Violazioni del metabolismo intermedio degli amminoacidi. Violazione del metabolismo degli aminoacidi

Le malattie più comuni associate a un alterato metabolismo degli aminoacidi sono la fenilchetonuria e l'albinismo.

Normalmente, l'aminoacido fenilalanina (FA) viene convertito dall'enzima fenilalanina idrossilasi nell'aminoacido tirosina, che a sua volta, per azione dell'enzima tirosinasi, può essere convertito nel pigmento melanina. In violazione dell'attività di questi enzimi, si sviluppano malattie ereditarie umane fenilchetonuria e albinismo.

La fenilchetonuria (PKU) si verifica in varie popolazioni umane con una frequenza di 1:6.000-1:10.000 ed è ereditata con modalità autosomica recessiva; i pazienti sono omozigoti recessivi (aa). Il gene mutante responsabile della sintesi dell'enzima fenilalanina idrossilasi è stato mappato (12q22-q24), identificato e sequenziato (è stata determinata la sequenza nucleotidica).

La fenilalanina è uno degli amminoacidi essenziali. Solo una parte dell'AF viene utilizzata per la sintesi proteica; la quantità principale di questo amminoacido è ossidata a tirosina. Se l'enzima fenilalanina idrossilasi non è attivo, l'AF non si trasforma in tirosina, ma si accumula nel siero del sangue in grandi quantità sotto forma di acido fenilpiruvico (PPVA), che viene escreto nelle urine e nel sudore, a seguito del quale un odore di "topo" viene dai pazienti. Un'alta concentrazione di PPVC porta all'interruzione della formazione della guaina mielinica attorno agli assoni nel sistema nervoso centrale.

I bambini con fenilchetonuria nascono sani, ma nelle prime settimane di vita sviluppano manifestazioni cliniche della malattia. FPVC è un veleno neurotropico, che provoca un aumento dell'eccitabilità, del tono muscolare, dell'iperreflessia, del tremore e delle crisi epilettiformi convulsive. Successivamente, si uniscono violazioni dell'attività nervosa superiore, ritardo mentale, microcefalia. I pazienti hanno una pigmentazione debole a causa della ridotta sintesi di melanina.

L'albinismo si verifica in diverse popolazioni con frequenze diverse, da 1:5000 a 1:25000.La sua forma più comune, l'albinismo oculocutaneo tirosinasi-negativo, è ereditata con modalità autosomica recessiva. Le principali manifestazioni cliniche dell'albinismo a qualsiasi età sono l'assenza di melanina nelle cellule della pelle (il suo colore bianco latte), i capelli molto chiari, l'iride grigio chiaro o azzurra, la pupilla rossa, l'aumentata sensibilità ai raggi UV (causa malattie infiammatorie della pelle). ). Nei pazienti non ci sono macchie di pigmento sulla pelle, l'acuità visiva è ridotta. La diagnosi della malattia non è difficile.

Malattie del metabolismo degli aminoacidi

Il più grande gruppo di malattie metaboliche ereditarie. Quasi tutti sono ereditati in modo autosomico recessivo. La causa delle malattie è l'insufficienza dell'uno o dell'altro enzima responsabile della sintesi degli amminoacidi. Questi includono:

Fenilchetonuria - una violazione della conversione della fenilalanina in tirosina a causa di una forte diminuzione dell'attività della fenilalanina idrossilasi;

La fenilchetonurimia (oligofrenia fenilpiruvica) è una malattia ereditaria del gruppo delle fermentopatie associate a un metabolismo alterato degli aminoacidi, principalmente fenilalanina; accompagnato dall'accumulo di fenilalanina e dei suoi prodotti tossici, che porta a gravi danni al sistema nervoso centrale, manifestato come disturbo mentale. Nella maggior parte dei casi (forma classica), la malattia è associata a una forte diminuzione o completa assenza di attività dell'enzima epatico fenilalanina-4-idrossilasi, che normalmente catalizza la conversione della fenilalanina in tirosina.

Come risultato del blocco metabolico, vengono attivate le vie laterali del metabolismo della fenilalanina e i suoi derivati ​​​​tossici, gli acidi fenilpiruvico e fenillattico, si accumulano nel corpo, che praticamente non si formano normalmente. Inoltre, si formano anche feniletilamina e ortofenilacetato, che sono quasi completamente assenti nella norma, il cui eccesso provoca una violazione del metabolismo lipidico nel cervello. Ciò porta a una progressiva diminuzione dell'intelligenza in tali pazienti fino all'idiozia.

• alcaptonuria - una violazione del metabolismo della tirosina dovuta alla ridotta attività dell'enzima omogentisinasi e all'accumulo di acido omotentisico nei tessuti del corpo;
• albinismo oculocutaneo - a causa della mancanza di sintesi dell'enzima tirosinasi.

L'alcaptomnurimia è una malattia ereditaria recessiva causata dalla perdita delle funzioni dell'acido omogentesico ossidasi.

Con l'alcaptonuria si nota l'ocronosi: oscuramento dei tessuti cartilaginei e rapido oscuramento dell'urina quando viene alcalinizzata a causa dell'ossidazione dell'acido omogentesico con la formazione di pigmenti di colore scuro.

In condizioni normali, l'acido omogentesico, un prodotto intermedio della scomposizione della tirosina e della fenilalanina, viene convertito in acido maleilacetoacetico, da cui si formano infine gli acidi fumarico e acetoacetico, entrando in altri cicli biochimici. A causa di un difetto enzimatico, questo processo viene inibito e l'acido omogentesico rimasto in eccesso viene convertito dalla polifenolossidasi in chinone polifenoli (alcaptone), che vengono escreti dai reni. Non completamente espulso dall'urina, l'alkapton si deposita nella cartilagine e in altri tessuti connettivi, causandone l'oscuramento e l'aumento della fragilità. Molto spesso, la pigmentazione della sclera e della cartilagine dell'orecchio appare in avanti.

Non esiste un trattamento radicale, vengono utilizzate terapia sintomatica e grandi dosi di acido ascorbico.

Omocistinuria. Eziologia e patogenesi. Enzimopatia ereditaria.

La malattia si basa su una carenza dell'enzima cistationina sintetasi, a seguito della quale si accumulano metionina e omocistina nel sangue, che hanno un effetto tossico sul corpo del bambino. Esistono due forme di omocistina-ria: piridossina-dipendente e piridossina-resistente. Nel 2 ° anno di vita, i sintomi della malattia possono essere assenti. Poi c'è un certo ritardo nello sviluppo fisico e mentale. Si notano deformità ossee, sublussazione del cristallino, sintomi neurologici e sottopeso. Nelle urine, il contenuto di omocistina è aumentato. Nel sangue - un alto livello di omocistina e metionina.

Introduzione…………………………………………………………………………..3

1. Malattie ereditarie del metabolismo degli aminoacidi…………………………………4

2. Disturbi ereditari del metabolismo degli aminoacidi…………………………..5

3. Fenilchetonuria………………………………………………………………..6

4. Sintomi clinici in pazienti con fenilchetonuria………………………8

5. Omocistinuria……………………………………………………………… 11

6. Istidinemia……………………………………………………………………15

7. Disturbi ereditari del metabolismo del triptofano…………………………...17

8. Galattosemia…………………………………………………………………..19

9. Carenza di lattasi……………………………………………….22

10. Disturbi congeniti del metabolismo del glicogeno………………………………..24

Conclusione………………………………………………………………………….33

Riferimenti………………………………………………………………34

introduzione

Negli ultimi decenni, il progresso scientifico nel campo della genetica clinica e molecolare, la biochimica ha permesso di identificare un ampio gruppo di "nuove" malattie infantili associate a disturbi metabolici. Le patologie metaboliche negli adulti e nei bambini possono essere causate da difetti ereditari nel metabolismo degli acidi nucleici, carenza congenita di enzimi responsabili della sintesi e scomposizione degli aminoacidi, disturbi del metabolismo degli acidi organici, carenza di acidi grassi, ecc. La diagnosi clinica di disturbi metabolici congeniti può presentare determinate difficoltà. Una delle difficoltà della diagnosi precoce è che questi bambini non presentano disturbi specifici durante il periodo neonatale e le manifestazioni tardive sono fenotipicamente simili a malattie di origine non ereditaria. La seconda caratteristica è che le malattie metaboliche ereditarie sono caratterizzate da polimorfismo clinico dovuto all'eterogeneità genetica. Ciò è dovuto alla presenza di più mutazioni isoalleliche e alla possibilità di mutazioni in diversi geni.
Le manifestazioni cliniche delle malattie metaboliche ereditarie sono in gran parte determinate dal danno al sistema nervoso (soprattutto in violazione del metabolismo degli aminoacidi, dei lipidi e dei glicosaminoglicani acidi), che a sua volta migliora i disturbi esistenti e aggrava la gravità delle manifestazioni cliniche della malattia . Per la diagnosi delle malattie ereditarie, è importante analizzare i sintomi neurologici, specialmente nelle prime fasi dello sviluppo, e distinguerli dalle fenocopie - malattie di natura non ereditaria con un quadro clinico simile.

Malattie ereditarie del metabolismo degli aminoacidi

Il ruolo degli amminoacidi per il corpo umano è estremamente elevato. Gli amminoacidi sono i principali elementi strutturali delle proteine, sono necessari per la sintesi di immunoglobuline, ormoni, servono come fonte di energia. Ogni enzima o proteina ha proprietà e funzioni specifiche che determinano e regolano complessi processi metabolici e lo sviluppo dell'organismo.

Alcuni amminoacidi non possono essere sintetizzati nel corpo umano. Questi sono aminoacidi essenziali: triptofano, fenilalanina, metionina, lisina, leucina, isoleucina, valina e treonina. Nell'infanzia, l'istidina è una di queste, perché. il corpo del bambino non è in grado di sintetizzare questo aminoacido nelle quantità necessarie per una crescita normale. Le cellule dei tessuti in crescita contengono aminoacidi in alte concentrazioni, il che è la prova dell'elevata intensità dei processi di trasporto degli aminoacidi attraverso le membrane cellulari.

Per garantire una crescita e uno sviluppo normali, è importante non solo la quantità di aminoacidi in entrata, ma anche il loro rapporto. Con un eccesso o una carenza di aminoacidi si sviluppano i fenomeni di squilibrio aminoacidico. Ad esempio, un eccesso di leucina nel cibo inibisce la crescita del corpo, la metionina provoca danni tossici al sistema nervoso, la cistina contribuisce allo sviluppo dell'infiltrazione grassa del fegato.

Pertanto, i disturbi nel metabolismo degli amminoacidi portano all'interruzione del normale funzionamento del corpo umano.

Disturbi ereditari del metabolismo degli aminoacidi

1. Disturbi ereditari del metabolismo degli aminoacidi, accompagnati da un aumento della loro concentrazione nel sangue e nelle urine: fenilchetonuria, istidinemia, triptofanuria, malattia dello sciroppo d'acero, ornitinemia, citrullinemia, ecc. L'eredità è principalmente autosomica recessiva. Lo sviluppo di malattie si basa su una violazione della sintesi o della struttura di alcuni enzimi.

2. Disturbi ereditari del metabolismo degli aminoacidi, accompagnati da un aumento della loro escrezione nelle urine senza modificare il livello nel sangue: omocistinuria, ipofosfatasia, ecc. Con queste enzimopatie, l'assorbimento inverso nei reni è compromesso, il che porta ad un aumento nel loro contenuto nelle urine.

3. Disturbi ereditari dei sistemi di trasporto degli aminoacidi: cistinuria, triptofanuria, malattia di Hartnep, ecc. Questo gruppo comprende enzimopatie, il cui sviluppo è dovuto a una diminuzione del riassorbimento degli aminoacidi nei reni e nell'intestino.

4. Iperaminociduria secondaria: sindrome di Fanconi, fruttosemia, galattosemia, malattia di Wilson-Konovalov, ecc. In queste condizioni, l'iperaminoaciduria generalizzata secondaria si verifica a seguito di disturbi tubolari secondari.

Fenilchetonuria (PKU)

Descritto per la prima volta nel 1934 da Folling con il nome di "imbecillità fenilpiruvica". Il tipo di ereditarietà è autosomica recessiva. La frequenza della malattia è di 1:10.000-1:20.000 neonati. La diagnosi prenatale è possibile con l'utilizzo di sonde genetiche e biopsia dei villi coriali.
Lo sviluppo del quadro clinico classico nella PKU deriva da un deficit di fenilalanina idrossilasi e da un deficit di diidropterina-2 reduttasi, un enzima che fornisce l'idrossilazione della fenilalanina. La loro carenza porta all'accumulo di fenilalanina (PA) nei fluidi corporei (Schema 1). Come sapete, l'AF è un amminoacido essenziale. Assunto con il cibo e non utilizzato per la sintesi proteica, si scompone lungo il percorso della tirosina. Nella PKU, c'è una limitazione nella conversione di FA in tirosina e, di conseguenza, un'accelerazione della sua conversione in acido fenilpiruvico e altri acidi chetonici.

Schema 1. Varianti dei disturbi del metabolismo della fenilalanina.

L'esistenza di varie varianti cliniche e biochimiche della PKU è spiegata dal fatto che la fenilalanina idrossilasi fa parte di un sistema multienzimatico.

Esistono le seguenti forme di PKU:

1. Classico
2. Nascosto.
3. Atipico.

Lo sviluppo di forme atipiche e latenti di PKU è associato a insufficienza di fenilalanina transaminasi, tirosina transaminasi e acido paraidrossifenilpiruvico ossidasi. La PKU atipica di solito non è accompagnata da danni al sistema nervoso a causa dello sviluppo tardivo di un difetto enzimatico.

Nelle donne con fenilchetonuria è possibile la nascita di bambini con microcefalia, ritardo mentale, disturbi dello sviluppo del sistema urinario, pertanto è necessario prescrivere la terapia dietetica durante la gravidanza.

Violazione della transaminazione e deaminazione ossidativa. I processi di transaminazione e deaminazione sono di importanza universale per tutti gli organismi viventi: la transaminazione favorisce la sintesi degli amminoacidi, la deaminazione - la loro distruzione.

L'essenza della reazione di transaminazione è il trasferimento inverso di un gruppo amminico da un amminoacido a un α-chetoacido senza formazione intermedia di uno ione ammonio libero. La reazione è catalizzata da specifici enzimi aminotransferasi (transaminasi), i cui cofattori sono forme fosforilate di piridossina (piridossal fosfato e piridossammina fosfato).

Le violazioni delle reazioni di transaminazione possono verificarsi per diversi motivi, principalmente a causa di una carenza di piridossina (gravidanza, inibizione della microflora intestinale da parte di preparati di sulfanilamide, inibizione della sintesi di piridossal fosfato durante il trattamento con ftivazid). Una diminuzione dell'attività delle aminotransferasi si verifica anche in caso di inibizione della sintesi proteica (fame, grave patologia epatica). Se la necrosi si verifica in alcuni organi (infarto miocardico o polmonare, pancreatite, epatite, ecc.), A causa della distruzione cellulare, le aminotransferasi tissutali entrano nel sangue e un aumento della loro attività nel sangue in tale patologia è uno dei diagnostici criteri. Nel modificare il tasso di transaminazione, un ruolo importante è svolto da una violazione del rapporto tra substrati di reazione, nonché dall'influenza degli ormoni, in particolare glucocorticoidi e ormoni tiroidei, che stimolano questo processo.

L'inibizione del processo di deaminazione ossidativa, a seguito della quale gli amminoacidi inutilizzati si rompono, ne provoca un aumento della concentrazione nel sangue - iperaminoacidemia. Le conseguenze di ciò sono un aumento dell'escrezione di aminoacidi da parte dei reni ( aminoaciduria) e un cambiamento nel rapporto dei singoli aminoacidi nel sangue, che crea condizioni sfavorevoli per la sintesi delle molecole proteiche. La deaminazione è disturbata da una carenza di componenti direttamente o indirettamente coinvolti in questa reazione (piridossina, riboflavina, acido nicotinico), nonché da ipossia, fame (carenza di proteine).

disturbo della decarbossilazione. Questo processo è una direzione importante, sebbene non universale, del metabolismo proteico e si verifica con la formazione di anidride carbonica e ammine biogeniche. Solo pochi aminoacidi subiscono la decarbossilazione: l'istidina viene convertita in istamina, la tirosina in tiramina, l'acido γ-glugammico in acido γ-amminobutirrico (GABA), il 5-idrossitriptofano in serotonina, i derivati ​​della tirosina (3,4-diossifenilalanina) e la cistina (L -acido cisteico - rispettivamente in 3,4-diossifeniletilammina (dopamina) e taurina.

È noto che le ammine biogeniche hanno un'attività biologica specifica e un aumento della loro quantità può causare alcuni cambiamenti patologici nel corpo. Una grande quantità di ammine biogeniche può derivare non solo da una maggiore decarbossilazione degli amminoacidi corrispondenti, ma anche dall'inibizione dell'ossidazione dell'ammina e da un legame proteico compromesso. Ad esempio, durante l'ipossia, l'ischemia e la distruzione dei tessuti (trauma, radiazioni, ecc.), I processi ossidativi rallentano, contribuendo così all'aumento della decarbossilazione. Un eccesso di ammine biogeniche (in particolare istamina e serotonina) nei tessuti può causare una significativa interruzione della circolazione sanguigna locale, un aumento della permeabilità della parete vascolare e danni all'apparato nervoso.

Disturbi metabolici ereditari di alcuni aminoacidi

Il metabolismo degli aminoacidi è determinato da una certa quantità e attività degli enzimi corrispondenti. I disturbi ereditari della sintesi enzimatica portano al fatto che l'amminoacido necessario non è incluso nel metabolismo, ma si accumula nei mezzi biologici del corpo: sangue, urina, feci, sudore, liquido cerebrospinale. Il quadro clinico in tali casi è dovuto, in primo luogo, alla presenza di una quantità sufficientemente grande di una sostanza che avrebbe dovuto essere metabolizzata utilizzando un enzima bloccato; in secondo luogo, la deficienza della sostanza che doveva formarsi.

Esistono molti disturbi geneticamente determinati del metabolismo degli aminoacidi, tutti ereditati in modo autosomico recessivo. Alcuni di essi sono riportati in Tabella. 2.

Violazione del metabolismo della fenilalanina. Normalmente, la fenilalanina viene convertita in tirosina. Se la sintesi della fenilalanina idrossilasi necessaria per questo enzima è disturbata nel fegato (Schema 4), l'ossidazione della fenilalanina avviene attraverso la formazione di acidi fenilpiruvico e fenillattico - si sviluppa la fenilchetonuria. Tuttavia, questo percorso ha una bassa capacità di "rendimento", quindi una grande quantità di fenilalanina si accumula nel sangue, nei tessuti e nel liquido cerebrospinale, che nei primissimi mesi di vita di un neonato si manifesta con gravi danni al sistema nervoso centrale e incurabile demenza. A causa dell'insufficiente sintesi di tirosina, viene inibita la formazione di melanina, che provoca schiarimento della pelle e dei capelli. Inoltre, a seguito dell'aumentata formazione di acido fenilpiruvico, viene inibita l'attività dell'enzima dopamina idrossilasi, necessaria per la sintesi delle catecolamine (adrenalina, norepinefrina). La gravità della patologia ereditaria è determinata dal complesso di tutti questi disturbi. I pazienti muoiono durante l'infanzia, a meno che non venga effettuato un trattamento speciale, che consiste in una restrizione costante, ma attenta (controllo della composizione aminoacidica del sangue) dell'assunzione di fenilalanina con il cibo. La diagnosi precoce della malattia dovrebbe essere effettuata immediatamente dopo la nascita del bambino. Per questo, vengono utilizzati vari sistemi di test biochimici.

Violazione del metabolismo della tirosina. Il metabolismo della tirosina avviene in diversi modi. In caso di conversione insufficiente della tirosina in acido omogentisico (vedi Schema 4), che può essere dovuta a un difetto di vari enzimi, la tirosina si accumula nel sangue ed è escreta nelle urine. Questo disturbo è chiamato tironosi ed è accompagnato da insufficienza epatica e renale e morte prematura del bambino, o solo un ritardo nello sviluppo psicomotorio. Se si verifica una violazione del metabolismo della tirosina al momento dell'ossidazione dell'acido omogentisico (vedi Schema 4), si sviluppa l'alcaptonuria. L'enzima che ossida l'acido omogentisico (omogentisin ossidasi) viene prodotto nel fegato. Normalmente, rompe il suo anello idrochinonico così rapidamente che l'acido "non ha il tempo" di entrare nel sangue e, se lo fa, viene rapidamente espulso dai reni. Nel caso di un difetto ereditario di questo enzima, l'acido omogentisico si accumula in grandi quantità nel sangue e nelle urine. L'urina dei pazienti con alcaptonuria nell'aria o dopo l'aggiunta di alcali diventa nera. Ciò è dovuto all'ossidazione dell'acido omogentisico da parte dell'ossigeno atmosferico e alla formazione di alkapton in esso (dal latino alcapton - eccitante alcali). L'acido omogentisico con flusso sanguigno entra nei tessuti: cartilagine, tendini, legamenti, lo strato interno della parete aortica, provocando la formazione di macchie scure nelle orecchie, nel naso, nelle guance e nella sclera. Alkapton rende fragili la cartilagine e i tendini, il che a volte porta a gravi cambiamenti nelle articolazioni.

Inoltre, la tirosina è il prodotto di partenza per la formazione del pigmento di melanina contenuto nella pelle e nei capelli. Se la conversione della tirosina in melanina è rallentata a causa del deficit ereditario di tirosinasi (vedi Schema 4), c'è albinismo, che è accompagnato da un aumento della sensibilità della pelle alla luce solare e visione alterata.

Infine, la tirosina è il precursore della tiroxina. In caso di sintesi insufficiente dell'enzima che catalizza l'interazione della tirosina con lo iodio libero, la formazione degli ormoni tiroidei viene interrotta.

Disturbo del metabolismo del triptofano. La via principale del metabolismo del triptofano, così come l'acido nicotinico, fornisce la sintesi di nicotinamide adenina dinucleotide (NAD) e NADP, che svolgono un ruolo importante nella vita del corpo, essendo coenzimi di molte reazioni metaboliche e una significativa carenza di queste sostanze provocano lo sviluppo pellagra. La violazione del metabolismo del triptofano può anche essere accompagnata da un cambiamento nella quantità di serotonina formata da esso.

La maggior parte degli amminoacidi nel corpo sono legati alle proteine, una parte molto più piccola può funzionare come neurotrasmettitori (glicina, acido y-aminobutirrico), servire come precursori di ormoni (fenilalanina, tirosina, triptofano, glicina), coenzimi, pigmenti, purine e pirimidine.

Le idee moderne sulle malattie metaboliche congenite si basano sui risultati dello studio dei disturbi del metabolismo degli aminoacidi. Al momento, più di 70 aminoacidopatia congenita. Ognuno di questi disturbi è raro. La loro frequenza varia da 1:10.000 (fenilchetonuria) a 1:200.000 (alcaptonuria). Con alcuni difetti si determina un eccesso dell'amminoacido precursore, con altri si accumulano i suoi prodotti di decadimento. La natura del danno dipende dalla posizione del blocco enzimatico, dalla reversibilità delle reazioni che si verificano al di sopra del collegamento danneggiato e dall'esistenza di percorsi alternativi per la "fuga" dei metaboliti.

L'aminoacidopatia è caratterizzata da eterogeneità biochimica e genetica: esistono 4 forme di iperfenilalaninemia, 3 varianti di omocistinuria, 5 tipi di acidemia metilmalonica. Le manifestazioni cliniche di molte aminoacidopatie possono essere prevenute o attenuate con una diagnosi precoce e l'inizio tempestivo di un trattamento adeguato: restrizione di proteine ​​e aminoacidi nella dieta, integrazione di vitamine. Questo è il motivo per cui i neonati vengono sottoposti a screening per l'aminoacidopatia utilizzando una varietà di esami chimici e microbiologici del sangue o delle urine. Inoltre, per la diagnosi di disturbi congeniti del metabolismo degli aminoacidi, vengono utilizzati:

Metodo enzimatico diretto con estratti di leucociti, eritrociti, coltura di fibroblasti;

Ibridazione DNA-DNA blot mediante coltura di cellule di liquido amniotico.

L'aminoacidopatia più comune è fenilchetonuria - una delle varietà di iperfenilalaninemia, causata da una violazione della conversione della fenilalanina in tirosina a causa di una diminuzione dell'attività della fenilalanina idrossilasi. Il difetto è ereditato con modalità autosomica recessiva ed è diffuso tra i caucasici e gli orientali. In quantità notevoli, la fenilalanina idrossilasi è stata trovata solo nel fegato e nelle notti. Una conseguenza diretta dell'alterata idrossilazione della fenilalanina è il suo accumulo nel sangue e nelle urine e una diminuzione della formazione di tirosina.

La concentrazione di fenilalanina nel plasma raggiunge un livello sufficientemente elevato (più di 200 mg/l) da attivare vie metaboliche alternative con formazione di fenilpiruvato, fe. acetato di nile, lattato di fenile e altri derivati ​​che subiscono la clearance renale e vengono escreti nelle urine. Un eccesso di fenilalanina nei fluidi corporei inibisce l'assorbimento di altri aminoacidi nel tratto gastrointestinale, e questo priva il cervello di altri aminoacidi necessari per la sintesi proteica, è accompagnato da una violazione della formazione o stabilizzazione dei poliribosomi, una diminuzione della mielina sintesi e sintesi insufficiente di noradrenalina e serotonina.

fenilalanina - inibitore competitivo della tirosinasi, che è un enzima chiave nella via di sintesi della melanina. Il blocco di questa via, insieme a una diminuzione della disponibilità del precursore della melanina (tirosina), provoca un'insufficiente pigmentazione dei capelli e della pelle.

Nei neonati non si notano deviazioni dalla norma, tuttavia, i bambini lasciati senza trattamento con fenilchetonuria classica sono in ritardo nello sviluppo; sviluppano disfunzioni cerebrali. Iperattività e convulsioni, progressiva disfunzione del cervello e dei gangli della base causano un forte ritardo nello sviluppo mentale, corea, ipotensione e rigidità muscolare. A causa dell'accumulo di fenilalanina, c'è un odore di "topo" di pelle, capelli e urina, una tendenza all'ipopigmentazione e all'eczema. Nonostante la diagnosi precoce e il trattamento standard, i bambini muoiono nei primi anni di vita a causa di un'infezione secondaria.

In un neonato, il contenuto plasmatico di fenilalanina può rientrare nell'intervallo normale in tutti e 4 i tipi di iperfeilalaninemia, ma dopo l'inizio dell'alimentazione proteica, il livello di fenilalanina nel sangue aumenta rapidamente e di solito supera già la norma entro il 4° giorno.

La fenilchetonuria classica può essere diagnosticata prima della nascita mediante polimorfismo della lunghezza del frammento di restrizione, identificato mediante ibridazione DNA-DNA blot, e dopo la nascita determinando la concentrazione di fenilalanina nel sangue mediante il metodo Goutry (inibizione della crescita batterica).

Una forte violazione del catabolismo della tirosina dovuta a carenza dell'enzima acido omogentisico ossidasi determina lo sviluppo alcaptonuria(l'alcaptone è un polimero colorato dei prodotti di ossidazione dell'acido omogentisico). Un difetto di questo enzima provoca un aumento dell'escrezione di acido omogentisico nelle urine e l'accumulo di acido omogentisico ossidato nel tessuto connettivo (ocronosi). Nel tempo, l'ocronosi provoca lo sviluppo dell'artrite degenerativa.

L'acido omogentisico è un intermedio nella conversione della tirosina in fumarato e acetoacetato. Con una diminuzione dell'attività dell'ossidasi dell'acido omogentisico nel fegato e nei reni, l'apertura dell'anello fenolico della tirosina viene interrotta con la formazione di acido maleilacetoacetico. Di conseguenza, l'acido omogentisico si accumula nei mezzi liquidi e nelle cellule del corpo. Questo acido e in particolare i suoi polimeri ossidati sono legati dal collagene, che porta ad un aumento dell'accumulo di pigmento grigio o blu-nero (ocronosi) con lo sviluppo di alterazioni distrofiche nella cartilagine, nei dischi intervertebrali e in altre formazioni di tessuto connettivo.

La malattia è ereditata con modalità autosomica recessiva.

L'alcaptonuria può rimanere non riconosciuta fino allo sviluppo del danno articolare degenerativo. Sintomi come la capacità dell'urina dei pazienti di scurirsi in posizione eretta e un leggero scolorimento della sclera e dei padiglioni auricolari possono passare inosservati per lungo tempo, sebbene questi siano i primi segni esterni della malattia. Poi ci sono focolai di pigmentazione grigio-marrone della sclera e un oscuramento generalizzato dei padiglioni auricolari, dell'antielica e del ricciolo. Le cartilagini dell'orecchio sono frammentate e ispessite. L'artrite ocrona appare con sintomi di dolore e rigidità, specialmente nelle articolazioni dell'anca, del ginocchio e della spalla.

L'aminoacido tirosina, fornito con le proteine ​​alimentari e formato dalla fenilalanina, può trasformarsi in:

1) a fenilpiruvato dopo transaminazione con a-chetoglutarato, la cui ossidazione porta alla formazione di acido omogentisico; quest'ultimo, ossidato, si trasforma in acido fumarico, poi acetoacetico, che rientra nel ciclo di Krebs;

2) DOPA (n-diossifenilalanina) con la partecipazione tirosinasi alla noradrenalina e alla melanina;

3) in tetra- e griodotironina dopo iodurazione;

4) subiscono la decarbossilazione.

La violazione di vari stadi della conversione ossidativa della tirosina con la partecipazione della tirosinasi e, di conseguenza, la formazione di melanina da essa provoca lo sviluppo dell'albinismo. Il ritardo nell'ossidazione della tirosina allo stadio dell'acido idrossifenilpiruvico (con carenza di vitamina C e danno al parenchima epatico) induce la tirosina, che si manifesta con un aumento dell'escrezione urinaria di idrossifenilpiruvato. Lo scambio intermedio di triptofano è caratterizzato dal fatto che è relativamente poco coinvolto nelle reazioni di transaminazione e deaminazione. La maggior parte del triptofano viene convertita in acido nicotinico (vitamina PP) e in questa fase si formano numerosi prodotti intermedi: chinurenina, acido xanturenico, acido idrossiantranilico e altri. Un aumento della loro concentrazione nel sangue ha un effetto tossico generale; l'acido xanturenico interferisce con la formazione di insulina. La patologia del metabolismo del triptofano può essere associata a una carenza di specifici enzimi, coenzimi e vitamina B6 coinvolti nel suo metabolismo, nonché a danni epatici focali e diffusi, a malattie infettive e durante il trattamento con farmaci antitubercolari.

Un disturbo peculiare del metabolismo degli aminoacidi è aminoaciduria - la loro maggiore escrezione nelle urine. Cause di aminoaciduria: alterata deaminazione degli aminoacidi nel danno epatico e alterato riassorbimento degli aminoacidi nei tubuli renali nel danno renale.

Nella distrofia epatica acuta o nella cirrosi allo stadio terminale, la perdita di aminoacidi nelle urine è molto significativa. L'aminoaciduria si verifica anche in altri processi patologici (cachessia, traumi estesi, atrofia muscolare, ipertiroidismo), il cui decorso è caratterizzato da un aumento della rottura delle proteine ​​​​del tessuto e da un aumento del contenuto di aminoacidi nel sangue.

A volte c'è un aumento del contenuto di cistina nelle urine - cistinuria come un'anomalia congenita del metabolismo, caratterizzata dalla formazione di calcoli di cistina nel tratto urinario. Un disturbo più grave del metabolismo della cistina - cistinosi, che è accompagnata da aminoaciduria generale, la deposizione di cristalli di cistina nei tessuti ed è caratterizzata da un esito letale precoce.

In generale, la violazione del metabolismo interstiziale degli aminoacidi si basa sulla patologia dei sistemi enzimatici (anomalie congenite nella sintesi degli enzimi, carenza proteica generale, processi distrofici) o carenza di alcune vitamine, ipossia, variazione del pH, ecc.

Il significato fisiopatologico delle violazioni del collegamento intermedio del metabolismo proteico è che con questi disturbi compaiono prodotti metabolici tossici e vengono violati i rapporti quantitativi tra gli amminoacidi, il che alla fine crea le condizioni per interrompere i processi di sintesi proteica, la formazione e l'escrezione di fine prodotti del metabolismo proteico.

Esistono disturbi ereditari e acquisiti del metabolismo degli aminoacidi. Il più alto tasso di metabolismo degli aminoacidi si osserva nel tessuto nervoso. Per questo motivo, nella pratica neuropsichiatrica, varie aminoacidopatie ereditarie sono considerate una delle cause della demenza. L'idrolisi delle proteine ​​nello stomaco si verifica quando il pepsinogeno viene convertito in pepsina in un ambiente acido. La pepsina scinde i legami tra gli amminoacidi aromatici adiacenti agli amminoacidi carbossilici. La pepsina è inattivata in un ambiente alcalino. Questa fase della digestione delle proteine ​​è assente nei pazienti dopo la gastrectomia, nei pazienti che assumono inibitori della Na-K-ATPasi a lungo termine, come l'omeprazolo. La scissione dei peptidi da parte della pepsina si interrompe dopo che il chimo entra nell'intestino tenue.

Nell'intestino tenue, i polipeptidi vengono ulteriormente scissi dalle proteasi presenti nel succo pancreatico e sulla superficie dei villi degli enterociti. La scissione principale dei peptidi viene effettuata dagli enzimi pancreatici: tripsina, chimotripsina, elastasi, carbossipeptidasi A e B. La tripsina scinde le catene polipeptidiche alle giunzioni degli amminoacidi basici (lisina, arginina), mentre la chimotripsina distrugge i legami degli amminoacidi aromatici ( fenilalanina, tirosina, triptofano). L'elastasi scinde i legami dei peptidi alifatici. Durante la proteolisi, effettuata dagli enzimi pancreatici, vengono scissi gli oligopeptidi e alcuni aminoacidi liberi. I microvilli degli enterociti hanno sulla loro superficie endopeptidasi ed esopeptidasi che scompongono gli oligopeptidi in amminoacidi e di- e tripeptidi. L'assorbimento di di- e tripeptidi viene effettuato utilizzando il trasporto attivo. Questi prodotti vengono quindi scomposti in amminoacidi dalle peptidasi degli enterociti intracellulari. Gli amminoacidi sono assorbiti dal meccanismo di co-trasporto con il sodio nella porzione apicale della membrana. Ce ne sono almeno cinque

Sinporti Na/amminoacidi, che differiscono per i tipi di amminoacidi trasportati: trasporto neutro (trasporto di amminoacidi neutri), basico (trasporto di arginina, lisina, istidina), dicarbossilico (trasporto di glutammato, aspartato), idrofobo (trasporto di fenilalanina, metionina) e trasporto dell'immino (trasporto di prolina, idrossiprolina).

Sono state descritte disfunzioni ereditarie dei singoli trasportatori di aminoacidi che portano alla carenza di questi aminoacidi. Un altro motivo per la carenza di aminoacidi nel corpo sono varie violazioni nel lavoro degli enzimi.

Enzimopatie - il nome generale di malattie o condizioni patologiche che si sviluppano a causa dell'assenza o della diminuzione dell'attività di determinati enzimi. Esistono enzimopatie ereditarie, che si basano su una deficienza geneticamente determinata di uno o più enzimi, ed enzimopatie acquisite che si sviluppano a seguito di varie malattie, spesso croniche. Sono descritte le seguenti varianti di violazioni dell'attività enzimatica:
- blocco completo (spegnimento) della sintesi dell'enzima;
— diminuzione dell'attività enzimatica;
- violazione di sistemi o reazioni biochimiche da cui dipende l'attività dell'enzima.

Una caratteristica del decorso delle enzimopatie ereditarie è la presenza del cosiddetto periodo di latenza, quando la malattia non si manifesta clinicamente, ma può essere sospettata o stabilita sulla base di studi biochimici su sangue, urina, feci. I primi sintomi clinici delle enzimopatie ereditarie vengono solitamente rilevati nella prima infanzia, ma in alcuni casi la malattia può essere asintomatica per lungo tempo e si manifesta clinicamente nei bambini più grandi o negli adulti. Numerose condizioni patologiche causate da una carenza di uno o più enzimi sono caratterizzate da un'ampia varietà di corso, la loro prognosi è diversa.

Considera la violazione del metabolismo degli aminoacidi usando l'esempio di tirosina e metionina.

Tirosina - L'acido α-ammino-β-(n-idrossifenil)-propionico, è un amminoacido monobasico aromatico non essenziale. La tirosina fa parte delle molecole proteiche, compresi gli enzimi, funge da precursore biosintetico delle catecolamine (dioxifenilalanina, dopamina, adrenalina, norepinefrina, melanina, tiramina), nonché di molti ormoni proteico-peptidici, in particolare ormoni tiroidei (tiroxina e triiodotironina) , essendo componente iodato della specifica proteina tiroidea tireoglobulina. L'insufficienza di tirosina nel corpo porta a una violazione della sintesi di proteine, catecolamine, ecc. La violazione del metabolismo della tirosina si riscontra nelle malattie del fegato e dei reni, nell'alcolismo, nel melanoma, nonché nella patologia ereditaria (tirosinosi, alcaptonuria , albinismo).

Albinismo - anomalia congenita del metabolismo della tirosina. In questo caso, la produzione dell'enzima tirosinasi viene interrotta, a seguito della quale si verifica un blocco nella conversione della diidrossifenilalanina (DOPA) in melanina. Negli albini, la formazione e il metabolismo dell'adrenalina non sono disturbati, quindi è difficile presumere che il metabolismo della tirosina sia inibito nelle prime fasi di trasformazione (prima della fase di formazione del DOPA).

Allo stesso tempo, si osserva anche una tale condizione patologica, in cui si forma intensamente la melanina. Pertanto, durante lo sviluppo di un tumore maligno - il melanoma - una parte significativa della tirosina e della fenilalanina viene utilizzata dalle cellule per la sintesi della melanina. C'è una carenza di questi aminoacidi, che provoca una violazione del metabolismo delle proteine.

Alcaptonuria - una malattia causata da un difetto autosomico recessivo nella sintesi dell'acido omogentisico. In condizioni normali, l'enzima n-idrossifenilpiruvato ossigenasi (insieme alla vitamina C) converte l'n-idrossifenilpiruvato formato dalla tirosina in acido omogentisico. Nei reni, l'acido omogentisico viene convertito in acido 4-metilacetoacetico. Se per qualche motivo questo processo viene inibito, l'accumulo di acido omogentisico porta alla formazione di polifenoli chinonici (enzimi ocronici), che vengono escreti dai reni e causano urine scure. L'acido omogentisico inibisce l'enzima lisilidrossilasi, che provoca una violazione della sintesi del collagene, e l'enzima ocronico alkapton non viene completamente escreto nelle urine e si deposita nella cartilagine e in altri tipi di tessuto connettivo, causandone la fragilità. Tali cambiamenti spesso portano alla calcificazione e all'artrite degenerativa della colonna vertebrale, delle articolazioni delle estremità, della pigmentazione della sclera e della cartilagine dei padiglioni auricolari, ecc. La malattia può essere rilevata nella prima infanzia (l'urina si scurisce rapidamente nell'aria).

Tirosinosi Medi - una malattia in cui l'attività della n-idrossifenilpiruvato ossigenasi o della tirosina aminotransferasi epatica è compromessa. A differenza dell'alcaptonuria, in questa patologia l'acido omogentisico non si forma affatto nel fegato. Si sviluppano insufficienza epatica e nefropatia, forme gravi di miastenia grave.

tirosinemia ereditaria - una malattia associata a carenza o assenza degli enzimi paraidrossifenilpiruvato ossidasi (sintetizzati nel fegato e nei reni) e tirosina transaminasi (prodotta solo nel fegato). Questi enzimi svolgono un ruolo importante nel catabolismo della fenilalanina attraverso la formazione di tirosina. La malattia è ereditata con modalità autosomica recessiva.

Lungo il decorso si distinguono forme acute e croniche della malattia. I pazienti con una forma acuta della malattia muoiono nei primi mesi di vita. La forma cronica progredisce lentamente con lo sviluppo di gravi danni al fegato e ai reni. Steatosi e fibrosi diffusa si sviluppano nel fegato. I bambini più grandi sviluppano cirrosi epatica con proliferazione dei dotti biliari.

Il quadro clinico di questa malattia è caratterizzato da un ritardo nello sviluppo mentale e fisico, anoressia, vomito, diarrea, ittero, aumento delle dimensioni del fegato e della milza, ascite, edema fino all'anasarca, sanguinamento, sviluppo del rachitismo.

L'esame cromatografico degli aminoacidi nel siero del sangue rivela ipertirosinemia, in alcuni casi - un aumento del contenuto di metionina.

Una complicanza comune di questa malattia è la trasformazione delle cellule giganti degli epatociti. Più di 1/3 dei pazienti con tirosinemia cronica sviluppa carcinoma epatocellulare.

Il trattamento consiste nel prescrivere una dieta povera di fenilalanina e metionina. Viene mostrato l'appuntamento di grandi dosi di vitamina D (10.000-15.000 UI / giorno).

Metionina (acido α-ammino-γ-metiltiobutirrico) è un acido essenziale per l'uomo, che fa parte di molte proteine. La metionina è necessaria per l'attuazione delle reazioni di transmetilazione coinvolte nella biosintesi di creatina, colina, adrenalina e altre sostanze biologicamente attive, nonché nella neutralizzazione di vari metaboliti tossici. La metionina viene assorbita nell'intestino tenue ed entra nel fegato, dove subisce importanti trasformazioni. La via principale per il metabolismo della metionina è attraverso la formazione di cisteina. La mancanza di metionina è accompagnata da gravi disordini metabolici, in primis il metabolismo lipidico, ed è causa di gravi danni al fegato, in particolare la sua infiltrazione grassa. I disturbi del metabolismo della metionina nel corpo umano sono principalmente associati a enzimopatie ereditarie, che sono caratterizzate dalla completa assenza o insufficienza degli enzimi coinvolti nelle sue trasformazioni.

Omocistinuria - una malattia ereditaria causata da un alterato metabolismo della metionina e associata all'assenza di L-serina deidratasi nel fegato. In questi pazienti si accumula un eccesso di metionina e omocisteina nei tessuti, la concentrazione di cistationina e cistina nel sangue e nelle urine diminuisce. Un aumento del contenuto di metaboliti della metionina nel sangue e nei tessuti ha un effetto tossico sul sistema nervoso. Il quadro clinico della malattia è caratterizzato da un ritardo nello sviluppo psicomotorio; i bambini iniziano a sedersi, camminare, parlare fino a tardi. I pazienti sono eccitabili, irritabili. Lo sviluppo intellettuale è solitamente ridotto. Sono possibili convulsioni, ipercinesia. I cambiamenti scheletrici in molti sono simili ai cambiamenti nella sindrome di Marfan (alta statura, aracnodattilia, cifoscoliosi, deformità toraciche). La somiglianza è completata dal comune danno oculare per queste due malattie. Una manifestazione frequente di omocistinuria è l'embolia dei vasi polmonari, delle arterie renali, della trombosi delle arterie o delle vene. Cambiamenti significativi nella sfera motoria: ipotensione muscolare, scioltezza delle articolazioni. Occasionalmente si notano disturbi piramidali (fenomeni spastici, aumento dei riflessi tendinei con l'espansione della zona riflessogena). Sono frequenti vari sintomi vegetativo-trofici: iperidrosi, secchezza cutanea, acrocianosi, ecc.

In caso di insufficienza dell'enzima che attiva la metionina, le manifestazioni cliniche sono simili alla tirosinemia. Nei pazienti, c'è un aumento del fegato e della milza con lo sviluppo della cirrosi piccolo-nodulare.