Poiché il metabolismo dell'azoto combina principalmente il metabolismo delle proteine, unità strutturali che sono amminoacidi. La violazione di questo scambio è chiamata proteinopatie, cioè malattie di "proteine ​​specifiche". Per tali disturbi, Pauling nel 1049 introdusse il concetto di "malattie molecolari" o "patologie molecolari".

Le proteinopatie sono:

1. Enzimatico (fermentopatie o enzimopatie);

2. Non enzimatico (associato a difetti nelle proteine ​​non enzimatiche che svolgono altre funzioni: trasporto, immunologico, recettore);

3. Misto, quando la proteina combina funzioni catalitiche e di altro tipo.

Il segno più importante della proteinopatia è il blocco della catena e la trasformazione delle sostanze causate dalla carenza di enzimi. Ad esempio la trasformazione substrati A, B, C catalizzata dagli enzimi E1, E2, E3

Fermentopatie del metabolismo degli aminoacidi

Trasformazioni metaboliche di base della fenilalanina e della tirosina.

Numeri in cerchio - siti di reazioni bloccanti nella fenilchetonuria (Blocco 1), tironosi (Blocco 2), albinismo (Blocco 3) e alcaptonuria (Blocco 4).

E blocco 1 - fenilalanil idrossilasi

E blocco 2 - tirosinasi

E blocco 3 - n-idrossifenilpiruvato ossidasi

E blocco 4 - omogentisato ossidasi

fenilalanil- AK indispensabile, in caso di violazione del suo scambio, nonché in violazione dello scambio tirosina, 4 tipi di malattie molecolari sono più comuni:

Disturbi enzimatici

Fenilchetonuria(oligofrenia fenilpiruvica) associata al difetto E fenilalanina idrossilasi(Blocco 1), catalizzando la conversione della fenilalanina in tirosina. Allo stesso tempo, il contenuto di fenilalanil e dei suoi prodotti di decadimento - fenilpiruvato, fenillattato e fenilacetato - aumenta nel sangue e nelle urine.

Biochimico caratteristica diagnostica - un aumento del contenuto di fenilalanina nel sangue e fenilpiruvato nelle urine.

Il fenilpiruvato è una sostanza tossica per le cellule cerebrali da un lato e, dall'altro, accumulandosi influisce sul metabolismo importante per il sistema nervoso centrale (ad esempio, riduce il contenuto di serotonina).

Con la fenilchetonuria, il contenuto di fenilalanil nel sangue può raggiungere i 600 mg/l (normalmente 15 mg/l), in liquido cerebrospinale– 80 mg/l (normalmente 1,5 mg/l). Caratteristiche malattie: un forte rallentamento dello sviluppo mentale del bambino, convulsioni. Lo sviluppo della malattia può essere prevenuto riducendo significativamente l'assunzione di fenilalanina con il cibo fin dalla nascita del bambino.

Albinismo – assenza congenita pigmenti della pelle, dei capelli e della retina. Il difetto metabolico è associato alla perdita della capacità di sintesi dei melanociti tirosinasi- un enzima che catalizza l'ossidazione della tirosina a diidrossifenilalanina (DOPA) e diidrossifenilalanina chinone (DOPAC), precursori della melanina.

Segni caratteristici: debole pigmentazione della pelle, capelli biondi, colore rossastro dell'iride degli occhi (dovuto a capillari traslucidi). Non si verificano violazioni gravi, è necessario evitare solo la luce solare diretta.

Tirosinemia- blocco 3. Con un deficit di E paraidrossifenilpiruvato idrossiossidasi non si forma acido omogentisico, cioè aumenta il contenuto di tirosina e acido n-idrossifenilpiruvico nel sangue e nelle urine. I bambini malati hanno un ritardo dello sviluppo.

Alcaptonuria- blocco 4, difetto E omogentisite ossidasi. Caratterizzato dall'escrezione urinaria grandi quantità(fino a 0,5 g / giorno) acido omogentisico, la cui ossidazione con l'ossigeno atmosferico dà l'urina colore scuro(come risultato della polimerizzazione dell'acido omogentisico con la formazione di un pigmento nero - alkapton). Nei casi avanzati si sviluppa l'ocronosi, si osserva la deposizione di pigmento alkapton nei tessuti, nei tendini, nella cartilagine, nelle articolazioni e nell'oscuramento del naso, delle orecchie e della sclera. Con una significativa deposizione di alkapton nelle articolazioni, la loro mobilità è compromessa.

Malattia di Hartnup difetto metabolico associato disturbo congenito assorbimento del triptofano nell'intestino e riassorbimento del triptofano e del triptofano e dei suoi prodotti metabolici nei tubuli renali.

La principale manifestazione della malattia, oltre alle lesioni cutanee simili alla pellagra, disordini mentali e l'atassia (compromissione della coordinazione dei movimenti), è iperaminoaciduria (aumento della concentrazione di indolil acetato e indican (FAFS + indolo) nelle urine). Di Composizione chimica derivati ​​dell'indolil nelle urine e nel sangue, si può giudicare la natura della malattia (tumore carcinoide, fenilchetonuria, ecc.) e il meccanismo dei disturbi del metabolismo del triptofano, che è importante per l'impostazione diagnosi corretta e tenendo trattamento adeguato

Disturbi non enzimatici

Aminoaciduria - un difetto delle proteine ​​di uno dei sistemi di trasporto degli AA nei reni, dove vengono riassorbite, è accompagnato da una perdita di AA nelle urine 3-5 volte superiore al normale. Distinguere è aumentato E ridotto escrezione di amminoacidi.

Iperaminoaciduria diviso per renale associati a difetti acquisiti o congeniti nel riassorbimento degli aminoacidi nei reni, e extrarenale a causa di un aumento della concentrazione di tutti o di singoli amminoacidi nel sangue.

Il riassorbimento degli aminoacidi (riassorbimento) nei reni avviene contro un gradiente di concentrazione. Nella nefrite cronica, più lisina, arginina, prolina e citrullina vengono escrete nelle urine, sebbene i loro livelli ematici possano rimanere entro il range normale. La nefrosi rilascia quasi sempre più etanolamina, taurina e β -acido aminobutirrico, e questa iperaminoaciduria è considerata un segno prognostico sfavorevole. Questa patologia si verifica nei bambini piccoli in famiglie poco fornite, quando mangiano cibi poveri di proteine ​​(banane, riso).

Difetti ereditari più comuni assorbimento di AA nei reni.

Il principale difetto metabolico è associato a un difetto congenito nel riassorbimento di quasi tutti gli aminoacidi (ad eccezione di quelli ciclici) nei tubuli renali; la conseguenza di ciò è un aumento di 5-10 volte l'escrezione di aminoacidi, 20-30 volte - cistina e cisteina e deposizione selettiva di cistina nelle cellule reticolari midollo osseo, milza, fegato e cellule corneali dell'occhio.

cistinuria- una malattia ereditaria abbastanza comune. Il difetto metabolico è espresso nell'escrezione con l'urina 50 volte superiore alla norma della quantità di 4 aminoacidi: cistina, lisina, arginina e ornitina.

Il livello di cistina nel sangue di solito non è superiore ai valori normali. Le persone che soffrono di cistinuria sono abbastanza sane, fatta eccezione per la tendenza a formare calcoli nel corpo. Questa anomalia congenita del metabolismo è dovuta al blocco completo del riassorbimento di cistina e violazione parziale assorbimento degli altri tre amminoacidi nei reni; le violazioni nello scambio intermedio di questi amminoacidi non sono state rivelate.

Distrofia epatocerebrale (malattia di Wilson). Oltre all'iperaminoaciduria generalizzata (generale), vi è una diminuzione della concentrazione di proteine ​​​​contenenti rame ceruloplasmina nel siero del sangue e nella deposizione di rame nel cervello, nel fegato, nei reni. Il difetto genetico è associato a una sintesi compromessa ceruloplasmina. Forse la formazione di complessi di rame con amminoacidi che non vengono assorbiti nei tubuli. Si osserva una simile iperaminoaciduria galattosemia, Sindrome di Lowe e altre malattie ereditarie. La diminuzione dell'escrezione di aminoacidi è stata descritta in kwashiorcore.

Leon E. Rosenberg ( Leon E. Rosenberg)

Tutti i polipeptidi e le proteine ​​sono polimeri di 20 diversi amminoacidi. Otto di essi, detti essenziali, non sono sintetizzati nel corpo umano, quindi devono essere introdotti con il cibo. Il resto si forma endogenamente. Nonostante il fatto che la maggior parte degli amminoacidi contenuti nel corpo siano legati alle proteine, tuttavia, all'interno della cellula sono contenuti piccoli pool di amminoacidi liberi, che sono in equilibrio con i loro serbatoi extracellulari nel plasma, nel liquido cerebrospinale e nei lumi intestinali e tubuli renali. Da un punto di vista fisiologico, gli aminoacidi sono più che semplici "mattoni". Alcuni di essi (glicina, acido y-amminobutirrico) funzionano come neurotrasmettitori, altri (fenilalanina, tirosina, triptofano, glicina) fungono da precursori di ormoni, coenzimi, pigmenti, purine e pirimidine. Ogni amminoacido si scompone a modo suo, con il risultato che i suoi componenti azotati e carboniosi vengono utilizzati per la sintesi di altri amminoacidi, carboidrati e lipidi.

Le idee moderne sulle malattie metaboliche congenite si basano in gran parte sui risultati dello studio dei disturbi del metabolismo degli aminoacidi. Attualmente sono note più di 70 aminoacidopatie congenite; il numero di disturbi del catabolismo degli aminoacidi (circa 60) supera di gran lunga il numero di violazioni del loro trasporto (circa 10). Ognuno di questi disturbi è raro; la loro frequenza varia da 1:10.000 per la fenilchetonuria a 1:200.000 per l'alcaptonuria. Tuttavia, la loro frequenza totale è probabilmente di 1:500-1:1000 nati vivi.

Di norma, questi disturbi prendono il nome dalla sostanza che si accumula nelle più alte concentrazioni nel sangue (-emia) o nelle urine (-uria). In molte condizioni si determina un eccesso dell'amminoacido precursore, mentre in altre si accumulano i suoi prodotti di decadimento. Naturalmente, la natura del disturbo dipende dalla localizzazione del blocco enzimatico, dalla reversibilità delle reazioni che si verificano al di sopra del legame danneggiato e dall'esistenza di percorsi alternativi per la "fuga" dei metaboliti. Per alcuni amminoacidi, come gli amminoacidi contenenti zolfo oa catena ramificata, sono note violazioni di quasi ogni fase del catabolismo, mentre per altri ci sono ancora molte lacune nella nostra conoscenza. L'aminoacidopatia è caratterizzata da eterogeneità biochimica e genetica. Quindi, ci sono quattro forme di iperfenilalaninemia, tre varianti di omocistinuria e cinque tipi di acidemia metilmalonica. Tutte queste varianti sono di interesse non solo chimico ma anche clinico.

Le manifestazioni dell'aminoacidopatia variano ampiamente. Alcuni di essi, come la sarcosina o l'iperprolinemia, sembrano non avere alcuna conseguenza clinica. All'estremità opposta della serie ci sono condizioni (deficit completo di ornitina transcarbamilasi o chetoacido deidrogenasi a catena ramificata) che, se non trattate, portano alla morte neonatale. In più della metà dei casi, con violazioni, la funzione del centrale sistema nervoso, che si manifesta con ritardi dello sviluppo, convulsioni, disturbi sensoriali o cambiamenti comportamentali. Con molte anomalie del ciclo dell'urea, il vomito si verifica dopo l'ingestione di alimenti proteici, disordini neurologici e iperammoniemia. La chetoacidosi metabolica, spesso accompagnata da iperammoniemia, viene solitamente rilevata in violazione del metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata. Disturbi individuali portano a danni locali a tessuti e organi, come fegato, reni (insufficienza), pelle o occhi.

Le manifestazioni cliniche di molte condizioni possono essere prevenute o migliorate da diagnosi precoce e l'inizio tempestivo di un trattamento adeguato (limitazione di proteine ​​e aminoacidi nella dieta o integratori vitaminici). Ecco perché, tra grandi contingenti di neonati, lo screening per l'aminoacidopatia viene effettuato utilizzando una varietà di metodi chimici e microbiologici per l'analisi del sangue o delle urine. Una diagnosi presuntiva può essere confermata da un metodo enzimatico diretto utilizzando estratti di leucociti, eritrociti, colture di fibroblasti o tessuto epatico, nonché studi di ibridazione DNA-DNA. Quest'ultimo approccio è stato applicato per diagnosticare e caratterizzare la fenilchetonuria, il deficit di ornitina transcarbamilasi, la citrullinemia e l'acidemia propionica. Man mano che vengono compiuti progressi nella clonazione di altri geni, l'analisi basata sul DNA dovrà essere utilizzata più frequentemente. Alcuni disturbi (cistinosi, chetoaciduria a catena ramificata, acidemia propionica, acidemia metilmalonica, fenilchetonuria, deficit di ornitina transcarbamilasi, citrullinemia e arginina succinica

Iperfenilalaninemia

Definizione. L'iperfenilalaninemia è causata da una violazione della conversione della fenilalanina in tirosina. La più importante di queste è la fenilchetonuria, caratterizzata da un'aumentata concentrazione di fenilalanina nel sangue, nonché dalla sua sottoprodotti(specialmente fenilpiruvato, fenilacitato, fenillattato e fenilacetilglutamina) nelle urine e grave ritardo mentale.

Eziologia e patogenesi. Qualsiasi iperfenilalaninemia è dovuta a una diminuzione dell'attività di un complesso enzimatico chiamato fenilalanina idrossilasi. In quantità notevoli, questo complesso si trova solo nel fegato e nei reni. I substrati dell'enzima sono la fenilalanina e l'ossigeno molecolare e il cofattore è la pteridina ridotta (tetraidrobiopterina). I prodotti della reazione enzimatica sono tirosina e diidrobiopterina. Quest'ultimo viene nuovamente convertito in tetraidrobiopterina da un altro enzima, la diidropteridina reduttasi. Nella fenilchetonuria classica, l'attività dell'apoenzima idrossilasi è ridotta quasi a zero, ma il gene dell'idrossilasi è ancora presente e non subisce un importante riarrangiamento o delezione. L'iperfenilalaninemia benigna è associata a un deficit enzimatico meno pronunciato e l'iperfenilalaninemia transitoria (a volte chiamata fenilchetonuria transitoria) è dovuta a un ritardo nella maturazione dell'apoenzima idrossilasi. Tuttavia, in due varianti di fenilchetonuria, una persistente violazione dell'attività idrossilante è determinata non da un difetto dell'apoidrossilasi, ma dall'assenza di tetraidrobiopterina. La carenza di tetraidrobiopterina può essere causata da due motivi: il blocco della sintesi della biopterina dai suoi precursori e la carenza di diidropteridina reduttasi, che riduce la tetraidrobiopterina dalla diidrobiopterina.

Tutte le varianti di iperfenilalaninemia in generale si verificano con una frequenza di circa 1:10.000 neonati. La fenilchetonuria classica, che rappresenta quasi la metà di tutti i casi, è un tratto autosomico recessivo ed è diffusa tra i caucasici e gli orientali. Tra i rappresentanti della popolazione negroide, è raro. L'attività della fenilalanina idrossilasi negli eterozigoti obbligati è inferiore al normale, ma superiore a quella degli omozigoti. I portatori eterozigoti sono clinicamente sani, sebbene le loro concentrazioni plasmatiche di fenilalanina siano generalmente leggermente elevate. Anche altre iperfenilalaninemie sembrano essere ereditate come tratto autosomico recessivo.

Una conseguenza diretta dell'alterata idrossilazione è l'accumulo di fenilalanina nel sangue e nelle urine e una diminuzione della formazione di tirosina. In soggetti non trattati con fenilchetonuria e le sue varianti carenti di tetraidrobiopterina, le concentrazioni plasmatiche di fenilalanina raggiungono livelli sufficientemente elevati (superiori a 200 mg/l) da attivare vie metaboliche alternative per formare fenilpiruvato, fenilacetato, fenillattato e altri derivati ​​che vanno rapidamente incontro a clearance renale. sono escreti nelle urine. Il livello di altri aminoacidi nel plasma è moderatamente ridotto, probabilmente a causa dell'inibizione del loro assorbimento nel tratto gastrointestinale o del riassorbimento alterato dai tubuli renali in condizioni di eccesso di fenilalanina in mezzi liquidi organismo. Un grave danno cerebrale può essere associato a una serie di effetti dell'eccesso di fenilalanina: privazione del cervello di altri aminoacidi necessari per la sintesi proteica, ridotta formazione o stabilizzazione dei poliribosomi, ridotta sintesi di mielina e sintesi insufficiente di noradrenalina e serotonina. La fenilalanina è un inibitore competitivo della tirosinasi, un enzima chiave nella via di sintesi della melanina. Il blocco di questa via, insieme a una diminuzione della disponibilità del precursore della melanina (tirosina), provoca un'insufficiente pigmentazione dei capelli e della pelle.

Manifestazioni cliniche. Nei neonati non si notano deviazioni dalla norma. Tuttavia, i bambini non trattati con fenilchetonuria classica presentano un ritardo dello sviluppo e mostrano una progressiva disfunzione cerebrale. La maggior parte di loro, a causa dell'iperattività e delle convulsioni che accompagnano un forte ritardo nello sviluppo mentale, richiedono il ricovero nei primi anni di vita. I segni clinici sono integrati da alterazioni dell'elettrocardiogramma, un odore "da topo" di pelle, capelli e urina (dovuto all'accumulo di fenilalanina) e una tendenza all'ipopigmentazione e all'eczema. Al contrario, nei bambini che vengono diagnosticati subito dopo la nascita e curati rapidamente, tutti questi segni sono assenti. I bambini con iperfenilalaninemia transitoria o una sua variante benigna non vanno incontro a nessuna delle conseguenze cliniche di quelle osservate nella fenilchetonuria classica in pazienti non trattati. I bambini con deficit di tetraidrobiopterina, invece, sono nelle condizioni più sfavorevoli. Hanno crisi epilettiche precoci e poi disfunzione progressiva del cervello e dei gangli della base (rigidità muscolare, corea, spasmi, ipotensione). Nonostante la diagnosi precoce e il trattamento standard, muoiono tutti nei primi anni di vita a causa di un'infezione secondaria.

Occasionalmente, le donne non trattate con fenilchetonuria raggiungono la maturità e partoriscono. Più del 90% dei bambini in questo caso sono ritardati mentali, molti di loro hanno altre anomalie congenite, come microcefalia, ritardo della crescita e difetti cardiaci. Poiché questi bambini sono eterozigoti e non omozigoti per la mutazione che causa la fenilchetonuria, le loro manifestazioni cliniche dovrebbero essere attribuite al danno associato all'aumento delle concentrazioni materne di fenilalanina e all'esposizione a un eccesso di questo aminoacido durante il periodo prenatale.

Diagnostica. Nel neonato, le concentrazioni plasmatiche di fenilalanina possono rientrare nei limiti normali in tutti i tipi di iperfenilalaninemia, ma dopo l'inizio dell'alimentazione proteica, aumentano rapidamente e di solito superano la norma entro il 4o giorno. Poiché la diagnosi e gli interventi dietetici devono essere eseguiti prima che il bambino raggiunga un mese di età (in termini di prevenzione del ritardo mentale), la maggior parte dei neonati in Nord America e in Europa viene sottoposta a screening per le concentrazioni di fenilalanina nel sangue utilizzando il metodo Guthrie (inibizione della crescita batterica). I bambini i cui livelli di fenilalanina sono elevati vengono ulteriormente valutati utilizzando metodi fluorometrici o cromatografici quantitativi più sensibili. Con la classica carenza di fenilchetonuria e tetraidrobiopteria, la concentrazione di fenilalanina, di regola, supera. 200mg/l. Nell'iperfenilalaninemia transitoria o benigna, è solitamente inferiore, sebbene superiore alle cifre del controllo (meno di 10 mg / l). Le determinazioni seriali seriali delle concentrazioni plasmatiche di fenilalanina in funzione dell'età e delle restrizioni dietetiche aiutano a distinguere la fenilchetonuria classica dalle sue varianti benigne. Con l'iperfenilalaninemia transitoria, il livello di questo amminoacido si normalizza entro 3-4 mesi. Nell'iperfenilalaninemia benigna, le restrizioni dietetiche sono accompagnate da una diminuzione più marcata dei livelli plasmatici di fenilalanina rispetto alla fenilchetonuria classica. Ogni bambino con iperfenilalaninemia che, nonostante la diagnosi precoce e il trattamento dietetico, progredisce segni neurologici, deve essere sospettata la carenza di tetraidrobiopterina. Confermare la diagnosi di queste varianti, che rappresentano l'1-5% di tutti i casi di fenilchetonuria, utilizzando un metodo enzimatico mediante coltura di fibroblasti. Dal punto di vista terapeutico, però, più importante è il fatto che la somministrazione orale di tetraidrobiopterina permette di distinguere i bambini con fenilchetonuria classica (in cui il livello di fenilalanina non diminuisce) da pazienti con deficit di tetraidrobiopterina (in cui la concentrazione di fenilalanina nel plasma diminuisce bruscamente). Attualmente, la fenilchetonuria classica può essere diagnosticata prenatalmente da un polimorfismo della lunghezza del frammento di restrizione identificato dall'ibridazione DNA-DNA blot.

Trattamento. È stato nella fenilchetonuria classica che è stato rivelato per la prima volta che una diminuzione dell'accumulo del metabolita "colpevole" impedisce lo sviluppo di sintomi clinici. Questa riduzione si ottiene attraverso una dieta speciale in cui la maggior parte delle proteine ​​viene sostituita con una miscela artificiale di amminoacidi contenente solo una piccola quantità di fenilalanina. Arricchendo questa dieta con una certa quantità di prodotti naturali, puoi scegliere la quantità di fenilalanina in essa contenuta, che sarà sufficiente per una crescita normale, ma non sufficiente per aumentare significativamente il livello di fenilalanina nel sangue. Tipicamente, la concentrazione di fenilalanina si mantiene tra 30-120 mg/l.

Fino a quando non ci sarà fiducia nella sicurezza dell'interruzione del trattamento dietetico a qualsiasi età, le restrizioni dietetiche dovrebbero essere continuate. Con forme transitorie e benigne di iperfenilalaninemia, non sono necessarie restrizioni dietetiche a lungo termine. D'altra parte, come già notato, la condizione dei bambini con carenza di tetraidrobiopterina peggiora, nonostante le restrizioni dietetiche sulla fenilalanina. L'efficacia della sostituzione del cofattore pteridina è in fase di studio.

Omocistinuria

L'omocistinuria è chiamata tre biochimicamente e clinicamente diverse violazioni, ma ciascuno di essi è caratterizzato da un aumento della concentrazione dell'omocistina aminoacidica contenente zolfo nel sangue e nelle urine. La forma più comune della malattia è dovuta a una diminuzione dell'attività del cistationion-R-sintasi, un enzima coinvolto nella transsulfonazione della metionina a cisteina. Le altre due forme sono dovute ad una violazione della conversione dell'omocisteina in metionina. Questa reazione è catalizzata dall'omocisteina metiltetraidrofolato metiltransferasi e richiede due cofattori, il metiltetraidrofolato e la metilcobalamina (metilvitamina B12). La causa dell'omocistinuria in alcuni pazienti dipende dalle condizioni biochimiche e, in alcuni casi, cliniche dopo l'arricchimento della dieta con una certa vitamina (piridossina, acido folico o cobalamina).

Carenza di cistationina-P-sintasi

Definizione. La carenza di questo enzima provoca un aumento dei livelli di metionina e omocistina nei fluidi corporei e una diminuzione dei livelli di cisteina e cistina. Principale segno clinico funge da lussazione delle lenti dell'occhio. Ritardo mentale, osteoporosi e trombosi vascolare sono spesso associati.

Eziologia e patogenesi. L'atomo di zolfo dell'amminoacido essenziale metionina viene infine trasferito alla molecola di cisteina. Ciò si verifica durante la reazione di transsulfonazione, in una fase della quale l'omocisteina si condensa con la serina, formando un cistationion. Questa reazione è catalizzata dall'enzima cistationion dipendente dal piridossal fosfato-R-sintasi. Sono stati segnalati più di 600 pazienti con questo deficit enzimatico. La malattia è comune in Irlanda (1:40.000 nati), ma rara in altre regioni (meno di 1:200.000 nati).

L'omocisteina e la metionina si accumulano nelle cellule e nei fluidi corporei; la sintesi della cisteina viene interrotta, il che porta ad una diminuzione del suo livello e alla forma disolfuro della cisteina. Circa la metà dei pazienti nel fegato, nel cervello, nei leucociti e nei fibroblasti in coltura non riesce a determinare l'attività della sintasi. In altri pazienti, l'attività dell'enzima nei tessuti non supera l'1-5% della norma e questa attività residua può spesso essere aumentata aggiungendo piridossina. I portatori eterozigoti di questo tratto autosomico recessivo non mostrano cambiamenti chimici permanenti nei fluidi corporei, sebbene la loro attività di sintasi sia ridotta.

L'omocisteina interrompe i normali collegamenti incrociati del collagene, che sembra svolgere un ruolo importante nella genesi delle complicanze oculari, ossee e vascolari. Il collagene anormale nel legamento di supporto del cristallino e nella matrice ossea può determinare lussazione del cristallino e osteoporosi. Allo stesso modo, una violazione del metabolismo della materia basale nella parete vascolare può predisporre alla diatesi trombotica arteriosa e venosa. Il ritardo dello sviluppo mentale può essere basato su ictus ripetuti causati da trombosi, sebbene non si possano escludere quelli diretti. influenze chimiche sul metabolismo delle cellule cerebrali.

Manifestazioni cliniche. Più dell'80% degli omozigoti con deficit assoluto di sintasi soffre di dislocazione del cristallino. Questa patologia di solito si manifesta nel 3-4° anno di vita e spesso porta a glaucoma acuto e diminuzione dell'acuità visiva. Circa la metà dei pazienti nota un ritardo nello sviluppo mentale con cambiamenti sfocati nelle reazioni comportamentali. L'osteoporosi viene solitamente rilevata radiologicamente (nel 64% dei pazienti all'età di 15 anni), ma clinicamente si manifesta raramente. Le complicanze vascolari pericolose per la vita, probabilmente dovute a danni all'endotelio vascolare, sono una delle principali cause di morbilità e mortalità. La trombosi delle arterie coronarie, renali e cerebrali con concomitante infarto tissutale può manifestarsi già nei primi 10 anni di vita. Quasi il 25% dei pazienti muore prima dei 30 anni a causa di una patologia vascolare, probabilmente provocata da procedure angiografiche. È importante sottolineare che nei pazienti trattati con piridossina tutte le manifestazioni cliniche della malattia sono meno pronunciate. I portatori eterozigoti di deficit di sintasi (circa 1:70 in una popolazione) possono essere a rischio di sviluppo prematuro ostruzione dei vasi periferici e cerebrali.

Diagnostica.Un metodo semplice per rilevare l'aumentata escrezione urinaria di composti sulfidrilici è il test al nitroprussiato di cianuro. Poiché i suoi risultati positivi possono anche essere determinati dalla presenza di cistina e S -sulfocisteina, è necessario escludere altri disturbi del metabolismo dello zolfo, che di solito possono essere fatti su basi cliniche. Distinguere l'insufficienza RLa β-sintasi da altre cause di omocistinuria viene solitamente raggiunta determinando il livello di metionina nel plasma, che tende ad aumentare nei pazienti con deficit di sintasi e rimane entro il range normale o si riduce in violazione della formazione di metionina. Per confermare la diagnosi è necessaria la determinazione dell'attività della sintasi negli estratti di tessuto. Gli eterozigoti possono essere identificati dai livelli massimi di omocistina dopo il carico orale di metionina e determinando l'attività della sintasi tissutale.

Trattamento. Come per la fenilchetonuria classica, l'efficacia del trattamento è determinata dalla diagnosi precoce. In alcuni bambini diagnosticati nel periodo neonatale, l'effetto è stato accompagnato da una dieta arricchita con cistina sullo sfondo della restrizione della metionina. Finora, la loro malattia è benigna rispetto ai fratelli malati non trattati. Circa la metà dei pazienti che assumono piridossina (25-500 mg/die) è accompagnata da una diminuzione del livello di metionina e omocistina nel plasma e nelle urine e da un aumento del livello di cistina nei fluidi corporei. Questo effetto è probabilmente associato a un moderato aumento dell'attività della sintasi nelle cellule di pazienti in cui il disordine enzimatico è caratterizzato o da una diminuzione dell'affinità per il cofattore o da una degradazione accelerata dell'enzima mutante. Poiché questo integratore vitaminico è semplice e apparentemente sicuro, dovrebbe essere somministrato a tutti i pazienti. Non sono ancora disponibili dati sull'efficacia del trattamento di integrazione con piridossina iniziato poco dopo la nascita. Allo stesso modo, non ci sono prove dell'efficacia dell'integrazione di piridossina nei portatori eterozigoti della malattia.

Carenza di 5,10-metilentetraidrofolato reduttasi

Definizione. Con questa forma di omocistinuria, la concentrazione di metionina nei fluidi corporei rientra nell'intervallo normale o è ridotta, poiché la carenza di 5,10-metilentetraidrofolato reduttasi provoca una violazione della sintesi di 5-metiltetraidrofolato, un cofattore nella formazione di metionina da omocisteina. La maggior parte dei pazienti ha una disfunzione del sistema nervoso centrale.

Eziologia e patogenesi. L'enzima 5-metiltetraidrofolato omocisteina metiltransferasi catalizza la conversione dell'omocisteina in metionina. Il donatore del gruppo metilico trasferito in questa reazione è il 5-metiltetraidrofolato, che a sua volta viene sintetizzato dal 5,10-metilentetraidrofolato per azione dell'enzima 5,10-metilentetraidrofolato reduttasi. Pertanto, l'attività della reduttasi controlla sia la sintesi della metionina che la formazione del tetraidrofolato. Questa sequenza di reazioni gioca un ruolo chiave nella normale sintesi di DNA e RNA. La diminuzione primaria dell'attività della reduttasi porta secondariamente a una diminuzione dell'attività della metiltransferasi e a una violazione della conversione dell'omocisteina in metionina. La carenza di metionina e la compromissione della sintesi degli acidi nucleici possono determinare disfunzioni del sistema nervoso centrale. Questa patologia è ereditata, ovviamente, come carattere autosomico recessivo.

Manifestazioni cliniche. Ad oggi, le informazioni sull'omocistinuria dovuta a deficit di reduttasi sono state ottenute da esami di meno di 10 bambini. Nei casi più gravi, già in tenera età, il bambino presentava un forte ritardo dello sviluppo e atrofia cerebrale. Il resto dei pazienti di età superiore ai 10 anni presentava disturbi mentali (catatonia) o qualche ritardo nello sviluppo. Le manifestazioni cliniche probabilmente dipendono dal grado di deficit di reduttasi.

Diagnosi e trattamento. La combinazione di una maggiore concentrazione di omocistina nei fluidi corporei con un livello normale o ridotto di metionina dovrebbe servire come base per la diagnosi. Alcuni pazienti hanno bassi livelli sierici di folato. Per confermare la diagnosi è necessaria la determinazione diretta dell'attività della reduttasi negli estratti di tessuto (cervello, fegato, coltura di fibroblasti). Nonostante il fatto che l'esperienza del trattamento in questa condizione sia piccola, un'adolescente con psicosi catatonica ha notato un netto miglioramento della condizione e la normalizzazione dei parametri biochimici dopo l'introduzione del folato (5-10 mg / die). Quando è stato annullato, i disturbi mentali sono diventati più gravi. Questa osservazione suggerisce che la diagnosi precoce seguita dalla terapia con folati può prevenire manifestazioni neurologiche e psichiatriche.

Mancanza di sintesi dei coenzimi della cobalamina (vitamina B 12).

Definizione. Questa forma di omocistinuria è anche dovuta a una violazione della conversione dell'omocisteina in metionina. Il difetto primario è localizzato nella fase di sintesi del coenzima metilcobalamina - cobalamina (vitamina B 12), necessario per il funzionamento della metiltetraidrofolato omocisteina metiltransferasi. Allo stesso tempo, l'acido metilmalonico si accumula nei fluidi corporei, poiché anche la sintesi del secondo coenzima, l'adenosilcobalamina, è compromessa, necessaria per l'isomerizzazione dell'enzima metilmalonil A (CoA) in succinil-CoA.

Eziologia e patogenesi. Come il deficit di 5,10-metilentetraidrofolato reduttasi, questo difetto provoca una ridotta rimetilazione dell'omocisteina. Si basa su una sintesi insufficiente di coenzimi di cobalamina. Poiché la metilcobalamina è necessaria per trasferire il gruppo metilico dal metiltetraidrofolato all'omocisteina, il metabolismo alterato della vitamina B12 porta a una diminuzione dell'attività della metiltransferasi. La sintesi della metilcobalamina viene interrotta in uno stadio iniziale dell'attivazione del precursore vitaminico nei lisosomi o nel citosol. Gli studi genetici nelle cellule somatiche indicano la possibilità di tre meccanismi di alterata formazione del coenzima, ognuno dei quali è ereditato in modo autosomico recessivo.

Manifestazioni cliniche. Il primo paziente è morto di infezione all'età di 6 settimane. Aveva un grave ritardo dello sviluppo. In altri bambini, le manifestazioni cliniche variavano: due avevano anemia megaloblastica e pancitopenia, tre avevano gravi disturbi del midollo spinale e del cervello e uno sintomi clinici era molto scarso.

Diagnosi e trattamento. I segni biochimici della malattia sono l'omocistinuria, l'ipometioninemia e l'aciduria metilmalonica. Questi cambiamenti possono essere rilevati anche nell'anemia perniciosa di tipo giovanile o adulto, in cui l'assorbimento della cobalamina nell'intestino è compromesso. La diagnosi differenziale è aiutata dalla determinazione della concentrazione sierica di cobalamina: bassa a anemia perniciosa e normale nei pazienti con alterata conversione della cobalamina in coenzimi. La diagnosi finale richiede la prova di un'alterata sintesi del coenzima nella coltura cellulare. Il trattamento dei bambini malati con supplementi di cobalamina (1-2 mg/giorno) è abbastanza promettente: l'escrezione di omocistina e metilmalonato raggiunge quasi la norma; anche i segni ematologici e neurologici sono livellati in un modo o nell'altro.

TP Harrison. principi di medicina interna.traduzione d.m.s. AV Suchkova, Ph.D. NN Zavadenko, Ph.D. D. G. Katkovskij

Fornire al corpo proteine ​​provenienti da diverse fonti determina la diversa eziologia dei disturbi del metabolismo proteico. Quest'ultimo può essere primario o secondario.

Una delle più cause comuni disturbi comuni del metabolismo delle proteine ​​è quantitativo o qualitativo carenza proteica primario (esogeno) origine. I difetti ad essa associati sono dovuti al limitato apporto di proteine ​​esogene durante il digiuno totale o parziale, basso valore biologico delle proteine ​​alimentari, carenza di aminoacidi essenziali (valina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, treonina, triptofano, fenilalanina, istidina , arginina).

In alcune malattie, i disturbi del metabolismo delle proteine ​​​​possono svilupparsi a causa di un disturbo nella digestione e nell'assorbimento dei prodotti proteici (con gastroenterite, colite ulcerosa), aumento della disgregazione proteica nei tessuti (con stress, malattie infettive), aumento della perdita di proteine ​​​​endogene (con perdita di sangue, nefrosi, traumi), compromissione della sintesi proteica (con epatite). Queste violazioni spesso si traducono insecondario (endogeno) carenza proteica con un caratteristico bilancio azotato negativo.

Con una carenza proteica prolungata, la biosintesi delle proteine ​​​​in vari organi viene bruscamente interrotta, il che porta a cambiamenti patologici nel metabolismo nel suo complesso.

La carenza di proteine ​​​​può anche svilupparsi con un'assunzione sufficiente di proteine ​​\u200b\u200bdal cibo, ma con una violazione del metabolismo proteico.

Potrebbe essere dovuto a:

• violazione della scomposizione e dell'assorbimento delle proteine ​​​​nel tratto digestivo;
• rallentamento della fornitura di aminoacidi a organi e tessuti;
• violazione della biosintesi proteica; violazione dello scambio intermedio di amminoacidi;
• variazione del tasso di degradazione delle proteine;
• patologia dell'educazione prodotti finali metabolismo delle proteine.

Disturbi della digestione e dell'assorbimento delle proteine.

Nel tratto digestivo, le proteine ​​vengono scomposte sotto l'influenza degli enzimi proteolitici. Allo stesso tempo, da un lato, proteine e gli altri composti azotati che compongono il cibo perdono le loro caratteristiche specifiche, invece gli amminoacidi si formano dalle proteine, i nucleotidi dagli acidi nucleici, ecc. Le sostanze contenenti azoto con un piccolo peso molecolare formate durante la digestione del cibo o in esso contenute vengono assorbite.

Ci sono primari (con varie forme patologie dello stomaco e dell'intestino - gastrite cronica, ulcera peptica, cancro) e disturbi secondari (funzionali) delle funzioni secretorie e di assorbimento dell'epitelio a causa di edema della mucosa dello stomaco e dell'intestino, compromissione della digestione delle proteine ​​​​e assorbimento degli aminoacidi nel tratto gastrointestinale.

Principali cause di digestione proteica insufficiente consistono in una diminuzione quantitativa della secrezione di acido cloridrico ed enzimi, una diminuzione dell'attività degli enzimi proteolitici (pepsina, tripsina, chimotripsina) e l'insufficiente formazione di aminoacidi ad essa associata, una diminuzione del tempo della loro esposizione (accelerazione della peristalsi). Quindi, con un indebolimento della secrezione di acido cloridrico, l'acidità diminuisce succo gastrico, che porta ad una diminuzione del gonfiore delle proteine ​​​​alimentari nello stomaco e ad un indebolimento della conversione del pepsinogeno nel suo forma attiva- pepsina. In queste condizioni, parte delle strutture proteiche passa dallo stomaco al duodeno in uno stato invariato, il che ostacola l'azione della tripsina, della chimotripsina e di altri enzimi proteolitici intestinali. Carenza di enzimi che scompongono le proteine origine vegetale, porta all'intolleranza alle proteine ​​dei cereali (riso, frumento, ecc.) e allo sviluppo della celiachia.

Può verificarsi una formazione insufficiente di aminoacidi liberi dalle proteine ​​​​alimentari se l'assunzione di succo pancreatico nell'intestino è limitata (con pancreatite, compressione, blocco del dotto). L'insufficienza pancreatica porta a una carenza di tripsina, chimotripsina, anidrasi carbonica A, B e altre proteasi che agiscono su lunghe catene polipeptidiche o scindono oligopeptidi corti, riducendo l'intensità della digestione addominale o parietale.

L'azione insufficiente degli enzimi digestivi sulle proteine ​​​​può verificarsi a causa del passaggio accelerato delle masse alimentari attraverso l'intestino con aumento della peristalsi (con enterocolite) o diminuzione dell'area di assorbimento (con pronta rimozione grandi porzioni dell'intestino tenue). Ciò porta ad una forte riduzione del tempo di contatto del contenuto di chimo con la superficie apicale degli enterociti, all'incompletezza dei processi di decomposizione enzimatica, nonché all'assorbimento attivo e passivo.

Cause di malassorbimento di aminoacidi sono danni alla parete dell'intestino tenue (gonfiore della mucosa, infiammazione) o assorbimento irregolare nel tempo dei singoli aminoacidi. Ciò porta a una violazione (squilibrio) del rapporto tra gli aminoacidi nel sangue e la sintesi proteica in generale, poiché gli aminoacidi essenziali devono essere forniti all'organismo in determinate quantità e rapporti. Molto spesso c'è una carenza di metionina, triptofano, lisina e altri amminoacidi.

A parte manifestazioni comuni disturbi del metabolismo degli aminoacididisturbi specifici associata all'assenza di uno specifico amminoacido. Pertanto, la mancanza di lisina (specialmente in un organismo in via di sviluppo) ritarda la crescita e sviluppo generale, abbassa il contenuto di emoglobina e globuli rossi nel sangue. Con una mancanza di triptofano nel corpo, si verifica anemia ipocromica. La carenza di arginina porta a ridotta spermatogenesi e istidina - allo sviluppo di eczema, ritardo della crescita, inibizione della sintesi dell'emoglobina.

Inoltre, l'insufficiente digestione delle proteine ​​nel tratto gastrointestinale superiore è accompagnata da un aumento della transizione dei suoi prodotti di degradazione incompleta nell'intestino crasso e da un'accelerazione della disgregazione batterica degli aminoacidi. Di conseguenza, aumenta la formazione di composti aromatici tossici (indolo, scatolo, fenolo, cresolo) e si sviluppa un'intossicazione generale del corpo con questi prodotti di decomposizione.

Rallentare la fornitura di aminoacidi a organi e tessuti.

Gli amminoacidi assorbiti dall'intestino entrano direttamente nel sangue e parzialmente in sistema linfatico, che rappresenta una fornitura di varie sostanze azotate, che sono quindi coinvolte in tutti i tipi di metabolismo. Normalmente, gli aminoacidi assorbiti nel sangue dall'intestino circolano nel sangue per 5-10 minuti e vengono assorbiti molto rapidamente dal fegato e parzialmente da altri organi (reni, cuore, muscoli). Un aumento del tempo di questa circolazione indica una violazione della capacità dei tessuti e degli organi (principalmente il fegato) di assorbire gli amminoacidi.

Poiché un certo numero di amminoacidi sono il materiale di partenza per la formazione di ammine biogeniche, la loro ritenzione nel sangue crea le condizioni per l'accumulo di corrispondenti ammine proteinogene nei tessuti e nel sangue e la manifestazione del loro effetto patogeno su vari organi e sistemi. Contenuti aumentati la tirosina nel sangue contribuisce all'accumulo di tiramina, che è coinvolta nella patogenesi ipertensione maligna. Un aumento prolungato del contenuto di istidina porta ad un aumento della concentrazione di istamina, che contribuisce alla ridotta circolazione sanguigna e alla permeabilità capillare. Inoltre, un aumento del contenuto di aminoacidi nel sangue si manifesta con un aumento della loro escrezione nelle urine e la formazione di una forma speciale di disturbi metabolici: l'aminoaciduria. Quest'ultimo può essere generale, associato ad un aumento della concentrazione di diversi amminoacidi nel sangue, o selettivo, con un aumento del contenuto di un qualsiasi amminoacido nel sangue.

Violazione della sintesi proteica.

La sintesi delle strutture proteiche nel corpo è l'anello centrale nel metabolismo delle proteine. Anche piccole violazioni della specificità della biosintesi proteica possono portare a profondi cambiamenti patologici nel corpo.

Tra le cause dei disturbi della sintesi proteica, un posto importante è occupato da vari tipi di insufficienza alimentare (fame completa, incompleta, mancanza di aminoacidi essenziali nel cibo, violazione dei rapporti quantitativi tra aminoacidi essenziali che entrano nel corpo). Se, per esempio, in una proteina tissutale triptofano, lisina, valina sono contenuti in rapporti uguali (1:1:1), e con proteine ​​alimentari questi amminoacidi arrivano nel rapporto (1:1:0.5), quindi la sintesi delle proteine ​​tissutali sarà fornita solo dalla metà. In assenza di almeno uno dei 20 aminoacidi essenziali nelle cellule, la sintesi proteica nel suo complesso si interrompe.

La violazione del tasso di sintesi proteica può essere dovuta a una disfunzione delle corrispondenti strutture genetiche su cui avviene questa sintesi (trascrizione, traduzione, replicazione del DNA). Il danno all'apparato genetico può essere sia ereditario che acquisito, derivante dall'influenza di vari fattori mutageni ( Radiazione ionizzante, radiazioni ultraviolette, ecc.). Alcuni antibiotici possono causare una violazione della sintesi proteica. Quindi, gli errori nella lettura del codice genetico possono verificarsi sotto l'influenza di streptomicina, neomicina e alcuni altri antibiotici. Le tetracicline inibiscono l'aggiunta di nuovi amminoacidi alla catena polipeptidica in crescita. La mitomicina inibisce la sintesi proteica a causa dell'alchilazione del DNA (formazione di forti legami covalenti tra le sue catene), prevenendo la scissione dei filamenti di DNA.

Uno dei motivi importanti che causano una violazione della sintesi proteica potrebbe essere una violazione della regolazione di questo processo. L'intensità e la direzione del metabolismo delle proteine ​​​​è regolata dai sistemi nervoso ed endocrino, la cui azione è probabilmente nella loro influenza su vari sistemi enzimatici. L'esperienza clinica e sperimentale mostra che la disconnessione di organi e tessuti dal sistema nervoso centrale porta all'interruzione locale dei processi metabolici nei tessuti denervati e il danno al sistema nervoso centrale provoca disturbi del metabolismo delle proteine. La rimozione della corteccia cerebrale negli animali porta a una diminuzione della sintesi proteica.

L'ormone della crescita ipofisario, gli ormoni sessuali e l'insulina hanno un effetto stimolante sulla sintesi proteica. Infine, la causa della patologia della sintesi proteica può essere un cambiamento nell'attività dei sistemi enzimatici delle cellule coinvolte nella biosintesi proteica. In casi estremi noi stiamo parlando sul blocco del metabolismo, che è una specie disordini molecolari che costituiscono la base di alcune malattie ereditarie.

Il risultato dell'azione di tutti questi fattori è l'interruzione o la diminuzione della velocità di sintesi sia delle singole proteine ​​che della proteina nel suo insieme.

Assegna violazioni qualitative e quantitative della biosintesi delle proteine. Di. qual è il significato dei cambiamenti qualitativi nella biosintesi proteica nella patogenesi varie malattie, può essere giudicato dall'esempio di alcuni tipi di anemia con la comparsa di emoglobine patologiche. La sostituzione di un solo residuo di aminoacidi (glutammina) nella molecola di emoglobina con la valina porta a una grave malattia: l'anemia falciforme.

Di particolare interesse sono i cambiamenti quantitativi nella biosintesi delle proteine ​​​​negli organi e nel sangue, che portano a uno spostamento dei rapporti delle singole frazioni di proteine ​​​​nel siero del sangue - disproteinemia. Esistono due forme di disproteinemia: iperproteinemia (aumento del contenuto di tutti o di alcuni tipi di proteine) e ipoproteinemia (diminuzione del contenuto di tutte o di alcune proteine). Quindi, una serie di malattie del fegato (cirrosi, epatite), dei reni (nefrite, nefrosi) sono accompagnate da una marcata diminuzione del contenuto di albumine. Numerose malattie infettive accompagnate da estesi processi infiammatori portano ad un aumento del contenuto di γ-globuline.

Lo sviluppo della disproteinemia è accompagnato, di regola, da gravi cambiamenti nell'omeostasi del corpo (violazione della pressione oncotica, metabolismo dell'acqua). Una significativa diminuzione della sintesi delle proteine, in particolare albumine e γ-globuline, porta a forte calo la resistenza del corpo alle infezioni, riducendo la resistenza immunologica. Il significato dell'ipoproteinemia sotto forma di ipoalbuminemia è determinato anche dal fatto che l'albumina forma complessi più o meno stabili con varie sostanze, assicurandone il trasporto tra vari organi e il trasporto attraverso le membrane cellulari con la partecipazione di specifici recettori. È noto che i sali di ferro e rame (estremamente tossici per l'organismo) sono difficilmente solubili al pH sierico del sangue e il loro trasporto è possibile solo sotto forma di complessi con specifiche proteine ​​sieriche (transferrina e ceruloplasmina), che prevengono l'intossicazione con questi sali. Circa la metà del calcio viene trattenuta nel sangue in una forma legata all'albumina sierica. Allo stesso tempo, un certo equilibrio dinamico tra la forma legata del calcio e i suoi composti ionizzati.

In tutte le malattie accompagnate da una diminuzione del contenuto di albumina (malattia renale), la capacità di regolare la concentrazione di calcio ionizzato nel sangue. Inoltre, le albumine sono portatrici di alcuni componenti del metabolismo dei carboidrati (glicoproteine) e le principali portatrici di acidi grassi liberi (non esterificati) e di una serie di ormoni.

Con danni al fegato e ai reni, alcuni acuti e cronici processi infiammatori(reumatismi, miocardite infettiva, polmonite), proteine ​​​​speciali con proprietà alterate o insolite per la norma iniziano a essere sintetizzate nel corpo. Un classico esempio di malattie causate dalla presenza di proteine ​​​​patologiche sono le malattie associate alla presenza di emoglobina patologica (emoglobinosi), disturbi della coagulazione del sangue con comparsa di fibrinogeni patologici. Le proteine ​​​​del sangue insolite includono crioglobuline che possono precipitare a temperature inferiori a 37 ° C, il che porta alla trombosi. Il loro aspetto è accompagnato da nefrosi, cirrosi epatica e altre malattie.

Patologia del metabolismo proteico intermedio (violazione del metabolismo degli aminoacidi).

Le vie principali per il metabolismo delle proteine ​​intermedie sono le reazioni di transaminazione, deaminazione, amidazione, decarbossilazione, rimetilazione e risolfonazione.

La reazione di transaminazione, come fonte principale della formazione di nuovi amminoacidi, occupa un posto centrale nel metabolismo intermedio delle proteine.

Violazione della transaminazione può verificarsi a causa della carenza nel corpo di vitamina B 6. Ciò è dovuto al fatto che la forma fosforilata della vitamina B6 - fosfopiridossale - è un gruppo attivo di transaminasi - enzimi specifici per la transaminazione tra aminoacidi e chetoacidi. Gravidanza, uso a lungo termine i sulfamidici inibiscono la sintesi della vitamina B6 e possono causare disturbi nel metabolismo degli aminoacidi.

amplificazione patologica le reazioni di transaminazione sono possibili in condizioni di danno epatico e carenza di insulina, quando il contenuto di aminoacidi liberi aumenta in modo significativo. Infine, può verificarsi una diminuzione dell'attività della transaminazione a causa dell'inibizione dell'attività delle transaminasi a causa di una violazione della sintesi di questi enzimi (durante la fame proteica) o di una violazione della regolazione della loro attività da parte di alcuni ormoni. Quindi, la tirosina (un aminoacido essenziale), che viene fornita con le proteine ​​​​alimentari ed è formata dalla fenilalanina, viene parzialmente ossidata nel fegato in acido fumarico e acetoacetico. Tuttavia, questa ossidazione della tirosina avviene solo dopo la sua riamplificazione con acido α-chetoglutarico. Con l'esaurimento delle proteine, la transaminazione della tirosina è notevolmente indebolita, a seguito della quale la sua ossidazione viene disturbata, il che porta ad un aumento del contenuto di tirosina nel sangue. L'accumulo di tirosina nel sangue e la sua escrezione nelle urine possono anche essere associati a un difetto ereditario della tirosina aminotransferasi. Condizione clinica che si sviluppa a seguito di questi disturbi è nota come tironosisi. La malattia è caratterizzata da cirrosi epatica, alterazioni ossee simili a rachitismo, emorragie, lesioni dei tubuli renali.

I processi di transaminazione degli amminoacidi sono strettamente correlati ai processideaminazione ossidativa . durante il quale avviene la scissione enzimatica dell'ammoniaca dagli amminoacidi. La deaminazione determina la formazione dei prodotti finali del metabolismo proteico e l'ingresso degli amminoacidi nel metabolismo energetico. L'indebolimento della deaminazione può verificarsi a causa di una violazione dei processi ossidativi nei tessuti (ipossia, ipovitaminosi C, PP, B 2). Tuttavia, la violazione più grave della deaminazione si verifica con una diminuzione dell'attività delle aminoossidasi, sia a causa di un indebolimento della loro sintesi (danno epatico diffuso, carenza proteica), sia a causa di una relativa insufficienza della loro attività (aumento della il contenuto di aminoacidi liberi nel sangue). A causa di una violazione della deaminazione ossidativa degli amminoacidi, vi è un indebolimento della formazione di urea, un aumento della concentrazione di amminoacidi e un aumento della loro escrezione nelle urine (aminoaciduria).

Lo scambio intermedio di un certo numero di amminoacidi avviene non solo sotto forma di transaminazione e deaminazione ossidativa, ma anche attraverso la lorodecarbossilazione (perdita di CO 2 dal gruppo carbossilico) con la formazione delle corrispondenti ammine, dette "ammine biogeniche". Quindi, quando l'istidina viene decarbossilata, si forma istamina, tirosina - tiramina, 5-idrossitriptofano - serotonina, ecc. Tutte queste ammine sono biologicamente attive e hanno un pronunciato effetto farmacologico sui vasi. Se normalmente si formano in piccole quantità e vengono rapidamente distrutte, allora se la decarbossilazione viene disturbata, si creano le condizioni per l'accumulo delle corrispondenti ammine nei tessuti e nel sangue e la manifestazione del loro effetto tossico. Le ragioni della violazione del processo di decarbossilazione possono essere un aumento dell'attività delle decarbossilasi, l'inibizione dell'attività delle amminoossidasi e una violazione del legame delle ammine alle proteine.

Variazione della velocità di degradazione delle proteine.

Le proteine ​​​​del corpo sono costantemente in uno stato dinamico: nel processo di continuo decadimento e biosintesi. La violazione delle condizioni necessarie per l'attuazione di questo equilibrio mobile può anche portare allo sviluppo di una carenza proteica generale.

Tipicamente, l'emivita di diverse proteine ​​varia da poche ore a molti giorni. COSÌ, tempo biologico il dimezzamento dell'albumina sierica umana è di circa 15 giorni. Il valore di questo periodo dipende in gran parte dalla quantità di proteine ​​​​nel cibo: con una diminuzione di trattenendo le proteine, aumenta e con un aumento diminuisce.

Si osserva un aumento significativo del tasso di rottura dei tessuti e delle proteine ​​​​del sangue con un aumento della temperatura corporea, processi infiammatori estesi, ferite gravi, ipossia, tumori maligni, che è associato all'azione delle tossine batteriche (in caso di infezione), o ad un aumento significativo dell'attività degli enzimi proteolitici del sangue (con ipossia), o effetto tossico prodotti di disgregazione dei tessuti (con lesioni). Nella maggior parte dei casi, l'accelerazione della disgregazione proteica è accompagnata dallo sviluppo di un bilancio azotato negativo nel corpo a causa della predominanza dei processi di disgregazione proteica sulla loro biosintesi.

Patologia dello stadio finale del metabolismo proteico.

I principali prodotti finali del metabolismo proteico sono l'ammoniaca e l'urea. La patologia dello stadio finale del metabolismo proteico può manifestarsi con una violazione della formazione dei prodotti finali o una violazione della loro escrezione.

Riso. 9.3. Schema di alterata sintesi dell'urea

Il legame dell'ammoniaca nei tessuti del corpo ha un grande significato fisiologico, poiché l'ammoniaca ha un effetto tossico principalmente sul sistema nervoso centrale, provocandone una forte eccitazione. Nel sangue persona sana la sua concentrazione non supera i 517 µmol/l. Il legame e la neutralizzazione dell'ammoniaca vengono effettuati utilizzando due meccanismi: nel fegato daformazione dell'urea, e in altri tessuti - aggiungendo ammoniaca all'acido glutammico (tramite amminazione) conformazione di glutammina .

Il principale meccanismo di legame dell'ammoniaca è il processo di formazione dell'urea nel ciclo citrullina-arginina-nornitina (Fig. 9.3).

Le violazioni della formazione di urea possono verificarsi a seguito di una diminuzione dell'attività dei sistemi enzimatici coinvolti in questo processo (nell'epatite, cirrosi epatica), carenza proteica generale. In violazione della formazione di urea nel sangue e nei tessuti, l'ammoniaca si accumula e aumenta la concentrazione di aminoacidi liberi, che è accompagnata dallo sviluppoiperazotemia . Nelle forme gravi di epatite e cirrosi epatica, quando la sua funzione di formazione dell'urea è nettamente compromessa, un pronunciatointossicazione da ammoniaca (funzione compromessa del sistema nervoso centrale con lo sviluppo del coma).

La base della violazione della formazione di urea può essere difetti ereditari nell'attività degli enzimi. Pertanto, un aumento della concentrazione di ammoniaca (ammoniemia) nel sangue può essere associato al blocco della carbamil fosfato sintetasi e dell'ornitina carbomoil transferasi. catalizzando il legame dell'ammoniaca e la formazione di ornitina. Con un difetto ereditario dell'arginina succinato sintetasi, la concentrazione di citrullina nel sangue aumenta bruscamente, di conseguenza la citrullina viene escreta nelle urine (fino a 15 g al giorno), ad es. sviluppacitrullinuria .

In altri organi e tessuti (muscoli, tessuto nervoso), l'ammoniaca si lega alla reazioneamidazione con l'aggiunta di amminoacidi bicarbossilici liberi al gruppo carbossilico. Il substrato principale è acido glutammico. La violazione del processo di amidazione può verificarsi con una diminuzione dell'attività dei sistemi enzimatici che forniscono la reazione (glutaminasi) o come risultato della formazione intensiva di ammoniaca in quantità che superano le possibilità del suo legame.

Un altro prodotto finale del metabolismo proteico, formato durante l'ossidazione della creatina (sostanza azotata muscolare), ècreatinina . Il normale contenuto giornaliero di creatinina nelle urine è di circa 1-2 g.

Creatinuria - un aumento del livello di creatinina nelle urine - osservato nelle donne in gravidanza e nei bambini durante un periodo di crescita intensiva.

Con fame, avitaminosi E, malattie infettive febbrili, tireotossicosi e altre malattie in cui vi sono disordini metabolici nei muscoli, la creatinuria indica una violazione del metabolismo della creatina.

Si verifica un'altra forma comune di interruzione dello stadio finale del metabolismo proteicoin violazione dell'escrezioneprodotti finali del metabolismo proteico nella patologia renale. Con la nefrite, l'urea e altri prodotti azotati vengono trattenuti nel sangue, l'azoto residuo aumenta e si sviluppaiperazotemia. estremo l'escrezione di metaboliti azotati èuremia.

Con danni simultanei al fegato e ai reni, vi è una violazione della formazione e dell'escrezione dei prodotti finali del metabolismo proteico.

Insieme a violazioni generali può verificarsi il metabolismo proteico con carenza proteica edisturbi specifici nello scambio di singoli amminoacidi. Ad esempio, con carenza di proteine, la funzione degli enzimi coinvolti nell'ossidazione dell'istidina è nettamente indebolita e la funzione dell'istidina decarbossilasi, a seguito della quale l'istamina è formata dall'istidina, non solo non soffre, ma, sul al contrario, aumenta. Ciò comporta un aumento significativo della formazione e dell'accumulo di istamina nel corpo. La condizione è caratterizzata da lesioni cutanee, ridotta attività cardiaca e funzionalità del tratto gastrointestinale.

Di particolare importanza a pratica medica Avereaminoacidopatia ereditaria , il cui numero oggi è di circa 60 diversi forme nosologiche. Per tipo di ereditarietà, quasi tutti sono autosomici recessivi. La patogenesi è dovuta all'insufficienza dell'uno o dell'altro enzima che catabolizza e anabolizza gli amminoacidi. Un segno biochimico comune delle aminoaiidopatie è acidosi tissutale e aminoaciduria. I difetti metabolici ereditari più comuni sono quattro tipi di enzimopatia, che sono interconnessi modo comune metabolismo degli aminoacidi: fenilchetonuria, tirosinemia, albinismo, alcaptonuria.

Malattie genetiche umano

Malattie geneticheQuesto è un gruppo di malattie che è diverso nel suo quadro clinico ed è causato da mutazioni in singoli geni.

Il numero di malattie ereditarie monogeniche attualmente conosciute è di circa 4500. Queste malattie si verificano con una frequenza di 1: 500 - 1:100.000 o meno. La patologia monogenica è determinata in circa il 3% dei neonati ed è la causa del 10% della mortalità infantile.

Ereditato malattie monogeniche secondo Le leggi di Mendel.

L'inizio della patogenesi di qualsiasi malattia genetica è associato all'effetto primario dell'allele mutante. Può manifestarsi nei seguenti modi: mancanza di sintesi proteica; sintesi proteica anomala; sintesi proteica quantitativamente in eccesso; sintesi proteica quantitativamente inadeguata.

Il processo patologico derivante dalla mutazione di un singolo gene si manifesta simultaneamente a livello molecolare, cellulare e di organo in un individuo.

Esistono diversi approcci alla classificazione delle malattie monogeniche: genetica, patogenetica, clinica, ecc.

Classificazione basata sul principio genetico: secondo esso, le malattie monogeniche possono essere suddivise in tipi di ereditarietà autosomica dominante, autosomica recessiva, dominante legata all'X, recessiva legata all'X, legata all'Y (olandrica). Questa classificazione è la più conveniente, perché ti permette di concentrarti situazione familiare e prognosi della prole.

La seconda classificazione si basa su principio clinico, cioè. sull'attribuzione della malattia all'uno o all'altro gruppo, a seconda del sistema di organi maggiormente coinvolto processo patologico, - malattie monogeniche del sistema nervoso, respiratorio, cardiovascolare, organi visivi, cutanei, mentali, endocrini, ecc.

La terza classificazione si basa sul principio patogenetico. Secondo esso, tutte le malattie monogeniche possono essere suddivise in tre gruppi:

1. malattie metaboliche ereditarie;
2. sindromi multiple monogeniche difetti di nascita sviluppo;
3. forme combinate.

Considera le malattie monogeniche più comuni.

Violazione del metabolismo degli aminoacidi.

malattie ereditarie, causati da una violazione del metabolismo degli aminoacidi, costituiscono una parte significativa patologia genetica bambini di tenera età. La maggior parte di loro inizia dopo un periodo abbastanza breve di sviluppo positivo del bambino, ma in futuro portano a una grave sconfitta dell'intelletto e degli indicatori fisici. C'è anche un decorso acuto di queste malattie, quando le condizioni del neonato si deteriorano bruscamente nel 2o-5o giorno di vita. In una situazione del genere, c'è un'alta probabilità esito letale anche prima che la diagnosi sia confermata.

La stragrande maggioranza di queste malattie è ereditata in modo autosomico recessivo. La probabilità di rinascita di un bambino malato nelle famiglie in cui questa patologia è già stata registrata è del 25%.

Fenilchetonuria (PKU)la malattia più comune causata da una violazione del metabolismo degli aminoacidi. Fu descritto per la prima volta nel 1934. Questa malattia è ereditata in modo autosomico recessivo.

IN Europa occidentale un paziente con PKU si trova tra 10.000-17.000 neonati; in Bielorussia e Russia, la frequenza di PKU varia entro 1 caso per 6.000-10.000 neonati. Molto raramente la PKU si trova tra i negri, gli ebrei ashkenaziti, in Giappone.

La causa principale della PKU è un difetto dell'enzima fenilalanina-4-idrossilasi, che converte l'amminoacido fenilalanina in tirosina. La fenilalanina è uno degli amminoacidi essenziali che non sono sintetizzati nel corpo, ma provengono da alimenti contenenti proteine. La fenilalanina è un componente di molte proteine ​​umane ed è di grande importanza per la maturazione del sistema nervoso.

Il gene che determina la struttura della fenilalanina-4-idrossilasi si trova sul braccio lungo del 12° cromosoma e contiene 70.000 paia di basi. Molto spesso, la mutazione di questo gene è causata dalla sostituzione di un nucleotide (90% di tutti i casi della malattia).

Un difetto enzimatico nella PKU porta a un'interruzione nella conversione della fenilalanina in tirosina. Di conseguenza, il corpo del paziente si accumula importo in eccesso fenilalanina e suoi derivati: fenilpiruvico, fenillattico, fenilacetico, ecc. Allo stesso tempo, con PKU, il corpo del paziente sviluppa una mancanza di prodotti di reazione: tirosina, che è una parte importante del metabolismo dei neurotrasmettitori (catecolamine e serotonina), e melanina, che determina la colorazione della pelle e dei capelli nell'uomo.

Un eccesso di fenilalanina e dei suoi derivati ​​ha un effetto diretto effetto dannoso sul sistema nervoso, sulla funzionalità epatica, sul metabolismo delle proteine ​​e di altre sostanze nel corpo.

La gravidanza e il parto con PKU nel feto di solito non hanno caratteristiche specifiche. Il neonato sembra sano, perché durante il periodo durante il periodo sviluppo prenatale fornisce il metabolismo materno livello normale fenilalanina nel feto. Dopo la nascita, il bambino inizia a ricevere proteine ​​​​dal latte materno. Un difetto della fenilalanina idrossilasi impedisce lo scambio di fenilalanina contenuta nelle proteine ​​del latte materno, che inizia ad accumularsi gradualmente nel corpo del paziente.

Le prime manifestazioni cliniche della PKU possono essere osservate in un bambino di 2-4 mesi. Pelle e capelli iniziano a perdere pigmentazione. Gli occhi diventano blu. Spesso ci sono cambiamenti simili all'eczema nella pelle: arrossamento, lacrimazione e desquamazione delle guance e delle pieghe della pelle, croste brunastre nella zona del cuoio capelluto. Un odore specifico, descritto come "topo", sorge e poi si intensifica.

Il bambino diventa letargico, perde interesse per l'ambiente. Da 4 mesi diventa evidente un ritardo nello sviluppo motorio e mentale. Il bambino inizia a sedersi, cammina molto più tardi, non sempre è in grado di imparare a parlare. Il grado di gravità del danno al sistema nervoso varia, ma in assenza di trattamento, profondo ritardo mentale. Circa un quarto dei bambini malati ha convulsioni nella seconda metà della vita. Particolarmente caratteristici sono gli attacchi a breve termine, accompagnati da inclinazioni della testa ("cenni"). I bambini con PKU di età superiore a 1 anno sono solitamente disinibiti ed emotivamente instabili.

La diagnosi di PKU si basa non solo sull'esame clinico e sui dati genealogici, ma anche sui risultati degli esami di laboratorio (determinazione dell'acido fenilpiruvico nelle urine). Per chiarire la diagnosi, è necessario determinare il livello di fenilalanina nel sangue del bambino (normalmente, il contenuto di fenilalanina nel sangue non è superiore a 4 mg%, in un paziente con PKU supera 10, e talvolta 30 mg% ).

Poiché la principale causa di danno al sistema nervoso nella forma classica della PKU è un eccesso di fenilalanina, limitarne l'assunzione con il cibo nel corpo del paziente consente di prevenire i cambiamenti patologici. A tale scopo viene utilizzata una dieta speciale, che fornisce solo l'età minima richiesta per la fenilalanina per un bambino. Questo amminoacido è incluso nella struttura della maggior parte delle proteine, quindi gli alimenti ad alto contenuto proteico sono esclusi dalla dieta del paziente: carne, pesce, fiocchi di latte, albume d'uovo, prodotti da forno, ecc.

L'introduzione precoce della dieta (nel 1° mese di vita) e la sua regolare osservanza assicurano lo sviluppo quasi normale del bambino.

La terapia dietetica rigorosa è consigliata fino a 10-12 anni di età. Dopo di che il volume prodotti convenzionali la dieta per i pazienti con PKU sta gradualmente aumentando e i pazienti vengono trasferiti a una dieta vegetariana. In caso di aumento fisico o carico mentale consigliato l'uso di sostituti proteici negli alimenti.

IN età adultaè richiesta una dieta rigorosa per le donne con PKU che intendono avere figli. Se il livello di FA nel sangue di una donna incinta supera il normale, il suo bambino avrà microcefalia, cardiopatie congenite e altre anomalie.

Disturbo del cambio tessuto connettivo.

La stragrande maggioranza di queste malattie è ereditata in modo autosomico dominante. A questo tipo i pazienti ereditari si verificano in ogni generazione; i genitori malati danno alla luce un bambino malato; la probabilità di ereditarietà è del 100% se almeno un genitore è omozigote, del 75% se entrambi i genitori sono eterozigoti e del 50% se un genitore è eterozigote.

Sindrome di Marfan.Questa è una delle forme ereditarie di patologia congenita generalizzata del tessuto connettivo, descritta per la prima volta nel 1886 da V. Marfan. Frequenza nella popolazione 1: 10000-15000.

Il fattore eziologico della sindrome di Marfan (SM) è una mutazione nel gene della fibrillina situato nel braccio lungo del 15° cromosoma.

I pazienti con sindrome di Marfan hanno una caratteristica aspetto: si distinguono per crescita elevata, fisico astenico, la quantità di grasso sottocutaneo in essi è ridotta, gli arti sono allungati principalmente a causa delle sezioni distali, l'apertura del braccio supera la lunghezza del corpo (normalmente questi indicatori coincidono). Ci sono lunghe dita sottili aracnide (aracnodattilia), spesso c'è un "sintomo pollice”, in cui il lungo 1 ° dito della mano in posizione trasversale raggiunge il bordo ulnare di un palmo stretto. Quando si coprono i polsi dell'altra mano con il 1° e il 5° dito, si sovrappongono necessariamente (un sintomo del polso). La metà dei pazienti ha una deformità Petto(a forma di imbuto, a chiglia), curvatura della colonna vertebrale (cifosi, scoliosi), ipermobilità delle articolazioni, clinodattilia dei mignoli, fessura del sandalo. Dal lato del sistema cardiovascolare i più patognomonici sono l'espansione dell'aorta ascendente con lo sviluppo di un aneurisma, prolasso delle valvole cardiache. Da parte degli organi visivi, le sublussazioni e le lussazioni delle lenti, il distacco della retina, la miopia, l'eterocromia dell'iride sono le più caratteristiche. La metà dei pazienti ha inguinale, diaframmatico, ombelicale e ernia femorale. Ci possono essere malattia del rene policistico, nefroptosi, perdita dell'udito, sordità.

Lo sviluppo mentale e intellettuale dei pazienti non differisce dalla norma.

La prognosi della vita e della salute è determinata principalmente dallo stato del sistema cardiovascolare. L'aspettativa di vita media con una forma grave della sindrome di Marfan è di circa 27 anni, sebbene alcuni pazienti vivano fino a tarda età.

Quando si gestiscono donne in gravidanza con SM, è necessario ricordare la possibilità di dissezione dell'aneurisma aortico e la sua successiva rottura. Queste complicazioni di solito si verificano nelle fasi successive della gravidanza.

La sindrome di Marfan ha sofferto il presidente degli Stati Uniti Abraham Lincoln, il violinista Nicolò Paganini.

Violazione del metabolismo dei carboidrati.

Queste malattie si sviluppano con carenza congenita di enzimi o sistemi di trasporto delle membrane cellulari necessari per lo scambio di qualsiasi carboidrato.

Le manifestazioni cliniche di queste condizioni patologiche sono molto diverse. Ma molti di loro sono caratterizzati dall'insorgenza della malattia dopo che il carboidrato appropriato è entrato nel corpo del bambino. Quindi, la galattosemia si sviluppa dai primi giorni di vita di un bambino dopo che inizia a mangiare latte, fruttosemia - di solito dopo l'introduzione di succhi, zucchero e alimenti complementari. La violazione del metabolismo dei carboidrati è spesso accompagnata da una violazione del loro assorbimento nell'intestino (sindrome da malassorbimento). Lo zucchero che si accumula nel lume intestinale aumenta il contenuto di acqua nell'intestino tenue. Tutto ciò porta a diarrea (diarrea), gonfiore e dolore all'addome, rigurgito.

Tuttavia, con difetti nel metabolismo dei carboidrati, viene determinato anche il danno ad altri organi: sistema nervoso, fegato, occhi, ecc.

Queste malattie sono relativamente rare. Un'eccezione è il deficit congenito di lattasi.

Galattosemia questa è una patologia per la prima volta è stato descritto nel 1908. Il gene per questa malattia si trova sul braccio corto del nono cromosoma.

La causa della forma classica di galattosemia è una carenza dell'enzima galattosio-1-fosfouridiltransferasi, che porta all'accumulo di galattosio-1-fosfato nei tessuti di un bambino malato. Questa malattia è ereditata in modo autosomico recessivo e si verifica con una frequenza di 1:15.000-50.000.

Galattosio il principale enzima nel latte, comprese le donne. Pertanto, i cambiamenti patologici si verificano fin dai primi giorni di vita di un bambino, non appena inizia ad allattare.

Prima c'è vomito, diarrea, pelle gialla, che non lo è scompare dopo il periodo neonatale. In futuro, il fegato e la milza aumentano. Quando assume alimenti a base di latte, un bambino ha un basso livello di glucosio nel sangue. IN nei primi mesi di vita di un bambino si forma l'opacità del cristallino (cataratta) e la funzione renale è compromessa. A poco a poco, diventa evidente un ritardo nello sviluppo mentale e fisico, possono verificarsi convulsioni, persino la morte di un bambino su uno sfondo molto basso livello glicemia o cirrosi epatica.

La cosa principale nel trattamento di questo difetto metabolico è la nomina di una dieta speciale che non contenga prodotti con galattosio. L'inizio precoce di tale terapia previene danni al fegato e ai reni, gravi alterazioni neurologiche in tali pazienti. Possibile riassorbimento di cataratta. Il livello di glucosio nel sangue torna alla normalità. Tuttavia, anche in pazienti che ricevono una dieta speciale dal periodo neonatale, possono essere registrati alcuni segni di danno al sistema nervoso e ipofunzione ovarica nelle ragazze.

Attualmente sono noti altri tipi di galattosemia che non sono accompagnati da grave violazione stato di salute. Quindi, nelle varianti atipiche della malattia associate a un deficit di galattochinasi e uridina difosfogalattosio-4-epimerasi, le manifestazioni cliniche sono generalmente assenti. Quando l'enzima galattochinasi è carente, l'unico sintomo è la cataratta. Pertanto, nei bambini con cataratta congenita, è necessario esaminare il livello di galattosio nelle urine e nel sangue. In questa malattia, la terapia dietetica precoce aiuta anche a ripristinare la trasparenza del cristallino.

Violazione del metabolismo ormonale.

ipotiroidismo congenitouno dei difetti metabolici più comuni. Questa malattia si trova in circa 1 neonato su 4000 in Europa e Nord America. Questa patologia è in qualche modo più comune nelle ragazze.

La causa della malattia è un'insufficienza completa o parziale degli ormoni tiroidei (tiroide), che è accompagnata da una diminuzione della velocità dei processi metabolici nel corpo. Tali cambiamenti portano all'inibizione della crescita e dello sviluppo del bambino.

L'ipotiroidismo congenito è diviso in primario, secondario e terziario.

Ipotiroidismo primario rappresenta circa il 90% di tutti i casi. È causato da un danno alla ghiandola tiroidea stessa. Nella maggior parte dei casi, viene rilevata la sua assenza (aplasia) o sottosviluppo (ipoplasia). Spesso tiroide non è nel solito posto (sulla radice della lingua, nella trachea, ecc.) Questa forma della malattia è solitamente registrata come l'unico caso in famiglia. Tuttavia, sono stati descritti modelli autosomici recessivi e autosomici dominanti di ereditarietà della malformazione tiroidea.

Circa il 10% di tutti i casi di ipotiroidismo primario è dovuto a un difetto nella produzione di ormoni. Con questa forma della malattia si nota un aumento delle dimensioni della ghiandola tiroidea in un bambino (gozzo congenito). Questa patologia è ereditata in modo autosomico recessivo.

L'ipotiroidismo secondario e terziario si registra solo nel 3-4% dei casi. Queste forme della malattia sono causate dalla disfunzione dell'ipofisi e dell'ipotalamo e sono ereditate in modo autosomico recessivo.

IN l'anno scorso vengono descritti casi di ipotiroidismo congenito causato da insensibilità tissutale all'azione degli ormoni tiroidei. Questo disturbo è anche caratterizzato da un modello di trasmissione autosomica recessiva.

La mancanza di ormoni tiroidei porta a un ritardo nella differenziazione cerebrale, una diminuzione del numero di neuroni, neurotrasmettitori e altre sostanze. Tutto ciò provoca una depressione della funzione del sistema nervoso centrale e un ritardo nello sviluppo mentale del bambino.

Inoltre, l'ipotiroidismo riduce l'attività dei sistemi enzimatici, la velocità dei processi ossidativi e vi è un accumulo di prodotti metabolici non ossidati. Di conseguenza, la crescita e la differenziazione di quasi tutti i tessuti del corpo del bambino (scheletro, muscoli, cardiovascolare e sistemi immunitari, ghiandole endocrine eccetera.)

Il quadro clinico di tutte le forme di ipotiroidismo è quasi lo stesso. Solo la gravità della malattia è diversa. È possibile come decorso lieve, asintomatico con funzione parzialmente preservata degli ormoni tiroidei e molto condizione grave malato.

L'ipotiroidismo congenito si sviluppa gradualmente durante i primi mesi di vita di un bambino. Un po 'più tardi, la malattia si manifesta nei bambini allattati al seno, poiché il latte materno contiene ormoni tiroidei.

Nel 10-15% dei bambini malati, i primi segni di ipotiroidismo possono essere rilevati già nel primo mese di vita. Il parto con un bambino del genere di solito si verifica dopo 40 settimane (gravidanza post-termine). I neonati con questa malattia hanno un peso corporeo elevato, spesso superiore a 4 kg. Quando si esamina un bambino del genere, si può notare gonfiore dei tessuti del viso, una grande lingua che giace sulle labbra, gonfiore sotto forma di "cuscini" sulla superficie posteriore delle mani e dei piedi. In futuro, si osserva una voce ruvida quando si piange.

Un bambino malato trattiene male il calore, succhia lentamente. Spesso, il giallo della pelle persiste fino a 1 mese o più.

Sviluppo completo il quadro clinico di solito raggiunge i 3-6 mesi. Il bambino inizia a rimanere indietro nella crescita, aumenta male il peso corporeo, succhia pigramente. La pelle del paziente diventa secca, giallastra-pallida, ispessita, spesso squamosa. C'è una lingua larga, una voce bassa e rauca, capelli fragili e secchi, mani e piedi solitamente freddi e costipazione. Tono muscolare ridotto. Durante questo periodo si formano le caratteristiche dello scheletro facciale: un ampio ponte del naso infossato, occhi ampiamente distanziati e una fronte bassa.

Dopo 5-6 mesi, diventa evidente un crescente ritardo nello sviluppo psicomotorio e fisico di un bambino malato. Il bambino inizia a sedersi, cammina molto più tardi, si forma un ritardo mentale. Le proporzioni dello scheletro cambiano: il collo, gli arti e le dita si accorciano, la cifosi toracica e la lordosi lombare aumentano, le mani ei piedi si allargano. Il bambino inizia a rimanere indietro nella crescita. La deformazione del viso, il pallore ceroso e l'ispessimento della pelle, una voce bassa e ruvida sono preservati e aggravati. Il tono muscolare è ridotto. I pazienti soffrono di stitichezza. All'esame, si richiama l'attenzione sull'aumento delle camere del cuore, la sordità dei suoi toni, la bradicardia, l'addome gonfio, ernia ombelicale. Uno studio di laboratorio rivela una violazione della differenziazione dell'età dello scheletro, dell'anemia, dell'ipercolesterolemia.

La diagnosi di ipotiroidismo è confermata dallo studio dell'ormone ipofisario stimolante la tiroide (TSH), degli ormoni tiroidei: triiodotironina (TK) e tiroxina (T4) del sangue. I pazienti sono caratterizzati da una diminuzione del livello di sangue T3 e T4. Il livello di TSH è aumentato con forma primaria malattia ed è bassa nell'ipotiroidismo secondario e terziario.

La cosa principale nel trattamento dei bambini con ipotiroidismo congenito è una terapia costante e permanente con preparazioni di ormoni tiroidei. Se un bambino inizia a prendere questi farmaci nel primo mese di vita, è possibile lo sviluppo inverso di tutti i cambiamenti patologici nel sistema nervoso. Dato che inizio precoce trattamento e assunzione costante della dose richiesta di ormoni tiroidei sotto il controllo del loro contenuto nel sangue nella stragrande maggioranza dei casi, psicomotoria e sviluppo fisico bambini malati è all'interno della gamma normale.

Caratteristiche della cura per i pazienti con patologia ereditaria.

I pazienti con patologia ereditaria necessitano di un monitoraggio costante operatori sanitari. Il decorso cronico progressivo della malattia richiede una lunga degenza in ospedali di vario profilo, frequenti visite in strutture ambulatoriali.

Prendersi cura di questi pazienti è un compito difficile. Spesso devi avere a che fare non con una persona, ma con un'intera famiglia, dal momento che anche fisicamente parenti sani può aver bisogno di supporto psicologico, aiuto e talvolta trattamento preventivo.

La routine quotidiana di un paziente con una patologia ereditaria dovrebbe essere il più vicino possibile al solito per l'età appropriata. L'organizzazione di passeggiate, giochi, studi, comunicazione con i coetanei contribuisce all'adattamento sociale dei pazienti e delle loro famiglie. Nelle malattie caratterizzate da uno sviluppo mentale compromesso, è importante garantire una comunicazione frequente con il bambino, una varietà di giocattoli e ausili e attività di sviluppo. L'esercizio fisico regolare aiuta a sviluppare le capacità motorie Fisioterapia e massaggio.

La nutrizione dei pazienti dovrebbe essere bilanciata in termini di ingredienti principali e adeguata all'età. Nei casi in cui è necessaria l'alimentazione attraverso un sondino in caso di violazione della masticazione e della deglutizione, i bambini dovrebbero ricevere purea di carne, verdura e frutta in base all'età, e non solo latte e cereali. Se un bambino del genere viene nutrito solo con latte e cereali, rimarrà indietro nel peso corporeo e nella lunghezza, si verificheranno anemia e uno stato di immunodeficienza.

Particolare attenzione merita la terapia dietetica speciale per alcune malattie metaboliche (fenilchetonuria, galattosemia, ipercolesterolemia, ecc.) È necessaria un'assistenza costante ai genitori e alle famiglie dei pazienti nell'organizzazione dell'alimentazione. Inoltre, tale terapia dietetica dovrebbe essere accompagnata da un monitoraggio regolare del peso e della lunghezza corporea del bambino: al 1 ° anno di vita mensilmente, fino a tre anni 1 volta in 3 mesi fino adolescenza ogni semestre.

I bambini con patologia ereditaria spesso soffrono di una violazione delle funzioni naturali. Per prevenire la stitichezza, nella dieta dei pazienti vengono introdotti cibi ricchi di fibre e succhi. In assenza di una sedia indipendente, devi mettere un clistere purificante. Alcune malattie metaboliche e malformazioni degli organi del tratto gastrointestinale sono accompagnate da feci frequenti. In tali casi, è necessario monitorare attentamente la secchezza della pelle del bambino. Ogni volta che il bambino deve essere lavato con acqua tiepida, la pelle deve essere asciugata con un panno morbido e le pieghe della pelle devono essere trattate con olio vegetale o crema per bambini.

Le malattie ereditarie possono essere accompagnate da una violazione della minzione. Con una tale patologia, viene registrata la quantità di liquido bevuto. Con atonia Vescia causato da danni al sistema nervoso, viene utilizzata la sua cateterizzazione.

I pazienti con patologia ereditaria devono creare condizioni ottimali sulla temperatura e sull'umidità nelle stanze in cui si trovano, poiché tali bambini spesso soffrono di disturbi della termoregolazione e sono soggetti a surriscaldamento e ipotermia.

Inoltre, le stanze in cui il bambino trascorre il tempo dovrebbero essere libere oggetti pericolosi(pugnalata, tagliente, molto calda, ecc.)

Pazienti costretti a lungo effettuato in posizione supina, può avere piaghe da decubito. Per prevenirli è necessario: cambio frequente biancheria intima e biancheria da letto; levigare le pieghe sul tessuto a contatto con la pelle del paziente; l'uso di speciali cerchi di rivestimento in gomma o materassi in tessuto; cambiamento sistematico nella posizione del corpo del paziente. In tali casi, la pelle del paziente deve essere trattata alcool di canfora o acqua di colonia 2-3 volte al giorno e poi cospargere di borotalco.

La parte più importante prendersi cura dei pazienti con patologia ereditaria è lavorare con i loro parenti. Un atteggiamento benevolo nei confronti del paziente, spiegando ai genitori la natura della malattia, liberandoli dai sensi di colpa nei confronti del bambino, creando un atteggiamento positivo nei confronti del trattamento: tutto ciò riduce l'ansia in famiglia e migliora i risultati delle misure riabilitative.

(Yu.I. Barashnev, Yu.E. Veltishchev, 1978)

1. Disturbi ereditari del metabolismo degli aminoacidi, accompagnati da un aumento della loro concentrazione nel sangue e nelle urine: fenilchetonuria, istidinemia, triptofanuria, malattia dello sciroppo d'acero, ornitinemia, citrullinemia, ecc. L'eredità è principalmente autosomica recessiva. Lo sviluppo di malattie si basa su una violazione della sintesi o della struttura di alcuni enzimi.

2. Disturbi ereditari del metabolismo degli aminoacidi, accompagnati da un aumento della loro escrezione nelle urine senza modificare il livello nel sangue: omocistinuria, ipofosfatasia, aciduria arginosuccinata, ecc. Con queste enzimapatie, l'assorbimento inverso nei reni è compromesso, il che porta ad un aumento del loro contenuto nelle urine.

3. Disturbi ereditari dei sistemi di trasporto degli aminoacidi: cistinuria, triptofanuria, malattia di Hartnep, ecc. Questo gruppo comprende enzimopatie, il cui sviluppo è dovuto a una diminuzione del riassorbimento degli aminoacidi nei reni e nell'intestino.

4. Iperaminociduria secondaria: sindrome di Fanconi, fruttosemia, galattosemia, malattia di Wilson-Konovalov, ecc. In queste condizioni, l'iperaminoaciduria generalizzata secondaria si verifica a seguito di disturbi tubolari secondari.

Fenilchetonuria (PKU)

Descritto per la prima volta nel 1934 da Folling con il nome di "imbecillità fenilpiruvica". Il tipo di ereditarietà è autosomica recessiva. La frequenza della malattia è di 1:10.000-1:20.000 neonati. La diagnosi prenatale è possibile con l'utilizzo di sonde genetiche e biopsia dei villi coriali.

Verso lo sviluppo del classico quadro clinico nella PKU, porta a un deficit di fenilalanina idrossilasi ea un deficit di diidropterina-2 reduttasi, un enzima che fornisce l'idrossilazione della fenilalanina. La loro carenza porta all'accumulo di fenilalanina (PA) nei fluidi corporei (Schema 1). Come sapete, l'AF è un amminoacido essenziale. Assunto con il cibo e non utilizzato per la sintesi proteica, si scompone lungo il percorso della tirosina. Nella PKU, c'è una limitazione nella conversione di FA in tirosina e, di conseguenza, un'accelerazione della sua conversione in acido fenilpiruvico e altri acidi chetonici.

Schema 1. Varianti dei disturbi del metabolismo della fenilalanina.

L'esistenza di varie varianti cliniche e biochimiche della PKU è spiegata dal fatto che la fenilalanina idrossilasi fa parte di un sistema multienzimatico.

Esistono le seguenti forme di PKU:

1. Classico

2. Nascosto.

3. Atipico.

Lo sviluppo di atipico e forme nascoste La PKU è stata associata a carenze di fenilalanina transaminasi, tirosina transaminasi e acido paraidrossifenilpiruvico ossidasi. La PKU atipica di solito non è accompagnata da danni al sistema nervoso a causa dello sviluppo tardivo di un difetto enzimatico.

Nelle donne con fenilchetonuria è possibile la nascita di bambini con microcefalia, ritardo mentale, disturbi dello sviluppo del sistema urinario, pertanto è necessario prescrivere la terapia dietetica durante la gravidanza.

Sintomi clinici in pazienti con PKU

Alla nascita, un bambino con fenilchetonuria appare sano. La malattia in questi bambini si manifesta nel primo anno di vita.

1. Difetto intellettuale. Un bambino non curato perde circa 50 punti QI entro la fine del 1° anno di vita. Nei pazienti non esiste alcuna relazione tra il livello di FA e il grado di difetto cognitivo.

2. Sindrome convulsiva (4 50%), eczema, ipopigmentazione.

3. Violazione della coordinazione del movimento.

4. Ritardo nello sviluppo delle funzioni statiche e motorie.

5. Sconfitta di strade piramidali e sistema striopallidary. Le manifestazioni cliniche della PKU classica sono rare nei paesi con un programma di screening neonatale per questa malattia.

Nei bambini con fenilchetonuria, c'è un aumento del livello di metaboliti FA nelle urine. Un aumento del contenuto di FA e dei prodotti non ossidati del suo metabolismo nei fluidi fisiologici porta a danni al sistema nervoso. Un certo ruolo in questi disturbi appartiene a uno squilibrio di aminoacidi (carenza di tirosina, che normalmente è attivamente coinvolta nella costruzione della componente proteica della mielina). La demielinizzazione è un segno patomorfologico caratteristico della fenilchetonuria. Violazione del rapporto tra aminoacidi in

il sangue porta a una violazione del livello di aminoacidi liberi nel cervello, che causa demenza, ipercinesia e altri sintomi neurologici.

I sintomi piramidali sono dovuti a una violazione dei processi di mielinizzazione. La natura selettiva della lesione del sistema nervoso è spiegata dalle peculiarità della mielinizzazione; i reparti filogeneticamente più giovani che eseguono complessi e funzioni differenziate. Con una formazione insufficiente di melanina dalla tirosina, sono associati occhi azzurri e pelle chiara. L'odore di "muffa" ("topo", "lupo") è dovuto alla presenza di acido fenilacetico nelle urine. Manifestazioni cutanee(diatesi essudativa, eczema) sono associati al rilascio di metaboliti anomali. La mancanza di formazione di ormoni adrenergici dalla tirosina porta a ipotensione arteriosa.

Va notato che nella PKU il fegato è coinvolto nel processo patologico, ma la natura dei disturbi morfologici non è specifica: vi sono segni di ipossia tissutale, compromissione delle funzioni ossidative e di sintesi proteica e sovraccarico lipidico. Insieme a questo, si osservano cambiamenti compensativi-adattativi: alto contenuto glicogeno, iperplasia mitocondriale. L'iperaminoacidemia generalizzata nella PKU può essere spiegata da un disturbo secondario del metabolismo degli aminoacidi dovuto al danno agli epatociti. molti enzimi coinvolti nel metabolismo degli aminoacidi sono localizzati nel fegato.

Nei pazienti non trattati con PKU classica, vi è una significativa diminuzione della concentrazione di catecolamine, serotonina e loro derivati ​​nelle urine, nel sangue e nel liquido cerebrospinale. Pertanto, nel complesso trattamento della PKU, è necessaria la correzione del mediatore, poiché un difetto cognitivo parziale può essere associato a disturbi dei neurotrasmettitori.

Criteri per la diagnosi della forma classica di fenilchetonuria:

1. Livello plasmatico di FA superiore a 240 mmol/l.

2. Deficit secondario di tirosina.

3. Livelli elevati di metaboliti FA nelle urine.

4. Ridotta tolleranza agli FA ingeriti.

Metodi per diagnosticare la fenilchetonuria:

1. Test di abbattimento con FeCl 3 - con un'analisi positiva, appare un colore blu-verde dell'urina.

2. Nel sangue è possibile rilevare l'eccesso di fenilalanina utilizzando il test rapido batterico di Goldfarb o il test di Guthrie (poiché l'acido fenilpiruvico può essere assente nelle urine durante i primi giorni di vita).

Quando la PKU viene trattata con una dieta con un contenuto limitato di AF (vengono prescritti principalmente piatti a base di verdure, miele, frutta). Prodotti come latte, latticini, uova, pesce dovrebbero essere completamente esclusi durante la permanenza dei pazienti con PKU dieta piccante. Nominato preparazioni speciali(cymogran, lofenalak) e vitamine.

Il momento ottimale per l'esame dei neonati è di 6-14 giorni di vita, l'inizio della terapia non è successivo a 21 giorni di vita. Va ricordato che condurre uno studio il primo giorno non esclude risultati falsi positivi o falsi negativi (il riesame viene effettuato fino a 21 giorni di vita). L'efficacia del trattamento è valutata dal livello intellettuale dello sviluppo del paziente. Va notato che il trattamento iniziato dopo un anno non normalizza completamente l'intelligenza (forse ciò è dovuto allo sviluppo di cambiamenti irreversibili nel cervello).