Disturbi congeniti del metabolismo degli aminoacidi. Variazione della velocità di degradazione delle proteine. Malattie associate ad aberrazioni cromosomiche

Poiché non ci sono fonti di riserva di proteine ​​nel corpo umano, metabolismo delle proteine dipende esclusivamente dalle proteine ​​alimentari. La mancanza di proteine ​​nella dieta o la carenza di singoli aminoacidi porta all'assorbimento incompleto degli altri e all'interruzione del metabolismo proteico in generale. Ecco perché l'assunzione giornaliera di proteine ​​è regolata dal Ministero della Salute.

Riso. 12.16.

RF e dovrebbe corrispondere al bisogno fisiologico, che tiene conto dell'età, del peso, del sesso della persona e del livello della sua attività fisica.

Per valutare l'utilità biologica delle proteine ​​alimentari, ci sono metodi diversi. A metodi biologici includere studi sulla composizione delle proteine ​​​​con l'aiuto di microrganismi e animali.

Gli studi microbiologici danno buoni risultati, ma non possono essere completamente identificati con l'assimilazione delle proteine ​​​​nel corpo umano, poiché questo metodo non tiene affatto conto dei processi di digestione delle proteine ​​​​nel tratto gastrointestinale.

Presa test clinici con gli animali è un modo abbastanza affidabile per valutare l'utilità biologica delle proteine, ma è molto laborioso e costoso.

Il più utilizzato nella pratica è il metodo di calcolo per valutare l'utilità biologica delle proteine ​​- definizione di punteggio amminoacidico. Questo metodo confronta il contenuto di aminoacidi essenziali nello studio e proteina ideale secondo la formula

dove punteggio AK - punteggio amminoacidico, %; | AK mg) | - massa di aminoacidi nella proteina studiata, g; [AK eb] - massa amminoacidica nella proteina di riferimento, g.

Il metodo fu proposto nel 1946 da X. Mitchell e R. Block. Attualmente, secondo la decisione della FAO e dell'OMS, la proteina dell'uovo è considerata una proteina ideale o di riferimento in termini di composizione aminoacidica.

Viene chiamato l'amminoacido con il tasso più basso limitante.

Il calcolo viene utilizzato per valutare il metabolismo delle proteine ​​nel corpo. bilancio azotato(AB). Ciò è facilmente spiegabile, poiché la maggior parte dell'azoto nel corpo è associata alle proteine. Per i calcoli devi sapere:

• la quantità di azoto fornita con i prodotti (N n) - in media il 16% della massa totale di proteine ​​​​nei prodotti;
• la quantità di azoto escreto dal corpo con prodotti finali (N K) - puoi approssimativamente prendere il contenuto di urea nelle urine, poiché l'azoto ureico rappresenta fino al 95% di tutto l'azoto urinario.

Di conseguenza, sono possibili tre opzioni: bilancio azotato positivo, bilancio negativo o azotato.

bilancio azotato positivo normalmente osservato durante il periodo di crescita e sviluppo, quando vengono deposti nuovi tessuti, ad esempio durante la gravidanza. Tuttavia, può risultare un bilancio azotato positivo disturbi patologici- malattie del fegato, dei reni o assunzione di farmaci ormonali anabolizzanti.

Bilancio azotato negativo può anche essere causato da cambiamenti patologici nel corpo o da una carenza di proteine ​​​​o persino di aminoacidi essenziali negli alimenti. Ad esempio, l'assunzione di proteine ​​dovrebbe essere aumentata durante l'allattamento. Si ritiene che per la sintesi di 1 g di proteine ​​del latte siano necessari 2 g di proteine ​​alimentari. A questo proposito, il contenuto proteico nella dieta di una donna che allatta dovrebbe essere raddoppiato rispetto alla quantità di proteine ​​escrete nel latte al giorno 1 .

Bilancio dell'azoto - la norma per gli organismi adulti sani al ricevimento della quantità richiesta di proteine ​​\u200b\u200bcomplete con i prodotti.

Il monitoraggio effettuato da specialisti dell'Istituto di nutrizione dell'Accademia russa delle scienze mediche tra la popolazione della Russia e i dati dell'OMS indicano un contenuto insufficiente di proteine ​​​​biologicamente complete nella dieta di una persona moderna.

Tabella 12.7

Disturbi del metabolismo delle proteine ​​e degli aminoacidi

1 Karimova Sh.F., Sultanov R.G., Ziyamutdinova Z.K. Decreto. operazione.

I disturbi del metabolismo delle proteine ​​includono anche disturbi del metabolismo delle cromo e delle nucleoproteine ​​(Tabella 12.7), sebbene gli esempi elencati riflettano i cambiamenti osservati durante la scomposizione della parte non proteica di questi composti.

Se prendiamo in considerazione gli aspetti non medici, ma alimentari di tali patologie, allora alcuni di essi possono essere significativamente ridotti modificando la dieta. Per esempio, raccomandazioni tradizionali con la gotta consistono in una diminuzione del contenuto calorico totale e delle purine che accompagnano i brodi di carne, le frattaglie (fegato, reni) e l'alcool. Disturbi metabolici dei singoli amminoacidi (vedi paragrafo 12.2) causati da cause ereditarie, può anche essere corretto da giusta scelta prodotti, come la fenilchetonuria.

Un'idea generale della violazione del metabolismo proteico può essere ottenuta studiando il bilancio azotato del corpo e dell'ambiente.

Squilibri di azoto

La violazione del bilancio azotato si manifesta sotto forma di un bilancio azotato positivo o negativo.

bilancio azotato positivo - una condizione in cui viene escreto meno azoto dal corpo di quanto non provenga dal cibo. Si osserva durante la crescita del corpo, durante la gravidanza, e anche dopo il digiuno, con eccessiva secrezione di ormoni anabolici (ormone somatotropo, androgeni, ecc.) e quando vengono prescritti a scopo terapeutico.

L'effetto anabolico degli ormoni è quello di migliorare i processi di sintesi proteica rispetto alla sua scomposizione. I seguenti ormoni hanno questo effetto.

ormone della crescita migliora l'ossidazione dei grassi e la mobilizzazione dei grassi neutri e quindi porta a un rilascio sufficiente di energia necessaria per i processi di sintesi proteica.

ormoni sessuali migliorare i processi di sintesi proteica.

Insulina facilita il passaggio degli aminoacidi attraverso le membrane cellulari nelle cellule e quindi promuove la sintesi proteica e indebolisce la gluconeogenesi. Una mancanza di insulina porta ad una diminuzione della sintesi proteica e ad un aumento della gluconeogenesi.

Bilancio azotato negativo - una condizione in cui più azoto viene escreto dal corpo di quanto non provenga dal cibo. Il bilancio azotato negativo si sviluppa con fame, proteinuria, malattie infettive, lesioni, ustioni termiche, operazioni chirurgiche, con eccessiva secrezione o nomina di ormoni catabolici (cortisolo, tiroxina, ecc.).

L'effetto catabolico degli ormoni è quello di migliorare i processi di scomposizione delle proteine ​​rispetto ai processi di sintesi. I seguenti ormoni hanno questo effetto.

tiroxina aumenta il numero di gruppi sulfidrilici attivi nella struttura di alcuni enzimi - le catepsine tissutali vengono attivate e il loro effetto proteolitico viene potenziato. La tiroxina aumenta l'attività delle aminoossidasi - aumenta la deaminazione di alcuni aminoacidi. Con l'ipertiroidismo, i pazienti sviluppano un bilancio azotato negativo e creatinuria.

Con una carenza di ormoni tiroidei, come l'ipotiroidismo, l'insufficienza dell'azione catabolica dell'ormone si manifesta sotto forma di un bilancio azotato positivo e l'accumulo di creatina.

Ormoni glucocorticoidi (cortisolo, ecc.) aumentano la disgregazione delle proteine. Il consumo di proteine ​​aumenta per le esigenze della gluconeogenesi; inoltre rallenta la sintesi proteica.

Il metabolismo delle proteine ​​può essere compromesso diversi stadi trasformazioni delle proteine ​​assunte con il cibo. Si possono distinguere le seguenti violazioni:

• 1) al ricevimento, digestione e assorbimento delle proteine ​​​​nel tratto gastrointestinale;
• 2) durante la sintesi e la scomposizione delle proteine ​​nelle cellule e nei tessuti del corpo;
• 3) durante lo scambio intermedio di amminoacidi;
• 4) nelle fasi finali del metabolismo proteico;
• 5) nella composizione proteica del plasma sanguigno.

Violazioni dell'assunzione, della digestione e dell'assorbimento delle proteine ​​​​nel tratto gastrointestinale

Disturbi della secrezione di alcuni enzimi proteolitici tratto gastrico, di regola, non causano gravi violazioni del metabolismo proteico. Pertanto, la completa cessazione della secrezione di pepsina con succo gastrico non influisce sul grado di disgregazione proteica nell'intestino, ma influisce in modo significativo sulla velocità della sua disgregazione e sulla comparsa dei singoli amminoacidi liberi.

La scissione dei singoli aminoacidi nel tratto gastrointestinale avviene in modo non uniforme. Quindi, la tirosina e il triptofano vengono normalmente separati dalle proteine ​​\u200b\u200bgià presenti nello stomaco e da altri amminoacidi, solo sotto l'azione degli enzimi proteolitici. succo intestinale. La composizione degli aminoacidi nel contenuto dell'intestino all'inizio e alla fine della digestione intestinale è diversa.

Gli amminoacidi possono entrare nel sistema della vena porta in vari rapporti. La relativa carenza anche di un solo amminoacido essenziale ostacola l'intero processo di biosintesi proteica e crea un relativo eccesso di altri amminoacidi con l'accumulo di prodotti metabolici intermedi di questi amminoacidi nel corpo.

Disturbi metabolici simili associati alla scissione ritardata della tirosina e del triptofano si verificano con achilia e resezione subtotale dello stomaco.

Il malassorbimento degli aminoacidi può verificarsi quando alterazioni patologiche muri intestino tenue ad esempio infiammazione, edema.

Sintesi proteica e disturbi della degradazione

La sintesi proteica avviene all'interno delle cellule. La natura della sintesi dipende dall'insieme genetico dei cromosomi nel nucleo cellulare. Sotto l'influenza di geni specifici per ogni tipo di proteina in ogni organismo, gli enzimi vengono attivati ​​e l'acido ribonucleico informativo (i-RNA) viene sintetizzato nel nucleo cellulare. L'mRNA è un'immagine speculare dell'acido desossiribonucleico (DNA) che si trova nel nucleo di una cellula.

La sintesi proteica avviene nel citoplasma della cellula sui ribosomi. Sotto l'influenza dell'i-RNA, l'RNA messaggero (mRNA) viene sintetizzato sui ribosomi, che è una copia dell'i-RNA e contiene informazioni codificate sul tipo e sulla sequenza degli amminoacidi nella molecola proteica sintetizzata.

Per includere gli amminoacidi in una molecola proteica secondo la matrice (mRNA), è necessaria la loro attivazione. La funzione di attivazione degli amminoacidi è svolta da una frazione di RNA, detta solubile, o di trasporto (t-RNA). L'attivazione degli amminoacidi è accompagnata dalla loro fosforilazione. L'attaccamento di amminoacidi mediante t-RNA a determinati gruppi di nucleotidi di m-RNA viene effettuato mediante la loro defosforilazione dovuta all'energia della guanisina trifosfato. La proteina sintetizzata sì funzione specifica nella cellula o viene trasportato fuori dalla cellula e svolge la sua funzione di proteina del sangue, anticorpo, ormone, enzima.

La regolazione della sintesi proteica in una cellula è geneticamente determinata dalla presenza non solo di geni strutturali che controllano la sequenza delle basi nucleotidiche durante la sintesi dell'mRNA, ma anche di geni regolatori aggiuntivi. Sono anche coinvolti nella regolazione della sintesi proteica nella cellula. almeno due geni: un gene operatore e un gene regolatore.

Il gene regolatore è responsabile della sintesi di un repressore, che è un enzima e alla fine inibisce l'attività dei geni strutturali e la formazione di mRNA.

Il gene operatore, o gene operante, è direttamente soggetto all'azione di un repressore, che in un caso provoca la repressione, e nell'altro la derepressione: la comparsa della sintesi di un certo numero di enzimi che sintetizzano l'mRNA. Il gene operativo è solidale con i geni strutturali, formando il cosiddetto operone.

Una sostanza repressiva può trovarsi in due stati: attiva e inattiva. Nello stato attivo, il repressore agisce sul gene operativo, interrompe i suoi effetti sui geni strutturali e infine interrompe la sintesi dell'mRNA e la sintesi proteica.

Gli attivatori del repressore sono chiamati corepressori. Possono essere sia una certa concentrazione della proteina regolata, sia fattori formati come risultato dell'azione di questa proteina.

La sintesi proteica è regolata nel seguente modo. Con una mancanza di proteine ​​​​nella cellula, l'effetto del repressore sull'operone si interrompe. La sintesi di i-RNA e m-RNA è aumentata. e la sintesi delle molecole proteiche inizia sui ribosomi. La concentrazione proteica aumenta. Se la proteina sintetizzata non viene metabolizzata abbastanza rapidamente, la sua quantità continua ad aumentare. Una certa concentrazione di questa proteina, o fattori formati sotto la sua azione, può fungere da corepressore di sintesi, attivando il repressore. L'influenza del gene operante sui geni strutturali cessa e alla fine cessa la sintesi proteica. La sua concentrazione diminuisce, ecc.

In violazione della regolazione della sintesi proteica, possono verificarsi condizioni patologiche associate sia a sintesi eccessiva che a sintesi proteica insufficiente.

La sintesi proteica può essere disturbata sotto l'influenza di vari fattori patogeni esterni e interni:

• a) con l'inferiorità della composizione aminoacidica delle proteine;
• b) con mutazioni patologiche di geni associati sia alla comparsa di geni strutturali patogeni sia all'assenza di normali geni regolatori e strutturali;
• c) quando i fattori umorali bloccano gli enzimi che sono responsabili dei processi di repressione e derepressione della sintesi proteica nelle cellule;
• d) in violazione del rapporto tra fattori anabolici e catabolici che regolano la sintesi proteica.

L'assenza anche di un solo amminoacido essenziale nelle cellule blocca la sintesi proteica.

La biosintesi proteica può essere disturbata non solo in assenza di singoli aminoacidi essenziali, ma anche in violazione del rapporto tra il numero di aminoacidi essenziali che entrano nel corpo. La necessità di alcuni aminoacidi essenziali è associata alla loro partecipazione alla sintesi di ormoni, mediatori e sostanze biologicamente attive.

L'assunzione insufficiente di aminoacidi essenziali nel corpo provoca non solo disturbi generali della sintesi proteica, ma interrompe anche selettivamente la sintesi delle singole proteine. La mancanza di un amminoacido essenziale può essere accompagnata dai suoi disturbi caratteristici.

triptofano . Con l'esclusione prolungata dalla dieta, i ratti sviluppano vascolarizzazione corneale e cataratta. Nei bambini, la restrizione del triptofano nel cibo è accompagnata da una diminuzione della concentrazione delle proteine ​​plasmatiche.

Lisina . La mancanza di cibo è accompagnata nelle persone dalla comparsa di nausea, vertigini, mal di testa e aumento della sensibilità al rumore.

Arginina . La mancanza di cibo può portare all'inibizione della spermatogenesi.

Leucina . Il suo eccesso relativo rispetto ad altri aminoacidi essenziali nei ratti inibisce la crescita a causa di una corrispondente compromissione dell'assorbimento dell'isoleucina.

Istidina . La sua carenza è accompagnata da una diminuzione della concentrazione di emoglobina.

Metionina . La sua esclusione dal cibo è accompagnata da degenerazione grassa del fegato, dovuta alla mancanza di gruppi metilici labili per la sintesi della lecitina.

Valina . La sua carenza porta a ritardo della crescita, perdita di peso e sviluppo di cheratosi.

Gli aminoacidi non essenziali influenzano in modo significativo la necessità di aminoacidi essenziali. Ad esempio, la necessità di metionina è determinata dal contenuto di cistina nella dieta. Più cistina nel cibo, meno metionina viene consumata per la sintesi biologica della cistina. Se la velocità di sintesi di un amminoacido non essenziale nel corpo diventa insufficiente, ne aumenta il bisogno.

Alcuni amminoacidi non essenziali diventano insostituibili se non vengono forniti con il cibo, poiché il corpo non può far fronte alla loro rapida sintesi. Pertanto, la mancanza di cistina porta all'inibizione della crescita cellulare anche in presenza di tutti gli altri amminoacidi nel terreno.

Disregolazione della sintesi proteica - anticorpi - può essere osservato in alcune malattie allergiche. Pertanto, nelle cellule immunocompetenti (cellule della serie linfoide) che producono anticorpi, la produzione di autoanticorpi è solitamente repressa. In corso sviluppo embrionale quando si cambiano le fasi (lo stadio del tubo neurale, i fogli mesenchimali), si verifica la derepressione della sintesi degli autoanticorpi. Gli autoanticorpi sono determinati nei tessuti, che sono coinvolti nel riassorbimento dei tessuti delle fasi precedenti dello sviluppo dell'embrione. Questo cambiamento nell'attività del repressore si verifica più volte. In un organismo adulto, la sintesi degli autoanticorpi è repressa. Ad esempio, la sintesi di autoanticorpi contro gli antigeni dei propri eritrociti viene repressa. Se, a seconda del gruppo sanguigno, l'agglutinina A è presente negli eritrociti, allora non ci sono α-agglutinine nel plasma sanguigno, la cui produzione è repressa in modo affidabile. Su questa base, il trapianto di sangue è possibile e tessuto ematopoietico(midollo osseo).

Per alcuni tessuti (il cristallino, il tessuto nervoso, i testicoli) la produzione di autoanticorpi non è repressa, ma questi tessuti, per le loro caratteristiche anatomiche e funzionali, sono isolati da cellule immunocompetenti e nella normale produzione di autoanticorpi non si verifica. In caso di violazione dell'isolamento anatomico (danno), inizia la produzione di autoanticorpi e si verificano malattie autoallergiche.

Disturbi del metabolismo degli aminoacidi

Disturbi della deaminazione. La deaminazione ossidativa viene effettuata a seguito di successive trasformazioni di amminoacidi nelle reazioni di transaminazione e deaminazione:

Gli amminoacidi con la partecipazione di specifiche transaminasi vengono prima transaminati con acido α-chetoglutarico. Si formano chetoacido e glutammato. Il glutammato sotto l'azione della deidrogenasi subisce deaminazione ossidativa con rilascio di ammoniaca e formazione di α-chetoglutarato. Le reazioni sono reversibili. Pertanto, si formano nuovi amminoacidi. L'inclusione dell'acido a-chetoglutarico nel ciclo di Krebs assicura l'inclusione degli amminoacidi nel metabolismo energetico. La deaminazione ossidativa ne determina anche la formazione prodotti finali metabolismo delle proteine.

La transaminazione è associata alla formazione di amminozuccheri, porfirine, creatina e deaminazione di amminoacidi. La violazione della transaminazione si verifica con una mancanza di vitamina B6, poiché la sua forma - fosfopiridossale - è un gruppo attivo di transaminasi.

Il rapporto dei substrati di transaminazione determina la direzione della reazione. In violazione della formazione di urea, la transaminazione viene accelerata.

L'indebolimento della deaminazione si verifica con una diminuzione dell'attività degli enzimi - ammina ossidasi e in violazione dei processi ossidativi (ipossia, ipovitaminosi C, PP, B 2).

In violazione della deaminazione degli aminoacidi, l'escrezione di aminoacidi nelle urine (aminoaciduria) aumenta e la formazione di urea diminuisce.

Disturbi della decarbossilazione. La decarbossilazione degli amminoacidi è accompagnata dal rilascio di CO 2 e dalla formazione di ammine biogeniche:

Nell'organismo animale solo alcuni amminoacidi subiscono la decarbossilazione con la formazione di ammine biogeniche: istidina (istamina), tirosina (tiramina), 5-idrossitriptofano (serotonina), acido glutammico (γ -acido aminobutirrico) e prodotti di ulteriori trasformazioni di tirosina e cistina: 3,4-diossifenilalanina (DOPA, ossitiramina) e acido cisteico (taurina) (Fig. 47).

Le ammine biogeniche mostrano il loro effetto già a basse concentrazioni. L'accumulo di ammine in alte concentrazioni rappresenta un grave pericolo per l'organismo. IN condizioni normali le ammine vengono rapidamente eliminate dall'ammina ossidasi, che le ossida ad aldeidi:

Questa reazione produce ammoniaca libera. L'inattivazione delle ammine si ottiene anche mediante il loro legame alle proteine.

Si verifica l'accumulo di ammine biogeniche nei tessuti e nel sangue e la manifestazione dei loro effetti tossici; con un aumento dell'attività delle decarbossilasi, inibizione dell'attività delle ossidasi e violazione del loro legame con le proteine.

Nei processi patologici accompagnati dall'inibizione della deaminazione ossidativa, la conversione degli amminoacidi in Di più avviene per decarbossilazione con accumulo di ammine biogeniche.

Disturbi metabolici dei singoli aminoacidi. Esistono numerose malattie ereditarie umane associate a difetti congeniti nel metabolismo dei singoli amminoacidi. Questi disturbi del metabolismo degli aminoacidi sono associati a una violazione geneticamente determinata della sintesi di gruppi proteici di enzimi che convertono gli aminoacidi (Tabella 24).

Disturbi del metabolismo della fenilalanina (fenilchetonuria) . La causa della malattia è la mancanza di un enzima - fenilalanina idrossilasi nel fegato, a seguito della quale viene bloccata la conversione della fenilalanina in tirosina (Fig. 48). La concentrazione di fenilalanina nel sangue raggiunge il 20-60 mg% (normalmente circa 1,5 mg%). I suoi prodotti metabolici, in particolare il chetoacido - fenilpiruvato, hanno effetto tossico al sistema nervoso. Le cellule nervose della corteccia cerebrale vengono distrutte e sostituite dalla crescita di elementi microgliali. Si sviluppa l'oligofrenia fenilpiruvica. Il fenilpiruvato appare nelle urine e dà un colore verde con tricloruro di ferro. Questa reazione viene eseguita nei neonati e serve a diagnosi precoce fenilchetonuria.

Con lo sviluppo della malattia già all'età di 6 mesi, il bambino mostra segni di insufficienza sviluppo mentale, chiarimento del colore della pelle e dei capelli, eccitazione generale, aumento dei riflessi, aumento del tono muscolare e del metabolismo basale, epilessia, microcefalia, ecc.

L'alleggerimento del colore della pelle e dei capelli si sviluppa a causa di sottoproduzione melanina, poiché l'accumulo di fenilalanina blocca il metabolismo della tirosina.

Si sviluppa l'insufficienza della sintesi delle catecolamine, il livello di altri aminoacidi liberi nel plasma sanguigno diminuisce. Aumento dell'escrezione di corpi chetonici nelle urine.

L'esclusione della fenilalanina dalla dieta porta ad una diminuzione del contenuto di fenilalanina e dei suoi derivati ​​nel sangue e previene lo sviluppo della fenilchetonuria.

Violazione del metabolismo dell'acido omogentisico (prodotto del metabolismo della tirosina) - alcaptonuria - si verifica quando c'è una mancanza di un enzima - l'ossidasi dell'acido omogentisico (Fig. 49).

In questo caso, l'acido omogentisico non passa nell'acido maleilacetoacetico (l'anello idrochinonico non si rompe). In condizioni normali, l'acido omogentisico non viene rilevato nel sangue. Con carenza di enzimi, l'acido omogentisico appare nel sangue ed è escreto dal corpo nelle urine. C'è un caratteristico oscuramento dell'urina, specialmente in un ambiente alcalino.

La deposizione di derivati ​​​​dell'acido omogentisico nei tessuti provoca la pigmentazione del tessuto connettivo - ocronosi. Il pigmento si deposita nelle cartilagini articolari, nelle cartilagini del naso, padiglioni auricolari, nell'endocardio, grandi vasi sanguigni, reni, polmoni, nell'epidermide. L'alcaptonuria spesso accompagna la nefrolitiasi.

Disturbo del metabolismo della tirosina - albinismo . La causa della malattia è la mancanza dell'enzima tirosinasi nei melanociti, cellule che sintetizzano il pigmento melanina (Fig. 50).

In assenza di melanina, la pelle acquisisce un colore bianco latte con pelosità biancastra (albinismo), fotofobia, nistagmo, traslucenza dell'iride, diminuzione dell'acuità visiva. L'esposizione al sole provoca cambiamenti infiammatori della pelle - eritema.

L'albinismo può essere accompagnato da sordità, mutismo, epilessia, polidattilia e oligofrenia. L'intelligenza di tali pazienti è spesso normale.

Disturbi del metabolismo dell'istidina . La mastocitosi è una malattia ereditaria accompagnata da un aumento della proliferazione dei mastociti. La causa della malattia è considerata un aumento dell'attività dell'istidina decarbossilasi, un enzima che catalizza la sintesi dell'istamina. L'istamina si accumula nel fegato, nella milza e in altri organi. La malattia è caratterizzata da lesioni cutanee, disturbi dell'attività e della funzione cardiaca tratto gastrointestinale. C'è un'aumentata escrezione di istamina nelle urine.

Iperaminaciduria . Si verificano quando vi è una violazione del riassorbimento degli aminoacidi nei tubuli renali (iperaminoaciduria renale, come cistinosi, cistinuria) o un aumento della concentrazione di aminoacidi nel sangue (iperaminoaciduria extrarenale, come fenilchetonuria, cistationuria).

cistinosi . Osservato a difetto di nascita riassorbimento nei tubuli dei reni di cistina, cisteina e altri amminoacidi non ciclici. L'escrezione di aminoacidi nelle urine può aumentare di 10 volte. L'escrezione di cistina e cisteina aumenta di 20-30 volte. La cistina si deposita nei reni, nella milza, nella pelle, nel fegato. La cistinosi è accompagnata da glicosuria, ipercaluria, proteinuria e poliuria.

Nella cistinuria l'escrezione di cistina può aumentare fino a 50 volte rispetto alla norma, accompagnata dall'inibizione del riassorbimento di lisina, arginina e ornitina nei tubuli renali^. Il livello di cistina nel sangue non supera la norma. Non sono stati riscontrati disturbi nel metabolismo interstiziale di questi aminoacidi. L'aumento dell'escrezione di aminoacidi può portare a una ridotta sintesi proteica e a una carenza proteica.

Violazioni delle fasi finali del metabolismo proteico

Disturbi dell'urea. I prodotti finali della scomposizione degli amminoacidi sono ammoniaca, urea, CO 2 e H 2 O. L'ammoniaca si forma in tutti i tessuti a seguito della deaminazione degli amminoacidi. L'ammoniaca è tossica; il suo accumulo danneggia il protoplasma delle cellule. Esistono due meccanismi per legare l'ammoniaca e la sua neutralizzazione: l'urea si forma nel fegato e in altri tessuti l'ammoniaca è attaccata all'acido glutammico (amidazione) - si forma la glutammina. In futuro, la glutammina rilascia ammoniaca per la sintesi di nuovi amminoacidi, le cui trasformazioni si completano con la formazione di urea, escreta nelle urine. Di tutto l'azoto nelle urine, l'urea rappresenta il 90% (l'ammoniaca circa il 6%).

La sintesi dell'urea avviene nel fegato nel ciclo citrullina-narginina-nornitina (Fig. 51). Esistono malattie associate a un difetto ereditario degli enzimi dell'urea.

Succinaturia da arginina . Consiste in iperaminoaciduria (acido arginosuccinico) e oligofrenia. Il motivo è un difetto dell'enzima argininosuccinato liasi.

ammoniumemia . La concentrazione di ammoniaca nel sangue è aumentata. Aumento dell'escrezione di glutammina nelle urine. La causa della malattia è il blocco della carbamil fosfato sintetasi e dell'ornitina carbamoil transferasi, che catalizzano il legame dell'ammoniaca e la formazione dell'ornitina nel ciclo dell'urea.

citrullinuria . La concentrazione di citrullina nel sangue può aumentare di 50 volte al di sopra della norma. Fino a 15 g di citrullina vengono escreti nelle urine al giorno. Il motivo è un difetto ereditario dell'arginina succinato sintetasi.

L'attività degli enzimi di sintesi dell'urea è compromessa anche nelle malattie del fegato (epatite, cirrosi congestizia), ipoproteinemia e inibizione della fosforilazione ossidativa. L'ammoniaca si accumula nel sangue e nei tessuti - si sviluppa l'intossicazione da ammoniaca.

Le cellule del sistema nervoso sono più sensibili all'eccesso di ammoniaca. Oltre all'effetto dannoso diretto dell'ammoniaca sulle cellule nervose, l'ammoniaca si lega al glutammato, a seguito della quale viene esclusa dallo scambio. Quando si accelera la transaminazione degli amminoacidi con acido α-cheto-glutarico, non è incluso nel ciclo di Krebs, l'ossidazione del piruvico e acido acetico e si trasformano in corpi chetonici. Diminuzione del consumo di ossigeno. Si sviluppa un coma.

Disturbi del metabolismo dell'acido urico. Gotta. L'acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle aminopurine (adenina e guanina) nell'uomo. Nei rettili e negli uccelli, l'acido urico è il prodotto finale del metabolismo di tutti i composti azotati. Il sangue umano di solito contiene il 4 mg% di acido urico. Con un consumo eccessivo di alimenti ricchi di nucleotidi purinici e aminoacidi, da cui vengono sintetizzate le basi puriniche nel corpo (fegato, reni), aumenta la quantità di acido urico nel corpo. La sua concentrazione aumenta anche con nefrite, leucemia. C'è iperuremia.

A volte l'iperuremia è accompagnata dalla deposizione di sali di acido urico nella cartilagine, nelle guaine dei tendini, nelle notti, nella pelle e nei muscoli, poiché l'acido urico è scarsamente solubile. L'infiammazione si verifica attorno ai depositi di urati cristallini: si crea un albero di granulazione che circonda i tessuti morti, si formano nodi gottosi. L'uremia può essere accompagnata da precipitazione di sali di acido urico nel tratto urinario con formazione di calcoli.

La patogenesi della gotta non è chiara. Si ritiene che la malattia sia ereditaria ed è associata a una violazione dei fattori che mantengono l'acido urico in uno stato solubile. Questi fattori sono associati allo scambio di mucopolisaccaridi e mucoproteine, che costituiscono il centro della cristallizzazione. In violazione della funzionalità epatica (intossicazione), aumenta la deposizione di urati nei tessuti e l'escrezione di urati nelle urine.

Disturbi delle proteine ​​​​del sangue

Ipoproteinemia- diminuire totale proteine ​​nel sangue, derivanti principalmente da una diminuzione dell'albumina.

Nel meccanismo dell'ipoproteinemia, i principali fattori patogenetici sono i disturbi ereditari della sintesi delle proteine ​​​​del sangue da loro acquisiti, il rilascio di proteine ​​​​del siero dal flusso sanguigno senza successivo ritorno ai vasi e l'assottigliamento del sangue.

Violazioni della sintesi delle proteine ​​​​del sangue dipendono dall'indebolimento dei processi sintetici nel corpo (fame, assorbimento alterato delle proteine ​​​​alimentari, beri-beri, esaurimento del corpo dovuto a intossicazione infettiva prolungata o neoplasie maligne eccetera.).

La sintesi delle proteine ​​del sangue può anche diminuire se la funzione degli organi e dei tessuti che producono queste proteine ​​è compromessa. Nelle malattie del fegato (epatite, cirrosi), il contenuto di albumina, fibrinogeno e protrombina nel plasma sanguigno diminuisce. Esistono difetti ereditari nella sintesi di alcune frazioni proteiche del sangue, ad esempio forme ereditarie: afibrinogenemia e agammaglobulinemia. È associata una grave carenza della sintesi delle gammaglobuline totale assenza in tali pazienti, plasmacellule in tutti i tessuti e una significativa diminuzione del numero di linfociti nei linfonodi.

Il rilascio di proteine ​​dal flusso sanguigno visto con:

• a) perdita di sangue, ferite, grandi emorragie;
• b) perdite di plasma, in particolare ustioni;
• c) un aumento della permeabilità della parete capillare, ad esempio, con infiammazione e congestione venosa.

Con estesi processi infiammatori, il contenuto di albumine nel sangue diminuisce a causa del loro rilascio dai vasi nello spazio interstiziale (Fig. 52). Una grande quantità di albumina si trova anche nel liquido ascitico nell'ipertensione portale e nell'insufficienza cardiaca.

L'ipoalbuminemia può verificarsi quando vi è una violazione dei processi di riassorbimento proteico nei reni, ad esempio con la nefrosi.

Con l'ipoproteinemia, a causa di una diminuzione del contenuto di albumina, la pressione sanguigna oncotica diminuisce, causando edema.

Con una diminuzione assoluta della quantità di albumina nel sangue, il legame e il trasporto di cationi (calcio, magnesio), ormoni (tiroxina), bilirubina e altre sostanze vengono interrotti, il che è accompagnato da una serie di disturbi funzionali.

Con una carenza di aptoglobina, una proteina della frazione α 2 -globulina, il legame e il trasporto dell'emoglobina, che viene rilasciato durante l'emolisi fisiologica degli eritrociti, viene interrotto e l'emoglobina viene persa nelle urine.

La caduta della sintesi della globulina antiemofila dalla frazione di β 2 -globuline porta al sanguinamento.

Con una mancanza di transferrina, correlata alle β 1 -globuline, il trasferimento del ferro è compromesso.

La principale conseguenza dell'ipo o dell'agammaglobulinemia è una diminuzione dell'immunità dovuta alla ridotta produzione di anticorpi (γ-globuline). Allo stesso tempo, non vi è alcuna reazione ai trapianti omologhi (non si formano anticorpi contro il tessuto estraneo ed è possibile il suo attecchimento).

Iperproteinemia. Più spesso, l'iperproteinemia relativa si sviluppa con un aumento della concentrazione di proteine ​​​​nel sangue, sebbene il loro numero assoluto non aumenti. Questa condizione si verifica quando il sangue si ispessisce a causa della perdita di acqua dal corpo.

L'iperproteinemia assoluta è solitamente associata all'iperglobulinemia. Ad esempio, un aumento del contenuto di γ-globuline è caratteristico delle malattie infettive, quando c'è un'intensa produzione di anticorpi. L'ipergammaglobulinemia può verificarsi come reazione compensatoria alla mancanza di albumina nel sangue. Ad esempio, nelle malattie epatiche croniche (cirrosi), la sintesi dell'albumina è compromessa; la quantità di proteine ​​​​nel sangue non diminuisce, ma aumenta a causa di sintesi intensivaγ-globuline. In questo caso si possono formare γ-globuline non specifiche.

La predominanza delle globuline sulle albumine modifica il coefficiente albumina-globulina del sangue nella direzione della sua diminuzione (normalmente è 2-2,5).

In alcuni processi patologici e malattie, la percentuale delle singole frazioni proteiche nel sangue cambia, sebbene il contenuto proteico totale non cambi in modo significativo. Ad esempio, durante l'infiammazione, aumenta la concentrazione della proteina protettiva properdin (dal latino perdere - distruggere). Properdin in combinazione con il complemento ha proprietà battericide. In sua presenza, i batteri e alcuni virus subiscono la lisi. Il contenuto di correctin nel sangue diminuisce con le radiazioni ionizzanti.

Paraproteinemia . Quando si nota un'iperproteinemia significativa (fino al 12-15% o più di proteine ​​​​nel sangue). un largo numero globuline anomale. Un tipico esempio di cambiamento nella sintesi delle globuline è il mieloma (plasmocitoma). Il mieloma è un tipo di leucemia (reticolosi paraproteinemica).

Nel mieloma γ, le globuline anormali sono sintetizzate da cloni tumorali di plasmacellule che entrano nel sangue periferico, rappresentando il 60% o più del numero totale di leucociti. La proteina patologica del mieloma non ha la proprietà degli anticorpi. Ha un basso peso molecolare, passa attraverso il filtro renale, si deposita nei reni, contribuendo allo sviluppo dell'insufficienza renale nell'80% dei casi. Con il mieloma, il ROE è bruscamente accelerato (60-80 mm all'ora) a causa della predominanza delle globuline sulle albumine.

Esiste una malattia della macroglobulinemia di Waldenström, caratterizzata da proliferazione simile a un tumore delle cellule linfoidi e aumento della produzione di macroglobuline con un peso molecolare superiore a 1.000.000 Le macroglobuline si avvicinano alle globuline del gruppo M (JqM); normalmente non sono più dello 0,12%. Con la malattia descritta, il loro contenuto raggiunge l'80% della quantità totale di proteine ​​​​nel plasma, la viscosità del sangue aumenta di 10-12 volte, il che rende difficile il funzionamento del cuore.

I disturbi metabolici in una varietà di malattie possono essere accompagnati dalla comparsa di proteine ​​\u200b\u200bcompletamente nuove nel sangue. Ad esempio, dentro fase acuta reumatismi, con infezioni da streptococco, pneumococco, infarto del miocardio, nel siero del sangue è stata trovata una proteina C-reattiva (si chiama C-reattiva perché dà una reazione di precipitazione con il polisaccaride C pneumococcico). La proteina C-reattiva durante l'elettroforesi si sposta tra α- e β-globuline; non si applica agli anticorpi. Apparentemente, il suo aspetto riflette la reazione del sistema reticoloendoteliale ai prodotti della rottura dei tessuti.

La crioglobulina appartiene anche a un'insolita proteina del sangue, che si muove con le γ-globuline in un campo elettrico. La crioglobulina è in grado di precipitare a temperature inferiori a 37°C. Appare con mieloma, nefrosi, cirrosi epatica, leucociti e altre malattie. La presenza di crioglobulina nel sangue dei pazienti è pericolosa, poiché con un forte raffreddamento locale precipita la proteina, che contribuisce alla formazione di coaguli di sangue e necrosi tissutale.

Il posto centrale nel metabolismo interstiziale delle proteine ​​è occupato dalla reazione transaminazione, come principale fonte di formazione di nuovi amminoacidi. La violazione della transaminazione può verificarsi a causa della carenza nel corpo di vitamina B 6. Ciò è dovuto al fatto che la forma fosforilata della vitamina B6 - fosfopirodossale è un gruppo attivo di transaminasi - enzimi specifici per la transaminazione tra aminoacidi e chetoacidi. Gravidanza, uso a lungo termine i sulfonamidi inibiscono la sintesi della vitamina B 6 e possono servire come base per una violazione del metabolismo degli aminoacidi. Infine, la ragione della diminuzione dell'attività della transaminazione può essere l'inibizione dell'attività delle transaminasi dovuta a una violazione della sintesi di questi enzimi (durante la fame proteica) o una violazione della regolazione della loro attività da parte di un numero di ormoni.

I processi di transaminazione degli amminoacidi sono strettamente correlati ai processi deaminazione ossidativa, durante il quale viene effettuata la scissione enzimatica dell'ammoniaca dagli amminoacidi. La deaminazione determina sia la formazione dei prodotti finali del metabolismo proteico sia l'ingresso degli amminoacidi nel metabolismo energetico. L'indebolimento della deaminazione può verificarsi a causa di una violazione dei processi ossidativi nei tessuti (ipossia, ipovitaminosi C, PP, B 2). Tuttavia, il più grave violazione la deaminazione si verifica con una diminuzione dell'attività delle aminoossidasi o per un indebolimento della loro sintesi (danno epatico diffuso, carenza proteica), o come risultato della relativa insufficienza della loro attività (un aumento del contenuto di aminoacidi liberi nel sangue). La conseguenza di una violazione della deaminazione ossidativa degli amminoacidi sarà un indebolimento della formazione di urea, un aumento della concentrazione di amminoacidi e un aumento della loro escrezione nelle urine - aminoaciduria.

Scambio intermedio un certo numero di amminoacidi si verifica non solo sotto forma di transaminazione e deaminazione ossidativa, ma anche attraverso la loro decarbossilazione(perdita di CO 2 dal gruppo carbossilico) con la formazione delle corrispondenti ammine, dette "ammine biogeniche". Quindi, quando l'istidina viene decarbossilata, si forma istamina, tirosina - tiramina, 5-idrossitriptofano - serotonina, ecc. Tutte queste ammine sono biologicamente attive e hanno un pronunciato effetto farmacologico sui vasi.

GOTTA- una forma tipica della patologia del metabolismo delle purine, caratterizzata da aumento cronico il contenuto di acido urico nel sangue, la deposizione di eccesso dei suoi sali in organi, tessuti, articolazioni, nefropatia da urato, nefro e urolitiasi.

Manifestazioni di gotta: Costantemente maggiore concentrazione acido urico nel plasma sanguigno e nelle urine Infiammazione di varie articolazioni (solitamente monoartrite); Febbre; Forte dolore nell'area di accumulo di urato (può avere il carattere di lunghi episodi: fino a 2-3 giorni); Ricomparsa tofi; Segni di insufficienza renale; Nefro e urolitiasi, pielonefrite ricorrente; I cambiamenti nei reni terminano con nefrosclerosi, insufficienza renale e uremia.

Patogenesi.

Violazioni metabolismo dei carboidrati, ipo e iperglicemia, loro cause e tipi. Modelli sperimentali carenza di insulina.

1. Ipoglicemia - diminuzione del livello di glucosio nel sangue inferiore a 3,5 mmol/l:

1. Alimentare (3-5 ore dopo aver consumato una grande quantità di carboidrati, insulina).

2. Duro lavoro fisico.

3. Nelle donne che allattano.

4. Neurogenico (quando eccitato - iperinsulinemia).

5. Per malattie:

a) accompagnato da un aumento della funzione pancreatica (insuloma, adenoma, cancro);

b) sovradosaggio di insulina nel trattamento del diabete mellito;

c) danno epatico;

d) diminuzione dell'increzione degli ormoni controinsulari - glucagone, cortisone, adrenalina, somatotropina (ipofunzione della corteccia surrenale; ghiandola pituitaria anteriore, ghiandola tiroidea);

e) danni al tratto gastrointestinale;

e) digiuno.

6. Con tumori dell'ipotalamo, ipofunzione della ghiandola pituitaria, morbo di Addison.

Sindrome ipoglicemica(glicemia inferiore a 3,3 mmol/l):

Fame

Sonnolenza, debolezza

Irrequietezza a breve termine, aggressività

Tachicardia

Sudorazione, tremore, convulsioni

Amnesia, afasia

Perdita di coscienza (coma ipoglicemico, glicemia inferiore a 2,5 mmol/l)

Aumento della respirazione e della frequenza cardiaca

pupille dilatate

Occhi tesi

Minzione involontaria e defecazione.

1° aiuto:

IV 60-80 ml di glucosio al 40%.

Tè dolce al ritorno della coscienza

Con una diminuzione dei livelli di glucosio nel sangue inferiore a 2,5 mmol / l, può svilupparsi un coma ipoglicemico.

iperglicemia - aumento della glicemia di oltre 5,7 mmol / l:

1. Alimentare - 1-1,5 ore dopo l'assunzione di una grande quantità di carboidrati.

2. Neurogenico - eccitazione emotiva (che passa rapidamente).

3. Ormonale:

a) con insufficienza assoluta o relativa dell'apparato insulare del pancreas:

Assoluto - a causa di una diminuzione della produzione di insulina

Relativo - a causa di una diminuzione del numero di recettori dell'insulina sulle cellule

b) nelle malattie della ghiandola pituitaria (aumento dell'ormone della crescita e dell'ACTH)

c) tumore del midollo surrenale (feocromocitoma) - rilascio di adrenalina

d) livelli eccessivi di glucagone, tiroidina, glucocorticoidi, somototropina e corticotropina nel sangue.

I glicocotricoidi sono coinvolti nel meccanismo dell'iperglicemia nel diabete mellito e nella malattia di Itsenko-Cushing.

4. Escretore - se il glucosio è superiore a 8 mmol / l, appare nelle urine:

A funzione insufficiente pancreas

Con una mancanza di enzimi di fosforilazione e defosforilazione nei reni

Nelle malattie infettive e nervose.

5. Irritazione della collinetta grigia dell'ipotalamo, del nucleo lenticolare e dello striato dei nuclei basali del cervello.

6. Quando sensazioni dolorose; durante le crisi epilettiche.

La decelerazione della velocità della reazione dell'esochinasi, l'aumento della gluconeogenesi e l'aumento dell'attività della glucosio-6-fosfatasi sono le ragioni principali iperglicemia diabetica.

Manifestazioni:

Pelle secca e mucose

Pelle pruriginosa

Poliuria.

Senso:

Iperglicemia a breve termine - valore adattativo.

Costante: perdita di carboidrati e conseguenze dannose.

2. Le informazioni di base sull'eziologia e la patogenesi del diabete sono state rese note attraverso esperimenti sugli animali. Primo sperimentale il suo modello fu ottenuto da Mehring e Minkowski (1889) rimuovendo tutto o la maggior parte (9/10) del pancreas dai cani.

Questa forma di diabete sperimentale era caratterizzata da tutti i segni osservati nell'uomo, ma era più grave; sempre complicato da chetonemia elevata, fegato grasso, sviluppo di coma diabetico. A seguito della rimozione dell'intero pancreas, il corpo soffriva non solo di carenza di insulina, ma anche di carenza di enzimi digestivi.Il modello del diabete allossanico che si verifica quando l'allossana viene somministrata agli animali si è diffuso. Questa sostanza danneggia selettivamente le 3 cellule delle isole pancreatiche, in relazione alle quali si sviluppa una carenza di insulina di varia gravità. Altro chimico che causa il diabete mellito è il ditizone, che lega lo zinco, che è coinvolto nella deposizione e nella secrezione di insulina. L'antibiotico streptozotocina danneggia le isole pancreatiche. Il diabete mellito negli animali può essere ottenuto utilizzando anticorpi contro l'insulina. Tale diabete si verifica con l'immunizzazione sia attiva che passiva.

Il diabete sperimentale si sviluppa anche con l'introduzione di ormoni controinsulari. Quindi, dopo una somministrazione prolungata degli ormoni della ghiandola pituitaria anteriore (somatotropina, corticotropina), come notato sopra, può svilupparsi il diabete ipofisario. L'introduzione di glicocorticoidi può raggiungere lo sviluppo del diabete steroideo.

Diabete mellito, i suoi tipi. Disordini di carboidrati e altri tipi di metabolismo e funzioni fisiologiche con il diabete. Coma diabetico (chetoacidotico, iperosmolare), loro caratteristiche patogenetiche.

DIABETE- una malattia caratterizzata da una violazione di tutti i tipi di metabolismo e da un disturbo nell'attività vitale del corpo; si sviluppa a causa dell'ipoinsulinismo (cioè carenza di insulina assoluta o relativa).

forme primarie diabete. Le forme primarie di diabete sono caratterizzate dall'assenza di malattie specifiche nel paziente, secondarie allo sviluppo del diabete. Esistono due tipi di DM primario:

Diabete mellito insulino-dipendente (IDDM);

Diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM).

Forme secondarie di diabete. Le forme secondarie di diabete sono caratterizzate dalla presenza nel paziente di qualsiasi malattia sottostante o condizione patologica che danneggi il pancreas, nonché dall'effetto su di esso di fattori fisici o fattori chimici. Questo porta allo sviluppo di SD. Tali malattie, condizioni patologiche e fattori includono:

malattie, interessare il tessuto pancreas (ad esempio, pancreatite).

Altre malattie sistema endocrino(p. es., adenomatosi poliendocrina familiare).

Esposizione del pancreas ad agenti chimici o fisici.

Diabete mellito di tipo I e II. Nelle classificazioni precedenti si distinguevano i DM di tipo I e II. Queste designazioni sono state inizialmente utilizzate come sinonimi rispettivamente per IDDM e NIDDM.

La carenza di insulina è accompagnata da una violazione di tutti i tipi di metabolismo nel corpo, principalmente carboidrati, che si manifesta con iperglicemia e glicosuria.

Ragione principale iperglicemia sono: rallentamento della reazione dell'esochinasi (→ rallentamento della formazione di glucosio-6-fosfato → rallentamento della sintesi di glicogeno, via del pentoso fosfato e glicolisi), aumento della gluconeogenesi (la mancanza di G-6-P è compensata dalla reazione della gliconeogenesi) e un aumento dell'attività del G-6-P (→ aumento della formazione di glucosio nel fegato e diminuzione della produzione di glicogeno).

L'iperglicemia e l'interruzione dei processi di fosforilazione e defosforilazione del glucosio nei tubuli del nefrone portano a glicosuria. Un aumento della pressione osmotica delle urine porta a poliuria che porta alla disidratazione e all'aumento della sete (polidipsia).

Violazioni metabolismo dei grassi: fegato grasso (dovuto all'aumento della lipolisi e acidi grassi al fegato, aumento della produzione di corpi chetonici)

Violazione metabolismo delle proteine: inibizione dei processi anabolici, aumento del catabolismo proteico mediante aminoacidi deaminati per la gluconeogenesi → bilancio azotato negativo.

complicazioni: coma diabetico= iperchetonemico = iperglicemico. (si verifica a causa dell'intossicazione del corpo con corpi chetonici.) È caratterizzato da perdita di coscienza, respirazione di tipo Kussmaul, diminuzione pressione sanguigna. Il coma può svilupparsi in assenza di corpi chetonici, ma con iperglicemia di 50 mmol / le oltre.

chetoacidosi diabetica. La chetoacidosi diabetica è caratteristica dell'IDDM. La chetoacidosi e il coma chetoacidotico sono tra le principali cause di morte nei pazienti diabetici.

Cause: Livelli ematici insufficienti di insulina e/o dei suoi effetti e Aumento della concentrazione e/o della gravità degli effetti degli ormoni controinsulari (glucagone, catecolamine, ormone della crescita, cortisolo, ormoni tiroidei).

Meccanismo di sviluppo include diversi collegamenti: significativa attivazione della gluconeogenesi che si verifica sullo sfondo della stimolazione della glicogenolisi, della proteolisi e della lipolisi; violazione del trasporto di glucosio nelle cellule, che porta ad un aumento dell'iperglicemia; stimolazione della chetogenesi con sviluppo di acidosi.

Coma iperosmolare. Il coma iperosmolare non chetoacidotico (iperglicemico) è più comune nei pazienti anziani con NIDDM. Il coma iperosmolare si sviluppa molto più lentamente del coma chetoacidosico. Tuttavia, la sua mortalità è più alta.

Questo è il più grande gruppo di malattie metaboliche ereditarie. Quasi tutti sono ereditati in modo autosomico recessivo. La causa delle malattie è l'insufficienza dell'uno o dell'altro enzima responsabile della sintesi degli amminoacidi. Le malattie sono accompagnate da vomito e disidratazione, stato letargico o agitazione e convulsioni. In un'età successiva si manifesta l'estinzione dello sviluppo mentale e fisico.

Le malattie ereditarie con alterato metabolismo degli aminoacidi includono fenilchetonuria, albinismo, ecc.

Fenilchetonuria (PKU) fu descritto per la prima volta da A. Fehling nel 1934. Nei pazienti, la conversione dell'amminoacido fenilalanina in tirosina è compromessa a causa di una forte diminuzione dell'attività dell'enzima fenilalanina idrossilasi. Di conseguenza, il contenuto di fenilalanina nel sangue e nelle urine dei pazienti aumenta in modo significativo. Inoltre, la fenilalanina viene convertita in acido fenilpiruvico, che è un veleno neurotropico e interrompe la formazione della guaina mielinica attorno agli assoni del sistema nervoso centrale.

La fenilchetonuria si verifica su scala globale media con una frequenza di 1 su 1000 neonati. Tuttavia, ci sono differenze significative tra le popolazioni in questo indicatore: 1:2600 in Turchia, 1:4500 in Irlanda, 1:30000 in Svezia, 1:119000 in Giappone. La frequenza di portatori eterozigoti nella maggior parte delle popolazioni europee è di 1:100.

Locus (fenilidrossilasi) si trova nel braccio lungo del 12° cromosoma. Al momento, la diagnosi genetica molecolare e il rilevamento del portatore eterozigote sono possibili per la maggior parte delle famiglie. La malattia è ereditata con modalità autosomica dominante. Sono note diverse forme di fenilchetonuria, che differiscono nella gravità del decorso della malattia. Ciò è dovuto alla presenza di 4 alleli del gene e alle loro combinazioni.

Un bambino con fenilchetonuria nasce sano, ma nelle prime settimane, a causa dell'assunzione di fenilalanina nel corpo con il latte materno, si sviluppano irritabilità, convulsioni, tendenza alla dermatite, l'urina e il sudore dei pazienti hanno un caratteristico odore di "topo", ma i sintomi principali della PKU sono convulsioni convulsive e oligofrenia.

La maggior parte dei pazienti è bionda con pelle chiara e occhi azzurri, che è determinato da una sintesi insufficiente del pigmento di melanina. La diagnosi della malattia viene stabilita sulla base dei dati clinici e dei risultati di un'analisi biochimica delle urine (per l'acido fenilpiruvico) e del sangue (per la fenilalanina). A tale scopo, alcune gocce di sangue su carta da filtro vengono sottoposte a cromatografia e viene determinato il contenuto di fenilalanina. A volte viene utilizzato un test di abbattimento: 10 gocce di una soluzione al 5% di tricloruro di ferro e acido acetico vengono aggiunte a 2,5 ml di urina fresca del bambino. L'aspetto di un colore blu-verde indica la presenza della malattia.

Il metodo di trattamento della fenilchetonuria è attualmente ben sviluppato. Consiste nel prescrivere al paziente una dieta (verdura, frutta, marmellata, miele) e idrolizzati proteici appositamente lavorati con basso contenuto fenilalanina (lofelac, ketonil, minafen, ecc.). Attualmente sono stati sviluppati metodi di diagnosi prenatale. La diagnosi precoce e il trattamento preventivo impediscono lo sviluppo della malattia.

Albinismo (oculocutaneo) descritto nel 1959. La malattia è dovuta alla mancanza di sintesi dell'enzima tirosinasi. È caratterizzato da scolorimento della pelle, dei capelli, degli occhi, indipendentemente dalla razza e dall'età. La pelle dei pazienti è rosa-rossa, non prende affatto il sole. Ha una predisposizione alle neoplasie maligne. I capelli sono bianchi o giallastri. L'iride è grigio-blu, ma può anche essere rosata per il riflesso della luce dal fondo. I pazienti sono caratterizzati da una grave fotofobia, la loro vista è ridotta e non migliora con l'età.

L'albinismo si verifica con una frequenza di 1 su 39.000 ed è ereditato con modalità autosomica recessiva. Il gene si trova sul braccio lungo dell'undicesimo cromosoma.

malattie ereditarie,relativo alla violazione

metabolismo dei carboidrati

È noto che i carboidrati fanno parte di una serie di sostanze biologicamente attive: ormoni, enzimi, mucopolisaccaridi che svolgono funzioni energetiche e strutturali. Come risultato di una violazione del metabolismo dei carboidrati, si sviluppano malattia del glicogeno, galattosemia, ecc.

Malattia del glicogeno associato a una violazione della sintesi e della decomposizione del glicogeno - amido animale. Il glicogeno si forma dal glucosio durante il digiuno; Normalmente, si trasforma nuovamente in glucosio e viene assorbito dal corpo. Se questi processi vengono violati, una persona sviluppa gravi malattie - vari tipi di glicogenosi. Questi includono la malattia di Gierke, la malattia di Pompe, ecc.

Glicogenosi (tipo I - Malattia di Gierke). I pazienti nel fegato, nei reni e nella mucosa intestinale accumulano una grande quantità di glicogeno. La sua trasformazione in glucosio non avviene, perché. non esiste l'enzima gluco-6-fosfatasi, che regola i livelli di glucosio nel sangue. Di conseguenza, il paziente sviluppa ipoglicemia, il glicogeno si accumula nel fegato, nei reni e nella mucosa intestinale. La malattia di Gierke è ereditata con modalità autosomica recessiva.

Immediatamente dopo la nascita, i principali sintomi della malattia sono le crisi glicogemiche e l'epatomegalia (ingrossamento del fegato). Il ritardo della crescita è notato dal 1o anno di vita. Caratteristiche del paziente: testa grande, "faccia da bambola", collo corto, pancia sporgente. Inoltre, si notano sangue dal naso, sviluppo fisico e sessuale ritardato e ipotensione muscolare. L'intelligenza è normale. I livelli di acido urico aumentano nel sangue, quindi la gotta può svilupparsi con l'età.

La terapia dietetica viene utilizzata come trattamento: pasti frequenti, alto contenuto di carboidrati e restrizione dei grassi nella dieta.

Glicogenosi (II tipo - Malattia di Pompe) è più grave. Il glicogeno si accumula sia nel fegato che nei muscoli scheletrici, nel miocardio, nei polmoni, nella milza, nelle ghiandole surrenali, nelle pareti vascolari e nei neuroni.

Dopo 1-2 mesi, i neonati sviluppano debolezza muscolare, una carenza di 1,4-glucosidasi nel fegato e nei muscoli. Nello stesso periodo si verificano cardiomegalia (ingrossamento del cuore) e macroglossia (ingrossamento anomalo della lingua). Spesso i pazienti sviluppano una grave forma di polmonite a causa dell'accumulo di secrezioni nelle vie aeree. I bambini muoiono nel primo anno di vita.

La malattia è ereditata con modalità autosomica recessiva. Il gene si trova sul braccio lungo del 17° cromosoma. La diagnosi della malattia è possibile anche prima della nascita del bambino. A tale scopo, l'attività dell'enzima 1,4-glucosidasi in liquido amniotico e le sue cellule.

Galattosemia. Con questa malattia, il galattosio si accumula nel sangue del paziente, il che porta a danni a molti organi: fegato, sistema nervoso, occhi, ecc. I sintomi della malattia compaiono nei neonati dopo aver assunto il latte, poiché il galattosio è componente lattosio zucchero del latte. L'idrolisi del lattosio produce glucosio e galattosio. Quest'ultimo è necessario per la mielinizzazione delle fibre nervose. Con un eccesso di galattosio nel corpo, viene normalmente convertito in glucosio utilizzando l'enzima galattosio-1-fosfato uridiltransferasi. Con una diminuzione dell'attività di questo enzima, si accumula il galattosio-1-fosfato, che è tossico per il fegato, il cervello e il cristallino dell'occhio.

La malattia si manifesta fin dai primi giorni di vita da disturbi digestivi, intossicazione (diarrea, vomito, disidratazione). Nei pazienti, il fegato si ingrossa, si sviluppano insufficienza epatica e ittero. Viene rilevata una cataratta (opacità del cristallino dell'occhio), ritardo mentale. All'autopsia, i bambini morti nel primo anno di vita risultano affetti da cirrosi epatica.

I metodi più accurati per diagnosticare la galattosemia sono determinare l'attività dell'enzima galattosio-1-fosfato-uridiltransferasi negli eritrociti, così come il galattosio nel sangue e nelle urine, dove i suoi livelli sono aumentati. Con l'esclusione del latte (fonte di galattosio) dal cibo e una dieta precoce, i bambini malati possono svilupparsi normalmente.

Il tipo di ereditarietà della galattosemia è autosomica recessiva. Il gene si trova sul braccio corto del nono cromosoma. La malattia si verifica con una frequenza di 1 su 16.000 neonati.

Malattie ereditarie associate alla violazione

metabolismo lipidico

Le malattie ereditarie del metabolismo lipidico (lipidosi) sono suddivise in due tipi principali:

1) intracellulare, in cui i lipidi si accumulano nelle cellule di vari tessuti;

2) malattie con alterato metabolismo delle lipoproteine ​​contenute nel sangue.

La malattia di Gaucher, la malattia di Niemann-Pick e l'idiozia amaurotica (malattia di Tay-Sachs) sono tra le malattie ereditarie del metabolismo lipidico del primo tipo più studiate.

Malattia di Gaucher caratterizzato dall'accumulo di cerebrosidi nelle cellule del sistema nervoso e reticoloendoteliale, a causa di un deficit dell'enzima glucocerebrosidasi. Ciò porta all'accumulo di glucocerebroside nelle cellule del sistema reticoloendoteliale. Le grandi cellule di Gaucher si trovano nelle cellule del cervello, del fegato e dei linfonodi. L'accumulo di cerebroside nelle cellule del sistema nervoso porta alla loro distruzione.

Assegna bambini e forma giovanile malattia. Il bambino si manifesta nei primi mesi di vita con un ritardo nello sviluppo mentale e fisico, un aumento dell'addome, del fegato e della milza, difficoltà a deglutire, spasmo della laringe. Possibile insufficienza respiratoria, infiltrazione (compattazione dei polmoni con cellule di Gaucher) e convulsioni. La morte avviene nel primo anno di vita.

La forma giovanile della malattia di Gaucher è la più comune. Colpisce i bambini di tutte le età ed è cronica. La malattia di solito si manifesta nel primo anno di vita. Si verificano pigmentazione della pelle (macchie marroni), osteoporosi (diminuzione della densità ossea), fratture, deformità ossee. I tessuti del cervello, del fegato, della milza, del midollo osseo contengono una grande quantità di glucocerebrosidi. Nei leucociti, nelle cellule del fegato e della milza, l'attività della glucosidasi è ridotta. Il tipo di ereditarietà è autosomica recessiva. Il gene si trova sul braccio lungo del 1° cromosoma.

Malattia di Niemann-Pick a causa di una diminuzione dell'attività dell'enzima sfingomielinasi. Di conseguenza, la sfingomielina si accumula nelle cellule del fegato, della milza, del cervello e del sistema reticoloendoteliale. A causa della degenerazione cellule nervose rottura del sistema nervoso.

Esistono diverse forme della malattia che differiscono clinicamente (tempo di insorgenza, decorso e gravità delle manifestazioni neurologiche). Tuttavia, ci sono sintomi comuni per tutte le forme.

La malattia si manifesta spesso in gioventù. Il bambino ha linfonodi ingrossati, le dimensioni dell'addome, del fegato e della milza; si notano vomito, rifiuto del cibo, debolezza muscolare, perdita dell'udito e perdita della vista. Nel 20-30% dei bambini si riscontra una macchia color ciliegia sulla retina dell'occhio (il sintomo del “nocciolo di ciliegia”). La sconfitta del sistema nervoso porta a un ritardo nello sviluppo neuropsichico, sordità, cecità. La resistenza alle malattie infettive è nettamente ridotta. I bambini muoiono in tenera età. L'eredità della malattia è autosomica recessiva.

La diagnosi della malattia di Niemann-Pick si basa sul rilevamento di livelli elevati di sfingomielina nel plasma sanguigno e nel liquido cerebrospinale. Nel sangue periferico vengono rilevate cellule Pick grandi, granulari e schiumose. Il trattamento è sintomatico.

Idiozia amavrotica (malattia Thea-Saxa) si riferisce anche a malattie associate a metabolismo lipidico alterato. È caratterizzato dalla deposizione di lipidi gangliosidi nelle cellule del cervello, del fegato, della milza e di altri organi. Il motivo è una diminuzione dell'attività dell'enzima esosaminidasi A nel corpo. Di conseguenza, gli assoni delle cellule nervose vengono distrutti.

La malattia si manifesta nei primi mesi di vita. Il bambino diventa letargico, inattivo, indifferente agli altri. Ritardo sviluppo mentale porta a una diminuzione dell'intelligenza fino al grado di idiozia. C'è ipotensione muscolare, convulsioni, un sintomo caratteristico del "nocciolo di ciliegia" sulla retina. Entro la fine del primo anno di vita arriva la cecità. Il motivo è l'atrofia dei nervi ottici. Successivamente, si sviluppa la completa immobilità. La morte avviene a 3-4 anni. Il tipo di ereditarietà della malattia è autosomico recessivo. Il gene si trova sul braccio lungo del 15° cromosoma.

malattie ereditarietessuto connettivo

Il tessuto connettivo nel corpo svolge funzioni di supporto, trofiche e protettive. La complessa struttura del tessuto connettivo è geneticamente determinata. La patologia nel suo sistema è la causa di varie malattie ereditarie ed è causata in una certa misura da violazioni della struttura delle proteine ​​​​strutturali: i collageni.

La maggior parte delle malattie del tessuto connettivo sono associate a difetti del sistema muscolo-scheletrico e della pelle. Questi includono la sindrome di Marfan, le mucopolisaccaridosi.

Sindrome di Marfan appartiene al numero di malattie metaboliche ereditarie ed è caratterizzato da una lesione sistemica del tessuto connettivo. È ereditato in modo autosomico dominante con alta penetranza e vari gradi di espressività. Ciò è associato a un significativo polimorfismo clinico e correlato all'età. La sindrome fu descritta per la prima volta da V. Marfan nel 1886. La causa della malattia è una mutazione nel gene responsabile della sintesi della proteina della fibra del tessuto connettivo della fibrillina. Il blocco della sua sintesi porta ad una maggiore estensibilità del tessuto connettivo.

I pazienti con sindrome di Marfan si distinguono per la crescita elevata, le dita lunghe, la deformità del torace (a forma di imbuto, a chiglia, appiattita), i piedi piatti. Spesso ci sono femorali e ernia inguinale, ipoplasia (sottosviluppo) dei muscoli, ipotensione muscolare, visione offuscata, alterazioni della forma e delle dimensioni del cristallino, miopia (fino al distacco della retina), eterocromia (diversa colorazione dell'iride); sublussazione del cristallino, cataratta, strabismo.

Oltre a quanto sopra, la sindrome di Marfan è caratterizzata da difetti cardiaci congeniti, espansione aortica con lo sviluppo di un aneurisma. Spesso ci sono disturbi dell'apparato respiratorio, lesioni del tratto gastrointestinale e del sistema urinario.

Il trattamento è principalmente sintomatico. Massaggi, esercizi di fisioterapia e in alcuni casi interventi chirurgici hanno un effetto positivo. La diagnosi precoce della malattia è di grande importanza. La frequenza della sindrome di Marfan nella popolazione è 1:10.000 (1:15.000).

Il presidente degli Stati Uniti Abraham Lincoln, il grande violinista e compositore italiano Nicolò Paganini soffriva della sindrome di Marfan.

Mucopolisaccaridosi rappresentato da un intero gruppo di malattie ereditarie del tessuto connettivo. Sono caratterizzati da una violazione nel corpo del metabolismo dei glicosaminoglicani acidi, che è associata a una carenza di enzimi lisosomiali. Di conseguenza, i prodotti metabolici patologici si depositano nel tessuto connettivo, nel fegato, nella milza, nella cornea e nelle cellule del sistema nervoso centrale. Le prime informazioni sulle mucopolisaccaridosi apparvero nel 1900 e poi nel 1917-1919.

Con le mucopolisaccaridosi, il sistema muscolo-scheletrico, gli organi interni, gli occhi e il sistema nervoso sono interessati. I segni clinici della malattia sono: ritardo della crescita, collo e busto corti, deformità ossee, diminuzione dell'intelligenza, tratti facciali grossolani con labbra e lingua grandi, ernie ombelicali e inguinali, difetti cardiaci, sviluppo mentale compromesso in ritardo rispetto alla norma.

Il tipo di ereditarietà della malattia è autosomico recessivo. Il gene è mappato sul braccio corto del 4° cromosoma.

In totale, si distinguono 8 tipi principali di mucopolisaccaridosi, a seconda della diminuzione dell'attività di vari enzimi e delle caratteristiche dei segni clinici. Per determinare il tipo di malattia, vengono esaminati i parametri biochimici dei glicosaminoglucani acidi nel sangue e nelle urine dei pazienti.

Trattamento: terapia dietetica, fisioterapia (elettroforesi, magnetoterapia, massaggi, fisioterapia, ecc.), agenti ormonali e cardiovascolari.

disturbi ereditariscambio negli eritrociti

Anemia emolitica includono malattie causate da una diminuzione dei livelli di emoglobina e da un accorciamento della vita degli eritrociti. Inoltre, la causa della malattia può essere:

Rottura della membrana eritrocitaria.

Violazione dell'attività degli enzimi eritrocitari (enzimi, glicolisi del ciclo del pentoso fosfato, ecc.).

Violazione della struttura o sintesi dell'emoglobina.

La forma più comune di anemia emolitica ereditaria nell'uomo è la microsferocitosi ereditaria. - Anemia emolitica di Minkow chauffard del cielo. La malattia è stata descritta nel 1900. In circa la metà dei casi, si verifica nei neonati. La diagnosi viene fatta all'età di 3-10 anni. La malattia è causata da anomalie genetiche dei globuli rossi ed è associata a insufficienza congenita loro lipidi di membrana. Come risultato dell'aumento della permeabilità della membrana, gli ioni sodio entrano nella cellula e l'ATP viene perso. Gli eritrociti assumono una forma sferica. I globuli rossi alterati vengono distrutti nella milza con la formazione di una proteina tossica: la bilirubina.

Con questa malattia si notano ittero, anemia, splenomegalia (rottura della milza), alterazioni scheletriche. La malattia può manifestarsi in due forme: cronica e acuta, in cui l'emolisi aumenta, causando anemia.

Nei bambini nei primi mesi di vita si verifica spesso "ittero nucleare". Il motivo è il danno ai nuclei del cervello dovuto a alto contenuto bilirubina. In età avanzata, un alto livello di bilirubina porta alla formazione di calcoli e allo sviluppo della colelitiasi.

I pazienti sono caratterizzati da un aumento della milza e del fegato, dalla deformazione dello scheletro e da una violazione della posizione dei denti.

La modalità di trasmissione è autosomica dominante a penetranza incompleta. Il gene è mappato sul braccio corto dell'ottavo cromosoma.

Anomalie ereditarieproteine ​​circolanti.Emoglobinopatie- Queste sono malattie associate a una violazione ereditaria della sintesi dell'emoglobina. Esistono forme quantitative (strutturali) e qualitative. I primi sono caratterizzati da un cambiamento nella struttura primaria delle proteine ​​​​dell'emoglobina, che può portare a una violazione della sua stabilità e funzione. Con forme qualitative, la struttura dell'emoglobina rimane normale, solo il tasso di sintesi delle catene globiniche è ridotto.

Talassemia. Questa patologia è causata da una diminuzione del tasso di sintesi delle catene polipeptidiche della normale emoglobina A. La malattia fu descritta per la prima volta nel 1925. Il suo nome deriva dal greco "Talas" - il Mar Mediterraneo. Si ritiene che l'origine della maggior parte dei portatori del gene della talassemia sia associata alla regione mediterranea.

La talassemia si verifica nelle forme omo ed eterozigote. Secondo il quadro clinico, è consuetudine distinguere tra forme grandi, intermedie, piccole e minime. Fermiamoci a uno di loro.

Talasse omozigote (grande). mia, alias anemia di Cooley causato da una forte diminuzione della formazione di emoglobina HbA 1 e un aumento della quantità di emoglobina F.

Clinicamente, la malattia si manifesta entro la fine del primo anno di vita di un bambino. È caratterizzato da una faccia mongoloide, un tipo di cranio imponente e un ritardo nello sviluppo fisico. Con questa patologia, nel sangue del paziente si trovano eritrociti a forma di bersaglio con un basso contenuto di Hb, un'aspettativa di vita ridotta e una maggiore stabilità osmotica. I pazienti hanno una milza ingrossata e, meno comunemente, il fegato.

A seconda della gravità della malattia, si distinguono diverse forme di talassemia. La talassemia grave termina con una morte rapida nei primi mesi di vita di un bambino. Nei bambini malati cronici vivono fino a 5-8 anni e nelle forme lievi i pazienti vivono fino all'età adulta.

anemia falciforme - la malattia ereditaria più comune causata da un cambiamento nella struttura della molecola dell'emoglobina. Le persone con anemia falciforme nella maggior parte dei casi muoiono prima di raggiungere l'età adulta. In condizioni di bassa pressione parziale di ossigeno, i loro globuli rossi assumono la forma di una falce. Nei genitori del paziente gli eritrociti hanno una forma leggermente alterata, ma non soffrono di anemia.

Questa malattia fu scoperta per la prima volta nel 1910 da J. Herrick in uno studente che soffriva di una grave forma di anemia. Nel sangue del paziente, ha rilevato globuli rossi di un'insolita forma a mezzaluna.

Nel 1946, il premio Nobel L. Pauling e colleghi condussero un'analisi biochimica e genetica dell'emoglobina nei pazienti e persone sane e ha dimostrato che le emoglobine degli eritrociti normali e falciformi differiscono per mobilità in un campo elettrico e solubilità. Si è scoperto che l'emoglobina nelle persone con segni di anemia falciforme è una miscela importi uguali ed emoglobina normale e mutante. È diventato chiaro che la mutazione che causa l'anemia falciforme è associata a un cambiamento nella struttura chimica dell'emoglobina. Ulteriori studi hanno dimostrato che nel caso dell'anemia falciforme, l'acido glutammico è sostituito dalla valina nella sesta coppia di nucleotidi del gene che codifica la catena beta dell'emoglobina umana. Negli eterozigoti, l'emoglobina alterata è del 20-45%, negli omozigoti - 60-99% dell'emoglobina totale.

Con questa patologia si notano pallore della pelle e delle mucose, giallo. Nel 60% dei bambini, il fegato è ingrossato. Ci sono anche rumori nella regione del cuore, ecc. La malattia procede sotto forma di crisi e remissioni alternate.

Non ci sono metodi speciali di trattamento. È importante proteggere il paziente dall'esposizione a fattori che provocano lo sviluppo della malattia (ipossia, disidratazione, freddo, ecc.).

Malattie cromosomiche umane

Le malattie cromosomiche sono un ampio gruppo di malattie ereditarie congenite con molteplici malformazioni congenite. Si basano su mutazioni cromosomiche o genomiche. Questi due diversi tipi di mutazioni sono indicati collettivamente come "anomalie cromosomiche" per brevità.

L'isolamento di almeno tre malattie cromosomiche come sindromi cliniche di disturbi congeniti dello sviluppo è stato effettuato prima di stabilirne la natura cromosomica.

La malattia più comune, la trisomia 21, fu descritta clinicamente nel 1866 dal pediatra inglese L. Down e fu chiamata "sindrome di Down". In futuro, la causa della sindrome è stata ripetutamente sottoposta ad analisi genetica. Sono stati fatti suggerimenti su una mutazione dominante, su un'infezione congenita, su una natura cromosomica.

La prima descrizione clinica della sindrome della monosomia del cromosoma X come forma separata della malattia è stata fatta dal clinico russo N.A. Shereshevsky nel 1925 e nel 1938. Anche G. Turner ha descritto questa sindrome. Con il nome di questi scienziati, la monosomia sul cromosoma X è chiamata sindrome di Shereshevsky-Turner.

Le anomalie nel sistema dei cromosomi sessuali negli uomini (trisomia XXY) come sindrome clinica furono descritte per la prima volta da G. Klinefelter nel 1942. Le malattie elencate divennero l'oggetto dei primi studi clinici e citogenetici condotti nel 1959.

I fattori eziologici della patologia cromosomica sono tutti i tipi mutazioni cromosomiche e alcune mutazioni genomiche. Sebbene le mutazioni genomiche nel mondo animale e vegetale siano diverse, negli esseri umani sono stati trovati solo 3 tipi di mutazioni genomiche: tetraploidia, triploidia e aneuploidia. Di tutte le varianti di aneuploidia, si trovano solo la trisomia per gli autosomi, la polisomia per i cromosomi sessuali (tri-, tetra- e pentasomia) e solo la monosomia X deriva dalla monosomia.

Per quanto riguarda le mutazioni cromosomiche, tutti i loro tipi (delezione, duplicazione, inversione, traslocazione) sono stati trovati nell'uomo. Le malattie cromosomiche includono malattie causate da mutazioni genomiche o cambiamenti strutturali nei singoli cromosomi.

La classificazione della patologia cromosomica si basa su 3 principi che consentono di caratterizzare accuratamente la forma della patologia cromosomica.

Il primo principio - eziologico - caratterizzazione cromosomica o genomica mutazioni (triploidia, trisomia semplice sul cromosoma 21, monosomia parziale, ecc.) tenendo conto di un cromosoma specifico. Per ogni forma di patologia cromosomica si stabilisce quale struttura è coinvolta nel processo patologico (cromosoma, segmento) e in cosa consiste il disordine genetico (mancanza o eccesso di materiale cromosomico). La differenziazione della patologia cromosomica sulla base del quadro clinico non è significativa, poiché diversa anomalie cromosomiche caratterizzato da una vasta comunità di disturbi dello sviluppo.

Il secondo principio è determinare il tipo di celle in cui la mutazione (nei gameti o nello zigote). Le mutazioni gametiche portano a forme complete di malattie cromosomiche. In tali individui, tutte le cellule portano un'anomalia cromosomica ereditata dal gamete. Se si verifica un'anomalia cromosomica nello zigote o su fasi iniziali scissione (tali mutazioni sono chiamate somatiche, in contrasto con gametiche), quindi un organismo si sviluppa con cellule di diversa costituzione cromosomica (due tipi o più). Tali forme di malattie cromosomiche sono chiamate mosaico. Per la comparsa di forme a mosaico, che coincidono con le forme complete nel quadro clinico, è necessario almeno il 10% di cellule con set anomalo.

Il terzo principio è identificazione della generazione in cui la mutazione : è sorto di nuovo nei gameti di genitori sani (casi sporadici) o i genitori avevano già una tale anomalia (forme ereditarie o familiari). Non più di 3-5 vengono trasmessi di generazione in generazione. % di loro. Le anomalie cromosomiche sono responsabili di circa il 50% degli aborti spontanei e del 7% di tutti i nati morti.

Tutte le malattie cromosomiche sono generalmente divise in due gruppi.

Malattie associate ad anomalienumero di cromosomi

Questo gruppo comprende tre sottogruppi:

Malattie causate da una violazione del numero

Malattie associate ad un aumento o diminuzione del numero di cromosomi X e Y sessuali.

3. Malattie causate da poliploidia

Un aumento multiplo del set aploide di cromosomi.

Malattie associate alla strutturaviolazioni

(aberrazioni)cromosomi

Le loro ragioni sono:

Le traslocazioni sono riarrangiamenti di scambio tra cromosomi non omologhi.

Le delezioni sono la perdita di un segmento di un cromosoma.

Le inversioni sono rotazioni di 180 gradi di un segmento di un cromosoma.

Duplicazioni - duplicazione di una sezione di un cromosoma

Isocromosomia - Cromosomi con materiale genetico ripetitivo in entrambe le braccia.

L'emergere di cromosomi ad anello (connessione di due delezioni terminali in entrambi i bracci del cromosoma).

Attualmente, nell'uomo sono note più di 700 malattie causate da anomalie strutturali dei cromosomi. I dati disponibili mostrano che circa il 25% è dovuto a trisomie autosomiche, il 46% - alla patologia dei cromosomi sessuali. Gli aggiustamenti strutturali rappresentano il 10,4%. I riarrangiamenti cromosomici più comuni sono le traslocazioni e le delezioni.

Malattie associate ad aberrazioni cromosomiche

Sindrome di Down (trisomia 21st cromosoma). La malattia più comune con un disturbo quantitativo dei cromosomi è la trisomia 21 (la presenza di 47 cromosomi invece di 46 a causa di un cromosoma in più della 21a coppia). Trisomia 21, o Sindrome di Down, si verifica con una frequenza di 1 su 700-800 nati, non presenta alcuna differenza temporale, etnica o geografica con la stessa età dei genitori. Questa malattia è una delle patologie umane più comuni e studiate. La frequenza di avere figli con malattia di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre.

Con l'età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, nelle donne di 45 anni, è di circa il 3%. Un'alta frequenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono prematuramente (fino a 18 anni). Pertanto, per i confronti di popolazione del tasso di natalità dei bambini con sindrome di Down, è necessario tenere conto della distribuzione delle donne che partoriscono per età (la percentuale di donne che partoriscono dopo i 30-35 anni sul numero totale di donne dando vita). Questa distribuzione a volte cambia entro 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, con un brusco cambiamento nella situazione economica del paese). È noto un aumento della frequenza della sindrome di Down con l'aumentare dell'età materna, ma la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nasce ancora da madri di età inferiore ai 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto alle donne anziane.

La letteratura descrive il "raggruppamento" della nascita di bambini con sindrome di Down a determinati intervalli in alcuni paesi (città, province). Questi casi possono essere spiegati più dalle fluttuazioni stocastiche nel livello spontaneo di non disgiunzione cromosomica che dall'influenza di presunti fattori eziologici (infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).

Clinicamente, la sindrome di Down è stata descritta nel 1866. La sua natura genetica è stata decifrata molto più tardi - nel 1959, quando Lejeune e colleghi scoprirono un cromosoma 21 in più nel cariotipo di questi pazienti.Varianti citogenetiche più rare della malattia di Down, traslocazione e mosaico, hanno anche stato descritto. La variante di traslocazione rappresenta circa il 3% dei casi. Il numero di cromosomi nel cariotipo di tali pazienti è normale - 46, poiché il 21esimo cromosoma aggiuntivo viene traslocato (spostato) in un altro autosoma. Le varianti di mosaico rappresentano il 2% di tutti i casi.

Il rapporto tra ragazzi e ragazze con sindrome di Down è 1:1.

I sintomi clinici della sindrome di Down sono vari: si tratta di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso e immunodeficienza secondaria, ecc. I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma con ipoplasia prenatale moderatamente grave (8-10% sotto la media). Molti dei sintomi della sindrome di Down sono evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Set per pediatri qualificati diagnosi corretta Sindrome di Down nell'ospedale di maternità in almeno il 90% dei casi. Delle dismorfie craniofacciali si nota un'incisione mongoloide degli occhi (per questo motivo la sindrome di Down è stata a lungo chiamata mongoloidismo), brachicefalia, una faccia tonda appiattita, una parte posteriore piatta del naso, epicanto, una lingua grande (solitamente sporgente) , e padiglioni auricolari deformati. L'ipotensione muscolare è associata alla scioltezza delle articolazioni. Spesso ci sono difetti cardiaci congeniti, tipici cambiamenti nei dermatoglifi (quattro dita, o "scimmia", piega sul palmo, due pieghe della pelle invece di tre sul mignolo). I disturbi gastrointestinali sono rari.

La sindrome di Down viene diagnosticata sulla base di una combinazione di diversi sintomi. La presenza di 4-5 di essi indica in modo affidabile la sindrome di Down: 1) appiattimento del profilo del volto (90%); 2) nessun riflesso di suzione (85%); 3) ipotensione muscolare (80%); 4) Incisione mongoloide delle rime palpebrali (80%); 5) pelle in eccesso sul collo (80%); 6) giunti sciolti (80%); 7) bacino displastico (70%); 8) padiglioni auricolari displastici (deformati) (60%); 9) clinodattilia del mignolo (60%); 10) piega di flessione a quattro dita (linea trasversale) del palmo (45%). L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm al di sotto della media.

La reazione dei bambini con sindrome di Down alle influenze ambientali è spesso patologica a causa della debole immunità cellulare e umorale, della ridotta riparazione del DNA, della produzione insufficiente di enzimi digestivi e delle limitate capacità compensatorie di tutti i sistemi. Per questo motivo i bambini con sindrome di Down spesso soffrono di polmonite e difficilmente tollerano le infezioni infantili. Hanno una mancanza di peso corporeo, l'ipovitaminosi è espressa.

difetti di nascita organi interni, la ridotta adattabilità dei bambini con sindrome di Down porta spesso alla morte nei primi 5 anni. La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) è la leucemia, che si verifica spesso nei pazienti con sindrome di Down.

Lo sviluppo mentale dei pazienti con sindrome di Down è in ritardo. Il ritardo mentale può raggiungere il livello di imbecillità senza speciali metodi di allenamento. Il QI per bambini diversi può variare da 25 a 75. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti, pazienti nell'apprendimento.

La diagnosi di questa sindrome non causa particolari difficoltà. Un problema importante al momento è un cambiamento radicale dell'opinione pubblica e dell'opinione degli specialisti in merito alla capacità di apprendimento di questi bambini, alla necessità di un'educazione allo sviluppo e all'integrazione nell'ambiente di coetanei sani, all'importanza di sviluppare e attuare programmi speciali per i loro figli . adattamento sociale e sviluppo creativo.

Il 90% dei bambini con sindrome di Down nati in Russia viene lasciato dai genitori alle cure dello Stato. I genitori spesso non lo sanno educazione adeguata tali bambini possono diventare membri a pieno titolo della società.

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Down è multiforme e non specifica. I difetti cardiaci congeniti vengono eliminati prontamente. Il trattamento di rafforzamento generale viene costantemente eseguito. Il cibo deve essere completo. È necessaria un'attenta cura per un bambino malato, protezione dall'azione di fattori ambientali dannosi (raffreddori, infezioni). Un grande successo nel salvare la vita dei bambini con sindrome di Down e il loro sviluppo è fornito da speciali metodi di insegnamento, rafforzando la salute fisica con prima infanzia, una qualche forma di terapia farmacologica volta a migliorare le funzioni del sistema nervoso centrale. Molti pazienti con trisomia 21 sono ora in grado di condurre una vita indipendente, padroneggiare semplici professioni, creare famiglie.

Sindrome di Patau (trisomia 13a cromosoma) descritto nel 1960. nei bambini con malformazioni congenite multiple. Si verifica nei neonati con una frequenza di 1:5000 - 1:7000. La malattia è causata dalla trisomia sul 13° cromosoma nell'80-85% dei pazienti con sindrome di Patau. La non disgiunzione dei cromosomi durante la meiosi si verifica più spesso nella madre. Ragazzi e ragazze con la sindrome di Patau nascono con la stessa frequenza.

Una complicazione caratteristica della gravidanza durante il trasporto di un feto con la sindrome di Patau è il polidramnios: si verifica in quasi il 50% dei casi. La sindrome di Patau è accompagnata da multiplo difetti di nascita sviluppo del cervello e del viso. Questo è un singolo gruppo patogeneticamente di disturbi precoci (e quindi gravi) nella formazione del cervello, dei bulbi oculari, delle ossa del cervello e delle parti facciali del cranio. La circonferenza del cranio è solitamente ridotta. Fronte inclinata, bassa; le rime palpebrali sono strette, il ponte nasale è infossato, i padiglioni auricolari sono bassi e deformati. Un sintomo tipico della sindrome di Patau è la labiopalatoschisi (di solito bilaterale). I difetti di diversi organi interni si trovano sempre in diverse combinazioni: difetti nei setti del cuore, rotazione incompleta dell'intestino, cisti renali, anomalie degli organi genitali interni (nelle ragazze è un raddoppio dell'utero e della vagina, nei ragazzi è criptorchidismo - ritenzione testicolare durante la discesa nello scroto), difetti pancreatici ghiandole. Di norma si osserva polidattilia (più spesso bilaterale e sulle mani). La sordità viene rilevata nell'80-85% dei pazienti. Alla nascita, i bambini malati si distinguono per il peso ridotto, sebbene nascano a termine.

A causa di gravi malformazioni congenite, la maggior parte dei bambini con sindrome di Patau muore nelle prime settimane o mesi di vita (il 95% muore prima di 1 anno). Tuttavia, alcuni pazienti vivono per diversi anni. Inoltre, nei paesi sviluppati si tende ad aumentare l'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome di Patau fino a 5 anni (circa il 15% dei pazienti) e anche fino a 10 anni (2-3% dei pazienti).

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Patau non è specifica: operazioni per malformazioni congenite (per motivi di salute), cure riparative, cure accurate, prevenzione di raffreddori e malattie infettive. I bambini con la sindrome di Patau sono quasi sempre dei profondi idioti.

Sindrome di Edwards (trisomia 18 cromosoma). Descritto nel 1960. Edwards. La frequenza dei pazienti tra i neonati è 1:5000 - 1:7000. Il rapporto tra ragazzi e ragazze con la sindrome di Edwards è 1:3. Le ragioni della predominanza delle ragazze malate non sono ancora note. Nella quasi totalità dei casi, la sindrome di Edwards è causata da una semplice forma trisomica (una mutazione gametica in uno dei genitori).

Con la sindrome di Edwards, c'è un pronunciato ritardo nello sviluppo prenatale con una normale durata della gravidanza (parto a termine). Le caratteristiche più caratteristiche della sindrome sono molteplici malformazioni congenite della parte facciale del cranio, del cuore, del sistema scheletrico e degli organi genitali. Cranio di forma dolicocefalica (allungata); mascella inferiore e l'apertura della bocca è piccola; rime palpebrali strette e corte; padiglioni auricolari deformati e situati in basso. Altri segni esterni includono una posizione flessoria delle mani, un piede anormale (il tallone sporge, l'arco si abbassa), il primo dito è più corto del secondo dito. L'ernia spinale e il labbro leporino sono rari (5% dei casi di sindrome di Edwards).

I bambini con sindrome di Edwards muoiono in tenera età (90% prima di 1 anno) per complicazioni causate da malformazioni congenite (asfissia, polmonite, ostruzione intestinale, insufficienza cardiovascolare).

Sindromi dovute aintracromosomico

ristrutturazione

Questo tipo di riarrangiamento cromosomico (insieme a delezioni, duplicazioni e inversioni) include la trisomia parziale e la monosomia degli autosomi.

Sindrome " grido di gatto» associata a una delezione del braccio corto del 5° cromosoma. Descritto per la prima volta da J. Lejeune nel 1963. Il suo segno è l'insolito pianto dei bambini, che ricorda un miagolio o il pianto di un gatto. Ciò è dovuto alla patologia della laringe o delle corde vocali. Tuttavia, questo grido scompare con l'età.

Il quadro clinico della sindrome varia notevolmente. Il più tipico, oltre al "grido del gatto", è il sottosviluppo mentale e fisico, la microcefalia (una testa ridotta in modo anomalo).

L'aspetto dei pazienti è peculiare: una faccia a forma di luna, microgenia (piccole dimensioni della mascella superiore), epicanto (una piega verticale della pelle nell'angolo interno fessura palpebrale), palato alto, dorso piatto del naso, strabismo. I padiglioni auricolari sono situati in basso e deformati. Ci sono anche difetti cardiaci congeniti, patologia dell'apparato muscolo-scheletrico, sindattilia dei piedi (fusione completa o parziale delle dita vicine), piedi piatti, piede torto, ecc., ipotensione muscolare.

La maggior parte dei bambini muore in tenera età. Allo stesso tempo, sono note descrizioni di pazienti di età superiore ai 50 anni. La frequenza nella popolazione della sindrome del "grido di gatto" è di 1:40.000 - 1:50.000 neonati. La dimensione della cancellazione in diversi casi è diversa.

Sindrome di Wolff-Hirshhorn descritto per la prima volta nel 1965. Nell'80% dei neonati che ne sono affetti, la base citologica di questa sindrome è una delezione del braccio corto del 4° cromosoma. Si noti che la maggior parte delle delezioni si verifica di nuovo, circa il 13% si verifica a seguito di traslocazioni nei genitori. Meno comunemente, nel genoma dei pazienti, oltre alla traslocazione, sono presenti anche cromosomi ad anello. Insieme alle divisioni dei cromosomi, la patologia nei neonati può essere causata da inversioni, duplicazioni, isocromosomi.

La malattia è caratterizzata da numerose malformazioni congenite, ritardo mentale e sviluppo psicomotorio.

I neonati hanno un peso ridotto con una normale durata della gravidanza. Tra i segni esterni si notano: microcefalia, naso coracoideo, epicanto, incisione antimongoloide degli occhi (omissione degli angoli esterni delle rime palpebrali), padiglioni auricolari anomali, labbro leporino e palatoschisi, bocca piccola, deformità dei piedi, ecc. .

La frequenza di questa sindrome è bassa - 1:100.000 nati.

La vitalità dei bambini è drasticamente ridotta, la maggior parte muore prima dell'età di 1 anno. È stato descritto solo 1 paziente di 25 anni.

Sindromi con numericoanomalie dei cromosomi sessuali

Sindrome di Shereshevsky-Turner descritto per la prima volta da N.A. Shereshevsky nel 1925 e successivamente, nel 1938, Kh.Kh. Turner La causa della malattia è una violazione della divergenza dei cromosomi sessuali. Solo le donne sono malate, mancano di un cromosoma X (45 XO).

La frequenza di insorgenza della sindrome è di 1:3000 neonate. Si noti che solo nel 20% delle donne la gravidanza con un feto malato viene preservata fino alla fine e nasce un bambino vivo. In altri casi si verifica l'aborto spontaneo o il parto morto.

La sindrome è caratterizzata da: bassa statura, infantilismo sessuale, disturbi somatici. Nei bambini, già nel primo anno di vita, c'è un ritardo nella crescita, che diventa più chiaramente visibile all'età di 9-10 anni. Altezza media le donne adulte malate hanno una media di 135 cm, presentano anomalie nello sviluppo dello scheletro: collo corto con pieghe laterali della pelle, torace corto e largo, mobilità eccessiva delle articolazioni del gomito e del ginocchio, accorciamento delle 4-5 dita delle mani . L'aspetto dei pazienti è caratteristico: micrognazia (sottosviluppo della mascella inferiore), epicanto, orecchie deformate a basso impianto, palato duro alto, ecc. Strabismo, cataratta, difetti dell'udito, anomalie del sistema urinario (raddoppiamento dei reni, tratto urinario ) sono spesso notati.

Una caratteristica importante di questa malattia è l'infantilismo sessuale. I genitali interni ed esterni sono sottosviluppati, durante la pubertà i caratteri sessuali secondari sono assenti o poco sviluppati, la vagina e l'utero sono sottosviluppati, non ci sono mestruazioni, i pazienti sono sterili. Tuttavia, in letteratura ci sono dati sulla nascita di bambini nelle donne con la sindrome di Shereshevsky-Turner.

Nel 50% dei casi, i pazienti soffrono di ritardo mentale, sono passivi, inclini a reazioni psicogene e psicosi.

L'aspettativa di vita è vicina alla normalità. Il trattamento ha lo scopo di stimolare la crescita e ridurre l'infantilismo sessuale (lunghi cicli di ormoni sessuali, ecc.).

Sindrome da polisomia del cromosoma X io nelle donne. La sindrome comprende trisomia (cariotipo 47, XXX), tetrasomia (48, XXXX), pentasomia (49, XXXXX). La trisomia più comune è 1 su 1000 ragazze nate. Il quadro clinico è piuttosto vario. C'è una leggera diminuzione dell'intelligenza, una maggiore probabilità di sviluppare psicosi e schizofrenia con un tipo di corso sfavorevole. La fertilità di queste donne soffre in misura minore.

Con tetra- e pentasomia - X, il grado di ritardo mentale aumenta, si notano anomalie somatiche, sottosviluppo dei genitali. La diagnosi della sindrome da polisomia X comprende la determinazione della cromatina sessuale e lo studio del cariotipo del paziente. Non esiste un trattamento razionale.

Sindrome di Klinefelter descritto nel 1942 da N. Klinefelter. Solo i ragazzi si ammalano. La frequenza di occorrenza è di 2 su 1000 neonati. È stato stabilito che i pazienti hanno un cromosoma X in più (cariotipo 47, XXY, invece di 46, XY). Insieme a questo, ci sono varianti della polisomia con un gran numero di cromosomi X e Y, che sono anche chiamate sindrome di Klinefelter.

Prima della nascita, la malattia non viene diagnosticata clinicamente. Le anomalie genetiche compaiono durante la pubertà sotto forma di sottosviluppo dei testicoli e dei caratteri sessuali secondari.

Gli uomini con la sindrome di Klinefelter sono caratterizzati da alta statura, corporatura eunucoide ( bacino largo, spalle strette), ginecomastia (lo sviluppo delle ghiandole mammarie è maggiore del normale), debole crescita dei peli sul viso, sotto le ascelle e sul pube. I testicoli sono di dimensioni ridotte, c'è infantilismo sessuale, tendenza all'obesità. Allo stesso tempo, la spermatogenesi è compromessa nei pazienti e sono sterili. Il loro sviluppo mentale è in ritardo, tuttavia, a volte l'intelletto è normale.

Un aumento del numero di cromosomi X nel genotipo è accompagnato da un aumento del ritardo mentale, dei disturbi mentali, del comportamento antisociale e dell'alcolismo.

Sindrome da disomia Y -cromosoma (47, XYY) è stato descritto nel 1961. Si verifica con una frequenza di 1 su 1000 neonati maschi. Gli uomini con un set di cromosomi 47 XYY non differiscono dalla norma nello sviluppo fisico e mentale. C'è un leggero aumento di altezza - circa 185 cm A volte c'è una leggera diminuzione dell'intelligenza, una tendenza ad atti aggressivi e antisociali. Secondo alcuni dati, nei luoghi di detenzione ci sono 10 volte più uomini con il genotipo XYY rispetto agli uomini con un genotipo normale.

Fattori che aumentano il rischio di avere figli con

malattie cromosomiche

Negli ultimi decenni, molti ricercatori si sono rivolti alle cause delle malattie cromosomiche. Non c'era dubbio che la formazione di anomalie cromosomiche (sia mutazioni cromosomiche che genomiche) avvenisse spontaneamente. I risultati della genetica sperimentale sono stati estrapolati e si è ipotizzata la mutagenesi indotta nell'uomo (radiazioni ionizzanti, mutageni chimici, virus). Tuttavia, le vere ragioni del verificarsi di mutazioni cromosomiche e genomiche nelle cellule germinali o nelle prime fasi dello sviluppo dell'embrione non sono state ancora decifrate.

Sono state testate molte ipotesi di non disgiunzione dei cromosomi (stagionalità, origine razziale ed etnica, età della madre e del padre, fecondazione ritardata, ordine di nascita, accumulo familiare, trattamento farmacologico delle madri, cattive abitudini, contraccezione non ormonale e ormonale, malattie virali nelle donne). Nella maggior parte dei casi, queste ipotesi non sono state confermate, ma non è esclusa una predisposizione genetica alla malattia. Sebbene nella maggior parte dei casi la non disgiunzione dei cromosomi nell'uomo sia sporadica, si può presumere che sia geneticamente determinata in una certa misura. Lo testimoniano i seguenti fatti:

i figli con trisomia ricompaiono nelle stesse donne con una frequenza di almeno l'1%;

i parenti di un probando con trisomia 21 o altra aneuploidia hanno un rischio leggermente aumentato di avere un figlio con aneuploidia;

la consanguineità dei genitori può aumentare il rischio di trisomia nella prole;

la frequenza dei concepimenti con doppia aneuploidia può essere superiore al previsto, in accordo con la frequenza delle singole aneuploidie.

L'età materna è uno dei fattori biologici che aumentano il rischio di non disgiunzione cromosomica, sebbene i meccanismi di questo fenomeno non siano chiari. Il rischio di avere un figlio con una malattia cromosomica dovuta ad aneuploidia aumenta gradualmente con l'età della madre, ma soprattutto dopo i 35 anni. Nelle donne sopra i 45 anni, ogni quinta gravidanza termina con la nascita di un bambino affetto da una malattia cromosomica. La dipendenza dall'età si manifesta più chiaramente per la trisomia 21 (malattia di Down). Per le aneuploidie sui cromosomi sessuali, l'età dei genitori non ha alcuna importanza o il suo ruolo è molto insignificante.

Con l'età aumenta anche la frequenza degli aborti spontanei, che all'età di 45 anni aumenta di 3 volte o più. Questa situazione può essere spiegata dal fatto che gli aborti spontanei sono in gran parte dovuti (fino al 40-45%) ad anomalie cromosomiche, la cui frequenza è legata all'età.

Malattie con predisposizione ereditaria

(multifattoriale)

Le malattie con predisposizione ereditaria, a differenza delle malattie genetiche, sono causate da fattori sia ereditari che, in larga misura, ambientali. Questo gruppo di malattie rappresenta attualmente il 92% del numero totale di patologie ereditarie umane. Con l'età, la frequenza delle malattie aumenta. Nell'infanzia, la percentuale di pazienti è almeno del 10%, e negli anziani - 25-30%.

Le malattie multifattoriali più comuni includono: reumatismi, malattie coronariche, ipertensione e ulcera peptica, cirrosi epatica, diabete mellito, asma bronchiale, psoriasi, schizofrenia, ecc.

Le malattie con predisposizione ereditaria sono associate all'azione di molti geni, quindi sono anche chiamate multifattoriali.

Essendo sistemi multifattoriali, sono difficili per l'analisi genetica. Solo di recente, i progressi nello studio del genoma umano e nella mappatura dei suoi geni aprono la possibilità di identificare la predisposizione genetica e le principali cause dello sviluppo di malattie multifattoriali.

La predisposizione ereditaria può essere di natura mono o poligenica. Nel primo caso è causato da una mutazione di un gene, per la cui manifestazione è richiesto un certo fattore esterno, e nel secondo caso da una combinazione di alleli di più geni e un complesso di fattori ambientali.

Il quadro clinico e la gravità del decorso delle malattie umane multifattoriali a seconda del sesso e dell'età sono molto diversi. Tuttavia, con tutta la loro diversità, si distinguono le seguenti caratteristiche comuni:

1. Alta frequenza di malattie nella popolazione. Così, circa l'1% della popolazione soffre di schizofrenia, il 5% di diabete, malattie allergiche - oltre il 10%, ipertensione - circa il 30%.

Il polimorfismo clinico delle malattie varia da forme subcliniche latenti a manifestazioni pronunciate.

Le caratteristiche dell'eredità delle malattie non corrispondono ai modelli mendeliani.

Il grado di manifestazione della malattia dipende dal sesso e dall'età del paziente, dall'intensità del lavoro del suo sistema endocrino, fattori avversi ambiente esterno e interno, ad esempio malnutrizione, ecc.

La prognosi genetica nelle malattie multifattoriali dipende dai seguenti fattori:

minore è la frequenza della malattia nella popolazione, maggiore è il rischio per i parenti del probando;

Come grado più forte la gravità della malattia nel probando, maggiore è il rischio di sviluppare la malattia nei suoi parenti;

il rischio per i parenti del probando dipende dal grado di parentela con il familiare affetto;

il rischio per i parenti sarà maggiore se il probando appartiene al sesso meno affetto;

Per valutare il rischio nella patologia multifattoriale, vengono raccolti dati empirici sulla popolazione e sulla frequenza familiare di ciascuna malattia o malformazione.

La natura poligenica delle malattie con predisposizione ereditaria è confermata mediante metodi genealogici, gemelli e statistici della popolazione. Metodo gemello abbastanza obiettivo e sensibile. Quando lo si utilizza, viene effettuato un confronto della concordanza di gemelli monozigoti e dizigoti o un confronto della concordanza di gemelli monozigoti cresciuti insieme o separatamente. È stato dimostrato che la concordanza dei gemelli monozigoti è superiore a quella dei gemelli dizigoti per una serie di malattie del sistema cardiovascolare (ipertensione, infarto del miocardio, ictus, reumatismi). Ciò indica una predisposizione genetica a queste malattie. Lo studio della natura delle neoplasie maligne nei gemelli monozigoti ha mostrato una bassa concordanza (11%), ma allo stesso tempo è 3-4 volte superiore a quella dei gemelli dizigoti. Ovviamente il valore fattori esterni(soprattutto cancerogeno) per l'insorgenza del cancro è molto più ereditario.

Utilizzando il metodo dei gemelli, vengono mostrate la predisposizione ereditaria a determinate malattie infettive (tubercolosi, poliomielite) e molte malattie comuni (cardiopatia ischemica, reumatismi, diabete mellito, ulcera peptica, schizofrenia, ecc.).

La diffusione di malattie multifattoriali in diverse popolazioni umane può variare in modo significativo a causa delle differenze di fattori genetici e ambientali. Per effetto dei processi genetici che avvengono nelle popolazioni umane (selezione, mutazioni, migrazioni, deriva genetica), la frequenza dei geni che determinano la predisposizione ereditaria può aumentare o diminuire fino alla loro completa eliminazione.

I successi del programma "Genoma umano", l'isolamento e la decodifica dell'organizzazione molecolare dei geni, lo studio delle cause della loro patologia contribuiranno senza dubbio allo sviluppo di misure preventive e all'identificazione di gruppi di persone inclini a malattie multifattoriali.

TEMA N. 8 Consulenza genetica medica

Attualmente, il numero di bambini con gravi malattie ereditarie nei paesi dell'ex CSI supera il milione. Enormi somme di denaro vengono spese per il loro trattamento. A questo proposito, di grande importanza è la diagnosi, la prevenzione e il trattamento delle malattie ereditarie e congenite nei bambini.

Il metodo più efficace per prevenire la patologia ereditaria è la consulenza genetica medica, il cui scopo principale è determinare la prognosi per la nascita di bambini malati in famiglia, nonché la consulenza su un'ulteriore pianificazione familiare.

La prima consultazione genetica medica fu organizzata alla fine degli anni '20. a Mosca, il più grande neurologo e genetista domestico S.N. Davidenkov presso l'Istituto di prevenzione neuropsichiatrica.

Il primo gabinetto per la consulenza genetica medica fu organizzato nel 1941 da J. Neil presso l'Università del Michigan (USA). in Russia nel 1932. sotto la guida di S. G. Levit, fu creato un istituto di genetica medica.

Lo sviluppo intensivo delle cure genetiche mediche nel nostro e in altri paesi è iniziato negli anni '60 e '70. XX secolo, che è stato associato sia ad un aumento della percentuale di malattie ereditarie, sia ai progressi nello studio della patologia cromosomica e delle malattie metaboliche. Secondo i dati del 1995, sul territorio della Federazione Russa esistevano 70 istituti di genetica medica, i cui servizi erano utilizzati da circa 80mila famiglie.

Principale bersaglio consulenza genetica medica - prevenzione della nascita di un bambino malato. Principale compiti consulenza genetica medica sono:

Stabilire una diagnosi accurata della patologia ereditaria.

Diagnosi prenatale (prenatale) di malattie congenite ed ereditarie vari metodi(ultrasonica, citogenetica, biochimica, genetica molecolare).

Determinazione del tipo di ereditarietà della malattia.

Valutare il rischio di avere un figlio malato e assistere nel prendere una decisione.

Propaganda della conoscenza genetica medica tra i medici e la popolazione.

occasione per la consulenza genetica medica può essere:

La nascita di un bambino con malformazioni congenite, ritardo mentale e fisico, cecità e sordità, convulsioni, ecc.

Aborti spontanei, aborti spontanei, nati morti.

matrimoni consanguinei.

Corso sfavorevole della gravidanza.

Il lavoro dei coniugi in un'impresa dannosa.

Incompatibilità delle coppie sposate sul fattore Rh del sangue.

L'età di una donna ha più di 35 anni e gli uomini hanno 40 anni.

La consulenza genetica medica comprende 4 fasi: diagnosi; previsione; conclusione; consiglio.

Il lavoro inizia con il chiarimento della diagnosi della malattia. Una diagnosi accurata è un prerequisito per qualsiasi consultazione. In alcuni casi, la diagnosi di una patologia ereditaria può essere stabilita da un medico anche prima del consulto. Questo vale per malattie ereditarie ben studiate e abbastanza comuni, come la malattia di Down, il diabete mellito, l'emofilia, la distrofia muscolare, ecc. Più spesso la diagnosi non è chiara.

Nelle consultazioni genetiche mediche, la diagnosi viene chiarita attraverso l'uso di moderni metodi genetici, biochimici, immunogenetici e di altro tipo.

Uno dei metodi principali è il metodo genealogico, cioè compilazione di un pedigree per una coppia di sposi che ha richiesto un consulto. Questo vale innanzitutto per quello dei coniugi, nel cui pedigree era presente una patologia ereditaria. Un'accurata raccolta del pedigree fornisce alcune informazioni per la diagnosi della malattia.

Nei casi più complessi, ad esempio, quando un bambino nasce con più malformazioni, la diagnosi corretta può essere fatta solo utilizzando speciali metodi di ricerca. Nel processo di diagnosi, diventa spesso necessario esaminare non solo il paziente, ma anche altri membri della famiglia.

Dopo aver stabilito la diagnosi, viene determinata la prognosi per la prole, ad es. l'entità del rischio ricorrente di avere un figlio malato. La base per risolvere questo problema sono i calcoli teorici che utilizzano i metodi dell'analisi genetica e delle statistiche di variazione o le tabelle di rischio empiriche. Questo è il ruolo di un genetista.

La trasmissione di malattie ereditarie è possibile in diversi modi, a seconda delle caratteristiche della trasmissione della patologia ereditaria. Ad esempio, se un bambino ha una malattia, come uno dei genitori, questo indica un tipo dominante di eredità. In questo caso, con la completa penetranza del gene, i familiari affetti trasmetteranno la malattia alla metà dei loro figli.

La patologia ereditaria in un figlio di genitori sani indica un tipo recessivo di eredità. Il rischio di avere un figlio malato nei genitori con una malattia recessiva è del 25%. Secondo i dati del 1976, nell'uomo erano note 789 malattie ereditarie recessive e 944 ereditate secondo il tipo dominante.

La patologia ereditaria può essere legata al sesso (tipo di ereditarietà legata all'X). In queste condizioni, il rischio di malattia nei maschi e di portamento nelle femmine è del 50%. Attualmente sono note circa 150 di queste malattie.

Nel caso di malattie multifattoriali, la consulenza genetica è abbastanza accurata. Queste malattie sono causate dall'interazione di molti geni con fattori ambientali. Il numero di geni patologici e il loro contributo relativo alla malattia sono sconosciuti nella maggior parte dei casi. Per calcolare il rischio genetico vengono utilizzate tabelle di rischio empirico appositamente progettate per le malattie multifattoriali.

Un rischio genetico fino al 5% è considerato basso e non è una controindicazione alla rinascita di un figlio in famiglia. Il rischio dal 6 al 20% è considerato medio e in questo caso si raccomanda un esame completo per un'ulteriore pianificazione familiare. Di solito viene attribuito un rischio genetico superiore al 20%. alto rischio. L'ulteriore gravidanza in questa famiglia non è raccomandata.

Nelle malattie cromosomiche, la probabilità di rinascita di un bambino malato è estremamente bassa e non supera l'1% (in assenza di altri fattori di rischio).

Per la forma di traslocazione della malattia di Down, è importante determinare quale genitore porta una traslocazione bilanciata quando si calcola il rischio. Ad esempio, con una traslocazione (14/21), il valore di rischio è del 10% se la madre è portatrice e del 2,5% se il padre è portatore. Quando il 21° cromosoma viene traslocato nel suo omologo, il rischio di avere un figlio malato è del 100%, indipendentemente da quale genitore sia portatore della traslocazione.

Per determinare il rischio di rinascita di un bambino con una patologia, è importante stabilire portatori eterozigoti del gene mutante. Ciò è di particolare importanza nell'eredità autosomica recessiva, nell'eredità legata al sesso e nei matrimoni strettamente imparentati.

In alcuni casi, la portanza eterozigote viene stabilita analizzando il pedigree, oltre che mediante analisi cliniche e biochimiche. Quindi, se il padre ha una malattia recessiva legata al cromosoma X (ad esempio l'emofilia), allora con una probabilità del 100% sua figlia sarà eterozigote per questo gene. Insieme a questo, una diminuzione della globulina antiemofila nel siero del sangue delle figlie di un padre emofilo può servire come prova abbastanza convincente del trasporto eterozigote del gene dell'emofilia.

Attualmente, alcune malattie ereditarie vengono stabilite utilizzando la diagnostica del DNA.

I portatori eterozigoti di geni difettosi dovrebbero evitare matrimoni strettamente correlati, che aumentano significativamente il rischio di avere figli con una patologia ereditaria.

La conclusione della consulenza genetica medica e la consulenza ai genitori (le ultime due fasi) possono essere combinate. Come risultato degli studi genetici effettuati, il genetista giunge a una conclusione sulla malattia esistente, introduce la probabilità della malattia in futuro e fornisce raccomandazioni appropriate. Ciò tiene conto non solo dell'entità del rischio di un bambino malato, ma anche della gravità di una malattia ereditaria o congenita, della possibilità di diagnosi prenatale e dell'efficacia del trattamento. Allo stesso tempo, tutte le decisioni sull'ulteriore pianificazione familiare vengono prese solo dai coniugi.

Introduzione…………………………………………………………………………..3

1. Malattie ereditarie del metabolismo degli aminoacidi…………………………………4

2. disturbi ereditari metabolismo degli aminoacidi…………………………..5

3. Fenilchetonuria………………………………………………………………..6

4. Sintomi clinici nei pazienti con fenilchetonuria………………………8

5. Omocistinuria…………………………………………………………………11

6. Istidinemia……………………………………………………………………15

7. Disturbi ereditari del metabolismo del triptofano…………………………...17

8. Galattosemia……………………………………………………………………..19

9. Carenza di lattasi……………………………………………….22

10. Disturbi congeniti del metabolismo del glicogeno………………………………..24

Conclusione………………………………………………………………………….33

Riferimenti………………………………………………………………34

introduzione

Negli ultimi decenni, il progresso scientifico nel campo della genetica clinica e molecolare, la biochimica ha permesso di identificare un ampio gruppo di "nuove" malattie infantili associate a disturbi metabolici. Le patologie metaboliche negli adulti e nei bambini possono essere causate da difetti ereditari nel metabolismo degli acidi nucleici, carenza congenita di enzimi responsabili della sintesi e scomposizione degli aminoacidi, disturbi metabolici acidi organici, carenza di acidi grassi, ecc. Diagnosi clinica disturbi congeniti il metabolismo può presentare alcune difficoltà. Una delle difficoltà della diagnosi precoce è che questi bambini non presentano disturbi specifici durante il periodo neonatale e le manifestazioni tardive sono fenotipicamente simili a malattie di origine non ereditaria. La seconda caratteristica è che le malattie metaboliche ereditarie sono caratterizzate da polimorfismo clinico dovuto all'eterogeneità genetica. Ciò è dovuto alla presenza di più mutazioni isoalleliche e alla possibilità di mutazioni in diversi geni.
Le manifestazioni cliniche delle malattie metaboliche ereditarie sono in gran parte determinate dal danno al sistema nervoso (soprattutto in violazione del metabolismo degli aminoacidi, dei lipidi e dei glicosaminoglicani acidi), che a sua volta migliora i disturbi esistenti e aggrava la gravità manifestazioni cliniche malattie. Per la diagnosi delle malattie ereditarie, l'analisi è importante sintomi neurologici, specialmente nelle prime fasi dello sviluppo, e distinguendole dalle fenocopie - malattie di natura non ereditaria con un quadro clinico simile.

Malattie ereditarie del metabolismo degli aminoacidi

Il ruolo degli amminoacidi per il corpo umano è estremamente elevato. Gli amminoacidi sono i principali elementi strutturali delle proteine, sono necessari per la sintesi di immunoglobuline, ormoni, servono come fonte di energia. Ogni enzima o proteina ha proprietà e funzioni specifiche che determinano e regolano complessi processi metabolici e lo sviluppo dell'organismo.

Alcuni amminoacidi non possono essere sintetizzati nel corpo umano. Questi sono aminoacidi essenziali: triptofano, fenilalanina, metionina, lisina, leucina, isoleucina, valina e treonina. Nell'infanzia, l'istidina è una di queste, perché. il corpo del bambino non è in grado di sintetizzare questo aminoacido nelle quantità necessarie per una crescita normale. Le cellule dei tessuti in crescita contengono aminoacidi in alte concentrazioni, il che è la prova dell'elevata intensità dei processi di trasporto degli aminoacidi attraverso le membrane cellulari.

Per garantire una crescita e uno sviluppo normali, è importante non solo la quantità di aminoacidi in entrata, ma anche il loro rapporto. Con un eccesso o una carenza di aminoacidi si sviluppano i fenomeni di squilibrio aminoacidico. Ad esempio, un eccesso di leucina nel cibo inibisce la crescita del corpo, la metionina provoca danni tossici al sistema nervoso, la cistina contribuisce allo sviluppo dell'infiltrazione grassa del fegato.

Pertanto, i disturbi nel metabolismo degli aminoacidi portano a una violazione normale funzionamento corpo umano.

Disturbi ereditari del metabolismo degli aminoacidi

1. Disturbi ereditari del metabolismo degli aminoacidi, accompagnati da un aumento della loro concentrazione nel sangue e nelle urine: fenilchetonuria, istidinemia, triptofanuria, malattia dello sciroppo d'acero, ornitinemia, citrullinemia, ecc. L'eredità è principalmente autosomica recessiva. Lo sviluppo di malattie si basa su una violazione della sintesi o della struttura di alcuni enzimi.

2. Disturbi ereditari del metabolismo degli aminoacidi, accompagnati da un aumento della loro escrezione nelle urine senza modificare il livello nel sangue: omocistinuria, ipofosfatasia, ecc. Con queste enzimopatie, l'assorbimento inverso nei reni è compromesso, il che porta ad un aumento nel loro contenuto nelle urine.

3. Disturbi ereditari dei sistemi di trasporto degli aminoacidi: cistinuria, triptofanuria, malattia di Hartnep, ecc. Questo gruppo comprende enzimopatie, il cui sviluppo è dovuto a una diminuzione del riassorbimento degli aminoacidi nei reni e nell'intestino.

4. Iperaminociduria secondaria: sindrome di Fanconi, fruttosemia, galattosemia, malattia di Wilson-Konovalov, ecc. In queste condizioni, l'iperaminoaciduria generalizzata secondaria si verifica a seguito di disturbi tubolari secondari.

Fenilchetonuria (PKU)

Descritto per la prima volta nel 1934 da Folling con il nome di "imbecillità fenilpiruvica". Il tipo di ereditarietà è autosomica recessiva. La frequenza della malattia è di 1:10.000-1:20.000 neonati. La diagnosi prenatale è possibile con l'utilizzo di sonde genetiche e biopsia dei villi coriali.
Lo sviluppo del quadro clinico classico nella PKU deriva da un deficit di fenilalanina idrossilasi e da un deficit di diidropterina-2 reduttasi, un enzima che fornisce l'idrossilazione della fenilalanina. La loro carenza porta all'accumulo di fenilalanina (PA) in mezzi liquidi organismo (Schema 1). Come sapete, l'AF è un amminoacido essenziale. Assunto con il cibo e non utilizzato per la sintesi proteica, si scompone lungo il percorso della tirosina. Nella PKU, c'è una limitazione nella conversione di FA in tirosina e, di conseguenza, un'accelerazione della sua conversione in acido fenilpiruvico e altri acidi chetonici.

Schema 1. Varianti dei disturbi del metabolismo della fenilalanina.

L'esistenza di varie varianti cliniche e biochimiche della PKU è spiegata dal fatto che la fenilalanina idrossilasi fa parte di un sistema multienzimatico.

Esistono le seguenti forme di PKU:

1. Classico
2. Nascosto.
3. Atipico.

Lo sviluppo di atipico e forme nascoste La PKU è stata associata a carenze di fenilalanina transaminasi, tirosina transaminasi e acido paraidrossifenilpiruvico ossidasi. La PKU atipica di solito non è accompagnata da danni al sistema nervoso a causa dello sviluppo tardivo di un difetto enzimatico.

Nelle donne con fenilchetonuria è possibile la nascita di bambini con microcefalia, ritardo mentale, disturbi dello sviluppo del sistema urinario, pertanto è necessario prescrivere la terapia dietetica durante la gravidanza.