La malattia di Wilson. Le malattie genetiche sono autosomiche recessive

La malattia di Wilson è una rara malattia ereditaria che si manifesta principalmente in giovane età ed è caratterizzata da cirrosi epatica, rammollimento bilaterale e degenerazione dei gangli della base del cervello, comparsa di pigmentazione bruno-verdastra lungo la periferia della cornea ( squillo Kaiser-Fleischer). Questa malattia fu descritta per la prima volta da Kinnier Wilson nel 1912. in un articolo dal titolo “Degenerazione lenticolare progressiva: una malattia familiare” sistema nervoso, combinato con la cirrosi epatica."

Eziologia

La causa dei cambiamenti nel fegato e nel sistema nervoso centrale, della comparsa dell'anello Kayser-Fleischer nella cornea, dei danni ai reni e ad altri organi è l'aumento dell'accumulo di rame nei tessuti.

Nella malattia di Wilson, l'escrezione di rame nella bile è ridotta, mentre l'escrezione di rame nelle urine è aumentata. Tuttavia, i livelli sierici di rame sono generalmente ridotti (Fig. 22-1) e la quantità di ceruloplasmina, correlata alle  2 -globuline, che mediano il trasporto del rame nel plasma, è ridotta.

Normalmente, dei 4 mg di rame consumati quotidianamente con il cibo, circa 2 mg vengono assorbiti e la stessa quantità viene escreta nella bile, garantendo l'equilibrio del rame nel corpo. Nella malattia di Wilson, l'escrezione di rame nella bile è di soli 0,2-0,4 mg, il che, nonostante l'aumento dell'escrezione urinaria a 1 mg/giorno, porta ad un suo eccessivo accumulo nell'organismo.

La malattia è comune in tutto il mondo, ma è più comune tra gli ebrei di origine dell'Europa orientale, gli arabi, gli italiani, i giapponesi, i cinesi, gli indiani e nelle popolazioni in cui sono comuni i matrimoni tra consanguinei.

Meccanismi genetici molecolari

La malattia viene ereditata con modalità autosomica recessiva. La sua prevalenza è di circa 1:30.000 e la frequenza dei portatori del gene difettoso è di 1:90.Il gene della malattia di Wilson si trova sul braccio lungo del cromosoma 13, è stato clonato e studiato.Il gene codifica per un'ATPasi che trasporta il rame. , a cui si legano 6 atomi di rame (Fig. 22- 2).Posizione nella gabbia e funzione esatta di questo vettore non sono chiari. Forse è coinvolto nell'escrezione del rame con la bile o nel suo trasferimento alla ceruloplasmina. Attualmente

Riso. 22-1 Indicatori dei livelli di rame in 17 pazienti nei quali la malattia di Wilson iniziò con sintomi di epatite cronica. Le linee orizzontali mostrano i valori medi. Le aree scure mostrano i range normali dei livelli sierici di ceruloplasmina e rame, così come del rame urinario (più di 100 µg/giorno) e del tessuto epatico (più di 50 µg per 1 g di peso secco) nella malattia di Wilson.

Riso. 22-2. Rappresentazione schematica della proteina codificata dal gene della malattia di Wilson (ATPasi che trasporta il rame di tipo P). 1-6 - sequenze di legame del rame; le aree mostrate con linee tratteggiate sono frammenti elicoidali transmembrana. Vengono mostrate anche le regioni conservate dell'ATPasi di tipo P: UN - trasferimento di energia; B - regione citoplasmatica invariante; V - dominio di legame dell’ATP citoplasmatico.

Nel corso del tempo, nella malattia di Wilson sono state identificate più di 25 diverse mutazioni genetiche, la maggior parte delle quali porta a cambiamenti nel dominio funzionale dell'ATPasi (vedi Fig. 22-2) piuttosto che nelle regioni che legano il rame. In molti pazienti la mutazione non può essere identificata. Si presume che con le mutazioni che portano all'interruzione del dominio funzionale, la malattia si manifesti in misura maggiore gioventù.Nella maggior parte dei pazienti, le mutazioni su ciascun cromosoma sono diverse, il che rende difficile stabilire una corrispondenza tra fenotipo e genotipo. La varietà delle mutazioni rende lo studio sui singoli pazienti inappropriato per stabilire una diagnosi.

L’analisi dell’aplotipo, che è uno studio degli alleli dei marcatori microsatelliti situati vicino al gene difettoso sul cromosoma 13, ha svolto ruolo importante nello stabilire il locus di questo gene. Tuttavia, anche dopo la clonazione del gene difettoso, questa analisi non ha perso il suo significato e viene utilizzata per escludere la malattia di Wilson nei fratelli e nelle sorelle del paziente o per stabilire la loro omo o eterozigosi per il gene difettoso o normale.

Questo è importante perché i portatori eterozigoti non sviluppano la malattia. Esiste un'associazione tra un aplotipo e alcune mutazioni, che può aiutare a identificare nuove mutazioni.

I ratti LEC (Long-Evans Cinnamon) sono un modello naturale per lo studio della malattia di Wilson. Nei primi mesi di vita si verificano notevoli accumuli di rame nel fegato, bassi livelli di ceruloplasmina nel siero e lo sviluppo di epatite acuta e successivamente cronica. Questi cambiamenti possono essere prevenuti con la somministrazione di penicillamina. La base del difetto genetico in questi ratti consanguinei è presente la delezione del gene di trasporto del rame ATPasi, che è omologa al gene della malattia di Wilson.

La ridotta escrezione di rame con la bile nella malattia di Wilson, così come negli esperimenti sugli animali, porta all'accumulo di quantità tossiche di rame nel fegato e in altri tessuti. Come risultato della perossidazione lipidica si verifica un danno mitocondriale, che nell’esperimento può essere ridotto con l’aiuto della vitamina E.

Normalmente, i neonati presentano un aumento significativo del contenuto di rame nel fegato e una diminuzione dei livelli sierici di ceruloplasmina. Nelle cavie appena nate, i livelli di rame nei tessuti e i livelli plasmatici delle proteine ​​leganti il ​​rame diventano presto simili a quelli degli adulti. Non è chiaro se questo processo sia associato a cambiamenti nell'attività del gene della malattia di Wilson.

Patomorfologia

Fegato

L'entità dei cambiamenti nel tessuto epatico può variare, dalla fibrosi periportale alla necrosi sottomassiva e alla grave cirrosi nodulare di grandi dimensioni.

L'esame istologico rivela degenerazione del palloncino e cellule epatiche multinucleate, accumuli di glicogeno e vacuolizzazione del glicogeno

Riso. 22-3 Degenerazione epatolenticolare (morbo di Wilson). Le cellule del fegato sono circondate da aree di tessuto fibroso. Sono visibili grandi vacuoli nei nuclei (degenerazione del glicogeno) e infiltrazione grassa degli epatociti. Colorazione con ematossilina ed eosina, x65. Vedi anche l'illustrazione a colori a pag. 782.

Riso. 22-4.La malattia di Wilson. Il preparato mostra necrosi graduale e infiltrazione linfocitaria, che si osservano anche nell'epatite cronica di altre eziologie. Degno di nota è il rigonfiamento degli epatociti dovuto all'infiltrazione di sottili goccioline di grasso e alla vacuolizzazione dei nuclei. Colorazione con ematossilina ed eosina, x350. Vedi anche l'illustrazione a colori su s-783.

nuclei degli epatociti (Fig. 22-3).Caratteristica è l'infiltrazione di grasso negli epatociti. Le cellule di Kupffer sono generalmente di dimensioni maggiori. In alcuni pazienti questi cambiamenti sono particolarmente pronunciati; Vengono rilevati corpi di Mallory, che ricordano il quadro morfologico dell'epatite alcolica acuta. Alcuni pazienti presentano alterazioni epatiche caratteristiche dell'epatite cronica (Fig. 22-4).Le alterazioni istologiche del fegato nella malattia di Wilson non sono diagnostiche, tuttavia, l'identificazione delle alterazioni sopra descritte in pazienti giovani con cirrosi epatica lascia sospettare questa malattia.

Il metodo per rilevare il rame mediante colorazione con acido rubeanico o rodamina non è affidabile, poiché il rame è distribuito in modo non uniforme ed è assente nei nodi di rigenerazione. L'accumulo di rame si verifica solitamente negli epatociti periportali ed è accompagnato dalla comparsa di depositi atipici di lipofuscina.

Microscopio elettronico

Anche con asintomatico le malattie rivelano vacuoli autofagici e grandi mitocondri alterati. L'infiltrazione di grasso può essere associata a danno mitocondriale. Puoi vedere l'infiltrazione dello spazio intercellulare con fibre di collagene, nonché cellule epatiche chiare e scure.

Danni ad altri organi

Nei reni vengono rilevati cambiamenti grassi e idropici e depositi di rame nei tubuli contorti prossimali.

Squillo Kaiser-Fleischer formato dalla deposizione di pigmento contenente rame nella membrana di Descemet lungo la periferia superficie posteriore cornea.

Quadro clinico

Il quadro clinico è caratterizzato da diversità, dovuta all'effetto dannoso del rame su molti tessuti. Il danno predominante all'uno o all'altro organo dipende dall'età (Fig. 22-5): nei bambini è principalmente il fegato (forme epatiche). Successivamente iniziano a prevalere sintomi neurologici e disturbi mentali. (forme neuropsichiche). Se

Riso. 22-5 Manifestazioni cliniche all'esordio della malattia di Wilson in base all'età in 142 pazienti osservati nel Regno Unito e in Cina.

la malattia si manifesta dopo 20 anni, i pazienti di solito presentano sintomi neurologici ed è possibile una combinazione dei sintomi di entrambe le forme. La maggior parte dei pazienti di età compresa tra 5 e 30 anni ha già manifestato manifestazioni cliniche della malattia o è stata diagnosticata.

Squillo Kaiser-Fleischer(Fig. 22-6) è un anello bruno-verdastro lungo la periferia della cornea. Appare per la prima volta sul polo superiore. Per identificare un anello di Kayser-Fleischer, il paziente deve solitamente essere esaminato da un oculista utilizzando una lampada a fessura. Di solito viene rilevato in pazienti con sintomi neurologici e può essere assente nei pazienti giovani con esordio acuto della malattia.

Un anello simile si trova talvolta nella colestasi a lungo termine e nella cirrosi epatica criptogenetica.

Raramente, nello strato posteriore della capsula del cristallino si può sviluppare una cataratta a forma di girasole, di colore grigio-marrone, simile a quella dei corpi estranei del cristallino contenenti rame.

Forme epatiche

Epatite fulminante caratterizzata da ittero progressivo, ascite, insufficienza epatica e renale e di solito si sviluppa nei bambini o nei giovani adulti. La necrosi delle cellule epatiche è associata principalmente all'accumulo di rame. In quasi tutti i pazienti l'epatite si sviluppa sullo sfondo di una cirrosi. Un improvviso rilascio massiccio di rame da epatociti morti nel sangue può causare emolisi intravascolare acuta (Fig. 22-7). Emolisi di questo tipo è stata descritta in pecore con avvelenamento da rame , così come negli esseri umani con avvelenamento accidentale da rame.

Riso. 22-6. Anello Kaiser-Fleischer. La deposizione di pigmento brunastro è visibile lungo la periferia della cornea. Vedi anche inserto colore a pag. 783.

Riso. 22-7 Parametri biochimici nella crisi emolitica (morbo di Wilson), manifestata da un aumento del livello di bilirubina (prevalentemente non coniugata) nel siero e successiva reticolocitosi. Il contenuto di emoglobina e la durata della vita dei globuli rossi erano ridotti. I livelli di rame urinario erano significativamente elevati anche senza il trattamento con penicillamina. I livelli di rame nel siero erano più alti di quelli tipicamente osservati nella malattia di Wilson. Si è sviluppata ascite. Un secondo episodio di emolisi, osservato nel mese di giugno, ha provocato un leggero aumento della bilirubina sierica e una diminuzione dell'emoglobina.

Potrebbe mancare l'anello Kayser-Fleischer. I livelli di rame nelle urine e nel siero sono molto alti. I livelli sierici di ceruloplasmina sono generalmente bassi. Tuttavia, può essere normale e persino elevato, poiché la ceruloplasmina è un reagente della fase acuta, la cui concentrazione aumenta con una malattia epatica attiva. L'attività delle transaminasi sieriche e della fosfatasi alcalina è significativamente inferiore rispetto all'epatite fulminante. Un basso rapporto ALP/bilirubina, sebbene non diagnostico di epatite fulminante nella malattia di Wilson, può tuttavia suggerirne la possibilità. .

Epatite cronica. La malattia di Wilson può manifestarsi come un quadro di epatite cronica: ittero, elevata attività delle transaminasi e ipergammaglobulinemia. L'età dei pazienti al momento della comparsa di questi sintomi è di 10-30 anni (Fig. 22-8), mentre i sintomi neurologici compaiono dopo circa 2-5 anni. L'immagine della malattia può in gran parte assomigliare ad altre forme epatite cronica, che sottolinea la necessità di escludere la malattia di Wilson in tutti i pazienti con epatite cronica.

Cirrosi. Una malattia latente nello stadio della cirrosi epatica può manifestarsi come vene varicose, splenomegalia, ascite e ipertensione portale. I sintomi neurologici possono essere assenti. In alcuni pazienti la cirrosi viene compensata. Per diagnosticarlo può essere necessaria una biopsia epatica, se possibile con una determinazione quantitativa del contenuto di rame nella biopsia.

In tutti i pazienti giovani affetti da malattie epatiche croniche che presentano disturbi mentali (ad esempio, linguaggio confuso, sviluppo precoce di ascite o emolisi), soprattutto quando la cirrosi è indicata in parenti stretti, la malattia di Wilson dovrebbe essere esclusa.

Carcinoma epatocellulare molto raro nella malattia di Wilson; in questo caso è possibile che il rame svolga un ruolo protettivo.

Riso. 22-8.Parametri biochimici di 17 pazienti nei quali la malattia di Wilson iniziò con sintomi di epatite cronica. Le linee orizzontali mostrano i valori medi. Le aree scure mostrano intervalli normali di concentrazioni sieriche di bilirubina (0,2-0,8 mg%), AST (4-15 UI/l), -globuline (0,7-1,8 g%).

Forme neuropsichiche

A seconda dei sintomi predominanti si distinguono le forme parkinsoniana, pseudosclerotica, distonica (discinetica) e coreica (elencate in ordine decrescente di frequenza).I sintomi neurologici possono manifestarsi in modo acuto e progredire rapidamente. I primi sintomi includono tremore flessore-estensore delle mani, spasmi dei muscoli facciali, difficoltà di scrittura e linguaggio confuso. Si rivela una rigidità variabile degli arti. L'intelligenza è generalmente preservata, sebbene il 61% dei pazienti presenti manifestazioni di un disturbo della personalità lentamente progressivo.

I disturbi neurologici hanno spesso un decorso cronico. Iniziano in giovane età con un tremore su larga scala, che ricorda il battito di un'ala, che si intensifica con i movimenti volontari. Non sono presenti disturbi sensoriali o sintomi di danno al tratto piramidale. Il volto è amichevole. I pazienti con forma distonica grave hanno una prognosi relativamente peggiore.

L'elettroencefalografia rivela cambiamenti generalizzati aspecifici che possono essere osservati anche nei fratelli e nelle sorelle clinicamente sani del paziente.

Danno ai reni

Sconfitta tubuli renali si verifica a seguito della deposizione di rame nelle loro parti prossimali e si manifesta con aminoaciduria, glicosuria, fosfaturia, uricosuria e incapacità di espellere para-aminoippurato.

L’acidosi tubulare renale è comune e può portare alla formazione di calcoli.

Altri cambiamenti

Occasionalmente, a causa della deposizione di rame, le unghie lunari diventano blu. Si osservano cambiamenti sistema osteoarticolare: demineralizzazione ossea, artrosi precoce, cisti subarticolari e frammentazione del tessuto osseo periarticolare. Spesso si verificano cambiamenti nella colonna vertebrale causati dalla deposizione di pirofosfato di calcio diidrato. L'emolisi contribuisce alla formazione di calcoli nella cistifellea. Come risultato della deposizione di rame, si sviluppa l'ipoparatiroidismo. È stata descritta rabdomiolisi acuta associata ad elevati livelli di rame nel muscolo scheletrico.

Ricerca di laboratorio

I livelli sierici di ceruloplasmina e di rame sono generalmente ridotti. La diagnosi differenziale si pone con l'epatite acuta e cronica, in cui i livelli di ceruloplasmina possono essere ridotti a causa di un'alterata sintesi di ceruloplasmina nel fegato. Anche la malnutrizione riduce i livelli di ceruloplasmina. Quando si assumono estrogeni, contraccettivi orali, con ostruzione del dotto biliare, durante la gravidanza, il livello di ceruloplasmina può aumentare.

L'escrezione giornaliera di rame è aumentata nella malattia di Wilson. Per evitare distorsioni dei risultati del test, si consiglia di raccogliere l'urina in speciali bottiglie a collo largo con sacchetti di plastica usa e getta che non contengono rame.

Se vi sono controindicazioni alla biopsia epatica e i livelli sierici di ceruloplasmina sono normali, la malattia può essere diagnosticata in base al grado di incorporazione del radiorame somministrato per via orale nella ceruloplasmina.

Biopsia epatica

Nonostante la deposizione irregolare di rame in un fegato cirrotico, è necessario determinarne il contenuto quantitativo in un campione bioptico. A tale scopo è possibile utilizzare tessuto incorporato in un blocco di paraffina. Normalmente, il contenuto di rame è inferiore a 55 µg per 1 g di peso secco e nella malattia di Wilson solitamente supera i 250 µg per 1 g di massa secca (Fig. 22-9). Un elevato contenuto di rame nel fegato può essere rilevato anche con un quadro istologico normale.In tutte le forme di colestasi a lungo termine, alto contenuto rame nel fegato (vedi Fig. 22-9).

Scansione

La tomografia computerizzata del cranio, eseguita prima della comparsa dei sintomi neurologici, può rivelare ventricoli dilatati e altri cambiamenti. La risonanza magnetica ha una maggiore sensibilità. Può rivelare l'allargamento del terzo ventricolo, lesioni nel talamo, nel putamen e nel globo pallido. Queste lesioni corrispondono solitamente alle manifestazioni cliniche della malattia.

Identificazione di omozigoti con malattia asintomatica

I fratelli del paziente devono essere esaminati. L'omozigosità è indicata da epatomegalia, splenomegalia, vene varicose e un leggero aumento dell'attività delle transaminasi sieriche. L'anello Kayser-Fleischer non viene sempre rilevato. I livelli sierici di ceruloplasmina sono generalmente ridotti a 0,20 g/L o meno. Una biopsia epatica con determinazione del contenuto di rame può confermare la diagnosi.

È facile distinguere gli omozigoti dagli eterozigoti, anche se a volte possono sorgere difficoltà. In questi casi vengono analizzati gli aplotipi del paziente e dei suoi fratelli e gli omozigoti vengono trattati con penicillamina, anche se la malattia è asintomatica. Gli eterozigoti non necessitano di trattamento. Osservando 39 omozigoti clinicamente sani sottoposti al trattamento, non è stato notato alcun sintomo, mentre 7 omozigoti non trattati hanno sviluppato la malattia di Wilson e 5 di loro sono morti.

Riso. 22-9 Livelli di rame nel fegato nella malattia di Wilson e vari tipi di colestasi. Malattia di Wilson: A - eterozigote, A - fratelli e sorelle del paziente - portatori omozigoti sani del gene non patologico (questi tre soggetti non sono stati presi in considerazione nel calcolo del valore medio).

Trattamento (Tabella 22-1)

Il farmaco d'elezione è la penicillamina, che lega il rame e ne aumenta l'escrezione giornaliera nelle urine fino a 1.000-3.000 mcg. Il trattamento inizia con la somministrazione orale di penicillamina cloridrato alla dose di 1,5 g/die in 4 dosi prima dei pasti. Il miglioramento si sviluppa lentamente; richiesto dalla almeno 6 mesi di uso continuo del farmaco a questa dose. Se non si riscontra alcun miglioramento, la dose può essere aumentata a 2 g/die. Nel 25% dei pazienti con danni al sistema nervoso centrale la condizione può inizialmente peggiorare e solo successivamente compaiono segni di miglioramento. L'anello Kayser-Fleischer diminuisce o scompare. Il linguaggio diventa più chiaro, i tremori e la rigidità diminuiscono. Lo stato mentale è normalizzato. La grafia viene ripristinata, il che è un buon segno prognostico. Gli indicatori biochimici della funzionalità epatica migliorano. Una biopsia rivela una diminuzione dell'attività della cirrosi. Non si osserva alcun miglioramento se prima dell’inizio del trattamento si è sviluppato un danno tissutale irreversibile o se il paziente non rispetta il regime terapeutico raccomandato. Possiamo parlare dell'inefficacia del trattamento non prima di 2 anni con l'uso regolare di dosi ottimali del farmaco. Questo è il periodo minimo richiesto per una terapia iniziale adeguata.

L'efficacia di tale terapia è giudicata da un miglioramento del quadro clinico, da una diminuzione del livello di rame libero nel siero al di sotto di 1,58 µmol/l (10 µg%) (la quantità totale di rame nel siero meno la quantità di rame associato alla ceruloplasmina), nonché una diminuzione del contenuto di rame nei tessuti corporei, giudicata da una diminuzione della sua escrezione giornaliera nelle urine a 500 mcg o meno. Esistono prove contrastanti sul fatto che il contenuto di rame nel fegato diminuisca a livelli normali, ma anche se ciò si verifica, è solo dopo molti anni di trattamento (Fig. 22-10). La determinazione accurata del contenuto di rame è difficile perché non è uniforme distribuito nel fegato. Se i risultati della terapia iniziale sono positivi, la dose di penicillamina viene ridotta a 0,75-1 g/die Per giudicare la sostenibilità del miglioramento ottenuto nei pazienti con una buona risposta al trattamento, è necessario determinare regolarmente il livello di rame libero nel sangue. è necessaria l'escrezione sierica e giornaliera di rame nelle urine. La sospensione della penicillamina può portare ad un'esacerbazione della malattia con decorso fulminante.

Tavolo 22-1. Trattamento della malattia di Wilson

Dose iniziale di penicillamina 1,5 g/giorno

Osservazione del decorso clinico, livelli di rame libero nel siero, livelli di rame urinario

Terapia di mantenimento: riduzione della dose a 0,75-1g/die

Riso. 22-10 Livelli di rame nel fegato in 7 pazienti affetti dalla malattia di Wilson trattati con penicillamina (in alcuni pazienti la dose del farmaco è stata ridotta). La normalizzazione dei livelli di rame nel fegato richiede molti anni (area ombreggiata).

Gli effetti collaterali del trattamento della malattia di Wilson con penicillamina si osservano in circa il 20% dei pazienti e possono manifestarsi durante le prime settimane di trattamento sotto forma di reazione allergica con febbre ed eruzioni cutanee, leucopenia, trombocitopenia e linfoadenopatia. Questi fenomeni scompaiono dopo la sospensione della penicillamina. Dopo che la reazione allergica si è risolta, la penicillamina può essere somministrata nuovamente in dosi gradualmente crescenti in combinazione con prednisolone. Dopo circa 2 settimane, il prednisolone viene gradualmente sospeso. Inoltre, la penicillamina può anche causare proteinuria e sindrome simil-lupus. È possibile lo sviluppo di elastosi perforante serpiginosa e rilassamento cutaneo (invecchiamento precoce della pelle). Quest'ultima complicazione dipende dalla dose del farmaco assunto, pertanto non è raccomandato il trattamento a lungo termine con dosi superiori a 1 g/die.Con lo sviluppo di disturbi gravi o persistenti effetti collaterali la penicillamina viene sostituita da un altro chelante del rame, la trientina.

Il numero di leucociti e piastrine durante i primi 2 mesi di trattamento con penicillamina viene determinato 2 volte a settimana, poi una volta al mese per 6 mesi; In futuro, lo studio potrà essere condotto meno frequentemente. Allo stesso tempo, la proteinuria viene esaminata utilizzando lo stesso schema. Le manifestazioni cliniche della carenza di piridossina durante il trattamento con penicillamina, sebbene teoricamente possibili, sono estremamente rare. Quando si prescrivono grandi dosi di penicillamina, è possibile aggiungere al trattamento la piridossina.

Se il trattamento con penicillamina non è possibile, utilizzare la trientina (tetraetilene tetramina cloridrato), che è meno efficace della penicillamina nel rimuovere il rame nelle urine, ma ha un effetto clinico.

L'assorbimento del rame nel tratto gastrointestinale è inibito dallo zinco, prescritto sotto forma di acetato 50 mg 3 volte al giorno lontano dai pasti. Nonostante l’esperienza accumulata, la sua efficacia clinica e il suo significato nel trattamento a lungo termine non sono stati sufficientemente studiati. Sono possibili effetti collaterali, inclusi disturbi gastrointestinali, ma questi effetti non sono così gravi come con la penicillamina. Questo farmaco deve essere utilizzato solo se l'uso a lungo termine della penicillamina è inefficace o quando indicato reazioni avverse storia di trattamento con penicillamina e trientina.

La fisioterapia può essere utilizzata per ripristinare l'andatura, la capacità di scrittura e l'attività motoria generale.

Anche se la dieta con basso contenuto il rame non è significativo, tuttavia è necessario astenersi dal mangiare cibi ricchi di rame (cioccolato, arachidi, funghi, fegato, crostacei).

Il trapianto di fegato è indicato nella forma fulminante della malattia di Wilson (che di solito porta alla morte dei pazienti), quando 2-3 mesi di trattamento con penicillamina sono inefficaci in pazienti giovani con cirrosi epatica con grave insufficienza epatocellulare, o quando grave insufficienza epatica con emolisi si sviluppa dopo l'autointerruzione del trattamento. Il tasso di sopravvivenza alla fine del primo anno dopo il trapianto di fegato è del 79%.In alcuni, ma non in tutti i pazienti, la gravità dei disturbi neurologici diminuisce.Il trapianto elimina il difetto metabolico localizzato nel fegato. Prima del trapianto di fegato, l'insufficienza renale può essere trattata con postdiluizione ed emofiltrazione arterovenosa continua, che rimuove grandi quantità di rame complessato con penicillamina.

Previsione

Senza trattamento, la malattia di Wilson progredisce e porta alla morte dei pazienti. Il pericolo maggiore è quando la malattia rimane non riconosciuta e il paziente muore senza ricevere cure.

Nella forma neurologica acuta, la prognosi è sfavorevole, poiché i cambiamenti cistici nei gangli della base sono irreversibili. Nei casi cronici, la prognosi dipende dalla diagnosi precoce, preferibilmente prima della comparsa dei sintomi. I risultati di 6 mesi di terapia continua con penicillamina hanno un significato prognostico significativo. In uno studio, il trattamento di 16 pazienti con malattia asintomatica non solo ha salvato loro la vita, ma ha anche eliminato le manifestazioni cliniche della malattia. Inoltre, in 16 pazienti su 22 con manifestazioni cliniche della malattia di Wilson, più di due anni di trattamento hanno portato a la scomparsa dei sintomi. Con la distonia, la prognosi è meno favorevole, poiché il trattamento con chelanti è inefficace. Sono stati descritti casi di gravidanze normali portate a termine con un trattamento efficace della malattia di Wilson e non è stato notato alcun effetto negativo della penicillamina sul feto.

Per l’epatite cronica, il trattamento potrebbe non essere efficace. Pertanto, in uno studio, 9 pazienti su 17 sono morti. Una malattia con decorso fulminante spesso termina con la morte del paziente, nonostante il trattamento con chelanti. Segni prognostici sfavorevoli sono ittero, ascite, livelli elevati di bilirubina e elevata attività AST nel siero e un aumento del tempo di protrombina.Il trapianto di fegato può salvare la vita di questi pazienti.

Le cause di morte possono essere l'insufficienza epatica, il sanguinamento da varici esofagee o complicazioni infettive in pazienti con forme neurologiche della malattia costretti a letto.

Cirrosi indiana infantile discusso nel capitolo 24, aceruloplasminemia ereditaria-nel capitolo 21.

Di conseguenza, il rame si accumula in eccesso nei tessuti e li avvelena. La malattia ha una trasmissione autosomica recessiva ed è caratterizzata da una combinazione di danno epatico cronico e gravi disturbi neurologici con alterazioni degenerative del nucleo lenticolare, in misura minore del globo pallido, degli emisferi cerebrali e del cervelletto, nonché coinvolgimento del gli organi della vista e i reni nel processo.

Cause della malattia di Wilson

La malattia di Wilson è una malattia ereditaria curabile in cui si verifica un graduale accumulo di rame nel fegato, nel cervello (soprattutto nei gangli della base), nella cornea e nei reni, che provoca un grave deterioramento funzionale che porta a danni irreversibili. Senza trattamento, la malattia termina con la morte, ma la diagnosi e il trattamento tempestivi eliminano o prevengono i suoi sintomi.

La malattia di Wilson è ereditata con modalità autosomica recessiva. La prevalenza degli eterozigoti per il gene mutante è 1: 200 e degli omozigoti - 1: 30.000. Il gene responsabile della malattia di Wilson si trova sul 13° cromosoma vicino al gene che codifica per l'esterasi D. Il 95% dei pazienti presenta una carenza o completa assenza ceruloplasmina (proteina del siero di latte che svolge ruolo principale nel trasporto del rame). Ciò è dovuto ad una diminuzione della trascrizione del gene della ceruloplasmina, situato sul cromosoma 3.

Il rame (Cu) è un oligoelemento essenziale che fa parte di enzimi, come la citocromo ossidasi, la tirosinasi, la superossido dismutasi, ecc.

Metabolismo del rame. L'apporto normale di Cu nell'organismo è di circa 2-5 mg al giorno, di cui il 40-60% viene assorbito nello stomaco e sezione superiore duodeno. Con l'aiuto di un trasportatore, il Cu entra nelle cellule del fegato, si lega alle proteine ​​o è incluso nella composizione della ceruloplasmina (ferossidasi), che lega sei atomi di Cu in modo relativamente stretto. In complesso con la ceruloplasmina, il Cu viene rilasciato nel plasma (circa il 93% del contenuto plasmatico), dove ossida Fe 2+ in Fe 3+. Una piccola quantità di Cu legata alla ceruloplasmina viene rilasciata nei tessuti periferici. L'escrezione di Cu nella bile avviene tramite un'ATPasi di tipo P chiamata Cu-ATPasi (ATP7B). La ceruloplasmina “invecchiata”, che non contiene acidi sialici, viene distrutta nel fegato, il Cu viene rilasciato, si lega saldamente alle proteine ​​biliari e viene escreto dal corpo con le feci. Ogni giorno vengono escreti circa 1,2 mg di rame.

La malattia di Wilson (degenerazione epatolenticolare) è una malattia autosomica recessiva del metabolismo del Cu, in cui la sua eccessiva deposizione avviene nel fegato, nel sistema nervoso centrale, negli occhi e in altri organi. La malattia è causata da mutazioni nel gene ATP7B, che codifica per la proteina CU-ATP7B. La mutazione porta ad una diminuzione dell'escrezione di una quantità significativa di Cu nella bile e ad una diminuzione dell'incorporazione di Cu nella ceruloplasmina. Di conseguenza, quando la concentrazione totale di Cu è inferiore al normale, il rame libero o debolmente legato si accumula nel fegato e poi nel plasma. In questa forma il Cu è tossico perché si lega prevalentemente ai gruppi sulfidrilici delle proteine ​​e ne favorisce la formazione i radicali liberi O 2 e perossidazione lipidica.

L'accumulo di Cu libero provoca lo sviluppo di anemia ed epatite cronica, che successivamente porta alla cirrosi. Nell'epatite fulminante, il tessuto epatico necrotico viene rilasciato improvvisamente un gran numero di Cu, che può causare una crisi emolitica. L'accumulo di Cu nel sistema nervoso centrale porta a numerosi e vari disturbi neurologici, neuromuscolari e psicogeni. La deposizione di Cu come massa granulare nella membrana di Descemet dell'occhio contribuisce alla formazione di un anello di Kayser-Fleischer lungo la periferia della cornea. Il processo patologico può coinvolgere i reni, lo scheletro e il cuore. Poiché l'eccesso di deposito di Cu è causato da una mutazione nel gene ATP7B, la cura per la malattia di Wilson è possibile attraverso il trapianto di fegato.

Metabolismo del rame nella malattia di Wilson

Concentrazione di rame nel fegato in un neonato è 6-8 volte superiore a quella del fegato di un adulto. Nei primi 6 mesi di vita diminuisce a 30 mg per 1 g di tessuto secco, per poi rimanere invariato per tutta la vita grazie all'attenta regolazione dell'assorbimento del rame nell'intestino, del suo trasporto al fegato, dell'immagazzinamento lì con l'aiuto di proteine ​​del siero e dei tessuti ed escrezione dal corpo attraverso la bile.

Assorbimento ed escrezione del rame. Media consumo quotidiano il rame è compreso tra 2 e 5 mg, circa il 50% di questa quantità viene assorbito nell'intestino tenue prossimale e si lega in modo non covalente all'albumina plasmatica. Nel fegato, il rame viene rilasciato e si lega a proteine ​​specifiche, in particolare la citocromo C ossidasi e la ceruloplasmina, oppure viene assorbito dai lisosomi ed escreto nella bile. Esistono due vie principali attraverso le quali il rame lascia il fegato.

• Sintesi della proteina ceruloplasmina contenente rame e suo ingresso nel flusso sanguigno.
• Escrezione con la bile.

Disturbi genetici. Aumento dell'accumulo il rame nella malattia di Wilson è dovuto alla ridotta escrezione nella bile e non all'aumento dell'assorbimento nell'intestino. La causa sono le mutazioni nel gene ATP7B, situato sul cromosoma 13. Questo gene codifica per una Cu 2+ -ATPasi, che è espressa nel fegato, nei reni e nella placenta. Come risultato delle mutazioni, il trasporto del rame dal fegato alla bile viene interrotto e gli ioni rame si accumulano negli epatociti. Cu 2+ -ATPasi è presente principalmente nelle transcisterne dell'apparato di Golyzhi, dove garantisce l'escrezione del rame nella bile, nonché il suo legame con la ceruloplasmina. Con la mancanza di ATPasi funzionale, la quantità di rame che può legarsi alla ceruloplasmina è ridotta. In questo caso la ceruloplasmina, che non contiene rame (apoceruloplasmina), una volta nel sangue, viene rapidamente distrutta. Ecco perché caratteristica distintiva La malattia di Wilson serve contenuto ridotto ceruloplasmina nel plasma.

Effetto tossico del rame nella malattia di Wilson

Avvelenamento acuto. L'ingestione di sali di rame in quantità espresse in grammi provoca gravi danni al tratto gastrointestinale e ad altri organi; a volte si sviluppa necrosi epatica. Tuttavia, molto spesso il vomito e la diarrea causati dai sali di rame che entrano nel tratto gastrointestinale proteggono il corpo del paziente da gravi conseguenze avvelenamento

Lesione cronica. L'eccesso di rame nel fegato potrebbe non essere solo una conseguenza della malattia di Wilson; è possibile con cirrosi biliare primaria, atresia extraepatica tratto biliare, Cirrosi infantile indiana e altre malattie accompagnate da colestasi cronica. L'eccesso di rame nel fegato può aggravare il decorso del processo patologico sottostante a causa di danno diretto organelli epatocitari o stimolazione della fibrosi.

Sintomi e segni della malattia di Wilson

Le manifestazioni della malattia di Wilson sono varie. Può verificarsi sotto le spoglie di vari neurologici e disordini mentali, si manifestano come un aumento asintomatico dell'attività dell'aminotransferasi, come cronico epatite attiva, necrosi epatica acuta, cirrosi epatica, anemia emolitica acquisita, insufficienza renale, oltre a causare disturbi oftalmologici come la calcosi del cristallino e gli anelli di Kayser-Fleischer.

Danno al fegato. Nell'infanzia, questa è la presentazione più comune della malattia di Wilson. Circa il 40% dei pazienti consulta un medico con sintomi di danno epatico. Un aumento della concentrazione di rame nel fegato di 30-50 volte non è accompagnato da alcuna manifestazione clinica, quindi i sintomi di danno epatico non compaiono prima di 6 anni. Tuttavia, all’età di 15 anni, la metà dei pazienti ne soffre. Pertanto, il quadro clinico caratteristico della malattia di Wilson si sviluppa principalmente nei bambini più grandi, negli adolescenti, nei giovani adulti e, raramente, nei età matura.

Il danno epatico nella malattia di Wilson può assumere forme diverse.

• Molto spesso, la malattia inizia gradualmente e procede in modo cronico. Caratterizzato da debolezza, malessere, mancanza di appetito, lieve ittero, splenomegalia, alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica.
• È possibile una necrosi epatica acuta con aumento di ittero, ascite e insufficienza epatica, che di solito termina con la morte, soprattutto con lo sviluppo di anemia emolitica.
• Alcuni pazienti presentano un quadro clinico tipico della cirrosi postnecrotica: vene varicose, splenomegalia, ipertensione portale, sanguinamento da varici esofagee, trombocitopenia, simulazione di porpora piastrinica idiopatica. L'attività degli enzimi epatici può essere normale. La possibilità della malattia di Wilson deve essere sempre considerata in un paziente di età inferiore a 30 anni con test sierologici negativi. Epatite virale; con una storia di epatite cronica attiva; in presenza di cirrosi epatica giovanile, cirrosi epatica criptogenetica o cirrosi epatica in parenti stretti. Sebbene la malattia di Wilson sia riscontrata in meno del 5% di questi pazienti, è una delle poche malattie del fegato per la quale esiste un trattamento specifico ed efficace.

Quadro istologico. La malattia di Wilson non ha un quadro istologico sufficientemente caratteristico per consentire la diagnosi sulla base della biopsia epatica. Nelle fasi iniziali della malattia, quando il rame è distribuito diffusamente nel citoplasma, non viene rilevato se colorato con rodamina o acido rubeanico. In questa fase si sviluppa l'infiltrazione grassa degli epatociti; i nuclei degli epatociti sono vacuolati e contengono glicogeno. Poi degenerazione grassa il fegato progredisce verso la fibrosi e infine verso la cirrosi. Con il progredire della malattia, il rame in eccesso si accumula nei lisosomi degli epatociti; nei singoli nodi di rigenerazione può essere rilevato mediante colorazione istochimica. Tuttavia, a causa della distribuzione non uniforme del rame tra i nodi rigenerativi e della diversa efficienza della colorazione, un risultato negativo della colorazione di una biopsia con rodamina o acido rubeanico non esclude la malattia di Wilson. Caratteristica è l'infiltrazione linfocitaria del parenchima epatico. Sono possibili colestasi, necrosi focale e presenza di corpi di Mallory. In altri casi, il quadro istologico ricorda l'epatite attiva acuta o cronica. Dopo lo sviluppo di una grande cirrosi nodulare, il quadro microscopico diventa aspecifico. Nel citoplasma degli epatociti sono visibili goccioline di grasso, nuclei vacuolati contenenti glicogeno e inclusioni citoplasmatiche contenenti granuli di lipofuscina arricchiti con rame.

Sintomi neurologici- una delle più manifestazioni frequenti la malattia di Wilson; di solito appare tra i 12 ei 32 anni.

Il più tipico è il seguente.

1. I disturbi della coordinazione colpiscono soprattutto i movimenti fini, con conseguenti difficoltà nella scrittura, nella digitazione e nel suonare il pianoforte.
2. Il tremore si osserva solitamente a riposo, ma si intensifica con i movimenti volontari e stress emotivo. La sua intensità varia: da un leggero tremore di una mano a un tremore generalizzato arti superiori, lingua e testa. Può essere lento, con ampie oscillazioni o coreoatetoide. Distonia, andatura cerebellare, spasticità e rigidità sono manifestazioni neurologiche tardive della malattia di Wilson.
3. La disartria inizia con difficoltà nel pronunciare le parole, poi sviluppa un linguaggio confuso, voce indebolita e afasia.
4. Un aumento della salivazione si osserva già nelle prime fasi della malattia.
5. La disfagia è causata da una disfunzione dei muscoli della bocca e della faringe e progredisce nel tempo. I pazienti hanno difficoltà a deglutire, il che porta al rigurgito e all'aspirazione del cibo.

Disordini mentali si sviluppano in quasi tutti i pazienti e possono manifestarsi sotto forma di difficoltà di adattamento negli adolescenti, ansia, isteria, psicosi maniaco-depressiva o schizoaffettiva. Farmaci psicotropi può esacerbare i sintomi neurologici della malattia di Wilson e peggiorare le condizioni del paziente.

Manifestazioni ematologiche. Raramente, la malattia di Wilson è accompagnata da anemia emolitica con test di Coombs negativo e ittero, che può essere transitorio e benigno, ma può essere una manifestazione di necrosi epatica acuta. L'emolisi nella necrosi epatica acuta è causata dall'improvviso rilascio di rame dagli epatociti morti nel flusso sanguigno. Allo stesso tempo, la concentrazione di sostanza libera nel sangue aumenta notevolmente e aumenta la sua escrezione nelle urine.

Sullo sfondo dell'ipertensione portale e della splenomegalia, l'ipersplenismo può causare trombocitopenia e pancitopenia. L’aumento della disfunzione epatica porta anche a una carenza di fattori della coagulazione e a sanguinamento.

Disfunzione reni è associato alla deposizione di rame nel loro parenchima. Può manifestarsi come una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare e può anche verificarsi un danno tubulare prossimale simile alla sindrome di Fanconi, con acidosi tubulare renale, proteinuria ed ematuria microscopica.

Clinicamente, in una fase iniziale, la malattia inizia con epatite cronica non specifica, segni di cirrosi epatica sotto forma di sintomi dispeptici, ittero, lieve dolore nella metà destra dell'addome, presenza di segni extraepatici, diatesi emorragica. Un primo segnale il danno epatico è considerato epatomegalia, splenomegalia, ittero, anoressia. Successivamente si sviluppano segni di insufficienza epatica funzionale, un aumento dei fenomeni di ipertensione portale e di ipersplenismo.

I cambiamenti nel fegato consistono in manifestazioni cliniche epatite con astenia, ittero, dolore addominale e sintomi dispeptici, iperaminotransferasimia, ipoalbuminemia e moderata ipergammaglobulinemia, o sotto forma di forme lente o lentamente progressive di cirrosi epatica. Nella forma addominale, la malattia procede come distrofia epatica subacuta e il paziente muore in uno stato di coma epatico prima della comparsa di disturbi neurologici. Segni neurologici possono svilupparsi gradualmente o apparire improvvisamente. In questi casi, i sintomi neurologici vengono prima e si esprimono con il tremore delle mani, un aumento del tono muscolare, trasformandosi in una rigidità pronunciata. Successivamente si sviluppa l'adinamia dei movimenti; si verificano convulsioni cloniche e toniche.

Da parte del sistema nervoso si notano disturbi extrapiramidali: tremore travolgente degli arti, della testa, cambiamenti nel linguaggio e nella scrittura, con il progredire della malattia, rigidità muscolare, seguita da contratture miogeniche e immobilità, diminuzione della memoria. In vista di spasmi prolungati muscoli, sorgono varie pose elaborate. Un segno tipico della malattia sono gli anelli corneali di Kayser-Fleischer - deposizione di un pigmento bruno-verdastro contenente rame. Vengono rilevati danni ai reni e al sistema osteoarticolare sotto forma di artropatia e osteoporosi diffusa. La quantità di rame nelle urine aumenta a 1000J (norma giornaliera 100J), aminoaciduria a 2000 mg (100-350 mg al giorno).

Diagnosi della malattia di Wilson

Concentrazione sierica di ceruloplasmina nella malattia di Wilson nel 95% dei casi è inferiore a 1,3 µmol/l. Tuttavia, questo non è sufficiente per fare una diagnosi di malattia di Wilson: in circa il 20% degli eterozigoti per il gene mutante, anche la quantità di ceruloplasmina è ridotta. Nella necrosi epatica acuta e nel 15% dei pazienti con danno epatico come unica manifestazione della malattia, la concentrazione di ceruloplasmina, che è una proteina nella fase acuta dell'infiammazione, può essere leggermente aumentata.

Concentrazione di rame nel siero. Poiché la ceruloplasmina è la principale proteina responsabile del trasporto del rame nel sangue, nella malattia di Wilson la concentrazione totale di rame nel siero è spesso ridotta, ma aumenta la concentrazione di rame libero, il che contribuisce alla sua deposizione in vari tessuti. La determinazione della concentrazione di rame libero nel siero è il metodo più affidabile per la diagnosi preliminare della malattia di Wilson. Viene calcolato come differenza tra il contenuto totale di rame nel siero e la quantità associata alla ceruloplasmina.

Escrezione urinaria di rame. Il rame libero nel siero viene facilmente escreto dai reni, quindi l'escrezione urinaria di rame è aumentata nella malattia di Wilson.

Biopsia epatica. Per ottenere un risultato attendibile, il campione di tessuto deve essere sufficientemente grande (è consigliabile che la lunghezza della colonna tissutale sia di almeno 1 cm) e non contaminato da tracce di rame (l'utilizzo di aghi bioptici monouso riduce questo rischio). La biopsia transgiugulare non fornisce tessuto sufficiente per l'analisi quantitativa. Altre malattie, in particolare primarie e secondarie cirrosi biliare, l'ostruzione a lungo termine del dotto biliare, può anche aumentare notevolmente il contenuto di rame nel fegato compromettendone l'escrezione nella bile. Tuttavia, questi pazienti hanno livelli elevati di ceruloplasmina sierica.

IN in alcuni casi A contenuto normale viene effettuata la ceruloplasmina nel siero e l'impossibilità di eseguire una biopsia a causa di disturbi della coagulazione del sangue stress test con isotopo di rame 64Cu, con un'emivita di 12,8 ore.Il farmaco viene assunto per via orale (2 mg) o somministrato per via endovenosa (500 mg), dopo di che si nota la dipendenza della concentrazione di rame radioattivo nel siero nel tempo.

Se la malattia di Wilson non è presente, il rame radioattivo appare nel siero e scompare nuovamente dopo 4-6 ore.Dopo che l'isotopo viene assorbito dal fegato e si lega alla ceruloplasmina appena sintetizzata, si osserva un secondo picco di radioattività nel siero. Nella malattia di Wilson, il secondo picco è assente perché la quantità di rame assorbita per legarsi alla ceruloplasmina è ridotta.

Anelli di Kayser-Fleischer si trovano sempre pazienti con manifestazioni neurologiche della malattia di Wilson; se c'è solo danno al fegato, potrebbero essere assenti. Se gli anelli di Kayser-Fleischer non sono visibili ad occhio nudo, viene eseguito un esame con lampada a fessura.

Per necrosi epatica acuta La malattia di Wilson è caratterizzata da una combinazione di bassa attività della fosfatasi alcalina e unica piccolo aumento attività dell'aminotransferasi con ittero, clinica e caratteristiche istologiche necrosi epatica. Anche un basso rapporto tra l'attività della fosfatasi alcalina e il livello della bilirubina totale ha valore diagnostico.

Tutti i fratelli dei pazienti dovrebbero essere testati per la malattia di Wilson. Viene eseguito un esame fisico.

Trattamento della malattia di Wilson

Il trattamento è determinato dalle caratteristiche della malattia, dalla presenza di segni di attività processo infiammatorio nel fegato, ascite, anemia e altre complicazioni.

Senza trattamento, la malattia di Wilson provoca danni progressivi al fegato, al cervello e ai reni. Fino alla fine degli anni Quaranta. La maggior parte dei pazienti è morta prima di raggiungere i 30 anni di età. La prognosi è migliorata significativamente dalla sua introduzione negli anni ’50. penicillamina, un composto che forma complessi che lega gli ioni rame. È molto importante stabilire con certezza la presenza della malattia, poiché il trattamento deve essere effettuato per tutta la vita.

Dieta

L'assunzione di rame non deve superare 1 mg/giorno. Evitare cibi ricchi di rame, come organi (fegato, reni, ecc.), molluschi e crostacei, fagioli e piselli secchi, farina integrale e cioccolato.

Penicillamina

La penicillamina è stata il primo farmaco a trattare la malattia di Wilson in tutti gli stadi. Si complessa con i metalli pesanti, soprattutto con il rame, e ne facilita l'escrezione nelle urine, riducendo così le concentrazioni plasmatiche di rame e favorendone il rilascio dai tessuti nel flusso sanguigno.Inoltre, la penicillamina ha proprietà antinfiammatorie e può inibire la sintesi del collagene, prevenendo la fibrosi. La penicillamina provoca carenza di vitamina B, quindi la piridossina viene prescritta contemporaneamente ad essa.

La penicillamina viene prescritta per via orale. Il trattamento precedente è iniziato, il risultati migliori. Le anomalie istologiche si riducono e molti sintomi scompaiono; tuttavia, la cirrosi esistente, l'ipertensione portale e alcuni disturbi neurologici (distonia, rigidità, disartria, demenza) possono essere irreversibili. Nelle prime settimane di trattamento, il 20% dei pazienti manifesta effetti collaterali come febbre, eruzioni cutanee, ingrossamento dei linfonodi, polineuropatia, leucopenia e trombocitopenia. Per far fronte a loro, di solito è sufficiente ridurre la dose di penicillamina o interrompere il trattamento per un po ', quindi riprenderlo, aumentando lentamente la dose. Per effetti collaterali gravi (sindrome del lupus indotta da farmaci, Sindrome nevrotica, pemfigo ed elastosi cutanea, miastenia grave, trombocitopenia, artralgia grave), che si osservano nel 5-10% dei pazienti, viene prescritto un altro farmaco formante complessi, ad esempio la trientina.

Trientin

La trientina, come la penicillamina, lega il rame e ne favorisce l'escrezione nelle urine. Sebbene la sua capacità di eliminare il rame attraverso i reni sia meno pronunciata di quella della penicillamina, i farmaci sono paragonabili in termini di efficacia clinica. La trientina provoca meno effetti collaterali della penicillamina e non causa reazioni allergiche. In caso di sovradosaggio del farmaco con sviluppo di carenza di rame, sono possibili anemia sideroblastica e danno tossico midollo osseo, reversibile riducendo la dose di trientina. Durante la gravidanza, entrambi i farmaci non vengono interrotti. L'uso irregolare o la sospensione della penicillamina o della trientina spesso portano alla ripresa dei sintomi o alla necrosi epatica acuta.

Preparati di zinco

Il solfato di zinco è efficace nella malattia di Wilson, soprattutto nei casi di intolleranza ai farmaci che aumentano l'escrezione di rame nelle urine. Lo zinco induce la sintesi della metallotioneina nell'intestino, aumentando così il legame del rame cellule epiteliali mucosa intestinale e impedendone l’assorbimento sistemico. Lo zinco può anche indurre la sintesi della metallotioneina negli epatociti, riducendoli così effetto tossico rame In alcuni pazienti grandi dosi causa dello zinco mal di testa, dolore crampiforme nell'addome, irritazione della mucosa gastrica e perdita di appetito. Inoltre, lo zinco interferisce con l’assorbimento del ferro, provoca reazioni autoimmuni e influenza la composizione delle lipoproteine ​​nel siero.

La terapia con zinco può integrare il trattamento standard con farmaci complessanti: penicillamina o trientina. Tuttavia, vi sono prove che la formazione di complessi di zinco con penicillamina possa ridurre l’efficacia di entrambi i farmaci terapia di combinazione. Non è raccomandato iniziare il trattamento con zinco come monoterapia per la malattia di Wilson sintomatica; è tuttavia indicato come trattamento di mantenimento per mantenere un bilancio del rame negativo. L'acetato di zinco è meglio tollerato del cloruro o del solfato.

Tetratiomolibdato

Il tetratiomolibdato impedisce l'assorbimento del rame a livello intestinale, legandolo in modo forte, a livello metabolico forma inattiva. È indicato per l'uso in pazienti che non tollerano la penicillamina, ma non è disponibile sul mercato farmaceutico negli Stati Uniti e in Canada. Il tetratiomolibdato è ben tollerato, ma sono stati descritti almeno 2 casi di depressione ematopoietica da esso causata. Sono necessari ulteriori studi clinici prima che il farmaco possa essere utilizzato con sicurezza nella malattia di Wilson.

Monitoraggio dell'efficacia del trattamento

Monitoraggio dell'efficacia del trattamento: esame fisico regolare, esame della cornea con lampada a fessura per rilevare la scomparsa degli anelli di Kayser-Fleischer.

Notevole miglioramento clinico si verifica solo dopo 6-12 mesi di trattamento continuo.

Necrosi epatica acuta

In un piccolo numero di pazienti potrebbe essere la prima manifestazione della malattia di Wilson. La necrosi epatica acuta può anche svilupparsi a causa del mancato rispetto del regime trattamento farmacologico. Un piccolo numero di pazienti, nonostante il trattamento sopra descritto, sviluppa ancora cirrosi e insufficienza epatica.

Trapianto di fegato

Il trapianto di fegato può salvare vite umane nei casi di necrosi epatica acuta o irreversibile insufficienza epatica causato dalla malattia di Wilson. Dopo il trapianto disturbi metabolici scompaiono e si verifica una cura. La sostituzione del fegato malato, che esprime il prodotto del gene mutante ATP7B, con un organo donatore che esprime proteine ​​normali, normalizza il metabolismo del rame nel fegato. Pertanto, il rame non si accumula più nel fegato trapiantato.

Sfortunatamente, le manifestazioni extraepatiche della malattia di Wilson non sempre si risolvono dopo il trapianto di fegato. Pertanto, in assenza di insufficienza epatica, solo per eliminare le manifestazioni extraepatiche della malattia (ad esempio, disordini neurologici), il trapianto non è raccomandato. Il trapianto di epatociti è attualmente allo studio come alternativa al trapianto di fegato intero.

La malattia di Wilson-Konovalov è una malattia congenita del metabolismo del rame nel corpo. Porta a patologie gravi sistema nervoso, ereditario. La malattia fu descritta per la prima volta nel 1912 dal neurologo britannico Samuel Wilson. Nel 1960 russo scienziato Nikolai Konovalov aggiunse alla definizione della malattia il concetto di “distrofia epatocerebrale” e ne studiò la patogenesi e le manifestazioni cliniche.

Eziologia e patogenesi della malattia di Wilson

Il gene responsabile dello sviluppo della malattia si trova sul cromosoma 13. È coinvolto nel trasporto del rame nella bile e lo include nella ceruloplasmina. La malattia di Wilson viene ereditata come carattere autosomico recessivo e si manifesta anche con una piccola mutazione genetica. Con questo tipo di eredità puoi ammalarti se ricevi un portatore difettoso da entrambi i genitori. Le persone che hanno un solo gene affetto non soffrono della malattia di Wilson, ma possono sperimentarla violazioni minori metabolismo del rame.

Nell'organismo persona sana contiene in media non più di 100 mg di rame, mentre il fabbisogno giornaliero è di 1-2 mg. La parte in eccesso della sostanza viene assorbita dal fegato ed escreta nella bile. La malattia di Wilson porta all'interruzione di due processi contemporaneamente: la biosintesi della ceruloplasmina, una proteina che lega il rame, e la sua escrezione naturalmente. A causa di ciò concentrazione ammissibile le sostanze nel corpo aumentano in modo significativo, la sua deposizione avviene in vari organi:

• reni;
• cornea dell'occhio;
• fegato;
• cervello.

Importante! Un aumento critico dei livelli di rame porta a danni tossici organi diversi. Il fegato va incontro a cirrosi, molto spesso nodulare di grandi dimensioni. Nel cervello, il funzionamento del cervelletto viene interrotto e nell'occhio si forma un anello di Kayser-Fleischer.

Cornea dell'occhio

Quadro clinico della malattia di Wilson

Un altro nome comune per la malattia è degenerazione epatolenticolare. Quando si descrive il quadro clinico, è necessario indicare la forma, la gravità dei disturbi del sistema nervoso e il livello di insufficienza epatica. Il codice ICD 10 è definito come E83.0.

Le manifestazioni cliniche della malattia si verificano in tenera età e sono simili ai sintomi di molte malattie del fegato. La maggior parte dei pazienti soffre di ittero, astenia e anoressia. Molte donne lo notano costantemente temperatura elevata corpi.

Il fegato dei pazienti è saturo di rame e questa sostanza si accumula in tutto il corpo, compreso il sistema nervoso. Ciò influisce negativamente sulle espressioni facciali, sulle capacità motorie e sulla coordinazione dei movimenti. L’intelletto viene preservato, ma il comportamento della persona diventa aggressivo.

Viene superata la quantità consentita di rame nella cornea dell'occhio, che è accompagnata dalla comparsa di un anello marrone su di essa. Viene rilevato utilizzando una lampada a fessura, ma solo nei pazienti di età superiore a 5 anni.

La sindrome di Wilson-Konovalov è caratterizzata da polimorfismo clinico; gli organi del sistema escretore e nervoso sono coinvolti nel processo. La malattia presenta sintomi recessivi, preceduti da disturbi viscerali e gastrointestinali. IN quadro clinico descrivono la sindrome epatolienale, ristagno del flusso sanguigno e rigidità muscolare senza perdita di sensibilità.

Cause dello sviluppo della malattia di Wilson-Konovalov

L'unica causa dell'insorgenza e dello sviluppo della malattia è una mutazione del gene responsabile del metabolismo del rame. Secondo l'analisi, in questo mezzo sono state scoperte più di 100 diverse deviazioni possibili violazioni Il DNA è una procedura abbastanza inefficace.

Attenzione! È impossibile prevenire l'insorgenza della malattia, è congenita. Nei bambini, all'età di 2-3 anni di vita, la patologia porta alla disfunzione epatica.

Forme e sintomi della malattia

A seconda dei sintomi principali, esistono tre forme principali della malattia di Wilson-Konovalov. Si tratta di una patologia che porta a gravi danni al fegato; una malattia che colpisce il sistema nervoso; forma mista. In conformità con questi tipi, il paziente ha una predominanza di alcuni sintomi.

Forma epatica

La forma epatica o addominale della malattia di Wilson si sviluppa nelle persone di età inferiore ai 40 anni ed è caratterizzata da danni al fegato simili alla cirrosi. Inoltre, al paziente viene diagnosticata un'epatite cronica. Nell’80% dei casi questa forma presenta i seguenti sintomi:

• flatulenza;
• diminuzione del livello di attività;
• dolore sordo nell'ipocondrio destro;
• aumento della quantità di liquido nella cavità addominale;
• sangue dal naso periodico;
• ispessimento delle dita delle mani e dei piedi;
• ittero;
• febbre;
• aumento delle dimensioni della milza.

Forma neurologica

Questa forma della malattia è caratterizzata da manifestazioni in età molto precoce: rigidità muscolare, disturbi del linguaggio, una leggera diminuzione graduale della capacità intellettuali. Ci sono periodi di esacerbazione e remissione. Tremore e bradillalia si notano in pazienti di età compresa tra 10 e 25 anni. Scrivono, leggono, parlano lentamente e ripetono senza meta i movimenti delle mani.

Sintomi rari

Nel 15% dei pazienti si notano i seguenti sintomi principali, presenti sia in combinazione che singolarmente:

• anemia emolitica;
• danno ai reni;
• colorazione blu o iperpigmentazione pelle e chiodi;
• fragilità delle ossa che porta a fratture permanenti;
• artrosi;
• sordità;
• ginecomastia.

Decorso della malattia di Wilson

Ci sono acuti e cronici tipologie cliniche decorso della malattia. Inoltre, i medici determinano fase latente che dura non più di 7 anni. In questo caso, tutti i sintomi principali sono presenti, ma non influiscono sulla qualità della vita, poiché sono lievemente espressi. A volte la malattia praticamente non si manifesta fino a 5 anni. Il picco della malattia si verifica tra gli 8 e i 15 anni, ma i problemi al fegato vengono diagnosticati fin dalla nascita. Lo sviluppo della patologia ha le sue caratteristiche a seconda del tipo di corso:

1. Speziato. La malattia desta molta preoccupazione già in tenera età; tutti i sintomi si aggravano e si moltiplicano molto rapidamente. Il corpo umano decade molto rapidamente, il trattamento difficilmente aiuta e non allevia la condizione. Una morte rapida è inevitabile nel 90% dei casi.
2. Cronico. La malattia si sviluppa lentamente e inizialmente può essere latente. Il primo ad essere colpito è il fegato, seguito dagli organi del sistema nervoso. Nell'adolescenza, i pazienti sperimentano disturbi dell'andatura e della coordinazione dei movimenti e raramente isteria. La gravità di tutti i sintomi è nella media, progrediscono lentamente.

Quale medico devo contattare?

La diagnosi e il trattamento della malattia vengono effettuati da un gastroenterologo, nefrologo ed epatologo. Poiché la patologia è direttamente correlata alla neurologia e alla genetica, sono coinvolti anche gli specialisti pertinenti sondaggio completo paziente. Inoltre, ricorrono a consultazioni professionali con un oculista, un dermatologo, un endocrinologo e un reumatologo. Solo attraverso gli sforzi congiunti di questi specialisti altamente specializzati è possibile ottenere risultati diagnosi corretta e identificare il paziente per l'osservazione in un istituto medico speciale.

Diagnostica

Per cominciare, i medici raccolgono l'anamnesi e conducono un esame esterno. Sulla base dei risultati, viene valutato il grado di danno al corpo, vengono fornite raccomandazioni cliniche e vengono prescritti i seguenti test:

1. Sangue e urina. Per determinare la percentuale di ceruloplasmina e contenuto di rame nel corpo.
2. Un esame con lampada a fessura da parte di un oculista per rilevare la presenza di un anello di Kayser-Fleischer.
3. Test genetici del paziente e dei suoi parenti.
4. Ultrasuoni degli organi addominali.
5. risonanza magnetica del cervello.
6. Biopsia epatica.

Riferimento ! Quanto elencato semplice e metodi disponibili la diagnostica consente di escludere altre malattie che hanno sintomi simili. Inoltre, l'esame ti aiuterà a scegliere il corretto trattamento di supporto.

Trattamento della malattia

Il trattamento della malattia di Wilson ha lo scopo di ridurre l'assunzione di rame nel corpo e di ridurne la concentrazione. Nel primo caso è sufficiente aderire dieta speciale. Implica evitare cibi come agnello, maiale, calamari, gamberetti, granchi, funghi, frutta secca, legumi, soia e cioccolato. Allo stesso tempo, i pazienti non devono limitarsi a mangiare uova, pollo, molte verdure e frutta, pane, latte e tè.

Per ridurre la quantità di rame presente nel corpo, i medici prescrivono l'uso permanente di farmaci immunosoppressori e antinfiammatori, contenenti zinco e farmaci coleretici, antiossidanti.

Importante ! Il paziente non può impostare o modificare autonomamente il dosaggio dei farmaci, che viene selezionato esclusivamente individualmente in base ai risultati del test. I medicinali devono essere integrati con vitamine e complessi minerali(senza rame nella composizione).

Se il trattamento farmacologico è inefficace, viene offerto al paziente Intervento chirurgico. Viene trasportato fegato sano, ma non interrompere l'assunzione dei farmaci di mantenimento.

Prognosi e prevenzione della malattia di Wilson

Una prognosi favorevole è possibile solo se si segue una dieta e trattamento tempestivo farmaci altamente efficaci. È importante che misure terapeutiche furono iniziati prima che il fegato e gli elementi del sistema nervoso fossero danneggiati irreversibilmente. Ricezione medicinali consente di ridurre e persino eliminare completamente i sintomi del sistema nervoso e migliorare le condizioni del fegato. Il paziente si sente meglio già dopo sei mesi dall'inizio del trattamento, e dopo 2-3 anni la sua qualità di vita migliora sensibilmente.

Senza trattamento o con scarsa efficacia, la morte avviene già all'età di 35-40 anni a causa di insufficienza epatica o delle sue complicanze. Se il medico rileva un grave danno al fegato, è necessario un trapianto. Si ritiene che prima viene fatto, meglio attecchisce. nuovo organo. Pertanto, tra i pazienti di 20 anni, il tasso di sopravvivenza è di circa l’80%.

Prevenzione specifica di questo malattia genetica non esiste. Si consiglia ai soggetti a rischio di sottoporsi esame completo, Guida immagine sana vita, smetti completamente di bere alcolici. Se una donna malata è incinta, non dovrebbe interrompere il trattamento. Ha bisogno di consultare un medico per aggiustare il dosaggio dei suoi farmaci.

Possibili complicazioni

A causa del fatto che la malattia colpisce il fegato, il sistema nervoso, probabili complicazioni sono suddivisi nei seguenti gruppi principali:

1. Gravi malattie del fegato. Uno di questi è la cirrosi, che si verifica nella maggior parte dei pazienti. Progredisce lentamente, accompagnato da ingiallimento della pelle, deformazione delle dita delle mani e dei piedi, vene dilatate sulla parte anteriore parete addominale, gonfiore delle gambe. I pazienti spesso soffrono di sanguinamento che si verifica nello stomaco. Si sviluppa insufficienza epatica, i cui sintomi sono sonnolenza, disturbi comportamentali, SU ultima fase- coma.
2. Morte. Morte si prevede che oltre il 70% dei pazienti soffra di insufficienza epatica, soprattutto fulminante.
3. Disordini neurologici. Ciò comprende distonia muscolare, disartria, disturbi della personalità e del comportamento, crisi epilettiche.
4. Impossibilità di rimanere incinta nelle donne.

Malattia di Wilson-Konovalov nei bambini

La malattia è definita dai medici come la causa del 20% di tutte le patologie epatiche nei bambini. Se un bambino presenta sintomi di disturbi nel funzionamento di questo organo, prima di tutto gli specialisti conducono un esame per escludere o confermare la malattia di Wilson-Konovalov. La malattia può avere un decorso diverso: in alcuni bambini appare già all'età di 2 anni, in altri solo all'8. Di norma, è possibile determinare con precisione la presenza della malattia solo all'età di 5 anni. La malattia è più pronunciata nei pazienti in età scolare e nel periodo della pubertà, cioè 7-17 anni.

Solo mezzo secolo fa, le persone affette dalla malattia di Wilson-Konovalov non vivevano fino a 30 anni. Oggi la loro aspettativa di vita media è quasi raddoppiata. La medicina moderna consente di alleviare le condizioni del paziente, ridurre la manifestazione dei sintomi principali e mantenere la salute degli organi interni.

Una malattia ereditaria trasmessa con modalità autosomica recessiva. Si verifica a causa di mutazioni nel gene ATP7B, che codifica per la proteina ATPasi che trasporta il rame nel fegato. Un sintomo caratteristico della malattia di Wilson è l'accumulo di rame in vari organi e tessuti, soprattutto nel fegato e nei gangli della base. La malattia di Wilson può manifestarsi nella forma addominale, rigida-aritmico-ipercinetica, tremula o extrapiramidale-corticale. La diagnosi della malattia di Wilson comprende un esame oftalmologico, test biochimici delle urine e del sangue e una risonanza magnetica o TC del cervello. La base della terapia patogenetica sono i farmaci tiolici, che possono essere assunti per diversi anni e persino per tutta la vita.

informazioni generali

Una malattia ereditaria trasmessa con modalità autosomica recessiva. Si verifica a causa di mutazioni nel gene ATP7B, che codifica per la proteina ATPasi che trasporta il rame nel fegato. Un sintomo caratteristico della malattia di Wilson è l'accumulo di rame in vari organi e tessuti, soprattutto nel fegato e nei gangli della base. Lo scopritore della malattia è A.K. Wilson, che descrisse la malattia nel 1912, in medicina interna - N.A. Konovalov. La patogenesi della malattia di Wilson è stata identificata nel 1993. Il concetto di “morbo di Wilson” corrisponde anche a: malattia di Wilson-Konovalov, malattia di Westphal-Wilson-Konovalov, distrofia epatocerebrale, distrofia epatolenticolare, degenerazione lenticolare progressiva.

Cause

Il gene ATP7B è mappato sul braccio lungo del cromosoma 13 (13q14.3-q21.1). Il corpo umano contiene circa 50-100 mg di rame. Fabbisogno giornaliero rame per l'uomo - 1-2 mg. Il 95% del rame assorbito nell'intestino viene trasportato sotto forma di complesso con la ceruloplasmina (una delle sieroglobuline sintetizzate dal fegato) e solo il 5% sotto forma di complesso con l'albumina. Inoltre, lo ione rame fa parte dei più importanti enzimi metabolici (lisil ossidasi, superossido dismutasi, citocromo C ossidasi, ecc.). Nella malattia di Wilson, due processi del metabolismo del rame nel fegato vengono interrotti: la biosintesi della principale proteina legante il rame (ceruloplasmina) e l'escrezione del rame nella bile, con conseguente aumento del livello di rame non legato nel sangue. Aumenta la concentrazione di rame in vari organi (più spesso nel fegato, nei reni, nella cornea e nel cervello), il che porta al loro danno tossico.

Classificazione

Secondo la classificazione di N.V. Konovalov distingue cinque forme della malattia di Wilson:

• addominale
• ipercinetica rigido-aritmica
• tremante-rigido
• tremito
• extrapiramidale-corticale

Sintomi

La malattia di Wilson è caratterizzata da polimorfismo clinico. Le prime manifestazioni della malattia possono comparire durante l'infanzia, l'adolescenza, l'età adulta e molto meno spesso nell'età adulta. Nel 40-50% dei casi, la malattia di Wilson si manifesta con danni al fegato, nel resto con disturbi mentali e neurologici. Con il coinvolgimento del sistema nervoso nel processo patologico, viene rilevato l'anello Kayser-Fleischer.

Forma addominale si sviluppa principalmente prima dei 40 anni. Un sintomo caratteristico è un grave danno epatico come cirrosi epatica, epatite cronica, epatite fulminante.

Forma ipercinetica rigido-aritmica si manifesta nell'infanzia. Manifestazioni iniziali- rigidità muscolare, amimia, difficoltà di parola, difficoltà nell'eseguire piccoli movimenti, moderata diminuzione dell'intelligenza. Questa forma della malattia è caratterizzata da un decorso progressivo, con episodi di esacerbazione e remissione.

Forma tremante avviene tra i 10 ed i 30 anni. Il sintomo predominante è il tremore. Inoltre si possono osservare bradicinesia, bradillalia, sindrome psicoorganica grave e crisi epilettiche.

Forma extrapiramidale-corticaleè molto raro. Il suo inizio è simile all'inizio di una qualsiasi delle forme precedenti. È caratterizzata da crisi epilettiche, disturbi extrapiramidali e piramidali e grave deficit cognitivo.

Diagnostica

L'esame oftalmico utilizzando una lampada a fessura rivela un anello di Kayser-Fleischer. Studi biochimici sulle urine rivelano un aumento dell'escrezione di rame nelle urine quotidiane, nonché una diminuzione della concentrazione di ceruloplasmina nel sangue. Utilizzando metodi di imaging (TC e risonanza magnetica del cervello), viene rilevata l'atrofia degli emisferi cerebrali e cerebellari, nonché dei gangli della base.

Quando diagnostica la malattia di Wilson, un neurologo deve differenziarla dal parkinsonismo, dalla sindrome epatocerebrale e dalla malattia di Hellervorden-Spatz. La principale caratteristica diagnostica differenziale di queste malattie è l'assenza dell'anello di Kayser-Fleischer e i disturbi del metabolismo del rame caratteristici della malattia di Wilson.

Trattamento della malattia di Wilson

base trattamento patogeneticoè la prescrizione di farmaci tiolici, principalmente D-penicillamina o unitiolo. Il vantaggio principale del cuprenil è la bassa tossicità e l'abilità uso a lungo termine senza effetti collaterali. Si prescrivono 0,15 g (1 capsula) al giorno (solo dopo i pasti), poi, nell'arco di 2,5-3 mesi, la dose viene aumentata a 6-10 capsule/giorno ( dose ottimale). Il trattamento con D-penicillamina viene effettuato per anni e anche per tutta la vita con brevi pause (2-3 settimane) in caso di effetti collaterali (trombocitopenia, leucopenia, riacutizzazioni ulcera peptica stomaco, ecc.).

Unithiol è prescritto in caso di intolleranza (scarsa tolleranza) alla D-penicillamina. La durata di un ciclo di trattamento è di 1 mese, dopodiché il trattamento viene sospeso per 2,5-3 mesi. Nella maggior parte dei casi si osserva un miglioramento delle condizioni generali del paziente, nonché una regressione dei sintomi neurologici (rigidità, ipercinesia). In caso di predominanza dell'ipercinesi, si raccomanda di prescrivere piccoli cicli di antipsicotici e in caso di rigidità: levodopa, carbidopa, trihexyphenidyl.

Quando corso severo La malattia di Wilson, se inefficace trattamento conservativo All'estero si ricorre al trapianto di fegato. Se l’esito dell’operazione è positivo, le condizioni del paziente migliorano e il metabolismo del rame nel corpo viene ripristinato. IN ulteriore trattamento Il paziente è in terapia immunosoppressiva. In Russia oggi viene gradualmente introdotto pratica clinica metodo di bioemoperfusione con cellule vive isolate della milza e del fegato (il cosiddetto dispositivo “fegato ausiliario”). Trattamento non farmacologico consiste nel prescrivere una dieta (tabella n. 5) tale da escludere gli alimenti ricchi di rame (caffè, cioccolato, legumi, frutta secca, ecc.).

Prognosi e prevenzione

In caso di diagnosi tempestiva della malattia di Wilson e di un'adeguata terapia per abbassare il rame, la normalizzazione è possibile. condizione generale metabolismo del paziente e del rame nel corpo. L'assunzione continua di farmaci tiolici secondo il regime prescritto da un medico specialista consente al paziente di mantenere l'attività professionale e sociale.

Per prevenire le ricadute della malattia di Wilson, si consiglia di eseguire ricerca di laboratorio sangue e urina del paziente più volte all'anno. È necessario monitorare i seguenti indicatori: concentrazione di rame, ceruloplasmina e zinco. Inoltre, si consiglia un esame del sangue biochimico, analisi generale sangue, nonché consultazioni regolari con un terapista e un neurologo.

Malattia di Wilson-Konovalov (distrofia epatocerebrale, degenerazione epatolenticolare, Malattia di Westphal-Wilson-Konovalov) - disturbo congenito metabolismo del rame, che porta a gravi malattie ereditarie del sistema nervoso centrale e degli organi interni.

Diagnosticato nel 5-10% dei pazienti con cirrosi epatica in età prescolare e scolare. La malattia si trasmette con modalità autosomica recessiva. Il gene ATP7B, le cui mutazioni causano la malattia, è localizzato sul cromosoma 13 (sezione 13q14-q21).

Storia

Successivamente si è scoperto che la degenerazione lenticolare progressiva e la pseudosclerosi sono presenti in diverse forme della stessa malattia, che Gall (1921) chiamò degenerazione epatolenticolare. Tuttavia, i cambiamenti nel cervello non si limitano mai ai nuclei lenticolari e spesso sono ancora più pronunciati in altre parti del cervello. Pertanto, il neuropatologo sovietico N.V. Konovalov nel 1960 propose il nome “ distrofia epatocerebrale". Ha ampliato significativamente la comprensione della fisiopatologia, della patogenesi e della clinica di questa malattia e ha identificato le sue nuove forme.

Epidemiologia

Si verifica in media in una popolazione di 3:100.000. La prevalenza è maggiore tra le nazioni in cui sono comuni i matrimoni tra consanguinei. Gli uomini si ammalano più spesso età media debutto 11-25 anni. Le influenze esogene sono importanti per la manifestazione della malattia, che colpisce il fegato- intossicazione e infezione.

Genetica

Gene della malattia di Wilson-Konovalov ( ATP7B) si trova sul braccio lungo del cromosoma 13 (13q14.3). Il gene codifica per un'ATPasi di tipo P, che trasporta il rame nella bile e lo incorpora nella ceruloplasmina. Nel 10% dei casi la mutazione non viene rilevata.

Sebbene siano state descritte quasi 300 mutazioni ATP7B Nella maggior parte delle popolazioni, la malattia di Wilson deriva da un piccolo numero di mutazioni specifiche di quelle popolazioni. Ad esempio, nelle popolazioni occidentali, la mutazione H1069Q (sostituzione dell'istidina con glutammina alla posizione 1069 della proteina) è presente nel 37-63% dei casi della malattia, mentre in Cina questa mutazione è molto rara e la mutazione R778L (sostituzione dell'arginina con leucina in posizione 778) è più comune. Si sa relativamente poco circa l’impatto delle mutazioni sul decorso della malattia, anche se alcuni studi suggeriscono che la mutazione H1069Q potrebbe essere più inizio tardivo sintomi neurologici.

Variazioni normali in un gene PRNP possono alterare il decorso della malattia aumentando l’età di esordio e influenzando la tipologia dei sintomi che si sviluppano. Questo gene codifica per una proteina prionica attiva nel cervello e in altri tessuti e si ritiene sia coinvolta anche nel trasporto del rame.

La malattia ha una modalità di trasmissione autosomica recessiva. Cioè, il paziente deve ricevere il gene difettoso da entrambi i genitori (vedi figura). Le persone con un solo gene mutante sono chiamate portatori (eterozigoti). Possono manifestare lievi disturbi del metabolismo del rame.

Patogenesi

Il rame ha molte funzioni nel corpo. Agisce principalmente come cofattore per diversi enzimi come la ceruloplasmina, la citocromo c ossidasi, la dopamina beta idrossilasi, la superossido dismutasi e la tirosinasi.

Quando nel fegato c'è più rame delle proteine ​​che lo legano, si verifica il loro danno ossidativo a causa della reazione di Fenton. Ciò porta all’infiammazione del fegato, alla fibrosi e infine alla cirrosi. Il rame viene anche rilasciato dal fegato nel flusso sanguigno, che non è associato alla ceruloplasmina. Questo rame libero si deposita in tutto il corpo, soprattutto nei reni, negli occhi e nel cervello.

Il ruolo principale nella patogenesi è giocato da una violazione del metabolismo del rame, dal suo accumulo nel sistema nervoso (i gangli della base sono particolarmente colpiti), dai reni, dal tessuto epatico e dalla cornea, nonché dal danno tossico del rame a questi organi. I disturbi metabolici si esprimono in una sintesi compromessa e in una diminuzione della concentrazione di ceruloplasmina nel sangue. La ceruloplasmina è coinvolta nel processo di rimozione del rame dal corpo. Nel fegato si forma una cirrosi nodulare grande o mista. Nei reni, sono colpiti principalmente i tubuli prossimali. Il cervello è quello più colpito gangli della base, nucleo dentato del cervelletto e substantia nigra. La deposizione di rame nella membrana di Descemet dell'occhio porta alla formazione di un anello di Kayser-Fleischer.

La distrofia epatocerebrale inizia nell'infanzia o in giovane età e ha un decorso cronico progressivo. In molti casi, la comparsa di sintomi di danno al sistema nervoso è preceduta da disturbi viscerali sotto forma di compromissione della funzionalità epatica e disturbi gastrointestinali (ittero, dolore nell'ipocondrio destro, sintomi dispeptici). A volte si sviluppa una sindrome epato-lienale pronunciata.

Dal lato del sistema nervoso, i sintomi extrapiramidali vengono alla ribalta sotto forma di rigidità muscolare, ipercinesia e disturbi mentali. Sintomi della piramide può essere presente, ma più spesso assente. La sensibilità di solito non è turbata.

Un sintomo tipico della malattia è l'anello di Kayser-Fleischer - deposizione di un pigmento bruno-verdastro contenente rame lungo la periferia della cornea; è più pronunciato nelle forme successive della malattia. A volte c'è una pigmentazione bruno-giallastra della pelle del tronco e del viso. Frequenti fenomeni emorragici (sanguinamento delle gengive, sangue dal naso, prova positiva laccio emostatico), marmorizzazione della pelle, acrocianosi. La capillaroscopia rileva l'atonia capillare e il ristagno del flusso sanguigno. Ci sono dolori articolari, sudori abbondanti, osteoporosi, ossa fragili. La patologia epatica viene rilevata clinicamente in circa il 30% dei pazienti e in alcuni casi può solo essere rilevata test funzionali, ad esempio, test del carico di galattosio, test di Quincke, test di Bergmann-Elbott, test della bromosulfoftaleina; la quantità di bilirubina nel sangue e di urobilina nelle urine è solitamente aumentata; Le reazioni dei sedimenti Takata-Ara e Gray sono alterate, sono comuni leucopenia, trombocitopenia e anemia ipocromica.

Esistono 5 forme di distrofia epatocerebrale:

Forma addominale- grave danno al fegato, che porta alla morte prima della comparsa dei sintomi a carico del sistema nervoso; i bambini si ammalano. La sua durata varia da diversi mesi a 3-5 anni.

Rigido-aritmoipercinetico, o forma precoce è diverso corrente veloce; inizia anche nell'infanzia. Il quadro clinico è dominato da rigidità muscolare che porta a contratture, povertà e lentezza dei movimenti, movimenti coreoatetoidi o violenti di torsione. Caratterizzato da disartria e disfagia, riso e pianto convulsi, disturbi affettivi e moderato declino dell’intelligenza. La malattia dura 2-3 anni e termina con la morte.

Forma tremante-rigida si verifica più spesso di altri; inizia nell'adolescenza, progredisce più lentamente, a volte con remissioni e peggioramenti improvvisi, accompagnati da febbre bassa; caratterizzato dallo sviluppo simultaneo di grave rigidità e tremore, il tremore è molto ritmico (2-8 tremori al secondo), aumenta bruscamente con tensione muscolare statica, movimenti ed eccitazione, scompare a riposo e durante il sonno. A volte si riscontrano movimenti violenti della coreoforma atetoide; Si osservano anche disfagia e disartria. L’aspettativa di vita media è di circa sei anni.

Forma tremante inizia all'età di 20-30 anni, scorre piuttosto lentamente (10-15 anni o più); il tremore prevale nettamente, la rigidità appare solo alla fine della malattia e talvolta si osserva ipotonia muscolare; Si notano amimia, linguaggio lento e monotono, gravi cambiamenti mentali e frequenti esplosioni affettive. Si osservano convulsioni epilettiformi.

Forma extrapiramidale-corticale si verifica meno frequentemente rispetto ad altre forme. I disturbi tipici della distrofia epato-cerebrale sono ulteriormente complicati dallo sviluppo di paresi piramidale apoplettiforme, convulsioni epilettiformi e grave demenza (ampio rammollimento nella corteccia cerebrale). Dura 6-8 anni e termina fatalmente.

Anatomia patologica

Nel cervello, nella distrofia epatocerebrale, il nucleo lenticolare, soprattutto il putamen, si ammorbidisce con la formazione di piccole cisti. Sono interessate anche altre formazioni: nucleo caudato, strati profondi della corteccia, cervelletto, in particolare nuclei dentati, nuclei subtubercolari; in altre parti del cervello i cambiamenti sono meno pronunciati.

Tutti i cambiamenti sono divisi in angiotossici e citotossici. I primi si manifestano nell'atonia dei vasi sanguigni, soprattutto quelli piccoli, e nei cambiamenti delle loro pareti. Di conseguenza, si verifica la stasi, un edema perivascolare diffuso con anossia tessuto nervoso e la sua morte; Sono frequenti le emorragie e le loro tracce sotto forma di accumuli di emosiderina.

La componente citotossica è costituita da comune cambiamenti distrofici macroglia delle cellule nervose, che spesso termina con la loro morte. Caratteristico è l'aspetto della glia dell'Alzheimer, che è formata da astrociti ordinari. Spesso ci sono alterati cellule nervose, molto simile alla glia dell'Alzheimer; cellule simili si trovano anche nel fegato e nei reni. Questi cambiamenti cellulari si basano sullo stesso fattore: un disturbo simile del metabolismo cellulare, probabilmente lo scambio di acidi nucleici.

Più tardi la malattia inizia, più lentamente progredisce, più diffuse sono le alterazioni a livello cerebrale e più la componente citotossica predomina su quella angiotossica. Il fegato, a causa della cirrosi atrofica, è ridotto e bitorzoluto; aree di tessuto normale si alternano ad aree necrotiche, degenerate e ad isole di rigenerazione; un'abbondante nuova formazione vascolare porta alla comparsa di anastomosi tra i rami del portale e la vena cava inferiore.

Quadro clinico

Il danno epatico si manifesta come epatite cronica o cirrosi ed è clinicamente caratterizzato da epatomegalia, anemia emolitica, trombocitopenia e leucopenia. Si osservano anche danni al sistema nervoso (ipercinesia, aumento tono muscolare e/o paralisi, atetosi, attacchi epilettici, scialorrea, disartria, disturbi comportamentali e del linguaggio).

Diagnostica

La base della diagnosi è il quadro della malattia. La diagnosi della malattia è confermata.