Trisomia degli autosomi. Ritardo nello sviluppo fisico. Sindrome dell'X fragile

Gli antipiretici per i bambini sono prescritti da un pediatra. Ma ci sono situazioni di emergenza per la febbre quando il bambino ha bisogno di ricevere immediatamente la medicina. Quindi i genitori si assumono la responsabilità e usano farmaci antipiretici. Cosa è permesso dare ai neonati? Come abbassare la temperatura nei bambini più grandi? Quali farmaci sono i più sicuri?

Nelle fasi post-impianto non sono stati registrati feti con trisomia dei cromosomi 1 o 19. Si presume che la trisomia per questi cromosomi non sia affatto compatibile con lo sviluppo post-impianto. almeno, fino allo stadio di 10 blastomeri. Nei nostri studi è stato registrato anche un caso di trisomia 1 a mosaico nelle cellule del citotrofoblasto. Apparentemente, nelle fasi successive, tali embrioni muoiono o i blastomeri con uno squilibrio di questi cromosomi vengono eliminati.
La trisomia 2 (Tc2) è stata descritta solo negli aborti spontanei. Allo stesso tempo, si ritiene che Tc2 sia caratteristico delle cellule dello stroma mesenchimale dei villi coriali e venga rilevato solo su preparazioni di cellule corioniche in coltura. Tuttavia, abbiamo identificato un caso di Tc2 nel citotrofoblasto durante una gravidanza in via di sviluppo (Tabella 5.5) e la letteratura descrive casi di diagnosi prenatale e nascita viva di bambini con una forma a mosaico di Tc2.
Tc3 è una delle trisomie più comuni caratteristiche delle cellule del citotrofoblasto (8 casi nel nostro studio) e la proporzione di cellule trisomiche può variare da singoli reperti alla forma completa.
Apparentemente, anche le trisomie dei cromosomi del gruppo B, così come la maggior parte dei cromosomi del gruppo C, sono letali e piuttosto rare anche nelle cellule corion. Nei nostri studi è stato registrato un caso di trisomia 4 completa, limitatamente al citotrofoblasto.
attenzione speciale meritano i cromosomi 7, 8 e 9, per i quali si nota una frequenza leggermente aumentata delle corrispondenti trisomie nel materiale degli aborti spontanei, rispetto agli altri cromosomi del gruppo C. I casi di Tc7, Tc8 e Tc9 rilevati in epoca prenatale e nei neonati indicano un effetto subletale di un eccesso del materiale genetico di questi cromosomi. Pertanto, la presenza anche di una forma a mosaico di queste trisomie nelle cellule del corion richiede lo studio del cariotipo fetale. È noto che Tc7 è una delle trisomie caratteristiche del trofoblasto (19 casi nei nostri studi). Nel frattempo, nelle colture cellulari sono descritte anche forme a mosaico di trisomia 7. liquido amniotico, così come nei fibroblasti cutanei nei bambini dopo la nascita. Pertanto, l'opinione che Tc7 sia sempre limitata al citotrofoblasto deve essere corretta. Forme complete di trisomia limitate alla placenta per i cromosomi del gruppo C
Tabella 5.5. Frequenza (%) e spettro delle anomalie cromosomiche nelle diverse fasi dell'ontogenesi

Cromosoma	Dati propri (risultati della diagnosi prenatale) N = 7579		Dati di letteratura
Cromosoma	Sviluppo persistente incinta ness	Mosaicismo limitato alla placenta	IO Oh, oh H VQ nn O o N O§	morto nato	Zhyvorozh soldi	Previsione vitale proprietà
io	-	0,01	-	-	-	-
2	-	0,01	1,1	-	-	0
3	-	0,11	0,3	-	-	0
4	-	0,01	0,8	-	-	0
5	-	-	0,1	-	-	0
6	-	-	0,3	-	-	0
7	0,026	0,23	0,9	-	-	0
8	-	0,08	0,8	-	-	0
9	-	0,05	0,7	0,1	-	0
10	-	0,01	0,5	-	-	0
11	-	-	0,1	-	-	0
12	-	-	0,2	-	-	0
13	0,2	0,02	1,1	0,3	0,05	2,8
14	-	-	1,0	-	-	0
15	-	0,03	1,7	-	-	0
16	-	0,05	7,5	-	-	0
17	-	-	0,1	-	-	0
18	0,77	0,01	1,1	1,2	0,01	5,4
19	-	-	-	-	-	0
20	-	0,05	0,6	-	-	0
21	1,64	0,1	2,3	1,1	0,12	22,1
22	0,013	0,05	2,7	0,1	-	0
Mosaico trisomia	0,05	-	1,1	0,5	0,02	9,0
Doppio trisomia	-	0,01	0,8	-	-	0
XXY	0,19	-	0,2	0,4	0,05	55,3
XXX	0,09	-	0,1	0,3	0,05	70,0
XYY	0,05	-	-	-	0,05	100,0
45, X	0,43	0,4	8,6	0,25	lt; 0.01	0,3
Poliploidia	0,25	0,01	9,8	0,6	-	0
Strutturale	0,12	0,01	2,0	0,4	0,6	62,0

(soprattutto 6, 7 e 11, in cui sono localizzati cluster di geni imprinted), richiedono una diagnosi precisa del cariotipo fetale e l'esclusione della disomia uniparentale.
La trisomia 13 (sindrome di Patau) è subletale tra le trisomie dei cromosomi del gruppo D (13, 14, 15). È interessante notare che le forme complete di questa trisomia sono più comuni di quelle a mosaico, comprese quelle limitate alla placenta. Le trisomie letali 14 e 15, identificate nel trofoblasto, meritano attenzione in termini di disomia uniparentale nel feto. Pertanto, se nel campione di corion sono presenti cellule con trisomia di uno qualsiasi dei cromosomi del gruppo D, è necessario il cariotipo del feto da parte dei linfociti. sangue del cordone ombelicale.
Tc16 è una delle aberrazioni numeriche più frequenti nelle prime fasi dello sviluppo (tra gli aborti spontanei, la sua frequenza è del 7,5%). È interessante notare che nel nostro campione sono stati identificati solo un caso di trisomia 16 completa e due casi con singole cellule trisomiche nel citotrofoblasto placentare. Sfortunatamente, il cariotipo fetale non è stato studiato in ogni caso. Tuttavia, i casi di Tc16 nelle cellule del liquido amniotico descritti in letteratura suggeriscono che, almeno, i mosaici con tale disturbo del cariotipo possono svilupparsi prima del secondo trimestre di gravidanza.
I casi di Tc17 non sono stati identificati nei nostri studi. In una variante a mosaico, sono descritti negli amniociti del secondo trimestre, ma la loro frequenza è bassa.
Tc18 (sindrome di Edwards) come mutazione subletale si verifica in tutte le fasi dello sviluppo intrauterino. Come altre frequenti trisomie subletali, Tc18 è rappresentata principalmente da forme piene e molto meno frequentemente da forme a mosaico. Nel nostro studio, Tc18 era limitato alla placenta in un solo caso, mentre altri autori notano un'alta frequenza di Tc18 nel corion.
Ts20 per molto tempo considerato letale nelle prime fasi embrionali. Attualmente, i casi di mosaico di Tc20 sono stati rilevati in fase prenatale date diverse gravidanza e nei bambini. Tuttavia, il complesso dei difetti nel Tc20 non è stato identificato come una sindrome specifica. È interessante notare che il Tc20 è solitamente limitato alle cellule dei tessuti extraembrionali, mentre nel feto è presente solo nelle cellule di alcuni organi (reni, retto, esofago). Tutti e 4 i casi di Tc20 completo e mosaico nel nostro studio erano limitati alle cellule del trofoblasto.
Secondo numerose osservazioni, per Tc21 (sindrome di Down), la forma completa è caratteristica. Nei nostri studi, il mosaico Tc21 con una linea diploide dominante nel citotrofoblasto è stato trovato in 4 casi. In nessuno di essi la diagnosi è stata confermata dallo studio dei linfociti del cordone ombelicale fetale o sangue periferico neonato. Tuttavia, riteniamo che tutti i casi di mosaico Tc21 nel citotrofoblasto richiedano ulteriori studi su altre cellule (amniociti, linfociti del cordone ombelicale), poiché la prognosi per la vitalità nei feti con trisomia 21, a differenza di altre trisomie subletali, è generalmente favorevole (22,1 %) (Tabella 5.4).
È noto che Tc22 esiste come sindrome Tc22 indipendente, cioè è subletale. La forma completa di Tc22 è stata da noi registrata nel citotrofoblasto solo in un caso; in altri tre era rappresentato da una versione a mosaico.

Lavoro del corso

sulla citogenetica umana sull'argomento:

"TRISOMIE E LE RAGIONI DELLA LORO COMPARSA"

INTRODUZIONE

CAPITOLO 1. MUTAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE

CAPITOLO 2. CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DELLA TRISOMIA

3.1 Caratteristiche citogenetiche della sindrome di Down

3.2 Manifestazioni cliniche della sindrome di Down

CAPITOLO 3. SINDROME DI EDWARDS - TRISOMIA

CAPITOLO 4. SINDROME DI PATHAU - TRISOMIA

CAPITOLO 5. SINDROME DI VARKANIE - TRISOMIA

CAPITOLO 6. TRISOMIA X (47, XXX)

ELENCO DELLA LETTERATURA USATA

APPLICAZIONE

INTRODUZIONE

Uno dei problemi più urgenti della moderna genetica medica è la determinazione dell'eziologia e della patogenesi delle malattie ereditarie. Gli studi citogenetici e molecolari sono altamente informativi e preziosi per risolvere questo problema, poiché le anomalie cromosomiche si verificano con una frequenza dal 4 al 34% in varie sindromi ereditarie.

Le sindromi cromosomiche sono un ampio gruppo di condizioni patologiche derivanti da un'anomalia nel numero e / o nella struttura dei cromosomi umani. Le manifestazioni cliniche nei disturbi cromosomici sono osservate dalla nascita e non hanno un decorso progressivo, quindi è più corretto chiamare queste condizioni sindromi piuttosto che malattie.

La frequenza delle sindromi cromosomiche è di 5-7 per 1000 neonati. Le anomalie dei cromosomi si verificano abbastanza spesso, sia nel sesso che nelle cellule somatiche di una persona.

L'articolo tratta le sindromi ereditarie causate da mutazioni numeriche dei cromosomi - trisomia (trisomia 21 - sindrome di Down, trisomia 18 - sindrome di Edwards, trisomia 13 - sindrome di Patau, trisomia 8 - sindrome di Varkani, trisomia X 947, XXX).

Lo scopo del lavoro è: lo studio della citogenetica e manifestazioni cliniche trisomie, possibili rischi e metodi diagnostici.

causare la manifestazione della trisomia uomo

CAPITOLO 1 MUTAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE

L'aneuploidia (altro greco ἀν- - prefisso negativo + εὖ - completamente + πλόος - tentativo + εἶδος - vista) è un cambiamento ereditario in cui il numero di cromosomi nelle cellule non è un multiplo del set principale. Può essere espresso, ad esempio, in presenza di un cromosoma aggiuntivo (n + 1, 2n + 1, ecc.) o in assenza di qualsiasi cromosoma (n - 1, 2n - 1, ecc.). L'aneuploidia può verificarsi se, nell'anafase I della meiosi, i cromosomi omologhi di una o più coppie non si disperdono.

In questo caso, entrambi i membri della coppia vengono inviati allo stesso polo della cellula, e quindi la meiosi porta alla formazione di gameti contenenti uno o più cromosomi più o meno del normale. Questo fenomeno è noto come non disgiunzione.

Quando un gamete con un cromosoma mancante o in più si fonde con un normale gamete aploide, si forma uno zigote con un numero dispari di cromosomi: invece di due omologhi qualsiasi in tale zigote, ce ne possono essere tre o solo uno.

Uno zigote in cui il numero di autosomi è inferiore al normale diploide di solito non si sviluppa, ma a volte sono in grado di svilupparsi zigoti con cromosomi extra. Tuttavia, da tali zigoti, nella maggior parte dei casi, si sviluppano individui con anomalie pronunciate.

Forme di aneuploidia:

Monosomiaè la presenza di uno solo di una coppia di cromosomi omologhi. Un esempio di monosomia nell'uomo è la sindrome di Turner, che si esprime in presenza di un solo cromosoma sessuale (X). Il genotipo di una tale persona è X0, il genere è femminile. Tali donne mancano delle solite caratteristiche sessuali secondarie, sono caratterizzate da bassa statura e capezzoli chiusi. Evento nella popolazione Europa occidentaleè dello 0,03%.

Nel caso di una delezione estesa in qualsiasi cromosoma, a volte si parla di monosomia parziale, ad esempio la sindrome del pianto di un gatto.

Trisomia La trisomia è la comparsa di un cromosoma in più nel cariotipo. L'esempio più noto di trisomia è la malattia di Down, spesso chiamata trisomia 21. La trisomia 13 provoca la sindrome di Patau, mentre la trisomia 18 provoca la sindrome di Edwards. Tutte queste trisomie sono autosomiche. Altre trisomie autosomiche non sono vitali, muoiono in utero e, a quanto pare, si perdono sotto forma di aborti spontanei. Gli individui con cromosomi sessuali extra sono vitali. Inoltre, le manifestazioni cliniche di cromosomi X o Y aggiuntivi possono essere piuttosto minori.

Altri casi di non disgiunzione autosomica:

Trisomia 16 aborto spontaneo

Trisomia 9 Trisomia 8 (sindrome di Varkani).

Casi di non disgiunzione dei cromosomi sessuali:

XXX (donne senza caratteristiche fenotipiche, il 75% presenta ritardo mentale di vario grado, alalia. Spesso, sviluppo insufficiente dei follicoli ovarici, infertilità prematura e menopausa precoce (è necessaria la supervisione dell'endocrinologo). Le portatrici XXX sono fertili, sebbene il rischio di aborti spontanei e le anomalie cromosomiche nella prole sono leggermente aumentate rispetto alla media; la frequenza di manifestazione è 1:700)

XXY, sindrome di Klinefelter (maschi con alcune caratteristiche sessuali femminili secondarie; sterili; testicoli poco sviluppati; peli facciali scarsi; ghiandole mammarie talvolta sviluppate; di solito basso ritardo mentale)

XYY: uomini alti con diversi livelli di sviluppo mentale.

tetrasomia e pentasomia

La tetrasomia (4 cromosomi omologhi invece di una coppia nel set diploide) e la pentasomia (5 invece di 2) sono estremamente rare. Esempi di tetrasomia e pentasomia negli esseri umani sono i cariotipi XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY e XXYYY. Di norma, con un aumento del numero di cromosomi "extra", aumentano la gravità e la gravità dei sintomi clinici.

La natura e la gravità dei sintomi clinici vari tipi i riarrangiamenti cromosomici sono determinati dal grado di violazione dell'equilibrio genetico e, di conseguenza, dall'omeostasi nel corpo umano. Si possono notare solo alcuni modelli generali di manifestazioni cliniche delle sindromi cromosomiche.

La mancanza di materiale cromosomico porta a manifestazioni cliniche più pronunciate rispetto al suo eccesso. Le monosomie parziali (delezioni) in alcune regioni dei cromosomi sono accompagnate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto alle trisomie parziali (duplicazioni), dovute alla perdita di un numero di geni necessari per la crescita e la differenziazione cellulare. In questo caso, i riarrangiamenti strutturali e quantitativi dei cromosomi, in cui sono localizzati i geni espressi nell'embriogenesi precoce, si rivelano spesso letali e si riscontrano negli aborti e nei nati morti. La monosomia completa per gli autosomi, così come la trisomia per i cromosomi 1, 5, 6, 11 e 19 portano alla morte di un embrione in una fase iniziale di sviluppo. Le trisomie più comuni sono sui cromosomi 8, 13, 18 e 21.

La maggior parte delle sindromi cromosomiche causate da anomalie degli agosomi sono caratterizzate da malnutrizione prenatale (basso peso del bambino durante la gravidanza a termine), malformazioni di due o più organi e sistemi, nonché un ritardo nel tasso di sviluppo psicomotorio precoce, oligofrenia e una diminuzione dello sviluppo fisico del bambino. Nei bambini con patologia cromosomica viene spesso rilevato un aumento del numero dei cosiddetti stimmi di disembriogenesi o anomalie dello sviluppo minori. Nel caso di cinque o più di questi stimmi, parlano di un aumento della soglia di stigmatizzazione in una persona. Gli stimmi della disembriogenesi includono la presenza di uno spazio simile a un sandalo tra il primo e il secondo dito, il diastema (un aumento della distanza tra gli incisivi anteriori), la divisione della punta del naso e altri.

Per le anomalie dei cromosomi sessuali, a differenza delle sindromi autosomiche, la presenza di un deficit cognitivo pronunciato non è caratteristica, alcuni pazienti hanno uno sviluppo mentale normale o addirittura superiore alla media. La maggior parte dei pazienti con anomalie dei cromosomi sessuali presenta infertilità e aborto spontaneo. Va notato che l'infertilità e l'aborto spontaneo con anomalie dei cromosomi sessuali e degli agosomi ha ragioni varie. Nelle anomalie degli autosomi, l'interruzione della gravidanza è spesso dovuta alla presenza di riarrangiamenti cromosomici incompatibili con il normale sviluppo embrionale, oppure all'eliminazione di zigoti, embrioni e feti sbilanciati dal punto di vista del materiale cromosomico. Con anomalie dei cromosomi sessuali, nella maggior parte dei casi, l'inizio della gravidanza e il suo portamento sono impossibili a causa di anomalie degli spermatozoi o aplasia o grave ipoplasia, sia degli organi genitali esterni che interni. In generale, le anomalie dei cromosomi sessuali provocano sintomi clinici meno gravi rispetto alle anomalie autosomiche.

La gravità delle manifestazioni cliniche dipende dal rapporto tra cloni cellulari normali e anormali.

Le forme complete di anomalie cromosomiche sono caratterizzate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto a quelle a mosaico.

Pertanto, tenendo conto di tutti i dati clinici, genetici e genealogici dei pazienti con sindromi cromosomiche, le indicazioni per lo studio del cariotipo nei bambini e negli adulti sono le seguenti:

Basso peso del neonato durante la gravidanza a termine;

Malformazioni congenite di due o più organi e apparati;

Malformazioni congenite di due o più organi e sistemi in combinazione con oligofrenia;

Oligofrenia indifferenziata;

Infertilità e aborto spontaneo ricorrente;

La presenza di un equilibrato riarrangiamento cromosomico nei genitori o nei fratelli dei probandi.

CAPITOLO 2. CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DELLA TRISOMIA

Il tipo più comune di anomalie cromosomiche quantitative sono la trisomia e la tetrasomia in una delle coppie. Nei nati vivi, le trisomie di 8, 9, 13, 18, 21 e 22 autosomi sono le più comuni. Quando la trisomia si verifica in altri augosomi (soprattutto grandi metacentrici e submetacentrici), l'embrione non è vitale e muore nelle prime fasi dello sviluppo intrauterino. Anche le monosomie in tutti gli agosomi hanno un effetto letale.

Esistono due varianti ontogenetiche delle trisomie: traslocazione e regolare. La prima variante agisce raramente come fattore eziologico e rappresenta non più del 5% di tutti i casi di trisomie autosomiche. Le varianti di traslocazione delle sindromi da trisomia cromosomica possono comparire nella progenie di portatori di riarrangiamenti cromosomici equilibrati (il più delle volte, traslocazioni e inversioni Robertsoniane o reciproche), così come denovo.

Il restante 95% dei casi di trisomie autosomiche è rappresentato da trisomie regolari. Esistono due forme principali di trisomie regolari: complete e a mosaico. Nella stragrande maggioranza dei casi (fino al 98%) si riscontrano forme complete, il cui verificarsi può essere dovuto sia a mutazioni gametiche (non disgiunzione o ritardo anafase del cromosoma durante la divisione meiotica di un singolo gamete) sia alla presenza di riarrangiamenti cromosomici equilibrati in tutte le cellule dei genitori.

In rari casi, l'eredità di riarrangiamenti cromosomici quantitativi si verifica da genitori che hanno una forma completa di trisomia (ad esempio, sul cromosoma X o 21).

Le forme a mosaico di trisomia rappresentano circa il 2% di tutti i casi e sono caratterizzate da un diverso rapporto tra cloni cellulari normali e trisomici, che determina la variabilità delle manifestazioni cliniche.

Presentiamo le principali caratteristiche cliniche e citogenetiche delle tre varianti più comuni di trisomie complete per autosomi nell'uomo.

Di solito, la trisomia si verifica a causa di una violazione della divergenza dei cromosomi omologhi nell'anafase della meiosi I. Di conseguenza, entrambi i cromosomi omologhi entrano in una cellula figlia e nessuno dei cromosomi bivalenti entra nella seconda cellula figlia (tale cellula si chiama nulisomiale). Occasionalmente, tuttavia, la trisomia può essere il risultato di un difetto nella segregazione dei cromatidi fratelli nella meiosi II. In questo caso, due cromosomi completamente identici cadono in un gamete che, se fecondato da uno spermatozoo normale, darà uno zigote trisomico. Questo tipo di mutazione cromosomica che porta alla trisomia è chiamata non disgiunzione cromosomica. Le differenze nei risultati della segregazione cromosomica compromessa nella meiosi I e II sono illustrate in Fig. 1. Le trisomie autosomiche si verificano a causa della non disgiunzione dei cromosomi, che si osserva principalmente nell'oogenesi, ma la non disgiunzione degli autosomi può verificarsi anche nella spermatogenesi. La non disgiunzione cromosomica può verificarsi anche nelle prime fasi della scissione di un ovulo fecondato. In questo caso, nel corpo è presente un clone di cellule mutanti, che può catturare una parte più o meno grande degli organi e dei tessuti e talvolta dare manifestazioni cliniche simili a quelle osservate con la trisomia ordinaria.

Le ragioni della non disgiunzione dei cromosomi rimangono poco chiare. Fatto noto La relazione tra la non disgiunzione dei cromosomi (in particolare il cromosoma 21) e l'età materna non ha ancora un'interpretazione univoca. Alcuni ricercatori ritengono che ciò possa essere dovuto a un intervallo di tempo significativo tra la coniugazione dei cromosomi e la formazione dei chiasmi, che si verificano nel feto femmina, cioè abbastanza presto e con la divergenza dei cromosomi nella diacinesi osservata nelle donne in età fertile. La conseguenza dell'invecchiamento degli ovociti può essere una compromissione della formazione del fuso e altri disturbi nei meccanismi di completamento della meiosi I. Viene anche considerata una versione sull'assenza di formazione di chiasma nella meiosi I nei feti femminili, che sono necessari per la successiva normale segregazione cromosomica.

Nondisgiunzione nella meiosi I Nondisgiunzione nella meiosi II

Riso. 1. Non disgiunzione meiotica

CAPITOLO 3

3.1 Caratteristiche citogenetiche della sindrome di Down

La trisomia 21, o sindrome di Down, è la più comune delle trisomie e, in generale, una delle malattie ereditarie più comuni. La natura citogenetica della sindrome di Down è stata stabilita da J. Lejeune nel 1959. La sindrome si verifica in media con una frequenza di 1 ogni 700 nati vivi, ma la frequenza della sindrome dipende dall'età delle madri e aumenta con il suo aumento. Nelle donne di età superiore ai 45 anni, la frequenza di nascita di pazienti con sindrome di Down raggiunge il 4%.

Le cause citogenetiche della sindrome di Down sono la trisomia regolare - 95%, la traslocazione del cromosoma 21 in altri cromosomi - 3% e il mosaicismo - 2%. Studi di genetica molecolare hanno identificato la regione critica del cromosoma 21 responsabile delle principali manifestazioni cliniche della sindrome di Down, -21q22.

La sindrome di Down può anche essere causata da una traslocazione Robertsoniana. Se sono coinvolti i cromosomi 21 e 14, il che non è raro, il risultato può essere uno zigote con trisomia 21, che si tradurrà in un bambino con malattia di Down. Per le traslocazioni Robertsoniane che coinvolgono il cromosoma 21, il rischio di avere un tale figlio è del 13% se la madre è la portatrice della traslocazione e del 3% se il padre è il portatore. La possibilità di avere un figlio con malattia di Down in genitori con una traslocazione Robertsoniana, in cui è coinvolto il cromosoma 2/, deve essere sempre tenuta presente, poiché il rischio di rinascita di un bambino malato è diverso con la trisomia 21 regolare a causa di non disgiunzione dei cromosomi e trisomia 21 associata al portatore a causa della traslocazione Robertsoniana da parte di uno dei genitori. Quando una traslocazione Robertsoniana deriva dalla fusione dei bracci lunghi del cromosoma 21, tutti i gameti saranno sbilanciati: il 50% avrà due cromosomi21 e il 50% sarà nullosomiale21. In una famiglia in cui uno dei genitori è portatore di tale traslocazione, tutti i bambini avranno la malattia di Down.

Il rischio di recidiva per la trisomia regolare21 è di circa 1:100 e dipende dall'età della madre. Nella traslocazione familiare, i tassi di rischio variano dall'1 al 3% se il padre è il portatore della traslocazione e dal 10 al 15% se la madre è la portatrice della traslocazione. Come già notato, in rari casi di traslocazione 21q21q, il rischio di recidiva è del 100%.

Riso. 2 Rappresentazione schematica cariotipo di un uomo con sindrome di Down. La non disgiunzione dei cromosomi G21 in uno dei gameti ha portato alla trisomia su questo cromosoma

Pertanto, le varianti citogenetiche della sindrome di Down sono diverse. Tuttavia, la maggior parte (94-95%) sono casi di trisomia 21 completa semplice come risultato della non disgiunzione cromosomica durante la meiosi. Allo stesso tempo, il contributo materno della non disgiunzione a queste forme gametiche della malattia è dell'80% e il contributo paterno è solo del 20%. Le ragioni di questa differenza non sono chiare: una piccola percentuale (circa il 2%) di bambini con sindrome di Down presenta forme a mosaico (47+21/46). Circa il 3-4% dei pazienti con sindrome di Down presenta una forma di traslocazione di grisomia in base al tipo di traslocazioni Robertsoniane tra acrocentrici (D/21 e G/21). Quasi il 50% delle forme di traslocazione sono ereditate da genitori portatori e il 50% sono traslocazioni denovo-derivate.

Il rapporto tra maschi e femmine tra i neonati con sindrome di Down è 1:1.

3.2 Manifestazioni cliniche della sindrome di Down

La sindrome di Down, trisomia 21, è la malattia cromosomica più studiata. La frequenza della sindrome di Down tra i neonati è di 1:700-1:800, non presenta alcuna differenza temporale, etnica o geografica nei genitori della stessa età. La frequenza della nascita dei bambini con sindrome di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre (Fig. 3).

Con l'età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, all'età di 45 anni, è circa il 3%. Un'alta frequenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono prematuramente (fino a 18 anni). Pertanto, per i confronti di popolazione della frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Down, è necessario tenere conto della distribuzione delle donne che partoriscono per età (la proporzione di donne che partoriscono dopo i 30-35 anni tra tutte quelle che partoriscono ). Questa distribuzione a volte cambia entro 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, con un brusco cambiamento nella situazione economica del paese). A causa di una riduzione di 2 volte del numero di donne che partoriscono dopo i 35 anni, negli ultimi 15 anni in Bielorussia e Russia, il numero di bambini con sindrome di Down è diminuito del 17-20%. L'aumento della frequenza con l'aumentare dell'età materna è noto, ma allo stesso tempo bisogna capire che la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nasce da madri sotto i 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto al gruppo più anziano.

Riso. 3 Dipendenza della frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Down dall'età della madre

La letteratura descrive il "raggruppamento" della nascita di bambini con sindrome di Down a determinati intervalli in alcuni paesi (città, province).

Questi casi possono essere spiegati più dalle fluttuazioni stocastiche nel livello spontaneo della non-disgiunzione cromosomica che dall'influenza di putativi fattori eziologici(infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).

I sintomi clinici della sindrome di Down sono diversi: si tratta di malformazioni congenite, disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso e immunodeficienza secondaria, ecc.

I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma con ipoplasia prenatale moderatamente grave (8-10% sotto la media). Molti dei sintomi della sindrome di Down sono evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Un pediatra qualificato fa una diagnosi corretta della sindrome di Down in un ospedale di maternità per almeno

Riso. 4 bambini età diverse Con caratteristiche peculiari Sindrome di Down (brachicefalia, macroglossia del viso tondo ed epicanto a bocca aperta, ipertelorismo, ponte nasale largo, strabismo)

90% dei casi. Dalle dismorfie craniofacciali si nota un'incisione mongoloide degli occhi (per questo motivo, la sindrome di Down è stata a lungo chiamata mongoloidismo), una faccia rotonda appiattita, una parte posteriore piatta del naso, epicanto, una lingua grande (solitamente sporgente), brachicefalia e padiglioni auricolari deformati (Fig. 4).

Le tre figure mostrano fotografie di bambini di età diverse, e tutte hanno tratti caratteristici e segni di disembriogenesi.

L'ipotensione muscolare è caratteristica in combinazione con la scioltezza delle articolazioni (Fig. 5). Spesso ci sono cardiopatie congenite, clinodattilia, cambiamenti caratteristici nei dermatoglifi (quattro dita, o "scimmia", piega nel palmo - Fig. 5.6, due pieghe della pelle invece di tre sul mignolo, posizione alta del triradius, ecc. .). I disturbi gastrointestinali sono rari. La frequenza di qualsiasi sintomo nel 100% dei casi, ad eccezione della bassa statura, non è stata notata. A tavola. 5.2 e 5.3 mostra la frequenza dei segni esterni della sindrome di Down e le principali malformazioni congenite degli organi interni.

La diagnosi della sindrome di Down si basa sulla frequenza di una combinazione di diversi sintomi (tabelle 1 e 2). I seguenti 10 segni sono i più importanti per fare una diagnosi, la presenza di 4-5 dei quali indica in modo affidabile la sindrome di Down: 1) appiattimento del profilo del volto (90%); 2) nessun riflesso di suzione (85%); 3) ipotensione muscolare (80%); 4) Sezione oculare mongoloide (80%); 5) pelle in eccesso sul collo (80%); 6) giunti sciolti (80%); 7) bacino displastico (70%); 8) padiglioni auricolari displastici (deformati) (40%); 9) clinodattilia del mignolo (60%); 10) piega di flessione a quattro dita (linea trasversale) sul palmo (40%). Di grande importanza per la diagnosi è la dinamica dello sviluppo fisico e mentale del bambino. Con la sindrome di Down, entrambi sono ritardati. L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm al di sotto della media. Il ritardo mentale raggiunge l'imbecillità se non vengono applicati metodi di insegnamento speciali. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti, pazienti nell'apprendimento. Il QI (10) in diversi bambini varia ampiamente (da 25 a 75). La reazione dei bambini con sindrome di Down ai fattori ambiente spesso patologico a causa di debole immunità cellulare e umorale, diminuzione della riparazione del DNA, produzione insufficiente di enzimi digestivi, limitate capacità compensatorie di tutti i sistemi. Per questo motivo i bambini con sindrome di Down spesso soffrono di polmonite e difficilmente tollerano le infezioni infantili. Hanno una mancanza di peso corporeo, l'avitaminosi è espressa.

Tavolo 1. I segni esterni più comuni della sindrome di Down (secondo G.I. Lazyuk con add.)

Vice i.sh segno	Frequenza, % del numero totale di pazienti
Cranio e faccia del cervello	98,3
brachicefalia	81,1
Sezione mongoloide delle rime palpebrali	79,8
epikant	51,4
Canna nasale piatta	65,9
palato stretto	58,8
Grande lingua sporgente	9
Orecchie deformate	43,2
Muscoloscheletrico. sistema, arti	100,0
bassa statura	100,0
Deformità toracica	26,9
Pennelli corti e larghi	64,4
Clinodattilia del mignolo	56,3
Falange media accorciata del quinto dito con una piega in flessione	?
Piega a quattro dita sul palmo	40,0
spacco del sandalo	?
Occhi	72,1
Macchie di Brushfield	68,4
Cataratta	32,2
Strabismo	9

Tavolo 2. Le principali malformazioni congenite degli organi interni nella sindrome di Down (secondo G. I. Lazyuk con aggiunte)

Malformazioni congenite degli organi interni, ridotta adattabilità dei bambini con sindrome di Down spesso portano alla morte nei primi 5 anni.

La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) sono le leucemie, che si riscontrano spesso nei pazienti con sindrome di Down.

La diagnosi differenziale viene effettuata con ipotiroidismo congenito, altre forme di anomalie cromosomiche. Uno studio citogenetico nei bambini è indicato sia per sospetta sindrome di Down che per clinica diagnosi accertata, poiché le caratteristiche citogenetiche del paziente sono necessarie per prevedere la salute dei futuri figli dei genitori e dei loro parenti.

Le questioni etiche nella sindrome di Down sono molteplici. Nonostante l'aumentato rischio di avere un bambino con sindrome di Down e altre sindromi cromosomiche, il medico dovrebbe evitare raccomandazioni dirette per pianificare una gravidanza nelle donne della fascia di età più avanzata, poiché il rischio di età rimane piuttosto basso, soprattutto considerando le possibilità di diagnosi prenatale.

L'insoddisfazione nei pazienti è spesso causata dalla forma di segnalazione della sindrome di Down in un bambino. Una diagnosi di sindrome di Down basata sulle caratteristiche fenotipiche di solito può essere fatta immediatamente dopo il parto. Un medico che cerca di rifiutarsi di fare una diagnosi prima di esaminare il cariotipo può perdere il rispetto dei parenti del bambino. È importante dire ai tuoi genitori almeno i tuoi sospetti il prima possibile dopo il parto. Non è pratico informare completamente i genitori di un bambino con sindrome di Down subito dopo il parto. Dovrebbero essere fornite informazioni sufficienti per rispondere alle loro domande immediate e farli andare avanti fino al giorno in cui sarà possibile una discussione più dettagliata. L'informazione immediata dovrebbe includere una spiegazione dell'eziologia della sindrome per evitare recriminazioni dei coniugi e una descrizione delle indagini e delle procedure necessarie per valutare pienamente la salute del bambino.

Una discussione completa della diagnosi dovrebbe avvenire non appena i genitori si sono almeno parzialmente ripresi dallo stress del parto, di solito entro 1 giorno. A questo punto, hanno una serie di domande a cui è necessario rispondere in modo accurato e definitivo. Entrambi i genitori sono invitati a questo incontro. Durante questo periodo, è ancora troppo presto per caricare i genitori di tutte le informazioni sulla malattia, poiché questi concetti nuovi e complessi richiedono tempo per essere assorbiti.

Non cercare di fare previsioni. È inutile cercare di prevedere con precisione il futuro di qualsiasi bambino. Gli antichi miti come "almeno amerà e apprezzerà sempre la musica" sono imperdonabili. È importante notare che le capacità di ogni bambino si sviluppano individualmente.

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Down è multiforme e non specifica. I difetti cardiaci congeniti vengono eliminati prontamente. Il trattamento di rafforzamento generale viene costantemente eseguito. Il cibo deve essere completo. È necessaria un'attenta cura per un bambino malato, protezione dall'azione di fattori ambientali dannosi (raffreddori, infezioni). Molti pazienti con trisomia 21 sono ora in grado di condurre una vita indipendente, padroneggiare semplici professioni, creare famiglie.

CAPITOLO 3. SINDROME DI EDWARDS - TRISOMIA 18

L'esame citogenetico di solito rivela una trisomia regolare18. Come per la sindrome di Down, esiste un'associazione tra l'incidenza della trisomia18 e l'età materna. Nella maggior parte dei casi, il cromosoma extra è di origine materna. Circa il 10% della trisomia 18 è dovuta a mosaicismo o riarrangiamenti sbilanciati, più spesso traslocazioni Robertsoniane.

Riso. 7 Trisomia del cariotipo 18

Non ci sono differenze cliniche tra forme citogeneticamente distinte di trisomia.

La frequenza della sindrome di Edwards è di 1:5000-1:7000 neonati. Il rapporto tra ragazzi e ragazze è 1:3. Le ragioni della predominanza delle ragazze malate non sono ancora chiare.

Con la sindrome di Edwards, c'è un pronunciato ritardo nello sviluppo prenatale con l'intera durata della gravidanza (parto a termine). Sulla fig. 8-9 sono presentate le malformazioni caratteristiche di una sindrome di Edwards. Prima di tutto, si tratta di molteplici malformazioni congenite della parte facciale del cranio, del cuore, del sistema scheletrico e degli organi genitali.

Riso. 8 Neonato con Fig. 9 Caratteristica della sindrome di Edwards. Sindrome di Edwards Occipite prominente; la posizione delle dita del microgenio; flessore (età del bambino 2 mesi) posizione della mano

Il cranio è dolicocefalo; mascella inferiore e apertura della bocca piccola; rime palpebrali strette e corte; padiglioni auricolari deformati e situati in basso. Altri segni esterni includono una posizione flessoria delle mani, un piede sviluppato in modo anomalo (il tallone sporge, si abbassa in modo consolidato), il primo dito è più corto del secondo. L'ernia spinale e il labbro leporino sono rari (5% dei casi di sindrome di Edwards).

I diversi sintomi della sindrome di Edwards in ciascun paziente compaiono solo parzialmente. frequenza individuale difetti di nascitaè riportato in tabella. 3.

Tabella3. Le principali malformazioni congenite nella sindrome di Edwards (secondo G. I. Lazyuk)

Sistema e vizio interessati (segno)	Frequenza relativa, %
Cranio e faccia del cervello	100,0
microgenia	96,6
	95,6
dolicocefalia	89,8
palato alto	78,1
palatoschisi	15,5
microstomia	71,3
Sistema muscoloscheletrico	98,1
posizione flessoria delle mani	91,4
posizione distale del primo dito	28,6
ipoplasia e aplasia del primo dito	13,6
primo dito corto e largo	79,6
piede a dondolo	76,2
sindattilia cutanea dei piedi	49,5
piede equino	34,9
sterno corto	76,2
SNC	20,4
ipoplasia e aplasia del corpo calloso	8,2
ipoplasia cerebellare	6,8
Occhi (microftalmia)	13,6
Il sistema cardiovascolare	90,8
difetti del setto ventricolare	77,2
	65,4
difetti interatriali	25,2
compresi quelli inclusi nei vizi combinati	23,8
aplasia di una cuspide della valvola polmonare	18,4
aplasia di un lembo della valvola aortica	15,5
Organi digestivi	54,9
Diverticolo di Meckel	30,6
rotazione intestinale incompleta	16,5
atresia esofagea	9,7
atresia della cistifellea e dei dotti biliari	6,8
tessuto pancreatico ectopico	6.8
sistema urinario	56.9
fusione dei reni	27,2
raddoppiamento dei reni e dell'uretere	14.6
cisti renali	12,6
idro e megalouretere	9,7
Organi sessuali	43,5
criptorchidismo	28,6
ipospadia	9,7
ipertrofia clitoridea	16,6

Come si può vedere dalla Tav. 3, i più significativi nella diagnosi della sindrome di Edwards sono i cambiamenti nel cranio cerebrale e nel viso, nel sistema muscolo-scheletrico, nelle malformazioni del sistema cardiovascolare.

I bambini con sindrome di Edwards muoiono in tenera età (90% - prima di 1 anno) per complicazioni causate da malformazioni congenite (asfissia, polmonite, ostruzione intestinale, insufficienza cardiovascolare). La diagnosi differenziale clinica e persino patoanatomica della sindrome di Edwards è difficile. In tutti i casi è indicato uno studio citogenetico. La diagnosi della sindrome di Edwards è particolarmente difficile durante la gravidanza, nonostante la disponibilità di un metodo così efficace per diagnosticare le anomalie fetali come l'ecografia. Segni indiretti secondo gli ultrasuoni, indicando la sindrome di Edwards nel feto, potrebbe esserci una piccola placenta, sottosviluppo o assenza di una delle arterie ombelicali nel cordone ombelicale. Nelle prime fasi, l'ecografia non rileva alcuna grave anomalia dello sviluppo nel caso della sindrome di Edwards. A causa di questa combinazione di difficoltà diagnostiche, la questione dell'interruzione tempestiva della gravidanza di solito non si pone e le donne portano alla fine tali bambini. Non esiste una cura per la sindrome di Edwards.

CAPITOLO 4. SINDROME DI PATHAU - TRISOMIA 13

La sindrome di Patau è stata individuata come forma nosologica indipendente nel 1960 a seguito di uno studio genetico condotto su bambini con malformazioni congenite. La frequenza della sindrome di Patau tra i neonati è 1:5000-1:7000. Le varianti cigogenetiche di questa sindrome sono le seguenti. La semplice trisomia completa 13 come risultato della non disgiunzione dei cromosomi nella meiosi in uno dei genitori (principalmente nella madre) si verifica nell'80-85% dei pazienti. I restanti casi sono principalmente dovuti al trasferimento di un cromosoma aggiuntivo (più precisamente, il suo braccio lungo) nelle traslocazioni Robertsoniane dei tipi D/13 e G/13. Sono state trovate anche altre varianti citogenetiche (mosaicismo, isocromosoma, traslocazioni non Robertsoniane), ma sono estremamente rare. Il quadro clinico e patoanatomico delle forme trisomiche semplici e delle forme di traslocazione non differisce.

Riso. 10 Trisomia del cariotipo 13

La sindrome di Patau è caratterizzata da molteplici malformazioni congenite del cervello e del viso (Fig. 11).

Questo è un singolo gruppo patogenetico di disturbi precoci (e, quindi, gravi) della formazione del cervello, bulbi oculari, parti cerebrali e facciali del cranio. La circonferenza del cranio è solitamente ridotta e si verifica la trigonocefalia. Fronte inclinata, bassa; le rime palpebrali sono strette, il ponte nasale è infossato, i padiglioni auricolari sono bassi e deformati.

Caratteristica tipica Sindrome di Patau - labbro leporino e palatoschisi (di solito bilaterale). I difetti di diversi organi interni si trovano sempre in diverse combinazioni: difetti nei setti del cuore, rotazione incompleta dell'intestino, cisti renali, anomalie degli organi genitali interni, difetti del pancreas. Di norma si osservano polidattilia (più spesso bilaterale e sulle mani) e posizione flessoria delle mani. La frequenza dei diversi sintomi nei bambini con sindrome di Patau è presentata nella Tabella. 4.

Riso. 11 Neonato con sindrome di Patau. Trigonocefalia (b); labbro leporino e palatoschisi bilaterali (b); fessure palpebrali strette (b); padiglioni auricolari bassi (b) e deformati (a); microgenia (a); posizione flessoria delle mani

La diagnosi clinica della sindrome di Patau si basa su una combinazione di malformazioni caratteristiche. Se si sospetta la sindrome di Patau, viene indicata l'ecografia di tutti gli organi interni.

A causa di gravi malformazioni congenite, la maggior parte dei bambini con sindrome di Patau muore nelle prime settimane o mesi (95% prima del primo anno). Tuttavia, alcuni pazienti vivono per diversi anni. Inoltre, nei paesi sviluppati si tende ad aumentare l'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome di Patau fino a 5 anni (circa il 15% dei bambini) e anche fino a 10 anni (2-3% dei bambini).

Tabella4. Le principali malformazioni congenite nella sindrome di Patau (secondo G. I. Lazyuk)

Sistema interessato e vizio	Frequenza relativa, %
Faccia e cranio cerebrale	96,5
padiglioni auricolari bassi e/o deformati	80,7
labbro leporino e palatoschisi	68,7
compreso solo il palato	10,0
microgenia	32,8
difetto del cuoio capelluto	30,8
Sistema muscoloscheletrico	92,6
polidattilia della mano	49,0
polidattilia del piede	35,7
posizione flessoria delle mani	44,4
piede a dondolo	30,3
SNC	83,3
arinencefalia	63,4
compresa l'oloprosencefalia	14,5
microcefalia	58,7
aplasia e ipoplasia del corpo calloso	19,3
ipoplasia cerebellare	18,6
compresa l'ipoplasia e l'aplasia del verme	11,7
aplasia e ipoplasia nervi ottici e tratti	17,2
Bulbo oculare	77,1
microftalmia	70,5
coloboma dell'iride	35,3
cataratta	25,9
anoftalmia	7,5
Il sistema cardiovascolare	79,4
difetto del setto ventricolare	49,3
compresa la componente del difetto combinato	44,8

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Patau non è specifica: operazioni per malformazioni congenite (secondo indicazioni vitali), trattamento riparativo, cure accurate, prevenzione di raffreddori e malattie infettive. I bambini con la sindrome di Patau hanno quasi sempre una profonda idiozia.

CAPITOLO 5 SINDROME DI VARKANIE - TRISOMIA 8

Il quadro clinico della sindrome da trisomia 8 è stato descritto per la prima volta da diversi autori nel 1962 e nel 1963. nei bambini con ritardo mentale, assenza della rotula e altre malformazioni congenite. Dal punto di vista citogenetico, è stato accertato il mosaicismo su un cromosoma del gruppo C o O, poiché a quel tempo non esisteva un'identificazione individuale dei cromosomi. La trisomia completa 8 è solitamente fatale. Si trovano spesso in embrioni e feti morti prenatalmente. Tra i neonati, la trisomia 8 si verifica con una frequenza non superiore a 1:5000, predominano i ragazzi malati (il rapporto tra ragazzi e ragazze è 5:2). La maggior parte dei casi descritti (circa il 90%) sono relativi a forme a mosaico. La conclusione sulla trisomia completa nel 10% dei pazienti si è basata sullo studio di un tessuto, che in senso stretto non è sufficiente per escludere il mosaicismo.

Riso. 12 Trisomia 8 (mosaicismo). labbro inferiore invertito; epico; padiglione auricolare anormale

La trisomia 8 è il risultato di una nuova mutazione (non disgiunzione dei cromosomi) nelle prime fasi della blastula, con l'eccezione di rari casi di una nuova mutazione nella gametogenesi. Non c'erano differenze nel quadro clinico delle forme complete ea mosaico. La gravità del quadro clinico varia ampiamente. Le ragioni di queste variazioni sono sconosciute. Non sono state trovate correlazioni tra la gravità della malattia e la percentuale di cellule trisomiche.

I bambini con trisomia 8 nascono a termine. L'età dei genitori non è distinta dal campione generale

Per la malattia, deviazioni nella struttura del viso, difetti nel sistema muscolo-scheletrico e sistema urinario(Fig. 12-14). A esame clinico fronte sporgente, strabismo, epicanto, occhi infossati, ipertelorismo degli occhi e dei capezzoli, palato alto (a volte schisi), labbra spesse, labbro inferiore estroflesso, padiglioni auricolari grandi con lobo spesso, contratture articolari, camptodattilia, aplasia della rotula , solchi profondi tra i polpastrelli delle dita, piega a quattro dita, anomalie dell'ano. L'ecografia rivela anomalie della colonna vertebrale (vertebre aggiuntive, chiusura incompleta del canale spinale), anomalie nella forma e nella posizione delle costole o costole aggiuntive. A tavola. 5.6 riassume i dati di frequenza sintomi individuali(o difetti) con trisomia 8.

Nei neonati ci sono da 5 a 15 sintomi o più.

Con la trisomia 8, la prognosi dello sviluppo fisico, mentale e della vita è sfavorevole, sebbene siano stati descritti pazienti di 17 anni. Nel tempo i pazienti sviluppano ritardo mentale, idrocefalo, ernia inguinale, nuove contratture, aplasia del corpo calloso, nuove alterazioni scheletriche (cifosi, scoliosi, anomalie articolazione dell'anca, bacino stretto, spalle strette).

metodi trattamento specifico NO. Gli interventi chirurgici vengono eseguiti secondo indicazioni vitali.

Tabella4. I principali segni della trisomia 8 (secondo G. I. Lazyuk)

Vizio (segno)	Frequenza relativa, %
Ritardo mentale	97,5
Fronte sporgente	72,1
volto caratteristico	83,6
Strabismo	55,3
epikant	50,7
Palato alto (o schisi)	70,9
Labbro inferiore invertito	80,4
Micrognazia	79,2
Orecchie con anomalie dei lobi	77,6
Collo corto e/o rugoso	57.9
Anomalie scheletriche	90.7
Anomalie delle costole	82.5
contratture	74,0
Camptodattilia	74,2
Dita lunghe	71,4
clinodattilia	61,4
Scoliosi	74,0
spalle strette	64,1
bacino stretto	76,3
Aplasia (ipoplasia) della rotula	60,7
Anomalie dell'articolazione dell'anca	62,5
Anomalie nella posizione delle dita dei piedi	84,1
Profondi solchi tra i cuscinetti interdigitali	85,5
Piede equino	32,2
Ernia inguinale	51,0
criptorchidismo	73,2

CAPITOLO 6 TRISOMIA X (47, XXX)

Trisomia-X. La trisomia-X è stata descritta per la prima volta da P. Jacobs et al. nel 1959. Tra le neonate, la frequenza della sindrome è 1:1000 (0,1%) e tra i ritardati mentali - 0,59%. Le donne con un cariotipo di 47, XXX in forma completa oa mosaico hanno uno sviluppo fisico e mentale sostanzialmente normale. Molto spesso, tali individui vengono rilevati per caso durante l'esame. Ciò è spiegato dal fatto che nelle cellule due cromosomi X sono eterocromatinizzati (due corpi di cromatina sessuale) e solo uno, come in una donna normale, funziona. Un cromosoma X in più raddoppia il rischio di sviluppare qualche tipo di psicosi con l'età. Di norma, una donna con un cariotipo XXX non presenta anomalie nello sviluppo sessuale, tali individui hanno una fertilità normale, sebbene sia aumentato il rischio di anomalie cromosomiche nella prole e di aborti spontanei. Lo sviluppo intellettuale è normale o al limite inferiore del normale. Solo alcune donne con trisomia X presentano disturbi riproduttivi (amenorrea secondaria, dismenorrea, menopausa precoce, ecc.). Le anomalie nello sviluppo degli organi genitali esterni (segni di disembriogenesi) si riscontrano solo con un esame approfondito, non sono molto pronunciate e quindi non servono come motivo per le donne per visitare un medico.

Il rischio di avere un figlio con la trisomia X è aumentato nelle madri più anziane. Per le donne fertili con cariotipo 47,XXX, il rischio di avere un figlio con lo stesso cariotipo è basso. A quanto pare c'è meccanismo di difesa prevenire la formazione o la sopravvivenza di gameti o zigoti aneuploidi.

Le varianti della sindrome X-polisomia senza un cromosoma Y con un numero maggiore di 3 sono rare. Con un aumento del numero di cromosomi X aggiuntivi, aumenta il grado di deviazione dalla norma. Nelle donne con tetrasomia e pentasomia sono descritte deviazioni nello sviluppo mentale, dismorfie craniofacciali, anomalie dei denti, dello scheletro e organi genitali... Tuttavia, anche le donne con tetrasomia sul cromosoma X hanno prole.

Riso. 16 Cariotipo di una donna con sindrome da trisomia X

CONCLUSIONI

Nel lavoro presentato sono state considerate le sindromi trisomiche: sindrome di Down - trisomia 21, sindrome di Edwards - trisomia 18, sindrome di Patau - trisomia 13, sindrome di Varkani - trisomia 8 e sindrome della trisomia X. Vengono descritte le loro manifestazioni cliniche e genetiche, i possibili rischi.

· Tra i neonati, la trisomia sul 21° cromosoma, o sindrome di Down, è la più comune (2n + 1 = 47). Questa anomalia, che prende il nome dal medico che per primo la descrisse nel 1866, è causata dalla non disgiunzione del cromosoma 21.

La trisomia 16 è comune negli esseri umani (più dell'1% delle gravidanze). Tuttavia, la conseguenza di questa trisomia è aborto spontaneo nel primo trimestre.

· La sindrome di Down e anomalie cromosomiche simili sono più comuni nei bambini nati da donne anziane. La ragione esatta di ciò è sconosciuta, ma sembra essere correlata all'età delle uova della madre.

· Sindrome di Edwards: la trisomia regolare si riscontra solitamente all'esame citogenetico18. Circa il 10% della trisomia 18 è dovuta a mosaicismo o riarrangiamenti sbilanciati, più spesso traslocazioni Robertsoniane.

· Sindrome di Patau: Trisomia 13 completa semplice dovuta alla non disgiunzione dei cromosomi durante la meiosi in uno dei genitori.

Altri casi sono principalmente dovuti al trasferimento di un cromosoma in più (più precisamente il suo braccio lungo) nelle traslocazioni robertsoniane Sono state riscontrate anche altre varianti citogenetiche (mosaicismo, isocromosoma, traslocazioni non robertsoniane), ma sono estremamente rare.

Sindrome di Varkani: il quadro clinico della sindrome da trisomia 8 è stato descritto per la prima volta da diversi autori nel 1962 e nel 1963. nei bambini con ritardo mentale, assenza della rotula e altre malformazioni congenite. Il mosaicismo sul cromosoma 8 è stato dichiarato citogeneticamente.

· Sindrome da trisomia XXX di una donna senza caratteristiche fenotipiche, il 75% presenta ritardo mentale di vario grado, alalia.

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APPLICAZIONE

Dermatoglifi e sindromi

Riso. 1 Dermatoglifi nella sindrome di Down

1. La predominanza di anelli ulnari sulle dita, spesso 10 anelli, anelli alti a forma di lettera L;

2. anelli radiali su 4-5 dita;

3. grandi anse ulnari nell'area ipotenare in associazione con (4);

4. alto triradio assiale;

5. aumento della frequenza dei modelli tenari;

7. ridotta frequenza (occorrenza) di pattern sul 4° pad interdigitale;

8. orientamento trasversale delle principali linee palmari;

9. l'estremità della linea palmare principale "D" nel campo 11 o sul bordo radiale del palmo;

10. la linea palmare principale "C" forma un anello sul 3° cuscinetto interdigitale;

11. spesso l'assenza della linea palmare principale "C" o della sua variante abortiva (X);

12. piega a singola flessione del palmo;

13. Piega di flessione di Sydney;

14. L'unica piega di flessione del mignolo;

15. Anello fibulare sul piede;

16. configurazione dell'arco tibiale sulla punta dell'alluce; (segno estremamente raro nella norma);

17. ansa distale con punteggio basso (ansa stretta) sul polpastrello di 1 dito;

18 piedi (normalmente questo anello ha un numero elevato di creste);

19. ansa distale sul 4° cuscinetto interdigitale del piede;

20. dissociazione di capesante.

Riso. 2 Dermatoglifi nella sindrome di Patau (trisomia 13)

1. Aumento della frequenza degli archi;

2. aumento della frequenza dei loop radiali;

3. aumento della frequenza del pattern sul 3° pad interdigitale;

4. ridotta frequenza dei pattern sul 4° pad interdigitale;

5. alto triraggio assiale del palmo;

6. schemi frequenti nell'area tenar;

7. spostamento radiale del triraggio "a", relativo alla (8);

8. aumento del punteggio del pettine "a-b";

9. terminazione radiale delle principali linee palmari;

10. l'unica piega in flessione dei palmi è molto comune;

11. modelli frequenti come l'arco fibulare e l'arco fibulare a forma di S sul piede;

12 dissociazione delle creste.

Riso. 3 Dermatoglifi nella sindrome da "trisomia 8 mosaicismo"

1. aumento della frequenza dell'arco;

2. i riccioli sono meno comuni, ma spesso presenti contemporaneamente alla presenza di motivi ad arco sulle dita;

3. aumento della frequenza dei modelli sul tenar;

4. ridotta frequenza dei pattern sull'ipotenar;

5. aumento della frequenza dei pattern sul 2° pad interdigitale;

6. aumento della frequenza dei pattern sul 3° pad interdigitale;

7. aumento della frequenza dei pattern sul 4° pad interdigitale;

8. l'unica piega in flessione del palmo;

9. aumento della frequenza degli archi su 1 dito del piede;

10. aumento della frequenza dei riccioli sulla pianta di 1 dito del piede;

11. aumento della complessità dei modelli del piede;

12 profonde pieghe di flessione longitudinale del piede.

Le sindromi cromosomiche tAU sono un ampio gruppo di condizioni patologiche derivanti da un'anomalia nel numero e/o nella struttura dei cromosomi umani. Le manifestazioni cliniche nei disturbi cromosomici sono osservate dalla nascita e non hanno un decorso progressivo, quindi è più corretto chiamare queste condizioni sindromi piuttosto che malattie.

La frequenza delle sindromi cromosomiche è di 5-7 per 1000 neonati. Le anomalie dei cromosomi si verificano abbastanza spesso, sia nel sesso che nelle cellule somatiche di una persona.

L'articolo tratta le sindromi ereditarie causate da mutazioni numeriche dei cromosomi della trisomia tAU (trisomia 21 tAU sindrome di Down, trisomia 18 tAU sindrome di Edwards, trisomia 13 tAU sindrome di Patau, trisomia 8 tAU sindrome di Varkani, trisomia X 947, XXX).

Lo scopo del lavoro è: studiare le manifestazioni citogenetiche e cliniche delle trisomie, i possibili rischi ei metodi diagnostici.

causare la manifestazione della trisomia uomo

CAPITOLO 1 MUTAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE

Aneuploidia (altro greco ἀν- tAF prefisso negativo + εὖ tAF completamente + πλόος tAF tentativo + εἶδος tAF vista) tAF è un cambiamento ereditario in cui il numero di cromosomi nelle cellule non è un multiplo del set principale. Può essere espresso, ad esempio, in presenza di un cromosoma aggiuntivo (n + 1, 2n + 1, ecc.) o in assenza di qualsiasi cromosoma (n tAF 1, 2n tAF 1, ecc.). L'aneuploidia può verificarsi se, nell'anafase I della meiosi, i cromosomi omologhi di una o più coppie non si disperdono.

Forme di aneuploidia:

Monosomia tAF è la presenza di solo uno di una coppia di cromosomi omologhi. Un esempio di monosomia nell'uomo è la sindrome di Turner, che si esprime in presenza di un solo cromosoma sessuale (X). Il genotipo di tale persona è X0, il genere di tAF è femmina. Tali donne mancano delle solite caratteristiche sessuali secondarie, sono caratterizzate da bassa statura e capezzoli chiusi. La presenza tra la popolazione dell'Europa occidentale è dello 0,03%.

Nel caso di una delezione estesa in qualsiasi cromosoma, a volte si parla di monosomia parziale, ad esempio la sindrome del pianto di un gatto.

Trisomia tAF La trisomia è la comparsa di un cromosoma in più nel cariotipo. L'esempio più noto di trisomia è la malattia di Down, che viene spesso chiamata trisomia 21. La trisomia 13 provoca la sindrome di Patau e la trisomia 18 provoca la sindrome tAF Edwards. Tutte queste trisomie tAF sono autosomiche. Altre trisomie autosomiche non sono vitali, muoiono in utero e, a quanto pare, si perdono sotto forma di aborti spontanei. Gli individui con cromosomi sessuali extra sono vitali. Inoltre, le manifestazioni cliniche di cromosomi X o Y aggiuntivi possono essere piuttosto minori.

Altri casi di non disgiunzione autosomica:

Trisomia 16 aborto spontaneo

Trisomia 9 Trisomia 8 (sindrome di Varkani).

Casi di non disgiunzione dei cromosomi sessuali:

XYY: uomini alti con diversi livelli di sviluppo mentale.

tetrasomia e pentasomia

La natura e la gravità dei sintomi clinici in vari tipi di riarrangiamenti cromosomici sono determinate dal grado di violazione dell'equilibrio genetico e, di conseguenza, dall'omeostasi nel corpo umano. Si possono notare solo alcuni modelli generali di manifestazioni cliniche delle sindromi cromosomiche.

Per le anomalie dei cromosomi sessuali, a differenza delle sindromi autosomiche, la presenza di un deficit cognitivo pronunciato non è caratteristica, alcuni pazienti hanno uno sviluppo mentale normale o addirittura superiore alla media. La maggior parte dei pazienti con anomalie dei cromosomi sessuali presenta infertilità e aborto spontaneo. Va notato che l'infertilità e l'aborto spontaneo in caso di anomalie dei cromosomi sessuali e degli agosomi hanno varie cause. Nelle anomalie degli autosomi, l'interruzione della gravidanza è spesso dovuta alla presenza di riarrangiamenti cromosomici incompatibili con il normale sviluppo embrionale, oppure all'eliminazione di zigoti, embrioni e feti sbilanciati dal punto di vista del materiale cromosomico. Con anomalie dei cromosomi sessuali, nella maggior parte dei casi, l'inizio della gravidanza e il suo portamento sono impossibili a causa di anomalie degli spermatozoi o aplasia o grave ipoplasia, sia degli organi genitali esterni che interni. In generale, le anomalie dei cromosomi sessuali provocano sintomi clinici meno gravi rispetto alle anomalie autosomiche.

La gravità delle manifestazioni cliniche dipende dal rapporto tra cloni cellulari normali e anormali.

Le forme complete di anomalie cromosomiche sono caratterizzate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto a quelle a mosaico.

Pertanto, tenendo conto di tutti i dati clinici, genetici e genealogici dei pazienti con sindromi cromosomiche, le indicazioni per lo studio del cariotipo nei bambini e negli adulti sono le seguenti:

tAv basso peso del neonato durante la gravidanza a termine;

tAv malformazioni congenite di due o più organi e apparati;

Malformazioni congenite TAV di due o più organi e sistemi in combinazione con oligofrenia;

TAV oligofrenia indifferenziata;

tAV infertilità e aborto spontaneo;

sAv la presenza di un equilibrato riarrangiamento cromosomico nei genitori o fratelli dei probandi.

CAPITOLO 2CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DELLA TRISOMIA

In rari casi, l'eredità di riarrangiamenti cromosomici quantitativi si verifica da genitori che hanno una forma completa di trisomia (ad esempio, sul cromosoma X o 21).

Presentiamo le principali caratteristiche cliniche e citogenetiche delle tre varianti più comuni di trisomie complete per autosomi nell'uomo.

Le ragioni della non disgiunzione dei cromosomi rimangono poco chiare. Il noto fatto della connessione tra la non disgiunzione dei cromosomi (in particolare il cromosoma 21) e l'età della madre non ha ancora un'interpretazione univoca. Alcuni ricercatori ritengono che ciò possa essere dovuto a un intervallo di tempo significativo tra la coniugazione dei cromosomi e la formazione dei chiasmi, che si verificano nel feto femmina, cioè piuttosto precoce e con segregazione cromosomica nella diacinesi osservata nelle donne in età fertile. La conseguenza dell'invecchiamento degli ovociti può essere una compromissione della formazione del fuso e altri disturbi nei meccanismi di completamento della meiosi I. Viene anche considerata una versione sull'assenza di formazione di chiasma nella meiosi I nei feti femminili, che sono necessari per la successiva normale segregazione cromosomica.

Nondisgiunzione nella meiosi I Nondisgiunzione nella meiosi II

Riso. 1. Non disgiunzione meiotica

CAPITOLO 3

3.1 Caratteristiche citogenetiche della sindrome di Down

Le cause citogenetiche della sindrome di Down sono la trisomia regolare tAF 95%, la traslocazione del cromosoma 21 in altri cromosomi tAF 3% e il mosaicismo tAF 2%. Studi di genetica molecolare hanno rivelato la regione critica del cromosoma 21 responsabile delle principali manifestazioni cliniche della sindrome di Down, tAF 21q22.

La sindrome di Down può anche essere causata da una traslocazione Robertsoniana. Se sono coinvolti i cromosomi 21 e 14, il che non è raro, il risultato può essere uno zigote con trisomia 21, che si tradurrà in un bambino con malattia di Down. Per le traslocazioni Robertsoniane che coinvolgono il cromosoma 21, il rischio di avere un tale figlio è del 13% se la madre è portatrice della traslocazione e del 3% se il padre è portatore di tAF. La possibilità di avere un figlio con malattia di Down in genitori con una traslocazione Robertsoniana, in cui è coinvolto il cromosoma 2/, deve essere sempre tenuta presente, poiché il rischio di rinascita di un bambino malato è diverso con la trisomia 21 regolare a causa di non disgiunzione dei cromosomi e trisomia 21 associata al portatore a causa della traslocazione Robertsoniana da parte di uno dei genitori. Nel caso in cui la traslocazione Robertsoniana sia il risultato della fusione dei bracci lunghi del cromosoma 21, tutti i gameti saranno sbilanciati: il 50% avrà due cromosomi 21 e il 50% sarà nullo sul cromosoma 21. In una famiglia in cui uno dei genitori è portatore di tale traslocazione, tutti i bambini avranno la malattia di Down.

Il rischio di recidiva per la trisomia 21 regolare è di circa 1:100 e dipende dall'età della madre. Nella traslocazione familiare, i tassi di rischio variano dall'1 al 3% se il padre è il portatore della traslocazione e dal 10 al 15% se la madre è la portatrice della traslocazione. Come già notato, in rari casi di traslocazione 21q21q, il rischio di recidiva è del 100%.

Riso. 2 Rappresentazione schematica del cariotipo di un uomo con sindrome di Down. La non disgiunzione dei cromosomi G21 in uno dei gameti ha portato alla trisomia su questo cromosoma

Pertanto, le varianti citogenetiche della sindrome di Down sono diverse. Tuttavia, la maggior parte (94mAF95%) sono casi di trisomia 21 completa semplice come risultato della non disgiunzione cromosomica durante la meiosi. Allo stesso tempo, il contributo materno della non disgiunzione a queste forme gametiche della malattia è dell'80% e il tAF paterno è solo del 20%. Le ragioni di questa differenza non sono chiare: una piccola percentuale (circa il 2%) di bambini con sindrome di Down presenta forme a mosaico (47+21/46). Circa il 3mAF4% dei pazienti con sindrome di Down presenta una forma di traslocazione di grisomia in base al tipo di traslocazioni Robertsoniane tra acrocentrici (D/21 e G/21). Quasi il 50% delle forme di traslocazione sono ereditate da genitori portatori e il 50% delle traslocazioni di tAF sono de novo.

Il rapporto tra maschi e femmine tra i neonati con sindrome di Down è 1:1.

3.2 Manifestazioni cliniche della sindrome di Down

Sindrome di Down, trisomia 21, tAF è la malattia cromosomica più studiata. La frequenza della sindrome di Down tra i neonati è 1:700-AF1:800, non presenta alcuna differenza temporale, etnica o geografica nei genitori della stessa età. La frequenza della nascita dei bambini con sindrome di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre (Fig. 3).

Con l'età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, all'età di 45 anni, è circa il 3%. Un'alta frequenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono prematuramente (fino a 18 anni). Pertanto, per i confronti tra la popolazione del tasso di natalità dei bambini con sindrome di Down, dovrebbe essere presa in considerazione la distribuzione delle donne che partoriscono per età (la proporzione di donne che partoriscono dopo i 30-35 anni tra tutte quelle che partoriscono). Questa distribuzione a volte cambia nell'arco di 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, quando la situazione economica nel paese cambia bruscamente). A causa di una riduzione di 2 volte del numero di donne che partoriscono dopo i 35 anni, negli ultimi 15 anni in Bielorussia e Russia, il numero di bambini con sindrome di Down è diminuito del 17-20%. L'aumento della frequenza con l'aumentare dell'età materna è noto, ma allo stesso tempo bisogna capire che la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nasce da madri sotto i 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto al gruppo più anziano.

Riso. 3 Dipendenza della frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Down dall'età della madre

La letteratura descrive il "Vluchkovnost" della nascita di bambini con sindrome di Down a determinati intervalli in alcuni paesi (città, province).

Questi casi possono essere spiegati più dalle fluttuazioni stocastiche nel livello spontaneo di non disgiunzione dei cromosomi che dall'influenza di presunti fattori eziologici (infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).

I sintomi clinici della sindrome di Down sono diversi: si tratta di malformazioni congenite, disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso e immunodeficienza secondaria, ecc.

I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma con ipoplasia prenatale moderatamente grave (8mAF10% sotto la media). Molti dei sintomi della sindrome di Down sono evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Un pediatra qualificato fa una diagnosi corretta della sindrome di Down in un ospedale di maternità per almeno

Riso. 4 Bambini di età diverse con tratti caratteristici della sindrome di Down (brachicefalia, macroglossia del viso tondo ed epicanto a bocca aperta, ipertelorismo, ponte nasale largo, strabismo)

Le tre figure mostrano fotografie di bambini di età diverse, e tutte hanno tratti caratteristici e segni di disembriogenesi.

L'ipotensione muscolare è caratteristica in combinazione con la scioltezza delle articolazioni (Fig. 5). Spesso ci sono cardiopatie congenite, clinodattilia, cambiamenti caratteristici nei dermatoglifi (quattro dita, o VlobezyanyaV, una piega sul palmo del TAF Fig. 5.6, due pieghe della pelle invece di tre sul mignolo, una posizione alta del triradius , eccetera.). I disturbi gastrointestinali sono rari. La frequenza di qualsiasi sintomo nel 100% dei casi, ad eccezione della bassa statura, non è stata notata. A tavola. 5.2 e 5.3 mostra la frequenza dei segni esterni della sindrome di Down e le principali malformazioni congenite degli organi interni.

La diagnosi della sindrome di Down si basa sulla frequenza di una combinazione di diversi sintomi (tabelle 1 e 2). I seguenti 10 segni sono i più importanti per formulare una diagnosi, la cui presenza di 4mAF5 indica in modo affidabile la sindrome di Down: 1) appiattimento del profilo del viso (90%); 2) nessun riflesso di suzione (85%); 3) ipotensione muscolare (80%); 4) Sezione oculare mongoloide (80%); 5) pelle in eccesso sul collo (80%); 6) giunti sciolti (80%); 7) bacino displastico (70%); 8) padiglioni auricolari displastici (deformati) (40%); 9) clinodattilia del mignolo (60%); 10) piega di flessione a quattro dita (linea trasversale) sul palmo (40%). Di grande importanza per la diagnosi è la dinamica dello sviluppo fisico e mentale del bambino. Con la sindrome di Down, entrambi sono ritardati. L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm al di sotto della media. Il ritardo mentale raggiunge l'imbecillità se non vengono applicati metodi di insegnamento speciali. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti, pazienti nell'apprendimento. Il QI (10) in diversi bambini varia ampiamente (da 25 a 75). La reazione dei bambini con sindrome di Down ai fattori ambientali è spesso patologica a causa della debole immunità cellulare e umorale, della ridotta riparazione del DNA, della produzione insufficiente di enzimi digestivi e delle limitate capacità compensatorie di tutti i sistemi. Per questo motivo i bambini con sindrome di Down spesso soffrono di polmonite e difficilmente tollerano le infezioni infantili. Hanno una mancanza di peso corporeo, l'avitaminosi è espressa.

Tavolo 1. I segni esterni più comuni della sindrome di Down (secondo G.I. Lazyuk con add.)

Vice i.sh segno	Frequenza, % del numero totale di pazienti
Cranio e faccia del cervello	98,3
brachicefalia	81,1
Sezione mongoloide delle rime palpebrali	79,8
epikant	51,4
Canna nasale piatta	65,9
palato stretto	58,8
Grande lingua sporgente	9
Orecchie deformate	43,2
Muscoloscheletrico. sistema, arti	100,0
bassa statura	100,0
Deformità toracica	26,9
Pennelli corti e larghi	64,4
Clinodattilia del mignolo	56,3
Falange media accorciata del quinto dito con una piega in flessione	?
Piega a quattro dita sul palmo	40,0
spacco del sandalo	?
Occhi	72,1
Macchie di Brushfield	68,4
Cataratta	32,2
Strabismo	9

Tavolo 2. Le principali malformazioni congenite degli organi interni nella sindrome di Down (secondo G. I. Lazyuk con aggiunte)

Sistema interessato e vizio	Frequenza % del numero totale di pazienti
Il sistema cardiovascolare	53,2
Difetto del setto ventricolare	31,4
Difetto interatriale	24,3
Canale atrioventricolare aperto	9
Anomalie dei grandi vasi	23,1
Organi digestivi	15,3
Atresia o stenosi del duodeno	6,6
Atresia esofagea	0,9
Atresia del retto e dell'ano	1,1
Megacolon	1,1
Apparato urinario (ipoplasia renale, idrouretere, idronefrosi)	5,9

Malformazioni congenite degli organi interni, ridotta adattabilità dei bambini con sindrome di Down spesso portano alla morte nei primi 5 anni.

La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) sono le leucemie, che si riscontrano spesso nei pazienti con sindrome di Down.

La diagnosi differenziale viene effettuata con ipotiroidismo congenito, altre forme di anomalie cromosomiche. Uno studio citogenetico nei bambini è indicato sia per la sospetta sindrome di Down che per una diagnosi clinicamente stabilita, poiché le caratteristiche citogenetiche del paziente sono necessarie per prevedere la salute dei futuri bambini dai genitori e dai loro parenti.

Non cercare di fare previsioni. È inutile cercare di prevedere con precisione il futuro di qualsiasi bambino. Miti antichi come "almeno amerà e apprezzerà sempre la musica" sono imperdonabili. È importante notare che le capacità di ogni bambino si sviluppano individualmente.

CAPITOLO 3. SINDROME DI EDWARDS TRISOMIA TAU 18

I test citogenetici di solito rivelano una trisomia 18 regolare. Come con la sindrome di Down, esiste un'associazione tra la frequenza della trisomia 18 e l'età materna. Nella maggior parte dei casi, il cromosoma extra è di origine materna. Circa il 10% della trisomia 18 è dovuta a mosaicismo o riarrangiamenti sbilanciati, più spesso traslocazioni Robertsoniane.

Riso. 7 Trisomia del cariotipo 18

Non ci sono differenze cliniche tra forme citogeneticamente distinte di trisomia.

L'incidenza della sindrome di Edwards è di 1:5000mAF1:7000 neonati. Il rapporto tra ragazzi e ragazze è 1:3. Le ragioni della predominanza delle ragazze malate non sono ancora chiare.

Riso. 8 Neonato con Wah-Wah-Wah-Varis. 9 Caratteristica della sindrome di Edwards. Sindrome di Edwards Occipite prominente; la posizione delle dita di Vamicrogenia; flessore (età del bambino 2 mesi) posizione della mano

I diversi sintomi della sindrome di Edwards in ciascun paziente compaiono solo parzialmente. La frequenza delle singole malformazioni congenite è riportata in tabella. 3.

Tabella3. Le principali malformazioni congenite nella sindrome di Edwards (secondo G. I. Lazyuk)

PROBLEMI GENERALI

Le malattie cromosomiche sono un ampio gruppo di malattie ereditarie con molteplici malformazioni congenite. Si basano su mutazioni cromosomiche o genomiche. Questi due diversi tipi di mutazioni sono indicati collettivamente come "anomalie cromosomiche" per brevità.

L'identificazione nosologica di almeno tre malattie cromosomiche come sindromi cliniche di disturbi congeniti dello sviluppo è stata fatta prima che fosse stabilita la loro natura cromosomica.

La malattia più comune, la trisomia 21, fu descritta clinicamente nel 1866 dal pediatra inglese L. Down e fu chiamata "sindrome di Down". IN motivo ulteriore sindrome è stata ripetutamente sottoposta ad analisi genetica. Sono stati fatti suggerimenti su una mutazione dominante, su un'infezione congenita, su una natura cromosomica.

Primo descrizione clinica la sindrome della monosomia sul cromosoma X come forma separata della malattia è stata fatta dal clinico russo N.A. Shereshevsky nel 1925 e nel 1938 anche G. Turner descrisse questa sindrome. Con il nome di questi scienziati, la monosomia sul cromosoma X è chiamata sindrome di Shereshevsky-Turner. IN letteratura straniera usano principalmente il nome "sindrome di Turner", anche se nessuno contesta il merito di N.A. Shereshevsky.

Le anomalie nel sistema dei cromosomi sessuali negli uomini (trisomia XXY) come sindrome clinica furono descritte per la prima volta da G. Klinefelter nel 1942.

Queste malattie divennero l'oggetto dei primi studi clinici e citogenetici condotti nel 1959. Decifrando l'eziologia della sindrome di Down, Shereshevsky-Turner e Klinefelter hanno aperto un nuovo capitolo in medicina: le malattie cromosomiche.

Negli anni '60 del XX secolo. Grazie all'ampio dispiegamento di studi citogenetici nella clinica, la citogenetica clinica ha completamente preso forma come specialità. Il ruolo del cro-

* Corretto e integrato con la partecipazione del Dr. Biol. Scienze I.N. Lebedev.

mutazioni mosomiali e genomiche nella patologia umana, è stata decifrata l'eziologia cromosomica di molte sindromi di malformazioni congenite, è stata determinata la frequenza delle malattie cromosomiche tra i neonati e gli aborti spontanei.

Insieme allo studio delle malattie cromosomiche come condizioni congenite, è iniziata un'intensa ricerca citogenetica in oncologia, in particolare nella leucemia. Il ruolo dei cambiamenti cromosomici nella crescita del tumore si è rivelato molto significativo.

Con il miglioramento dei metodi citogenetici, in particolare come la colorazione differenziale e la citogenetica molecolare, si sono aperte nuove opportunità per rilevare sindromi cromosomiche precedentemente non descritte e stabilire una relazione tra cariotipo e fenotipo con piccoli cambiamenti nei cromosomi.

Come risultato di uno studio intensivo dei cromosomi umani e delle malattie cromosomiche per 45-50 anni, si è sviluppata una dottrina della patologia cromosomica, che ha Grande importanza v medicina moderna. Questa direzione in medicina include non solo le malattie cromosomiche, ma anche la patologia prenatale (aborti spontanei, aborti spontanei), nonché la patologia somatica (leucemia, malattia da radiazioni). Il numero di tipi descritti di anomalie cromosomiche si avvicina a 1000, di cui diverse centinaia di forme hanno un quadro clinicamente definito e sono chiamate sindromi. La diagnosi di anomalie cromosomiche è necessaria nella pratica di medici di varie specialità (genetista, ostetrico-ginecologo, pediatra, neuropatologo, endocrinologo, ecc.). Tutti gli ospedali moderni multidisciplinari (più di 1000 posti letto) nei paesi sviluppati dispongono di laboratori citogenetici.

L'importanza clinica della patologia cromosomica può essere giudicata dalla frequenza delle anomalie presentate nella Tabella. 5.1 e 5.2.

Tabella 5.1. Frequenza approssimativa di neonati con anomalie cromosomiche

Tabella 5.2. Esiti di nascita per 10.000 gravidanze

Come si può vedere dalle tabelle, le sindromi citogenetiche sono responsabili di un'ampia percentuale di perdite riproduttive (50% tra gli aborti spontanei del primo trimestre), malformazioni congenite e sottosviluppo mentale. In generale, le anomalie cromosomiche si verificano nello 0,7-0,8% dei nati vivi e nelle donne che partoriscono dopo i 35 anni la probabilità di avere un figlio con una patologia cromosomica aumenta al 2%.

EZIOLOGIA E CLASSIFICAZIONE

I fattori eziologici della patologia cromosomica sono tutti i tipi di mutazioni cromosomiche e alcune mutazioni genomiche. Sebbene le mutazioni genomiche nel mondo animale e vegetale siano diverse, negli esseri umani sono stati trovati solo 3 tipi di mutazioni genomiche: tetraploidia, triploidia e aneuploidia. Di tutte le varianti di aneuploidia, si trovano solo la trisomia per gli autosomi, la polisomia per i cromosomi sessuali (tri-, tetra- e pentasomie) e solo la monosomia X deriva dalla monosomia.

Per quanto riguarda le mutazioni cromosomiche, tutti i loro tipi (delezione, duplicazione, inversione, traslocazione) sono stati trovati nell'uomo. Da un punto di vista clinico e citogenetico cancellazione in uno dei cromosomi omologhi significa mancanza di un sito o monosomia parziale per questo sito, e duplicazione- trisomia in eccesso o parziale. I moderni metodi di citogenetica molecolare consentono di rilevare piccole delezioni a livello genico.

Reciproco(reciproco) traslocazione senza perdita di parti dei cromosomi coinvolti in esso è chiamato equilibrato. Come l'inversione, non porta a manifestazioni patologiche nel portatore. Tuttavia

di conseguenza meccanismi complessi attraversamento e riduzione del numero di cromosomi durante la formazione di gameti in portatori di traslocazioni bilanciate e possono formarsi inversioni gameti sbilanciati, quelli. gameti con disomia parziale o con nullisomia parziale (normalmente ogni gamete è monosomico).

La traslocazione tra due cromosomi acrocentrici, con la perdita dei loro bracci corti, determina la formazione di un cromosoma meta o submetacentrico invece di due cromosomi acrocentrici. Tali traslocazioni sono chiamate Robertsoniano. Formalmente, i loro portatori hanno monosomia sui bracci corti di due cromosomi acrocentrici. Tuttavia, tali portatori sono sani perché la perdita dei bracci corti di due cromosomi acrocentrici è compensata dal lavoro degli stessi geni nei restanti 8 cromosomi acrocentrici. I portatori di traslocazioni Robertsoniane possono formare 6 tipi di gameti (Fig. 5.1), ma i gameti nullisome dovrebbero portare alla monosomia per gli autosomi nello zigote e tali zigoti non si sviluppano.

Riso. 5.1. Tipi di gameti nei portatori della traslocazione Robertsoniana 21/14: 1 - monosomia 14 e 21 (normale); 2 - monosomia 14 e 21 con traslocazione Robertsoniana; 3 - disomia 14 e monosomia 21; 4 - disomia 21, monosomia 14; 5 - nullisomia 21; 6 - nullisomia 14

Il quadro clinico delle forme semplici e di traslocazione della trisomia per i cromosomi acrocentrici è lo stesso.

In caso di delezioni terminali in entrambi i bracci del cromosoma, cromosoma ad anello. Un individuo che eredita un cromosoma ad anello da uno dei genitori avrà una monosomia parziale alle due estremità del cromosoma.

Riso. 5.2. Isocromosomi X lungo il braccio lungo e corto

A volte una rottura cromosomica passa attraverso il centromero. Ogni braccio, reciso dopo la replicazione, ha due cromatidi fratelli collegati dal resto del centromero. Cromatidi fratelli dello stesso braccio diventano braccia dello stesso crono

mosomi (Fig. 5.2). Dalla successiva mitosi, questo cromosoma inizia a replicarsi e ad essere trasmesso da cellula a cellula come unità indipendente insieme al resto dell'insieme dei cromosomi. Tali cromosomi sono chiamati isocromosomi. Hanno lo stesso set di geni sulle spalle. Qualunque sia il meccanismo di formazione degli isocromosomi (non è stato ancora del tutto chiarito), la loro presenza provoca patologia cromosomica, perché si tratta sia di monosomia parziale (per il braccio mancante) che di trisomia parziale (per il braccio presente).

La classificazione della patologia cromosomica si basa su 3 principi che consentono di caratterizzare con precisione la forma della patologia cromosomica e le sue varianti nel soggetto.

Il primo principio è caratterizzazione di una mutazione cromosomica o genomica(triploidia, trisomia semplice sul cromosoma 21, monosomia parziale, ecc.) tenendo conto di un cromosoma specifico. Questo principio può essere chiamato eziologico.

Il quadro clinico della patologia cromosomica è determinato dal tipo di mutazione genomica o cromosomica, da un lato, e

singolo cromosoma dall'altro. La suddivisione nosologica della patologia cromosomica si basa quindi sul principio eziologico e patogenetico: per ogni forma di patologia cromosomica si stabilisce quale struttura è coinvolta nel processo patologico (cromosoma, segmento) e in cosa consiste la malattia genetica (mancanza o eccesso di materiale cromosomico). La differenziazione della patologia cromosomica sulla base del quadro clinico non è significativa, poiché diverse anomalie cromosomiche sono caratterizzate da un'ampia comunanza di disturbi dello sviluppo.

Il secondo principio è determinazione del tipo di cellule in cui si è verificata la mutazione(nei gameti o nello zigote). Le mutazioni gametiche portano a forme complete di malattie cromosomiche. In tali individui, tutte le cellule portano un'anomalia cromosomica ereditata dal gamete.

Se si verifica un'anomalia cromosomica nello zigote o nelle prime fasi della scissione (tali mutazioni sono chiamate somatiche, in contrasto con il gametico), allora un organismo si sviluppa con cellule di diverse costituzioni cromosomiche (due tipi o più). Tali forme di malattie cromosomiche sono chiamate mosaico.

Per la comparsa di forme a mosaico, che coincidono con le forme complete nel quadro clinico, è necessario almeno il 10% di cellule con set anomalo.

Il terzo principio è identificazione della generazione in cui si è verificata la mutazione:è sorto di nuovo nei gameti di genitori sani (casi sporadici) o i genitori avevano già una tale anomalia (forme ereditarie o familiari).

DI malattie cromosomiche ereditarie dicono quando la mutazione è presente nelle cellule del genitore, comprese le gonadi. Può anche essere un caso di trisomia. Ad esempio, gli individui con sindrome di Down e triplo-X producono gameti normali e disomici. Questa origine dei gameti disomici è una conseguenza della non disgiunzione secondaria, cioè non disgiunzione cromosomica in un individuo con trisomia. La maggior parte dei casi ereditari di malattie cromosomiche è associato a traslocazioni Robertsoniane, traslocazioni reciproche bilanciate tra due (raramente più) cromosomi e inversioni in genitori sani. Anomalie cromosomiche clinicamente significative in questi casi sono sorte in relazione a complessi riarrangiamenti dei cromosomi durante la meiosi (coniugazione, crossing over).

Pertanto, per una diagnosi accurata della malattia cromosomica, è necessario determinare:

Tipo di mutazione;

Il cromosoma coinvolto nel processo;

Forma (piena oa mosaico);

L'occorrenza in un albero genealogico è sporadica o ereditata.

Tale diagnosi è possibile solo con un esame citogenetico del paziente, e talvolta dei suoi genitori e fratelli.

EFFETTI DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE NELL'ONTOGENESI

Le anomalie cromosomiche causano una violazione dell'equilibrio genetico complessivo, il coordinamento nel lavoro dei geni e la regolazione sistemica che si sono sviluppati durante l'evoluzione di ciascuna specie. Non sorprende che gli effetti patologici delle mutazioni cromosomiche e genomiche si manifestino in tutte le fasi dell'ontogenesi e, possibilmente, anche a livello dei gameti, influenzandone la formazione (soprattutto negli uomini).

Gli esseri umani sono caratterizzati da un'alta frequenza di perdite riproduttive nelle prime fasi dello sviluppo post-impianto a causa di mutazioni cromosomiche e genomiche. Informazioni dettagliate sulla citogenetica dello sviluppo embrionale umano possono essere trovate nel libro di V.S. Baranova e T.V. Kuznetsova (vedi letteratura consigliata) o nell'articolo di I.N. Lebedev "Citogenetica dello sviluppo embrionale umano: aspetti storici e concetto moderno" su CD.

Lo studio degli effetti primari delle anomalie cromosomiche è iniziato nei primi anni '60 poco dopo la scoperta delle malattie cromosomiche e continua ancora oggi. I principali effetti delle anomalie cromosomiche si manifestano in due varianti interconnesse: letalità e malformazioni congenite.

Mortalità

Esistono prove convincenti che gli effetti patologici delle anomalie cromosomiche iniziano a manifestarsi già dallo stadio zigote, essendo uno dei principali fattori di morte intrauterina, che è piuttosto elevata nell'uomo.

È difficile identificare completamente il contributo quantitativo delle anomalie cromosomiche alla morte di zigoti e blastocisti (le prime 2 settimane dopo la fecondazione), poiché durante questo periodo la gravidanza non è diagnosticata né clinicamente né in laboratorio. Tuttavia, alcune informazioni sulla diversità dei disturbi cromosomici nelle prime fasi dello sviluppo embrionale possono essere ottenute dai risultati della diagnosi genetica preimpianto delle malattie cromosomiche, effettuata nell'ambito delle procedure di inseminazione artificiale. Utilizzando metodi di analisi citogenetici molecolari, è stato dimostrato che la frequenza dei disturbi cromosomici numerici negli embrioni preimpianto varia tra il 60 e l'85% a seconda dei gruppi di pazienti esaminati, della loro età, delle indicazioni per la diagnosi, nonché del numero di analizzati cromosomi durante ibridazione fluorescente sul posto(FISH) sui nuclei interfase dei singoli blastomeri. Fino al 60% degli embrioni allo stadio di morula a 8 cellule hanno una costituzione cromosomica a mosaico e dall'8 al 17% degli embrioni, secondo l'ibridazione genomica comparativa (CGH), hanno un cariotipo caotico: diversi blastomeri in tali embrioni portano varianti diverse di disordini cromosomici numerici. Tra le anomalie cromosomiche negli embrioni preimpianto, trisomia, monosomia e persino nullisomia degli autosomi, sono state rivelate tutte le possibili varianti di violazioni del numero di cromosomi sessuali, nonché casi di tri- e tetraploidia.

Un livello così elevato di anomalie del cariotipo e la loro diversità, ovviamente, influenzano negativamente il successo delle fasi preimpianto dell'ontogenesi, interrompendo i processi morfogenetici chiave. Circa il 65% degli embrioni con anomalie cromosomiche interrompe il proprio sviluppo già nella fase di compattazione della morula.

Tali casi di arresto dello sviluppo precoce possono essere spiegati dal fatto che l'interruzione dell'equilibrio genomico dovuta allo sviluppo di una particolare forma di anomalia cromosomica porta alla discordanza dell'accensione e dello spegnimento dei geni nella corrispondente fase di sviluppo (fattore tempo ) o nel posto corrispondente della blastocisti (fattore spaziale). Questo è abbastanza comprensibile: poiché circa 1000 geni localizzati in tutti i cromosomi sono coinvolti nei processi di sviluppo nelle prime fasi, l'anomalia cromosomica

Malia interrompe l'interazione dei geni e inattiva alcuni specifici processi di sviluppo (interazioni intercellulari, differenziazione cellulare, ecc.).

Numerosi studi citogenetici sul materiale di aborti spontanei, aborti spontanei e nati morti consentono di giudicare oggettivamente gli effetti di vari tipi di anomalie cromosomiche nel periodo prenatale dello sviluppo individuale. L'effetto letale o dismorfogenetico delle anomalie cromosomiche si riscontra in tutte le fasi dell'ontogenesi intrauterina (impianto, embriogenesi, organogenesi, crescita e sviluppo del feto). Il contributo totale delle anomalie cromosomiche alla morte intrauterina (dopo l'impianto) nell'uomo è del 45%. Inoltre, quanto prima si interrompe la gravidanza, tanto più è probabile che ciò sia dovuto ad anomalie nello sviluppo dell'embrione causate da uno squilibrio cromosomico. Negli aborti di 2-4 settimane (embrione e sue membrane), si riscontrano anomalie cromosomiche nel 60-70% dei casi. Nel primo trimestre di gestazione, le anomalie cromosomiche si verificano nel 50% degli aborti. Nei feti di aborti spontanei del II trimestre, tali anomalie si riscontrano nel 25-30% dei casi e nei feti che muoiono dopo la 20a settimana di gestazione, nel 7% dei casi.

Tra i feti morti perinatalmente, la frequenza delle anomalie cromosomiche è del 6%.

Le forme più gravi di squilibrio cromosomico si riscontrano negli aborti precoci. Si tratta di poliploidie (25%), trisomie complete per autosomi (50%). Le trisomie per alcuni autosomi (1; 5; 6; 11; 19) sono estremamente rare anche negli embrioni e nei feti eliminati, il che indica il grande significato morfogenetico dei geni in questi autosomi. Queste anomalie interrompono lo sviluppo nel periodo preimpianto o interrompono la gametogenesi.

L'alto significato morfogenetico degli autosomi è ancora più pronunciato nella monosomia autosomica completa. Questi ultimi si trovano raramente anche nel materiale dei primi aborti spontanei a causa dell'effetto letale di un tale squilibrio.

Malformazioni congenite

Se un'anomalia cromosomica non dà un effetto letale nelle prime fasi dello sviluppo, le sue conseguenze si manifestano sotto forma di malformazioni congenite. Quasi tutte le anomalie cromosomiche (tranne quelle equilibrate) portano a malformazioni congenite

sviluppo, le cui combinazioni sono note come forme nosologiche di malattie e sindromi cromosomiche (sindrome di Down, sindrome di Wolf-Hirshhorn, grido di gatto, ecc.).

Gli effetti causati dai dimori uniparentali possono essere trovati più in dettaglio sul CD nell'articolo di S.A. Nazarenko "Malattie ereditarie determinate da disomogeneità uniparentali e loro diagnostica molecolare".

Effetti delle anomalie cromosomiche nelle cellule somatiche

Il ruolo delle mutazioni cromosomiche e genomiche non si limita alla loro influenza sullo sviluppo dei processi patologici nei primi periodi dell'ontogenesi (non concepimento, aborto spontaneo, natimortalità, malattia cromosomica). I loro effetti possono essere rintracciati per tutta la vita.

Le anomalie cromosomiche che si verificano nelle cellule somatiche nel periodo postnatale possono causare varie conseguenze: rimanere neutrali per la cellula, causare la morte cellulare, attivare la divisione cellulare, cambiare funzione. Le anomalie cromosomiche si verificano costantemente nelle cellule somatiche con una bassa frequenza (circa il 2%). Normalmente, queste cellule vengono eliminate sistemi immunitari oh, se si mostrano alieni. Tuttavia, in alcuni casi (attivazione di oncogeni durante traslocazioni, delezioni), le anomalie cromosomiche causano una crescita maligna. Ad esempio, una traslocazione tra i cromosomi 9 e 22 provoca la leucemia mieloide. L'irradiazione e gli agenti mutageni chimici inducono aberrazioni cromosomiche. Tali cellule muoiono, il che, insieme all'azione di altri fattori, contribuisce allo sviluppo della malattia da radiazioni e dell'aplasia del midollo osseo. Esistono prove sperimentali dell'accumulo di cellule con aberrazioni cromosomiche durante l'invecchiamento.

PATOGENESI

Nonostante la buona conoscenza della clinica e della citogenetica delle malattie cromosomiche, la loro patogenesi, anche in in termini generali ancora poco chiaro. Non è stato sviluppato uno schema generale per lo sviluppo di processi patologici complessi causati da anomalie cromosomiche e che portano alla comparsa dei fenotipi più complessi delle malattie cromosomiche. Un collegamento chiave nello sviluppo della malattia cromosomica in qualsiasi

il modulo non è stato trovato. Alcuni autori suggeriscono che questo legame sia uno squilibrio nel genotipo o una violazione dell'equilibrio genetico generale. Tuttavia, una tale definizione non dà nulla di costruttivo. Lo squilibrio genotipico è una condizione, non un collegamento nella patogenesi; deve essere realizzato attraverso alcuni specifici meccanismi biochimici o cellulari nel fenotipo (quadro clinico) della malattia.

La sistematizzazione dei dati sui meccanismi dei disturbi nelle malattie cromosomiche mostra che in qualsiasi trisomia e monosomia parziale si possono distinguere 3 tipi di effetti genetici: specifici, semi-specifici e non specifici.

Specifica gli effetti dovrebbero essere associati ad una variazione del numero di geni strutturali codificanti per la sintesi proteica (con la trisomia il loro numero aumenta, con la monosomia diminuisce). Numerosi tentativi di trovare effetti biochimici specifici hanno confermato questa posizione solo per pochi geni o per i loro prodotti. Spesso, con disordini cromosomici numerici, non vi è alcun cambiamento strettamente proporzionale nel livello di espressione genica, che è spiegato dallo squilibrio di complessi processi regolatori nella cellula. Pertanto, gli studi sui pazienti con sindrome di Down hanno permesso di identificare 3 gruppi di geni localizzati sul cromosoma 21, a seconda dei cambiamenti nel livello della loro attività durante la trisomia. Il primo gruppo comprendeva geni, il cui livello di espressione supera significativamente il livello di attività nelle cellule disomiche. Si presume che siano questi geni a determinare la formazione dei principali segni clinici della sindrome di Down, registrati in quasi tutti i pazienti. Il secondo gruppo era costituito da geni il cui livello di espressione si sovrappone parzialmente al livello di espressione in un cariotipo normale. Si ritiene che questi geni determinino la formazione di segni variabili della sindrome, che non si osservano in tutti i pazienti. Infine, il terzo gruppo comprendeva geni il cui livello di espressione nelle cellule disomiche e trisomiche era praticamente lo stesso. Apparentemente, questi geni hanno meno probabilità di essere coinvolti nella formazione delle caratteristiche cliniche della sindrome di Down. Va notato che solo il 60% dei geni localizzati sul cromosoma 21 ed espressi nei linfociti e il 69% dei geni espressi nei fibroblasti appartenevano ai primi due gruppi. Alcuni esempi di tali geni sono riportati in tabella. 5.3.

Tabella 5.3. Geni dose-dipendenti che determinano la formazione dei segni clinici della sindrome di Down nella trisomia 21

Fine della tabella 5.3

Lo studio biochimico del fenotipo delle malattie cromosomiche non ha ancora portato a una comprensione dei percorsi patogenetici dei disturbi congeniti della morfogenesi derivanti da anomalie cromosomiche nel senso ampio del termine. Le anomalie biochimiche rilevate sono ancora difficili da associare alle caratteristiche fenotipiche delle malattie a livello di organi e sistemi. Un cambiamento nel numero di alleli di un gene non sempre provoca un cambiamento proporzionale nella produzione della proteina corrispondente. Nella malattia cromosomica, l'attività di altri enzimi o la quantità di proteine, i cui geni sono localizzati su cromosomi non coinvolti nello squilibrio, cambiano sempre in modo significativo. In nessun caso è stata trovata una proteina marker nelle malattie cromosomiche.

Effetti semispecifici nelle malattie cromosomiche, possono essere dovute ad una variazione del numero di geni che normalmente si presentano sotto forma di numerose copie. Questi geni includono geni per rRNA e tRNA, proteine istoniche e ribosomiali, proteine contrattili actina e tubulina. Queste proteine normalmente controllano le fasi chiave del metabolismo cellulare, i processi di divisione cellulare e le interazioni intercellulari. Quali sono gli effetti fenotipici di uno squilibrio in questo

gruppi di geni, come viene compensata la loro carenza o eccesso, è ancora sconosciuto.

Effetti non specifici le anomalie cromosomiche sono associate a cambiamenti nell'eterocromatina nella cellula. L'importante ruolo dell'eterocromatina nella divisione cellulare, nella crescita cellulare e in altre funzioni biologiche è fuori dubbio. Pertanto, effetti aspecifici e parzialmente semispecifici ci avvicinano ai meccanismi cellulari della patogenesi, che giocano certamente un ruolo importante nelle malformazioni congenite.

Una grande quantità di materiale fattuale consente di confrontare il fenotipo clinico della malattia con i cambiamenti citogenetici (correlazioni fenocariotipiche).

Comune a tutte le forme di malattie cromosomiche è la molteplicità delle lesioni. Si tratta di dismorfie craniofacciali, malformazioni congenite di organi interni ed esterni, lenta crescita e sviluppo intrauterino e postnatale, ritardo mentale, disfunzioni del sistema nervoso, endocrino e immunitario. Con ogni forma di malattie cromosomiche si osservano 30-80 diverse deviazioni, parzialmente sovrapposte (coincidenti) con diverse sindromi. Solo un piccolo numero di malattie cromosomiche si manifesta con una combinazione strettamente definita di anomalie dello sviluppo, che viene utilizzata nella diagnostica clinica e patologico-anatomica.

La patogenesi delle malattie cromosomiche si svolge nel primo periodo prenatale e continua nel periodo postnatale. Le malformazioni congenite multiple come principale manifestazione fenotipica delle malattie cromosomiche si formano nell'embriogenesi precoce, pertanto, nel periodo dell'ontogenesi postnatale, sono già presenti tutte le principali malformazioni (ad eccezione delle malformazioni degli organi genitali). Il danno precoce e multiplo ai sistemi corporei spiega alcune caratteristiche comuni del quadro clinico di varie malattie cromosomiche.

Manifestazione fenotipica di anomalie cromosomiche, ad es. La formazione del quadro clinico dipende dai seguenti fattori principali:

L'individualità del cromosoma o la sua sezione coinvolta nell'anomalia (uno specifico insieme di geni);

Tipo di anomalia (trisomia, monosomia; completa, parziale);

La dimensione del materiale mancante (con delezione) o in eccesso (con trisomia parziale);

Il grado di mosaicità del corpo nelle cellule aberranti;

Il genotipo dell'organismo;

Condizioni ambientali (intrauterine o postnatali).

Il grado di deviazioni nello sviluppo dell'organismo dipende dalle caratteristiche qualitative e quantitative dell'anomalia cromosomica ereditaria. Nello studio dei dati clinici nell'uomo, il valore biologico relativamente basso delle regioni eterocromatiche dei cromosomi, dimostrato in altre specie, è pienamente confermato. Le trisomie complete nei nati vivi si osservano solo negli autosomi ricchi di eterocromatina (8; 9; 13; 18; 21). Spiega anche la polisomia (fino alla pentasomia) sui cromosomi sessuali, in cui il cromosoma Y ha pochi geni e i cromosomi X aggiuntivi sono eterocromatinizzati.

Il confronto clinico delle forme complete ea mosaico della malattia mostra che le forme a mosaico sono in media più facili. Apparentemente, ciò è dovuto alla presenza di cellule normali, che compensano in parte lo squilibrio genetico. In una prognosi individuale, non esiste una relazione diretta tra la gravità del decorso della malattia e il rapporto tra cloni anormali e normali.

Poiché le correlazioni feno- e cariotipiche vengono studiate per diverse lunghezze della mutazione cromosomica, risulta che le manifestazioni più specifiche per una particolare sindrome sono dovute a deviazioni nel contenuto di segmenti relativamente piccoli di cromosomi. Uno squilibrio in una quantità significativa di materiale cromosomico rende il quadro clinico più aspecifico. Pertanto, i sintomi clinici specifici della sindrome di Down si manifestano nella trisomia lungo il segmento del braccio lungo del cromosoma 21q22.1. Per lo sviluppo della sindrome del "grido di gatto" nelle delezioni del braccio corto dell'autosoma 5, il più importante Parte di mezzo segmento (5p15). Le caratteristiche della sindrome di Edwards sono associate alla trisomia del segmento cromosomico 18q11.

Ogni malattia cromosomica è caratterizzata da polimorfismo clinico, dovuto al genotipo dell'organismo e alle condizioni ambientali. Le variazioni nelle manifestazioni della patologia possono essere molto ampie: da un effetto letale a piccole anomalie dello sviluppo. Quindi, il 60-70% dei casi di trisomia 21 finisce con la morte nel periodo prenatale, nel 30% dei casi i bambini nascono con la sindrome di Down, che presenta varie manifestazioni cliniche. Monosomia sul cromosoma X tra i neonati (Shereshevsky-

Turner) - questo è il 10% di tutti gli embrioni monosomici del cromosoma X (il resto muore), e se prendiamo in considerazione la morte preimpianto degli zigoti X0, i nati vivi con la sindrome di Shereshevsky-Turner costituiscono solo l'1%.

Nonostante l'insufficiente comprensione dei modelli di patogenesi delle malattie cromosomiche in generale, alcuni anelli della catena generale di eventi nello sviluppo delle singole forme sono già noti e il loro numero è in costante aumento.

CARATTERISTICHE CLINICHE E CITOGENETICHE DELLE MALATTIE CROMOSOMICHE PIÙ COMUNI

Sindrome di Down

La sindrome di Down, trisomia 21, è la malattia cromosomica più studiata. La frequenza della sindrome di Down tra i neonati è di 1:700-1:800, non presenta alcuna differenza temporale, etnica o geografica con la stessa età dei genitori. La frequenza della nascita dei bambini con sindrome di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre (Fig. 5.3).

Con l'età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, nelle donne di 45 anni, è di circa il 3%. Un'alta frequenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono prematuramente (fino a 18 anni). Pertanto, per i confronti di popolazione del tasso di natalità dei bambini con sindrome di Down, è necessario tenere conto della distribuzione delle donne che partoriscono per età (la percentuale di donne che partoriscono dopo i 30-35 anni sul numero totale di donne dando vita). Questa distribuzione a volte cambia entro 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, con un brusco cambiamento nella situazione economica del paese). È noto un aumento della frequenza della sindrome di Down con l'aumentare dell'età materna, ma la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nasce ancora da madri di età inferiore ai 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto alle donne anziane.

Riso. 5.3. La dipendenza della frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Down dall'età della madre

La letteratura descrive il "raggruppamento" della nascita di bambini con sindrome di Down a determinati intervalli in alcuni paesi (città, province). Questi casi possono essere spiegati più dalle fluttuazioni stocastiche nel livello spontaneo di non disgiunzione dei cromosomi che dall'influenza di presunti fattori eziologici (infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).

Le varianti citogenetiche della sindrome di Down sono diverse. Tuttavia, la maggior parte (fino al 95%) sono casi di trisomia 21 completa a causa della non disgiunzione dei cromosomi durante la meiosi. Il contributo della non disgiunzione materna a queste forme gametiche della malattia è dell'85-90%, mentre quello del padre è solo del 10-15%. Allo stesso tempo, circa il 75% delle violazioni si verifica nella prima divisione della meiosi nella madre e solo il 25% nella seconda. Circa il 2% dei bambini con sindrome di Down presenta forme a mosaico di trisomia 21 (47, + 21/46). Circa il 3-4% dei pazienti ha una forma di traslocazione della trisomia secondo il tipo di traslocazioni Robertsoniane tra acrocentrici (D/21 e G/21). Circa 1/4 delle forme di traslocazione sono ereditate dai genitori portatori, mentre si verificano i 3/4 delle traslocazioni di nuovo. I principali tipi di disturbi cromosomici riscontrati nella sindrome di Down sono presentati nella Tabella. 5.4.

Tabella 5.4. I principali tipi di anomalie cromosomiche nella sindrome di Down

Il rapporto tra ragazzi e ragazze con sindrome di Down è 1:1.

Sintomi clinici La sindrome di Down è diversa: si tratta di malformazioni congenite, disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso e immunodeficienza secondaria, ecc. I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma con ipoplasia prenatale moderatamente grave (8-10% sotto la media). Molti dei sintomi della sindrome di Down sono evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Un pediatra qualificato stabilisce la diagnosi corretta della sindrome di Down nell'ospedale di maternità in almeno il 90% dei casi. Delle dismorfie craniofacciali si nota un'incisione mongoloide degli occhi (per questo motivo la sindrome di Down è stata a lungo chiamata mongoloidismo), brachicefalia, una faccia tonda appiattita, una parte posteriore piatta del naso, epicanto, una lingua grande (solitamente sporgente) , e padiglioni auricolari deformati (Fig. 5.4). Ipotomuscolare

Riso. 5.4.Bambini di età diverse con tratti caratteristici della sindrome di Down (brachicefalia, viso tondo, macroglossia e bocca aperta, epicanto, ipertelorismo, naso largo, bocca carpa, strabismo)

nia è combinato con la scioltezza delle articolazioni (Fig. 5.5). Spesso ci sono difetti cardiaci congeniti, clinodattilia, alterazioni tipiche dei dermatoglifi (quattro dita, o "scimmia", piega nel palmo (Fig. 5.6), due pieghe cutanee invece di tre sul mignolo, posizione alta del triradius, eccetera.). I disturbi gastrointestinali sono rari.

Riso. 5.5.Grave ipotensione in un paziente con sindrome di Down

Riso. 5.6.Palmi di un maschio adulto con sindrome di Down (aumento delle rughe, sulla mano sinistra una piega a quattro dita, o "scimmia")

La sindrome di Down viene diagnosticata sulla base di una combinazione di diversi sintomi. I seguenti 10 segni sono i più importanti per stabilire una diagnosi, la presenza di 4-5 di essi indica fortemente la sindrome di Down:

Appiattimento del profilo del viso (90%);

Mancanza di riflesso di suzione (85%);

Ipotensione muscolare (80%);

Incisione mongoloide delle rime palpebrali (80%);

Pelle in eccesso sul collo (80%);

Giunti sciolti (80%);

Bacino displastico (70%);

Padiglioni auricolari displastici (deformati) (60%);

Clinodattilia del mignolo (60%);

Piega di flessione a quattro dita (linea trasversale) del palmo (45%).

Di grande importanza per la diagnosi è la dinamica dello sviluppo fisico e mentale del bambino - con la sindrome di Down è ritardata. L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm al di sotto della media. Il ritardo mentale può raggiungere il livello di imbecillità senza metodi speciali apprendimento. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti, pazienti nell'apprendimento. QI (QI) in diversi bambini può essere da 25 a 75.

La reazione dei bambini con sindrome di Down alle influenze ambientali è spesso patologica a causa della debole immunità cellulare e umorale, della ridotta riparazione del DNA, della produzione insufficiente di enzimi digestivi e delle limitate capacità compensatorie di tutti i sistemi. Per questo motivo i bambini con sindrome di Down spesso soffrono di polmonite e difficilmente tollerano le infezioni infantili. Hanno una mancanza di peso corporeo, l'ipovitaminosi è espressa.

Malformazioni congenite degli organi interni, ridotta adattabilità dei bambini con sindrome di Down spesso portano alla morte nei primi 5 anni. La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) è la leucemia, che si verifica spesso nei pazienti con sindrome di Down.

La diagnosi differenziale viene effettuata con ipotiroidismo congenito, altre forme di anomalie cromosomiche. L'esame citogenetico dei bambini è indicato non solo per sospetta sindrome di Down, ma anche per una diagnosi clinicamente stabilita, poiché le caratteristiche citogenetiche del paziente sono necessarie per prevedere la salute dei futuri bambini dai genitori e dai loro parenti.

raccomandazioni per limitare la gravidanza nelle donne della fascia di età più avanzata, poiché il rischio per età rimane piuttosto basso, soprattutto date le possibilità di diagnosi prenatale.

L'insoddisfazione tra i genitori è spesso causata dalla forma di segnalazione da parte di un medico sulla diagnosi della sindrome di Down in un bambino. Di solito è possibile diagnosticare la sindrome di Down in base alle caratteristiche fenotipiche immediatamente dopo il parto. Un medico che cerca di rifiutarsi di fare una diagnosi prima di esaminare il cariotipo può perdere il rispetto dei parenti del bambino. È importante informare i genitori il prima possibile dopo la nascita del bambino, come minimo, dei tuoi sospetti, ma non dovresti informare completamente i genitori del bambino della diagnosi. Informazioni sufficienti dovrebbero essere fornite rispondendo a domande immediate e contattando i genitori fino al giorno in cui diventa possibile una discussione più dettagliata. L'informazione immediata dovrebbe includere una spiegazione dell'eziologia della sindrome per evitare recriminazioni dei coniugi e una descrizione delle indagini e delle procedure necessarie per valutare pienamente la salute del bambino.

Una discussione completa della diagnosi dovrebbe avvenire non appena il puerperale si è più o meno ripreso dallo stress del parto, di solito il 1° giorno postpartum. A questo punto, le madri hanno molte domande a cui è necessario rispondere in modo preciso e definitivo. È importante fare ogni sforzo per avere entrambi i genitori presenti a questa riunione. Il bambino diventa oggetto di discussione immediata. Durante questo periodo, è troppo presto per caricare i genitori di tutte le informazioni sulla malattia, poiché concetti nuovi e complessi richiedono tempo per essere compresi.

Non cercare di fare previsioni. È inutile cercare di prevedere con precisione il futuro di qualsiasi bambino. Miti antichi come "Almeno amerà e apprezzerà sempre la musica" sono imperdonabili. È necessario presentare un'immagine dipinta a grandi linee e notare che le capacità di ogni bambino si sviluppano individualmente.

L'85% dei bambini con sindrome di Down nati in Russia (a Mosca - 30%) viene lasciato dai genitori alle cure dello Stato. I genitori (e spesso i pediatri) non lo sanno educazione adeguata tali bambini possono diventare membri a pieno titolo della famiglia.

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Down è multiforme e non specifica. I difetti cardiaci congeniti vengono eliminati prontamente.

Il trattamento di rafforzamento generale viene costantemente eseguito. Il cibo deve essere completo. È necessaria un'attenta cura per un bambino malato, protezione dall'azione di fattori ambientali dannosi (raffreddori, infezioni). Grande successo nel salvare la vita dei bambini con sindrome di Down e il loro sviluppo forniscono metodi speciali di allenamento, rafforzamento salute fisica dalla prima infanzia, alcune forme terapia farmacologica finalizzato a migliorare le funzioni del sistema nervoso centrale. Molti pazienti con trisomia 21 sono ora in grado di condurre una vita indipendente, padroneggiare semplici professioni, creare famiglie. Durata media la vita di tali pazienti nei paesi industrializzati è di 50-60 anni.

Sindrome di Patau (trisomia 13)

La sindrome di Patau è stata individuata come forma nosologica indipendente nel 1960 a seguito di un esame citogenetico di bambini con malformazioni congenite. La frequenza della sindrome di Patau tra i neonati è 1: 5000-7000. Esistono varianti citogenetiche di questa sindrome. La semplice trisomia completa 13 come risultato della non disgiunzione dei cromosomi nella meiosi in uno dei genitori (principalmente nella madre) si verifica nell'80-85% dei pazienti. I restanti casi sono principalmente dovuti al trasferimento di un cromosoma aggiuntivo (più precisamente, il suo braccio lungo) nelle traslocazioni Robertsoniane dei tipi D/13 e G/13. Sono state trovate anche altre varianti citogenetiche (mosaicismo, isocromosoma, traslocazioni non Robertsoniane), ma sono estremamente rare. Il quadro clinico e patologico-anatomico delle forme trisomiche semplici e delle forme di traslocazione non differisce.

Il rapporto tra i sessi nella sindrome di Patau è vicino a 1: 1. I bambini con sindrome di Patau nascono con una vera ipoplasia prenatale (25-30% al di sotto della media), che non può essere spiegata da una leggera prematurità (età gestazionale media 38,3 settimane). Una complicazione caratteristica della gravidanza durante il trasporto di un feto con la sindrome di Patau è il polidramnios: si verifica in quasi il 50% dei casi. La sindrome di Patau è accompagnata da molteplici malformazioni congenite del cervello e del viso (Fig. 5.7). Questo è un singolo gruppo patogeneticamente di disturbi precoci (e quindi gravi) nella formazione del cervello, dei bulbi oculari, delle ossa del cervello e delle parti facciali del cranio. La circonferenza del cranio è solitamente ridotta e si verifica la trigonocefalia. Fronte inclinata, bassa; le rime palpebrali sono strette, il dorso del naso è infossato, i padiglioni auricolari sono bassi e deformati.

Riso. 5.7. Neonati con sindrome di Patau (trigonocefalia (b); labiopalatoschisi bilaterale (b); rime palpebrali strette (b); padiglioni auricolari bassi (b) e deformati (a); microgenia (a); posizione flessoria delle mani)

umiliato. Un sintomo tipico della sindrome di Patau è la labiopalatoschisi (di solito bilaterale). I difetti di diversi organi interni si trovano sempre in diverse combinazioni: difetti nei setti del cuore, rotazione incompleta dell'intestino, cisti renali, anomalie degli organi genitali interni, difetti del pancreas. Di norma si osservano polidattilia (più spesso bilaterale e sulle mani) e posizione flessoria delle mani. La frequenza dei diversi sintomi nei bambini con sindrome di Patau secondo i sistemi è la seguente: faccia e parte cerebrale del cranio - 96,5%, sistema muscoloscheletrico- 92,6%, SNC - 83,3%, bulbo oculare - 77,1%, sistema cardiovascolare - 79,4%, organi digestivi - 50,6%, sistema urinario - 60,6%, organi genitali - 73, 2%.

La diagnosi clinica della sindrome di Patau si basa su una combinazione di malformazioni caratteristiche. Se si sospetta la sindrome di Patau, viene indicata l'ecografia di tutti gli organi interni.

A causa di gravi malformazioni congenite, la maggior parte dei bambini con sindrome di Patau muore nelle prime settimane o mesi di vita (il 95% muore prima di 1 anno). Tuttavia, alcuni pazienti vivono per diversi anni. Inoltre, nei paesi sviluppati si tende ad aumentare l'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome di Patau fino a 5 anni (circa il 15% dei pazienti) e anche fino a 10 anni (2-3% dei pazienti).

Altre sindromi di malformazioni congenite (sindromi di Meckel e Mohr, trigonocefalia di Opitz) coincidono per certi aspetti con la sindrome di Patau. Il fattore decisivo nella diagnosi è lo studio dei cromosomi. Uno studio citogenetico è indicato in tutti i casi, anche nei bambini deceduti. Un'accurata diagnosi citogenetica è necessaria per prevedere la salute dei futuri figli della famiglia.

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Patau non è specifica: operazioni per malformazioni congenite (per motivi di salute), cure riparative, cure accurate, prevenzione di raffreddori e malattie infettive. I bambini con la sindrome di Patau sono quasi sempre dei profondi idioti.

Sindrome di Edwards (trisomia 18)

Nella quasi totalità dei casi, la sindrome di Edwards è causata da una semplice forma trisomica (una mutazione gametica in uno dei genitori). Esistono anche forme a mosaico (non disgiunzione nelle prime fasi della frantumazione). Le forme traslocazionali sono estremamente rare e, di norma, si tratta di trisomie parziali piuttosto che complete. Non ci sono differenze cliniche tra forme citogeneticamente distinte di trisomia.

La frequenza della sindrome di Edwards tra i neonati è 1:5000-1:7000. Il rapporto tra ragazzi e ragazze è 1: 3. Le ragioni della predominanza delle ragazze tra i pazienti non sono ancora chiare.

Con la sindrome di Edwards, c'è un pronunciato ritardo nello sviluppo prenatale con una normale durata della gravidanza (parto a termine). Sulla fig. 5.8-5.11 mostra difetti nella sindrome di Edwards. Si tratta di malformazioni congenite multiple della parte facciale del cranio, del cuore, del sistema scheletrico e degli organi genitali. Il cranio è dolicocefalo; mascella inferiore e apertura della bocca piccola; rime palpebrali strette e corte; padiglioni auricolari deformati e situati in basso. Altri segni esterni includono una posizione flessoria delle mani, un piede anormale (il tallone sporge, l'arco si abbassa), il primo dito è più corto del secondo dito. midollo spinale

Riso. 5.8. Neonato con sindrome di Edwards (occipite sporgente, microgenia, posizione flessoria della mano)

Riso. 5.9. La posizione delle dita caratteristica della sindrome di Edwards (età del bambino 2 mesi)

Riso. 5.10. Piede oscillante (il tallone sporge, l'arco si abbassa)

Riso. 5.11. Ipogenitalismo in un ragazzo (criptorchidismo, ipospadia)

ernia e labbro leporino sono rari (5% dei casi di sindrome di Edwards).

I diversi sintomi della sindrome di Edwards in ciascun paziente si manifestano solo parzialmente: il viso e la parte cerebrale del cranio - 100%, il sistema muscolo-scheletrico - 98,1%, il sistema nervoso centrale - 20,4%, gli occhi - 13,61%, il sistema cardiovascolare - 90,8%, organi digestivi - 54,9%, sistema urinario - 56,9%, organi genitali - 43,5%.

Come si può vedere dai dati presentati, i cambiamenti più significativi nella diagnosi della sindrome di Edwards sono i cambiamenti nel cervello, nel cranio e nel viso, nel sistema muscolo-scheletrico e nelle malformazioni del sistema cardiovascolare.

I bambini con sindrome di Edwards muoiono in tenera età (90% prima di 1 anno) per complicazioni causate da malformazioni congenite (asfissia, polmonite, blocco intestinale, insufficienza cardiovascolare). La diagnosi differenziale clinica e anche patologico-anatomica della sindrome di Edwards è difficile, pertanto, in tutti i casi, è indicato uno studio citogenetico. Le indicazioni sono le stesse della trisomia 13 (vedi sopra).

Trisomia 8

Il quadro clinico della sindrome da trisomia 8 è stato descritto per la prima volta da diversi autori nel 1962 e nel 1963. nei bambini con ritardo mentale, assenza della rotula e altre malformazioni congenite. Dal punto di vista citogenetico, è stato accertato il mosaicismo su un cromosoma del gruppo C o D, poiché a quel tempo non esisteva un'identificazione individuale dei cromosomi. La trisomia completa 8 è solitamente fatale. Si trova spesso in embrioni e feti morti prenatalmente. Tra i neonati, la trisomia 8 si verifica con una frequenza non superiore a 1: 5000, predominano i ragazzi (il rapporto tra ragazzi e ragazze è 5: 2). La maggior parte dei casi descritti (circa il 90%) sono relativi a forme a mosaico. La conclusione sulla trisomia completa nel 10% dei pazienti si è basata sullo studio di un tessuto, che in senso stretto non è sufficiente per escludere il mosaicismo.

La trisomia 8 è il risultato di una nuova mutazione (non disgiunzione dei cromosomi) nelle prime fasi della blastula, con l'eccezione di rari casi di una nuova mutazione nella gametogenesi.

Non c'erano differenze nel quadro clinico delle forme complete ea mosaico. La gravità del quadro clinico varia ampiamente.

Riso. 5.12. Trisomia 8 (mosaicismo) (labbro inferiore invertito, epicanto, pinna anormale)

Riso. 5.13. Bambino di 10 anni con trisomia 8 (deficit mentale, grandi orecchie sporgenti con uno schema semplificato)

Riso. 5.14. Contratture delle articolazioni interfalangee nella trisomia 8

Le ragioni di queste variazioni sono sconosciute. Non sono state trovate correlazioni tra la gravità della malattia e la percentuale di cellule trisomiche.

I bambini con trisomia 8 nascono a termine. L'età dei genitori non è distinta dal campione generale.

Per la malattia, le deviazioni nella struttura del viso, i difetti del sistema muscolo-scheletrico e del sistema urinario sono i più caratteristici (Fig. 5.12-5.14). Si tratta di fronte sporgente (nel 72%), strabismo, epicanto, occhi infossati, ipertelorismo degli occhi e dei capezzoli, palato alto (a volte una fessura), labbra spesse, labbro inferiore invertito (nell'80,4%), largo padiglioni auricolari con lobo spesso, contratture articolari (nel 74%), camptodattilia, aplasia della rotula (nel 60,7%), solchi profondi tra i cuscinetti interdigitali (nell'85,5%), piega a quattro dita, anomalie dell'ano. L'ecografia rivela anomalie della colonna vertebrale (vertebre aggiuntive, chiusura incompleta del canale spinale), anomalie nella forma e nella posizione delle costole o costole aggiuntive.

Il numero di sintomi nei neonati varia da 5 a 15 o più.

Con la trisomia 8, la prognosi dello sviluppo fisico, mentale e della vita è sfavorevole, sebbene siano stati descritti pazienti di 17 anni. Nel tempo, i pazienti sviluppano ritardo mentale, idrocefalo, ernia inguinale, nuove contratture, aplasia del corpo calloso, cifosi, scoliosi, anomalie dell'articolazione dell'anca, bacino stretto, spalle strette.

Non ci sono trattamenti specifici. Gli interventi chirurgici sono effettuati secondo indizi vitali.

Polisomia sui cromosomi sessuali

Si tratta di un ampio gruppo di malattie cromosomiche, rappresentate da varie combinazioni di cromosomi X o Y aggiuntivi e, nei casi di mosaicismo, da combinazioni di diversi cloni. La frequenza complessiva della polisomia sui cromosomi X o Y tra i neonati è 1,5: 1000-2: 1000. Fondamentalmente, si tratta della polisomia XXX, XXY e XYY. Le forme a mosaico costituiscono circa il 25%. La tabella 5.5 mostra i tipi di polisomia per cromosomi sessuali.

Tabella 5.5. Tipi di polisomia sui cromosomi sessuali nell'uomo

I dati riassuntivi sulla frequenza dei bambini con anomalie nei cromosomi sessuali sono presentati nella Tabella. 5.6.

Tabella 5.6. Frequenza approssimativa di bambini con anomalie sui cromosomi sessuali

Sindrome del triplo-X (47,XXX)

Tra le neonate, la frequenza della sindrome è 1: 1000. Le donne con un cariotipo XXX in forma completa oa mosaico hanno uno sviluppo fisico e mentale sostanzialmente normale, di solito vengono rilevate per caso durante l'esame. Ciò è spiegato dal fatto che nelle cellule due cromosomi X sono eterocromatinizzati (due corpi di cromatina sessuale) e solo uno funziona, come in una donna normale. Di norma, una donna con un cariotipo XXX non presenta anomalie nello sviluppo sessuale, ha una fertilità normale, sebbene sia aumentato il rischio di anomalie cromosomiche nella prole e il verificarsi di aborti spontanei.

Lo sviluppo intellettuale è normale o al limite inferiore del normale. Solo alcune donne con triplo-X hanno disturbi riproduttivi (amenorrea secondaria, dismenorrea, menopausa precoce, ecc.). Le anomalie nello sviluppo degli organi genitali esterni (segni di disembriogenesi) vengono rilevate solo con un esame approfondito, sono espresse in modo insignificante e non servono come motivo per consultare un medico.

Le varianti della sindrome X-polisomia senza cromosoma Y con più di 3 cromosomi X sono rare. Con un aumento del numero di cromosomi X aggiuntivi, aumentano le deviazioni dalla norma. Nelle donne con tetra e pentasomia, vengono descritti ritardo mentale, dismorfia craniofacciale, anomalie dei denti, dello scheletro e degli organi genitali. Tuttavia, le donne, anche con la tetrasomia sul cromosoma X, hanno prole. Vero, queste donne hanno rischio aumentato partorire una femmina con triplo-X o un maschio con la sindrome di Klinefelter, perché le oogonia triploidi formano cellule monosomiche e disomiche.

Sindrome di Klinefelter

Include i casi di polisomia del cromosoma sessuale, in cui sono presenti almeno due cromosomi X e almeno un cromosoma Y. La sindrome clinica più comune e tipica è la sindrome di Klinefelter con un set di 47, XXY. Questa sindrome (nella versione completa ea mosaico) si verifica con una frequenza di 1: 500-750 neonati. Le varianti di polisomia con un gran numero di cromosomi X e Y (vedi Tabella 5.6) sono rare. Clinicamente, sono anche indicati come sindrome di Klinefelter.

La presenza del cromosoma Y determina la formazione del sesso maschile. Prima della pubertà, i ragazzi si sviluppano quasi normalmente, con solo un leggero ritardo nello sviluppo mentale. Lo squilibrio genetico dovuto al cromosoma X extra si manifesta clinicamente durante la pubertà sotto forma di sottosviluppo testicolare e caratteristiche sessuali maschili secondarie.

I pazienti sono alti, corporatura femminile, ginecomastia, peli facciali deboli, ascelle e pube (Fig. 5.15). I testicoli sono ridotti, istologicamente, si rilevano degenerazione dell'epitelio germinale e ialinosi dei funicoli spermatici. I pazienti sono sterili (azoospermia, oligospermia).

Sindrome da disomia

sul cromosoma Y (47,XYY)

Si verifica con una frequenza di 1:1000 neonati. La maggior parte degli uomini con questo set di cromosomi è leggermente diversa da quelli con un set cromosomico normale in termini di sviluppo fisico e mentale. Sono leggermente più alti della media, sviluppati mentalmente, non dismorfici. Non ci sono deviazioni evidenti né nello sviluppo sessuale, né nello stato ormonale, né nella fertilità nella maggior parte degli individui XYY. Non vi è alcun aumento del rischio di avere figli con anomalie cromosomiche negli individui XYY. Quasi la metà dei ragazzi di 47 anni, XYY necessita di ulteriore assistenza pedagogica a causa del ritardo nello sviluppo del linguaggio, nella lettura e nelle difficoltà di pronuncia. Il QI (QI) è in media inferiore di 10-15 punti. Delle caratteristiche comportamentali si notano deficit di attenzione, iperattività e impulsività, ma senza grave aggressività o comportamento psicopatologico. Negli anni '60 e '70 è stato sottolineato che la proporzione di maschi XYY è aumentata nelle carceri e negli ospedali psichiatrici, soprattutto tra quelli alti. Queste ipotesi sono attualmente considerate errate. Tuttavia, l'impossibilità

Riso. 5.15. Sindrome di Klinefelter. Alto, ginecomastia, peli pubici di tipo femminile

prevedere l'esito dello sviluppo nei singoli casi rende l'identificazione del feto XYY uno dei compiti più difficili in consulenza genetica nella diagnosi prenatale.

Sindrome di Shereshevsky-Turner (45, X)

Questa è l'unica forma di monosomia nei nati vivi. Almeno il 90% dei concepimenti con cariotipo 45,X viene interrotto spontaneamente. La monosomia X rappresenta il 15-20% di tutti i cariotipi aborti anomali.

La frequenza della sindrome di Shereshevsky-Turner è 1: 2000-5000 neonate. La citogenetica della sindrome è diversa. Insieme alla vera monosomia in tutte le cellule (45, X), ci sono altre forme di anomalie cromosomiche nei cromosomi sessuali. Queste sono delezioni del braccio corto o lungo del cromosoma X, isocromosomi, cromosomi ad anello, nonché vari tipi di mosaicismo. Solo il 50-60% dei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner ha una semplice monosomia completa (45, X). L'unico cromosoma X nell'80-85% dei casi è di origine materna e solo nel 15-20% di origine paterna.

In altri casi, la sindrome è causata da una varietà di mosaicismo (30-40% in generale) e varianti più rare di delezioni, isocromosomi e cromosomi ad anello.

Ipogonadismo, sottosviluppo degli organi genitali e caratteristiche sessuali secondarie;

Malformazioni congenite;

Vita bassa.

Da parte del sistema riproduttivo, l'assenza di gonadi (agenesia gonadica), ipoplasia uterina e tube di Falloppio, amenorrea primaria, scarsa pilosi del pube e delle ascelle, sottosviluppo delle ghiandole mammarie, carenza di estrogeni, eccesso di gonadotropine ipofisarie. I bambini con sindrome di Shereshevsky-Turner spesso (fino al 25% dei casi) hanno vari difetti cardiaci e renali congeniti.

L'aspetto dei pazienti è piuttosto peculiare (anche se non sempre). Neonati e lattanti hanno collo corto con pelle in eccesso e pieghe pterigoidee, edema linfatico dei piedi (Fig. 5.16), tibie, mani e avambracci. A scuola e soprattutto nell'adolescenza si rileva un ritardo della crescita, in

Riso. 5.16. Linfedema del piede in un neonato con sindrome di Shereshevsky-Turner. Piccole unghie sporgenti

Riso. 5.17. Una ragazza con la sindrome di Shereshevsky-Turner (pieghe pterigoidee cervicali, capezzoli ampiamente distanziati e sottosviluppati delle ghiandole mammarie)

sviluppo dei caratteri sessuali secondari (Fig. 5.17). Negli adulti, disturbi scheletrici, dismorfie craniofacciali, deviazione in valgo delle articolazioni del ginocchio e del gomito, accorciamento delle ossa metacarpali e metatarsali, osteoporosi, torace a botte, scarsa crescita dei peli sul collo, incisione antimongoloide delle fessure palpebrali, ptosi, epicanto , retrogenia, posizione bassa dei gusci auricolari. La crescita dei pazienti adulti è di 20-30 cm al di sotto della media. La gravità delle manifestazioni cliniche (fenotipiche) dipende da molti fattori ancora sconosciuti, incluso il tipo di patologia cromosomica (monosomia, delezione, isocromosoma). Le forme a mosaico della malattia, di regola, hanno manifestazioni più deboli a seconda del rapporto dei cloni 46XX:45X.

La tabella 5.7 presenta i dati sulla frequenza dei principali sintomi nella sindrome di Shereshevsky-Turner.

Tabella 5.7. Sintomi clinici della sindrome di Shereshevsky-Turner e loro insorgenza

Il trattamento dei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner è complesso:

Chirurgia ricostruttiva (malformazioni congenite degli organi interni);

Chirurgia plastica (rimozione delle pieghe pterigoidee, ecc.);

Trattamento ormonale (estrogeni, ormone della crescita);

Psicoterapia.

L'uso tempestivo di tutti i metodi di trattamento, compreso l'uso dell'ormone della crescita geneticamente modificato, offre ai pazienti l'opportunità di raggiungere una crescita accettabile e condurre una vita piena.

Sindromi di aneuploidia parziale

Questo ampio gruppo di sindromi è causato da mutazioni cromosomiche. Qualunque sia il tipo di mutazione cromosomica originaria (inversione, traslocazione, duplicazione, delezione), l'insorgenza di una sindrome cromosomica clinica è determinata o da un eccesso (trisomia parziale) o da una deficienza (monosomia parziale) di materiale genetico o da entrambi per effetto di diverse parti alterate del set cromosomico. Ad oggi, sono state scoperte circa 1000 diverse varianti di mutazioni cromosomiche, ereditate dai genitori o derivanti dall'embriogenesi precoce. Tuttavia, solo quei riarrangiamenti (ce ne sono circa 100) sono considerati forme cliniche di sindromi cromosomiche, secondo le quali

Diversi probandi sono stati descritti con una corrispondenza tra la natura dei cambiamenti citogenetici e il quadro clinico (correlazione di cariotipo e fenotipo).

Le aneuploidie parziali si verificano principalmente come risultato di un incrocio impreciso nei cromosomi con inversioni o traslocazioni. Solo in un piccolo numero di casi è possibile l'occorrenza primaria di delezioni nel gamete o nella cellula nelle prime fasi della scissione.

L'aneuploidia parziale, come l'aneuploidia completa, provoca brusche deviazioni nello sviluppo, quindi appartengono al gruppo delle malattie cromosomiche. La maggior parte delle forme di trisomie e monosomie parziali non ripete il quadro clinico delle aneuploidie complete. Sono forme nosologiche indipendenti. Solo in un piccolo numero di pazienti il fenotipo clinico nelle aneuploidie parziali coincide con quello nelle forme complete (sindrome di Shereshevsky-Turner, sindrome di Edwards, sindrome di Down). In questi casi noi stiamo parlando sull'aneuploidia parziale nelle cosiddette regioni dei cromosomi critiche per lo sviluppo della sindrome.

Non vi è alcuna dipendenza della gravità del quadro clinico della sindrome cromosomica dalla forma dell'aneuploidia parziale o dal singolo cromosoma. La dimensione della parte del cromosoma coinvolta nel riarrangiamento può essere importante, ma casi di questo tipo (lunghezza minore o maggiore) dovrebbero essere considerati come sindromi diverse. È difficile identificare modelli generali di correlazioni tra il quadro clinico e la natura delle mutazioni cromosomiche, perché molte forme di aneuploidie parziali vengono eliminate nel periodo embrionale.

Le manifestazioni fenotipiche di qualsiasi sindrome da delezione autosomica sono costituite da due gruppi di anomalie: reperti aspecifici comuni a molte diverse forme di aneuploidia autosomica parziale (ritardo dello sviluppo prenatale, microcefalia, ipertelorismo, epicanto, orecchie apparentemente basse, micrognazia, clinodattilia, ecc. .); combinazioni di reperti tipici della sindrome. La spiegazione più appropriata per le cause dei rilievi aspecifici (la maggior parte dei quali ha no significato clinico) sono effetti non specifici dello squilibrio autosomico di per sé e non il risultato di delezioni o duplicazioni di loci specifici.

Le sindromi cromosomiche causate da aneuploidie parziali hanno proprietà comuni a tutte le malattie cromosomiche:

disturbi congeniti della morfogenesi (malformazioni congenite, dismorfie), alterata ontogenesi postnatale, gravità del quadro clinico, ridotta aspettativa di vita.

Sindrome "grido di gatto"

Questa è una monosomia parziale sul braccio corto del cromosoma 5 (5p-). La sindrome Monosomy 5p- è stata la prima sindrome descritta causata da una mutazione cromosomica (delezione). Questa scoperta è stata fatta da J. Lejeune nel 1963.

I bambini con questa anomalia cromosomica hanno un pianto insolito, che ricorda il miagolio o il pianto esigente di un gatto. Per questo motivo, la sindrome è stata definita sindrome del "gatto che piange". La frequenza della sindrome è piuttosto elevata per le sindromi da delezione - 1: 45.000 Sono state descritte diverse centinaia di pazienti, quindi la citogenetica e il quadro clinico di questa sindrome sono stati ben studiati.

Citogeneticamente, nella maggior parte dei casi, viene rilevata una delezione con la perdita da 1/3 a 1/2 della lunghezza del braccio corto del cromosoma 5. La perdita dell'intero braccio corto o, al contrario, di un'area insignificante è rara. Per lo sviluppo del quadro clinico della sindrome 5p, non è importante la dimensione dell'area persa, ma il frammento specifico del cromosoma. Solo una piccola area nel braccio corto del cromosoma 5 (5p15.1-15.2) è responsabile dello sviluppo della sindrome completa. Oltre ad una semplice delezione, in questa sindrome sono state riscontrate altre varianti citogenetiche: cromosoma ad anello 5 (ovviamente con delezione della corrispondente sezione del braccio corto); mosaicismo per soppressione; traslocazione reciproca del braccio corto del cromosoma 5 (con perdita di una regione critica) con un altro cromosoma.

Il quadro clinico della sindrome 5p varia molto nei singoli pazienti in termini di combinazione di malformazioni congenite degli organi. Il segno più caratteristico - "grido di gatto" - è dovuto a un cambiamento nella laringe (restringimento, morbidezza della cartilagine, diminuzione dell'epiglottide, piegatura insolita della mucosa). Quasi tutti i pazienti presentano alcuni cambiamenti nella parte cerebrale del cranio e del viso: viso a forma di luna, microcefalia, ipertelorismo, microgenia, epicanto, incisione anti-mongoloide degli occhi, palato alto, dorso piatto del naso (Fig. 5.18 , 5.19). I padiglioni auricolari sono deformati e situati in basso. Inoltre, ci sono difetti cardiaci congeniti e alcuni

Riso. 5.18. Un bambino con segni pronunciati della sindrome del "grido di gatto" (microcefalia, viso a forma di luna, epicanto, ipertelorismo, ponte nasale largo e piatto, padiglioni auricolari bassi)

Riso. 5.19. Un bambino con lievi segni di sindrome del "grido di gatto".

altri organi interni, alterazioni del sistema muscolo-scheletrico (sindattilia dei piedi, clinodattilia del quinto dito, piede torto). Rivela ipotensione muscolare e talvolta diastasi dei muscoli retti dell'addome.

La gravità dei segni individuali e il quadro clinico nel suo insieme cambiano con l'età. Quindi, "grido di gatto", ipotensione muscolare, viso a forma di luna scompaiono quasi completamente con l'età, e la microcefalia viene alla luce più chiaramente, il sottosviluppo psicomotorio, lo strabismo diventano più evidenti. L'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome 5p dipende dalla gravità delle malformazioni congenite degli organi interni (in particolare del cuore), dalla gravità del quadro clinico nel suo complesso, dal livello cure mediche e la quotidianità. La maggior parte dei pazienti muore nei primi anni, circa il 10% dei pazienti raggiunge i 10 anni. Esistono singole descrizioni di pazienti di età pari o superiore a 50 anni.

In tutti i casi, ai pazienti e ai loro genitori viene mostrato un esame citogenetico, perché uno dei genitori può avere una traslocazione bilanciata reciproca, che, passando attraverso lo stadio della meiosi, può causare una delezione del sito

5r15.1-15.2.

Sindrome di Wolf-Hirschhorn (monosomia parziale 4p-)

È causata dalla delezione di un segmento del braccio corto del cromosoma 4. Clinicamente, la sindrome di Wolf-Hirshhorn si manifesta con numerose malformazioni congenite, seguite da un forte ritardo nello sviluppo fisico e psicomotorio. Già in utero si nota l'ipoplasia fetale. Il peso corporeo medio dei bambini alla nascita da una gravidanza a termine è di circa 2000 g, ad es. l'ipoplasia prenatale è più pronunciata rispetto ad altre monosomie parziali. I bambini con sindrome di Wolff-Hirschhorn presentano i seguenti segni (sintomi): microcefalia, naso coracoideo, ipertelorismo, epicanto, padiglioni auricolari anormali (spesso con pliche preauricolari), labbro leporino e palatoschisi, anomalie dei bulbi oculari, incisione anti-mongoloide degli occhi, piccolo

Riso. 5.20. Bambini con sindrome di Wolff-Hirschhorn (microcefalia, ipertelorismo, epicanto, padiglioni auricolari anormali, strabismo, microgenia, ptosi)

stecca, ipospadia, criptorchidismo, fossa sacrale, deformità dei piedi, ecc. (Fig. 5.20). Insieme alle malformazioni degli organi esterni, oltre il 50% dei bambini presenta malformazioni degli organi interni (cuore, reni, tratto gastrointestinale).

La vitalità dei bambini è drasticamente ridotta, la maggior parte muore prima dell'età di 1 anno. È stato descritto solo 1 paziente di 25 anni.

La citogenetica della sindrome è piuttosto caratteristica, come molte sindromi da delezione. In circa l'80% dei casi il probando presenta una delezione di una parte del braccio corto del cromosoma 4 ei genitori hanno cariotipo normale. I restanti casi sono dovuti a combinazioni di traslocazioni o cromosomi ad anello, ma c'è sempre una perdita del frammento 4p16.

L'esame citogenetico del paziente e dei suoi genitori è indicato per chiarire la diagnosi e la prognosi della salute dei futuri figli, poiché i genitori possono avere traslocazioni equilibrate. La frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Wolff-Hirschhorn è bassa (1: 100.000).

Sindrome di trisomia parziale sul braccio corto del cromosoma 9 (9p+)

Questa è la forma più comune di trisomia parziale (sono stati pubblicati circa 200 rapporti di tali pazienti).

Il quadro clinico è vario e comprende disturbi dello sviluppo intrauterino e postnatale: ritardo della crescita, ritardo mentale, microbrachicefalia, fessura antimongoloide degli occhi, enoftalmo (occhi infossati), ipertelorismo, punta arrotondata del naso, angoli della bocca abbassati, bassa -distesi padiglioni auricolari sporgenti con un disegno appiattito, ipoplasia (a volte displasia) delle unghie (Fig. 5.21). Difetti cardiaci congeniti sono stati riscontrati nel 25% dei pazienti.

Meno comuni sono altre anomalie congenite comuni a tutte le malattie cromosomiche: epicanto, strabismo, micrognazia, palato ogivale alto, seno sacrale, sindattilia.

I pazienti con sindrome 9p+ nascono a termine. L'ipoplasia prenatale è moderatamente espressa (il peso corporeo medio dei neonati è di 2900-3000 g). La prognosi di vita è relativamente favorevole. I pazienti vivono fino a età avanzata.

La citogenetica della sindrome 9p+ è varia. La maggior parte dei casi è il risultato di traslocazioni sbilanciate (familiari o sporadiche). Sono state descritte anche semplici duplicazioni, isocromosomi 9p.

Riso. 5.21. Sindrome da trisomia 9p+ (ipertelorismo, ptosi, epicanto, naso bulboso, filtro corto, padiglioni auricolari larghi e bassi, labbra carnose, collo corto): a - bambino di 3 anni; b - donna di 21 anni

Le manifestazioni cliniche della sindrome sono le stesse in diverse varianti citogenetiche, il che è abbastanza comprensibile, poiché in tutti i casi esiste una tripla serie di geni di una parte del braccio corto del cromosoma 9.

Sindromi da aberrazioni microstrutturali dei cromosomi

Questo gruppo comprende sindromi causate da delezioni o duplicazioni minori, fino a 5 milioni di bp, di sezioni di cromosomi strettamente definite. Di conseguenza, sono chiamate sindromi da microdelezione e microduplicazione. Molte di queste sindromi sono state originariamente descritte come malattie dominanti (mutazioni puntiformi), ma in seguito, utilizzando moderni metodi citogenetici ad alta risoluzione (in particolare citogenetica molecolare), è stata stabilita la vera eziologia di queste malattie. Con l'uso di CGH su microarray, è diventato possibile rilevare delezioni e duplicazioni di cromosomi fino a un gene con regioni adiacenti, il che ha permesso non solo di ampliare significativamente l'elenco delle sindromi da microdelezione e microduplicazione, ma anche di avvicinarsi

comprensione delle correlazioni genofenotipiche in pazienti con aberrazioni microstrutturali dei cromosomi.

È sull'esempio della decifrazione dei meccanismi di sviluppo di queste sindromi che si può vedere la reciproca penetrazione dei metodi citogenetici nell'analisi genetica, dei metodi genetici molecolari nella citogenetica clinica. Ciò consente di decifrare la natura di malattie ereditarie precedentemente incomprensibili, nonché di chiarire le relazioni funzionali tra i geni. Ovviamente, lo sviluppo delle sindromi da microdelezione e microduplicazione si basa su cambiamenti nella dose di geni nella regione del cromosoma interessata dal riarrangiamento. Tuttavia, non è stato ancora stabilito quale sia esattamente la base per la formazione della maggior parte di queste sindromi: l'assenza di un gene strutturale specifico o una regione più estesa contenente più geni. Si propone che le malattie che insorgono come risultato di microdelezioni di una regione cromosomica contenente diversi loci genici vengano chiamate sindromi geniche adiacenti. Per la formazione del quadro clinico di questo gruppo di malattie è di fondamentale importanza l'assenza del prodotto di più geni affetti da microdelezione. Per loro natura, le sindromi geniche adiacenti si trovano al confine tra le malattie mendeliane monogeniche e le malattie cromosomiche (Fig. 5.22).

Riso. 5.22. Dimensioni dei riarrangiamenti genomici in vari tipi di malattie genetiche. (Secondo Stankiewicz P., Lupski J.R. Architettura del genoma, riarrangiamenti e disordini genomici // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Un tipico esempio di tale malattia è la sindrome di Prader-Willi, risultante da una microdelezione di 4 milioni di bp. nella regione q11-q13 sul cromosoma 15 di origine paterna. La microdelezione nella sindrome di Prader-Willi colpisce 12 geni impressi (SNRPN, NDN, MAGEL2 e un certo numero di altri), che sono normalmente espressi solo dal cromosoma paterno.

Inoltre, non è chiaro come lo stato del locus nel cromosoma omologo influisca sulla manifestazione clinica delle sindromi da microdelezione. Apparentemente, la natura delle manifestazioni cliniche di diverse sindromi è diversa. Il processo patologico in alcune di esse si esplica attraverso l'inattivazione di oncosoppressori (retinoblastoma, tumori di Wilms), la clinica di altre sindromi è dovuta non solo alle delezioni in quanto tali, ma anche ai fenomeni di imprinting cromosomico e disomie uniparentali (Prader-Willi , Angelman, sindromi di Beckwith-Wiedemann). Le caratteristiche cliniche e citogenetiche delle sindromi da microdelezione vengono costantemente perfezionate. La Tabella 5.8 fornisce esempi di alcune delle sindromi causate da microdelezioni o microduplicazioni di piccoli frammenti di cromosomi.

Tabella 5.8. Panoramica delle sindromi dovute a microdelezioni o microduplicazioni di regioni cromosomiche

Continuazione della tabella 5.8

Fine della tabella 5.8

La maggior parte delle sindromi da microdelezione/microduplicazione sono rare (1:50.000-100.000 neonati). Il loro quadro clinico è generalmente chiaro. La diagnosi può essere fatta dalla combinazione dei sintomi. Tuttavia, in relazione alla prognosi della salute dei futuri bambini in famiglia, compresi i parenti

Riso. 5.23. Sindrome di Langer-Gideon. Esostosi multiple

Riso. 5.24. Ragazzo con la sindrome di Prader-Willi

Riso. 5.25. Ragazza con la sindrome di Angelman

Riso. 5.26. Bambino con la sindrome di DiGeorge

genitori del probando, è necessario condurre uno studio citogenetico ad alta risoluzione del probando e dei suoi genitori.

Riso. 5.27. Le tacche trasversali sul lobo dell'orecchio sono un sintomo tipico della sindrome di Beckwith-Wiedemann (indicate da una freccia)

Le manifestazioni cliniche delle sindromi variano notevolmente a causa della diversa entità della delezione o della duplicazione, nonché a causa dell'affiliazione parentale della microriorganizzazione, sia essa ereditata dal padre o dalla madre. In quest'ultimo caso si parla di imprinting a livello cromosomico. Questo fenomeno è stato scoperto nello studio citogenetico di due sindromi clinicamente distinte (Prader-Willi e Angelman). In entrambi i casi, la microdelezione si osserva nel cromosoma 15 (sezione q11-q13). Solo metodi di citogenetica molecolare hanno stabilito la vera natura delle sindromi (vedi Tabella 5.8). La regione q11-q13 sul cromosoma 15 dà un effetto così pronunciato

imprinting che le sindromi possono essere causate da disomie uniparentali (Fig. 5.28) o da mutazioni con effetto imprinting.

Come si vede in fig. 5.28, la disomia materna 15 causa la sindrome di Prader-Willi (perché manca la regione q11-q13 del cromosoma paterno). Lo stesso effetto è prodotto da una delezione dello stesso sito o da una mutazione nel cromosoma paterno con un cariotipo normale (biparentale). La situazione esattamente opposta si osserva nella sindrome di Angelman.

Informazioni più dettagliate sull'architettura del genoma e sulle malattie ereditarie causate da disturbi microstrutturali dei cromosomi possono essere trovate nell'omonimo articolo di S.A. Nazarenko in CD.

Riso. 5.28. Tre classi di mutazioni nella sindrome di Prader-Willi (PWV) e (SA) Angelman: M - madre; O - padre; ORD - disomia uniparentale

AUMENTO DEI FATTORI DI RISCHIO PER LA NASCITA DI BAMBINI CON MALATTIE CROMOSOMICHE

Negli ultimi decenni, molti ricercatori si sono rivolti alle cause delle malattie cromosomiche. Non c'era dubbio che la formazione di anomalie cromosomiche (sia mutazioni cromosomiche che genomiche) avvenisse spontaneamente. I risultati della genetica sperimentale sono stati estrapolati e si è ipotizzata la mutagenesi indotta nell'uomo (radiazioni ionizzanti, mutageni chimici, virus). Tuttavia, le vere ragioni del verificarsi di mutazioni cromosomiche e genomiche nelle cellule germinali o nelle prime fasi dello sviluppo dell'embrione non sono state ancora decifrate.

Sono state testate molte ipotesi di non disgiunzione dei cromosomi (stagionalità, origine razziale ed etnica, età della madre e del padre, fecondazione ritardata, ordine di nascita, accumulo familiare, trattamento medicinale madri, cattive abitudini, contraccezione non ormonale e ormonale, fluridine, malattie virali nelle donne). Nella maggior parte dei casi, queste ipotesi non sono state confermate, ma non è esclusa una predisposizione genetica alla malattia. Sebbene nella maggior parte dei casi la non disgiunzione dei cromosomi nell'uomo sia sporadica, si può presumere che sia geneticamente determinata in una certa misura. Lo testimoniano i seguenti fatti:

La prole con trisomia ricompare nelle stesse donne con una frequenza di almeno l'1%;

I parenti di un probando con trisomia 21 o altra aneuploidia hanno un rischio leggermente aumentato di avere un figlio aneuploide;

La consanguineità dei genitori può aumentare il rischio di trisomia nella prole;

La frequenza dei concepimenti con doppia aneuploidia può essere superiore a quanto previsto in base alla frequenza dell'aneuploidia individuale.

L'età materna è uno dei fattori biologici che aumentano il rischio di non disgiunzione cromosomica, sebbene i meccanismi di questo fenomeno non siano chiari (Tabella 5.9, Figura 5.29). Come si può vedere dalla Tav. 5.9, il rischio di avere un figlio con una malattia cromosomica dovuta ad aneuploidia aumenta gradualmente con l'età della madre, ma soprattutto dopo i 35 anni. Nelle donne sopra i 45 anni, ogni quinta gravidanza termina con la nascita di un bambino affetto da una malattia cromosomica. La dipendenza dall'età si manifesta più chiaramente per la triso-

Riso. 5.29. La dipendenza della frequenza delle anomalie cromosomiche dall'età della madre: 1 - aborti spontanei nelle gravidanze registrate; 2 - frequenza complessiva di anomalie cromosomiche nel II trimestre; 3 - Sindrome di Down nel II trimestre; 4 - Sindrome di Down tra i nati vivi

mi 21 (malattia di Down). Per le aneuploidie sui cromosomi sessuali, l'età dei genitori non ha alcuna importanza o il suo ruolo è molto insignificante.

Tabella 5.9. Dipendenza della frequenza di nascita di bambini con malattie cromosomiche dall'età della madre

Sulla fig. 5.29 mostra che con l'età aumenta anche la frequenza degli aborti spontanei, che all'età di 45 anni aumenta di 3 volte o più. Questa situazione può essere spiegata dal fatto che gli aborti spontanei sono in gran parte dovuti (fino al 40-45%) ad anomalie cromosomiche, la cui frequenza è legata all'età.

Fattori discussi sopra rischio aumentato aneuploidia nei bambini da genitori cariotipicamente normali. Infatti, dei tanti fattori putativi, solo due sono rilevanti per la pianificazione della gravidanza, o meglio, sono forti indicazioni per la diagnosi prenatale. Questa è la nascita di un bambino con aneuploidia autosomica e l'età della madre ha più di 35 anni.

Lo studio citogenetico nelle coppie sposate rivela fattori di rischio cariotipici: aneuploidia (principalmente in forma di mosaico), traslocazioni robertsoniane, traslocazioni reciproche bilanciate, cromosomi ad anello, inversioni. L'aumento del rischio dipende dal tipo di anomalia (da 1 a 100%): ad esempio, se uno dei genitori ha cromosomi omologhi coinvolti nella traslocazione Robertsoniana (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), allora un portatore di tali riarrangiamenti non può avere una prole sana. Le gravidanze si concluderanno con aborti spontanei (in tutti i casi di traslocazioni 14/14, 15/15, 22/22 e parzialmente in traslocazioni

località 13/13, 21/21), o la nascita di bambini con sindrome di Patau (13/13) o sindrome di Down (21/21).

Sono state compilate tabelle di rischio empirico per calcolare il rischio di avere un figlio con una malattia cromosomica nel caso di un cariotipo anormale nei genitori. Ora non ce n'è quasi bisogno. I metodi di diagnostica citogenetica prenatale hanno permesso di passare dalla valutazione del rischio allo stabilire una diagnosi in un embrione o in un feto.

PAROLE E CONCETTI CHIAVE

isocromosomi

Imprinting a livello cromosomico

Storia della scoperta delle malattie cromosomiche

Classificazione delle malattie cromosomiche

Cromosomi ad anello

Correlazione feno- e cariotipo

Sindromi da microdelezione

Caratteristiche cliniche comuni delle malattie cromosomiche

Disomie uniparentali

La patogenesi delle malattie cromosomiche

Indicazioni per la diagnosi citogenetica

Traslocazioni Robertsoniane

Traslocazioni reciproche bilanciate

Tipi di mutazioni cromosomiche e genomiche

Fattori di rischio per malattie cromosomiche

Anomalie cromosomiche e aborti spontanei

Monosomia parziale

Trisomia parziale

Frequenza delle malattie cromosomiche

Effetti delle anomalie cromosomiche

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Sindrome di Edwards O trisomia 18è una grave malattia congenita causata da anomalie cromosomiche. È una delle patologie più comuni in questa categoria ( secondo solo alla sindrome di Down in frequenza). La malattia è caratterizzata da numerosi disturbi nello sviluppo di vari organi e sistemi. La prognosi per un bambino è solitamente sfavorevole, ma molto dipende dalle cure che i genitori sono in grado di fornirgli.

La prevalenza della sindrome di Edwards nel mondo varia dallo 0,015 allo 0,02%. Non c'è una chiara dipendenza dalla località o dalla razza. Statisticamente, le ragazze si ammalano 3-4 volte più spesso dei ragazzi. Una spiegazione scientifica per questa proporzione non è stata ancora identificata. Tuttavia, sono stati notati numerosi fattori che possono aumentare il rischio di questa patologia.

Come altre mutazioni cromosomiche, la sindrome di Edwards è, in linea di principio, una malattia incurabile. I metodi più moderni di trattamento e cura possono solo mantenere in vita il bambino e contribuire a qualche progresso nel suo sviluppo. Non ci sono raccomandazioni uniformi per la cura di questi bambini a causa dell'enorme varietà di possibili disturbi e complicanze.

Fatti interessanti

La descrizione dei principali sintomi di questa malattia è stata fatta all'inizio del XX secolo.
Fino alla metà del 1900 non era possibile raccogliere informazioni sufficienti su questa patologia. In primo luogo, ciò richiedeva un adeguato livello di sviluppo tecnologico che consentisse il rilevamento di un cromosoma in più. In secondo luogo, la maggior parte dei bambini è morta nei primi giorni o settimane di vita a causa del basso livello di assistenza medica.
Primo Descrizione completa malattia e la sua causa sottostante la comparsa di un 18esimo cromosoma in più) è stato realizzato solo nel 1960 dal medico John Edward, da cui è stata poi intitolata la nuova patologia.
La frequenza reale della sindrome di Edwards è di 1 caso per 2,5 - 3 mila concepimenti ( 0,03 – 0,04% ), ma le cifre ufficiali sono molto inferiori. Ciò è dovuto al fatto che quasi la metà degli embrioni con questa anomalia non sopravvive e la gravidanza termina con un aborto spontaneo o morte intrauterina del feto. Raramente viene eseguita una diagnosi dettagliata della causa di un aborto spontaneo.
La trisomia è una variante di una mutazione cromosomica in cui le cellule di una persona non contengono 46, ma 47 cromosomi. Ci sono solo 3 sindromi in questo gruppo di malattie. Oltre alla sindrome di Edwards, queste sono sindromi di Down ( trisomia 21 cromosomi) e Patau ( trisomia 13 cromosomi). In presenza di altri cromosomi extra, la patologia è incompatibile con la vita. Solo in questi tre casi è possibile avere un figlio vivo e il suo ulteriore ( seppur lento) crescita e sviluppo.

Cause di patologia genetica

La sindrome di Edwards è malattia genetica che è caratterizzato dalla presenza di un cromosoma in più nel genoma umano. Per capire le cause che causano manifestazioni visibili questa patologia, è necessario scoprire quali sono i cromosomi stessi e il materiale genetico nel suo insieme.

Ogni cellula umana ha un nucleo, che è responsabile della conservazione e dell'elaborazione delle informazioni genetiche. Il nucleo contiene 46 cromosomi ( 23 coppie), che sono una molecola di DNA a impacchettamento multiplo ( Acido desossiribonucleico). Questa molecola contiene alcune sezioni chiamate geni. Ogni gene è il prototipo di una particolare proteina nel corpo umano. Se necessario, la cellula legge le informazioni da questo prototipo e produce la proteina appropriata. I difetti genetici portano alla produzione di proteine anomale, responsabili dell'insorgenza di malattie genetiche.

Una coppia di cromosomi consiste di due molecole di DNA identiche ( uno è paterno, l'altro è materno), che sono collegati tra loro da un piccolo ponte ( centromero). Il punto di adesione di due cromosomi in una coppia determina la forma dell'intera connessione e il suo aspetto al microscopio.

Tutti i cromosomi immagazzinano diverse informazioni genetiche (circa proteine diverse) e sono suddivisi nei seguenti gruppi:

gruppo A include 1 - 3 paia di cromosomi, che sono grandi e a forma di X;
gruppo B comprende 4-5 paia di cromosomi, anch'essi grandi, ma il centromero si trova più lontano dal centro, motivo per cui la forma ricorda la lettera X con il centro spostato verso il basso o verso l'alto;
gruppo C include 6 - 12 coppie di cromosomi, che assomigliano ai cromosomi del gruppo B in forma, ma sono di dimensioni inferiori a loro;
gruppo D comprende 13-15 coppie di cromosomi, che sono caratterizzati da dimensioni medie e posizione del centromero all'estremità delle molecole, che dà una somiglianza con la lettera V;
gruppo E comprende 16 - 18 coppie di cromosomi, che sono caratterizzati da piccole dimensioni e posizione mediana del centromero ( Forma X);
gruppo F include 19-20 coppie di cromosomi, che sono leggermente più piccoli dei cromosomi del gruppo E e di forma simile;
gruppo g comprende 21 - 22 coppie di cromosomi, che sono caratterizzati A forma di V e dimensioni molto ridotte.

Le suddette 22 coppie di cromosomi sono chiamate somatiche o autosomi. Inoltre, ci sono i cromosomi sessuali, che costituiscono la 23a coppia. Non sono simili nell'aspetto, quindi ognuno di essi è designato separatamente. Il cromosoma sessuale femminile è designato X ed è simile al gruppo C. Il cromosoma sessuale maschile è designato Y ed è simile per forma e dimensioni al gruppo G. Se il bambino ha entrambi i cromosomi femminili ( tipo XX), quindi nasce una ragazza. Se uno dei cromosomi sessuali è femmina e l'altro maschio, nasce un maschio ( digitare XY). La formula cromosomica è chiamata cariotipo e può essere designata come segue: 46,XX. Qui il numero 46 indica il numero totale di cromosomi ( 23 coppie), e XX è la formula dei cromosomi sessuali, che dipende dal genere ( l'esempio mostra il cariotipo di una donna normale).

La sindrome di Edwards si riferisce alle cosiddette malattie cromosomiche, quando il problema non è un difetto genetico, ma un difetto nell'intera molecola di DNA. Per essere più precisi, la forma classica di questa malattia implica la presenza di un 18esimo cromosoma in più. Il cariotipo in questi casi è designato come 47,XX, 18+ ( per ragazza) e 47,XY, 18+ ( per ragazzo). L'ultima cifra indica il numero del cromosoma extra. Un eccesso di informazioni genetiche nelle cellule porta alla comparsa delle corrispondenti manifestazioni della malattia, che sono combinate sotto il nome di "sindrome di Edwards". La presenza di un ulteriore terzo) il cromosoma numero 18 ha dato un altro ( più scientifico) il nome della malattia è trisomia 18.

A seconda della forma del difetto cromosomico, si distinguono tre tipi di questa malattia:

Trisomia completa 18. La forma completa o classica della sindrome di Edwards suggerisce che tutte le cellule del corpo hanno un cromosoma in più. Questa variante della malattia si verifica in oltre il 90% dei casi ed è la più grave.
Trisomia parziale 18. La trisomia parziale 18 è un fenomeno molto raro ( non più del 3% di tutti i casi di sindrome di Edwards). Con esso, le cellule del corpo non contengono un intero cromosoma in più, ma solo un frammento di esso. Tale difetto può essere il risultato di una divisione impropria del materiale genetico, ma è molto raro. A volte una parte del diciottesimo cromosoma è attaccata a un'altra molecola di DNA ( penetra nella sua struttura, allungando la molecola, o semplicemente "si aggrappa" con l'aiuto di un ponte). La successiva divisione cellulare porta al fatto che il corpo ha 2 cromosomi normali numero 18 e un'altra parte dei geni di questi cromosomi ( frammento conservato di una molecola di DNA). In questo caso, il numero difetti di nascita sarà molto inferiore. C'è un eccesso non di tutte le informazioni genetiche codificate nel 18° cromosoma, ma solo di una parte di esso. Per i pazienti con trisomia parziale 18, la prognosi è migliore rispetto ai bambini con la forma completa, ma rimane ancora sfavorevole.
forma a mosaico. La forma a mosaico della sindrome di Edwards si verifica nel 5-7% dei casi di questa malattia. Il meccanismo del suo aspetto differisce dalle altre specie. Il fatto è che qui il difetto si è formato dopo la fusione dello spermatozoo e dell'uovo. Entrambi i gameti ( cellule sessuali) inizialmente aveva un cariotipo normale e portava un cromosoma di ciascuna specie. Dopo la fusione si è formata una cellula con una normale formula 46,XX o 46,XY. Nel processo di divisione di questa cella, si è verificato un errore. Raddoppiando il materiale genetico, uno dei frammenti ha ricevuto un ulteriore 18° cromosoma. Così, a un certo stadio, si è formato un embrione, alcune delle cui cellule hanno un cariotipo normale ( ad esempio 46,XX), e parte è il cariotipo della sindrome di Edwards ( 47, XX, 18+). La percentuale di cellule patologiche non supera mai il 50%. Il loro numero dipende da quale fase della divisione della cella iniziale si è verificato il guasto. Più tardi ciò accade, minore sarà la proporzione di cellule difettose. La forma ha preso il nome dal fatto che tutte le cellule del corpo sono una specie di mosaico. Alcuni di loro sono sani e alcuni hanno una grave patologia genetica. Allo stesso tempo, non ci sono schemi nella distribuzione delle cellule nel corpo, cioè tutte le cellule difettose non possono essere localizzate in un solo posto in modo che possano essere rimosse. Stato generale il paziente è più facile che con la classica forma di trisomia 18.

La presenza di un cromosoma in più nel genoma umano presenta molti problemi. Il fatto è che le cellule umane sono programmate per leggere le informazioni genetiche e duplicare solo il numero di molecole di DNA fornite dalla natura. Possono portare a violazioni anche nella struttura di un singolo gene malattie gravi. In presenza di un'intera molecola di DNA, si sviluppano molteplici disturbi anche nella fase di sviluppo intrauterino prima della nascita di un bambino.

Secondo ultime ricerche il cromosoma numero 18 contiene 557 geni che codificano per almeno 289 diverse proteine. In termini percentuali, si tratta di circa il 2,5% del materiale genetico totale. I disturbi che provoca uno squilibrio così grande sono molto gravi. Una quantità errata di proteine predetermina molte anomalie nello sviluppo di vari organi e tessuti. Nel caso della sindrome di Edwards, le ossa del cranio, alcune parti del sistema nervoso, i sistemi cardiovascolare e genito-urinario soffrono più spesso di altri. Apparentemente, ciò è dovuto al fatto che i geni situati su questo cromosoma sono correlati allo sviluppo di questi organi e sistemi.

Pertanto, la principale e unica causa della sindrome di Edwards è la presenza di un'ulteriore molecola di DNA. più frequentemente ( nella forma classica della malattia) è ereditato da uno dei genitori. Normalmente, ogni gamete ( sperma e uovo) contengono 22 cromosomi somatici spaiati, più un cromosoma sessuale. Una donna invia sempre a un bambino un set standard di 22+X e un uomo può inviare 22+X o 22+Y. Questo determina il sesso del bambino. Le cellule germinali dei genitori si formano come risultato della divisione delle cellule ordinarie in due serie. Normalmente la cellula madre si divide in due parti uguali, ma a volte non tutti i cromosomi si dividono a metà. Se la diciottesima coppia non si è dispersa lungo i poli della cella, allora una delle uova ( o uno degli spermatozoi) sarà difettoso in anticipo. Non avrà 23, ma 24 cromosomi. Se è questa cellula che partecipa alla fecondazione, il bambino riceverà un 18esimo cromosoma in più.

I seguenti fattori possono influenzare la divisione cellulare impropria:

Età dei genitori. È stato dimostrato che la probabilità di anomalie cromosomiche aumenta in proporzione diretta con l'età della madre. Nella sindrome di Edwards, questa relazione è meno pronunciata che in altre patologie simili ( ad esempio la sindrome di Down). Ma per le donne sopra i 40 anni il rischio di avere un figlio con questa patologia è in media 6-7 volte superiore. Una dipendenza simile dall'età del padre si osserva in misura molto minore.
Fumo e alcol. Le cattive abitudini come il fumo e l'abuso di alcol possono influire sistema riproduttivo umana, influenzando la divisione delle cellule germinali. Pertanto, l'uso regolare di queste sostanze ( così come altri farmaci) aumenta il rischio di errata allocazione del materiale genetico.
Assunzione di medicinali. Alcuni farmaci, se assunti in modo errato nel primo trimestre, possono influenzare la divisione delle cellule germinali e provocare una forma a mosaico della sindrome di Edwards.
Malattie dell'area genitale. Infezioni trasferite con lesioni organi riproduttivi può influenzare la corretta divisione cellulare. Aumentano il rischio di malattie cromosomiche e genetiche in generale, sebbene tali studi non siano stati condotti specificamente per la sindrome di Edwards.
radiazione di radiazione. L'esposizione degli organi genitali ai raggi X o ad altre radiazioni ionizzanti può causare mutazioni genetiche. Tale influenza esterna è particolarmente pericolosa nell'adolescenza, quando la divisione cellulare è più attiva. Le particelle che formano la radiazione penetrano facilmente nei tessuti ed espongono la molecola di DNA ad una sorta di “bombardamento”. Se ciò accade al momento della divisione cellulare, il rischio di mutazione cromosomica è particolarmente elevato.

In generale, non si può dire che le cause dello sviluppo della sindrome di Edwards siano finalmente note e ben studiate. I suddetti fattori aumentano solo il rischio di sviluppare questa mutazione. Non è esclusa la predisposizione congenita di alcune persone alla distribuzione errata del materiale genetico nelle cellule germinali. Ad esempio, si ritiene che in una coppia sposata che ha già partorito un bambino con la sindrome di Edwards, la probabilità di avere un secondo figlio con una patologia simile sia del 2-3% ( circa 200 volte superiore alla prevalenza media di questa malattia).

Che aspetto hanno i neonati con la sindrome di Edwards?

Come sapete, la sindrome di Edwards può essere diagnosticata prima della nascita, ma nella maggior parte dei casi questa malattia viene rilevata immediatamente dopo la nascita di un bambino. I neonati con questa patologia presentano una serie di anomalie dello sviluppo pronunciate, che a volte consentono di sospettare immediatamente la diagnosi corretta. La conferma viene effettuata successivamente con l'ausilio di una speciale analisi genetica.

I neonati con sindrome di Edwards presentano le seguenti caratteristiche anomalie dello sviluppo:

cambiamento nella forma del cranio;
cambiamento nella forma delle orecchie;
anomalie nello sviluppo del cielo;
sedia a dondolo;
lunghezza anomala delle dita;
cambiamento di forma mandibola;
fusione delle dita;
anomalie nello sviluppo degli organi genitali;
posizione flessoria delle mani;
caratteristiche dermatoglifiche.

Cambiare la forma del cranio

Un sintomo tipico della sindrome di Edwards è la dolicocefalia. Questo è il nome di un cambiamento caratteristico nella forma della testa di un neonato, che si verifica anche in alcune altre malattie genetiche. Nei dolicocefali ( bambini con questo sintomo) un cranio più lungo e più stretto. La presenza di questa anomalia è confermata con precisione da misurazioni speciali. Determina il rapporto tra la larghezza del cranio a livello delle ossa parietali e la lunghezza del cranio ( dalla sporgenza sopra il ponte del naso all'occipite). Se il rapporto risultante è inferiore al 75%, questo bambino appartiene ai dolicocefali. Di per sé, questo sintomo non è una grave violazione. Questo è solo uno dei tipi di forma del cranio che si trova anche in assoluto gente normale. I bambini con sindrome di Edwards nell'80-85% dei casi sono pronunciati dolicocefalici, in cui la sproporzione nella lunghezza e larghezza del cranio può essere vista anche senza misurazioni speciali.

Un'altra variante di un'anomalia nello sviluppo del cranio è la cosiddetta microcefalia, in cui la dimensione della testa nel suo insieme è troppo piccola rispetto al resto del corpo. Prima di tutto, questo non si applica al cranio facciale ( mascelle, zigomi, orbite), vale a dire il cranio, in cui si trova il cervello. La microcefalia è meno comune nella sindrome di Edwards rispetto alla dolicocefalia, ma si verifica anche con una frequenza maggiore rispetto alle persone sane.

Cambiare la forma dell'orecchio

Se la dolicocefalia può essere una variante della norma, allora la patologia dello sviluppo del padiglione auricolare nei bambini con sindrome di Edwards è molto più grave. In una certa misura, questo sintomo è osservato in oltre il 95% dei bambini con la forma completa di questa malattia. Con una forma a mosaico, la sua frequenza è leggermente inferiore. Il padiglione auricolare si trova solitamente più in basso rispetto alle persone normali ( a volte sotto il livello degli occhi). I caratteristici rigonfiamenti della cartilagine che forma il padiglione auricolare sono poco definiti o assenti. Anche il lobo dell'orecchio o il trago possono essere assenti ( una piccola area sporgente di cartilagine davanti al condotto uditivo). Il condotto uditivo stesso è solitamente ristretto e in circa il 20-25% è completamente assente.

Anomalie nello sviluppo del cielo

I processi palatali della mascella superiore si fondono insieme durante lo sviluppo dell'embrione, formando un palato duro. Nei bambini con sindrome di Edwards, questo processo rimane spesso incompleto. Nel luogo in cui si trova la sutura mediana nelle persone normali ( si può sentire al centro del palato duro con la lingua) hanno uno spazio longitudinale.

Esistono diverse varianti di questo difetto:

non occlusione del palato molle ( dorso, parte profonda del palato che sovrasta la faringe);
parziale non chiusura del palato duro ( il divario non si estende per tutta la mascella superiore);
completa non chiusura del palato duro e molle;
completa non chiusura del palato e delle labbra.

In alcuni casi, la divisione del cielo è bilaterale. Due angoli sporgenti del labbro superiore sono l'inizio di crepe patologiche. Il bambino non può chiudere completamente la bocca a causa di questo difetto. IN casi gravi la comunicazione delle cavità orale e nasale è chiaramente visibile ( anche a bocca chiusa). I denti anteriori potrebbero mancare o crescere lateralmente in futuro.

Questi difetti dello sviluppo sono noti anche come palatoschisi, palatoschisi e labbro leporino. Tutti loro possono verificarsi al di fuori della sindrome di Edwards, tuttavia, nei bambini con questa patologia, la loro frequenza è particolarmente elevata ( quasi il 20% dei neonati). Molto più frequentemente ( fino al 65% dei neonati) hanno una caratteristica diversa nota come cielo alto o gotico. Può essere attribuito alle varianti della norma, poiché si trova anche nelle persone sane.

La presenza di scissione cielo superiore o il labbro superiore non conferma ancora la sindrome di Edwards. Questa malformazione può verificarsi con una frequenza abbastanza elevata e indipendentemente senza disturbi concomitanti da altri organi e sistemi. Esistono numerosi interventi chirurgici standard per correggere questa anomalia.

Piede a dondolo

Questo è il nome di un cambiamento caratteristico nel piede, che si verifica principalmente nel quadro della sindrome di Edwards. La sua frequenza in questa malattia raggiunge il 75%. Il difetto risiede nella posizione errata dell'astragalo, del calcagno e delle ossa dello scafoide. È categorizzato deformità piano-valgo piedi nei bambini.

Esternamente, il piede di un neonato ha questo aspetto. Il tubercolo calcaneale, su cui poggia la parte posteriore del piede, sporge all'indietro. In questo caso, il caveau potrebbe essere completamente assente. Questo è facile da vedere guardando il piede dall'interno. Normalmente appare una linea concava che va dal tallone alla base dell'alluce. Con un arresto a dondolo, questa linea è assente. Il piede è piatto o addirittura convesso. Questo gli conferisce una somiglianza con le gambe di una sedia a dondolo.

Lunghezza anomala delle dita

Nei bambini con sindrome di Edwards, si può osservare una proporzione anormale nella lunghezza delle dita dei piedi sullo sfondo dei cambiamenti nella struttura del piede. Parliamo in particolare del pollice, che normalmente è il più lungo. Nei neonati con questa sindrome, è di lunghezza inferiore al secondo dito. Questo difetto può essere visto solo quando si raddrizzano le dita e le si esamina attentamente. Con l'età, man mano che il bambino cresce, diventa più evidente. Poiché l'accorciamento dell'alluce si verifica principalmente con il piede oscillante, la prevalenza di questi sintomi nei neonati è pressoché la stessa.

Negli adulti, l'accorciamento dell'alluce non ha un tale valore diagnostico. Tale difetto può essere una caratteristica individuale in una persona sana o una conseguenza di altri fattori ( deformità articolare, malattia ossea, indossare scarpe che non si adattano correttamente). A causa di ciò questo segno dovrebbe essere considerato come un possibile sintomo solo nei neonati in presenza di altre anomalie dello sviluppo.

Modifica della forma della mascella inferiore

I cambiamenti nella forma della mascella inferiore nei neonati si verificano in quasi il 70% dei casi. Normalmente il mento nei bambini non sporge in avanti come negli adulti, ma nei pazienti con sindrome di Edwards è troppo retratto. Ciò è dovuto al sottosviluppo della mascella inferiore, che si chiama micrognazia ( microgenia). Questo sintomo si verifica in altre malattie congenite. Non è raro trovare adulti con caratteristiche facciali simili. In assenza di patologie concomitanti, questa è considerata una variante della norma, sebbene comporti alcune difficoltà.

I neonati con micrognazia di solito sviluppano rapidamente i seguenti problemi:

incapacità di tenere la bocca chiusa per lungo tempo ( sbavando);
difficoltà di alimentazione;
sviluppo tardivo dei denti e loro posizione errata.

Lo spazio tra la mascella inferiore e quella superiore può essere superiore a 1 cm, il che è molto, date le dimensioni della testa del bambino.

Fusione delle dita

La fusione delle dita, o scientificamente sindattilia, si verifica in circa il 45% dei neonati. Molto spesso, questa anomalia colpisce le dita dei piedi, ma si riscontra anche sindattilia sulle mani. Nei casi lievi, la fusione è formata da una piega cutanea simile a una breve membrana. Nei casi più gravi si osserva la fusione con ponti di tessuto osseo.

La sindattilia si verifica non solo nella sindrome di Edwards, ma anche in molte altre malattie cromosomiche. Ci sono anche casi in cui questa malformazione era l'unica, e per il resto il paziente non differiva in alcun modo dai bambini normali. A questo proposito, la fusione delle dita è solo uno dei possibili segni della sindrome di Edwards, che aiuta a sospettare la diagnosi, ma non la conferma.

Anomalie nello sviluppo degli organi genitali

Immediatamente dopo il parto nei neonati con sindrome di Edwards, a volte si possono osservare anomalie nello sviluppo degli organi genitali esterni. Di norma, sono combinati con difetti nello sviluppo dell'intero apparato genito-urinario, ma senza particolari misure diagnostiche non può essere installato. Le anomalie più comuni, visibili esternamente, sono il sottosviluppo del pene nei ragazzi e l'ipertrofia ( aumentare di dimensioni) clitoride nelle ragazze. Si verificano in circa il 15-20% dei casi. Un po' meno spesso si può osservare una posizione anormale dell'uretra ( ipospadia) o assenza di testicoli nello scroto nei ragazzi ( criptorchidismo).

Posizione flessoria delle mani

La posizione flessoria delle mani è una disposizione speciale delle dita, causata non tanto da disturbi strutturali nell'area della mano quanto dall'aumento del tono muscolare. I flessori delle dita e delle mani sono costantemente tesi, motivo per cui il pollice e il mignolo sembrano coprire il resto delle dita, che sono premute sul palmo. Questo sintomo è osservato in molte patologie congenite e non è caratteristico della sindrome di Edwards. Tuttavia, se viene trovato un pennello di forma simile, si deve presumere questa patologia. Con esso, la posizione flessoria delle dita si osserva in quasi il 90% dei neonati.

Caratteristiche dermatoglifiche

Con molte anomalie cromosomiche, i neonati presentano alterazioni dermatoglifiche caratteristiche ( modelli e pieghe anormali sulla pelle dei palmi). Con la sindrome di Edwards, alcuni segni possono essere trovati in quasi il 60% dei casi. Sono importanti principalmente per la diagnosi preliminare in caso di mosaico o forma parziale della malattia. Con la trisomia 18 completa, non si ricorre ai dermatoglifi, poiché ci sono abbastanza altre anomalie dello sviluppo più evidenti per sospettare la sindrome di Edwards.

Le principali caratteristiche dermatoglifiche della sindrome di Edwards sono:

gli archi sulla punta delle dita si trovano più frequentemente che nelle persone sane;
piega della pelle tra l'ultimo ( chiodo) e penultimo ( mezzo) le falangi delle dita sono assenti;
Il 30% dei neonati ha un cosiddetto solco trasversale nel palmo ( linea scimmia, linea scimmia).

Studi speciali possono rivelare altre deviazioni dalla norma, ma subito dopo la nascita, senza il coinvolgimento di specialisti ristretti, questi cambiamenti sono sufficienti per i medici.

Oltre alle funzionalità sopra elencate, ci sono intera linea possibili anomalie dello sviluppo che possono aiutare nella diagnosi preliminare della sindrome di Edwards. Secondo alcuni dati, con un esame esterno dettagliato, è possibile rilevare fino a 50 segni esterni. La combinazione dei più sintomi comuni presentato sopra, con alta probabilità indica che il bambino ha questa grave patologia. Con una variante a mosaico della sindrome di Edwards, potrebbero non esserci più anomalie, ma la presenza anche di una sola di esse è un'indicazione per uno speciale test genetico.

Che aspetto hanno i bambini con la sindrome di Edwards?

I bambini con la sindrome di Edwards di solito sviluppano una varietà di comorbilità man mano che invecchiano. I loro sintomi iniziano a comparire entro poche settimane dalla nascita. Questi sintomi possono essere la prima manifestazione della sindrome, poiché con una variante a mosaico, in rari casi, la malattia può passare inosservata subito dopo la nascita. Quindi la diagnosi della malattia diventa più complicata.

La maggior parte delle manifestazioni esteriori della sindrome osservate alla nascita rimangono e diventano più evidenti. Stiamo parlando della forma del cranio, del piede dondolante, della deformità del padiglione auricolare, ecc. A poco a poco, iniziano ad aggiungersi altre manifestazioni esterne che non potevano essere notate subito dopo la nascita. In questo caso si tratta di segni che possono comparire nei bambini nel primo anno di vita.

I bambini con la sindrome di Edwards hanno le seguenti caratteristiche esterne:

ritardo nello sviluppo fisico;
piede equino;
tono anomalo muscoli;
reazioni emotive anomale.

Ritardo nello sviluppo fisico

Il ritardo nello sviluppo fisico è spiegato dal basso peso corporeo del bambino alla nascita ( solo 2000 - 2200 g a una normale età gestazionale). Anche un difetto genetico gioca un ruolo significativo, che non consente a tutti i sistemi del corpo di svilupparsi normalmente e armoniosamente. I principali indicatori con cui vengono valutati la crescita e lo sviluppo del bambino sono notevolmente ridotti.

Puoi notare l'arretrato di un bambino dai seguenti indicatori antropometrici:

altezza del bambino;
peso del bambino;
circonferenza del torace;
Circonferenza della testa ( questo indicatore può essere normale o addirittura aumentato, ma non è affidabile a causa della deformità congenita del cranio).

Piede equino

Il piede torto è il risultato della deformazione delle ossa e delle articolazioni dei piedi, nonché della mancanza del normale controllo da parte del sistema nervoso. I bambini hanno difficoltà a camminare la maggior parte non sopravvive a questo stadio a causa di malformazioni congenite). Esternamente, la presenza del piede torto può essere giudicata dalla deformità dei piedi, dalla posizione anormale delle gambe a riposo.

Tono muscolare anormale

Il tono anomalo, che alla nascita provoca una posizione flessoria della mano, inizia a manifestarsi in altri gruppi muscolari man mano che cresce. Molto spesso, nei bambini con sindrome di Edwards, la forza muscolare è ridotta, sono pigri e privi di tono normale. A seconda della natura del danno al sistema nervoso centrale, alcuni gruppi possono avere tono aumentato, che si manifesta con contrazioni spastiche di questi muscoli ( ad esempio flessori del braccio o estensori della gamba). Esternamente, questo si manifesta con la mancanza di una coordinazione minima dei movimenti. A volte le contrazioni spastiche portano ad attorcigliamenti anormali degli arti o addirittura a lussazioni.

Reazioni emotive anomale

L'assenza o la manifestazione anormale di qualsiasi emozione è il risultato di anomalie nello sviluppo di alcune parti del cervello ( il più delle volte cervelletto e corpo calloso). Questi cambiamenti portano a un grave ritardo mentale, che si osserva in tutti, senza eccezioni, i bambini con sindrome di Edwards. Esternamente, un basso livello di sviluppo si manifesta con una caratteristica espressione facciale "assente", mancanza di risposta emotiva agli stimoli esterni. Il bambino non è in grado di mantenere il contatto visivo non segue un dito che si muove davanti agli occhi, ecc.). La mancanza di risposta ai suoni acuti può essere il risultato di danni sia al sistema nervoso che apparecchio acustico. Tutti questi segni si riscontrano man mano che il bambino cresce nei primi mesi di vita.

Che aspetto hanno gli adulti con la sindrome di Edwards?

Nella stragrande maggioranza dei casi, i bambini nati con la sindrome di Edwards non sopravvivono fino all'età adulta. Nella forma completa di questa malattia, quando in ogni cellula del corpo è presente un cromosoma in più, il 90% dei bambini muore prima dell'età di 1 anno a causa di gravi anomalie nello sviluppo degli organi interni. Anche con la correzione chirurgica di possibili difetti e cure di qualità, il loro corpo è più suscettibile alle malattie infettive. Ciò è facilitato dai disturbi alimentari che si verificano nella maggior parte dei bambini. Tutto ciò spiega la più alta mortalità nella sindrome di Edwards.

Con una forma a mosaico più lieve, quando solo una frazione delle cellule del corpo contiene un insieme anormale di cromosomi, il tasso di sopravvivenza è leggermente maggiore. Tuttavia, anche in questi casi, solo pochi pazienti sopravvivono fino all'età adulta. Loro aspetto definito da anomalie congenite che erano presenti alla nascita ( labbro leporino, padiglione auricolare deformato, ecc.). Il sintomo principale, presente in tutti i bambini senza eccezioni, è un grave ritardo mentale. Avendo vissuto fino all'età adulta, un bambino con la sindrome di Edwards è un oligofrenico profondo ( QI inferiore a 20, che corrisponde al grado più grave di ritardo mentale). In generale, nella letteratura medica sono descritti casi isolati in cui i bambini con la sindrome di Edwards sono sopravvissuti fino all'età adulta. Per questo motivo, sono stati accumulati troppo pochi dati oggettivi per parlare dei segni esterni di questa malattia negli adulti.

Diagnosi di patologia genetica

Attualmente, ci sono tre fasi principali nella diagnosi della sindrome di Edwards, ognuna delle quali ne comprende diverse metodi possibili. Poiché questa malattia è incurabile, i genitori dovrebbero prestare attenzione alle possibilità di questi metodi e usarli. La maggior parte dei test viene effettuata in appositi centri per la diagnosi prenatale, dove sono presenti tutte le attrezzature necessarie per la ricerca delle malattie genetiche. Tuttavia, anche un consulto con un genetista o un neonatologo può essere utile.

La diagnosi della sindrome di Edwards è possibile nelle seguenti fasi:

diagnosi prima del concepimento;
diagnosi durante lo sviluppo fetale;
diagnosi dopo la nascita.

Diagnosi prima del concepimento

La diagnosi prima del concepimento di un bambino è un'opzione ideale, ma, sfortunatamente, allo stadio attuale dello sviluppo della medicina, le sue possibilità sono molto limitate. I medici possono utilizzare diversi metodi per suggerire una maggiore possibilità di avere un bambino con un disturbo cromosomico, ma non di più. Il fatto è che con la sindrome di Edwards, in linea di principio, non è possibile rilevare violazioni nei genitori. Una cellula sessuale difettosa con 24 cromosomi è solo una delle molte migliaia. Pertanto, è impossibile dire con certezza fino al momento del concepimento se un bambino nascerà con questa malattia.

I principali metodi diagnostici prima del concepimento sono:

Storia famigliare. Una storia familiare è un interrogatorio dettagliato di entrambi i genitori sui loro antenati. Il medico è interessato a tutti i casi di ereditarietà ( e soprattutto cromosomico) malattie in famiglia. Se almeno uno dei genitori ricorda un caso di trisomia ( Sindrome di Edwards, sindrome di Down, Patau), che aumenta notevolmente la probabilità di avere un figlio malato. Tuttavia, il rischio è ancora inferiore all'1%. Con casi ripetuti di queste malattie negli antenati, il rischio aumenta molte volte. In effetti, l'analisi si riduce a un consulto con un neonatologo o un genetista. In anticipo, i genitori possono provare a raccogliere di più informazioni dettagliate sui loro antenati preferibilmente 3-4 ginocchia). Ciò migliorerà la precisione di questo metodo.
Rilevazione dei fattori di rischio. Il principale fattore di rischio che oggettivamente aumenta il rischio di anomalie cromosomiche è l'età della madre. Come accennato in precedenza, nelle madri dopo i 40 anni, la probabilità di avere un figlio con la sindrome di Edwards aumenta molte volte. Secondo alcuni rapporti, dopo 45 anni ( età della madre) quasi ogni quinta gravidanza è accompagnata da una patologia cromosomica. La maggior parte di loro finisce con un aborto spontaneo. Altri fattori sono il trasferimento malattie infettive, malattie croniche, cattive abitudini. Tuttavia, il loro ruolo nella diagnosi è molto inferiore. Anche questo metodo non fornisce una risposta esatta alla domanda se un bambino con la sindrome di Edwards sarà concepito.
Analisi genetica dei genitori. Se i metodi precedenti si limitavano a intervistare i genitori, l'analisi genetica è uno studio completo che richiede attrezzature speciali, reagenti e specialisti qualificati. Il sangue viene prelevato dai genitori, dai quali i leucociti vengono isolati in laboratorio. Dopo il trattamento con sostanze speciali in queste cellule, i cromosomi nella fase di divisione diventano chiaramente visibili. Pertanto, viene compilato il cariotipo dei genitori. Nella maggior parte dei casi è normale con disordini cromosomici che si possono trovare qui, la probabilità di procreazione è trascurabile). Inoltre, con l'aiuto di marcatori speciali ( frammenti di catene molecolari) è possibile rilevare sezioni di DNA con geni difettosi. Tuttavia, qui non si troveranno anomalie cromosomiche, ma mutazioni genetiche che non influiscono direttamente sulla probabilità della sindrome di Edwards. Pertanto, anche l'analisi genetica dei genitori prima del concepimento, nonostante la complessità e l'alto costo, non fornisce una risposta univoca sulla prognosi di questa patologia.

Diagnosi durante lo sviluppo fetale

Durante lo sviluppo fetale, ci sono diversi modi che possono confermare direttamente o indirettamente la presenza di una patologia cromosomica nell'embrione. L'accuratezza di questi metodi è molto più elevata, poiché i medici non hanno a che fare con i genitori, ma con il feto stesso. Sia l'embrione stesso che le sue cellule con il proprio DNA sono disponibili per lo studio. Questa fase è anche chiamata diagnosi prenatale ed è la più importante. In questo momento è possibile confermare la diagnosi, avvertire i genitori della presenza di patologia e, se necessario, interrompere la gravidanza. Se la donna decide di partorire e il neonato è vivo, allora i medici potranno prepararsi in anticipo per fornirgli l'assistenza necessaria.

I principali metodi di ricerca nell'ambito della diagnosi prenatale sono:

Ecografia ( ecografia) . Questo metodo non è invasivo, cioè non comporta danni ai tessuti della madre o del feto. È completamente sicuro ed è raccomandato a tutte le donne in gravidanza come parte della diagnosi prenatale ( indipendentemente dalla loro età o dall'aumentato rischio di disturbi cromosomici). Il programma standard suggerisce che l'ecografia dovrebbe essere eseguita tre volte ( a 10 - 14, 20 - 24 e 32 - 34 settimane di gravidanza). Se il medico curante assume la possibilità anomalie congenite sviluppo, possono essere eseguiti anche ultrasuoni non pianificati. La sindrome di Edwards può essere indicata dal ritardo del feto in termini di dimensioni e peso, una grande quantità di liquido amniotico, anomalie dello sviluppo visibili ( microcefalia, deformità ossea). È molto probabile che questi disturbi indichino gravi malattie genetiche, ma la sindrome di Edwards non può essere confermata in modo definitivo.
Amniocentesi. L'amniocentesi è un esame citologico ( cellulare) analisi del liquido amniotico. Il medico inserisce delicatamente un ago speciale sotto il controllo di una macchina ad ultrasuoni. La puntura viene eseguita in un punto in cui non sono presenti anelli del cordone ombelicale. Con l'aiuto di una siringa viene prelevata la quantità di liquido amniotico necessaria per lo studio. La procedura può essere eseguita in tutti i trimestri di gravidanza, ma il momento ottimale per la diagnosi dei disturbi cromosomici è il periodo successivo alla 15a settimana di gravidanza. Tasso di complicanze ( fino all'aborto spontaneo) è fino all'1%, quindi la procedura non dovrebbe essere eseguita in assenza di indicazioni. Dopo aver prelevato il liquido amniotico, il materiale ottenuto viene elaborato. Contengono cellule liquide dalla superficie della pelle del bambino, che contengono campioni del suo DNA. Sono loro che vengono testati per la presenza di malattie genetiche.
Cordocentesi. La cordocentesi è il massimo metodo informativo diagnosi prenatale. Dopo l'anestesia e sotto il controllo di un ecografo, il medico perfora un vaso che passa attraverso il cordone ombelicale con un ago speciale. Pertanto, si ottiene un campione di sangue ( fino a 5 ml) di un bambino in via di sviluppo. La tecnica di analisi è simile a quella per gli adulti. Questo materiale può essere esaminato con elevata precisione per varie anomalie genetiche. Ciò include il cariotipo fetale. In presenza di un 18esimo cromosoma aggiuntivo, possiamo parlare di sindrome di Edwards confermata. Questa analisi consigliato dopo la 18a settimana di gravidanza ( ottimale 22 - 25 settimane). La frequenza di possibili complicanze dopo la cordocentesi è dell'1,5 - 2%.
Biopsia corionica. Il corion è una delle membrane germinali contenenti cellule con l'informazione genetica del feto. Questo studio prevede la puntura dell'utero in anestesia attraverso la parete addominale anteriore. Utilizzando speciali pinze per biopsia, viene prelevato un campione di tessuto per l'analisi. Quindi viene eseguito uno studio genetico standard del materiale ottenuto. Il cariotipo viene eseguito per diagnosticare la sindrome di Edwards. Il momento ottimale per una biopsia del corion è considerato 9-12 settimane di gravidanza. La frequenza delle complicanze è del 2-3%. Il vantaggio principale che lo distingue da altri metodi è la velocità di ottenimento del risultato ( entro 2-4 giorni).

Diagnosi dopo la nascita

La diagnosi della sindrome di Edwards dopo la nascita è la più semplice, veloce e accurata. Purtroppo, in quel momento, era già nato un bambino con una grave patologia genetica, per la quale ai nostri tempi non esiste un trattamento efficace. Se la malattia non è stata rilevata nella fase della diagnosi prenatale ( o non sono stati condotti studi pertinenti), il sospetto di sindrome di Edwards appare subito dopo la nascita. Il bambino è solitamente a termine o addirittura post-termine, ma il suo peso è ancora al di sotto della media. Inoltre, alcuni dei difetti congeniti sopra menzionati attirano l'attenzione. Se vengono notati, viene eseguita un'analisi genetica per confermare la diagnosi. Il bambino prende il sangue per l'analisi. Tuttavia, su questa fase confermare la presenza della sindrome di Edwards non è il problema principale.

Il compito principale alla nascita di un bambino con questa patologia è l'individuazione di anomalie nello sviluppo degli organi interni, che di solito portano alla morte nei primi mesi di vita. È sulla loro ricerca che la maggior parte delle procedure diagnostiche sono dirette subito dopo la nascita.

Per rilevare i difetti nello sviluppo degli organi interni, vengono utilizzati i seguenti metodi di ricerca:

ecografia cavità addominale;
amniocentesi, cordocentesi, ecc.) presentano un certo rischio di complicanze e non vengono effettuate senza indicazioni speciali. Le principali indicazioni sono la presenza di casi di malattie cromosomiche in famiglia e l'età della madre oltre i 35 anni. Il programma di diagnostica e gestione della paziente in tutte le fasi della gravidanza può essere modificato dal medico curante, se necessario.
Prognosi per bambini con sindrome di Edwards
Dati i molteplici disturbi dello sviluppo inerenti alla sindrome di Edwards, la prognosi per i neonati con questa diagnosi è quasi sempre sfavorevole. Dati statistici ( da vari studi indipendenti) dicono che più della metà dei bambini ( 50 – 55% ) non vivono oltre i 3 mesi di età. Meno del dieci per cento dei bambini riesce a festeggiare il primo compleanno. Quei bambini che sopravvivono fino all'età avanzata hanno seri problemi di salute e necessitano di cure costanti. L'estensione della vita spesso richiede complessi operazioni chirurgiche sul cuore, sui reni o su altri organi interni. La correzione dei difetti congeniti e la costante assistenza qualificata sono, infatti, l'unico trattamento. Nei bambini con la forma classica della sindrome di Edwards ( trisomia completa 18) non ci sono praticamente possibilità di un'infanzia normale o di una vita lunga.
Con la trisomia parziale o la forma a mosaico della sindrome, la prognosi è leggermente migliore. In questo caso, l'aspettativa di vita media aumenta a diversi anni. Ciò è spiegato dal fatto che le anomalie dello sviluppo nelle forme più lievi non portano così rapidamente alla morte del bambino. Tuttavia, il problema principale, vale a dire un grave ritardo mentale, è inerente a tutti i pazienti senza eccezioni. Al raggiungimento dell'adolescenza, non vi è alcuna possibilità di continuare la prole ( la pubertà di solito non si verifica), né la possibilità di lavorare ( anche meccanico, che non richiede particolari abilità). Esistono centri speciali per la cura dei bambini con malattie congenite, dove i pazienti con sindrome di Edwards vengono assistiti e, se possibile, ne promuovono lo sviluppo intellettuale. Con uno sforzo sufficiente da parte di medici e genitori, un bambino che vive da più di un anno può imparare a sorridere, rispondere ai movimenti, mantenere autonomamente la posizione del corpo o mangiare ( in assenza di malformazioni dell'apparato digerente). Pertanto, si osservano ancora segni di sviluppo.
L'elevata mortalità infantile dovuta a questa malattia è spiegata da un gran numero di malformazioni degli organi interni. Sono invisibili direttamente alla nascita, ma sono presenti in quasi tutti i pazienti. Nei primi mesi di vita, i bambini di solito muoiono per arresto cardiaco o respiratorio.
Molto spesso, si osservano malformazioni nei seguenti organi e sistemi:
- sistema muscoloscheletrico ( ossa e articolazioni, compreso il cranio);
- il sistema cardiovascolare;
- sistema nervoso centrale;
- apparato digerente;
- sistema urinario;
- altre violazioni.
Sistema muscoloscheletrico
Le principali malformazioni nello sviluppo del sistema muscolo-scheletrico sono la posizione anormale delle dita e la curvatura dei piedi. Nell'articolazione dell'anca, le gambe sono unite in modo tale che le ginocchia quasi si tocchino e i piedi sembrino leggermente di lato. Non è raro che i bambini con la sindrome di Edwards abbiano uno sterno insolitamente corto. Questo deforma il torace nel suo insieme e crea problemi respiratori che peggiorano con la crescita, anche se i polmoni stessi non ne risentono.
Le malformazioni del cranio sono per lo più estetiche. Tuttavia, vizi come palatoschisi, labbro leporino e palato alto creano serie difficoltà nell'alimentazione del bambino. Spesso, prima dell'intervento chirurgico per correggere questi difetti, il bambino viene trasferito alla nutrizione parenterale ( sotto forma di contagocce con soluzioni nutritive). Un'altra opzione è utilizzare una gastrostomia, un tubo speciale attraverso il quale il cibo entra direttamente nello stomaco. La sua istituzione richiede un intervento chirurgico separato.
In generale, le malformazioni del sistema muscolo-scheletrico non rappresentano una minaccia diretta per la vita del bambino. Tuttavia, influenzano indirettamente la sua crescita e il suo sviluppo. La frequenza di tali cambiamenti nei pazienti con sindrome di Edwards è di circa il 98%.
Il sistema cardiovascolare
Le malformazioni del sistema cardiovascolare sono la principale causa di morte nella prima infanzia. Il fatto è che tali violazioni si verificano in quasi il 90% dei casi. Molto spesso, interrompono seriamente il processo di trasporto del sangue attraverso il corpo, portando a una grave insufficienza cardiaca. La maggior parte delle patologie cardiache può essere corretta chirurgicamente, ma non tutti i bambini possono sottoporsi a un'operazione così complessa.
Le anomalie più comuni del sistema cardiovascolare sono:
- non chiusura del setto interatriale;
- non chiusura del setto interventricolare;
- fusione dei lembi valvolari ( o, al contrario, il loro sottosviluppo);
- coartazione ( costrizione) aorta.
Tutti questi difetti cardiaci portano a gravi disturbi circolatori. Il sangue arterioso non scorre nel giusto volume verso i tessuti, motivo per cui le cellule del corpo iniziano a morire.
sistema nervoso centrale
Il difetto più caratteristico dal lato del sistema nervoso centrale è il sottosviluppo del corpo calloso e del cervelletto. Questa è la causa di un'ampia varietà di disturbi, incluso il ritardo mentale, che si osserva nel 100% dei bambini. Inoltre, i disturbi a livello del cervello e del midollo spinale provocano un tono muscolare anormale e una predisposizione a convulsioni o contrazioni muscolari spastiche.
Apparato digerente
La frequenza delle malformazioni dell'apparato digerente nella sindrome di Edwards è fino al 55%. Molto spesso, queste anomalie dello sviluppo rappresentano una seria minaccia per la vita del bambino, poiché non gli consentono di assorbire normalmente nutrienti. Mangiare bypassando gli organi digestivi naturali indebolisce notevolmente il corpo e aggrava le condizioni del bambino.
Le malformazioni più comuni dell'apparato digerente sono:
- Diverticolo di Meckel processo cieco in intestino tenue );
- atresia esofagea crescita eccessiva del suo lume, a causa della quale il cibo non passa nello stomaco);
- atresia biliare ( accumulo di bile nella vescica).
Tutte queste patologie richiedono una correzione chirurgica. Nella maggior parte dei casi, l'operazione aiuta solo leggermente a prolungare la vita del bambino.
sistema genito-urinario
Le malformazioni più gravi del sistema genito-urinario sono associate a una violazione dei reni. In alcuni casi si osserva atresia degli ureteri. Il rene su un lato può essere duplicato o fuso con i tessuti adiacenti. Se c'è una violazione della filtrazione, i prodotti di scarto tossici iniziano ad accumularsi nel corpo nel tempo. Inoltre, potrebbe esserci un aumento della pressione sanguigna e disturbi nel lavoro del cuore. Gravi anomalie nello sviluppo dei reni rappresentano una minaccia diretta per la vita.
Altre violazioni
Altri possibili disturbi dello sviluppo sono le ernie ( ombelicale, inguinale). Possono anche essere rilevate ernie del disco della colonna vertebrale, che porteranno a problemi neurologici. Dal lato degli occhi, a volte si osserva microftalmia ( taglia piccola bulbi oculari).
La combinazione di queste malformazioni determina un'elevata mortalità infantile. Nella maggior parte dei casi, se la sindrome di Edwards viene diagnosticata all'inizio della gravidanza, i medici raccomanderanno l'aborto per motivi medici. Tuttavia, la decisione finale viene presa dalla paziente stessa. Nonostante la gravità della malattia e la prognosi infausta, molte persone preferiscono sperare per il meglio. Ma, sfortunatamente, nel prossimo futuro, a quanto pare, non sono previsti grandi cambiamenti nei metodi di diagnosi e trattamento della sindrome di Edwards.