Anomalie cromosomiche nei bambini. Tono muscolare anormale. Valutazione della frequenza dei disturbi cromosomici al momento del concepimento

Le malattie cromosomiche sono un grande gruppo di malattie ereditarie congenite. Occupano uno dei posti principali nella struttura della patologia ereditaria umana. Secondo studi citogenetici tra i neonati, la frequenza della patologia cromosomica è dello 0,6-1,0%. La più alta frequenza di patologia cromosomica (fino al 70%) è stata registrata nel materiale dei primi aborti spontanei.

Di conseguenza, la maggior parte delle anomalie cromosomiche nell'uomo sono incompatibili anche con le prime fasi dell'embriogenesi. Tali embrioni vengono eliminati durante l'impianto (7-14 giorni di sviluppo), che si manifesta clinicamente come ritardo o perdita del ciclo mestruale. Alcuni embrioni muoiono poco dopo l'impianto (aborti precoci). Relativamente poche varianti di anomalie cromosomiche numeriche sono compatibili con lo sviluppo postnatale e portano a malattie cromosomiche (Kuleshov N.P., 1979).

Le malattie cromosomiche compaiono come risultato di un danno al genoma che si verifica durante la maturazione dei gameti, durante la fecondazione o nelle prime fasi della scissione dello zigote. Tutte le malattie cromosomiche possono essere suddivise in tre grandi gruppi: 1) associate a ploidia compromessa; 2) causato da una violazione del numero di cromosomi; 3) associato a cambiamenti nella struttura dei cromosomi.

Le anomalie cromosomiche associate ai disturbi della ploidia sono rappresentate dalla triploidia e dalla tetraploidia, che si verificano principalmente nel materiale degli aborti spontanei. Sono stati notati solo casi isolati di nascita di bambini triploidi con gravi malformazioni incompatibili con la normale attività della vita. La triploidia può verificarsi sia a seguito di digeny (fecondazione di un uovo diploide da parte di uno spermatozoo aploide), sia a causa di diandry (la versione inversa) e dispermia (fecondazione di un uovo aploide da parte di due spermatozoi).

Le malattie cromosomiche associate a una violazione del numero di singoli cromosomi in un set sono rappresentate da un'intera monosomia (uno dei due cromosomi omologhi nella norma) o da un'intera trisomia (tre omologhi). L'intera monosomia nei nati vivi si verifica solo sul cromosoma X (sindrome di Shereshevsky-Turner), poiché la maggior parte delle monosomie sui restanti cromosomi del set (cromosoma Y e autosomi) muoiono nelle primissime fasi dello sviluppo intrauterino e sono piuttosto rare anche nel materiale di embrioni e feti abortiti spontaneamente.

Tuttavia, va notato che la monosomia X con una frequenza piuttosto elevata (circa il 20%) viene rilevata negli aborti spontanei, il che indica la sua elevata mortalità prenatale, che supera il 99%. La causa della morte di embrioni con monosomia X in un caso e della nascita viva di ragazze con sindrome di Shereshevsky-Turner in un altro è sconosciuta. Ci sono una serie di ipotesi che spiegano questo fatto, una delle quali collega l'aumentata morte di embrioni monosomici X con una maggiore probabilità di manifestazione di geni letali recessivi su un singolo cromosoma X.

Le trisomie intere nei nati vivi si verificano sui cromosomi X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 e 22. La più alta frequenza di disturbi cromosomici - fino al 70% si osserva negli aborti precoci. La trisomia sui cromosomi 1, 5, 6, 11 e 19 è rara anche nel materiale abortivo, il che indica il grande significato morfogenetico di questi cromosomi. Più spesso si verificano intere mono e trisomie su un numero di cromosomi di un set in stato di mosaico sia negli aborti spontanei che nei bambini con CMHD (malformazioni congenite multiple).

Le malattie cromosomiche associate a una violazione della struttura dei cromosomi rappresentano un ampio gruppo di sindromi di mono o trisomia parziale. Di norma, sorgono a seguito di riarrangiamenti strutturali dei cromosomi presenti nelle cellule germinali dei genitori, che, a causa dell'interruzione dei processi di ricombinazione nella meiosi, portano alla perdita o all'eccesso di frammenti cromosomici coinvolti nel riarrangiamento. Mono o trisomie parziali sono note per quasi tutti i cromosomi, ma solo alcuni di essi formano sindromi cliniche chiaramente diagnosticate.

Le manifestazioni fenotipiche di queste sindromi sono più polimorfiche di quelle di intere sindromi mono e trisomiche. Ciò è in parte dovuto al fatto che la dimensione dei frammenti cromosomici e, di conseguenza, la loro composizione genica, può variare in ogni singolo caso, nonché al fatto che in presenza di una traslocazione cromosomica in uno dei genitori, trisomia parziale su un cromosoma in un bambino può essere combinato con una monosomia parziale sull'altro.

Caratteristiche cliniche e citogenetiche delle sindromi associate ad anomalie cromosomiche numeriche.

1. Sindrome Patau (trisomia sul cromosoma 13). Descritto per la prima volta nel 1960. Le varianti citogenetiche possono essere diverse: trisomia intera 13 (non disgiunzione dei cromosomi durante la meiosi, nell'80% dei casi nella madre), variante di traslocazione (traslocazioni Robertsoniane D/13 e G/13), forme a mosaico, cromosoma ad anello aggiuntivo 13, isocromosomi.

I pazienti presentano gravi anomalie della struttura: scissione del palato molle e duro, labbro leporino, sottosviluppo o assenza di occhi, orecchie basse malformate, ossa deformate delle mani e dei piedi, numerosi disturbi degli organi interni, ad esempio congeniti difetti cardiaci (difetti di setti e grossi vasi). Profondo idiota. L'aspettativa di vita dei bambini è inferiore a un anno, più spesso 2-3 mesi. La frequenza della popolazione è di 1 su 7800.

2. Sindrome di Edwards (trisomia sul cromosoma 18). Descritto nel 1960. Citogeneticamente, nella maggior parte dei casi è rappresentata da un'intera trisomia 18 (mutazione gametica di uno dei genitori, più spesso sul lato materno). Inoltre, si incontrano anche forme a mosaico e molto raramente si osservano traslocazioni. Il segmento critico responsabile della formazione delle caratteristiche principali della sindrome è il segmento 18q11. Non sono state trovate differenze cliniche tra le forme citogenetiche. I pazienti hanno una fronte stretta e un'ampia nuca sporgente, orecchie deformate molto basse, sottosviluppo della mascella inferiore, dita larghe e corte. Da

malformazioni interne dovrebbero essere notate malformazioni combinate del sistema cardiovascolare, rotazione intestinale incompleta, malformazioni dei reni, ecc. I bambini con sindrome di Edwards hanno un basso peso alla nascita. C'è un ritardo nello sviluppo psicomotorio, idiozia e imbecillità. Aspettativa di vita fino a un anno - 2-3 mesi. La frequenza della popolazione è di 1 su 6500.

4.

Sindrome di Down (trisomia del cromosoma 21). Descritto per la prima volta nel 1866 dal medico inglese Down. La frequenza nella popolazione è di 1 caso ogni 600-700 nati. La frequenza della nascita dei bambini con questa sindrome dipende dall'età della madre e aumenta notevolmente dopo i 35 anni. Le varianti citogenetiche sono molto diverse, ma su Fig. 15. S. Downa (6) in alto (8) in basso

5.

Il 95% dei casi è rappresentato da una semplice trisomia del cromosoma 21, come conseguenza della non disgiunzione dei cromosomi nella meiosi nei genitori. La presenza di marcatori genetici molecolari polimorfici consente di determinare il genitore specifico e lo stadio della meiosi in cui si è verificata la non disgiunzione. Nonostante lo studio intensivo della sindrome, le cause della non disgiunzione dei cromosomi non sono ancora chiare. I fattori eziologicamente importanti sono la sovramaturazione intra ed extrafollicolare dell'uovo, una diminuzione del numero o l'assenza di chiasmi nella prima divisione della meiosi. Sono state notate forme a mosaico della sindrome (2%), varianti di traslocazione Robertsoniana (4%). Circa il 50% delle forme di traslocazione sono ereditate dai genitori e il 50% sono mutazioni. di nuovo. Il segmento critico responsabile della formazione delle caratteristiche principali della sindrome è la regione 21q22.

I pazienti hanno arti accorciati, un cranio piccolo, un ponte nasale piatto e largo, fessure palpebrali strette con un'incisione obliqua, una piega sporgente della palpebra superiore - epicanto, pelle in eccesso sul collo, arti corti, una piega palmare trasversale a quattro dita (solco di scimmia). Tra i difetti degli organi interni si notano spesso malformazioni congenite del cuore e del tratto gastrointestinale, che determinano l'aspettativa di vita dei pazienti. Caratterizzato da ritardo mentale di moderata gravità. I bambini con sindrome di Down sono spesso affettuosi e affettuosi, obbedienti e attenti. La loro vitalità è ridotta.

Caratteristiche cliniche e citogenetiche delle sindromi associate ad anomalie dei cromosomi sessuali.

1. Sindrome di Shereshevsky-Turner (monosomia del cromosoma X). Questa è l'unica forma di monosomia negli esseri umani che può essere

riscontrato nei nati vivi. Oltre alla semplice monosomia sul cromosoma X, che è del 50%, ci sono forme a mosaico, delezioni del braccio lungo e corto del cromosoma X, cromosomi iso-X e anche cromosomi X ad anello. È interessante notare che il mosaicismo 45,X/46,XY rappresenta il 2-5% di tutti i pazienti con questa sindrome ed è caratterizzato da un'ampia gamma di caratteristiche: dalla tipica sindrome di Shereshevsky-Turner a un normale fenotipo maschile.

La frequenza nella popolazione è di 1 su 3000 nati. I pazienti hanno bassa statura, torace a botte, spalle larghe, bacino stretto, arti inferiori accorciati. Una caratteristica molto caratteristica è un collo corto con pieghe di pelle che si estendono dalla parte posteriore della testa (il collo della sfinge). Hanno una bassa crescita dei capelli nella parte posteriore della testa, iperpigmentazione della pelle, diminuzione della vista e dell'udito. Gli angoli interni degli occhi sono più alti di quelli esterni. Le malformazioni congenite del cuore e dei reni sono comuni. I pazienti hanno sottosviluppo delle ovaie. Sterile. Lo sviluppo intellettuale è nella norma. C'è un po 'di infantilismo delle emozioni, instabilità dell'umore. I pazienti sono abbastanza vitali.

2. Sindrome da polisomia X ( Trisomia X). Le forme 47, ХХХ, 48, ХХХХ e 49, ХХХХХ sono rivelate citogeneticamente. Con un aumento del numero di cromosomi X, aumenta il grado di deviazione dalla norma. Nelle donne con tetra e pentasomia X, vengono descritte deviazioni nello sviluppo mentale, anomalie dello scheletro e degli organi genitali. Le donne con un cariotipo di 47,XXX in forma completa o a mosaico hanno generalmente uno sviluppo fisico e mentale normale e intelligenza - entro il limite inferiore della normalità. Queste donne hanno una serie di deviazioni non acute nello sviluppo fisico, disfunzione ovarica, menopausa prematura, ma possono avere figli. La frequenza della popolazione è di 1 ogni 1000 neonate.

3. La sindrome di Klinefelter. Descritto nel 1942. La frequenza della popolazione è di 1 ogni 1000 ragazzi. Le varianti citogenetiche della sindrome possono essere diverse: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Si notano sia le forme complete che quelle a mosaico. Pazienti di alta statura con arti sproporzionatamente lunghi. Nell'infanzia si distinguono per un fisico fragile e dopo 40 anni sono obesi. Sviluppano un tipo di corpo astenico o eunucoide: spalle strette, bacino largo, deposizione di grasso femminile, poco sviluppato

muscolatura, peli facciali radi. I pazienti hanno sottosviluppo dei testicoli, mancanza di spermatogenesi, diminuzione del desiderio sessuale, impotenza e infertilità. Il ritardo mentale di solito si sviluppa. QI inferiore a 80.

4. Sindrome della polisemia del cromosoma Y (doppia U o "cromosoma Y extra"). La frequenza della popolazione è di 1 ogni 1000 ragazzi. Forme complete e a mosaico marcate citogeneticamente. La maggior parte delle persone nello sviluppo fisico e mentale non differisce da quelle sane. Le gonadi sono sviluppate normalmente, la crescita è generalmente elevata, sono presenti alcune anomalie dei denti e dell'apparato scheletrico. Si osservano tratti psicopatici: instabilità delle emozioni, comportamento antisociale, tendenza all'aggressività, omosessualità. I pazienti non mostrano ritardo mentale significativo, e alcuni pazienti hanno generalmente un normale intelligenza. Possono avere una prole normale nel 50% dei casi.

Caratteristiche cliniche e genetiche delle sindromi associate a riarrangiamenti strutturali dei cromosomi.

Sindrome "grido di gatto" (monosomia 5p). Descritto nel 1963. La frequenza della popolazione è di 1 su 50.000 Le varianti citogenetiche variano dalla delezione parziale a quella completa del braccio corto del cromosoma 5. Il segmento 5p15 è di grande importanza per lo sviluppo delle caratteristiche principali della sindrome. Oltre a una semplice delezione, sono stati osservati cromosomi circolari 5, forme a mosaico, nonché traslocazioni tra il braccio corto del cromosoma 5 (con la perdita di un segmento critico) e un altro autosoma.

I segni diagnostici della malattia sono: microcefalia, un pianto o pianto insolito, che ricorda il miagolio di un gatto (soprattutto nelle prime settimane dopo la nascita); incisione antimongoloide degli occhi, strabismo, viso a forma di luna, ponte nasale largo. I padiglioni auricolari sono bassi e deformati. C'è una piega palmare trasversale, anomalie nella struttura delle mani e delle dita. Ritardo mentale nella fase di imbecille. Va notato che segni come una faccia a forma di luna e il grido di un gatto si attenuano con l'età e la microcefalia e lo strabismo vengono alla luce più chiaramente. L'aspettativa di vita dipende dalla gravità delle malformazioni congenite degli organi interni. La maggior parte dei pazienti muore nei primi anni di vita.

Caratteristiche cliniche e citogenetiche di sindromi e neoplasie maligne associate ad anomalie microstrutturali dei cromosomi.

Recentemente, studi clinici e citogenetici hanno iniziato a fare affidamento su metodi ad alta risoluzione di analisi cromosomica, che hanno permesso di confermare l'ipotesi dell'esistenza di mutazioni microcromosomiche, la cui rilevazione è sull'orlo delle capacità di un microscopio ottico.

Utilizzando metodi citogenetici standard, è possibile ottenere una risoluzione visiva di cromosomi con non più di 400 segmenti e utilizzando i metodi di analisi della prometafase proposti da Younis nel 1976, è possibile ottenere cromosomi con un massimo di 550-850 segmenti. Disturbi minori nella struttura dei cromosomi possono essere rilevati utilizzando questi metodi di analisi cromosomica non solo tra i pazienti con CMHD, ma anche in alcune sindromi mendeliane sconosciute, vari tumori maligni. La maggior parte delle sindromi associate a microanomalie cromosomiche sono rare: 1 caso ogni 50.000-100.000 neonati.

Retinoblastoma. I pazienti con retinoblastoma - un tumore maligno della retina, rappresentano lo 0,6-0,8% di tutti i pazienti con cancro. Questo è il primo tumore per il quale è stato stabilito un legame con una patologia cromosomica. Citogeneticamente, questa malattia rivela una microdelezione del cromosoma 13, segmento 13q14. Oltre alle microdelezioni, esistono forme a mosaico e varianti di traslocazione. Sono stati descritti diversi casi di traslocazione di un segmento del cromosoma 13 nel cromosoma X.

Non c'era alcuna correlazione tra la dimensione del frammento cancellato e le manifestazioni fenotipiche. La malattia di solito inizia all'età di circa 1,5 anni ei primi segni sono il bagliore delle pupille, una reazione lenta della pupilla alla luce, e quindi una diminuzione della vista fino alla cecità. Le complicanze del retinoblastoma sono il distacco della retina, il glaucoma secondario. Nel 1986 è stato scoperto un gene oncosoppressore nel segmento critico 13ql4 RBI, che è stato il primo anti-oncogene scoperto nell'uomo.

Malattie monogeniche manifestate da instabilità cromosomica.

Ad oggi, sono stati stabiliti nuovi tipi di variabilità del genoma che differiscono per frequenza e meccanismi dal normale processo di mutazione. Una delle manifestazioni dell'instabilità del genoma a livello cellulare è l'instabilità cromosomica. L'instabilità cromosomica è valutata da un aumento della frequenza spontanea e/o indotta di aberrazioni cromosomiche e scambi di cromatidi fratelli (SChO). Per la prima volta, nel 1964 è stata dimostrata un'aumentata frequenza di aberrazioni cromosomiche spontanee in pazienti con anemia di Fanconi e un'aumentata frequenza di CHO è stata riscontrata nella sindrome di Bloom. Nel 1.968, è stato riscontrato che la xeroderma pigmentosa - fotodermatosi, in cui la frequenza delle aberrazioni cromosomiche indotte dalla radiazione UV è aumentata, è associata a una violazione della capacità delle cellule di riparare (riparare) il proprio DNA dai danni causati dalla radiazione UV.

Attualmente sono noti circa una dozzina e mezza di segni patologici monogenici associati a una maggiore fragilità dei cromosomi. In queste malattie non ci sono siti specifici di danno cromosomico, ma aumenta la frequenza complessiva delle aberrazioni cromosomiche. Il meccanismo molecolare di questo fenomeno è più spesso associato a difetti nei singoli geni che codificano gli enzimi di riparazione del DNA. Pertanto, la maggior parte delle malattie accompagnate da instabilità cromosomica sono anche chiamate malattie di riparazione del DNA. Nonostante queste malattie differiscano nelle loro manifestazioni cliniche, tutte sono caratterizzate da una maggiore tendenza alle neoplasie maligne, segni di invecchiamento precoce, disturbi neurologici, stati di immunodeficienza, malformazioni congenite, manifestazioni cutanee e spesso si osservano ritardi mentali.

Oltre alle mutazioni nei geni di riparazione del DNA, le malattie con instabilità cromosomica possono essere basate su difetti in altri geni che assicurano la stabilità del genoma. Recentemente si sono accumulati sempre più dati secondo cui, oltre alle malattie manifestate dall'instabilità della struttura cromosomica, esistono anche difetti monogenici che portano a malattie con instabilità del numero di cromosomi. Le condizioni patologiche rare possono essere distinte come un gruppo indipendente di malattie monogeniche, indicando una natura non casuale, ereditariamente determinata della non disgiunzione dei cromosomi nelle cellule somatiche durante l'embriogenesi.

L'esame citogenetico di questi pazienti in una piccola parte delle cellule (di solito 5-20%) rivela mosaicismo somatico su più cromosomi del set contemporaneamente, oppure una coppia sposata può avere diversi fratelli con mosaicismo cromosomico. Si presume che tali pazienti siano "mutanti mitotici" per geni recessivi che controllano le singole fasi del passaggio della mitosi. Non c'è dubbio che la maggior parte di queste mutazioni sia letale e che gli individui sopravvissuti abbiano forme relativamente lievi di patologia della divisione cellulare. Nonostante il fatto che le suddette malattie siano causate da difetti nei singoli geni, condurre uno studio citogenetico su pazienti con sospetta patologia aiuterà il medico nella diagnosi differenziale di queste condizioni.

Malattie con instabilità della struttura dei cromosomi:

Sindrome di Bloom. Descritto nel 1954. I principali segni diagnostici sono: basso peso alla nascita, ritardo di crescita, volto stretto con eritema a farfalla, naso massiccio, stati di immunodeficienza, suscettibilità alle neoplasie maligne. L'arretratezza mentale è annotata non in tutti i casi. È citogeneticamente caratterizzato da un aumento del numero di scambi di cromatidi fratelli (SChO) per cellula fino a 120-150, anche se normalmente il loro numero non supera i 6-8 scambi per 1 cellula. Inoltre, le rotture dei cromatidi vengono rilevate con un'alta frequenza, così come i dicentrici, gli anelli e i frammenti cromosomici. I pazienti presentano mutazioni nel gene della DNA ligasi 1 situato sul cromosoma 19 - 19q13.3, ma il gene della sindrome di Bloom è mappato nel segmento 15q26.1.

Anemia Fanconi . Malattia a trasmissione autosomica recessiva. Descritto nel 1927. Le principali caratteristiche diagnostiche: ipoplasia del raggio e del pollice, crescita e ritardo dello sviluppo, iperpigmentazione della pelle nelle aree inguinali e ascellari. Inoltre, si notano ipoplasia del midollo osseo, tendenza alla leucemia e ipoplasia degli organi genitali esterni. È citogeneticamente caratterizzato da molteplici aberrazioni cromosomiche - rotture cromosomiche e scambi di cromatidi. Questa è una malattia geneticamente eterogenea, ad es. un fenotipo clinicamente simile è dovuto a mutazioni in geni diversi. Esistono almeno 7 forme di questa malattia: A - il gene è localizzato nel segmento 16q24.3; B - la localizzazione del gene è sconosciuta; C - 9q22.3; D - Зр25.3; Mi - 6r22; FA - 11r15; SOL (MIM 602956) - 9r13. La forma più comune è A - circa il 60% dei pazienti.

Sindrome di Werner (sindrome da invecchiamento precoce). Malattia a trasmissione autosomica recessiva. Descritto nel 1904. Le principali caratteristiche diagnostiche sono: ingrigimento precoce e calvizie, atrofia del tessuto adiposo sottocutaneo e del tessuto muscolare, cataratta, aterosclerosi precoce, patologia endocrina (diabete mellito). Sono caratteristici l'infertilità, una voce alta, una tendenza alle neoplasie maligne. I pazienti muoiono all'età di 30-40 anni. Citogeneticamente caratterizzato da cloni cellulari con diverse traslocazioni cromosomiche (mosaicismo per diverse traslocazioni). Il gene della malattia si trova nel segmento 8p11-p12.

Sindrome dell'X fragile.

Di norma, le rotture cromosomiche o le lacune cromatidiche che si verificano con maggiore frequenza in determinati segmenti cromosomici specifici (i cosiddetti siti fragili o siti fragili dei cromosomi) non sono associati ad alcuna malattia. Tuttavia, c'è un'eccezione a questa regola. Nel 1969, in pazienti con una sindrome accompagnata da ritardo mentale, è stata trovata la presenza di uno specifico marcatore citogenetico: nella parte distale del braccio lungo del cromosoma X nel segmento Xq27.3, viene registrato un gap o gap di cromatidi nelle singole celle.

Successivamente è stato dimostrato che la prima descrizione clinica di una famiglia con una sindrome in cui il ritardo mentale è il principale segno clinico è stata descritta già nel 1943 dai medici inglesi P. Martin e Y. Bell. La sindrome di Martin-Bell o sindrome dell'X fragile è caratterizzata da un cromosoma X fragile (fragile) nel segmento Xq27.3, che viene rilevato in speciali condizioni di coltura cellulare in un mezzo carente di acido folico.

Il sito fragile in questa sindrome è stato designato FRAXA. I principali segni diagnostici della malattia sono: ritardo mentale, viso largo con caratteristiche di acromegalia, grandi orecchie sporgenti, autismo, ipermobilità, scarsa concentrazione, difetti del linguaggio, più pronunciati nei bambini. Ci sono anche anomalie del tessuto connettivo con iperestensibilità articolare e difetto della valvola mitrale. Solo il 60% degli uomini con un cromosoma X fragile presenta una gamma relativamente completa di segni clinici, il 10% dei pazienti non presenta anomalie facciali, il 10% presenta solo ritardo mentale senza altri segni.

La sindrome dell'X fragile è interessante per la sua insolita ereditarietà e per l'elevata frequenza di popolazione (1 su 1500-3000). Un'eredità insolita è che solo l'80% dei maschi portatori del gene mutante ha segni della malattia, mentre il restante 20% è sia clinicamente che citogeneticamente normale, anche se dopo aver trasmesso la mutazione alle figlie potrebbero aver colpito i nipoti. Questi uomini sono chiamati trasmettitori, cioè trasmettitori di un gene mutante inespresso che viene espresso nelle generazioni successive.

Inoltre, ci sono due tipi di donne: portatrici eterozigoti del gene mutante:

a) figlie di trasmettitori maschi che non presentano sintomi della malattia, nelle quali non è rilevato il cromosoma X fragile;

b) nipoti di maschi trasmettitori normali e sorelle di maschi affetti, che presentano i segni clinici della malattia nel 35% dei casi.

Pertanto, una mutazione genetica nella sindrome di Martin-Bell esiste in due forme che differiscono nella loro penetranza: la prima forma è una premutazione fenotipicamente non manifestata che si trasforma in una mutazione completa (seconda forma) quando passa attraverso la meiosi femminile. È stata riscontrata una chiara dipendenza dello sviluppo del ritardo mentale dalla posizione dell'individuo nel pedigree. Allo stesso tempo, il fenomeno dell'anticipazione è ben tracciato, una manifestazione più grave della malattia nelle generazioni successive.

Il meccanismo molecolare della mutazione divenne chiaro nel 1991, quando fu caratterizzato il gene responsabile dello sviluppo di questa malattia. Il gene è stato chiamato FMR1 (inglese - Fragile site Mental Retardation 1 - una regione fragile del cromosoma associata allo sviluppo del ritardo mentale di tipo 1). È stato riscontrato che la base delle manifestazioni cliniche e dell'instabilità citogenetica nel locus Xq27.3 è un aumento multiplo del primo esone del gene FMR-1 del semplice trinucleotide ripetuto CGG.

Nelle persone normali, il numero di queste ripetizioni sul cromosoma X varia da 5 a 52, mentre nelle persone malate il loro numero è di 200 o più. Un tale fenomeno di cambiamento acuto e spasmodico nel numero di ripetizioni CGG nei pazienti è stato chiamato l'espansione del numero di ripetizioni trinucleotidiche: è stato dimostrato che l'espansione delle ripetizioni CGG dipende in modo significativo dal sesso della prole, è notevolmente aumentata quando la mutazione viene trasmessa da madre in figlio. È importante notare che l'espansione delle ripetizioni nucleotidiche è un evento postzigotico e si verifica nelle primissime fasi dell'embriogenesi.

Lavoro del corso

sulla citogenetica umana sull'argomento:

"TRISOMIE E LE RAGIONI DELLA LORO COMPARSA"

INTRODUZIONE

CAPITOLO 1. MUTAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE

CAPITOLO 2. CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DELLA TRISOMIA

3.1 Caratteristiche citogenetiche della sindrome di Down

3.2 Manifestazioni cliniche della sindrome di Down

CAPITOLO 3. SINDROME DI EDWARDS - TRISOMIA

CAPITOLO 4. SINDROME DI PATHAU - TRISOMIA

CAPITOLO 5. SINDROME DI VARKANIE - TRISOMIA

CAPITOLO 6. TRISOMIA X (47, XXX)

ELENCO DELLA LETTERATURA USATA

APPLICAZIONE

INTRODUZIONE

Uno dei problemi più urgenti della moderna genetica medica è la determinazione dell'eziologia e della patogenesi delle malattie ereditarie. Gli studi citogenetici e molecolari sono altamente informativi e preziosi per risolvere questo problema, poiché le anomalie cromosomiche si verificano con una frequenza dal 4 al 34% in varie sindromi ereditarie.

Le sindromi cromosomiche sono un ampio gruppo di condizioni patologiche derivanti da un'anomalia nel numero e / o nella struttura dei cromosomi umani. Le manifestazioni cliniche nei disturbi cromosomici sono osservate dalla nascita e non hanno un decorso progressivo, quindi è più corretto chiamare queste condizioni sindromi piuttosto che malattie.

La frequenza delle sindromi cromosomiche è di 5-7 per 1000 neonati. Le anomalie dei cromosomi si verificano abbastanza spesso, sia nel sesso che nelle cellule somatiche di una persona.

L'articolo tratta le sindromi ereditarie causate da mutazioni numeriche dei cromosomi - trisomia (trisomia 21 - sindrome di Down, trisomia 18 - sindrome di Edwards, trisomia 13 - sindrome di Patau, trisomia 8 - sindrome di Varkani, trisomia X 947, XXX).

Lo scopo del lavoro è: studiare le manifestazioni citogenetiche e cliniche delle trisomie, i possibili rischi ei metodi diagnostici.

causa manifestazione di trisomia uomo

CAPITOLO 1 MUTAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE

L'aneuploidia (altro greco ἀν- - prefisso negativo + εὖ - completamente + πλόος - tentativo + εἶδος - vista) è un cambiamento ereditario in cui il numero di cromosomi nelle cellule non è un multiplo del set principale. Può essere espresso, ad esempio, in presenza di un cromosoma aggiuntivo (n + 1, 2n + 1, ecc.) o in assenza di qualsiasi cromosoma (n - 1, 2n - 1, ecc.). L'aneuploidia può verificarsi se, nell'anafase I della meiosi, i cromosomi omologhi di una o più coppie non si disperdono.

In questo caso, entrambi i membri della coppia vengono inviati allo stesso polo della cellula, e quindi la meiosi porta alla formazione di gameti contenenti uno o più cromosomi più o meno del normale. Questo fenomeno è noto come non disgiunzione.

Quando un gamete con un cromosoma mancante o in più si fonde con un normale gamete aploide, si forma uno zigote con un numero dispari di cromosomi: invece di due omologhi qualsiasi in tale zigote, ce ne possono essere tre o solo uno.

Uno zigote in cui il numero di autosomi è inferiore al normale diploide di solito non si sviluppa, ma a volte sono in grado di svilupparsi zigoti con cromosomi extra. Tuttavia, da tali zigoti, nella maggior parte dei casi, si sviluppano individui con anomalie pronunciate.

Forme di aneuploidia:

Monosomiaè la presenza di uno solo di una coppia di cromosomi omologhi. Un esempio di monosomia nell'uomo è la sindrome di Turner, che si esprime in presenza di un solo cromosoma sessuale (X). Il genotipo di una tale persona è X0, il genere è femminile. Tali donne mancano delle solite caratteristiche sessuali secondarie, sono caratterizzate da bassa statura e capezzoli chiusi. La presenza tra la popolazione dell'Europa occidentale è dello 0,03%.

Nel caso di una delezione estesa in qualsiasi cromosoma, a volte si parla di monosomia parziale, ad esempio la sindrome del pianto di un gatto.

Trisomia La trisomia è la comparsa di un cromosoma in più nel cariotipo. L'esempio più noto di trisomia è la malattia di Down, spesso chiamata trisomia 21. La trisomia 13 provoca la sindrome di Patau, mentre la trisomia 18 provoca la sindrome di Edwards. Tutte queste trisomie sono autosomiche. Altre trisomie autosomiche non sono vitali, muoiono in utero e, a quanto pare, si perdono sotto forma di aborti spontanei. Gli individui con cromosomi sessuali extra sono vitali. Inoltre, le manifestazioni cliniche di cromosomi X o Y aggiuntivi possono essere piuttosto minori.

Altri casi di non disgiunzione autosomica:

Trisomia 16 aborto spontaneo

Trisomia 9 Trisomia 8 (sindrome di Varkani).

Casi di non disgiunzione dei cromosomi sessuali:

XXX (donne senza caratteristiche fenotipiche, il 75% presenta ritardo mentale di vario grado, alalia. Spesso, sviluppo insufficiente dei follicoli ovarici, infertilità prematura e menopausa precoce (è necessaria la supervisione dell'endocrinologo). Le portatrici XXX sono fertili, sebbene il rischio di aborti spontanei e le anomalie cromosomiche nella prole sono leggermente aumentate rispetto alla media; la frequenza di manifestazione è 1:700)

XXY, sindrome di Klinefelter (maschi con alcune caratteristiche sessuali femminili secondarie; sterili; testicoli poco sviluppati; peli facciali scarsi; ghiandole mammarie talvolta sviluppate; di solito basso ritardo mentale)

XYY: uomini alti con diversi livelli di sviluppo mentale.

tetrasomia e pentasomia

La tetrasomia (4 cromosomi omologhi invece di una coppia nel set diploide) e la pentasomia (5 invece di 2) sono estremamente rare. Esempi di tetrasomia e pentasomia negli esseri umani sono i cariotipi XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY e XXYYY. Di norma, con un aumento del numero di cromosomi "extra", aumentano la gravità e la gravità dei sintomi clinici.

La natura e la gravità dei sintomi clinici in vari tipi di riarrangiamenti cromosomici sono determinate dal grado di violazione dell'equilibrio genetico e, di conseguenza, dall'omeostasi nel corpo umano. Si possono notare solo alcuni modelli generali di manifestazioni cliniche delle sindromi cromosomiche.

La mancanza di materiale cromosomico porta a manifestazioni cliniche più pronunciate rispetto al suo eccesso. Le monosomie parziali (delezioni) in alcune regioni dei cromosomi sono accompagnate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto alle trisomie parziali (duplicazioni), dovute alla perdita di un numero di geni necessari per la crescita e la differenziazione cellulare. In questo caso, i riarrangiamenti strutturali e quantitativi dei cromosomi, in cui sono localizzati i geni espressi nell'embriogenesi precoce, si rivelano spesso letali e si riscontrano negli aborti e nei nati morti. La monosomia completa per gli autosomi, così come la trisomia per i cromosomi 1, 5, 6, 11 e 19 portano alla morte di un embrione in una fase iniziale di sviluppo. Le trisomie più comuni sono sui cromosomi 8, 13, 18 e 21.

La maggior parte delle sindromi cromosomiche causate da anomalie degli agosomi sono caratterizzate da malnutrizione prenatale (basso peso del bambino durante la gravidanza a termine), malformazioni di due o più organi e sistemi, nonché un ritardo nel tasso di sviluppo psicomotorio precoce, oligofrenia e una diminuzione dello sviluppo fisico del bambino. Nei bambini con patologia cromosomica viene spesso rilevato un aumento del numero dei cosiddetti stimmi di disembriogenesi o anomalie dello sviluppo minori. Nel caso di cinque o più di questi stimmi, parlano di un aumento della soglia di stigmatizzazione in una persona. Gli stimmi della disembriogenesi includono la presenza di uno spazio simile a un sandalo tra il primo e il secondo dito, il diastema (un aumento della distanza tra gli incisivi anteriori), la divisione della punta del naso e altri.

Per le anomalie dei cromosomi sessuali, a differenza delle sindromi autosomiche, la presenza di un deficit cognitivo pronunciato non è caratteristica, alcuni pazienti hanno uno sviluppo mentale normale o addirittura superiore alla media. La maggior parte dei pazienti con anomalie dei cromosomi sessuali presenta infertilità e aborto spontaneo. Va notato che l'infertilità e l'aborto spontaneo in caso di anomalie dei cromosomi sessuali e degli agosomi hanno varie cause. Nelle anomalie degli autosomi, l'interruzione della gravidanza è spesso dovuta alla presenza di riarrangiamenti cromosomici incompatibili con il normale sviluppo embrionale, oppure all'eliminazione di zigoti, embrioni e feti sbilanciati dal punto di vista del materiale cromosomico. Con anomalie dei cromosomi sessuali, nella maggior parte dei casi, l'inizio della gravidanza e il suo portamento sono impossibili a causa di anomalie degli spermatozoi o aplasia o grave ipoplasia, sia degli organi genitali esterni che interni. In generale, le anomalie dei cromosomi sessuali provocano sintomi clinici meno gravi rispetto alle anomalie autosomiche.

La gravità delle manifestazioni cliniche dipende dal rapporto tra cloni cellulari normali e anormali.

Le forme complete di anomalie cromosomiche sono caratterizzate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto a quelle a mosaico.

Pertanto, tenendo conto di tutti i dati clinici, genetici e genealogici dei pazienti con sindromi cromosomiche, le indicazioni per lo studio del cariotipo nei bambini e negli adulti sono le seguenti:

Basso peso del neonato durante la gravidanza a termine;

Malformazioni congenite di due o più organi e apparati;

Malformazioni congenite di due o più organi e sistemi in combinazione con oligofrenia;

Oligofrenia indifferenziata;

Infertilità e aborto spontaneo ricorrente;

La presenza di un equilibrato riarrangiamento cromosomico nei genitori o nei fratelli dei probandi.

CAPITOLO 2. CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DELLA TRISOMIA

Il tipo più comune di anomalie cromosomiche quantitative sono la trisomia e la tetrasomia in una delle coppie. Nei nati vivi, le trisomie di 8, 9, 13, 18, 21 e 22 autosomi sono le più comuni. Quando la trisomia si verifica in altri augosomi (soprattutto grandi metacentrici e submetacentrici), l'embrione non è vitale e muore nelle prime fasi dello sviluppo intrauterino. Anche le monosomie in tutti gli agosomi hanno un effetto letale.

Esistono due varianti ontogenetiche delle trisomie: traslocazione e regolare. La prima variante agisce raramente come fattore eziologico e rappresenta non più del 5% di tutti i casi di trisomie autosomiche. Le varianti di traslocazione delle sindromi da trisomia cromosomica possono comparire nella progenie di portatori di riarrangiamenti cromosomici equilibrati (il più delle volte, traslocazioni e inversioni Robertsoniane o reciproche), così come denovo.

Il restante 95% dei casi di trisomie autosomiche è rappresentato da trisomie regolari. Esistono due forme principali di trisomie regolari: complete e a mosaico. Nella stragrande maggioranza dei casi (fino al 98%) si riscontrano forme complete, il cui verificarsi può essere dovuto sia a mutazioni gametiche (non disgiunzione o ritardo anafase del cromosoma durante la divisione meiotica di un singolo gamete) sia alla presenza di riarrangiamenti cromosomici equilibrati in tutte le cellule dei genitori.

In rari casi, l'eredità di riarrangiamenti cromosomici quantitativi si verifica da genitori che hanno una forma completa di trisomia (ad esempio, sul cromosoma X o 21).

Le forme a mosaico di trisomia rappresentano circa il 2% di tutti i casi e sono caratterizzate da un diverso rapporto tra cloni cellulari normali e trisomici, che determina la variabilità delle manifestazioni cliniche.

Presentiamo le principali caratteristiche cliniche e citogenetiche delle tre varianti più comuni di trisomie complete per autosomi nell'uomo.

Di solito, la trisomia si verifica a causa di una violazione della divergenza dei cromosomi omologhi nell'anafase della meiosi I. Di conseguenza, entrambi i cromosomi omologhi entrano in una cellula figlia e nessuno dei cromosomi bivalenti entra nella seconda cellula figlia (tale cellula si chiama nulisomiale). Occasionalmente, tuttavia, la trisomia può essere il risultato di un difetto nella segregazione dei cromatidi fratelli nella meiosi II. In questo caso, due cromosomi completamente identici cadono in un gamete che, se fecondato da uno spermatozoo normale, darà uno zigote trisomico. Questo tipo di mutazione cromosomica che porta alla trisomia è chiamata non disgiunzione cromosomica. Le differenze nei risultati della segregazione cromosomica compromessa nella meiosi I e II sono illustrate in Fig. 1. Le trisomie autosomiche si verificano a causa della non disgiunzione dei cromosomi, che si osserva principalmente nell'oogenesi, ma la non disgiunzione degli autosomi può verificarsi anche nella spermatogenesi. La non disgiunzione cromosomica può verificarsi anche nelle prime fasi della scissione di un ovulo fecondato. In questo caso, nel corpo è presente un clone di cellule mutanti, che può catturare una parte più o meno grande degli organi e dei tessuti e talvolta dare manifestazioni cliniche simili a quelle osservate con la trisomia ordinaria.

Le ragioni della non disgiunzione dei cromosomi rimangono poco chiare. Il noto fatto della connessione tra la non disgiunzione dei cromosomi (in particolare il cromosoma 21) e l'età della madre non ha ancora un'interpretazione univoca. Alcuni ricercatori ritengono che ciò possa essere dovuto a un intervallo di tempo significativo tra la coniugazione dei cromosomi e la formazione dei chiasmi, che si verificano nel feto femmina, cioè piuttosto precoce e con segregazione cromosomica nella diacinesi osservata nelle donne in età fertile. La conseguenza dell'invecchiamento degli ovociti può essere una compromissione della formazione del fuso e altri disturbi dei meccanismi di completamento della meiosi I. Viene anche considerata la versione sull'assenza di formazione di chiasma nella meiosi I nei feti femminili, che sono necessari per la successiva normale segregazione cromosomica.

Nondisgiunzione nella meiosi I Nondisgiunzione nella meiosi II

Riso. 1. Non disgiunzione meiotica

CAPITOLO 3

3.1 Caratteristiche citogenetiche della sindrome di Down

La trisomia 21, o sindrome di Down, è la più comune delle trisomie e, in generale, una delle malattie ereditarie più comuni. La natura citogenetica della sindrome di Down è stata stabilita da J. Lejeune nel 1959. La sindrome si verifica in media con una frequenza di 1 ogni 700 nati vivi, ma la frequenza della sindrome dipende dall'età delle madri e aumenta con il suo aumento. Nelle donne di età superiore ai 45 anni, la frequenza di nascita di pazienti con sindrome di Down raggiunge il 4%.

Le cause citogenetiche della sindrome di Down sono la trisomia regolare - 95%, la traslocazione del cromosoma 21 in altri cromosomi - 3% e il mosaicismo - 2%. Studi di genetica molecolare hanno identificato la regione critica del cromosoma 21 responsabile delle principali manifestazioni cliniche della sindrome di Down, -21q22.

La sindrome di Down può anche essere causata da una traslocazione Robertsoniana. Se sono coinvolti i cromosomi 21 e 14, il che non è raro, il risultato può essere uno zigote con trisomia 21, che si tradurrà in un bambino con malattia di Down. Per le traslocazioni Robertsoniane che coinvolgono il cromosoma 21, il rischio di avere un tale figlio è del 13% se la madre è la portatrice della traslocazione e del 3% se il padre è il portatore. La possibilità di avere un figlio con malattia di Down in genitori con una traslocazione Robertsoniana, in cui è coinvolto il cromosoma 2/, deve essere sempre tenuta presente, poiché il rischio di rinascita di un bambino malato è diverso con la trisomia 21 regolare a causa di non disgiunzione dei cromosomi e trisomia 21 associata al portatore a causa della traslocazione Robertsoniana da parte di uno dei genitori. Quando una traslocazione Robertsoniana deriva dalla fusione dei bracci lunghi del cromosoma 21, tutti i gameti saranno sbilanciati: il 50% avrà due cromosomi21 e il 50% sarà nullosomiale21. In una famiglia in cui uno dei genitori è portatore di tale traslocazione, tutti i bambini avranno la malattia di Down.

Il rischio di recidiva per la trisomia regolare21 è di circa 1:100 e dipende dall'età della madre. Nella traslocazione familiare, i tassi di rischio variano dall'1 al 3% se il padre è il portatore della traslocazione e dal 10 al 15% se la madre è la portatrice della traslocazione. Come già notato, in rari casi di traslocazione 21q21q, il rischio di recidiva è del 100%.

Riso. 2 Rappresentazione schematica del cariotipo di un uomo con sindrome di Down. La non disgiunzione dei cromosomi G21 in uno dei gameti ha portato alla trisomia su questo cromosoma

Pertanto, le varianti citogenetiche della sindrome di Down sono varie. Tuttavia, la maggior parte (94-95%) sono casi di trisomia 21 completa semplice come risultato della non disgiunzione cromosomica durante la meiosi. Allo stesso tempo, il contributo materno della non disgiunzione a queste forme gametiche della malattia è dell'80% e il contributo paterno è solo del 20%. Le ragioni di questa differenza non sono chiare: una piccola percentuale (circa il 2%) di bambini con sindrome di Down presenta forme a mosaico (47+21/46). Circa il 3-4% dei pazienti con sindrome di Down presenta una forma di traslocazione di grisomia in base al tipo di traslocazioni Robertsoniane tra acrocentrici (D/21 e G/21). Quasi il 50% delle forme di traslocazione sono ereditate da genitori portatori e il 50% sono traslocazioni denovo-derivate.

Il rapporto tra maschi e femmine tra i neonati con sindrome di Down è 1:1.

3.2 Manifestazioni cliniche della sindrome di Down

La sindrome di Down, trisomia 21, è la malattia cromosomica più studiata. La frequenza della sindrome di Down tra i neonati è di 1:700-1:800, non presenta alcuna differenza temporale, etnica o geografica nei genitori della stessa età. La frequenza della nascita dei bambini con sindrome di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre (Fig. 3).

Con l'età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, all'età di 45 anni, è circa il 3%. Un'alta frequenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono prematuramente (fino a 18 anni). Pertanto, per i confronti di popolazione della frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Down, è necessario tenere conto della distribuzione delle donne che partoriscono per età (la proporzione di donne che partoriscono dopo i 30-35 anni tra tutte quelle che partoriscono ). Questa distribuzione a volte cambia entro 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, con un brusco cambiamento nella situazione economica del paese). A causa di una riduzione di 2 volte del numero di donne che partoriscono dopo i 35 anni, negli ultimi 15 anni in Bielorussia e Russia, il numero di bambini con sindrome di Down è diminuito del 17-20%. L'aumento della frequenza con l'aumentare dell'età materna è noto, ma allo stesso tempo bisogna capire che la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nasce da madri sotto i 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto al gruppo più anziano.

Riso. 3 Dipendenza della frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Down dall'età della madre

La letteratura descrive il "raggruppamento" della nascita di bambini con sindrome di Down a determinati intervalli in alcuni paesi (città, province).

Questi casi possono essere spiegati più dalle fluttuazioni stocastiche nel livello spontaneo di non disgiunzione dei cromosomi che dall'influenza di presunti fattori eziologici (infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).

I sintomi clinici della sindrome di Down sono diversi: si tratta di malformazioni congenite, disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso e immunodeficienza secondaria, ecc.

I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma con ipoplasia prenatale moderatamente grave (8-10% sotto la media). Molti dei sintomi della sindrome di Down sono evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Un pediatra qualificato fa una diagnosi corretta della sindrome di Down in un ospedale di maternità per almeno

Riso. 4 Bambini di età diverse con tratti caratteristici della sindrome di Down (brachicefalia, macroglossia del viso tondo ed epicanto a bocca aperta, ipertelorismo, ponte nasale largo, strabismo)

90% dei casi. Dalle dismorfie craniofacciali si nota un'incisione mongoloide degli occhi (per questo motivo, la sindrome di Down è stata a lungo chiamata mongoloidismo), una faccia rotonda appiattita, una parte posteriore piatta del naso, epicanto, una lingua grande (solitamente sporgente), brachicefalia e padiglioni auricolari deformati (Fig. 4).

Le tre figure mostrano fotografie di bambini di età diverse, e tutte hanno tratti caratteristici e segni di disembriogenesi.

L'ipotensione muscolare è caratteristica in combinazione con la scioltezza delle articolazioni (Fig. 5). Spesso ci sono cardiopatie congenite, clinodattilia, cambiamenti caratteristici nei dermatoglifi (quattro dita, o "scimmia", piega nel palmo - Fig. 5.6, due pieghe della pelle invece di tre sul mignolo, posizione alta del triradius, ecc. .). I disturbi gastrointestinali sono rari. La frequenza di qualsiasi sintomo nel 100% dei casi, ad eccezione della bassa statura, non è stata notata. A tavola. 5.2 e 5.3 mostra la frequenza dei segni esterni della sindrome di Down e le principali malformazioni congenite degli organi interni.

La diagnosi della sindrome di Down si basa sulla frequenza di una combinazione di diversi sintomi (tabelle 1 e 2). I seguenti 10 segni sono i più importanti per fare una diagnosi, la presenza di 4-5 dei quali indica in modo affidabile la sindrome di Down: 1) appiattimento del profilo del volto (90%); 2) nessun riflesso di suzione (85%); 3) ipotensione muscolare (80%); 4) Sezione oculare mongoloide (80%); 5) pelle in eccesso sul collo (80%); 6) giunti sciolti (80%); 7) bacino displastico (70%); 8) padiglioni auricolari displastici (deformati) (40%); 9) clinodattilia del mignolo (60%); 10) piega di flessione a quattro dita (linea trasversale) sul palmo (40%). Di grande importanza per la diagnosi è la dinamica dello sviluppo fisico e mentale del bambino. Con la sindrome di Down, entrambi sono ritardati. L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm al di sotto della media. Il ritardo mentale raggiunge l'imbecillità se non vengono applicati metodi di insegnamento speciali. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti, pazienti nell'apprendimento. Il QI (10) in diversi bambini varia ampiamente (da 25 a 75). La reazione dei bambini con sindrome di Down ai fattori ambientali è spesso patologica a causa della debole immunità cellulare e umorale, della ridotta riparazione del DNA, della produzione insufficiente di enzimi digestivi e delle limitate capacità compensatorie di tutti i sistemi. Per questo motivo i bambini con sindrome di Down spesso soffrono di polmonite e difficilmente tollerano le infezioni infantili. Hanno una mancanza di peso corporeo, l'avitaminosi è espressa.

Tavolo 1. I segni esterni più comuni della sindrome di Down (secondo G.I. Lazyuk con add.)

Tavolo 2. Le principali malformazioni congenite degli organi interni nella sindrome di Down (secondo G. I. Lazyuk con aggiunte)

Malformazioni congenite degli organi interni, ridotta adattabilità dei bambini con sindrome di Down spesso portano alla morte nei primi 5 anni.

La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) sono le leucemie, che si riscontrano spesso nei pazienti con sindrome di Down.

La diagnosi differenziale viene effettuata con ipotiroidismo congenito, altre forme di anomalie cromosomiche. Uno studio citogenetico nei bambini è indicato sia per la sospetta sindrome di Down che per una diagnosi clinicamente stabilita, poiché le caratteristiche citogenetiche del paziente sono necessarie per prevedere la salute dei futuri bambini dai genitori e dai loro parenti.

Le questioni etiche nella sindrome di Down sono molteplici. Nonostante l'aumentato rischio di avere un bambino con sindrome di Down e altre sindromi cromosomiche, il medico dovrebbe evitare raccomandazioni dirette per pianificare una gravidanza nelle donne della fascia di età più avanzata, poiché il rischio di età rimane piuttosto basso, soprattutto considerando le possibilità di diagnosi prenatale.

L'insoddisfazione nei pazienti è spesso causata dalla forma di segnalazione della sindrome di Down in un bambino. Una diagnosi di sindrome di Down basata sulle caratteristiche fenotipiche di solito può essere fatta immediatamente dopo il parto. Un medico che cerca di rifiutarsi di fare una diagnosi prima di esaminare il cariotipo può perdere il rispetto dei parenti del bambino. È importante dire ai tuoi genitori almeno i tuoi sospetti il ​​prima possibile dopo il parto. Non è pratico informare completamente i genitori di un bambino con sindrome di Down subito dopo il parto. Dovrebbero essere fornite informazioni sufficienti per rispondere alle loro domande immediate e farli andare avanti fino al giorno in cui sarà possibile una discussione più dettagliata. L'informazione immediata dovrebbe includere una spiegazione dell'eziologia della sindrome per evitare recriminazioni dei coniugi e una descrizione delle indagini e delle procedure necessarie per valutare pienamente la salute del bambino.

Una discussione completa della diagnosi dovrebbe avvenire non appena i genitori si sono almeno parzialmente ripresi dallo stress del parto, di solito entro 1 giorno. A questo punto, hanno una serie di domande a cui è necessario rispondere in modo accurato e definitivo. Entrambi i genitori sono invitati a questo incontro. Durante questo periodo, è ancora troppo presto per caricare i genitori di tutte le informazioni sulla malattia, poiché questi concetti nuovi e complessi richiedono tempo per essere assorbiti.

Non cercare di fare previsioni. È inutile cercare di prevedere con precisione il futuro di qualsiasi bambino. Gli antichi miti come "almeno amerà e apprezzerà sempre la musica" sono imperdonabili. È importante notare che le capacità di ogni bambino si sviluppano individualmente.

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Down è multiforme e non specifica. I difetti cardiaci congeniti vengono eliminati prontamente. Il trattamento di rafforzamento generale viene costantemente eseguito. Il cibo deve essere completo. È necessaria un'attenta cura per un bambino malato, protezione dall'azione di fattori ambientali dannosi (raffreddori, infezioni). Molti pazienti con trisomia 21 sono ora in grado di condurre una vita indipendente, padroneggiare semplici professioni, creare famiglie.

CAPITOLO 3. SINDROME DI EDWARDS - TRISOMIA 18

L'esame citogenetico di solito rivela una trisomia regolare18. Come per la sindrome di Down, esiste un'associazione tra l'incidenza della trisomia18 e l'età materna. Nella maggior parte dei casi, il cromosoma extra è di origine materna. Circa il 10% della trisomia 18 è dovuta a mosaicismo o riarrangiamenti sbilanciati, più spesso traslocazioni Robertsoniane.

Riso. 7 Trisomia del cariotipo 18

Non ci sono differenze cliniche tra forme citogeneticamente distinte di trisomia.

La frequenza della sindrome di Edwards è di 1:5000-1:7000 neonati. Il rapporto tra ragazzi e ragazze è 1:3. Le ragioni della predominanza delle ragazze malate non sono ancora chiare.

Con la sindrome di Edwards, c'è un pronunciato ritardo nello sviluppo prenatale con l'intera durata della gravidanza (parto a termine). Sulla fig. 8-9 sono presentate le malformazioni caratteristiche di una sindrome di Edwards. Prima di tutto, si tratta di molteplici malformazioni congenite della parte facciale del cranio, del cuore, del sistema scheletrico e degli organi genitali.

Riso. 8 Neonato con Fig. 9 Caratteristica della sindrome di Edwards. Sindrome di Edwards Occipite prominente; la posizione delle dita del microgenio; flessore (età del bambino 2 mesi) posizione della mano

Il cranio è dolicocefalo; mascella inferiore e apertura della bocca piccola; rime palpebrali strette e corte; padiglioni auricolari deformati e situati in basso. Altri segni esterni includono una posizione flessoria delle mani, un piede sviluppato in modo anomalo (il tallone sporge, si abbassa in modo consolidato), il primo dito è più corto del secondo. L'ernia spinale e il labbro leporino sono rari (5% dei casi di sindrome di Edwards).

I diversi sintomi della sindrome di Edwards in ciascun paziente compaiono solo parzialmente. La frequenza delle singole malformazioni congenite è riportata in tabella. 3.

Tabella3. Le principali malformazioni congenite nella sindrome di Edwards (secondo G. I. Lazyuk)

Come si può vedere dalla Tav. 3, i più significativi nella diagnosi della sindrome di Edwards sono i cambiamenti nel cranio cerebrale e nel viso, nel sistema muscolo-scheletrico, nelle malformazioni del sistema cardiovascolare.

I bambini con sindrome di Edwards muoiono in tenera età (90% - prima di 1 anno) per complicazioni causate da malformazioni congenite (asfissia, polmonite, ostruzione intestinale, insufficienza cardiovascolare). La diagnosi differenziale clinica e persino patoanatomica della sindrome di Edwards è difficile. In tutti i casi è indicato uno studio citogenetico. La diagnosi della sindrome di Edwards è particolarmente difficile durante la gravidanza, nonostante la disponibilità di un metodo così efficace per diagnosticare le anomalie fetali come l'ecografia. Segni indiretti secondo gli ultrasuoni, che indicano la sindrome di Edwards nel feto, possono essere una piccola placenta, sottosviluppo o assenza di una delle arterie ombelicali nel cordone ombelicale. Nelle prime fasi, l'ecografia non rileva alcuna grave anomalia dello sviluppo nel caso della sindrome di Edwards. A causa di questa combinazione di difficoltà diagnostiche, la questione dell'interruzione tempestiva della gravidanza di solito non si pone e le donne portano alla fine tali bambini. Non esiste una cura per la sindrome di Edwards.

CAPITOLO 4. SINDROME DI PATHAU - TRISOMIA 13

La sindrome di Patau è stata individuata come forma nosologica indipendente nel 1960 a seguito di uno studio genetico condotto su bambini con malformazioni congenite. La frequenza della sindrome di Patau tra i neonati è 1:5000-1:7000. Le varianti cigogenetiche di questa sindrome sono le seguenti. La semplice trisomia completa 13 come risultato della non disgiunzione dei cromosomi nella meiosi in uno dei genitori (principalmente nella madre) si verifica nell'80-85% dei pazienti. I restanti casi sono principalmente dovuti al trasferimento di un cromosoma aggiuntivo (più precisamente, il suo braccio lungo) nelle traslocazioni Robertsoniane dei tipi D/13 e G/13. Sono state trovate anche altre varianti citogenetiche (mosaicismo, isocromosoma, traslocazioni non Robertsoniane), ma sono estremamente rare. Il quadro clinico e patoanatomico delle forme trisomiche semplici e delle forme di traslocazione non differisce.

Riso. 10 Trisomia del cariotipo 13

Il rapporto tra i sessi nella sindrome di Patau è vicino a 1:1. I bambini con sindrome di Patau nascono con una vera ipoplasia prenatale (25-30% al di sotto della media), che non può essere spiegata da una lieve prematurità (età gestazionale media 38,3 settimane). Una complicazione caratteristica della gravidanza durante il trasporto di un feto con la sindrome di Patau è il polidramnios: si verifica in quasi il 50% dei casi di sindrome di Patau.

La sindrome di Patau è caratterizzata da molteplici malformazioni congenite del cervello e del viso (Fig. 11).

Questo è un singolo gruppo patogeneticamente di disturbi precoci (e quindi gravi) nella formazione del cervello, dei bulbi oculari, del cervello e delle parti facciali del cranio. La circonferenza del cranio è solitamente ridotta e si verifica la trigonocefalia. Fronte inclinata, bassa; le rime palpebrali sono strette, il ponte nasale è infossato, i padiglioni auricolari sono bassi e deformati.

Un sintomo tipico della sindrome di Patau è la labiopalatoschisi (di solito bilaterale). I difetti di diversi organi interni si trovano sempre in diverse combinazioni: difetti nei setti del cuore, rotazione incompleta dell'intestino, cisti renali, anomalie degli organi genitali interni, difetti del pancreas. Di norma si osservano polidattilia (più spesso bilaterale e sulle mani) e posizione flessoria delle mani. La frequenza dei diversi sintomi nei bambini con sindrome di Patau è presentata nella Tabella. 4.

Riso. 11 Neonato con sindrome di Patau. Trigonocefalia (b); labbro leporino e palatoschisi bilaterali (b); fessure palpebrali strette (b); padiglioni auricolari bassi (b) e deformati (a); microgenia (a); posizione flessoria delle mani

La diagnosi clinica della sindrome di Patau si basa su una combinazione di malformazioni caratteristiche. Se si sospetta la sindrome di Patau, viene indicata l'ecografia di tutti gli organi interni.

A causa di gravi malformazioni congenite, la maggior parte dei bambini con sindrome di Patau muore nelle prime settimane o mesi (95% prima del primo anno). Tuttavia, alcuni pazienti vivono per diversi anni. Inoltre, nei paesi sviluppati si tende ad aumentare l'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome di Patau fino a 5 anni (circa il 15% dei bambini) e anche fino a 10 anni (2-3% dei bambini).

Tabella4. Le principali malformazioni congenite nella sindrome di Patau (secondo G. I. Lazyuk)

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Patau non è specifica: operazioni per malformazioni congenite (secondo indicazioni vitali), trattamento riparativo, cure accurate, prevenzione di raffreddori e malattie infettive. I bambini con la sindrome di Patau hanno quasi sempre una profonda idiozia.

CAPITOLO 5 SINDROME DI VARKANIE - TRISOMIA 8

Il quadro clinico della sindrome da trisomia 8 è stato descritto per la prima volta da diversi autori nel 1962 e nel 1963. nei bambini con ritardo mentale, assenza della rotula e altre malformazioni congenite. Dal punto di vista citogenetico, è stato accertato il mosaicismo su un cromosoma del gruppo C o O, poiché a quel tempo non esisteva un'identificazione individuale dei cromosomi. La trisomia completa 8 è solitamente fatale. Si trovano spesso in embrioni e feti morti prenatalmente. Tra i neonati, la trisomia 8 si verifica con una frequenza non superiore a 1:5000, predominano i ragazzi malati (il rapporto tra ragazzi e ragazze è 5:2). La maggior parte dei casi descritti (circa il 90%) sono relativi a forme a mosaico. La conclusione sulla trisomia completa nel 10% dei pazienti si è basata sullo studio di un tessuto, che in senso stretto non è sufficiente per escludere il mosaicismo.

Riso. 12 Trisomia 8 (mosaicismo). labbro inferiore invertito; epico; padiglione auricolare anormale

La trisomia 8 è il risultato di una nuova mutazione (non disgiunzione dei cromosomi) nelle prime fasi della blastula, con l'eccezione di rari casi di una nuova mutazione nella gametogenesi. Non c'erano differenze nel quadro clinico delle forme complete ea mosaico. La gravità del quadro clinico varia ampiamente. Le ragioni di queste variazioni sono sconosciute. Non sono state trovate correlazioni tra la gravità della malattia e la percentuale di cellule trisomiche.

I bambini con trisomia 8 nascono a termine. L'età dei genitori non è distinta dal campione generale

Per la malattia, le più caratteristiche sono le deviazioni nella struttura del viso, i difetti del sistema muscolo-scheletrico e del sistema urinario (Fig. 12-14). L'esame clinico rivela fronte sporgente, strabismo, epicanto, occhi infossati, ipertelorismo degli occhi e dei capezzoli, palato alto (a volte schisi), labbra spesse, labbro inferiore estroflesso, padiglioni auricolari grandi con lobo spesso, contratture articolari, camptodattilia, aplasia della rotula, profondi solchi tra i cuscinetti interdigitali, piega a quattro dita, anomalie dell'ano. L'ecografia rivela anomalie della colonna vertebrale (vertebre aggiuntive, chiusura incompleta del canale spinale), anomalie nella forma e nella posizione delle costole o costole aggiuntive. A tavola. 5.6 riassume la frequenza dei singoli sintomi (o difetti) nella trisomia 8.

Nei neonati ci sono da 5 a 15 sintomi o più.

Con la trisomia 8, la prognosi dello sviluppo fisico, mentale e della vita è sfavorevole, sebbene siano stati descritti pazienti di 17 anni. Nel tempo i pazienti sviluppano ritardo mentale, idrocefalo, ernia inguinale, nuove contratture, aplasia del corpo calloso, nuove alterazioni scheletriche (cifosi, scoliosi, anomalie dell'articolazione dell'anca, bacino stretto, spalle strette).

Non ci sono trattamenti specifici. Gli interventi chirurgici vengono eseguiti secondo indicazioni vitali.

Tabella4. I principali segni della trisomia 8 (secondo G. I. Lazyuk)

CAPITOLO 6 TRISOMIA X (47, XXX)

Trisomia-X. La trisomia-X è stata descritta per la prima volta da P. Jacobs et al. nel 1959. Tra le neonate, la frequenza della sindrome è 1:1000 (0,1%) e tra i ritardati mentali - 0,59%. Le donne con un cariotipo di 47, XXX in forma completa oa mosaico hanno uno sviluppo fisico e mentale sostanzialmente normale. Molto spesso, tali individui vengono rilevati per caso durante l'esame. Ciò è spiegato dal fatto che nelle cellule due cromosomi X sono eterocromatinizzati (due corpi di cromatina sessuale) e solo uno, come in una donna normale, funziona. Un cromosoma X in più raddoppia il rischio di sviluppare qualche tipo di psicosi con l'età. Di norma, una donna con un cariotipo XXX non presenta anomalie nello sviluppo sessuale, tali individui hanno una fertilità normale, sebbene sia aumentato il rischio di anomalie cromosomiche nella prole e di aborti spontanei. Lo sviluppo intellettuale è normale o al limite inferiore del normale. Solo alcune donne con trisomia X presentano disturbi riproduttivi (amenorrea secondaria, dismenorrea, menopausa precoce, ecc.). Le anomalie nello sviluppo degli organi genitali esterni (segni di disembriogenesi) si riscontrano solo con un esame approfondito, non sono molto pronunciate e quindi non servono come motivo per le donne per visitare un medico.

Il rischio di avere un figlio con la trisomia X è aumentato nelle madri più anziane. Per le donne fertili con cariotipo 47,XXX, il rischio di avere un figlio con lo stesso cariotipo è basso. Sembra esserci un meccanismo protettivo che impedisce la formazione o la sopravvivenza di gameti o zigoti aneuploidi.

Le varianti della sindrome X-polisomia senza un cromosoma Y con un numero maggiore di 3 sono rare. Con un aumento del numero di cromosomi X aggiuntivi, aumenta il grado di deviazione dalla norma. Nelle donne con tetrasomia e pentasomia sono descritte deviazioni nello sviluppo mentale, dismorfie craniofacciali, anomalie dei denti, dello scheletro e organi genitali... Tuttavia, anche le donne con tetrasomia sul cromosoma X hanno prole.

Riso. 16 Cariotipo di una donna con sindrome da trisomia X

CONCLUSIONI

Nel lavoro presentato sono state considerate le sindromi trisomiche: sindrome di Down - trisomia 21, sindrome di Edwards - trisomia 18, sindrome di Patau - trisomia 13, sindrome di Varkani - trisomia 8 e sindrome della trisomia X. Vengono descritte le loro manifestazioni cliniche e genetiche, i possibili rischi.

· Tra i neonati, la trisomia sul 21° cromosoma, o sindrome di Down, è la più comune (2n + 1 = 47). Questa anomalia, che prende il nome dal medico che per primo la descrisse nel 1866, è causata dalla non disgiunzione del cromosoma 21.

La trisomia 16 è comune negli esseri umani (più dell'1% delle gravidanze). Tuttavia, la conseguenza di questa trisomia è un aborto spontaneo nel primo trimestre.

· La sindrome di Down e anomalie cromosomiche simili sono più comuni nei bambini nati da donne anziane. La ragione esatta di ciò è sconosciuta, ma sembra essere correlata all'età delle uova della madre.

· Sindrome di Edwards: la trisomia regolare si riscontra solitamente all'esame citogenetico18. Circa il 10% della trisomia 18 è dovuta a mosaicismo o riarrangiamenti sbilanciati, più spesso traslocazioni Robertsoniane.

· Sindrome di Patau: Trisomia 13 completa semplice dovuta alla non disgiunzione dei cromosomi durante la meiosi in uno dei genitori.

Altri casi sono principalmente dovuti al trasferimento di un cromosoma in più (più precisamente il suo braccio lungo) nelle traslocazioni robertsoniane Sono state riscontrate anche altre varianti citogenetiche (mosaicismo, isocromosoma, traslocazioni non robertsoniane), ma sono estremamente rare.

Sindrome di Varkani: il quadro clinico della sindrome da trisomia 8 è stato descritto per la prima volta da diversi autori nel 1962 e nel 1963. nei bambini con ritardo mentale, assenza della rotula e altre malformazioni congenite. Il mosaicismo sul cromosoma 8 è stato dichiarato citogeneticamente.

· Sindrome da trisomia XXX di una donna senza caratteristiche fenotipiche, il 75% presenta ritardo mentale di vario grado, alalia.

ELENCO DELLA LETTERATURA USATA

1. Bokov N. P. Genetica clinica: libro di testo. - 2a ed. rivisto e aggiuntivi - M.: GEOTAR-MED, 2002 - 448.: ill. – (XXI secolo)

2. Ginter EK Genetica medica: libro di testo. - M.: Medicina, 2003 - 448 pp .: illustrato (Letteratura di studio per studenti delle università di medicina)

Z. Genetica. Libro di testo per le università / Ed. Accademico dell'Accademia Russa delle Scienze Mediche VI Ivanov. - M .: ICC "Akademkniga", 2006. - 638 p .: ill.

4. Vogel F., Motulski A. Genetica umana: In 3 voll.: Per. dall'inglese. - M.: Mir, 1989., riprod.

5. Limarenko p.f. Malattie ereditarie e difetti cardiaci congeniti nei bambini // Vracheb. pratica. - 2005. - N. 5. - P. 4-7.

6. Shevchenko V.A. Genetica umana: un libro di testo per le università / V.A. Shevchenko, N.A. Topornina, N.S. Stvolinsky. – M.: Vlados, 2002.

7. Shchipkov V.P., Krivosheina G.N. Genetica generale e medica. M.: Accademia, 2003. 256c.

8. MP Limarenko, N.G. Logvinenko, T.V. Università medica nazionale Artyukh Donetsk. M. Gorky "La comunicazione atrioventricolare come la più comune cardiopatia congenita nei bambini con sindrome di Down". Modalità di accesso: http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/385

9. N.A. Scriabin, T.D. Pavlov, A.V. Alekseeva, A.N. Nogovitsyna, A.L. Sukhomyasova "Informazioni sui pazienti con sindromi associate alla patologia dei cromosomi sessuali" 2007-2(18)-p.48-52. Modalità di accesso: http://mednauka.com/index.php?option=com_content&task=view&id=35&Itemid=47

10. Tiganov A.S. - Patologia dello sviluppo mentale. Sindromi da aberrazioni cromosomiche. Modalità di accesso: http://www.psychiatry.ru/book_show.php?booknumber=36&article_id=11

11. Sklyarenko E. O. "Malattie genetiche: sindrome di Down". Modalità di accesso: http://uaua.info/content/articles/4522.html

12. Libro di riferimento grande di salute. Sindrome di Edwards. Modalità di accesso: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/e1/edvardsa_sindrom/

13. Libro di riferimento grande di salute. Sindrome di Patau. Modalità di accesso: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/p/patau_sindrom/

14. Sindrome (malattia) Down (SD). Sito web "Biologia umana". Modalità di accesso: http://humbio.ru/Humbio/01122001/medgen/0005114e.htm

15. Trisomia 8. Quadro clinico della sindrome da trisomia 8. Principali segni di trisomia 8. Modalità di accesso: http://www.eurolab.ua/encyclopedia/505/4354/

16. Sakaki, Y. et al. La sequenza completa e il catalogo genico del cromosoma umano 21. Nature 405, 921-923 (2000). Modalità di accesso: www.nature.com/genomics

17. SchaumannB, AlterM: Dermatoglifi nei disturbi medici. Springer-Verlag, New York, 1976

APPLICAZIONE

Dermatoglifi e sindromi

Riso. 1 Dermatoglifi nella sindrome di Down

1. La predominanza di anelli ulnari sulle dita, spesso 10 anelli, anelli alti a forma di lettera L;

2. anelli radiali su 4-5 dita;

3. grandi anse ulnari nell'area ipotenare in associazione con (4);

4. alto triradio assiale;

5. aumento della frequenza dei modelli tenari;

7. ridotta frequenza (occorrenza) di pattern sul 4° pad interdigitale;

8. orientamento trasversale delle principali linee palmari;

9. l'estremità della linea palmare principale "D" nel campo 11 o sul bordo radiale del palmo;

10. la linea palmare principale "C" forma un anello sul 3° cuscinetto interdigitale;

11. spesso l'assenza della linea palmare principale "C" o della sua variante abortiva (X);

12. piega a singola flessione del palmo;

13. Piega di flessione di Sydney;

14. L'unica piega di flessione del mignolo;

15. Anello fibulare sul piede;

16. configurazione dell'arco tibiale sulla punta dell'alluce; (segno estremamente raro nella norma);

17. ansa distale con punteggio basso (ansa stretta) sul polpastrello di 1 dito;

18 piedi (normalmente questo anello ha un numero elevato di creste);

19. ansa distale sul 4° cuscinetto interdigitale del piede;

20. dissociazione di capesante.

Riso. 2 Dermatoglifi nella sindrome di Patau (trisomia 13)

1. Aumento della frequenza degli archi;

2. aumento della frequenza dei loop radiali;

3. aumento della frequenza del pattern sul 3° pad interdigitale;

4. ridotta frequenza dei pattern sul 4° pad interdigitale;

5. alto triraggio assiale del palmo;

6. schemi frequenti nell'area tenar;

7. spostamento radiale del triraggio "a", relativo alla (8);

8. aumento del punteggio del pettine "a-b";

9. terminazione radiale delle principali linee palmari;

10. l'unica piega in flessione dei palmi è molto comune;

11. modelli frequenti come l'arco fibulare e l'arco fibulare a forma di S sul piede;

12 dissociazione delle creste.

Riso. 3 Dermatoglifi nella sindrome da "trisomia 8 mosaicismo"

1. aumento della frequenza dell'arco;

2. i riccioli sono meno comuni, ma spesso presenti contemporaneamente alla presenza di motivi ad arco sulle dita;

3. aumento della frequenza dei modelli sul tenar;

4. ridotta frequenza dei pattern sull'ipotenar;

5. aumento della frequenza dei pattern sul 2° pad interdigitale;

6. aumento della frequenza dei pattern sul 3° pad interdigitale;

7. aumento della frequenza dei pattern sul 4° pad interdigitale;

8. l'unica piega in flessione del palmo;

9. aumento della frequenza degli archi su 1 dito del piede;

10. aumento della frequenza dei riccioli sulla pianta di 1 dito del piede;

11. aumento della complessità dei modelli del piede;

12 profonde pieghe di flessione longitudinale del piede.

Uno dei problemi più urgenti della moderna genetica medica è la determinazione dell'eziologia e della patogenesi delle malattie ereditarie. Gli studi citogenetici e molecolari sono altamente informativi e preziosi per risolvere questo problema, poiché le anomalie cromosomiche si verificano con una frequenza dal 4 al 34% in varie sindromi ereditarie.

Le sindromi cromosomiche tAU sono un ampio gruppo di condizioni patologiche derivanti da un'anomalia nel numero e/o nella struttura dei cromosomi umani. Le manifestazioni cliniche nei disturbi cromosomici sono osservate dalla nascita e non hanno un decorso progressivo, quindi è più corretto chiamare queste condizioni sindromi piuttosto che malattie.

La frequenza delle sindromi cromosomiche è di 5-7 per 1000 neonati. Le anomalie dei cromosomi si verificano abbastanza spesso, sia nel sesso che nelle cellule somatiche di una persona.

L'articolo tratta le sindromi ereditarie causate da mutazioni numeriche dei cromosomi della trisomia tAU (trisomia 21 tAU sindrome di Down, trisomia 18 tAU sindrome di Edwards, trisomia 13 tAU sindrome di Patau, trisomia 8 tAU sindrome di Varkani, trisomia X 947, XXX).

Lo scopo del lavoro è: studiare le manifestazioni citogenetiche e cliniche delle trisomie, i possibili rischi ei metodi diagnostici.

causa manifestazione di trisomia uomo

CAPITOLO 1 MUTAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE

Aneuploidia (altro greco ἀν- tAF prefisso negativo + εὖ tAF completamente + πλόος tAF tentativo + εἶδος tAF vista) tAF è un cambiamento ereditario in cui il numero di cromosomi nelle cellule non è un multiplo del set principale. Può essere espresso, ad esempio, in presenza di un cromosoma aggiuntivo (n + 1, 2n + 1, ecc.) o in assenza di qualsiasi cromosoma (n tAF 1, 2n tAF 1, ecc.). L'aneuploidia può verificarsi se, nell'anafase I della meiosi, i cromosomi omologhi di una o più coppie non si disperdono.

In questo caso, entrambi i membri della coppia vengono inviati allo stesso polo della cellula, e quindi la meiosi porta alla formazione di gameti contenenti uno o più cromosomi più o meno del normale. Questo fenomeno è noto come non disgiunzione.

Quando un gamete con un cromosoma mancante o in più si fonde con un normale gamete aploide, si forma uno zigote con un numero dispari di cromosomi: invece di due omologhi qualsiasi in tale zigote, ce ne possono essere tre o solo uno.

Uno zigote in cui il numero di autosomi è inferiore al normale diploide di solito non si sviluppa, ma a volte sono in grado di svilupparsi zigoti con cromosomi extra. Tuttavia, da tali zigoti, nella maggior parte dei casi, si sviluppano individui con anomalie pronunciate.

Forme di aneuploidia:

Monosomia tAF è la presenza di solo uno di una coppia di cromosomi omologhi. Un esempio di monosomia nell'uomo è la sindrome di Turner, che si esprime in presenza di un solo cromosoma sessuale (X). Il genotipo di tale persona è X0, il genere di tAF è femmina. Tali donne mancano delle solite caratteristiche sessuali secondarie, sono caratterizzate da bassa statura e capezzoli chiusi. La presenza tra la popolazione dell'Europa occidentale è dello 0,03%.

Nel caso di una delezione estesa in qualsiasi cromosoma, a volte si parla di monosomia parziale, ad esempio la sindrome del pianto di un gatto.

Trisomia tAF La trisomia è la comparsa di un cromosoma in più nel cariotipo. L'esempio più noto di trisomia è la malattia di Down, che viene spesso chiamata trisomia 21. La trisomia 13 provoca la sindrome di Patau e la trisomia 18 provoca la sindrome tAF Edwards. Tutte queste trisomie tAF sono autosomiche. Altre trisomie autosomiche non sono vitali, muoiono in utero e, a quanto pare, si perdono sotto forma di aborti spontanei. Gli individui con cromosomi sessuali extra sono vitali. Inoltre, le manifestazioni cliniche di cromosomi X o Y aggiuntivi possono essere piuttosto minori.

Altri casi di non disgiunzione autosomica:

Trisomia 16 aborto spontaneo

Trisomia 9 Trisomia 8 (sindrome di Varkani).

Casi di non disgiunzione dei cromosomi sessuali:

XXX (donne senza caratteristiche fenotipiche, il 75% presenta ritardo mentale di vario grado, alalia. Spesso, sviluppo insufficiente dei follicoli ovarici, infertilità prematura e menopausa precoce (è necessaria la supervisione dell'endocrinologo). Le portatrici XXX sono fertili, sebbene il rischio di aborti spontanei e le anomalie cromosomiche nella prole sono leggermente aumentate rispetto alla media; la frequenza di manifestazione è 1:700)

XXY, sindrome di Klinefelter (maschi con alcune caratteristiche sessuali femminili secondarie; sterili; testicoli poco sviluppati; peli facciali scarsi; ghiandole mammarie talvolta sviluppate; di solito basso ritardo mentale)

XYY: uomini alti con diversi livelli di sviluppo mentale.

tetrasomia e pentasomia

La tetrasomia (4 cromosomi omologhi invece di una coppia nel set diploide) e la pentasomia (5 invece di 2) sono estremamente rare. Esempi di tetrasomia e pentasomia negli esseri umani sono i cariotipi XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY e XXYYY. Di norma, con un aumento del numero di cromosomi "extra", aumentano la gravità e la gravità dei sintomi clinici.

La natura e la gravità dei sintomi clinici in vari tipi di riarrangiamenti cromosomici sono determinate dal grado di violazione dell'equilibrio genetico e, di conseguenza, dall'omeostasi nel corpo umano. Si possono notare solo alcuni modelli generali di manifestazioni cliniche delle sindromi cromosomiche.

La mancanza di materiale cromosomico porta a manifestazioni cliniche più pronunciate rispetto al suo eccesso. Le monosomie parziali (delezioni) in alcune regioni dei cromosomi sono accompagnate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto alle trisomie parziali (duplicazioni), dovute alla perdita di un numero di geni necessari per la crescita e la differenziazione cellulare. In questo caso, i riarrangiamenti strutturali e quantitativi dei cromosomi, in cui sono localizzati i geni espressi nell'embriogenesi precoce, si rivelano spesso letali e si riscontrano negli aborti e nei nati morti. La monosomia completa per gli autosomi, così come la trisomia per i cromosomi 1, 5, 6, 11 e 19 portano alla morte di un embrione in una fase iniziale di sviluppo. Le trisomie più comuni sono sui cromosomi 8, 13, 18 e 21.

La maggior parte delle sindromi cromosomiche causate da anomalie degli agosomi sono caratterizzate da malnutrizione prenatale (basso peso del bambino durante la gravidanza a termine), malformazioni di due o più organi e sistemi, nonché un ritardo nel tasso di sviluppo psicomotorio precoce, oligofrenia e una diminuzione dello sviluppo fisico del bambino. Nei bambini con patologia cromosomica viene spesso rilevato un aumento del numero dei cosiddetti stimmi di disembriogenesi o anomalie dello sviluppo minori. Nel caso di cinque o più di questi stimmi, parlano di un aumento della soglia di stigmatizzazione in una persona. Gli stimmi della disembriogenesi includono la presenza di uno spazio simile a un sandalo tra il primo e il secondo dito, il diastema (un aumento della distanza tra gli incisivi anteriori), la divisione della punta del naso e altri.

Per le anomalie dei cromosomi sessuali, a differenza delle sindromi autosomiche, la presenza di un deficit cognitivo pronunciato non è caratteristica, alcuni pazienti hanno uno sviluppo mentale normale o addirittura superiore alla media. La maggior parte dei pazienti con anomalie dei cromosomi sessuali presenta infertilità e aborto spontaneo. Va notato che l'infertilità e l'aborto spontaneo in caso di anomalie dei cromosomi sessuali e degli agosomi hanno varie cause. Nelle anomalie degli autosomi, l'interruzione della gravidanza è spesso dovuta alla presenza di riarrangiamenti cromosomici incompatibili con il normale sviluppo embrionale, oppure all'eliminazione di zigoti, embrioni e feti sbilanciati dal punto di vista del materiale cromosomico. Con anomalie dei cromosomi sessuali, nella maggior parte dei casi, l'inizio della gravidanza e il suo portamento sono impossibili a causa di anomalie degli spermatozoi o aplasia o grave ipoplasia, sia degli organi genitali esterni che interni. In generale, le anomalie dei cromosomi sessuali provocano sintomi clinici meno gravi rispetto alle anomalie autosomiche.

La gravità delle manifestazioni cliniche dipende dal rapporto tra cloni cellulari normali e anormali.

Le forme complete di anomalie cromosomiche sono caratterizzate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto a quelle a mosaico.

Pertanto, tenendo conto di tutti i dati clinici, genetici e genealogici dei pazienti con sindromi cromosomiche, le indicazioni per lo studio del cariotipo nei bambini e negli adulti sono le seguenti:

tAv basso peso del neonato durante la gravidanza a termine;

tAv malformazioni congenite di due o più organi e apparati;

Malformazioni congenite TAV di due o più organi e sistemi in combinazione con oligofrenia;

TAV oligofrenia indifferenziata;

tAV infertilità e aborto spontaneo;

sAv la presenza di un equilibrato riarrangiamento cromosomico nei genitori o fratelli dei probandi.

CAPITOLO 2CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DELLA TRISOMIA

Il tipo più comune di anomalie cromosomiche quantitative sono la trisomia e la tetrasomia in una delle coppie. Nei nati vivi, le trisomie di 8, 9, 13, 18, 21 e 22 autosomi sono le più comuni. Quando la trisomia si verifica in altri augosomi (soprattutto grandi metacentrici e submetacentrici), l'embrione non è vitale e muore nelle prime fasi dello sviluppo intrauterino. Anche le monosomie in tutti gli agosomi hanno un effetto letale.

Esistono due varianti ontogenetiche delle trisomie: traslocazione e regolare. La prima variante agisce raramente come fattore eziologico e rappresenta non più del 5% di tutti i casi di trisomie autosomiche. Le varianti di traslocazione delle sindromi da trisomia cromosomica possono comparire nella progenie di portatori di riarrangiamenti cromosomici equilibrati (il più delle volte, traslocazioni e inversioni Robertsoniane o reciproche) e si verificano anche de novo.

Il restante 95% dei casi di trisomie autosomiche è rappresentato da trisomie regolari. Esistono due forme principali di trisomie regolari: complete e a mosaico. Nella stragrande maggioranza dei casi (fino al 98%) si riscontrano forme complete, il cui verificarsi può essere dovuto sia a mutazioni gametiche (non disgiunzione o ritardo anafase del cromosoma durante la divisione meiotica di un singolo gamete) sia alla presenza di riarrangiamenti cromosomici equilibrati in tutte le cellule dei genitori.

In rari casi, l'eredità di riarrangiamenti cromosomici quantitativi si verifica da genitori che hanno una forma completa di trisomia (ad esempio, sul cromosoma X o 21).

Le forme a mosaico di trisomia rappresentano circa il 2% di tutti i casi e sono caratterizzate da un diverso rapporto tra cloni cellulari normali e trisomici, che determina la variabilità delle manifestazioni cliniche.

Presentiamo le principali caratteristiche cliniche e citogenetiche delle tre varianti più comuni di trisomie complete per autosomi nell'uomo.

Di solito, la trisomia si verifica a causa di una violazione della divergenza dei cromosomi omologhi nell'anafase della meiosi I. Di conseguenza, entrambi i cromosomi omologhi entrano in una cellula figlia e nessuno dei cromosomi bivalenti entra nella seconda cellula figlia (tale cellula si chiama nulisomiale). Occasionalmente, tuttavia, la trisomia può essere il risultato di un difetto nella segregazione dei cromatidi fratelli nella meiosi II. In questo caso, due cromosomi completamente identici cadono in un gamete che, se fecondato da uno spermatozoo normale, darà uno zigote trisomico. Questo tipo di mutazione cromosomica che porta alla trisomia è chiamata non disgiunzione cromosomica. Le differenze nei risultati della segregazione cromosomica compromessa nella meiosi I e II sono illustrate in Fig. 1. Le trisomie autosomiche si verificano a causa della non disgiunzione dei cromosomi, che si osserva principalmente nell'oogenesi, ma la non disgiunzione degli autosomi può verificarsi anche nella spermatogenesi. La non disgiunzione cromosomica può verificarsi anche nelle prime fasi della scissione di un ovulo fecondato. In questo caso, nel corpo è presente un clone di cellule mutanti, che può catturare una parte più o meno grande degli organi e dei tessuti e talvolta dare manifestazioni cliniche simili a quelle osservate con la trisomia ordinaria.

Le ragioni della non disgiunzione dei cromosomi rimangono poco chiare. Il noto fatto della connessione tra la non disgiunzione dei cromosomi (in particolare il cromosoma 21) e l'età della madre non ha ancora un'interpretazione univoca. Alcuni ricercatori ritengono che ciò possa essere dovuto a un intervallo di tempo significativo tra la coniugazione dei cromosomi e la formazione dei chiasmi, che si verificano nel feto femmina, cioè piuttosto precoce e con segregazione cromosomica nella diacinesi osservata nelle donne in età fertile. La conseguenza dell'invecchiamento degli ovociti può essere una compromissione della formazione del fuso e altri disturbi dei meccanismi di completamento della meiosi I. Viene anche considerata la versione sull'assenza di formazione di chiasma nella meiosi I nei feti femminili, che sono necessari per la successiva normale segregazione cromosomica.

Nondisgiunzione nella meiosi I Nondisgiunzione nella meiosi II

Riso. 1. Non disgiunzione meiotica

CAPITOLO 3

3.1 Caratteristiche citogenetiche della sindrome di Down

La trisomia 21, o sindrome di Down, è la più comune delle trisomie e, in generale, una delle malattie ereditarie più comuni. La natura citogenetica della sindrome di Down è stata stabilita da J. Lejeune nel 1959. La sindrome si verifica in media con una frequenza di 1 ogni 700 nati vivi, ma la frequenza della sindrome dipende dall'età delle madri e aumenta con il suo aumento. Nelle donne di età superiore ai 45 anni, la frequenza di nascita di pazienti con sindrome di Down raggiunge il 4%.

Le cause citogenetiche della sindrome di Down sono la trisomia regolare tAF 95%, la traslocazione del cromosoma 21 in altri cromosomi tAF 3% e il mosaicismo tAF 2%. Studi di genetica molecolare hanno rivelato la regione critica del cromosoma 21 responsabile delle principali manifestazioni cliniche della sindrome di Down, tAF 21q22.

La sindrome di Down può anche essere causata da una traslocazione Robertsoniana. Se sono coinvolti i cromosomi 21 e 14, il che non è raro, il risultato può essere uno zigote con trisomia 21, che si tradurrà in un bambino con malattia di Down. Per le traslocazioni Robertsoniane che coinvolgono il cromosoma 21, il rischio di avere un tale figlio è del 13% se la madre è portatrice della traslocazione e del 3% se il padre è portatore di tAF. La possibilità di avere un figlio con malattia di Down in genitori con una traslocazione Robertsoniana, in cui è coinvolto il cromosoma 2/, deve essere sempre tenuta presente, poiché il rischio di rinascita di un bambino malato è diverso con la trisomia 21 regolare a causa di non disgiunzione dei cromosomi e trisomia 21 associata al portatore a causa della traslocazione Robertsoniana da parte di uno dei genitori. Nel caso in cui la traslocazione Robertsoniana sia il risultato della fusione dei bracci lunghi del cromosoma 21, tutti i gameti saranno sbilanciati: il 50% avrà due cromosomi 21 e il 50% sarà nullo sul cromosoma 21. In una famiglia in cui uno dei genitori è portatore di tale traslocazione, tutti i bambini avranno la malattia di Down.

Il rischio di recidiva per la trisomia 21 regolare è di circa 1:100 e dipende dall'età della madre. Nella traslocazione familiare, i tassi di rischio variano dall'1 al 3% se il padre è il portatore della traslocazione e dal 10 al 15% se la madre è la portatrice della traslocazione. Come già notato, in rari casi di traslocazione 21q21q, il rischio di recidiva è del 100%.

Riso. 2 Rappresentazione schematica del cariotipo di un uomo con sindrome di Down. La non disgiunzione dei cromosomi G21 in uno dei gameti ha portato alla trisomia su questo cromosoma

Pertanto, le varianti citogenetiche della sindrome di Down sono varie. Tuttavia, la maggior parte (94mAF95%) sono casi di trisomia 21 completa semplice come risultato della non disgiunzione cromosomica durante la meiosi. Allo stesso tempo, il contributo materno della non disgiunzione a queste forme gametiche della malattia è dell'80% e il tAF paterno è solo del 20%. Le ragioni di questa differenza non sono chiare: una piccola percentuale (circa il 2%) di bambini con sindrome di Down presenta forme a mosaico (47+21/46). Circa il 3mAF4% dei pazienti con sindrome di Down presenta una forma di traslocazione di grisomia in base al tipo di traslocazioni Robertsoniane tra acrocentrici (D/21 e G/21). Quasi il 50% delle forme di traslocazione sono ereditate da genitori portatori e il 50% delle traslocazioni di tAF sono de novo.

Il rapporto tra maschi e femmine tra i neonati con sindrome di Down è 1:1.

3.2 Manifestazioni cliniche della sindrome di Down

Sindrome di Down, trisomia 21, tAF è la malattia cromosomica più studiata. La frequenza della sindrome di Down tra i neonati è 1:700-AF1:800, non presenta alcuna differenza temporale, etnica o geografica nei genitori della stessa età. La frequenza della nascita dei bambini con sindrome di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre (Fig. 3).

Con l'età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, all'età di 45 anni, è circa il 3%. Un'alta frequenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono prematuramente (fino a 18 anni). Pertanto, per i confronti tra la popolazione del tasso di natalità dei bambini con sindrome di Down, dovrebbe essere presa in considerazione la distribuzione delle donne che partoriscono per età (la proporzione di donne che partoriscono dopo i 30-35 anni tra tutte quelle che partoriscono). Questa distribuzione a volte cambia nell'arco di 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, quando la situazione economica nel paese cambia bruscamente). A causa di una riduzione di 2 volte del numero di donne che partoriscono dopo i 35 anni, negli ultimi 15 anni in Bielorussia e Russia, il numero di bambini con sindrome di Down è diminuito del 17-20%. L'aumento della frequenza con l'aumentare dell'età materna è noto, ma allo stesso tempo bisogna capire che la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nasce da madri sotto i 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto al gruppo più anziano.

Riso. 3 Dipendenza della frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Down dall'età della madre

La letteratura descrive il "Vluchkovnost" della nascita di bambini con sindrome di Down a determinati intervalli in alcuni paesi (città, province).

Questi casi possono essere spiegati più dalle fluttuazioni stocastiche nel livello spontaneo di non disgiunzione dei cromosomi che dall'influenza di presunti fattori eziologici (infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).

I sintomi clinici della sindrome di Down sono diversi: si tratta di malformazioni congenite, disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso e immunodeficienza secondaria, ecc.

I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma con ipoplasia prenatale moderatamente grave (8mAF10% sotto la media). Molti dei sintomi della sindrome di Down sono evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Un pediatra qualificato fa una diagnosi corretta della sindrome di Down in un ospedale di maternità per almeno

Riso. 4 Bambini di età diverse con tratti caratteristici della sindrome di Down (brachicefalia, macroglossia del viso tondo ed epicanto a bocca aperta, ipertelorismo, ponte nasale largo, strabismo)

90% dei casi. Dalle dismorfie craniofacciali si nota un'incisione mongoloide degli occhi (per questo motivo, la sindrome di Down è stata a lungo chiamata mongoloidismo), una faccia rotonda appiattita, una parte posteriore piatta del naso, epicanto, una lingua grande (solitamente sporgente), brachicefalia e padiglioni auricolari deformati (Fig. 4).

Le tre figure mostrano fotografie di bambini di età diverse, e tutte hanno tratti caratteristici e segni di disembriogenesi.

L'ipotensione muscolare è caratteristica in combinazione con la scioltezza delle articolazioni (Fig. 5). Spesso ci sono cardiopatie congenite, clinodattilia, cambiamenti caratteristici nei dermatoglifi (quattro dita, o VlobezyanyaV, una piega sul palmo del TAF Fig. 5.6, due pieghe della pelle invece di tre sul mignolo, una posizione alta del triradius , eccetera.). I disturbi gastrointestinali sono rari. La frequenza di qualsiasi sintomo nel 100% dei casi, ad eccezione della bassa statura, non è stata notata. A tavola. 5.2 e 5.3 mostra la frequenza dei segni esterni della sindrome di Down e le principali malformazioni congenite degli organi interni.

La diagnosi della sindrome di Down si basa sulla frequenza di una combinazione di diversi sintomi (tabelle 1 e 2). I seguenti 10 segni sono i più importanti per formulare una diagnosi, la cui presenza di 4mAF5 indica in modo affidabile la sindrome di Down: 1) appiattimento del profilo del viso (90%); 2) nessun riflesso di suzione (85%); 3) ipotensione muscolare (80%); 4) Sezione oculare mongoloide (80%); 5) pelle in eccesso sul collo (80%); 6) giunti sciolti (80%); 7) bacino displastico (70%); 8) padiglioni auricolari displastici (deformati) (40%); 9) clinodattilia del mignolo (60%); 10) piega di flessione a quattro dita (linea trasversale) sul palmo (40%). Di grande importanza per la diagnosi è la dinamica dello sviluppo fisico e mentale del bambino. Con la sindrome di Down, entrambi sono ritardati. L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm al di sotto della media. Il ritardo mentale raggiunge l'imbecillità se non vengono applicati metodi di insegnamento speciali. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti, pazienti nell'apprendimento. Il QI (10) in diversi bambini varia ampiamente (da 25 a 75). La reazione dei bambini con sindrome di Down ai fattori ambientali è spesso patologica a causa della debole immunità cellulare e umorale, della ridotta riparazione del DNA, della produzione insufficiente di enzimi digestivi e delle limitate capacità compensatorie di tutti i sistemi. Per questo motivo i bambini con sindrome di Down spesso soffrono di polmonite e difficilmente tollerano le infezioni infantili. Hanno una mancanza di peso corporeo, l'avitaminosi è espressa.

Tavolo 1. I segni esterni più comuni della sindrome di Down (secondo G.I. Lazyuk con add.)

Tavolo 2. Le principali malformazioni congenite degli organi interni nella sindrome di Down (secondo G. I. Lazyuk con aggiunte)

Malformazioni congenite degli organi interni, ridotta adattabilità dei bambini con sindrome di Down spesso portano alla morte nei primi 5 anni.

La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) sono le leucemie, che si riscontrano spesso nei pazienti con sindrome di Down.

La diagnosi differenziale viene effettuata con ipotiroidismo congenito, altre forme di anomalie cromosomiche. Uno studio citogenetico nei bambini è indicato sia per la sospetta sindrome di Down che per una diagnosi clinicamente stabilita, poiché le caratteristiche citogenetiche del paziente sono necessarie per prevedere la salute dei futuri bambini dai genitori e dai loro parenti.

Le questioni etiche nella sindrome di Down sono molteplici. Nonostante l'aumentato rischio di avere un bambino con sindrome di Down e altre sindromi cromosomiche, il medico dovrebbe evitare raccomandazioni dirette per pianificare una gravidanza nelle donne della fascia di età più avanzata, poiché il rischio di età rimane piuttosto basso, soprattutto considerando le possibilità di diagnosi prenatale.

L'insoddisfazione nei pazienti è spesso causata dalla forma di segnalazione della sindrome di Down in un bambino. Una diagnosi di sindrome di Down basata sulle caratteristiche fenotipiche di solito può essere fatta immediatamente dopo il parto. Un medico che cerca di rifiutarsi di fare una diagnosi prima di esaminare il cariotipo può perdere il rispetto dei parenti del bambino. È importante dire ai tuoi genitori almeno i tuoi sospetti il ​​prima possibile dopo il parto. Non è pratico informare completamente i genitori di un bambino con sindrome di Down subito dopo il parto. Dovrebbero essere fornite informazioni sufficienti per rispondere alle loro domande immediate e farli andare avanti fino al giorno in cui sarà possibile una discussione più dettagliata. L'informazione immediata dovrebbe includere una spiegazione dell'eziologia della sindrome per evitare recriminazioni dei coniugi e una descrizione delle indagini e delle procedure necessarie per valutare pienamente la salute del bambino.

Una discussione completa della diagnosi dovrebbe avvenire non appena i genitori si sono almeno parzialmente ripresi dallo stress del parto, di solito entro 1 giorno. A questo punto, hanno una serie di domande a cui è necessario rispondere in modo accurato e definitivo. Entrambi i genitori sono invitati a questo incontro. Durante questo periodo, è ancora troppo presto per caricare i genitori di tutte le informazioni sulla malattia, poiché questi concetti nuovi e complessi richiedono tempo per essere assorbiti.

Non cercare di fare previsioni. È inutile cercare di prevedere con precisione il futuro di qualsiasi bambino. Miti antichi come "almeno amerà e apprezzerà sempre la musica" sono imperdonabili. È importante notare che le capacità di ogni bambino si sviluppano individualmente.

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Down è multiforme e non specifica. I difetti cardiaci congeniti vengono eliminati prontamente. Il trattamento di rafforzamento generale viene costantemente eseguito. Il cibo deve essere completo. È necessaria un'attenta cura per un bambino malato, protezione dall'azione di fattori ambientali dannosi (raffreddori, infezioni). Molti pazienti con trisomia 21 sono ora in grado di condurre una vita indipendente, padroneggiare semplici professioni, creare famiglie.

CAPITOLO 3. SINDROME DI EDWARDS TRISOMIA TAU 18

I test citogenetici di solito rivelano una trisomia 18 regolare. Come con la sindrome di Down, esiste un'associazione tra la frequenza della trisomia 18 e l'età materna. Nella maggior parte dei casi, il cromosoma extra è di origine materna. Circa il 10% della trisomia 18 è dovuta a mosaicismo o riarrangiamenti sbilanciati, più spesso traslocazioni Robertsoniane.

Riso. 7 Trisomia del cariotipo 18

Non ci sono differenze cliniche tra forme citogeneticamente distinte di trisomia.

L'incidenza della sindrome di Edwards è di 1:5000mAF1:7000 neonati. Il rapporto tra ragazzi e ragazze è 1:3. Le ragioni della predominanza delle ragazze malate non sono ancora chiare.

Con la sindrome di Edwards, c'è un pronunciato ritardo nello sviluppo prenatale con l'intera durata della gravidanza (parto a termine). Sulla fig. 8-9 sono presentate le malformazioni caratteristiche di una sindrome di Edwards. Prima di tutto, si tratta di molteplici malformazioni congenite della parte facciale del cranio, del cuore, del sistema scheletrico e degli organi genitali.

Riso. 8 Neonato con Wah-Wah-Wah-Varis. 9 Caratteristica della sindrome di Edwards. Sindrome di Edwards Occipite prominente; la posizione delle dita di Vamicrogenia; flessore (età del bambino 2 mesi) posizione della mano

Il cranio è dolicocefalo; mascella inferiore e apertura della bocca piccola; rime palpebrali strette e corte; padiglioni auricolari deformati e situati in basso. Altri segni esterni includono una posizione flessoria delle mani, un piede sviluppato in modo anomalo (il tallone sporge, si abbassa in modo consolidato), il primo dito è più corto del secondo. L'ernia spinale e il labbro leporino sono rari (5% dei casi di sindrome di Edwards).

I diversi sintomi della sindrome di Edwards in ciascun paziente compaiono solo parzialmente. La frequenza delle singole malformazioni congenite è riportata in tabella. 3.

Tabella3. Le principali malformazioni congenite nella sindrome di Edwards (secondo G. I. Lazyuk)

PROBLEMI GENERALI

Le malattie cromosomiche sono un ampio gruppo di malattie ereditarie con molteplici malformazioni congenite. Si basano su mutazioni cromosomiche o genomiche. Questi due diversi tipi di mutazioni sono indicati collettivamente come "anomalie cromosomiche" per brevità.

L'identificazione nosologica di almeno tre malattie cromosomiche come sindromi cliniche di disturbi congeniti dello sviluppo è stata fatta prima che fosse stabilita la loro natura cromosomica.

La malattia più comune, la trisomia 21, fu descritta clinicamente nel 1866 dal pediatra inglese L. Down e fu chiamata "sindrome di Down". In futuro, la causa della sindrome è stata ripetutamente sottoposta ad analisi genetica. Sono stati fatti suggerimenti su una mutazione dominante, su un'infezione congenita, su una natura cromosomica.

La prima descrizione clinica della sindrome della monosomia del cromosoma X come forma separata della malattia è stata fatta dal clinico russo N.A. Shereshevsky nel 1925 e nel 1938 anche G. Turner descrisse questa sindrome. Con il nome di questi scienziati, la monosomia sul cromosoma X è chiamata sindrome di Shereshevsky-Turner. Nella letteratura straniera viene utilizzato principalmente il nome "sindrome di Turner", sebbene nessuno contesti il ​​merito di N.A. Shereshevsky.

Le anomalie nel sistema dei cromosomi sessuali negli uomini (trisomia XXY) come sindrome clinica furono descritte per la prima volta da G. Klinefelter nel 1942.

Queste malattie divennero l'oggetto dei primi studi clinici e citogenetici condotti nel 1959. Decifrando l'eziologia della sindrome di Down, Shereshevsky-Turner e Klinefelter hanno aperto un nuovo capitolo in medicina: le malattie cromosomiche.

Negli anni '60 del XX secolo. Grazie all'ampio dispiegamento di studi citogenetici nella clinica, la citogenetica clinica ha completamente preso forma come specialità. Il ruolo del cro-

* Corretto e integrato con la partecipazione del Dr. Biol. Scienze I.N. Lebedev.

mutazioni mosomiali e genomiche nella patologia umana, è stata decifrata l'eziologia cromosomica di molte sindromi di malformazioni congenite, è stata determinata la frequenza delle malattie cromosomiche tra i neonati e gli aborti spontanei.

Insieme allo studio delle malattie cromosomiche come condizioni congenite, è iniziata un'intensa ricerca citogenetica in oncologia, in particolare nella leucemia. Il ruolo dei cambiamenti cromosomici nella crescita del tumore si è rivelato molto significativo.

Con il miglioramento dei metodi citogenetici, in particolare come la colorazione differenziale e la citogenetica molecolare, si sono aperte nuove opportunità per rilevare sindromi cromosomiche precedentemente non descritte e stabilire una relazione tra cariotipo e fenotipo con piccoli cambiamenti nei cromosomi.

Come risultato di uno studio intensivo dei cromosomi umani e delle malattie cromosomiche per 45-50 anni, si è sviluppata una dottrina della patologia cromosomica, che è di grande importanza nella medicina moderna. Questa direzione in medicina include non solo le malattie cromosomiche, ma anche la patologia prenatale (aborti spontanei, aborti spontanei), nonché la patologia somatica (leucemia, malattia da radiazioni). Il numero di tipi descritti di anomalie cromosomiche si avvicina a 1000, di cui diverse centinaia di forme hanno un quadro clinicamente definito e sono chiamate sindromi. La diagnosi di anomalie cromosomiche è necessaria nella pratica di medici di varie specialità (genetista, ostetrico-ginecologo, pediatra, neuropatologo, endocrinologo, ecc.). Tutti gli ospedali moderni multidisciplinari (più di 1000 posti letto) nei paesi sviluppati dispongono di laboratori citogenetici.

L'importanza clinica della patologia cromosomica può essere giudicata dalla frequenza delle anomalie presentate nella Tabella. 5.1 e 5.2.

Tabella 5.1. Frequenza approssimativa di neonati con anomalie cromosomiche

Tabella 5.2. Esiti di nascita per 10.000 gravidanze

Come si può vedere dalle tabelle, le sindromi citogenetiche sono responsabili di un'ampia percentuale di perdite riproduttive (50% tra gli aborti spontanei del primo trimestre), malformazioni congenite e sottosviluppo mentale. In generale, le anomalie cromosomiche si verificano nello 0,7-0,8% dei nati vivi e nelle donne che partoriscono dopo i 35 anni la probabilità di avere un figlio con una patologia cromosomica aumenta al 2%.

EZIOLOGIA E CLASSIFICAZIONE

I fattori eziologici della patologia cromosomica sono tutti i tipi di mutazioni cromosomiche e alcune mutazioni genomiche. Sebbene le mutazioni genomiche nel mondo animale e vegetale siano diverse, negli esseri umani sono stati trovati solo 3 tipi di mutazioni genomiche: tetraploidia, triploidia e aneuploidia. Di tutte le varianti di aneuploidia, si trovano solo la trisomia per gli autosomi, la polisomia per i cromosomi sessuali (tri-, tetra- e pentasomie) e solo la monosomia X deriva dalla monosomia.

Per quanto riguarda le mutazioni cromosomiche, tutti i loro tipi (delezione, duplicazione, inversione, traslocazione) sono stati trovati nell'uomo. Da un punto di vista clinico e citogenetico cancellazione in uno dei cromosomi omologhi significa mancanza di un sito o monosomia parziale per questo sito, e duplicazione- trisomia in eccesso o parziale. I moderni metodi di citogenetica molecolare consentono di rilevare piccole delezioni a livello genico.

Reciproco(reciproco) traslocazione senza perdita di parti dei cromosomi coinvolti in esso è chiamato equilibrato. Come l'inversione, non porta a manifestazioni patologiche nel portatore. Tuttavia

a seguito di complessi meccanismi di attraversamento e riduzione del numero di cromosomi durante la formazione dei gameti, possono formarsi portatori di traslocazioni bilanciate e inversioni gameti sbilanciati, quelli. gameti con disomia parziale o con nullisomia parziale (normalmente ogni gamete è monosomico).

La traslocazione tra due cromosomi acrocentrici, con la perdita dei loro bracci corti, determina la formazione di un cromosoma meta o submetacentrico invece di due cromosomi acrocentrici. Tali traslocazioni sono chiamate Robertsoniano. Formalmente, i loro portatori hanno monosomia sui bracci corti di due cromosomi acrocentrici. Tuttavia, tali portatori sono sani perché la perdita dei bracci corti di due cromosomi acrocentrici è compensata dal lavoro degli stessi geni nei restanti 8 cromosomi acrocentrici. I portatori di traslocazioni Robertsoniane possono formare 6 tipi di gameti (Fig. 5.1), ma i gameti nullisome dovrebbero portare alla monosomia per gli autosomi nello zigote e tali zigoti non si sviluppano.

Riso. 5.1. Tipi di gameti nei portatori della traslocazione Robertsoniana 21/14: 1 - monosomia 14 e 21 (normale); 2 - monosomia 14 e 21 con traslocazione Robertsoniana; 3 - disomia 14 e monosomia 21; 4 - disomia 21, monosomia 14; 5 - nullisomia 21; 6 - nullisomia 14

Il quadro clinico delle forme semplici e di traslocazione della trisomia per i cromosomi acrocentrici è lo stesso.

In caso di delezioni terminali in entrambi i bracci del cromosoma, cromosoma ad anello. Un individuo che eredita un cromosoma ad anello da uno dei genitori avrà una monosomia parziale alle due estremità del cromosoma.

Riso. 5.2. Isocromosomi X lungo il braccio lungo e corto

A volte una rottura cromosomica passa attraverso il centromero. Ogni braccio, reciso dopo la replicazione, ha due cromatidi fratelli collegati dal resto del centromero. Cromatidi fratelli dello stesso braccio diventano braccia dello stesso crono

mosomi (Fig. 5.2). Dalla successiva mitosi, questo cromosoma inizia a replicarsi e ad essere trasmesso da cellula a cellula come unità indipendente insieme al resto dell'insieme dei cromosomi. Tali cromosomi sono chiamati isocromosomi. Hanno lo stesso set di geni sulle spalle. Qualunque sia il meccanismo di formazione degli isocromosomi (non è stato ancora del tutto chiarito), la loro presenza provoca patologia cromosomica, perché si tratta sia di monosomia parziale (per il braccio mancante) che di trisomia parziale (per il braccio presente).

La classificazione della patologia cromosomica si basa su 3 principi che consentono di caratterizzare con precisione la forma della patologia cromosomica e le sue varianti nel soggetto.

Il primo principio è caratterizzazione di una mutazione cromosomica o genomica(triploidia, trisomia semplice sul cromosoma 21, monosomia parziale, ecc.) tenendo conto di un cromosoma specifico. Questo principio può essere chiamato eziologico.

Il quadro clinico della patologia cromosomica è determinato dal tipo di mutazione genomica o cromosomica, da un lato, e

singolo cromosoma dall'altro. La suddivisione nosologica della patologia cromosomica si basa quindi sul principio eziologico e patogenetico: per ogni forma di patologia cromosomica si stabilisce quale struttura è coinvolta nel processo patologico (cromosoma, segmento) e in cosa consiste la malattia genetica (mancanza o eccesso di materiale cromosomico). La differenziazione della patologia cromosomica sulla base del quadro clinico non è significativa, poiché diverse anomalie cromosomiche sono caratterizzate da un'ampia comunanza di disturbi dello sviluppo.

Il secondo principio è determinazione del tipo di cellule in cui si è verificata la mutazione(nei gameti o nello zigote). Le mutazioni gametiche portano a forme complete di malattie cromosomiche. In tali individui, tutte le cellule portano un'anomalia cromosomica ereditata dal gamete.

Se si verifica un'anomalia cromosomica nello zigote o nelle prime fasi della scissione (tali mutazioni sono chiamate somatiche, in contrasto con il gametico), allora un organismo si sviluppa con cellule di diverse costituzioni cromosomiche (due tipi o più). Tali forme di malattie cromosomiche sono chiamate mosaico.

Per la comparsa di forme a mosaico, che coincidono con le forme complete nel quadro clinico, è necessario almeno il 10% di cellule con set anomalo.

Il terzo principio è identificazione della generazione in cui si è verificata la mutazione:è sorto di nuovo nei gameti di genitori sani (casi sporadici) o i genitori avevano già una tale anomalia (forme ereditarie o familiari).

DI malattie cromosomiche ereditarie dicono quando la mutazione è presente nelle cellule del genitore, comprese le gonadi. Può anche essere un caso di trisomia. Ad esempio, gli individui con sindrome di Down e triplo-X producono gameti normali e disomici. Questa origine dei gameti disomici è una conseguenza della non disgiunzione secondaria, cioè non disgiunzione cromosomica in un individuo con trisomia. La maggior parte dei casi ereditari di malattie cromosomiche sono associati a traslocazioni Robertsoniane, traslocazioni reciproche bilanciate tra due (raramente più) cromosomi e inversioni in genitori sani. Anomalie cromosomiche clinicamente significative in questi casi sono sorte in relazione a complessi riarrangiamenti dei cromosomi durante la meiosi (coniugazione, crossing over).

Pertanto, per una diagnosi accurata della malattia cromosomica, è necessario determinare:

Tipo di mutazione;

Il cromosoma coinvolto nel processo;

Forma (piena oa mosaico);

L'occorrenza in un albero genealogico è sporadica o ereditata.

Tale diagnosi è possibile solo con un esame citogenetico del paziente, e talvolta dei suoi genitori e fratelli.

EFFETTI DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE NELL'ONTOGENESI

Le anomalie cromosomiche causano una violazione dell'equilibrio genetico complessivo, il coordinamento nel lavoro dei geni e la regolazione sistemica che si sono sviluppati durante l'evoluzione di ciascuna specie. Non sorprende che gli effetti patologici delle mutazioni cromosomiche e genomiche si manifestino in tutte le fasi dell'ontogenesi e, possibilmente, anche a livello dei gameti, influenzandone la formazione (soprattutto negli uomini).

Gli esseri umani sono caratterizzati da un'alta frequenza di perdite riproduttive nelle prime fasi dello sviluppo post-impianto a causa di mutazioni cromosomiche e genomiche. Informazioni dettagliate sulla citogenetica dello sviluppo embrionale umano possono essere trovate nel libro di V.S. Baranova e T.V. Kuznetsova (vedi letteratura consigliata) o nell'articolo di I.N. Lebedev "Citogenetica dello sviluppo embrionale umano: aspetti storici e concetto moderno" su CD.

Lo studio degli effetti primari delle anomalie cromosomiche è iniziato nei primi anni '60 poco dopo la scoperta delle malattie cromosomiche e continua ancora oggi. I principali effetti delle anomalie cromosomiche si manifestano in due varianti interconnesse: letalità e malformazioni congenite.

Mortalità

Esistono prove convincenti che gli effetti patologici delle anomalie cromosomiche iniziano a manifestarsi già dallo stadio zigote, essendo uno dei principali fattori di morte intrauterina, che è piuttosto elevata nell'uomo.

È difficile identificare completamente il contributo quantitativo delle anomalie cromosomiche alla morte di zigoti e blastocisti (le prime 2 settimane dopo la fecondazione), poiché durante questo periodo la gravidanza non è diagnosticata né clinicamente né in laboratorio. Tuttavia, alcune informazioni sulla diversità dei disturbi cromosomici nelle prime fasi dello sviluppo embrionale possono essere ottenute dai risultati della diagnosi genetica preimpianto delle malattie cromosomiche, effettuata nell'ambito delle procedure di inseminazione artificiale. Utilizzando metodi di analisi citogenetica molecolare, è stato dimostrato che la frequenza dei disordini cromosomici numerici negli embrioni preimpianto varia tra il 60 e l'85% a seconda dei gruppi di pazienti esaminati, della loro età, delle indicazioni per la diagnosi e del numero di cromosomi analizzati durante ibridazione fluorescente. sul posto(FISH) sui nuclei interfase dei singoli blastomeri. Fino al 60% degli embrioni allo stadio di morula a 8 cellule hanno una costituzione cromosomica a mosaico e dall'8 al 17% degli embrioni, secondo l'ibridazione genomica comparativa (CGH), hanno un cariotipo caotico: diversi blastomeri in tali embrioni portano varianti diverse di disordini cromosomici numerici. Tra le anomalie cromosomiche negli embrioni preimpianto, trisomia, monosomia e persino nullisomia degli autosomi, sono state rivelate tutte le possibili varianti di violazioni del numero di cromosomi sessuali, nonché casi di tri- e tetraploidia.

Un livello così elevato di anomalie del cariotipo e la loro diversità, ovviamente, influenzano negativamente il successo delle fasi preimpianto dell'ontogenesi, interrompendo i processi morfogenetici chiave. Circa il 65% degli embrioni con anomalie cromosomiche interrompe il proprio sviluppo già nella fase di compattazione della morula.

Tali casi di arresto precoce dello sviluppo possono essere spiegati dal fatto che l'interruzione dell'equilibrio genomico dovuta allo sviluppo di una particolare forma di anomalia cromosomica porta alla discordanza dell'accensione e dello spegnimento dei geni nella corrispondente fase di sviluppo (fattore tempo ) o nel posto corrispondente della blastocisti (fattore spaziale). Questo è abbastanza comprensibile: poiché circa 1000 geni localizzati in tutti i cromosomi sono coinvolti nei processi di sviluppo nelle prime fasi, l'anomalia cromosomica

Malia interrompe l'interazione dei geni e inattiva alcuni specifici processi di sviluppo (interazioni intercellulari, differenziazione cellulare, ecc.).

Numerosi studi citogenetici sul materiale di aborti spontanei, aborti spontanei e nati morti consentono di giudicare oggettivamente gli effetti di vari tipi di anomalie cromosomiche nel periodo prenatale dello sviluppo individuale. L'effetto letale o dismorfogenetico delle anomalie cromosomiche si riscontra in tutte le fasi dell'ontogenesi intrauterina (impianto, embriogenesi, organogenesi, crescita e sviluppo del feto). Il contributo totale delle anomalie cromosomiche alla morte intrauterina (dopo l'impianto) nell'uomo è del 45%. Inoltre, quanto prima si interrompe la gravidanza, tanto più è probabile che ciò sia dovuto ad anomalie nello sviluppo dell'embrione causate da uno squilibrio cromosomico. Negli aborti di 2-4 settimane (embrione e sue membrane), si riscontrano anomalie cromosomiche nel 60-70% dei casi. Nel primo trimestre di gestazione, le anomalie cromosomiche si verificano nel 50% degli aborti. Nei feti di aborti spontanei del II trimestre, tali anomalie si riscontrano nel 25-30% dei casi e nei feti che muoiono dopo la 20a settimana di gestazione, nel 7% dei casi.

Tra i feti morti perinatalmente, la frequenza delle anomalie cromosomiche è del 6%.

Le forme più gravi di squilibrio cromosomico si riscontrano negli aborti precoci. Si tratta di poliploidie (25%), trisomie complete per autosomi (50%). Le trisomie per alcuni autosomi (1; 5; 6; 11; 19) sono estremamente rare anche negli embrioni e nei feti eliminati, il che indica il grande significato morfogenetico dei geni in questi autosomi. Queste anomalie interrompono lo sviluppo nel periodo preimpianto o interrompono la gametogenesi.

L'alto significato morfogenetico degli autosomi è ancora più pronunciato nella monosomia autosomica completa. Questi ultimi si trovano raramente anche nel materiale dei primi aborti spontanei a causa dell'effetto letale di un tale squilibrio.

Malformazioni congenite

Se un'anomalia cromosomica non dà un effetto letale nelle prime fasi dello sviluppo, le sue conseguenze si manifestano sotto forma di malformazioni congenite. Quasi tutte le anomalie cromosomiche (tranne quelle equilibrate) portano a malformazioni congenite

sviluppo, le cui combinazioni sono note come forme nosologiche di malattie e sindromi cromosomiche (sindrome di Down, sindrome di Wolf-Hirshhorn, grido di gatto, ecc.).

Gli effetti causati dai dimori uniparentali possono essere trovati più in dettaglio sul CD nell'articolo di S.A. Nazarenko "Malattie ereditarie determinate da disomogeneità uniparentali e loro diagnostica molecolare".

Effetti delle anomalie cromosomiche nelle cellule somatiche

Il ruolo delle mutazioni cromosomiche e genomiche non si limita alla loro influenza sullo sviluppo dei processi patologici nei primi periodi dell'ontogenesi (non concepimento, aborto spontaneo, natimortalità, malattia cromosomica). I loro effetti possono essere rintracciati per tutta la vita.

Le anomalie cromosomiche che si verificano nelle cellule somatiche nel periodo postnatale possono causare varie conseguenze: rimanere neutrali per la cellula, causare la morte cellulare, attivare la divisione cellulare, cambiare funzione. Le anomalie cromosomiche si verificano costantemente nelle cellule somatiche con una bassa frequenza (circa il 2%). Normalmente, tali cellule vengono eliminate dal sistema immunitario se si manifestano come estranee. Tuttavia, in alcuni casi (attivazione di oncogeni durante traslocazioni, delezioni), le anomalie cromosomiche causano una crescita maligna. Ad esempio, una traslocazione tra i cromosomi 9 e 22 provoca la leucemia mieloide. L'irradiazione e gli agenti mutageni chimici inducono aberrazioni cromosomiche. Tali cellule muoiono, il che, insieme all'azione di altri fattori, contribuisce allo sviluppo della malattia da radiazioni e dell'aplasia del midollo osseo. Esistono prove sperimentali dell'accumulo di cellule con aberrazioni cromosomiche durante l'invecchiamento.

PATOGENESI

Nonostante la buona conoscenza della clinica e della citogenetica delle malattie cromosomiche, la loro patogenesi, anche in termini generali, è ancora poco chiara. Non è stato sviluppato uno schema generale per lo sviluppo di processi patologici complessi causati da anomalie cromosomiche e che portano alla comparsa dei fenotipi più complessi delle malattie cromosomiche. Un collegamento chiave nello sviluppo della malattia cromosomica in qualsiasi

il modulo non è stato trovato. Alcuni autori suggeriscono che questo legame sia uno squilibrio nel genotipo o una violazione dell'equilibrio genetico complessivo. Tuttavia, una tale definizione non dà nulla di costruttivo. Lo squilibrio genotipico è una condizione, non un collegamento nella patogenesi; deve essere realizzato attraverso alcuni specifici meccanismi biochimici o cellulari nel fenotipo (quadro clinico) della malattia.

La sistematizzazione dei dati sui meccanismi dei disturbi nelle malattie cromosomiche mostra che in qualsiasi trisomia e monosomia parziale si possono distinguere 3 tipi di effetti genetici: specifici, semi-specifici e non specifici.

Specifica gli effetti dovrebbero essere associati ad una variazione del numero di geni strutturali codificanti per la sintesi proteica (con la trisomia il loro numero aumenta, con la monosomia diminuisce). Numerosi tentativi di trovare effetti biochimici specifici hanno confermato questa posizione solo per pochi geni o per i loro prodotti. Spesso, con disordini cromosomici numerici, non vi è alcun cambiamento strettamente proporzionale nel livello di espressione genica, che è spiegato dallo squilibrio di complessi processi regolatori nella cellula. Pertanto, gli studi sui pazienti con sindrome di Down hanno permesso di identificare 3 gruppi di geni localizzati sul cromosoma 21, a seconda dei cambiamenti nel livello della loro attività durante la trisomia. Il primo gruppo comprendeva geni, il cui livello di espressione supera significativamente il livello di attività nelle cellule disomiche. Si presume che siano questi geni a determinare la formazione dei principali segni clinici della sindrome di Down, registrati in quasi tutti i pazienti. Il secondo gruppo era costituito da geni il cui livello di espressione si sovrappone parzialmente al livello di espressione in un cariotipo normale. Si ritiene che questi geni determinino la formazione di segni variabili della sindrome, che non si osservano in tutti i pazienti. Infine, il terzo gruppo comprendeva geni il cui livello di espressione nelle cellule disomiche e trisomiche era praticamente lo stesso. Apparentemente, questi geni hanno meno probabilità di essere coinvolti nella formazione delle caratteristiche cliniche della sindrome di Down. Va notato che solo il 60% dei geni localizzati sul cromosoma 21 ed espressi nei linfociti e il 69% dei geni espressi nei fibroblasti appartenevano ai primi due gruppi. Alcuni esempi di tali geni sono riportati in tabella. 5.3.

Tabella 5.3. Geni dose-dipendenti che determinano la formazione dei segni clinici della sindrome di Down nella trisomia 21

Fine della tabella 5.3

Lo studio biochimico del fenotipo delle malattie cromosomiche non ha ancora portato a una comprensione dei percorsi patogenetici dei disturbi congeniti della morfogenesi derivanti da anomalie cromosomiche nel senso ampio del termine. Le anomalie biochimiche rilevate sono ancora difficili da associare alle caratteristiche fenotipiche delle malattie a livello di organi e sistemi. Un cambiamento nel numero di alleli di un gene non sempre provoca un cambiamento proporzionale nella produzione della proteina corrispondente. Nella malattia cromosomica, l'attività di altri enzimi o la quantità di proteine, i cui geni sono localizzati su cromosomi non coinvolti nello squilibrio, cambiano sempre in modo significativo. In nessun caso è stata trovata una proteina marker nelle malattie cromosomiche.

Effetti semispecifici nelle malattie cromosomiche, possono essere dovute ad una variazione del numero di geni che normalmente si presentano sotto forma di numerose copie. Questi geni includono geni per rRNA e tRNA, proteine ​​istoniche e ribosomiali, proteine ​​contrattili actina e tubulina. Queste proteine ​​normalmente controllano le fasi chiave del metabolismo cellulare, i processi di divisione cellulare e le interazioni intercellulari. Quali sono gli effetti fenotipici di uno squilibrio in questo

gruppi di geni, come viene compensata la loro carenza o eccesso, è ancora sconosciuto.

Effetti non specifici le anomalie cromosomiche sono associate a cambiamenti nell'eterocromatina nella cellula. L'importante ruolo dell'eterocromatina nella divisione cellulare, nella crescita cellulare e in altre funzioni biologiche è fuori dubbio. Pertanto, effetti aspecifici e parzialmente semispecifici ci avvicinano ai meccanismi cellulari della patogenesi, che giocano certamente un ruolo importante nelle malformazioni congenite.

Una grande quantità di materiale fattuale consente di confrontare il fenotipo clinico della malattia con i cambiamenti citogenetici (correlazioni fenocariotipiche).

Comune a tutte le forme di malattie cromosomiche è la molteplicità delle lesioni. Si tratta di dismorfie craniofacciali, malformazioni congenite di organi interni ed esterni, lenta crescita e sviluppo intrauterino e postnatale, ritardo mentale, disfunzioni del sistema nervoso, endocrino e immunitario. Con ogni forma di malattie cromosomiche si osservano 30-80 diverse deviazioni, parzialmente sovrapposte (coincidenti) con diverse sindromi. Solo un piccolo numero di malattie cromosomiche si manifesta con una combinazione strettamente definita di anomalie dello sviluppo, che viene utilizzata nella diagnostica clinica e patologico-anatomica.

La patogenesi delle malattie cromosomiche si svolge nel primo periodo prenatale e continua nel periodo postnatale. Le malformazioni congenite multiple come principale manifestazione fenotipica delle malattie cromosomiche si formano nell'embriogenesi precoce, pertanto, nel periodo dell'ontogenesi postnatale, sono già presenti tutte le principali malformazioni (ad eccezione delle malformazioni degli organi genitali). Il danno precoce e multiplo ai sistemi corporei spiega alcune caratteristiche comuni del quadro clinico di varie malattie cromosomiche.

Manifestazione fenotipica di anomalie cromosomiche, ad es. La formazione del quadro clinico dipende dai seguenti fattori principali:

L'individualità del cromosoma o la sua sezione coinvolta nell'anomalia (uno specifico insieme di geni);

Tipo di anomalia (trisomia, monosomia; completa, parziale);

La dimensione del materiale mancante (con delezione) o in eccesso (con trisomia parziale);

Il grado di mosaicità del corpo nelle cellule aberranti;

Il genotipo dell'organismo;

Condizioni ambientali (intrauterine o postnatali).

Il grado di deviazioni nello sviluppo dell'organismo dipende dalle caratteristiche qualitative e quantitative dell'anomalia cromosomica ereditaria. Nello studio dei dati clinici nell'uomo, il valore biologico relativamente basso delle regioni eterocromatiche dei cromosomi, dimostrato in altre specie, è pienamente confermato. Le trisomie complete nei nati vivi si osservano solo negli autosomi ricchi di eterocromatina (8; 9; 13; 18; 21). Spiega anche la polisomia (fino alla pentasomia) sui cromosomi sessuali, in cui il cromosoma Y ha pochi geni e i cromosomi X aggiuntivi sono eterocromatinizzati.

Il confronto clinico delle forme complete ea mosaico della malattia mostra che le forme a mosaico sono in media più facili. Apparentemente, ciò è dovuto alla presenza di cellule normali, che compensano in parte lo squilibrio genetico. In una prognosi individuale, non esiste una relazione diretta tra la gravità del decorso della malattia e il rapporto tra cloni anormali e normali.

Poiché le correlazioni feno- e cariotipiche vengono studiate per diverse lunghezze della mutazione cromosomica, risulta che le manifestazioni più specifiche per una particolare sindrome sono dovute a deviazioni nel contenuto di segmenti relativamente piccoli di cromosomi. Uno squilibrio in una quantità significativa di materiale cromosomico rende il quadro clinico più aspecifico. Pertanto, i sintomi clinici specifici della sindrome di Down si manifestano nella trisomia lungo il segmento del braccio lungo del cromosoma 21q22.1. Per lo sviluppo della sindrome del "grido di gatto" nelle delezioni del braccio corto dell'autosoma 5, la parte centrale del segmento (5p15) è la più importante. Le caratteristiche della sindrome di Edwards sono associate alla trisomia del segmento cromosomico 18q11.

Ogni malattia cromosomica è caratterizzata da polimorfismo clinico, dovuto al genotipo dell'organismo e alle condizioni ambientali. Le variazioni nelle manifestazioni della patologia possono essere molto ampie: da un effetto letale a piccole anomalie dello sviluppo. Quindi, il 60-70% dei casi di trisomia 21 finisce con la morte nel periodo prenatale, nel 30% dei casi i bambini nascono con la sindrome di Down, che presenta varie manifestazioni cliniche. Monosomia sul cromosoma X tra i neonati (Shereshevsky-

Turner) - questo è il 10% di tutti gli embrioni monosomici del cromosoma X (il resto muore), e se prendiamo in considerazione la morte preimpianto degli zigoti X0, i nati vivi con la sindrome di Shereshevsky-Turner costituiscono solo l'1%.

Nonostante l'insufficiente comprensione dei modelli di patogenesi delle malattie cromosomiche in generale, alcuni anelli della catena generale di eventi nello sviluppo delle singole forme sono già noti e il loro numero è in costante aumento.

CARATTERISTICHE CLINICHE E CITOGENETICHE DELLE MALATTIE CROMOSOMICHE PIÙ COMUNI

Sindrome di Down

La sindrome di Down, trisomia 21, è la malattia cromosomica più studiata. La frequenza della sindrome di Down tra i neonati è di 1:700-1:800, non presenta alcuna differenza temporale, etnica o geografica con la stessa età dei genitori. La frequenza della nascita dei bambini con sindrome di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre (Fig. 5.3).

Con l'età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, nelle donne di 45 anni, è di circa il 3%. Un'alta frequenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono prematuramente (fino a 18 anni). Pertanto, per i confronti di popolazione del tasso di natalità dei bambini con sindrome di Down, è necessario tenere conto della distribuzione delle donne che partoriscono per età (la percentuale di donne che partoriscono dopo i 30-35 anni sul numero totale di donne dando vita). Questa distribuzione a volte cambia entro 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, con un brusco cambiamento nella situazione economica del paese). È noto un aumento della frequenza della sindrome di Down con l'aumentare dell'età materna, ma la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nasce ancora da madri di età inferiore ai 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto alle donne anziane.

Riso. 5.3. La dipendenza della frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Down dall'età della madre

La letteratura descrive il "raggruppamento" della nascita di bambini con sindrome di Down a determinati intervalli in alcuni paesi (città, province). Questi casi possono essere spiegati più dalle fluttuazioni stocastiche del livello spontaneo di non disgiunzione dei cromosomi che dall'influenza di presunti fattori eziologici (infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).

Le varianti citogenetiche della sindrome di Down sono diverse. Tuttavia, la maggior parte (fino al 95%) sono casi di trisomia 21 completa a causa della non disgiunzione dei cromosomi durante la meiosi. Il contributo della non disgiunzione materna a queste forme gametiche della malattia è dell'85-90%, mentre quello del padre è solo del 10-15%. Allo stesso tempo, circa il 75% delle violazioni si verifica nella prima divisione della meiosi nella madre e solo il 25% nella seconda. Circa il 2% dei bambini con sindrome di Down presenta forme a mosaico di trisomia 21 (47, + 21/46). Circa il 3-4% dei pazienti ha una forma di traslocazione della trisomia secondo il tipo di traslocazioni Robertsoniane tra acrocentrici (D/21 e G/21). Circa 1/4 delle forme di traslocazione sono ereditate dai genitori portatori, mentre si verificano i 3/4 delle traslocazioni di nuovo. I principali tipi di disturbi cromosomici riscontrati nella sindrome di Down sono presentati nella Tabella. 5.4.

Tabella 5.4. I principali tipi di anomalie cromosomiche nella sindrome di Down

Il rapporto tra ragazzi e ragazze con sindrome di Down è 1:1.

Sintomi clinici La sindrome di Down è diversa: si tratta di malformazioni congenite, disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso e immunodeficienza secondaria, ecc. I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma con ipoplasia prenatale moderatamente grave (8-10% sotto la media). Molti dei sintomi della sindrome di Down sono evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Un pediatra qualificato stabilisce la diagnosi corretta della sindrome di Down nell'ospedale di maternità in almeno il 90% dei casi. Delle dismorfie craniofacciali si nota un'incisione mongoloide degli occhi (per questo motivo la sindrome di Down è stata a lungo chiamata mongoloidismo), brachicefalia, una faccia tonda appiattita, una parte posteriore piatta del naso, epicanto, una lingua grande (solitamente sporgente) , e padiglioni auricolari deformati (Fig. 5.4). Ipotomuscolare

Riso. 5.4.Bambini di età diverse con tratti caratteristici della sindrome di Down (brachicefalia, viso tondo, macroglossia e bocca aperta, epicanto, ipertelorismo, naso largo, bocca carpa, strabismo)

nia è combinato con la scioltezza delle articolazioni (Fig. 5.5). Spesso ci sono difetti cardiaci congeniti, clinodattilia, alterazioni tipiche dei dermatoglifi (quattro dita, o "scimmia", piega nel palmo (Fig. 5.6), due pieghe cutanee invece di tre sul mignolo, posizione alta del triradius, eccetera.). I disturbi gastrointestinali sono rari.

Riso. 5.5.Grave ipotensione in un paziente con sindrome di Down

Riso. 5.6.Palmi di un maschio adulto con sindrome di Down (aumento delle rughe, sulla mano sinistra una piega a quattro dita, o "scimmia")

La sindrome di Down viene diagnosticata sulla base di una combinazione di diversi sintomi. I seguenti 10 segni sono i più importanti per stabilire una diagnosi, la presenza di 4-5 di essi indica fortemente la sindrome di Down:

Appiattimento del profilo del viso (90%);

Mancanza di riflesso di suzione (85%);

Ipotensione muscolare (80%);

Incisione mongoloide delle rime palpebrali (80%);

Pelle in eccesso sul collo (80%);

Giunti sciolti (80%);

Bacino displastico (70%);

Padiglioni auricolari displastici (deformati) (60%);

Clinodattilia del mignolo (60%);

Piega di flessione a quattro dita (linea trasversale) del palmo (45%).

Di grande importanza per la diagnosi è la dinamica dello sviluppo fisico e mentale del bambino - con la sindrome di Down è ritardata. L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm al di sotto della media. Il ritardo mentale può raggiungere il livello di imbecillità senza speciali metodi di allenamento. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti, pazienti nell'apprendimento. QI (QI) in diversi bambini può essere da 25 a 75.

La reazione dei bambini con sindrome di Down alle influenze ambientali è spesso patologica a causa della debole immunità cellulare e umorale, della ridotta riparazione del DNA, della produzione insufficiente di enzimi digestivi e delle limitate capacità compensatorie di tutti i sistemi. Per questo motivo i bambini con sindrome di Down spesso soffrono di polmonite e difficilmente tollerano le infezioni infantili. Hanno una mancanza di peso corporeo, l'ipovitaminosi è espressa.

Malformazioni congenite degli organi interni, ridotta adattabilità dei bambini con sindrome di Down spesso portano alla morte nei primi 5 anni. La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) è la leucemia, che si verifica spesso nei pazienti con sindrome di Down.

La diagnosi differenziale viene effettuata con ipotiroidismo congenito, altre forme di anomalie cromosomiche. L'esame citogenetico dei bambini è indicato non solo per sospetta sindrome di Down, ma anche per una diagnosi clinicamente stabilita, poiché le caratteristiche citogenetiche del paziente sono necessarie per prevedere la salute dei futuri bambini dai genitori e dai loro parenti.

Le questioni etiche nella sindrome di Down sono molteplici. Nonostante l'aumentato rischio di avere un bambino con sindrome di Down e altre sindromi cromosomiche, il medico dovrebbe evitare raccomandazioni dirette.

raccomandazioni per limitare la gravidanza nelle donne della fascia di età più avanzata, poiché il rischio per età rimane piuttosto basso, soprattutto date le possibilità di diagnosi prenatale.

L'insoddisfazione tra i genitori è spesso causata dalla forma di segnalazione da parte di un medico sulla diagnosi della sindrome di Down in un bambino. Di solito è possibile diagnosticare la sindrome di Down in base alle caratteristiche fenotipiche immediatamente dopo il parto. Un medico che cerca di rifiutarsi di fare una diagnosi prima di esaminare il cariotipo può perdere il rispetto dei parenti del bambino. È importante informare i genitori il prima possibile dopo la nascita del bambino, come minimo, dei tuoi sospetti, ma non dovresti informare completamente i genitori del bambino della diagnosi. Informazioni sufficienti dovrebbero essere fornite rispondendo a domande immediate e contattando i genitori fino al giorno in cui diventa possibile una discussione più dettagliata. L'informazione immediata dovrebbe includere una spiegazione dell'eziologia della sindrome per evitare recriminazioni dei coniugi e una descrizione delle indagini e delle procedure necessarie per valutare pienamente la salute del bambino.

Una discussione completa della diagnosi dovrebbe avvenire non appena il puerperale si è più o meno ripreso dallo stress del parto, di solito il 1° giorno postpartum. A questo punto, le madri hanno molte domande a cui è necessario rispondere in modo preciso e definitivo. È importante fare ogni sforzo per avere entrambi i genitori presenti a questa riunione. Il bambino diventa oggetto di discussione immediata. Durante questo periodo, è troppo presto per caricare i genitori di tutte le informazioni sulla malattia, poiché concetti nuovi e complessi richiedono tempo per essere compresi.

Non cercare di fare previsioni. È inutile cercare di prevedere con precisione il futuro di qualsiasi bambino. Miti antichi come "Almeno amerà e apprezzerà sempre la musica" sono imperdonabili. È necessario presentare un'immagine dipinta a grandi linee e notare che le capacità di ogni bambino si sviluppano individualmente.

L'85% dei bambini con sindrome di Down nati in Russia (a Mosca - 30%) viene lasciato dai genitori alle cure dello Stato. I genitori (e spesso i pediatri) non sanno che con un'adeguata formazione, tali bambini possono diventare membri della famiglia a tutti gli effetti.

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Down è multiforme e non specifica. I difetti cardiaci congeniti vengono eliminati prontamente.

Il trattamento di rafforzamento generale viene costantemente eseguito. Il cibo deve essere completo. È necessaria un'attenta cura per un bambino malato, protezione dall'azione di fattori ambientali dannosi (raffreddori, infezioni). Grandi successi nel salvare la vita dei bambini con sindrome di Down e il loro sviluppo sono forniti da speciali metodi educativi, rafforzando la salute fisica fin dalla prima infanzia, alcune forme di terapia farmacologica volte a migliorare le funzioni del sistema nervoso centrale. Molti pazienti con trisomia 21 sono ora in grado di condurre una vita indipendente, padroneggiare semplici professioni, creare famiglie. L'aspettativa di vita media di tali pazienti nei paesi industrializzati è di 50-60 anni.

Sindrome di Patau (trisomia 13)

La sindrome di Patau è stata individuata come forma nosologica indipendente nel 1960 a seguito di un esame citogenetico di bambini con malformazioni congenite. La frequenza della sindrome di Patau tra i neonati è 1: 5000-7000. Esistono varianti citogenetiche di questa sindrome. La semplice trisomia completa 13 come risultato della non disgiunzione dei cromosomi nella meiosi in uno dei genitori (principalmente nella madre) si verifica nell'80-85% dei pazienti. I restanti casi sono principalmente dovuti al trasferimento di un cromosoma aggiuntivo (più precisamente, il suo braccio lungo) nelle traslocazioni Robertsoniane dei tipi D/13 e G/13. Sono state trovate anche altre varianti citogenetiche (mosaicismo, isocromosoma, traslocazioni non Robertsoniane), ma sono estremamente rare. Il quadro clinico e patologico-anatomico delle forme trisomiche semplici e delle forme di traslocazione non differisce.

Il rapporto tra i sessi nella sindrome di Patau è vicino a 1: 1. I bambini con sindrome di Patau nascono con una vera ipoplasia prenatale (25-30% al di sotto della media), che non può essere spiegata da una leggera prematurità (età gestazionale media 38,3 settimane). Una complicazione caratteristica della gravidanza durante il trasporto di un feto con la sindrome di Patau è il polidramnios: si verifica in quasi il 50% dei casi. La sindrome di Patau è accompagnata da molteplici malformazioni congenite del cervello e del viso (Fig. 5.7). Questo è un singolo gruppo patogeneticamente di disturbi precoci (e quindi gravi) nella formazione del cervello, dei bulbi oculari, delle ossa del cervello e delle parti facciali del cranio. La circonferenza del cranio è solitamente ridotta e si verifica la trigonocefalia. Fronte inclinata, bassa; le rime palpebrali sono strette, il dorso del naso è infossato, i padiglioni auricolari sono bassi e deformati.

Riso. 5.7. Neonati con sindrome di Patau (trigonocefalia (b); labiopalatoschisi bilaterale (b); rime palpebrali strette (b); padiglioni auricolari bassi (b) e deformati (a); microgenia (a); posizione flessoria delle mani)

umiliato. Un sintomo tipico della sindrome di Patau è la labiopalatoschisi (di solito bilaterale). I difetti di diversi organi interni si trovano sempre in diverse combinazioni: difetti nei setti del cuore, rotazione incompleta dell'intestino, cisti renali, anomalie degli organi genitali interni, difetti del pancreas. Di norma si osservano polidattilia (più spesso bilaterale e sulle mani) e posizione flessoria delle mani. La frequenza dei diversi sintomi nei bambini con sindrome di Patau secondo i sistemi è la seguente: faccia e parte cerebrale del cranio - 96,5%, sistema muscolo-scheletrico - 92,6%, SNC - 83,3%, bulbo oculare - 77,1%, sistema cardiovascolare - 79,4% , organi digestivi - 50,6%, sistema urinario - 60,6%, organi genitali - 73,2%.

La diagnosi clinica della sindrome di Patau si basa su una combinazione di malformazioni caratteristiche. Se si sospetta la sindrome di Patau, viene indicata l'ecografia di tutti gli organi interni.

A causa di gravi malformazioni congenite, la maggior parte dei bambini con sindrome di Patau muore nelle prime settimane o mesi di vita (il 95% muore prima di 1 anno). Tuttavia, alcuni pazienti vivono per diversi anni. Inoltre, nei paesi sviluppati si tende ad aumentare l'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome di Patau fino a 5 anni (circa il 15% dei pazienti) e anche fino a 10 anni (2-3% dei pazienti).

Altre sindromi di malformazioni congenite (sindromi di Meckel e Mohr, trigonocefalia di Opitz) coincidono per certi aspetti con la sindrome di Patau. Il fattore decisivo nella diagnosi è lo studio dei cromosomi. Uno studio citogenetico è indicato in tutti i casi, anche nei bambini deceduti. Un'accurata diagnosi citogenetica è necessaria per prevedere la salute dei futuri figli della famiglia.

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Patau non è specifica: operazioni per malformazioni congenite (per motivi di salute), cure riparative, cure accurate, prevenzione di raffreddori e malattie infettive. I bambini con la sindrome di Patau sono quasi sempre dei profondi idioti.

Sindrome di Edwards (trisomia 18)

Nella quasi totalità dei casi, la sindrome di Edwards è causata da una semplice forma trisomica (una mutazione gametica in uno dei genitori). Esistono anche forme a mosaico (non disgiunzione nelle prime fasi della frantumazione). Le forme traslocazionali sono estremamente rare e, di norma, si tratta di trisomie parziali piuttosto che complete. Non ci sono differenze cliniche tra forme citogeneticamente distinte di trisomia.

La frequenza della sindrome di Edwards tra i neonati è 1:5000-1:7000. Il rapporto tra ragazzi e ragazze è 1: 3. Le ragioni della predominanza delle ragazze tra i pazienti non sono ancora chiare.

Con la sindrome di Edwards, c'è un pronunciato ritardo nello sviluppo prenatale con una normale durata della gravidanza (parto a termine). Sulla fig. 5.8-5.11 mostra difetti nella sindrome di Edwards. Si tratta di malformazioni congenite multiple della parte facciale del cranio, del cuore, del sistema scheletrico e degli organi genitali. Il cranio è dolicocefalo; mascella inferiore e apertura della bocca piccola; rime palpebrali strette e corte; padiglioni auricolari deformati e situati in basso. Altri segni esterni includono una posizione flessoria delle mani, un piede anormale (il tallone sporge, l'arco si abbassa), il primo dito è più corto del secondo dito. midollo spinale

Riso. 5.8. Neonato con sindrome di Edwards (occipite sporgente, microgenia, posizione flessoria della mano)

Riso. 5.9. La posizione delle dita caratteristica della sindrome di Edwards (età del bambino 2 mesi)

Riso. 5.10. Piede oscillante (il tallone sporge, l'arco si abbassa)

Riso. 5.11. Ipogenitalismo in un ragazzo (criptorchidismo, ipospadia)

ernia e labbro leporino sono rari (5% dei casi di sindrome di Edwards).

I diversi sintomi della sindrome di Edwards in ciascun paziente si manifestano solo parzialmente: il viso e la parte cerebrale del cranio - 100%, il sistema muscolo-scheletrico - 98,1%, il sistema nervoso centrale - 20,4%, gli occhi - 13,61%, il sistema cardiovascolare - 90,8%, organi digestivi - 54,9%, sistema urinario - 56,9%, organi genitali - 43,5%.

Come si può vedere dai dati presentati, i cambiamenti più significativi nella diagnosi della sindrome di Edwards sono i cambiamenti nel cervello, nel cranio e nel viso, nel sistema muscolo-scheletrico e nelle malformazioni del sistema cardiovascolare.

I bambini con sindrome di Edwards muoiono in tenera età (90% prima di 1 anno) per complicazioni causate da malformazioni congenite (asfissia, polmonite, ostruzione intestinale, insufficienza cardiovascolare). La diagnosi differenziale clinica e anche patologico-anatomica della sindrome di Edwards è difficile, pertanto, in tutti i casi, è indicato uno studio citogenetico. Le indicazioni sono le stesse della trisomia 13 (vedi sopra).

Trisomia 8

Il quadro clinico della sindrome da trisomia 8 è stato descritto per la prima volta da diversi autori nel 1962 e nel 1963. nei bambini con ritardo mentale, assenza della rotula e altre malformazioni congenite. Dal punto di vista citogenetico, è stato accertato il mosaicismo su un cromosoma del gruppo C o D, poiché a quel tempo non esisteva un'identificazione individuale dei cromosomi. La trisomia completa 8 è solitamente fatale. Si trova spesso in embrioni e feti morti prenatalmente. Tra i neonati, la trisomia 8 si verifica con una frequenza non superiore a 1: 5000, predominano i ragazzi (il rapporto tra ragazzi e ragazze è 5: 2). La maggior parte dei casi descritti (circa il 90%) sono relativi a forme a mosaico. La conclusione sulla trisomia completa nel 10% dei pazienti si è basata sullo studio di un tessuto, che in senso stretto non è sufficiente per escludere il mosaicismo.

La trisomia 8 è il risultato di una nuova mutazione (non disgiunzione dei cromosomi) nelle prime fasi della blastula, con l'eccezione di rari casi di una nuova mutazione nella gametogenesi.

Non c'erano differenze nel quadro clinico delle forme complete ea mosaico. La gravità del quadro clinico varia ampiamente.

Riso. 5.12. Trisomia 8 (mosaicismo) (labbro inferiore invertito, epicanto, pinna anormale)

Riso. 5.13. Bambino di 10 anni con trisomia 8 (deficit mentale, grandi orecchie sporgenti con uno schema semplificato)

Riso. 5.14. Contratture delle articolazioni interfalangee nella trisomia 8

Le ragioni di queste variazioni sono sconosciute. Non sono state trovate correlazioni tra la gravità della malattia e la percentuale di cellule trisomiche.

I bambini con trisomia 8 nascono a termine. L'età dei genitori non è distinta dal campione generale.

Per la malattia, le deviazioni nella struttura del viso, i difetti del sistema muscolo-scheletrico e del sistema urinario sono i più caratteristici (Fig. 5.12-5.14). Si tratta di fronte sporgente (nel 72%), strabismo, epicanto, occhi infossati, ipertelorismo degli occhi e dei capezzoli, palato alto (a volte una fessura), labbra spesse, labbro inferiore invertito (nell'80,4%), largo padiglioni auricolari con lobo spesso, contratture articolari (nel 74%), camptodattilia, aplasia della rotula (nel 60,7%), solchi profondi tra i cuscinetti interdigitali (nell'85,5%), piega a quattro dita, anomalie dell'ano. L'ecografia rivela anomalie della colonna vertebrale (vertebre aggiuntive, chiusura incompleta del canale spinale), anomalie nella forma e nella posizione delle costole o costole aggiuntive.

Il numero di sintomi nei neonati varia da 5 a 15 o più.

Con la trisomia 8, la prognosi dello sviluppo fisico, mentale e della vita è sfavorevole, sebbene siano stati descritti pazienti di 17 anni. Nel tempo, i pazienti sviluppano ritardo mentale, idrocefalo, ernia inguinale, nuove contratture, aplasia del corpo calloso, cifosi, scoliosi, anomalie dell'articolazione dell'anca, bacino stretto, spalle strette.

Non ci sono trattamenti specifici. Gli interventi chirurgici sono effettuati secondo indizi vitali.

Polisomia sui cromosomi sessuali

Si tratta di un ampio gruppo di malattie cromosomiche, rappresentate da varie combinazioni di cromosomi X o Y aggiuntivi e, nei casi di mosaicismo, da combinazioni di diversi cloni. La frequenza complessiva della polisomia sui cromosomi X o Y tra i neonati è 1,5: 1000-2: 1000. Fondamentalmente, si tratta della polisomia XXX, XXY e XYY. Le forme a mosaico costituiscono circa il 25%. La tabella 5.5 mostra i tipi di polisomia per cromosomi sessuali.

Tabella 5.5. Tipi di polisomia sui cromosomi sessuali nell'uomo

I dati riassuntivi sulla frequenza dei bambini con anomalie nei cromosomi sessuali sono presentati nella Tabella. 5.6.

Tabella 5.6. Frequenza approssimativa di bambini con anomalie sui cromosomi sessuali

Sindrome del triplo-X (47,XXX)

Tra le neonate, la frequenza della sindrome è 1: 1000. Le donne con un cariotipo XXX in forma completa oa mosaico hanno uno sviluppo fisico e mentale sostanzialmente normale, di solito vengono rilevate per caso durante l'esame. Ciò è spiegato dal fatto che nelle cellule due cromosomi X sono eterocromatinizzati (due corpi di cromatina sessuale) e solo uno funziona, come in una donna normale. Di norma, una donna con un cariotipo XXX non presenta anomalie nello sviluppo sessuale, ha una fertilità normale, sebbene sia aumentato il rischio di anomalie cromosomiche nella prole e il verificarsi di aborti spontanei.

Lo sviluppo intellettuale è normale o al limite inferiore del normale. Solo alcune donne con triplo-X hanno disturbi riproduttivi (amenorrea secondaria, dismenorrea, menopausa precoce, ecc.). Le anomalie nello sviluppo degli organi genitali esterni (segni di disembriogenesi) vengono rilevate solo con un esame approfondito, sono espresse in modo insignificante e non servono come motivo per consultare un medico.

Le varianti della sindrome X-polisomia senza cromosoma Y con più di 3 cromosomi X sono rare. Con un aumento del numero di cromosomi X aggiuntivi, aumentano le deviazioni dalla norma. Nelle donne con tetra e pentasomia, vengono descritti ritardo mentale, dismorfia craniofacciale, anomalie dei denti, dello scheletro e degli organi genitali. Tuttavia, le donne, anche con la tetrasomia sul cromosoma X, hanno prole. È vero, queste donne hanno un rischio maggiore di dare alla luce una ragazza con triplo-X o un ragazzo con la sindrome di Klinefelter, perché l'oogonia triploide forma cellule monosomiche e disomiche.

Sindrome di Klinefelter

Include i casi di polisomia del cromosoma sessuale, in cui sono presenti almeno due cromosomi X e almeno un cromosoma Y. La sindrome clinica più comune e tipica è la sindrome di Klinefelter con un set di 47, XXY. Questa sindrome (nella versione completa ea mosaico) si verifica con una frequenza di 1: 500-750 neonati. Le varianti di polisomia con un gran numero di cromosomi X e Y (vedi Tabella 5.6) sono rare. Clinicamente, sono anche indicati come sindrome di Klinefelter.

La presenza del cromosoma Y determina la formazione del sesso maschile. Prima della pubertà, i ragazzi si sviluppano quasi normalmente, con solo un leggero ritardo nello sviluppo mentale. Lo squilibrio genetico dovuto al cromosoma X extra si manifesta clinicamente durante la pubertà sotto forma di sottosviluppo testicolare e caratteristiche sessuali maschili secondarie.

I pazienti sono alti, corporatura femminile, ginecomastia, peli facciali, ascellari e pubici deboli (Fig. 5.15). I testicoli sono ridotti, istologicamente, si rilevano degenerazione dell'epitelio germinale e ialinosi dei funicoli spermatici. I pazienti sono sterili (azoospermia, oligospermia).

Sindrome da disomia

sul cromosoma Y (47,XYY)

Si verifica con una frequenza di 1:1000 neonati. La maggior parte degli uomini con questo set di cromosomi è leggermente diversa da quelli con un set cromosomico normale in termini di sviluppo fisico e mentale. Sono leggermente più alti della media, sviluppati mentalmente, non dismorfici. Non ci sono deviazioni evidenti né nello sviluppo sessuale, né nello stato ormonale, né nella fertilità nella maggior parte degli individui XYY. Non vi è alcun aumento del rischio di avere figli con anomalie cromosomiche negli individui XYY. Quasi la metà dei ragazzi di 47 anni, XYY necessita di ulteriore assistenza pedagogica a causa del ritardo nello sviluppo del linguaggio, nella lettura e nelle difficoltà di pronuncia. Il QI (IQ) è in media inferiore di 10-15 punti. Delle caratteristiche comportamentali si notano deficit di attenzione, iperattività e impulsività, ma senza grave aggressività o comportamento psicopatologico. Negli anni '60 e '70 è stato rilevato che la proporzione di maschi XYY è aumentata nelle carceri e negli ospedali psichiatrici, soprattutto tra quelli alti. Queste ipotesi sono attualmente considerate errate. Tuttavia, l'impossibilità

Riso. 5.15. Sindrome di Klinefelter. Alto, ginecomastia, peli pubici di tipo femminile

La previsione dell'esito dello sviluppo nei singoli casi rende l'identificazione del feto XYY uno dei compiti più difficili nella consulenza genetica nella diagnosi prenatale.

Sindrome di Shereshevsky-Turner (45, X)

Questa è l'unica forma di monosomia nei nati vivi. Almeno il 90% dei concepimenti con cariotipo 45,X viene interrotto spontaneamente. La monosomia X rappresenta il 15-20% di tutti i cariotipi aborti anomali.

La frequenza della sindrome di Shereshevsky-Turner è 1: 2000-5000 neonate. La citogenetica della sindrome è diversa. Insieme alla vera monosomia in tutte le cellule (45, X), ci sono altre forme di anomalie cromosomiche nei cromosomi sessuali. Queste sono delezioni del braccio corto o lungo del cromosoma X, isocromosomi, cromosomi ad anello, nonché vari tipi di mosaicismo. Solo il 50-60% dei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner ha una semplice monosomia completa (45, X). L'unico cromosoma X nell'80-85% dei casi è di origine materna e solo nel 15-20% di origine paterna.

In altri casi, la sindrome è causata da una varietà di mosaicismo (30-40% in generale) e varianti più rare di delezioni, isocromosomi e cromosomi ad anello.

Ipogonadismo, sottosviluppo degli organi genitali e caratteristiche sessuali secondarie;

Malformazioni congenite;

Vita bassa.

Da parte del sistema riproduttivo, c'è una mancanza di gonadi (agenesia gonadica), ipoplasia dell'utero e delle tube di Falloppio, amenorrea primaria, scarsa crescita dei peli pubici e ascellari, sottosviluppo delle ghiandole mammarie, carenza di estrogeni, eccesso di gonadotropine ipofisarie. I bambini con sindrome di Shereshevsky-Turner spesso (fino al 25% dei casi) hanno vari difetti cardiaci e renali congeniti.

L'aspetto dei pazienti è piuttosto peculiare (anche se non sempre). Neonati e lattanti hanno collo corto con pelle in eccesso e pieghe pterigoidee, edema linfatico dei piedi (Fig. 5.16), tibie, mani e avambracci. A scuola e soprattutto nell'adolescenza si rileva un ritardo della crescita, in

Riso. 5.16. Linfedema del piede in un neonato con sindrome di Shereshevsky-Turner. Piccole unghie sporgenti

Riso. 5.17. Una ragazza con la sindrome di Shereshevsky-Turner (pieghe pterigoidee cervicali, capezzoli ampiamente distanziati e sottosviluppati delle ghiandole mammarie)

sviluppo dei caratteri sessuali secondari (Fig. 5.17). Negli adulti, disturbi scheletrici, dismorfie craniofacciali, deviazione in valgo delle articolazioni del ginocchio e del gomito, accorciamento delle ossa metacarpali e metatarsali, osteoporosi, torace a botte, scarsa crescita dei peli sul collo, incisione antimongoloide delle fessure palpebrali, ptosi, epicanto , retrogenia, posizione bassa dei gusci auricolari. La crescita dei pazienti adulti è di 20-30 cm al di sotto della media. La gravità delle manifestazioni cliniche (fenotipiche) dipende da molti fattori ancora sconosciuti, incluso il tipo di patologia cromosomica (monosomia, delezione, isocromosoma). Le forme a mosaico della malattia, di regola, hanno manifestazioni più deboli a seconda del rapporto dei cloni 46XX:45X.

La tabella 5.7 presenta i dati sulla frequenza dei principali sintomi nella sindrome di Shereshevsky-Turner.

Tabella 5.7. Sintomi clinici della sindrome di Shereshevsky-Turner e loro insorgenza

Il trattamento dei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner è complesso:

Chirurgia ricostruttiva (malformazioni congenite degli organi interni);

Chirurgia plastica (rimozione delle pieghe pterigoidee, ecc.);

Trattamento ormonale (estrogeni, ormone della crescita);

Psicoterapia.

L'uso tempestivo di tutti i metodi di trattamento, compreso l'uso dell'ormone della crescita geneticamente modificato, offre ai pazienti l'opportunità di raggiungere una crescita accettabile e condurre una vita piena.

Sindromi di aneuploidia parziale

Questo ampio gruppo di sindromi è causato da mutazioni cromosomiche. Qualunque sia il tipo di mutazione cromosomica originaria (inversione, traslocazione, duplicazione, delezione), l'insorgenza di una sindrome cromosomica clinica è determinata o da un eccesso (trisomia parziale) o da una deficienza (monosomia parziale) di materiale genetico o da entrambi per effetto di diverse parti alterate del set cromosomico. Ad oggi, sono state scoperte circa 1000 diverse varianti di mutazioni cromosomiche, ereditate dai genitori o derivanti dall'embriogenesi precoce. Tuttavia, solo quei riarrangiamenti (ce ne sono circa 100) sono considerati forme cliniche di sindromi cromosomiche, secondo le quali

Diversi probandi sono stati descritti con una corrispondenza tra la natura dei cambiamenti citogenetici e il quadro clinico (correlazione di cariotipo e fenotipo).

Le aneuploidie parziali si verificano principalmente come risultato di un incrocio impreciso nei cromosomi con inversioni o traslocazioni. Solo in un piccolo numero di casi è possibile l'occorrenza primaria di delezioni nel gamete o nella cellula nelle prime fasi della scissione.

L'aneuploidia parziale, come l'aneuploidia completa, provoca brusche deviazioni nello sviluppo, quindi appartengono al gruppo delle malattie cromosomiche. La maggior parte delle forme di trisomie e monosomie parziali non ripete il quadro clinico delle aneuploidie complete. Sono forme nosologiche indipendenti. Solo in un piccolo numero di pazienti il ​​fenotipo clinico nelle aneuploidie parziali coincide con quello nelle forme complete (sindrome di Shereshevsky-Turner, sindrome di Edwards, sindrome di Down). In questi casi si parla di aneuploidie parziali nelle cosiddette regioni dei cromosomi che sono critiche per lo sviluppo della sindrome.

Non vi è alcuna dipendenza della gravità del quadro clinico della sindrome cromosomica dalla forma dell'aneuploidia parziale o dal singolo cromosoma. La dimensione della parte del cromosoma coinvolta nel riarrangiamento può essere importante, ma casi di questo tipo (lunghezza minore o maggiore) dovrebbero essere considerati come sindromi diverse. È difficile identificare modelli generali di correlazioni tra il quadro clinico e la natura delle mutazioni cromosomiche, perché molte forme di aneuploidie parziali vengono eliminate nel periodo embrionale.

Le manifestazioni fenotipiche di qualsiasi sindrome da delezione autosomica sono costituite da due gruppi di anomalie: reperti aspecifici comuni a molte diverse forme di aneuploidia autosomica parziale (ritardo dello sviluppo prenatale, microcefalia, ipertelorismo, epicanto, orecchie apparentemente basse, micrognazia, clinodattilia, ecc. .); combinazioni di reperti tipici della sindrome. La spiegazione più appropriata per le cause dei reperti aspecifici (la maggior parte dei quali non ha alcun significato clinico) sono gli effetti aspecifici dello squilibrio autosomico di per sé, piuttosto che i risultati di delezioni o duplicazioni di loci specifici.

Le sindromi cromosomiche causate da aneuploidie parziali hanno proprietà comuni a tutte le malattie cromosomiche:

disturbi congeniti della morfogenesi (malformazioni congenite, dismorfie), alterata ontogenesi postnatale, gravità del quadro clinico, ridotta aspettativa di vita.

Sindrome "grido di gatto"

Questa è una monosomia parziale sul braccio corto del cromosoma 5 (5p-). La sindrome Monosomy 5p- è stata la prima sindrome descritta causata da una mutazione cromosomica (delezione). Questa scoperta è stata fatta da J. Lejeune nel 1963.

I bambini con questa anomalia cromosomica hanno un pianto insolito, che ricorda il miagolio o il pianto esigente di un gatto. Per questo motivo, la sindrome è stata definita sindrome del "gatto che piange". La frequenza della sindrome è piuttosto elevata per le sindromi da delezione - 1: 45.000 Sono state descritte diverse centinaia di pazienti, quindi la citogenetica e il quadro clinico di questa sindrome sono stati ben studiati.

Citogeneticamente, nella maggior parte dei casi, viene rilevata una delezione con la perdita da 1/3 a 1/2 della lunghezza del braccio corto del cromosoma 5. La perdita dell'intero braccio corto o, al contrario, di un'area insignificante è rara. Per lo sviluppo del quadro clinico della sindrome 5p, non è importante la dimensione dell'area persa, ma il frammento specifico del cromosoma. Solo una piccola area nel braccio corto del cromosoma 5 (5p15.1-15.2) è responsabile dello sviluppo della sindrome completa. Oltre ad una semplice delezione, in questa sindrome sono state riscontrate altre varianti citogenetiche: cromosoma ad anello 5 (ovviamente con delezione della corrispondente sezione del braccio corto); mosaicismo per soppressione; traslocazione reciproca del braccio corto del cromosoma 5 (con perdita di una regione critica) con un altro cromosoma.

Il quadro clinico della sindrome 5p varia molto nei singoli pazienti in termini di combinazione di malformazioni congenite degli organi. Il segno più caratteristico - "grido di gatto" - è dovuto a un cambiamento nella laringe (restringimento, morbidezza della cartilagine, diminuzione dell'epiglottide, piegatura insolita della mucosa). Quasi tutti i pazienti presentano alcuni cambiamenti nella parte cerebrale del cranio e del viso: viso a forma di luna, microcefalia, ipertelorismo, microgenia, epicanto, incisione anti-mongoloide degli occhi, palato alto, dorso piatto del naso (Fig. 5.18 , 5.19). I padiglioni auricolari sono deformati e situati in basso. Inoltre, ci sono difetti cardiaci congeniti e alcuni

Riso. 5.18. Un bambino con segni pronunciati della sindrome del "grido di gatto" (microcefalia, viso a forma di luna, epicanto, ipertelorismo, ponte nasale largo e piatto, padiglioni auricolari bassi)

Riso. 5.19. Un bambino con lievi segni di sindrome del "grido di gatto".

altri organi interni, alterazioni del sistema muscolo-scheletrico (sindattilia dei piedi, clinodattilia del quinto dito, piede torto). Rivela ipotensione muscolare e talvolta diastasi dei muscoli retti dell'addome.

La gravità dei segni individuali e il quadro clinico nel suo insieme cambiano con l'età. Quindi, "grido di gatto", ipotensione muscolare, viso a forma di luna scompaiono quasi completamente con l'età, e la microcefalia viene alla luce più chiaramente, il sottosviluppo psicomotorio, lo strabismo diventano più evidenti. L'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome 5p dipende dalla gravità delle malformazioni congenite degli organi interni (in particolare del cuore), dalla gravità del quadro clinico nel suo complesso, dal livello delle cure mediche e dalla vita quotidiana. La maggior parte dei pazienti muore nei primi anni, circa il 10% dei pazienti raggiunge i 10 anni. Esistono singole descrizioni di pazienti di età pari o superiore a 50 anni.

In tutti i casi, ai pazienti e ai loro genitori viene mostrato un esame citogenetico, perché uno dei genitori può avere una traslocazione bilanciata reciproca, che, passando attraverso lo stadio della meiosi, può causare una delezione del sito

5r15.1-15.2.

Sindrome di Wolf-Hirschhorn (monosomia parziale 4p-)

È causata dalla delezione di un segmento del braccio corto del cromosoma 4. Clinicamente, la sindrome di Wolf-Hirshhorn si manifesta con numerose malformazioni congenite, seguite da un forte ritardo nello sviluppo fisico e psicomotorio. Già in utero si nota l'ipoplasia fetale. Il peso corporeo medio dei bambini alla nascita da una gravidanza a termine è di circa 2000 g, ad es. l'ipoplasia prenatale è più pronunciata rispetto ad altre monosomie parziali. I bambini con sindrome di Wolff-Hirschhorn presentano i seguenti segni (sintomi): microcefalia, naso coracoideo, ipertelorismo, epicanto, padiglioni auricolari anormali (spesso con pliche preauricolari), labbro leporino e palatoschisi, anomalie dei bulbi oculari, incisione anti-mongoloide degli occhi, piccolo

Riso. 5.20. Bambini con sindrome di Wolff-Hirschhorn (microcefalia, ipertelorismo, epicanto, padiglioni auricolari anormali, strabismo, microgenia, ptosi)

stecca, ipospadia, criptorchidismo, fossa sacrale, deformità dei piedi, ecc. (Fig. 5.20). Insieme alle malformazioni degli organi esterni, oltre il 50% dei bambini presenta malformazioni degli organi interni (cuore, reni, tratto gastrointestinale).

La vitalità dei bambini è drasticamente ridotta, la maggior parte muore prima dell'età di 1 anno. È stato descritto solo 1 paziente di 25 anni.

La citogenetica della sindrome è piuttosto caratteristica, come molte sindromi da delezione. In circa l'80% dei casi il probando presenta una delezione di una parte del braccio corto del cromosoma 4 ei genitori hanno cariotipo normale. I restanti casi sono dovuti a combinazioni di traslocazioni o cromosomi ad anello, ma c'è sempre una perdita del frammento 4p16.

L'esame citogenetico del paziente e dei suoi genitori è indicato per chiarire la diagnosi e la prognosi della salute dei futuri figli, poiché i genitori possono avere traslocazioni equilibrate. La frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Wolff-Hirschhorn è bassa (1: 100.000).

Sindrome di trisomia parziale sul braccio corto del cromosoma 9 (9p+)

Questa è la forma più comune di trisomia parziale (sono stati pubblicati circa 200 rapporti di tali pazienti).

Il quadro clinico è vario e comprende disturbi dello sviluppo intrauterino e postnatale: ritardo della crescita, ritardo mentale, microbrachicefalia, fessura antimongoloide degli occhi, enoftalmo (occhi infossati), ipertelorismo, punta arrotondata del naso, angoli della bocca abbassati, bassa -distesi padiglioni auricolari sporgenti con un disegno appiattito, ipoplasia (a volte displasia) delle unghie (Fig. 5.21). Difetti cardiaci congeniti sono stati riscontrati nel 25% dei pazienti.

Meno comuni sono altre anomalie congenite comuni a tutte le malattie cromosomiche: epicanto, strabismo, micrognazia, palato ogivale alto, seno sacrale, sindattilia.

I pazienti con sindrome 9p+ nascono a termine. L'ipoplasia prenatale è moderatamente espressa (il peso corporeo medio dei neonati è di 2900-3000 g). La prognosi di vita è relativamente favorevole. I pazienti vivono fino a età avanzata.

La citogenetica della sindrome 9p+ è varia. La maggior parte dei casi è il risultato di traslocazioni sbilanciate (familiari o sporadiche). Sono state descritte anche semplici duplicazioni, isocromosomi 9p.

Riso. 5.21. Sindrome da trisomia 9p+ (ipertelorismo, ptosi, epicanto, naso bulboso, filtro corto, padiglioni auricolari larghi e bassi, labbra carnose, collo corto): a - bambino di 3 anni; b - donna di 21 anni

Le manifestazioni cliniche della sindrome sono le stesse in diverse varianti citogenetiche, il che è abbastanza comprensibile, poiché in tutti i casi esiste una tripla serie di geni di una parte del braccio corto del cromosoma 9.

Sindromi da aberrazioni microstrutturali dei cromosomi

Questo gruppo comprende sindromi causate da delezioni o duplicazioni minori, fino a 5 milioni di bp, di sezioni di cromosomi strettamente definite. Di conseguenza, sono chiamate sindromi da microdelezione e microduplicazione. Molte di queste sindromi sono state originariamente descritte come malattie dominanti (mutazioni puntiformi), ma in seguito, utilizzando moderni metodi citogenetici ad alta risoluzione (in particolare citogenetica molecolare), è stata stabilita la vera eziologia di queste malattie. Con l'uso di CGH su microarray, è diventato possibile rilevare delezioni e duplicazioni di cromosomi fino a un gene con regioni adiacenti, il che ha permesso non solo di ampliare significativamente l'elenco delle sindromi da microdelezione e microduplicazione, ma anche di avvicinarsi

comprensione delle correlazioni genofenotipiche in pazienti con aberrazioni microstrutturali dei cromosomi.

È sull'esempio della decifrazione dei meccanismi di sviluppo di queste sindromi che si può vedere la reciproca penetrazione dei metodi citogenetici nell'analisi genetica, dei metodi genetici molecolari nella citogenetica clinica. Ciò consente di decifrare la natura di malattie ereditarie precedentemente incomprensibili, nonché di chiarire le relazioni funzionali tra i geni. Ovviamente, lo sviluppo delle sindromi da microdelezione e microduplicazione si basa su cambiamenti nella dose di geni nella regione del cromosoma interessata dal riarrangiamento. Tuttavia, non è stato ancora stabilito quale sia esattamente la base per la formazione della maggior parte di queste sindromi: l'assenza di un gene strutturale specifico o una regione più estesa contenente più geni. Si propone che le malattie che insorgono come risultato di microdelezioni di una regione cromosomica contenente diversi loci genici vengano chiamate sindromi geniche adiacenti. Per la formazione del quadro clinico di questo gruppo di malattie è di fondamentale importanza l'assenza del prodotto di più geni affetti da microdelezione. Per loro natura, le sindromi geniche adiacenti si trovano al confine tra le malattie mendeliane monogeniche e le malattie cromosomiche (Fig. 5.22).

Riso. 5.22. Dimensioni dei riarrangiamenti genomici in vari tipi di malattie genetiche. (Secondo Stankiewicz P., Lupski J.R. Architettura del genoma, riarrangiamenti e disordini genomici // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Un tipico esempio di tale malattia è la sindrome di Prader-Willi, risultante da una microdelezione di 4 milioni di bp. nella regione q11-q13 sul cromosoma 15 di origine paterna. La microdelezione nella sindrome di Prader-Willi colpisce 12 geni impressi (SNRPN, NDN, MAGEL2 e un certo numero di altri), che sono normalmente espressi solo dal cromosoma paterno.

Inoltre, non è chiaro come lo stato del locus nel cromosoma omologo influisca sulla manifestazione clinica delle sindromi da microdelezione. Apparentemente, la natura delle manifestazioni cliniche di diverse sindromi è diversa. Il processo patologico in alcune di esse si esplica attraverso l'inattivazione di oncosoppressori (retinoblastoma, tumori di Wilms), la clinica di altre sindromi è dovuta non solo alle delezioni in quanto tali, ma anche ai fenomeni di imprinting cromosomico e disomie uniparentali (Prader-Willi , Angelman, sindromi di Beckwith-Wiedemann). Le caratteristiche cliniche e citogenetiche delle sindromi da microdelezione vengono costantemente perfezionate. La Tabella 5.8 fornisce esempi di alcune delle sindromi causate da microdelezioni o microduplicazioni di piccoli frammenti di cromosomi.

Tabella 5.8. Panoramica delle sindromi dovute a microdelezioni o microduplicazioni di regioni cromosomiche

Continuazione della tabella 5.8

Fine della tabella 5.8

La maggior parte delle sindromi da microdelezione/microduplicazione sono rare (1:50.000-100.000 neonati). Il loro quadro clinico è generalmente chiaro. La diagnosi può essere fatta dalla combinazione dei sintomi. Tuttavia, in relazione alla prognosi della salute dei futuri bambini in famiglia, compresi i parenti

Riso. 5.23. Sindrome di Langer-Gideon. Esostosi multiple

Riso. 5.24. Ragazzo con la sindrome di Prader-Willi

Riso. 5.25. Ragazza con la sindrome di Angelman

Riso. 5.26. Bambino con la sindrome di DiGeorge

genitori del probando, è necessario condurre uno studio citogenetico ad alta risoluzione del probando e dei suoi genitori.

Riso. 5.27. Le tacche trasversali sul lobo dell'orecchio sono un sintomo tipico della sindrome di Beckwith-Wiedemann (indicate da una freccia)

Le manifestazioni cliniche delle sindromi variano notevolmente a causa della diversa entità della delezione o della duplicazione, nonché a causa dell'affiliazione parentale della microriorganizzazione, sia essa ereditata dal padre o dalla madre. In quest'ultimo caso si parla di imprinting a livello cromosomico. Questo fenomeno è stato scoperto nello studio citogenetico di due sindromi clinicamente distinte (Prader-Willi e Angelman). In entrambi i casi, la microdelezione si osserva nel cromosoma 15 (sezione q11-q13). Solo metodi di citogenetica molecolare hanno stabilito la vera natura delle sindromi (vedi Tabella 5.8). La regione q11-q13 sul cromosoma 15 dà un effetto così pronunciato

imprinting che le sindromi possono essere causate da disomie uniparentali (Fig. 5.28) o da mutazioni con effetto imprinting.

Come si vede in fig. 5.28, la disomia materna 15 causa la sindrome di Prader-Willi (perché manca la regione q11-q13 del cromosoma paterno). Lo stesso effetto è prodotto da una delezione dello stesso sito o da una mutazione nel cromosoma paterno con un cariotipo normale (biparentale). La situazione esattamente opposta si osserva nella sindrome di Angelman.

Informazioni più dettagliate sull'architettura del genoma e sulle malattie ereditarie causate da disturbi microstrutturali dei cromosomi possono essere trovate nell'omonimo articolo di S.A. Nazarenko in CD.

Riso. 5.28. Tre classi di mutazioni nella sindrome di Prader-Willi (PWV) e (SA) Angelman: M - madre; O - padre; ORD - disomia uniparentale

AUMENTO DEI FATTORI DI RISCHIO PER LA NASCITA DI BAMBINI CON MALATTIE CROMOSOMICHE

Negli ultimi decenni, molti ricercatori si sono rivolti alle cause delle malattie cromosomiche. Non c'era dubbio che la formazione di anomalie cromosomiche (sia mutazioni cromosomiche che genomiche) avvenisse spontaneamente. I risultati della genetica sperimentale sono stati estrapolati e si è ipotizzata la mutagenesi indotta nell'uomo (radiazioni ionizzanti, mutageni chimici, virus). Tuttavia, le vere ragioni del verificarsi di mutazioni cromosomiche e genomiche nelle cellule germinali o nelle prime fasi dello sviluppo dell'embrione non sono state ancora decifrate.

Sono state testate molte ipotesi di non disgiunzione dei cromosomi (stagionalità, origine razziale ed etnica, età della madre e del padre, fecondazione ritardata, ordine di nascita, accumulo familiare, trattamento farmacologico delle madri, cattive abitudini, contraccezione non ormonale e ormonale, fluoridrina, malattie virali nelle donne). Nella maggior parte dei casi, queste ipotesi non sono state confermate, ma non è esclusa una predisposizione genetica alla malattia. Sebbene nella maggior parte dei casi la non disgiunzione dei cromosomi nell'uomo sia sporadica, si può presumere che sia geneticamente determinata in una certa misura. Lo testimoniano i seguenti fatti:

La prole con trisomia ricompare nelle stesse donne con una frequenza di almeno l'1%;

I parenti di un probando con trisomia 21 o altra aneuploidia hanno un rischio leggermente aumentato di avere un figlio aneuploide;

La consanguineità dei genitori può aumentare il rischio di trisomia nella prole;

La frequenza dei concepimenti con doppia aneuploidia può essere superiore a quanto previsto in base alla frequenza dell'aneuploidia individuale.

L'età materna è uno dei fattori biologici che aumentano il rischio di non disgiunzione cromosomica, sebbene i meccanismi di questo fenomeno non siano chiari (Tabella 5.9, Figura 5.29). Come si può vedere dalla Tav. 5.9, il rischio di avere un figlio con una malattia cromosomica dovuta ad aneuploidia aumenta gradualmente con l'età della madre, ma soprattutto dopo i 35 anni. Nelle donne sopra i 45 anni, ogni quinta gravidanza termina con la nascita di un bambino affetto da una malattia cromosomica. La dipendenza dall'età si manifesta più chiaramente per la triso-

Riso. 5.29. La dipendenza della frequenza delle anomalie cromosomiche dall'età della madre: 1 - aborti spontanei nelle gravidanze registrate; 2 - frequenza complessiva di anomalie cromosomiche nel II trimestre; 3 - Sindrome di Down nel II trimestre; 4 - Sindrome di Down tra i nati vivi

mi 21 (malattia di Down). Per le aneuploidie sui cromosomi sessuali, l'età dei genitori non ha alcuna importanza o il suo ruolo è molto insignificante.

Tabella 5.9. Dipendenza della frequenza di nascita di bambini con malattie cromosomiche dall'età della madre

Sulla fig. 5.29 mostra che con l'età aumenta anche la frequenza degli aborti spontanei, che all'età di 45 anni aumenta di 3 volte o più. Questa situazione può essere spiegata dal fatto che gli aborti spontanei sono in gran parte dovuti (fino al 40-45%) ad anomalie cromosomiche, la cui frequenza è legata all'età.

Sopra, sono stati considerati i fattori di aumento del rischio di aneuploidia nei bambini da genitori cariotipicamente normali. Infatti, dei tanti fattori putativi, solo due sono rilevanti per la pianificazione della gravidanza, o meglio, sono forti indicazioni per la diagnosi prenatale. Questa è la nascita di un bambino con aneuploidia autosomica e l'età della madre ha più di 35 anni.

Lo studio citogenetico nelle coppie sposate rivela fattori di rischio cariotipici: aneuploidia (principalmente in forma di mosaico), traslocazioni robertsoniane, traslocazioni reciproche bilanciate, cromosomi ad anello, inversioni. L'aumento del rischio dipende dal tipo di anomalia (da 1 a 100%): ad esempio, se uno dei genitori ha cromosomi omologhi coinvolti nella traslocazione Robertsoniana (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), allora un portatore di tali riarrangiamenti non può avere una prole sana. Le gravidanze si concluderanno con aborti spontanei (in tutti i casi di traslocazioni 14/14, 15/15, 22/22 e parzialmente in traslocazioni

località 13/13, 21/21), o la nascita di bambini con sindrome di Patau (13/13) o sindrome di Down (21/21).

Sono state compilate tabelle di rischio empirico per calcolare il rischio di avere un figlio con una malattia cromosomica nel caso di un cariotipo anormale nei genitori. Ora non ce n'è quasi bisogno. I metodi di diagnostica citogenetica prenatale hanno permesso di passare dalla valutazione del rischio allo stabilire una diagnosi in un embrione o in un feto.

PAROLE E CONCETTI CHIAVE

isocromosomi

Imprinting a livello cromosomico

Storia della scoperta delle malattie cromosomiche

Classificazione delle malattie cromosomiche

Cromosomi ad anello

Correlazione feno- e cariotipo

Sindromi da microdelezione

Caratteristiche cliniche comuni delle malattie cromosomiche

Disomie uniparentali

La patogenesi delle malattie cromosomiche

Indicazioni per la diagnosi citogenetica

Traslocazioni Robertsoniane

Traslocazioni reciproche bilanciate

Tipi di mutazioni cromosomiche e genomiche

Fattori di rischio per malattie cromosomiche

Anomalie cromosomiche e aborti spontanei

Monosomia parziale

Trisomia parziale

Frequenza delle malattie cromosomiche

Effetti delle anomalie cromosomiche

Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Citogenetica dello sviluppo embrionale umano: aspetti scientifici e pratici. - San Pietroburgo: letteratura scientifica, 2007. - 640 p.

Ginter E.K. Genetica medica. - M.: Medicina, 2003. -

445 pag.

Kozlova SI, Demikova N.S. Sindromi ereditarie e consulenza genetica medica: un manuale-atlante. - 3a ed., agg. e rielaborato. - M.: T-in pubblicazioni scientifiche di KMK; Accademia dell'autore, 2007. - 448 p.: 236 riprod.

Nazarenko S.A. Variazione cromosomica e sviluppo umano. - Tomsk: casa editrice dell'Università statale di Tomsk, 1993. -

200 sec.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Fondamenti di citogenetica umana. - M.: Medicina, 1969. - 544 p.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Anatomia patologica del genoma umano. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 p.

Smirnov V.G. Citogenetica. - M.: Scuola superiore, 1991. - 247 p.

(trisomia 18, o trisomia sul 19° cromosoma) è una malattia genetica rara in cui una parte del 18 cromosoma umano è duplicata o l'intera coppia di cromosomi è duplicata. Le persone con un tale difetto di solito hanno basso peso alla nascita, scarsa intelligenza e malformazioni multiple, tra cui spiccata microcefalia, padiglioni auricolari malformati, nuca sporgente e caratteristiche facciali uniche. In 60 casi su 100, gli embrioni con questo difetto genetico muoiono.

La sindrome di Edwards è più comune nelle donne che negli uomini - quasi l'80% dei pazienti sono donne. Un bambino con la sindrome di Edwards può comparire nelle donne di età superiore ai 30 anni (sebbene ci siano eccezioni molto meno comuni). Solo il 12% di tutti i bambini nati con questo difetto vive fino a un'età in cui è già possibile valutare le capacità mentali del bambino. Tutti i bambini che sopravvivono hanno, di regola, già gravi difetti alla nascita, quindi non vivono molto a lungo.

Cause dello sviluppo della sindrome di Edwards

Le cause della sindrome di Edwards non sono completamente comprese. Questa sindrome è associata a un gran numero di disturbi e difetti legati al cervello, al cuore, alla struttura craniofacciale, allo stomaco e ai reni.

Nel corpo umano, ogni cellula ha 23 coppie ereditate dai genitori. E in ogni cellula sessuale - lo stesso numero di serie: negli uomini è lo sperma XY, nelle donne sono le uova XX. Quando un ovulo fecondato si divide, sotto l'influenza di determinati fattori, si verifica una mutazione, a seguito della quale un'altra coppia appare nella 18a coppia di cromosomi, una aggiuntiva. È la causa dell'emergere e dello sviluppo della sindrome di Edwards.

Invece di due copie, i bambini con questa sindrome hanno tre copie dei loro cromosomi. Questa mutazione è chiamata trisomia. Il nome contiene anche il numero della coppia di cromosomi in cui si è verificata la mutazione - trisomia 18. Questa variante è una trisomia completa, che è molto difficile e presenta tutti i segni della malattia.

Devo dire che ci sono altri due tipi di mutazioni. Di tutti i bambini con sindrome di Edwards, il 2% dei bambini ha una traslocazione nella 18a coppia. Ciò significa che solo una parte del cromosoma extra è apparsa nella diciottesima coppia di cromosomi. Il 3% dei bambini ha la trisomia a mosaico, quando un cromosoma in più non è presente in tutte le cellule del corpo.