Cromosoma 2 Questo è il secondo cromosoma più grande. La più alta densità di tagli si trova nella regione del centromero, ma qui non ci sono praticamente ripetizioni. Contiene un numero notevolmente inferiore di geni per unità di lunghezza rispetto al cromosoma 1 e a un numero di altri cromosomi. Tuttavia, il numero

Cromosoma 3 Questo è un altro cromosoma abbastanza grande. A differenza del cromosoma 2, la sua regione centromerica contiene pochi tagli e ripetizioni. Il maggior numero di tagli si trova più vicino alle estremità di questo cromosoma e il maggior numero di geni si trova sul braccio corto.

Cromosoma 4 Geni, ripetizioni e tagli sono distribuiti in modo abbastanza uniforme sul cromosoma 4 (ad eccezione della regione del centromero, dove sono tutti rappresentati in piccole quantità). Si stima che il numero totale di geni qui sia inferiore alla media per unità di lunghezza del genoma. Tra le malattie

Cromosoma 5 La maggior parte dei geni su questo cromosoma sono concentrati in due regioni del braccio lungo e in una regione del braccio corto più vicina alla sua estremità. Ci sono due regioni situate attorno al centromero che si arricchiscono negli snips. Numerose malattie gravi sono associate ai geni del cromosoma 5:

Cromosoma 6 La densità sia dei geni che degli snip è maggiore in diverse regioni del braccio corto di questo cromosoma, ma le ripetizioni sono distribuite in modo abbastanza uniforme lungo il cromosoma (ce ne sono solo alcune nella regione del centromero). Ai geni del cromosoma 6 sono associate numerose patologie umane: diabete,

Cromosoma 7 La densità delle cesoie è maggiore nella regione pericentromerica del braccio lungo di questo cromosoma. Ma i geni sono disposti abbastanza uniformemente lungo il cromosoma, ad eccezione di una sezione al centro del braccio lungo, che ne contiene il maggior numero. Tra

Cromosoma 8 La maggior parte dei tagli in questo cromosoma sono concentrati all'estremità del braccio corto, e all'estremità del braccio lungo c'è una regione altamente arricchita di geni. Il numero di geni associati alla malattia sul cromosoma 8 è relativamente piccolo. Tra questi ci sono i geni

Cromosoma 9 Qui, i tagli, le ripetizioni e i geni sono distribuiti in modo molto irregolare lungo il cromosoma. Inoltre, il cromosoma 9 è arricchito in tagli rispetto ad altri cromosomi (quando si calcola il loro numero per unità di lunghezza). Inoltre, il loro maggior numero è concentrato in

Cromosoma 10 Questo cromosoma ha un numero medio di geni, regioni ripetitive e tagli che contiene per unità di lunghezza, ma la loro distribuzione lungo il cromosoma è tutt'altro che uniforme: diverse regioni sul braccio lungo sono altamente ricche di geni e tagli. Tra

Cromosoma 11 All'estremità del braccio corto e nella regione pericentromerica del braccio lungo di questo cromosoma si trova una concentrazione di geni. Il contenuto di cesoie aumenta solo nell'area dell'estremità del braccio corto e lungo il cromosoma è relativamente lo stesso. Del numero totale di geni di questo

Cromosoma 12 Questo cromosoma è nella media sotto molti aspetti. I geni sono distribuiti in modo molto irregolare in esso. Ad essi sono associate numerose malattie: adrenoleucodistrofia, amiloidosi, linfoma maligno non Hodgkin, cancro del retto, enfisema, enuresi,

Cromosoma 13 Il braccio corto di questo cromosoma non è stato ancora sequenziato bene. C'è una concentrazione di cesoie nella regione del centromero sul braccio lungo. Il cromosoma 13, rispetto agli altri cromosomi, è impoverito di geni (in media ci sono solo circa 5 geni per 1 milione di lettere). La maggior parte di loro

Il cromosoma 20 Il cromosoma 20 è diventato il terzo cromosoma umano più completamente sequenziato. In termini di dimensioni, questo cromosoma costituisce solo circa il 2% del codice genetico del genoma umano. I geni, le ripetizioni e i tagli sono distribuiti in modo molto disomogeneo lungo il cromosoma.

Cromosoma 21 Questo cromosoma è il più piccolo per dimensioni e capacità di informazione (costituisce non più dell'1,5% dell'intero genoma umano). Ma è stato sequenziato solo dopo il cromosoma 22. Il numero di geni sul cromosoma 21 è relativamente piccolo. Con una dimensione di ca.

Cromosoma 22 Il DNA di questo cromosoma è stato sequenziato per primo (dicembre 1999) ed è quindi descritto in modo più completo. Nel cromosoma 22 solo poche regioni sono rimaste indecifrate (meno del 3% della lunghezza del DNA). Contiene circa 500 geni e 134 pseudogeni. Tutte queste sequenze genetiche

Cromosoma X Questo è il cromosoma sessuale femminile. La presenza di due cromosomi X determina il genere femminile. La coppia del cromosoma X negli uomini è il cromosoma Y morto e corto. Nelle donne, su uno dei 2 cromosomi X, tutti quei geni che non hanno una coppia sul cromosoma Y vengono inattivati.

PROBLEMI GENERALI

Le malattie cromosomiche sono un ampio gruppo di malattie ereditarie con molteplici malformazioni congenite. Si basano su mutazioni cromosomiche o genomiche. Questi due diversi tipi di mutazioni sono collettivamente chiamati “anomalie cromosomiche” in breve.

L'identificazione nosologica di almeno tre malattie cromosomiche come sindromi cliniche di disturbi congeniti dello sviluppo è stata effettuata prima che fosse stabilita la loro natura cromosomica.

La malattia più comune, la trisomia 21, fu descritta clinicamente nel 1866 dal pediatra inglese L. Down e fu chiamata “sindrome di Down”. Successivamente, la causa della sindrome è stata ripetutamente sottoposta ad analisi genetica. Sono stati fatti suggerimenti su una mutazione dominante, un'infezione congenita o una natura cromosomica.

La prima descrizione clinica della sindrome della monosomia del cromosoma X come forma separata della malattia è stata fatta dal medico russo N.A. Anche Shereshevskij nel 1925 e nel 1938 G. Turner descrissero questa sindrome. Sulla base dei nomi di questi scienziati, la monosomia sul cromosoma X è chiamata sindrome di Shereshevsky-Turner. Nella letteratura straniera viene utilizzato principalmente il nome "sindrome di Turner", sebbene nessuno contesti il ​​merito di N.A. Shereshevskij.

Le anomalie nel sistema dei cromosomi sessuali negli uomini (trisomia XXY) furono descritte per la prima volta come sindrome clinica da G. Klinefelter nel 1942.

Le malattie elencate divennero oggetto dei primi studi citogenetici clinici condotti nel 1959. Decifrare l'eziologia delle sindromi di Down, Shereshevsky-Turner e Klinefelter ha aperto un nuovo capitolo nella medicina: le malattie cromosomiche.

Negli anni '60 del XX secolo. Grazie all’ampia diffusione degli studi citogenetici nella clinica, la citogenetica clinica si è affermata pienamente come specialità. Il ruolo del cro-

* Corretto e integrato con la partecipazione del Dr. Biol. Scienze I.N. Lebedeva.

mutazioni mosomiali e genomiche nella patologia umana, è stata decifrata l'eziologia cromosomica di molte sindromi malformative congenite, è stata determinata la frequenza delle malattie cromosomiche tra i neonati e gli aborti spontanei.

Insieme allo studio delle malattie cromosomiche come condizioni congenite, è iniziata un'intensa ricerca citogenetica in oncologia, soprattutto nella leucemia. Il ruolo dei cambiamenti cromosomici nella crescita del tumore si è rivelato molto significativo.

Con il miglioramento dei metodi citogenetici, in particolare la colorazione differenziale e la citogenetica molecolare, si sono aperte nuove opportunità per l'individuazione di sindromi cromosomiche precedentemente non descritte e per stabilire una relazione tra cariotipo e fenotipo per piccoli cambiamenti nei cromosomi.

Come risultato di uno studio approfondito dei cromosomi umani e delle malattie cromosomiche nel corso di 45-50 anni, è emersa la dottrina della patologia cromosomica, che è di grande importanza nella medicina moderna. Quest'area della medicina comprende non solo le malattie cromosomiche, ma anche la patologia del periodo prenatale (aborti spontanei, aborti spontanei), nonché la patologia somatica (leucemia, malattia da radiazioni). Il numero dei tipi descritti di anomalie cromosomiche si avvicina a 1.000, di cui diverse centinaia di forme hanno un quadro clinicamente definito e sono chiamate sindromi. La diagnosi di anomalie cromosomiche è necessaria nella pratica di medici di varie specialità (genetista, ostetrico-ginecologo, pediatra, neurologo, endocrinologo, ecc.). Tutti i moderni ospedali multidisciplinari (più di 1000 posti letto) nei paesi sviluppati dispongono di laboratori di citogenetica.

L'importanza clinica della patologia cromosomica può essere giudicata dalla frequenza delle anomalie presentate nella tabella. 5.1 e 5.2.

Tabella 5.1. Frequenza approssimativa dei neonati con anomalie cromosomiche

Tabella 5.2. Risultati alla nascita ogni 10.000 gravidanze

Come si vede dalle tabelle, le sindromi citogenetiche costituiscono una quota importante delle perdite riproduttive (50% tra gli aborti spontanei nel primo trimestre), delle malformazioni congenite e del ritardo mentale. In generale, le anomalie cromosomiche si verificano nello 0,7-0,8% dei bambini nati vivi e nelle donne che partoriscono dopo i 35 anni la probabilità di avere un bambino con una patologia cromosomica aumenta al 2%.

EZIOLOGIA E CLASSIFICAZIONE

I fattori eziologici della patologia cromosomica sono tutti i tipi di mutazioni cromosomiche e alcune mutazioni genomiche. Sebbene le mutazioni genomiche nel mondo animale e vegetale siano diverse, negli esseri umani si riscontrano solo 3 tipi di mutazioni genomiche: tetraploidia, triploidia e aneuploidia. Di tutte le varianti di aneuploidia, si trova solo la trisomia sugli autosomi, la polisomia sui cromosomi sessuali (tri-, tetra- e pentasomia) e tra le monosomie si trova solo la monosomia X.

Per quanto riguarda le mutazioni cromosomiche, nell'uomo ne sono stati riscontrati tutti i tipi (delezioni, duplicazioni, inversioni, traslocazioni). Dal punto di vista clinico e citogenetico cancellazione in uno dei cromosomi omologhi significa mancanza di una regione o monosomia parziale per questa regione, e duplicazione- trisomia eccessiva o parziale. I moderni metodi di citogenetica molecolare consentono di rilevare piccole delezioni a livello genico.

Reciproco(reciproco) traslocazione senza perdita di sezioni dei cromosomi coinvolti si chiama equilibrato. Come l'inversione, non porta a manifestazioni patologiche nel portatore. Tuttavia

come risultato di complessi meccanismi di crossover e riduzione del numero di cromosomi durante la formazione dei gameti, si possono formare portatori di traslocazioni e inversioni bilanciate gameti sbilanciati quelli. gameti con disomia parziale o nullisomia parziale (normalmente ogni gamete è monosomico).

Una traslocazione tra due cromosomi acrocentrici con perdita dei bracci corti porta alla formazione di un cromosoma meta o submetacentrico invece di due acrocentrici. Tali traslocazioni vengono chiamate Robertsoniano. Formalmente, i loro portatori hanno la monosomia sui bracci corti di due cromosomi acrocentrici. Tuttavia, tali portatori sono sani, perché la perdita dei bracci corti di due cromosomi acrocentrici è compensata dal lavoro degli stessi geni nei restanti 8 cromosomi acrocentrici. I portatori di traslocazioni robertsoniane possono produrre 6 tipi di gameti (Fig. 5.1), ma i gameti nullisomali dovrebbero portare alla monosomia degli autosomi nello zigote e tali zigoti non si sviluppano.

Riso. 5.1. Tipi di gameti nei portatori di traslocazione robertsoniana 21/14: 1 - monosomia 14 e 21 (normale); 2 - monosomia 14 e 21 con traslocazione robertsoniana; 3 - disomia 14 e monosomia 21; 4 - disomia 21, monosomia 14; 5 - nullisomia 21; 6 - nullisomia 14

Il quadro clinico delle forme semplici e di traslocazione della trisomia sui cromosomi acrocentrici è lo stesso.

Nel caso di delezioni terminali in entrambi i bracci del cromosoma, cromosoma ad anello. Un individuo che ha ereditato un cromosoma ad anello da uno dei genitori avrà una monosomia parziale nelle due regioni terminali del cromosoma.

Riso. 5.2. Isocromosomi X lungo i bracci lunghi e corti

A volte la rottura cromosomica passa attraverso il centromero. Ciascun braccio separato dopo la replicazione ha due cromatidi fratelli collegati dalla restante parte del centromero. I cromatidi fratelli dello stesso braccio diventano bracci dello stesso cro-

mosomi (Fig. 5.2). Dalla successiva mitosi, questo cromosoma inizia a replicarsi e ad essere trasmesso da cellula a cellula come unità indipendente insieme al resto dell'insieme dei cromosomi. Tali cromosomi sono chiamati isocromosomi. Hanno lo stesso insieme di geni sulle spalle. Qualunque sia il meccanismo di formazione degli isocromosomi (non è stato ancora del tutto chiarito), la loro presenza causa patologia cromosomica, perché si tratta sia di monosomia parziale (per il braccio mancante) che di trisomia parziale (per il braccio attuale).

La classificazione della patologia cromosomica si basa su 3 principi che consentono di caratterizzare con precisione la forma della patologia cromosomica e le sue varianti nel soggetto.

Il primo principio è caratteristico di una mutazione cromosomica o genomica(triploidia, trisomia semplice sul cromosoma 21, monosomia parziale, ecc.) tenendo conto di un cromosoma specifico. Questo principio può essere chiamato eziologico.

Il quadro clinico della patologia cromosomica è determinato, da un lato, dal tipo di mutazione genomica o cromosomica, dall'altro

cromosoma individuale - dall'altro. La divisione nosologica della patologia cromosomica si basa, quindi, sul principio eziologico e patogenetico: per ciascuna forma di patologia cromosomica si stabilisce quale struttura è coinvolta nel processo patologico (cromosoma, segmento) e in cosa consiste la malattia genetica (mancanza o eccesso di materiale cromosomico). La differenziazione della patologia cromosomica in base al quadro clinico non è significativa, poiché diverse anomalie cromosomiche sono caratterizzate da un'ampia comunanza di disturbi dello sviluppo.

Secondo principio - determinazione del tipo di cellule in cui si è verificata la mutazione(nei gameti o nello zigote). Le mutazioni gametiche portano a forme complete di malattie cromosomiche. In tali individui, tutte le cellule portano un'anomalia cromosomica ereditata dal gamete.

Se si verifica un'anomalia cromosomica nello zigote o nelle prime fasi della scissione (tali mutazioni sono chiamate somatiche, in contrapposizione a gametiche), allora un organismo si sviluppa con cellule di diversa costituzione cromosomica (due tipi o più). Queste forme di malattie cromosomiche sono chiamate mosaico.

Per la comparsa delle forme a mosaico, il cui quadro clinico coincide con le forme complete, è necessario almeno il 10% di cellule con un insieme anomalo.

Terzo principio - identificare la generazione in cui è avvenuta la mutazione: si è manifestata nuovamente nei gameti di genitori sani (casi sporadici) o i genitori avevano già tale anomalia (forme ereditarie o familiari).

DI malattie cromosomiche ereditarie si dice quando la mutazione è presente nelle cellule del genitore, gonadi comprese. Questi potrebbero anche essere casi di trisomia. Ad esempio, gli individui con sindrome di Down e sindrome triplo-X producono gameti normali e disomici. Questa origine dei gameti disomici è una conseguenza della non disgiunzione secondaria, cioè Non disgiunzione cromosomica in un individuo con trisomia. La maggior parte dei casi ereditari di malattie cromosomiche sono associati a traslocazioni robertsoniane, traslocazioni reciproche bilanciate tra due (raramente più) cromosomi e inversioni in genitori sani. Anomalie cromosomiche clinicamente significative in questi casi sono sorte a causa di complessi riarrangiamenti cromosomici durante la meiosi (coniugazione, crossover).

Pertanto, per una diagnosi accurata di una malattia cromosomica è necessario determinare:

Tipo di mutazione;

Il cromosoma coinvolto nel processo;

Forma (intera o mosaico);

La presenza in un albero genealogico è un caso sporadico o ereditario.

Tale diagnosi è possibile solo con un esame citogenetico del paziente e talvolta dei suoi genitori e fratelli.

EFFETTI DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE NELL'ONTOGENESI

Le anomalie cromosomiche causano una rottura dell'equilibrio genetico complessivo, della coordinazione nel lavoro dei geni e della regolazione sistemica che si è sviluppata durante l'evoluzione di ciascuna specie. Non sorprende che gli effetti patologici delle mutazioni cromosomiche e genomiche si manifestino in tutte le fasi dell'ontogenesi e, forse, anche a livello dei gameti, influenzandone la formazione (soprattutto negli uomini).

Gli esseri umani sono caratterizzati da un'alta frequenza di perdite riproduttive nelle prime fasi dello sviluppo post-impianto dovute a mutazioni cromosomiche e genomiche. Informazioni dettagliate sulla citogenetica dello sviluppo embrionale umano possono essere trovate nel libro di V.S. Baranova e T.V. Kuznetsova (vedi letteratura consigliata) o nell'articolo di I.N. Lebedev “Citogenetica dello sviluppo embrionale umano: aspetti storici e concezione moderna” su CD.

Lo studio degli effetti primari delle anomalie cromosomiche iniziò all'inizio degli anni '60, poco dopo la scoperta delle malattie cromosomiche, e continua ancora oggi. Gli effetti principali delle anomalie cromosomiche si manifestano in due varianti correlate: mortalità e malformazioni congenite.

Mortalità

Esistono prove convincenti che gli effetti patologici delle anomalie cromosomiche iniziano a manifestarsi già dallo stadio dello zigote, essendo uno dei principali fattori della morte intrauterina, che è piuttosto elevata negli esseri umani.

È difficile identificare completamente il contributo quantitativo delle anomalie cromosomiche alla morte di zigoti e blastocisti (le prime 2 settimane dopo la fecondazione), poiché durante questo periodo la gravidanza non è ancora stata diagnosticata né clinicamente né in laboratorio. Tuttavia, alcune informazioni sulla varietà dei disturbi cromosomici nelle prime fasi dello sviluppo embrionale possono essere ottenute dai risultati della diagnosi genetica preimpianto delle malattie cromosomiche effettuata nell'ambito delle procedure di inseminazione artificiale. Utilizzando metodi di analisi citogenetica molecolare, è stato dimostrato che la frequenza delle anomalie numeriche cromosomiche negli embrioni preimpianto varia tra il 60 e l'85% a seconda dei gruppi di pazienti esaminati, della loro età, delle indicazioni per la diagnosi, nonché del numero di cromosomi analizzati durante l'ibridazione fluorescente sul posto(FISH) sui nuclei interfase dei singoli blastomeri. Fino al 60% degli embrioni allo stadio di morula a 8 cellule hanno una costituzione cromosomica a mosaico e dall'8 al 17% degli embrioni, secondo l'ibridazione genomica comparativa (CGH), hanno un cariotipo caotico: diversi blastomeri all'interno di tali embrioni portano diverse varianti di anomalie cromosomiche numeriche. Tra le anomalie cromosomiche negli embrioni preimpianto, sono state identificate trisomia, monosomia e persino nullisomia degli autosomi, tutte le possibili varianti di violazioni del numero di cromosomi sessuali, nonché casi di tri e tetraploidia.

Un livello così elevato di anomalie del cariotipo e la loro diversità influenzano sicuramente negativamente il successo delle fasi preimpianto dell'ontogenesi, interrompendo i processi morfogenetici chiave. Circa il 65% degli embrioni con anomalie cromosomiche interrompe il proprio sviluppo già nella fase di compattazione della morula.

Tali casi di arresto precoce dello sviluppo possono essere spiegati dal fatto che la rottura dell'equilibrio genomico dovuta allo sviluppo di una forma specifica di anomalia cromosomica porta alla disordinazione dell'attivazione e disattivazione dei geni nello stadio corrispondente dello sviluppo (fattore temporale) o nel luogo corrispondente della blastocisti (fattore spaziale). Ciò è abbastanza comprensibile: poiché circa 1000 geni localizzati su tutti i cromosomi sono coinvolti nei processi di sviluppo nelle fasi iniziali, l'anomalia cromosomica

la malia interrompe l'interazione dei geni e inattiva alcuni processi di sviluppo specifici (interazioni intercellulari, differenziazione cellulare, ecc.).

Numerosi studi citogenetici su materiale proveniente da aborti spontanei, aborti spontanei e nati morti consentono di giudicare oggettivamente gli effetti di diversi tipi di anomalie cromosomiche nel periodo prenatale dello sviluppo individuale. L'effetto letale o dismorfogenetico delle anomalie cromosomiche viene rilevato in tutte le fasi dell'ontogenesi intrauterina (impianto, embriogenesi, organogenesi, crescita e sviluppo fetale). Il contributo totale delle anomalie cromosomiche alla morte intrauterina (dopo l'impianto) nell'uomo è del 45%. Inoltre, quanto prima si interrompe la gravidanza, tanto più è probabile che ciò sia dovuto ad anomalie nello sviluppo dell'embrione causate da uno squilibrio cromosomico. Negli aborti di 2-4 settimane (embrione e sue membrane), anomalie cromosomiche vengono rilevate nel 60-70% dei casi. Nel primo trimestre di gestazione, anomalie cromosomiche si verificano nel 50% degli aborti. Negli aborti del secondo trimestre, tali anomalie si riscontrano nel 25-30% dei casi e nei feti morti dopo la 20a settimana di gestazione nel 7% dei casi.

Tra i feti morti perinatalmente, la frequenza delle anomalie cromosomiche è del 6%.

Le forme più gravi di squilibrio cromosomico si verificano negli aborti precoci. Si tratta di poliploidie (25%), trisomie autosomiche complete (50%). Le trisomie per alcuni autosomi (1; 5; 6; 11; 19) sono estremamente rare anche negli embrioni e nei feti eliminati, il che indica il grande significato morfogenetico dei geni in questi autosomi. Queste anomalie interrompono lo sviluppo nel periodo preimpianto o interrompono la gametogenesi.

L'elevato significato morfogenetico degli autosomi è ancora più pronunciato nelle monosomie autosomiche complete. Questi ultimi vengono raramente rilevati anche nel materiale degli aborti spontanei precoci a causa dell'effetto letale di un tale squilibrio.

Malformazioni congenite

Se un'anomalia cromosomica non ha un effetto letale nelle prime fasi dello sviluppo, le sue conseguenze si manifestano sotto forma di malformazioni congenite. Quasi tutte le anomalie cromosomiche (eccetto quelle bilanciate) portano a difetti alla nascita

sviluppo, le cui combinazioni sono note come forme nosologiche di malattie e sindromi cromosomiche (sindrome di Down, sindrome di Wolf-Hirschhorn, grido di gatto, ecc.).

Gli effetti causati dai disomi uniparentali possono essere trovati più dettagliatamente sul CD nell'articolo di S.A. Nazarenko “Malattie ereditarie determinate da disomi uniparentali e loro diagnostica molecolare”.

Effetti delle anomalie cromosomiche nelle cellule somatiche

Il ruolo delle mutazioni cromosomiche e genomiche non si limita alla loro influenza sullo sviluppo di processi patologici nei primi periodi dell'ontogenesi (idea sbagliata, aborto spontaneo, natimortalità, malattia cromosomica). I loro effetti possono essere visti per tutta la vita.

Le anomalie cromosomiche che si verificano nelle cellule somatiche nel periodo postnatale possono causare varie conseguenze: rimanere neutrali per la cellula, causare la morte cellulare, attivare la divisione cellulare, cambiare funzione. Le anomalie cromosomiche si verificano costantemente nelle cellule somatiche con una bassa frequenza (circa il 2%). Normalmente, tali cellule vengono eliminate dal sistema immunitario se si manifestano come estranee. Tuttavia, in alcuni casi (attivazione di oncogeni durante traslocazioni, delezioni), le anomalie cromosomiche diventano la causa della crescita maligna. Ad esempio, una traslocazione tra i cromosomi 9 e 22 causa la leucemia mieloide. L'irradiazione e gli agenti mutageni chimici inducono aberrazioni cromosomiche. Tali cellule muoiono e questo, insieme ad altri fattori, contribuisce allo sviluppo della malattia da radiazioni e dell'aplasia del midollo osseo. Esistono prove sperimentali dell'accumulo di cellule con aberrazioni cromosomiche durante l'invecchiamento.

PATOGENESI

Nonostante il buon studio del quadro clinico e della citogenetica delle malattie cromosomiche, la loro patogenesi, anche in termini generali, non è ancora chiara. Non è stato sviluppato uno schema generale per lo sviluppo di processi patologici complessi causati da anomalie cromosomiche e che portano alla comparsa di fenotipi complessi di malattie cromosomiche. Il collegamento chiave nello sviluppo della malattia cromosomica in qualsiasi

forma non identificata. Alcuni autori suggeriscono che questo collegamento sia uno squilibrio del genotipo o una violazione dell'equilibrio genetico generale. Tuttavia, tale definizione non fornisce nulla di costruttivo. Uno squilibrio del genotipo è una condizione, non un collegamento nella patogenesi; deve essere realizzato attraverso alcuni specifici meccanismi biochimici o cellulari nel fenotipo (quadro clinico) della malattia.

La sistematizzazione dei dati sui meccanismi dei disturbi nelle malattie cromosomiche mostra che per qualsiasi trisomia e monosomia parziale si possono distinguere 3 tipi di effetti genetici: specifici, semispecifici e non specifici.

Specifica gli effetti dovrebbero essere associati ad una variazione nel numero dei geni strutturali che codificano per la sintesi proteica (con la trisomia il loro numero aumenta, con la monosomia diminuisce). Numerosi tentativi di individuare effetti biochimici specifici hanno confermato questa posizione solo per alcuni geni o per i loro prodotti. Spesso, con i disordini cromosomici numerici, non vi è alcun cambiamento strettamente proporzionale nel livello di espressione genica, che è spiegato dallo squilibrio di complessi processi regolatori nella cellula. Pertanto, gli studi su pazienti con sindrome di Down hanno permesso di identificare 3 gruppi di geni situati sul cromosoma 21, a seconda dei cambiamenti nel livello della loro attività durante la trisomia. Il primo gruppo comprendeva geni il cui livello di espressione supera significativamente il livello di attività nelle cellule disomiche. Si presume che siano questi geni a determinare la formazione dei principali segni clinici della sindrome di Down, che sono registrati in quasi tutti i pazienti. Il secondo gruppo era costituito da geni il cui livello di espressione si sovrappone parzialmente al livello di espressione in un cariotipo normale. Si ritiene che questi geni determinino la formazione di segni variabili della sindrome, che non si osservano in tutti i pazienti. Infine, il terzo gruppo comprendeva geni i cui livelli di espressione nelle cellule disomiche e trisomiche erano praticamente gli stessi. Apparentemente questi geni hanno meno probabilità di essere coinvolti nella formazione dei segni clinici della sindrome di Down. Da notare che solo il 60% dei geni localizzati sul cromosoma 21 ed espressi nei linfociti e il 69% dei geni espressi nei fibroblasti appartenevano ai primi due gruppi. Alcuni esempi di tali geni sono riportati nella tabella. 5.3.

Tabella 5.3. Geni dose-dipendenti che determinano la formazione dei segni clinici della sindrome di Down nella trisomia 21

Fine della tabella 5.3

Lo studio biochimico del fenotipo delle malattie cromosomiche non ha ancora portato alla comprensione della patogenesi dei disturbi congeniti della morfogenesi derivanti da anomalie cromosomiche nel senso ampio del termine. È ancora difficile associare le anomalie biochimiche scoperte con le caratteristiche fenotipiche delle malattie a livello di organi e sistemi. Non sempre una variazione nel numero di alleli di un gene provoca una variazione proporzionale nella produzione della proteina corrispondente. In caso di malattia cromosomica, l'attività di altri enzimi o il numero di proteine ​​i cui geni sono localizzati sui cromosomi non coinvolti nello squilibrio cambia sempre in modo significativo. In nessun caso è stata rilevata una proteina marcatore per malattie cromosomiche.

Effetti semi-specifici nelle malattie cromosomiche può essere causato da un cambiamento nel numero di geni che normalmente si presentano sotto forma di numerose copie. Questi geni includono geni per rRNA e tRNA, proteine ​​istoniche e ribosomiali, proteine ​​contrattili actina e tubulina. Queste proteine ​​normalmente controllano le fasi chiave del metabolismo cellulare, dei processi di divisione cellulare e delle interazioni intercellulari. Quali sono gli effetti fenotipici di questo squilibrio?

gruppi di geni, non è ancora noto come venga compensata la loro carenza o eccesso.

Effetti non specifici le anomalie cromosomiche sono associate a cambiamenti nell'eterocromatina nella cellula. L’importante ruolo dell’eterocromatina nella divisione cellulare, nella crescita cellulare e in altre funzioni biologiche è fuori dubbio. Pertanto, gli effetti aspecifici e parzialmente semispecifici ci avvicinano ai meccanismi cellulari della patogenesi, che certamente svolgono un ruolo cruciale nelle malformazioni congenite.

Una grande quantità di materiale fattuale consente un confronto tra il fenotipo clinico della malattia e i cambiamenti citogenetici (correlazioni fenocariotipiche).

Ciò che accomuna tutte le forme di malattie cromosomiche è la molteplicità delle lesioni. Si tratta di dismorfismi craniofacciali, malformazioni congenite degli organi interni ed esterni, crescita e sviluppo intrauterini e postnatali lenti, ritardo mentale, disfunzione del sistema nervoso, endocrino e immunitario. Per ciascuna forma di malattia cromosomica si osservano 30-80 anomalie diverse, parzialmente sovrapposte (coincidenti) in diverse sindromi. Solo un piccolo numero di malattie cromosomiche si manifesta come una combinazione rigorosamente definita di anomalie dello sviluppo, che viene utilizzata nella diagnostica clinica e patologico-anatomica.

La patogenesi delle malattie cromosomiche si sviluppa nel primo periodo prenatale e continua nel periodo postnatale. Molteplici malformazioni congenite, come principale manifestazione fenotipica delle malattie cromosomiche, si formano all'inizio dell'embriogenesi, pertanto, nel periodo dell'ontogenesi postnatale, tutte le principali malformazioni sono già presenti (ad eccezione delle malformazioni degli organi genitali). Danni precoci e multipli ai sistemi corporei spiegano parte del quadro clinico comune di diverse malattie cromosomiche.

Manifestazione fenotipica di anomalie cromosomiche, ad es. la formazione del quadro clinico dipende dai seguenti fattori principali:

L'individualità del cromosoma o della sua regione coinvolta nell'anomalia (un insieme specifico di geni);

Tipo di anomalia (trisomia, monosomia; completa, parziale);

La dimensione del materiale mancante (con delezione) o in eccesso (con trisomia parziale);

Il grado di mosaico del corpo in termini di cellule aberranti;

Il genotipo dell'organismo;

Condizioni ambientali (intrauterine o postnatali).

Il grado di deviazioni nello sviluppo dell'organismo dipende dalle caratteristiche qualitative e quantitative dell'anomalia cromosomica ereditaria. Quando si studiano i dati clinici nell'uomo, il valore biologico relativamente basso delle regioni eterocromatiche dei cromosomi, dimostrato in altre specie, è pienamente confermato. Trisomie complete nei nati vivi si osservano solo per gli autosomi ricchi di eterocromatina (8; 9; 13; 18; 21). Questo spiega anche la polisomia (prima della pentasomia) sui cromosomi sessuali, in cui il cromosoma Y ha pochi geni e i cromosomi X aggiuntivi sono eterocromatici.

Il confronto clinico tra le forme complete e quelle a mosaico della malattia mostra che le forme a mosaico sono, in media, più lievi. Ciò sembra essere dovuto alla presenza di cellule normali che compensano parzialmente lo squilibrio genetico. Nella prognosi individuale non esiste una connessione diretta tra la gravità della malattia e il rapporto tra cloni anormali e normali.

Studiando le correlazioni feno- e cariotipiche con diversi gradi di mutazione cromosomica, risulta che le manifestazioni più specifiche per una particolare sindrome sono dovute a deviazioni nel contenuto di segmenti cromosomici relativamente piccoli. Uno squilibrio in una quantità significativa di materiale cromosomico rende il quadro clinico più aspecifico. Pertanto, i sintomi clinici specifici della sindrome di Down compaiono con la trisomia sul segmento del braccio lungo del cromosoma 21q22.1. Per lo sviluppo della sindrome del “grido del gatto” con delezioni del braccio corto dell'autosoma 5, la parte centrale del segmento (5p15) è più importante. I tratti caratteristici della sindrome di Edwards sono associati alla trisomia sul segmento cromosomico 18q11.

Ogni malattia cromosomica è caratterizzata da polimorfismo clinico, determinato dal genotipo dell'organismo e dalle condizioni ambientali. Le variazioni nelle manifestazioni della patologia possono essere molto ampie: da un effetto letale a piccole deviazioni dello sviluppo. Pertanto, il 60-70% dei casi di trisomia 21 termina con la morte nel periodo prenatale, nel 30% dei casi i bambini nascono con la sindrome di Down, che presenta varie manifestazioni cliniche. Monosomia sul cromosoma X nei neonati (sindrome di Shereshevskij)

Turner) è il 10% di tutti gli embrioni monosomici sul cromosoma X (il resto muore) e se prendiamo in considerazione la morte preimpianto degli zigoti X0, i nati vivi con la sindrome di Shereshevski-Turner costituiscono solo l'1%.

Nonostante l'insufficiente comprensione dei modelli di patogenesi delle malattie cromosomiche in generale, alcuni anelli della catena generale di eventi nello sviluppo delle forme individuali sono già noti e il loro numero è in costante aumento.

CARATTERISTICHE CLINICHE E CITOGENETE DELLE MALATTIE CROMOSOMICHE PIÙ COMUNI

Sindrome di Down

La sindrome di Down, la trisomia 21, è il disturbo cromosomico più studiato. L'incidenza della sindrome di Down tra i neonati è di 1:700-1:800, e non presenta differenze temporali, etniche o geografiche quando i genitori hanno la stessa età. La frequenza delle nascite di bambini con sindrome di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre (Fig. 5.3).

Con l’età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, nelle donne di età superiore ai 45 anni è di circa il 3%. Un'alta incidenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono precocemente (prima dei 18 anni di età). Pertanto, per confrontare la frequenza delle nascite di bambini con sindrome di Down nella popolazione, è necessario tenere conto della distribuzione delle donne che partoriscono per età (la percentuale di donne che partoriscono dopo 30-35 anni, sul numero totale di donne dando vita). Questa distribuzione a volte cambia entro 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, con un brusco cambiamento nella situazione economica del paese). È noto l’aumento dell’incidenza della sindrome di Down con l’aumentare dell’età materna, ma la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nascono ancora da madri di età inferiore ai 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto alle donne anziane.

Riso. 5.3. Dipendenza del tasso di natalità dei bambini con sindrome di Down dall'età della madre

La letteratura descrive il “raggruppamento” delle nascite di bambini con sindrome di Down in determinati periodi di tempo in alcuni paesi (città, province). Questi casi possono essere spiegati più dalle fluttuazioni stocastiche del livello spontaneo della non disgiunzione cromosomica che dall'influenza di presunti fattori eziologici (infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).

Le varianti citogenetiche della sindrome di Down sono varie. Tuttavia, la maggior parte (fino al 95%) sono casi di trisomia 21 completa dovuta alla non disgiunzione dei cromosomi nella meiosi. Il contributo della non disgiunzione materna a queste forme gametiche della malattia è dell'85-90% e la non disgiunzione paterna è solo del 10-15%. Inoltre, circa il 75% dei disturbi si verificano nella prima divisione della meiosi nella madre e solo il 25% nella seconda. Circa il 2% dei bambini con sindrome di Down presenta forme di trisomia 21 a mosaico (47,+21/46). Circa il 3-4% dei pazienti presenta una forma di traslocazione della trisomia simile alle traslocazioni robertsoniane tra acrocentrici (D/21 e G/21). Circa 1/4 delle forme di traslocazione vengono ereditate dai genitori portatori, mentre 3/4 delle traslocazioni si verificano de novo. I principali tipi di anomalie cromosomiche riscontrate nella sindrome di Down sono presentati nella tabella. 5.4.

Tabella 5.4. Principali tipi di anomalie cromosomiche nella sindrome di Down

Il rapporto tra ragazzi e ragazze con sindrome di Down è 1:1.

Sintomi clinici La sindrome di Down è varia: si tratta di malformazioni congenite, disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso, immunodeficienza secondaria, ecc. I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma presentano una moderata ipoplasia prenatale (8-10% sotto la media). Molti sintomi della sindrome di Down sono evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Un pediatra qualificato fa la diagnosi corretta di sindrome di Down nell'ospedale di maternità in almeno il 90% dei casi. I dismorfismi craniofacciali comprendono la forma dell'occhio mongoloide (per questo motivo la sindrome di Down è stata a lungo chiamata mongoloidismo), brachicefalia, viso rotondo e appiattito, dorso del naso piatto, epicanto, lingua larga (solitamente sporgente) e orecchie deformate (Fig. 5.4). Ipotomuscolare

Riso. 5.4.Bambini di diverse età con tratti caratteristici della sindrome di Down (brachicefalia, viso tondo, macroglossia e bocca aperta, epicanto, ipertelorismo, ponte nasale largo, bocca a carpa, strabismo)

la nia si associa alla lassità articolare (Fig. 5.5). Spesso sono presenti difetti cardiaci congeniti, clinodattilia, tipiche alterazioni dei dermatoglifi (quattro dita, o “scimmia”, piega nel palmo (Fig. 5.6), due pieghe cutanee invece di tre sul mignolo, posizione alta del triradio, eccetera.). I difetti gastrointestinali sono rari.

Riso. 5.5.Grave ipotensione in un paziente con sindrome di Down

Riso. 5.6.Palmi di un uomo adulto con sindrome di Down (maggior numero di rughe, piega a quattro dita o "a scimmia" sulla mano sinistra)

La diagnosi della sindrome di Down viene effettuata sulla base di una combinazione di diversi sintomi. I seguenti 10 segni sono i più importanti per fare una diagnosi, la presenza di 4-5 di essi indica in modo affidabile la sindrome di Down:

Appiattimento del profilo facciale (90%);

Assenza del riflesso di suzione (85%);

Ipotonia muscolare (80%);

Sezione mongoloide delle rime palpebrali (80%);

Pelle in eccesso sul collo (80%);

Giunti allentati (80%);

Bacino displastico (70%);

Orecchie displastiche (deformate) (60%);

Clinodattilia del mignolo (60%);

Piega a quattro dita (linea trasversale) del palmo (45%).

Le dinamiche dello sviluppo fisico e mentale del bambino sono di grande importanza per la diagnosi: con la sindrome di Down è ritardata. L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm inferiore alla media. Il ritardo mentale può raggiungere il livello di imbecillità senza metodi di insegnamento speciali. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti e pazienti quando imparano. QI (QI) in diversi bambini può variare da 25 a 75.

La reazione dei bambini con sindrome di Down alle influenze ambientali è spesso patologica a causa della debole immunità cellulare e umorale, della ridotta riparazione del DNA, dell'insufficiente produzione di enzimi digestivi e delle limitate capacità compensatorie di tutti i sistemi. Per questo motivo, i bambini con sindrome di Down spesso soffrono di polmonite e hanno gravi infezioni infantili. Sono sottopeso e soffrono di grave ipovitaminosi.

Difetti congeniti degli organi interni e ridotta adattabilità dei bambini con sindrome di Down spesso portano alla morte nei primi 5 anni. La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) sono le leucemie, che spesso si verificano nei pazienti con sindrome di Down.

La diagnosi differenziale viene effettuata con l'ipotiroidismo congenito e altre forme di anomalie cromosomiche. Un esame citogenetico dei bambini è indicato non solo per sospetta sindrome di Down, ma anche per una diagnosi clinicamente stabilita, poiché le caratteristiche citogenetiche del paziente sono necessarie per prevedere la salute dei futuri figli dei genitori e dei loro parenti.

Le questioni etiche nella sindrome di Down sono molteplici. Nonostante il rischio maggiore di avere un bambino affetto dalla sindrome di Down e da altre sindromi cromosomiche, il medico dovrebbe evitare raccomandazioni dirette

misure per limitare la gravidanza nelle donne in età avanzata, poiché il rischio legato all’età rimane piuttosto basso, soprattutto tenendo conto delle possibilità di diagnosi prenatale.

I genitori sono spesso insoddisfatti del modo in cui il medico li informa sulla diagnosi di sindrome di Down nel loro bambino. La sindrome di Down può solitamente essere diagnosticata sulla base delle caratteristiche fenotipiche immediatamente dopo il parto. Un medico che cerca di rifiutarsi di fare una diagnosi prima di esaminare il cariotipo può perdere il rispetto dei parenti del bambino. È importante informare i genitori il prima possibile dopo la nascita del bambino, almeno sui tuoi sospetti, ma non dovresti informare completamente i genitori del bambino sulla diagnosi. È necessario fornire informazioni sufficienti in risposta a domande immediate e mantenere i contatti con i genitori finché non sarà possibile una discussione più dettagliata. L'informazione immediata dovrebbe includere una spiegazione dell'eziologia della sindrome per evitare accuse reciproche tra i coniugi e una descrizione degli esami e delle procedure necessarie per valutare appieno la salute del bambino.

Una discussione completa sulla diagnosi dovrebbe avvenire non appena la madre si è più o meno ripresa dallo stress del parto, di solito il primo giorno dopo la nascita. A questo punto, le madri hanno molte domande a cui è necessario rispondere in modo accurato e definitivo. È importante fare ogni sforzo per avere entrambi i genitori presenti a questo incontro. Il bambino diventa oggetto di discussione diretta. Durante questo periodo, è troppo presto per caricare i genitori con tutte le informazioni sulla malattia, poiché concetti nuovi e complessi richiedono tempo per essere compresi.

Non cercare di fare previsioni. È inutile cercare di prevedere con precisione il futuro di qualsiasi bambino. Gli antichi miti come: “Almeno amerà e apprezzerà sempre la musica” sono imperdonabili. È necessario presentare un'immagine dipinta a grandi linee e notare che le capacità di ogni bambino si sviluppano individualmente.

L'85% dei bambini con sindrome di Down nati in Russia (a Mosca - 30%) vengono lasciati dai genitori alle cure dello Stato. I genitori (e spesso i pediatri) non sanno che con una formazione adeguata questi bambini possono diventare membri a pieno titolo della famiglia.

L’assistenza terapeutica per i bambini con sindrome di Down è multiforme e non specifica. I difetti cardiaci congeniti vengono eliminati rapidamente.

Il trattamento rinforzante generale viene costantemente eseguito. La nutrizione dovrebbe essere completa. Sono necessarie cure attente per un bambino malato e protezione da fattori ambientali dannosi (raffreddore, infezioni). Grandi successi nel preservare la vita dei bambini con sindrome di Down e il loro sviluppo sono forniti da speciali metodi di insegnamento, dal rafforzamento della salute fisica fin dalla prima infanzia e da alcune forme di terapia farmacologica volta a migliorare le funzioni del sistema nervoso centrale. Molti pazienti affetti da trisomia 21 sono ora in grado di condurre una vita indipendente, padroneggiare professioni semplici e creare famiglie. L'aspettativa di vita media di questi pazienti nei paesi industrializzati è di 50-60 anni.

Sindrome di Patau (trisomia 13)

La sindrome di Patau è stata identificata come forma nosologica indipendente nel 1960 a seguito di un esame citogenetico di bambini con malformazioni congenite. La frequenza della sindrome di Patau tra i neonati è 1: 5000-7000. Esistono varianti citogenetiche di questa sindrome. La trisomia 13 completa semplice come conseguenza della non disgiunzione cromosomica nella meiosi in uno dei genitori (principalmente la madre) si verifica nell'80-85% dei pazienti. I restanti casi sono dovuti principalmente al trasferimento di un cromosoma aggiuntivo (più precisamente del suo braccio lungo) nelle traslocazioni robertsoniane di tipo D/13 e G/13. Sono state scoperte altre varianti citogenetiche (mosaicismo, isocromosoma, traslocazioni non Robertsoniane), ma sono estremamente rare. Il quadro clinico e patologico-anatomico delle forme trisomiche semplici e delle forme traslocative non differisce.

Il rapporto tra i sessi per la sindrome di Patau è vicino a 1: 1. I bambini con la sindrome di Patau nascono con una vera ipoplasia prenatale (25-30% sotto la media), che non può essere spiegata con una lieve prematurità (età gestazionale media 38,3 settimane). Una complicazione caratteristica della gravidanza quando si porta in grembo un feto con la sindrome di Patau è il polidramnios: si verifica in quasi il 50% dei casi. La sindrome di Patau è accompagnata da molteplici malformazioni congenite del cervello e del viso (Fig. 5.7). Questo è un gruppo patogeneticamente unificato di disturbi precoci (e, quindi, gravi) della formazione del cervello, dei bulbi oculari, delle ossa del cervello e delle parti facciali del cranio. La circonferenza del cranio è solitamente ridotta ed è comune anche la trigonocefalia. La fronte è inclinata, bassa; le rime palpebrali sono strette, la canna nasale infossata, le orecchie basse e deformate

Riso. 5.7. Neonati con sindrome di Patau (trigonocefalia (b); labio-palatoschisi bilaterale (b); rime palpebrali strette (b); orecchie basse (b) e deformate (a); microgenia (a); posizione dei flessori delle mani)

modificata. Un segno tipico della sindrome di Patau è la labio-palatoschisi (solitamente bilaterale). Difetti di più organi interni si riscontrano sempre in diverse combinazioni: difetti del setto cardiaco, rotazione intestinale incompleta, cisti renali, anomalie degli organi genitali interni, difetti del pancreas. Di norma si osservano polidattilia (di solito bilaterale e sulle mani) e posizione dei flessori delle mani. La frequenza di vari sintomi nei bambini con sindrome di Patau per sistema è la seguente: viso e parte del cervello del cranio - 96,5%, sistema muscolo-scheletrico - 92,6%, sistema nervoso centrale - 83,3%, bulbo oculare - 77,1%, sistema cardiovascolare - 79,4% , organi digestivi - 50,6%, sistema urinario - 60,6%, organi genitali - 73,2%.

La diagnosi clinica della sindrome di Patau si basa su una combinazione di difetti dello sviluppo caratteristici. Se si sospetta la sindrome di Patau, è indicata un'ecografia di tutti gli organi interni.

A causa di gravi malformazioni congenite, la maggior parte dei bambini affetti dalla sindrome di Patau muore nelle prime settimane o mesi di vita (il 95% muore prima di 1 anno di età). Tuttavia, alcuni pazienti vivono per diversi anni. Inoltre, nei paesi sviluppati c'è la tendenza ad aumentare l'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome di Patau a 5 anni (circa il 15% dei pazienti) e addirittura fino a 10 anni (2-3% dei pazienti).

Altre sindromi da malformazioni congenite (sindromi di Meckel e Mohr, trigonocefalia di Opitz) presentano alcune caratteristiche che coincidono con la sindrome di Patau. Il fattore decisivo nella diagnosi è lo studio dei cromosomi. La ricerca citogenetica è indicata in tutti i casi, anche nei bambini deceduti. Una diagnosi citogenetica accurata è necessaria per prevedere la salute dei futuri bambini in famiglia.

L'assistenza terapeutica per i bambini con sindrome di Patau non è specifica: operazioni per malformazioni congenite (per motivi di salute), cure riparative, cure accurate, prevenzione di raffreddori e malattie infettive. I bambini con la sindrome di Patau sono quasi sempre dei profondi idioti.

Sindrome di Edwards (trisomia 18)

In quasi tutti i casi, la sindrome di Edwards è causata da una semplice forma trisomica (una mutazione gametica in uno dei genitori). Sono presenti anche forme a mosaico (non divergenza nelle prime fasi di frantumazione). Le forme di traslocazione sono estremamente rare e, di regola, si tratta di trisomie parziali piuttosto che complete. Non ci sono differenze cliniche tra forme citogeneticamente diverse di trisomia.

L'incidenza della sindrome di Edwards tra i neonati è di 1:5.000-1:7.000. Il rapporto tra ragazzi e ragazze è 1: 3. Le ragioni della predominanza delle ragazze tra i pazienti non sono ancora chiare.

Nella sindrome di Edwards si verifica un marcato ritardo nello sviluppo prenatale con una durata normale della gravidanza (parto a termine). Nella fig. 5.8-5.11 mostrano difetti nella sindrome di Edwards. Si tratta di malformazioni congenite multiple della parte facciale del cranio, del cuore, del sistema scheletrico e dei genitali. Il cranio è di forma dolicocefalica; la mascella inferiore e l'apertura della bocca sono piccole; le rime palpebrali sono strette e corte; le orecchie sono deformate e attaccate basse. Altri segni esterni includono una posizione flessoria delle mani, un piede anomalo (il tallone sporge, l'arco plantare si abbassa), il primo dito è più corto del secondo. Spinale

Riso. 5.8. Neonato con sindrome di Edwards (occipite sporgente, microgenia, posizione flessoria della mano)

Riso. 5.9. La posizione delle dita caratteristica della sindrome di Edwards (l'età del bambino è di 2 mesi)

Riso. 5.10. Piede a bilanciere (il tallone sporge, l'arco plantare si abbassa)

Riso. 5.11. Ipogenitalismo in un ragazzo (criptorchidismo, ipospadia)

l'ernia e il labbro leporino sono rari (5% dei casi di sindrome di Edwards).

I diversi sintomi della sindrome di Edwards in ciascun paziente si manifestano solo parzialmente: viso e parte del cervello del cranio - 100%, sistema muscolo-scheletrico - 98,1%, sistema nervoso centrale - 20,4%, occhi - 13,61%, sistema cardiovascolare - 90,8% , organi digestivi - 54,9%, sistema urinario - 56,9%, organi genitali - 43,5%.

Come si può vedere dai dati presentati, i cambiamenti più significativi nella diagnosi della sindrome di Edwards sono i cambiamenti nel cranio e nel viso, nel sistema muscolo-scheletrico e nelle malformazioni del sistema cardiovascolare.

I bambini affetti dalla sindrome di Edwards muoiono in tenera età (90% prima di 1 anno) per complicazioni causate da malformazioni congenite (asfissia, polmonite, ostruzione intestinale, insufficienza cardiovascolare). La diagnosi differenziale clinica e persino patologico-anatomica della sindrome di Edwards è complessa, pertanto la ricerca citogenetica è indicata in tutti i casi. Le indicazioni sono le stesse della trisomia 13 (vedi sopra).

Trisomia 8

Il quadro clinico della sindrome da trisomia 8 fu descritto per la prima volta da diversi autori nel 1962 e nel 1963. nei bambini con ritardo mentale, assenza della rotula e altre malformazioni congenite. Dal punto di vista citogenetico, il mosaicismo è stato determinato su un cromosoma del gruppo C o D, poiché a quel tempo non esisteva alcuna identificazione individuale dei cromosomi. La trisomia 8 completa è solitamente fatale. Si trova spesso negli embrioni e nei feti morti prima della nascita. Tra i neonati, la trisomia 8 si verifica con una frequenza non superiore a 1: 5000, predominano i ragazzi (il rapporto tra ragazzi e ragazze è 5: 2). La maggior parte dei casi descritti (circa il 90%) si riferisce a forme a mosaico. La conclusione sulla trisomia completa nel 10% dei pazienti si basava sullo studio di un tessuto, che in senso stretto non è sufficiente per escludere il mosaicismo.

La trisomia 8 è il risultato di una nuova mutazione (non disgiunzione cromosomica) nelle prime fasi della blastula, ad eccezione di rari casi di una nuova mutazione durante la gametogenesi.

Non sono state riscontrate differenze nel quadro clinico delle forme complete e a mosaico. La gravità del quadro clinico varia ampiamente.

Riso. 5.12. Trisomia 8 (mosaicismo) (labbro inferiore invertito, epicanto, padiglione auricolare anomalo)

Riso. 5.13. Bambino di 10 anni affetto da trisomia 8 (disabilità intellettiva, orecchie grandi e sporgenti con disegno semplificato)

Riso. 5.14. Contratture delle articolazioni interfalangee con trisomia 8

Le ragioni di tali variazioni non sono note. Non è stata trovata alcuna correlazione tra la gravità della malattia e la proporzione di cellule trisomiche.

I bambini con trisomia 8 nascono a termine. L'età dei genitori non è distinta dal campione generale.

La malattia è maggiormente caratterizzata da deviazioni nella struttura del viso, difetti del sistema muscolo-scheletrico e del sistema urinario (Fig. 5.12-5.14). Si tratta di fronte sporgente (72%), strabismo, epicanto, occhi infossati, ipertelorismo degli occhi e dei capezzoli, palato alto (a volte schisi), labbra spesse, labbro inferiore invertito (80,4%), orecchie grandi con lobi spessi, contratture articolari (nel 74%), camptodattilia, aplasia rotulea (nel 60,7%), solchi profondi tra i cuscinetti interdigitali (nell'85,5%), piega quadridigitale, anomalie dell'ano. L'ecografia rivela anomalie della colonna vertebrale (vertebre aggiuntive, chiusura incompleta del canale spinale), anomalie nella forma e nella posizione delle costole o costole aggiuntive.

Il numero di sintomi nei neonati varia da 5 a 15 o più.

Con la trisomia 8, la prognosi per lo sviluppo fisico, mentale e la vita è sfavorevole, sebbene siano stati descritti pazienti di 17 anni. Nel tempo, i pazienti sviluppano ritardo mentale, idrocefalo, ernia inguinale, nuove contratture, aplasia del corpo calloso, cifosi, scoliosi, anomalie dell'articolazione dell'anca, bacino stretto, spalle strette.

Non esistono metodi di trattamento specifici. Gli interventi chirurgici vengono eseguiti secondo le indicazioni vitali.

Polisomia sui cromosomi sessuali

Si tratta di un ampio gruppo di malattie cromosomiche, rappresentate da varie combinazioni di cromosomi X o Y aggiuntivi e, in caso di mosaicismo, combinazioni di cloni diversi. La frequenza complessiva della polisomia sui cromosomi X o Y tra i neonati è 1,5: 1000-2: 1000. Si tratta principalmente di polisomie XXX, XXY e XYY. Le forme di mosaico costituiscono circa il 25%. La tabella 5.5 mostra i tipi di polisomia per cromosomi sessuali.

Tabella 5.5. Tipi di polisomie sui cromosomi sessuali nell'uomo

I dati generalizzati sulla frequenza dei bambini con anomalie dei cromosomi sessuali sono presentati nella tabella. 5.6.

Tabella 5.6. Frequenza approssimativa di bambini con anomalie dei cromosomi sessuali

Sindrome Triplo-X (47,XXX)

Tra le neonate, la frequenza della sindrome è 1: 1000. Le donne con il cariotipo XXX nella versione completa o in mosaico hanno uno sviluppo fisico e mentale per lo più normale e vengono solitamente rilevate per caso durante l'esame. Ciò è spiegato dal fatto che nelle cellule due cromosomi X sono eterocromatinizzati (due corpi della cromatina sessuale) e solo uno funziona, come in una donna normale. Di norma, una donna con un cariotipo XXX non presenta anomalie nello sviluppo sessuale e ha una fertilità normale, sebbene sia aumentato il rischio di anomalie cromosomiche nella prole e di aborti spontanei.

Lo sviluppo intellettuale è normale o al limite inferiore della norma. Solo alcune donne con triplo-X presentano disfunzioni riproduttive (amenorrea secondaria, dismenorrea, menopausa precoce, ecc.). Anomalie nello sviluppo dei genitali esterni (segni di disembriogenesi) vengono rilevate solo con un esame approfondito, sono lievemente espresse e non servono come motivo per consultare un medico.

Le varianti della sindrome da polisomia X senza cromosoma Y con più di 3 cromosomi X sono rare. Con un aumento del numero di cromosomi X aggiuntivi, aumentano le deviazioni dalla norma. Nelle donne con tetra e pentasomia sono state descritte anomalie dello sviluppo mentale, dismorfismo craniofacciale, anomalie dei denti, dello scheletro e degli organi genitali. Tuttavia, anche le donne con tetrasomia sul cromosoma X hanno figli. È vero, queste donne hanno un rischio maggiore di dare alla luce una femmina con triplo-X o un maschio con la sindrome di Klinefelter, perché l'oogonia triploide forma cellule monosomiche e disomiche.

Sindrome di Klinefelter

Comprende i casi di polisomia dei cromosomi sessuali in cui sono presenti almeno due cromosomi X e almeno un cromosoma Y. La sindrome clinica più comune e tipica è la sindrome di Klinefelter con un insieme di 47,XXY. Questa sindrome (nelle versioni completa e a mosaico) si verifica con una frequenza di 1: 500-750 neonati. Le varianti di polisomia con un gran numero di cromosomi X e Y (vedi Tabella 5.6) sono rare. Clinicamente si riferisce anche alla sindrome di Klinefelter.

La presenza del cromosoma Y determina la formazione del sesso maschile. Prima della pubertà, i ragazzi si sviluppano quasi normalmente, con solo un leggero ritardo nello sviluppo mentale. Lo squilibrio genetico dovuto al cromosoma X in più si manifesta clinicamente durante la pubertà sotto forma di sottosviluppo testicolare e caratteri sessuali maschili secondari.

I pazienti sono alti, hanno una corporatura femminile, ginecomastia e peli facciali, ascellari e pubici deboli (Fig. 5.15). I testicoli sono ridotti, istologicamente si rileva la degenerazione dell'epitelio germinale e la ialinosi dei cordoni spermatici. I pazienti sono sterili (azoospermia, oligospermia).

Sindrome disomica

sul cromosoma Y (47,XYY)

Si verifica con una frequenza di 1:1000 neonati. La maggior parte degli uomini con questo corredo cromosomico differiscono leggermente da quelli con un corredo cromosomico normale nello sviluppo fisico e mentale. Sono leggermente al di sopra della media in altezza, mentalmente sviluppati e non dismorfici. Non ci sono deviazioni evidenti nello sviluppo sessuale, nello stato ormonale o nella fertilità nella maggior parte degli individui XYY. Non vi è alcun aumento del rischio di avere figli con anomalie cromosomiche negli individui XYY. Quasi la metà dei ragazzi di 47 anni XYY necessitano di ulteriore assistenza pedagogica a causa del ritardo nello sviluppo del linguaggio, delle difficoltà nella lettura e nella pronuncia. Il quoziente di intelligenza (QI) è in media inferiore di 10-15 punti. Le caratteristiche comportamentali includono deficit di attenzione, iperattività e impulsività, ma senza aggressività pronunciata o comportamento psicopatologico. Negli anni '60 e '70 si affermò che la percentuale di uomini XYY era aumentata nelle carceri e negli ospedali psichiatrici, soprattutto tra gli alti. Attualmente queste ipotesi sono considerate errate. Tuttavia, è impossibile

Riso. 5.15. La sindrome di Klinefelter. Altezza elevata, ginecomastia, peli pubici di tipo femminile

la previsione dell’esito dello sviluppo nei singoli casi rende l’identificazione del feto XYY uno dei compiti più difficili nella consulenza genetica nella diagnosi prenatale.

Sindrome di Shereshevskij-Turner (45,Х)

Questa è l'unica forma di monosomia nei nati vivi. Almeno il 90% dei concepimenti con cariotipo 45.X vengono interrotti spontaneamente. La monosomia X rappresenta il 15-20% di tutti i cariotipi anomali di abortus.

La frequenza della sindrome di Shereshevsky-Turner è 1: 2000-5000 neonate. La citogenetica della sindrome è varia. Insieme alla vera monosomia, in tutte le cellule si riscontrano altre forme di anomalie cromosomiche sui cromosomi sessuali (45,X). Si tratta delle delezioni del braccio corto o lungo del cromosoma X, degli isocromosomi, dei cromosomi ad anello, nonché di varie varianti del mosaicismo. Solo il 50-60% dei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner presenta una monosomia semplice completa (45,X). L'unico cromosoma X nell'80-85% dei casi è di origine materna e solo nel 15-20% di origine paterna.

In altri casi, la sindrome è causata da una varietà di mosaicismo (in generale il 30-40%) e da varianti più rare di delezioni, isocromosomi e cromosomi ad anello.

Ipogonadismo, sottosviluppo degli organi genitali e caratteristiche sessuali secondarie;

Malformazioni congenite;

Bassa statura.

Da parte del sistema riproduttivo si riscontra assenza di gonadi (agenesia gonadica), ipoplasia dell'utero e delle tube di Falloppio, amenorrea primaria, scarsa crescita di peli pubici e ascellari, sottosviluppo delle ghiandole mammarie, carenza di estrogeni ed eccesso di gonadotropine ipofisarie. . I bambini affetti dalla sindrome di Shereshevskij-Turner spesso (fino al 25% dei casi) presentano vari difetti cardiaci e renali congeniti.

L'aspetto dei pazienti è piuttosto unico (anche se non sempre). I neonati e i lattanti presentano un collo corto con eccesso di pelle e pieghe pterigoidee, linfedema dei piedi (Fig. 5.16), delle gambe, delle mani e degli avambracci. A scuola e soprattutto nell'adolescenza si rileva un ritardo della crescita, in

Riso. 5.16. Edema linfatico del piede in un neonato con sindrome di Shereshevsky-Turner. Piccoli chiodi convessi

Riso. 5.17. Una ragazza con la sindrome di Shereshevsky-Turner (pieghe pterigoidee cervicali, capezzoli ampiamente distanziati e sottosviluppati delle ghiandole mammarie)

sviluppo dei caratteri sessuali secondari (Fig. 5.17). Negli adulti, disturbi scheletrici, dismorfismo craniofacciale, deviazione in valgo delle articolazioni del ginocchio e del gomito, accorciamento delle ossa metacarpali e metatarsali, osteoporosi, torace a botte, scarsa crescita dei peli sul collo, incisione anti-mongoloide delle rime palpebrali, ptosi, epicanto Si notano retrogenia, posizione bassa delle orecchie, conchiglie L'altezza dei pazienti adulti è di 20-30 cm inferiore alla media. La gravità delle manifestazioni cliniche (fenotipiche) dipende da molti fattori ancora sconosciuti, incluso il tipo di patologia cromosomica (monosomia, delezione, isocromosoma). Le forme a mosaico della malattia, di norma, hanno manifestazioni più deboli a seconda del rapporto cloni 46XX:45X.

La tabella 5.7 presenta i dati sulla frequenza dei principali sintomi nella sindrome di Shereshevsky-Turner.

Tabella 5.7. Sintomi clinici della sindrome di Shereshevsky-Turner e loro insorgenza

Il trattamento dei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner è complesso:

Chirurgia ricostruttiva (malformazioni congenite degli organi interni);

Chirurgia plastica (rimozione delle pieghe pterigoidee, ecc.);

Trattamento ormonale (estrogeni, ormone della crescita);

Psicoterapia.

L'uso tempestivo di tutti i metodi di trattamento, compreso l'uso dell'ormone della crescita geneticamente modificato, offre ai pazienti l'opportunità di raggiungere un'altezza accettabile e condurre una vita piena.

Sindromi da aneuploidie parziali

Questo ampio gruppo di sindromi è causato da mutazioni cromosomiche. Qualunque sia il tipo di mutazione cromosomica iniziale (inversione, traslocazione, duplicazione, delezione), l'insorgenza della sindrome cromosomica clinica è determinata da un eccesso (trisomia parziale) o da una carenza (monosomia parziale) di materiale genetico o contemporaneamente da entrambi gli effetti di diverse alterazioni sezioni del corredo cromosomico. Ad oggi sono state scoperte circa 1000 diverse varianti di mutazioni cromosomiche, ereditate dai genitori o insorte nelle prime fasi dell'embriogenesi. Tuttavia, tra le forme cliniche delle sindromi cromosomiche vengono considerati solo quei riarrangiamenti (se ne contano circa 100) per i quali

Sono stati descritti diversi probandi con una coincidenza nella natura dei cambiamenti citogenetici e nel quadro clinico (correlazione tra cariotipo e fenotipo).

Le aneuploidie parziali si verificano principalmente a causa di incroci imprecisi di cromosomi con inversioni o traslocazioni. Solo in un numero limitato di casi è possibile che le delezioni avvengano inizialmente in un gamete o in una cellula nelle prime fasi della scissione.

Le aneuploidie parziali, come quelle complete, causano brusche deviazioni nello sviluppo e quindi appartengono al gruppo delle malattie cromosomiche. La maggior parte delle forme di trisomie e monosomie parziali non ripetono il quadro clinico delle aneuploidie complete. Sono forme nosologiche indipendenti. Solo in un numero limitato di pazienti il ​​fenotipo clinico delle aneuploidie parziali coincide con quello delle forme complete (sindrome di Shereshevskij-Turner, sindrome di Edwards, sindrome di Down). In questi casi si parla di aneuploidie parziali nelle cosiddette regioni cromosomiche critiche per lo sviluppo della sindrome.

Non vi è alcuna dipendenza della gravità del quadro clinico della sindrome cromosomica dalla forma dell'aneuploidia parziale o dal singolo cromosoma. La dimensione della regione cromosomica coinvolta nel riarrangiamento può essere importante, ma casi di questo tipo (di lunghezza inferiore o maggiore) dovrebbero essere considerati come sindromi diverse. I modelli generali di correlazione tra il quadro clinico e la natura delle mutazioni cromosomiche sono difficili da identificare, perché molte forme di aneuploidie parziali vengono eliminate nel periodo embrionale.

Le manifestazioni fenotipiche di qualsiasi sindrome da delezione autosomica consistono in due gruppi di anomalie: reperti aspecifici comuni a molte forme diverse di aneuploidie autosomiche parziali (ritardo dello sviluppo prenatale, microcefalia, ipertelorismo, epicanto, orecchie apparentemente a basso impianto, micrognazia, clinodattilia, ecc.) ; combinazioni di risultati tipici di questa sindrome. La spiegazione più appropriata per le cause dei risultati non specifici (la maggior parte dei quali non sono clinicamente significativi) sono gli effetti non specifici dello squilibrio autosomico stesso piuttosto che i risultati di delezioni o duplicazioni di loci specifici.

Le sindromi cromosomiche causate da aneuploidie parziali condividono le proprietà comuni di tutte le malattie cromosomiche:

disturbi congeniti della morfogenesi (malformazioni congenite, dismorfismi), violazione dell'ontogenesi postnatale, gravità del quadro clinico, riduzione dell'aspettativa di vita.

Sindrome del grido del gatto

Si tratta di una monosomia parziale sul braccio corto del cromosoma 5 (5p-). La sindrome della monosomia 5p è stata la prima sindrome descritta causata da una mutazione cromosomica (delezione). Questa scoperta fu fatta da J. Lejeune nel 1963.

I bambini con questa anomalia cromosomica hanno un pianto insolito, che ricorda il miagolio o il pianto di un gatto esigente. Per questo motivo la sindrome venne chiamata sindrome del "pianto del gatto". La frequenza della sindrome è piuttosto alta per le sindromi da delezione - 1: 45 000. Sono state descritte diverse centinaia di pazienti, quindi la citogenetica e il quadro clinico di questa sindrome sono stati ben studiati.

Dal punto di vista citogenetico, nella maggior parte dei casi, viene rilevata una delezione con una perdita da 1/3 a 1/2 della lunghezza del braccio corto del cromosoma 5. La perdita dell'intero braccio corto o, al contrario, di una piccola sezione è rara. Per lo sviluppo del quadro clinico della sindrome 5p, non è la dimensione dell'area perduta che conta, ma il frammento specifico del cromosoma. Solo una piccola regione nel braccio corto del cromosoma 5 (5p15.1-15.2) è responsabile dello sviluppo dell'intera sindrome. In questa sindrome sono state riscontrate, oltre ad una semplice delezione, altre varianti citogenetiche: cromosoma 5 ad anello (naturalmente con delezione della corrispondente sezione del braccio corto); mosaicismo per delezione; traslocazione reciproca del braccio corto del cromosoma 5 (con perdita di una regione critica) con un altro cromosoma.

Il quadro clinico della sindrome 5p varia notevolmente nei singoli pazienti a seconda della combinazione di malformazioni congenite degli organi. Il segno più caratteristico - "grido di gatto" - è causato da cambiamenti nella laringe (restringimento, morbidezza della cartilagine, riduzione dell'epiglottide, piegatura insolita della mucosa). Quasi tutti i pazienti presentano alcuni cambiamenti nella parte cerebrale del cranio e del viso: faccia a forma di luna, microcefalia, ipertelorismo, microgenia, epicanto, forma degli occhi anti-mongoloide, palato alto, dorso piatto del naso (Fig. 5.18, 5.19). . Le orecchie sono deformate e posizionate basse. Inoltre, difetti cardiaci congeniti e alcuni

Riso. 5.18. Un bambino con segni pronunciati della sindrome del “grido del gatto” (microcefalia, viso a forma di luna, epicanto, ipertelorismo, canna nasale larga e piatta, orecchie a impianto basso)

Riso. 5.19. Un bambino con lievi segni della sindrome del “pianto del gatto”.

altri organi interni, cambiamenti nel sistema muscolo-scheletrico (sindattilia dei piedi, clinodattilia del quinto dito, piede torto). Si rileva ipotonia muscolare e talvolta diastasi dei muscoli retti dell'addome.

La gravità dei singoli segni e il quadro clinico nel suo insieme cambiano con l'età. Pertanto, il "grido di gatto", l'ipotonia muscolare, il viso a forma di luna scompaiono quasi completamente con l'età e la microcefalia si rivela più chiaramente, il sottosviluppo psicomotorio e lo strabismo diventano più evidenti. L'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome 5p dipende dalla gravità dei difetti congeniti degli organi interni (in particolare il cuore), dalla gravità del quadro clinico nel suo insieme, dal livello di assistenza medica e dalla vita quotidiana. La maggior parte dei pazienti muore nei primi anni, circa il 10% dei pazienti raggiunge i 10 anni. Esistono descrizioni isolate di pazienti di età pari o superiore a 50 anni.

In tutti i casi, ai pazienti e ai loro genitori viene sottoposto un esame citogenetico, perché uno dei genitori può avere una traslocazione reciproca bilanciata, che, passando attraverso la fase di meiosi, può causare una delezione della regione

5р15.1-15.2.

Sindrome di Wolf-Hirschhorn (monosomia parziale 4p-)

È causata dalla delezione di un segmento del braccio corto del cromosoma 4. Clinicamente la sindrome di Wolf-Hirschhorn si manifesta con numerosi difetti congeniti seguiti da un forte ritardo dello sviluppo fisico e psicomotorio. Già nell'utero si nota l'ipoplasia fetale. Il peso corporeo medio dei bambini alla nascita da una gravidanza a termine è di circa 2000 g, vale a dire l'ipoplasia prenatale è più pronunciata rispetto ad altre monosomie parziali. I bambini con la sindrome di Wolf-Hirschhorn presentano i seguenti segni (sintomi): microcefalia, naso a becco, ipertelorismo, epicanto, padiglioni auricolari anomali (spesso con pieghe preauricolari), labbro leporino e palatoschisi, anomalie dei bulbi oculari, forma dell'occhio antimongoloide, occhi piccoli

Riso. 5.20. Bambini con sindrome di Wolf-Hirschhorn (microcefalia, ipertelorismo, epicanto, anomalie del padiglione auricolare, strabismo, microgenia, ptosi)

bocca stecca, ipospadia, criptorchidismo, fossa sacrale, deformità del piede, ecc. (Fig. 5.20). Oltre alle malformazioni degli organi esterni, oltre il 50% dei bambini presenta malformazioni degli organi interni (cuore, reni, tratto gastrointestinale).

La vitalità dei bambini è drasticamente ridotta, la maggior parte muore prima dell'età di 1 anno. Viene descritto solo 1 paziente di 25 anni.

La citogenetica della sindrome è piuttosto caratteristica, come molte sindromi da delezione. In circa l'80% dei casi, il probando presenta una delezione di parte del braccio corto del cromosoma 4, mentre i genitori hanno cariotipo normale. I restanti casi sono causati da combinazioni di traslocazione o da cromosomi ad anello, ma si verifica sempre una perdita del frammento 4p16.

È indicato un esame citogenetico del paziente e dei suoi genitori per chiarire la diagnosi e la prognosi sulla salute dei futuri figli, poiché i genitori possono avere traslocazioni equilibrate. La frequenza delle nascite di bambini affetti dalla sindrome di Wolf-Hirschhorn è bassa (1: 100.000).

Sindrome da trisomia parziale sul braccio corto del cromosoma 9 (9p+)

Questa è la forma più comune di trisomia parziale (sono state pubblicate circa 200 segnalazioni di tali pazienti).

Il quadro clinico è vario e comprende disturbi dello sviluppo intrauterino e postnatale: ritardo della crescita, ritardo mentale, microbrachicefalia, forma degli occhi antimongoloide, enoftalmo (occhi infossati), ipertelorismo, punta arrotondata del naso, angoli cadenti della bocca, padiglioni auricolari sporgenti con andamento appiattito, ipoplasia (a volte displasia) delle unghie (Fig. 5.21). Difetti cardiaci congeniti sono stati riscontrati nel 25% dei pazienti.

Altre anomalie congenite comuni a tutte le malattie cromosomiche sono meno comuni: epicanto, strabismo, micrognazia, palato ogivale, seno sacrale, sindattilia.

I pazienti con sindrome 9p+ nascono a termine. L'ipoplasia prenatale è moderatamente espressa (il peso corporeo medio dei neonati è 2900-3000 g). La prognosi di vita è relativamente favorevole. I pazienti vivono fino a un'età vecchia e avanzata.

La citogenetica della sindrome 9p+ è varia. La maggior parte dei casi sono il risultato di traslocazioni sbilanciate (familiari o sporadiche). Sono state descritte anche semplici duplicazioni, gli isocromosomi 9p.

Riso. 5.21. Sindrome da trisomia 9p+ (ipertelorismo, ptosi, epicanto, naso bulboso, filtro corto, orecchie grandi e a impianto basso, labbra spesse, collo corto): a - bambino di 3 anni; b - donna di 21 anni

Le manifestazioni cliniche della sindrome sono le stesse per le diverse varianti citogenetiche, il che è comprensibile, poiché in tutti i casi è presente un triplo corredo di geni per una parte del braccio corto del cromosoma 9.

Sindromi causate da aberrazioni microstrutturali dei cromosomi

Questo gruppo comprende sindromi causate da delezioni o duplicazioni minori, fino a 5 milioni di bp, di sezioni rigorosamente definite di cromosomi. Di conseguenza, sono chiamate sindromi da microdelezione e microduplicazione. Molte di queste sindromi furono inizialmente descritte come malattie dominanti (mutazioni puntiformi), ma in seguito, con l'aiuto di moderni metodi citogenetici ad alta risoluzione (in particolare citogenetica molecolare), fu stabilita la vera eziologia di queste malattie. Utilizzando CGH su microarray, è diventato possibile rilevare delezioni e duplicazioni di cromosomi che si estendono fino a un gene con regioni adiacenti, il che ha permesso non solo di espandere significativamente l'elenco delle sindromi da microdelezione e microduplicazione, ma anche di avvicinarsi a

comprendere le correlazioni genofenotipiche nei pazienti con aberrazioni cromosomiche microstrutturali.

È attraverso l'esempio della decifrazione dei meccanismi di sviluppo di queste sindromi che si può vedere la reciproca penetrazione dei metodi citogenetici nell'analisi genetica e dei metodi genetici molecolari nella citogenetica clinica. Ciò consente di decifrare la natura di malattie ereditarie precedentemente poco chiare, nonché di chiarire le dipendenze funzionali tra i geni. È ovvio che lo sviluppo delle sindromi da microdelezione e microduplicazione si basa su cambiamenti nel dosaggio genico nella regione cromosomica interessata dal riarrangiamento. Tuttavia, non è stato ancora stabilito cosa costituisca esattamente la base per la formazione della maggior parte di queste sindromi: l'assenza di un gene strutturale specifico o un'area più estesa contenente diversi geni. Si propone che le malattie che insorgono a seguito di microdelezioni di una regione cromosomica contenente diversi loci genici siano chiamate sindromi genetiche adiacenti. Per formare il quadro clinico di questo gruppo di malattie è di fondamentale importanza l'assenza del prodotto di diversi geni affetti da microdelezione. Per loro natura, le sindromi da geni adiacenti si trovano al confine tra le malattie monogeniche mendeliane e le malattie cromosomiche (Fig. 5.22).

Riso. 5.22. La dimensione dei riarrangiamenti genomici in vari tipi di malattie genetiche. (Secondo Stankiewicz P., Lupski J.R. Architettura del genoma, riarrangiamenti e disordini genomici // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Un tipico esempio di tale malattia è la sindrome di Prader-Willi, che si verifica a seguito di una microdelezione di 4 milioni di bp. nella regione q11-q13 sul cromosoma 15 di origine paterna. La microdelezione nella sindrome di Prader-Willi colpisce 12 geni imprintati (SNRPN, NDN, MAGEL2 e molti altri), che normalmente sono espressi solo dal cromosoma paterno.

Inoltre, non è chiaro come lo stato del locus sul cromosoma omologo influenzi la manifestazione clinica delle sindromi da microdelezione. Apparentemente, la natura delle manifestazioni cliniche delle diverse sindromi è diversa. Il processo patologico in alcuni di essi si svolge attraverso l'inattivazione dei soppressori tumorali (retinoblastoma, tumore di Wilms), la clinica di altre sindromi è causata non solo dalle delezioni in quanto tali, ma anche dai fenomeni di imprinting cromosomico e disomie uniparentali (Prader-Willi , Sindromi di Angelman, Beckwith-Wiedemann). Le caratteristiche cliniche e citogenetiche delle sindromi da microdelezione vengono costantemente perfezionate. La Tabella 5.8 fornisce esempi di alcune sindromi causate da microdelezioni o microduplicazioni di piccoli frammenti di cromosomi.

Tabella 5.8. Informazioni generali sulle sindromi causate da microdelezioni o microduplicazioni di regioni cromosomiche

Continuazione della tabella 5.8

Fine della tabella 5.8

La maggior parte delle sindromi da microdelezione/microduplicazione sono rare (1:50.000-100.000 nascite). Il loro quadro clinico è generalmente chiaro. La diagnosi può essere fatta da una combinazione di sintomi. Tuttavia, a causa della prognosi sulla salute dei futuri bambini in famiglia, compresi i parenti

Riso. 5.23. Sindrome di Langer-Gideon. Esostosi multiple

Riso. 5.24. Ragazzo con la sindrome di Prader-Willi

Riso. 5.25. Ragazza con la sindrome di Angelman

Riso. 5.26. Bambino con la sindrome di DiGeorge

genitori del probando, è necessario condurre uno studio citogenetico ad alta risoluzione del probando e dei suoi genitori.

Riso. 5.27. Le tacche trasversali sul lobo dell'orecchio sono un sintomo tipico della sindrome di Beckwith-Wiedemann (indicate da una freccia)

Le manifestazioni cliniche delle sindromi variano notevolmente a causa della diversa entità della delezione o della duplicazione, nonché dell'origine genitoriale della microriorganizzazione, se viene ereditata dal padre o dalla madre. In quest'ultimo caso si parla di imprinting a livello cromosomico. Questo fenomeno è stato scoperto durante uno studio citogenetico di due sindromi clinicamente diverse (Prader-Willi e Angelman). In entrambi i casi si osserva una microdelezione nel cromosoma 15 (sezione q11-q13). Solo i metodi citogenetici molecolari hanno stabilito la vera natura delle sindromi (vedi Tabella 5.8). La regione q11-q13 sul cromosoma 15 dà un effetto così pronunciato

imprinting che le sindromi possono essere causate da disomie uniparentali (Fig. 5.28) o da mutazioni con effetto imprinting.

Come visibile in fig. 5.28, la disomia sul cromosoma materno 15 provoca la sindrome di Prader-Willi (perché manca la regione q11-q13 del cromosoma paterno). Lo stesso effetto si ottiene con una delezione della stessa regione o una mutazione nel cromosoma paterno con un cariotipo normale (biparentale). La situazione esattamente opposta si osserva con la sindrome di Angelman.

Informazioni più dettagliate sull'architettura del genoma e sulle malattie ereditarie causate da anomalie microstrutturali dei cromosomi possono essere trovate nell'articolo omonimo di S.A. Nazarenko su CD.

Riso. 5.28. Tre classi di mutazioni nella sindrome di Prader-Willi (PWS) e di Angelman (SA): M - madre; O - padre; URD: disomia uniparentale

FATTORI DI AUMENTO DEL RISCHIO DI NASCITA DI BAMBINI CON MALATTIE CROMOSOMICHE

Negli ultimi decenni, molti ricercatori si sono rivolti alle cause delle malattie cromosomiche. Non c'erano dubbi sul fatto che la formazione di anomalie cromosomiche (mutazioni sia cromosomiche che genomiche) avvenga spontaneamente. Sono stati estrapolati i risultati della genetica sperimentale e si è ipotizzata una mutagenesi indotta nell'uomo (radiazioni ionizzanti, mutageni chimici, virus). Tuttavia, le ragioni reali della comparsa di mutazioni cromosomiche e genomiche nelle cellule germinali o nelle prime fasi dello sviluppo embrionale non sono ancora state decifrate.

Sono state testate molte ipotesi di non-disgiunzione dei cromosomi (stagionalità, razza-etnia, età di madre e padre, ritardata fecondazione, ordine di nascita, accumulo familiare, trattamento farmacologico delle madri, cattive abitudini, contraccezione non ormonale e ormonale, fluridine, malattie virali nelle donne ). Nella maggior parte dei casi queste ipotesi non sono state confermate, ma non si può escludere una predisposizione genetica alla malattia. Sebbene la maggior parte dei casi di non disgiunzione cromosomica negli esseri umani siano sporadici, si può presumere che sia determinata geneticamente in una certa misura. Ciò è dimostrato dai seguenti fatti:

I figli affetti da trisomia compaiono ripetutamente nelle stesse donne con una frequenza pari ad almeno l'1%;

I parenti di un probando con trisomia 21 o altre aneuploidie hanno un rischio leggermente maggiore di avere un figlio con aneuploidia;

La consanguineità dei genitori può aumentare il rischio di trisomia nella prole;

La frequenza dei concepimenti con doppia aneuploidia può essere superiore a quanto previsto dalla frequenza delle singole aneuploidie.

I fattori biologici che aumentano il rischio di non-disgiunzione cromosomica includono l'età materna, sebbene i meccanismi di questo fenomeno non siano chiari (Tabella 5.9, Fig. 5.29). Come si può vedere dalla tabella. 5.9, il rischio di avere un figlio con una malattia cromosomica causata da aneuploidia aumenta gradualmente con l'età materna, ma soprattutto dopo i 35 anni. Nelle donne di età superiore ai 45 anni, ogni quinta gravidanza termina con la nascita di un bambino con una malattia cromosomica. La dipendenza dall’età si manifesta più chiaramente per i triso-

Riso. 5.29. Dipendenza della frequenza delle anomalie cromosomiche dall'età della madre: 1 - aborti spontanei nelle gravidanze registrate; 2 - frequenza complessiva delle anomalie cromosomiche nel secondo trimestre; 3 - Sindrome di Down nel secondo trimestre; 4 - La sindrome di Down tra i nati vivi

mii 21 (morbo di Down). Nelle aneuploidie dei cromosomi sessuali l'età dei genitori non ha alcuna importanza oppure il suo ruolo è del tutto insignificante.

Tabella 5.9. Dipendenza della frequenza delle nascite di bambini con malattie cromosomiche dall'età della madre

Nella fig. La Figura 5.29 mostra che anche la frequenza degli aborti spontanei aumenta con l'età, che all'età di 45 anni aumenta di 3 volte o più. Questa situazione può essere spiegata dal fatto che gli aborti spontanei sono in gran parte causati (fino al 40-45%) da anomalie cromosomiche, la cui frequenza dipende dall'età.

I fattori di aumento del rischio di aneuploidia nei bambini di genitori con cariotipo normale sono stati discussi sopra. In sostanza, dei numerosi fattori putativi, solo due sono importanti per la pianificazione della gravidanza, o meglio, costituiscono indicazioni rigorose per la diagnosi prenatale. Si tratta della nascita di un bambino con aneuploidia autosomica e di un'età della madre superiore a 35 anni.

La ricerca citogenetica nelle coppie sposate consente di identificare fattori di rischio cariotipico: aneuploidie (prevalentemente in forma di mosaico), traslocazioni robertsoniane, traslocazioni reciproche bilanciate, cromosomi ad anello, inversioni. L'aumento del rischio dipende dal tipo di anomalia (da 1 a 100%): ad esempio, se uno dei genitori ha cromosomi omologhi coinvolti nella traslocazione robertsoniana (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), quindi il portatore di tali riarrangiamenti non può avere una prole sana. Le gravidanze termineranno con aborti spontanei (in tutti i casi di traslocazioni 14/14, 15/15, 22/22 e parzialmente in traslocazioni).

posizioni 13/13, 21/21), o la nascita di bambini con sindrome di Patau (13/13) o sindrome di Down (21/21).

Per calcolare il rischio di avere un figlio con una malattia cromosomica in caso di cariotipo anomalo nei genitori, sono state compilate tabelle empiriche di rischio. Ora non ce n'è quasi più bisogno. I metodi diagnostici citogenetici prenatali hanno permesso di passare dalla valutazione del rischio alla diagnosi nell'embrione o nel feto.

PAROLE E CONCETTI CHIAVE

Isocromosomi

Imprinting a livello cromosomico Isodisomia

Storia della scoperta delle malattie cromosomiche

Classificazione delle malattie cromosomiche

Cromosomi ad anello

Correlazione di feno- e cariotipo

Sindromi da microdelezione

Caratteristiche cliniche generali delle malattie cromosomiche

Disomie uniparentali

Patogenesi delle malattie cromosomiche

Indicazioni per la diagnostica citogenetica

Traslocazioni Robertsoniane

Traslocazioni reciproche bilanciate

Tipi di mutazioni cromosomiche e genomiche

Fattori di rischio per le malattie cromosomiche

Anomalie cromosomiche e aborti spontanei

Monosomie parziali

Trisomie parziali

Frequenza delle malattie cromosomiche

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