Modelli sperimentali. Il problema della modellazione dell'aterosclerosi Modelli sperimentali di aterosclerosi in vivo

Capitolo 1 Revisione della letteratura

1. Ipotesi e teorie della patogenesi dell'aterosclerosi

1.1. Teoria del colesterolo nell'aterosclerosi

1.2. Ipotesi di modificazione ossidativa

1.3. Infiammazione infettiva e autoimmune come causa di aterosclerosi

1.4. Il grasso epicardico e perivascolare come causa di aterosclerosi

2. Modelli sperimentali di aterosclerosi

2.1. Dieta ipercolesterolo come un modo per indurre l'aterosclerosi negli animali da esperimento

2.2. Modelli genetici di aterosclerosi

2.3. Modelli infettivi di aterosclerosi

2.4. Modelli autoimmuni di aterosclerosi

Capitolo 2. Organizzazione e metodi della ricerca

2.1. Organizzazione della ricerca

2.2. Materiali e metodi di ricerca

Capitolo 3 Risultati della ricerca

3.1. Sviluppo di uno schema per l'immunizzazione di ratti con LDL umano nativo, causando una risposta iperimmune contro nLDL

3.2. Cinetica degli anticorpi contro LDL umano nativo, autoanticorpi contro LDL in ratti immunizzati con LDL umano nativo

3.3. Frazione di colesterolo sierico e composizione lipidica

ghiandole surrenali di ratti immunizzati con LDL umano nativo

3.3.1. Colesterolo lipoproteico a bassa e alta densità nei ratti,

nLDL umano immunizzato

3.3.2. Composizione lipidica delle ghiandole surrenali di ratti immunizzati con nLDL

umano

3.4. Analisi morfologica e istologica del cuore e dell'arco aortico in

ratti immunizzati con LDL umano nativo

3.4.1. Cambiamenti nella parete dell'arco aortico nei ratti immunizzati con nLDL

umano

3.4.2 Grasso epicardico e perivascolare nei ratti,

immunizzato con LDL umano nativo

Capitolo 4. Discussione dei risultati

4.1. Analisi dell'adeguatezza di un modello sperimentale di aterosclerosi di ratto indotta da immunizzazione con LDL umano nativo all'aterosclerosi umana

4.2. Un modello di aterosclerosi causata da immunizzazione con LDL native come prova dell'ipotesi che una reazione autoimmune contro le LDL native sia la causa della dislipoproteinemia e

aterosclerosi

Letteratura

ELENCO DELLE ABBREVIAZIONI

DHEA - deidroepiandrosterone

IHD - cardiopatia ischemica

NIDDM - diabete mellito non insulino-dipendente

ELISA - saggio immunoenzimatico

HDL - lipoproteine ​​ad alta densità

LDL - lipoproteine ​​a bassa densità

NAF - adiuvante di Freund incompleto

nLDL - lipoproteine ​​native a bassa densità

PAF - completa l'adiuvante di Freund

CVD - malattie cardiovascolari

PVT - tessuto adiposo perivascolare

FR - soluzione salina

CHS - colesterolo

MANGIARE - tessuto adiposo epicardico

Topi ApoE-/- - topi carenti di apolipoproteina E

LAIK-/-mice - topi con deficit del recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità

Elenco delle dissertazioni consigliate

• Autoanticorpi contro le lipoproteine ​​umane modificate e loro ruolo nell'aterogenesi 2005, candidato di scienze biologiche Zhdanova, Olga Yurievna

• Interazioni idiotipo-antiidiotipiche come meccanismo per l'induzione e lo sviluppo di reazioni autoimmuni 2009, dottore in scienze biologiche Beduleva, Lyubov Viktorovna

• Caratteristiche dell'uso del glucosaminilmuramil dipeptide e del lattulosio nella complessa terapia della malattia coronarica nei pazienti anziani 2011, candidato di scienze mediche Makarova, Marina Ivanovna

• Anticorpi contro i neurotrasmettitori nei meccanismi delle risposte comportamentali allo stress 2013, dottore in scienze mediche Umryukhin, Alexey Evgenievich

• Potenziale ossidante-antiossidante delle lipoproteine ​​​​a bassa densità e contenuto di derivati ​​​​del colesterolo ossidato nella dinamica dello sviluppo dell'aterosclerosi coronarica 2004, candidata di scienze biologiche Kashtanova, Elena Vladimirovna

Introduzione alla tesi (parte dell'abstract) sul tema "Modello sperimentale di aterosclerosi nei ratti causata da immunizzazione con lipoproteine ​​umane a bassa densità native"

introduzione

La rilevanza della ricerca

L'aterosclerosi è alla base di una vasta gamma di malattie cardiovascolari. Nonostante numerosi studi, l'eziologia e la patogenesi di questa malattia rimangono sconosciute. La delucidazione dei meccanismi di induzione e sviluppo dell'aterosclerosi nell'uomo è difficile a causa dello stadio preclinico a lungo termine dello sviluppo dell'aterosclerosi e della mancanza di forme non invasive della sua rilevazione. Di conseguenza, la maggior parte degli studi sull'uomo viene condotta dopo l'insorgenza dei segni clinici della malattia, quando la malattia è già in fase avanzata. Per studiare le cause dell'aterosclerosi, le sue prime fasi precliniche consentono modelli sperimentali. Inoltre, la possibilità di indurre l'aterosclerosi negli animali da esperimento con l'aiuto di un qualche tipo di influenza è un modo efficace per testare il ruolo di alcuni fattori nell'iniziare lo sviluppo dell'aterosclerosi.

Vengono discussi molti fattori esterni e interni che portano all'aterosclerosi. Tra questi - consumo eccessivo di colesterolo, reazioni autoimmuni, infiammazione, difetti nei geni dei recettori delle lipoproteine. L'aterosclerosi sperimentale è causata principalmente da una dieta ipercolesterolica e da manipolazioni genetiche che portano a un alterato metabolismo delle lipoproteine. Tuttavia, i modelli sperimentali esistenti non riproducono completamente i tipici stadi clinici umani ei segni dello sviluppo dell'aterosclerosi. Nonostante i numerosi studi condotti su questi modelli sperimentali, non è stato ancora possibile determinare i principali fattori eziologici dell'aterosclerosi o dimostrare che sono i fattori che causano la malattia negli animali da esperimento. Una delle ipotesi oggi più attraenti sulle cause dell'aterosclerosi è l'ipotesi che l'ossidazione delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) porti alla loro modificazione e allo sviluppo di una reazione autoimmune su di esse.

La reazione autoimmune nell'ambito di questa ipotesi è considerata o come il principale fattore eziologico della malattia o come uno dei principali legami patogenetici. Tuttavia, i dati attualmente disponibili sul livello di autoanticorpi contro LDL ossidato in pazienti con aterosclerosi e persone sane sono contraddittori, non è stata trovata una relazione univoca tra il livello di autoanticorpi contro LDL ossidato e l'aterosclerosi. Allo stesso tempo, ci sono fatti che indicano che l'obiettivo di una reazione autoimmune potrebbe non essere ossidato, ma LDL nativo (nLDL). In particolare, ciò è evidenziato dal fatto che il livello di autoanticorpi contro nLDL nell'aterosclerosi è più alto che nelle persone sane. Recenti risultati di ricerca indicano che le cellule T autoimmuni che riconoscono gli epitopi dell'apoproteina B100 delle LDL native promuovono lo sviluppo dell'aterosclerosi, mentre l'inibizione della risposta delle cellule T contro le LDL native sopprime lo sviluppo dell'aterosclerosi. Pertanto, si può presumere che la causa della dislipoproteinemia e dell'aterogenesi sia lo sviluppo di una reazione autoimmune alle LDL native. In accordo con questa ipotesi, lo sviluppo di una reazione autoimmune contro le nLDL negli animali da esperimento dovrebbe essere accompagnato dalla comparsa di dislipoproteinemia, alterazioni aterosclerotiche della parete del vaso, simili a quelle osservate nell'aterosclerosi umana.

Un modo per indurre malattie autoimmuni negli animali è quello di immunizzarli con un antigene auto-antigene eterologo. Nel presente lavoro, abbiamo tentato di indurre una risposta autoimmune a nLDL nei ratti immunizzandoli con lipoproteine ​​umane a bassa densità native.

Obiettivo: testare l'ipotesi che una reazione autoimmune indotta sperimentalmente contro le lipoproteine ​​native a bassa densità nei ratti sarà accompagnata da cambiamenti metabolici e fisiopatologici simili ai cambiamenti nell'aterosclerosi umana.

1. Sviluppare uno schema per l'immunizzazione di ratti con lipoproteine ​​umane a bassa densità native, che provochi una risposta iperimmune contro di esse.

2. Studiare la cinetica degli anticorpi contro le lipoproteine ​​a bassa densità umane native, gli autoanticorpi contro le lipoproteine ​​a bassa densità native, i livelli di colesterolo delle lipoproteine ​​a bassa e ad alta densità, il colesterolo totale nel siero di ratti immunizzati con lipoproteine ​​umane a bassa densità native.

3. Effettuare l'analisi morfologica e istologica del cuore e dell'arco aortico in ratti immunizzati con lipoproteine ​​a bassa densità umane native.

Disposizioni per la difesa:

1. L'immunizzazione di ratti con lipoproteine ​​a bassa densità umane native provoca una reazione autoimmune contro le lipoproteine ​​a bassa densità native, che è accompagnata dallo sviluppo di dislipoproteinemia, un aumento del volume del grasso perivascolare, epicardico e cambiamenti aterosclerotici nella parete di l'arco aortico.

2. L'aterosclerosi nei ratti indotta dall'immunizzazione con lipoproteine ​​umane a bassa densità native può essere un modello sperimentale adeguato di aterosclerosi umana.

Novità scientifica della ricerca

È stato sviluppato un nuovo modello sperimentale di aterosclerosi di ratto indotta dall'immunizzazione con lipoproteine ​​a bassa densità eterologhe native. Il modello sperimentale dell'aterosclerosi del ratto riproduce i cambiamenti metabolici e fisiopatologici caratteristici dell'aterosclerosi umana, come la dislipidemia, l'aumento del volume del grasso perivascolare ed epicardico, l'accumulo di leucociti e la deposizione lipidica nella parete del vaso, la disorganizzazione della media e la distruzione del l'intima, e quindi può essere considerato un modello adeguato di aterosclerosi umana. I risultati dello studio forniscono nuove conoscenze sui meccanismi di sviluppo

aterosclerosi, sono state ottenute prove convincenti a favore dell'ipotesi del ruolo principale della reazione autoimmune contro le nLDL nello sviluppo della dislipoproteinemia e dell'aterosclerosi. Il modello sperimentale ha un potenziale euristico e apre la prospettiva per lo studio delle relazioni causali tra i processi coinvolti nella patogenesi dell'aterosclerosi; meccanismi di interruzione della tolleranza naturale alle nLDL, che portano all'aterosclerosi.

Significato pratico dello studio

Il modello sperimentale dell'aterosclerosi apre la prospettiva di determinare marcatori diagnostici precoci di aterosclerosi, sviluppare nuovi strumenti diagnostici, terapie e valutarne l'efficacia. Il vantaggio del modello di aterosclerosi del ratto è la sua riproducibilità, economia e facilità di implementazione. Il modello sperimentale di aterosclerosi può essere utilizzato sia nella ricerca scientifica che nel processo educativo. I risultati dello studio sono stati introdotti nel processo educativo nei corsi speciali "Immunologia sperimentale", "Immunologia clinica" del programma di master "Immunobiotecnologie" presso la Facoltà di biotecnologie mediche dell'Università statale di Udmurt.

Approvazione dei risultati della ricerca

Le principali disposizioni della dissertazione sono state riportate e discusse alle VIII, X conferenze degli immunologi degli Urali "Problemi reali di immunologia fondamentale e clinica e allergologia", (Syktyvkar, 2010, Tyumen, 2012); XI Conferenza internazionale sulla corrispondenza scientifica e pratica "Innovazioni nella scienza" (Novosibirsk, 2012); II Conferenza scientifica tutta russa di giovani scienziati "Problemi della scienza biomedica del terzo millennio", (San Pietroburgo, 2012). Sono stati pubblicati 6 articoli sull'argomento della tesi, 4 dei quali sono articoli in importanti riviste scientifiche russe sottoposte a revisione paritaria incluse nell'elenco delle pubblicazioni raccomandate dalla Commissione per l'attestazione superiore del Ministero dell'Istruzione e della Scienza della Russia.

La struttura del lavoro di tesi.

Il lavoro è presentato su 93 pagine e consiste in un'introduzione, revisione della letteratura, descrizione di materiali e metodi di ricerca, risultati della propria ricerca, loro discussione, conclusioni, applicazioni. L'elenco dei riferimenti comprende 153 fonti, di cui 13 nazionali e 140 estere. L'opera è illustrata con 22 figure, 3 tavole.

Tesi simili nella specialità "Immunologia clinica, allergologia", 14.03.09 codice VAK

• Composizione frazionaria e subfrazionaria delle lipoproteine ​​sieriche del sangue nella lipemia sperimentale di topi indotta da poloxamer 407 e triton WR 1339 2013, Candidato di Scienze Biologiche Loginova, Victoria Mikhailovna

• Influenza dei fattori ambientali ecologici sulla prevalenza dell'ipercolesterolemia e della dislipoproteinemia aterogenica 2006, candidato di scienze biologiche Sharapova, Natalia Vasilievna

• Spettro dei danni mutazionali del gene del recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità nella popolazione di pazienti con ipercolesterolemia familiare a San Pietroburgo 1999 PhD Shakir Hamid

• Sulla possibilità di utilizzare immunomodulatori per correggere la motivazione alcolica 2005, Candidato di Scienze Biologiche Kushnir, Ekaterina Alexandrovna

• Valutazione comparativa dell'efficacia dell'azione antiaterosclerotica dei farmaci di origine naturale 1998, candidato di scienze biologiche Khristich, Marina Nikolaevna

Conclusione della dissertazione sul tema "Immunologia clinica, allergologia", Fomina, Ksenia Vladimirovna

1. Una singola immunizzazione di ratti Vistar con lipoproteina a bassa densità umana nativa alla dose di 200 μg in adiuvante di Freund incompleto induce la produzione di autoanticorpi contro la lipoproteina a bassa densità di ratto nativo nei ratti.

2. La reazione autoimmune contro le lipoproteine ​​native a bassa densità nei ratti è accompagnata dallo sviluppo di dislipoproteinemia, il grado di dislipoproteinemia dipende dal livello di produzione di autoanticorpi contro le lipoproteine ​​native a bassa densità.

3. La dislipoproteinemia nei ratti causata dall'immunizzazione con lipoproteine ​​umane a bassa densità native è accompagnata da una diminuzione del livello di esteri del colesterolo nei tessuti delle ghiandole surrenali, un aumento del volume del tessuto adiposo bianco perivascolare ed epicardico, accumulo di leucociti e deposizione di lipidi nella parete dell'arco aortico, distruzione dell'intima, ispessimento ed esposizione della media.

4. I cambiamenti metabolici e fisiopatologici indotti nei ratti dall'immunizzazione con lipoproteine ​​native a bassa densità sono simili ai primi segni di aterosclerosi nell'uomo.

Elenco dei riferimenti per la ricerca di tesi Candidato di scienze biologiche Fomina, Ksenia Vladimirovna, 2013

Letteratura

1. Bobryshev Yu.V. Meccanismi cellulari dell'aterosclerosi: immunità innata e infiammazione / Yu.V. Bobryshev, V.P. Karagodin, Zh.I. Kovalevskaya, [et al.] // Scienze e pratica fondamentali. - 2010. - Vol. 1, n. 4. - S. 140-148.

2. Vatutin N.T. L'infezione come fattore nello sviluppo dell'aterosclerosi e delle sue complicanze / N.T. Vatutin, VA Chupina // Cardiologia. - 2000. - N. 2. - S. 13-22.

3. Glanz S. Statistiche biomediche / S. Glanz. - M., 1999. - 459 p.

4. Gribanov G.A. Metodi di analisi dei lipidi. Laboratorio di laboratorio per gli studenti della Facoltà di Chimica e Biologia / A.G. Gribanov; Kalinin State University. - Kalinin, 1980. - 51s.

5. Klimov A.N. Teoria autoimmune della patogenesi dell'aterosclerosi e nuovi modi del suo trattamento / A.N. Klimov // Bollettino dell'Accademia russa delle scienze mediche. -2003. -#12. -p.29-34.

6. Klimov A.N. Metabolismo lipidico e lipoproteico e suoi disturbi // A.N. Klimov, N.G. Nikulchev. - San Pietroburgo: Peter Kom, 1999. - 512 p.

7. Korepanov A.S. Meccanismi idiotici di regolazione dello sviluppo di una reazione autoimmune in un modello sperimentale di anemia emolitica autoimmune nei topi / A.S. Korepanov, L.V. Bedulev, I.V. Menshikov, A.B. Knyazev // Bollettino dell'Università di Udmurt. - 2012. -Serie 6. Biologia. Scienze della Terra. - N. 2. - S. 62-67.

8. Menshikov I.V. Reazioni autoimmuni nella patogenesi dell'aterosclerosi / M.I. Makarova, n.i. Bulatova, L.V. Beduleva, H.H. Abisheva, M.G. Pozdeeva, H.A. Sidneva, A.A. Sannikova, E.V. Obukhova // Immunologia. - 2010. - N. 5. -

9. Khlyustov V.N. Meccanismi autoimmuni nella patogenesi dell'aterosclerosi // Successi della moderna scienza naturale. - 2007. - N. 12. - P. 66.

10. Khlyustov V.N. Determinazione quantitativa degli autoanticorpi contro le lipoproteine ​​​​a bassa densità / VN Khlyustov // Diagnostica clinica di laboratorio. 1999. - N. 4. - S. 17-20.

11. Khlyustov V.N. Un metodo per la determinazione quantitativa degli autoanticorpi contro le lipoproteine ​​a bassa densità nel siero del sangue / V.N. Khlyustov // Brevetto per invenzione. - N. 2137134. - 1999.

12. Chelnokova n.o. Basi cliniche e morfologiche della modellazione dell'emodinamica nel sistema delle arterie coronarie, tenendo conto della loro interazione con il miocardio: (revisione) / N.O. Chelnokova, AA Golyadkina, O.A. Shchuchkina // Saratov Scientific Medical Journal. - 2011. - V.7, n. 4. - S. 762-768.

13. Yarilin A.A. Fondamenti di immunologia / A.A. Yarilin. - M.: Medicina, 1999 - 607 p.

14. Afek A. L'immunizzazione di topi carenti di recettori delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL-RD) con la proteina 65 da shock termico (HSP-65) promuove l'aterosclerosi precoce / A. Afek, J. George, B. Gilburd, L. Rauova, I Goldberg, J. Kopolovic, D. Harats, Shoenfeld Y. //J Autoimmun. - 2000. - 14. - P. 115-121.

15. Akishita M. Basso livello di testosterone come predittore di eventi cardiovascolari negli uomini giapponesi con fattori di rischio coronarico / M. Akishita, M. Hashimoto, Y. Ohike, S. Ogawa, K. Iijima, M. Eto, Y. Ouchi / / Aterosclerosi. - 2010. - vol. 210.-

16 Alagona P. Jr. Oltre il colesterolo LDL: il ruolo dei trigliceridi elevati e del basso colesterolo HDL nel rischio residuo di CVD rimanente dopo la terapia con statine / P. Alagona Jr. // Am J Manag Care. - 2009. - vol. 15.-P.65-73.

17. Alviar C.L. Aterosclerosi infettiva: l'ipotesi è ancora viva? Un approccio clinico al dilemma / C.L. Alviar, J.G. Echeverri, NI Jaramillo, C.J. Figueroa, J.P. Cordova, A. Korniyenko, J. Suh, A. Paniz-Mondolfi // Ipotesi Med. - 2011, vol. 76.-pag. 517-521.

18. Modelli animali per malattie autoimmuni e infiammatorie / Protocolli attuali in immunologia. - 1996. - di John Wiley & Sons, Inc.

19. Ayada K. Infezioni croniche e aterosclerosi / K. Ayada, K. Yokota, K. Kobayashi, Y. Shoenfeld, E. Matsuura, K. Oguma // Ann N Y Acad Sci. - 2007. -Vol. 1108. - P. 594-602.

20. Bachar G.N. Tessuto adiposo epicardico come predittore di malattia coronarica in soggetti asintomatici / G.N. Bachar, D. Dicker, R. Kornowski, E. Atar // Am J Cardiol. - 2012. - vol. 110. - P. 534-538.

21. Barter P. HDL-C: ruolo come modificatore di rischio/ P. Barter //Atheroscler Suppl. - 2011. -Vol. 12.-P. 267-270.

22. Beduleva L. Ruolo delle interazioni idiotipo-anti-idiotipo nell'induzione dell'artrite indotta da collagene nei ratti / L. Beduleva, I. Menshikov // Immunobiologia. -2010.-Vol.215. - Pag. 963-970.

23. Blessing E. Chlamydia pneumoniae induce cambiamenti infiammatori nel cuore e nell'aorta di topi C57BL/6J normocolesterolemici / E. Blessing, T.M. Lin, LA Campbell, ME Rosenfeld, D. Lloyd, C. Kuo // Infetta Immun. - 2000. - vol. 68.-pag. 4765^768.

24. Blouin K. Metabolismo degli androgeni nel tessuto adiposo: progressi recenti / K. Blouin, A. Veilleux, V. Luu-The, A. Tchernof// My Cell Endocrinol. - 2009. - vol. 301.-P. 97-103.

25. Borkowski A.J. Equilibratura del colesterolo plasmatico e surrenale nell'uomo / A.J. Borkowski, S. Levin, C. Delcroix, J. Klastersky // J Appl Physiol. - 1970. - vol. 28.-pag. 42^9.

26. Boullier A. Rilevazione di autoanticorpi contro le lipoproteine ​​a bassa densità ossidate e di lipoproteine ​​a bassa densità legate alle IgG in pazienti con malattia coronarica / A. Boullier, M. Hamon, E. Walters-Laporte, F. Martin-Nizart, R Sgombro, J.C. Fruchart, M. Bertrand, P. Duriez // Clin Chim Acta. - 1995. - vol. 238.-P.1-10.

27 Buckley CD Perché i leucociti si accumulano all'interno di articolazioni cronicamente infiammate / C.D. Buckly // Reumatologia. - 2003. - Vol.42. - P. 1433-1444.

28. Che J. Gli autoanticorpi sierici contro le lipoproteine ​​a bassa densità ossidate umane sono inversamente associati alla gravità delle lesioni stenotiche coronariche calcolate dal punteggio Gensini / J. Che, G. Li, W. Wang, Q. Li, H. Liu, K. Chen, T. Liu // Cardiol J. - 2011. -Vol. 18. - Pag. 364-370.

29. Chen X.H. L'infezione da Helicobacter pylori aumenta l'aterosclerosi nei topi C57BL/6 alimentati con una dieta ad alto contenuto di colesterolo / X.H. Chen, J.B. Wang, Y.S. Wang, ZM Liu, Y. Li // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. - 2010. - vol. 38. - Pag. 259-263.

30. Chisolm G.M. L'ipotesi di modificazione ossidativa dell'aterogenesi: una panoramica / G.M. Chisolm, D. Steinberg // Free Radic Biol Med. - 2000. - vol. 28.-pag. 1815-1826.

31. Corona G. Testosterone, malattie cardiovascolari e sindrome metabolica / G. Corona, G. Rastrelli, L. Vignozzi, E. Mannucci, M. Maggi // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2011. - vol. 25. - Pag. 337-353.

32. Cziraky M.J. Mirare al colesterolo HDL basso per ridurre il rischio cardiovascolare residuo nel contesto delle cure gestite / M.J. Cziraky, K.E. Watson, R.L. Talbert // J Manag Cura Pharm. - 2008. - vol. 14. - Pag. 3-28.

33. Daugherty A. Modelli murini di aterosclerosi / A. Daugherty // Am J Med Sci. -2002.-vol. 323.-pag. 3-10.

34. De Pergola G. Il metabolismo del tessuto adiposo: ruolo del testosterone e deidroepiandrosterone / G. De Pergola // Int J Obes Relat Metab Disord. - 2000. -Vol.24. - Pag. 59-63.

35. Dexter R.N. Stimolazione dell'assorbimento del colesterolo surrenale dal plasma mediante adrenocorticotropina / R.N. Dexter, LM Fishman, R.L. Ney // Endocrinologia. -1970.- Vol.87. - P.836-846.

36. Djaberi R. Rapporto tra tessuto adiposo epicardico e aterosclerosi coronarica / R. Djaberi, J.D. Schuijf, J.M. van Werkhoven, et al. // Sono J Cardiol. - 2008. - vol. 102.-pag. 1602-1607.

37. Drew A. Aterosclerosi. Metodi e protocolli sperimentali / A. Drew. - 243 pag.

38. Engelmann M.G. L'inoculazione perivascolare cronica con Chlamydophila pneumoniae determina la formazione di placche in vivo / M.G. Engelmann, C.V. Redl, J. Pelisek, C. Barz, J. Heesemann, S. Nikol // Lab Invest. - 2006. - vol. 86.-P.467-476.

39. Fabbricante C.G. Aterosclerosi indotta da virus/C.G. Fabbricante, J. Fabbricante, MM Litrenta, C.R. Minick // J Exp Med. - 1978. - vol. 148. - P. 335-340.

40. Fan J. Modelli di conigli alimentati con colesterolo e transgenici per lo studio dell'aterosclerosi / J. Fan, T. Watanabe // J Atheroscler Thromb. - 2000. - vol. 7-P. 26-32.

41. Fazio S. Modelli murini di iperlipidemia e aterosclerosi / S. Fazio, M.F. Linton // Fronte Biosci. - 2001. - vol. 6. - P. 515-525.

42. Franch A. Corso temporale degli anticorpi contro IgG e collagene di tipo II nell'artrite adiuvante. Ruolo della somministrazione di micobatteri nella produzione di anticorpi / A. Franch, S. Cassany, C. Castellote, M. Castell // Immunobiologia. - 1994. - vol. 190. - P. 93104.

43. Fukui M. Ruolo dell'androgeno endogeno contro l'insulino-resistenza e l'aterosclerosi negli uomini con diabete di tipo 2 / M. Fukui, Y. Kitagawa, H. Ose, G. Hasegawa, T. Yoshikawa, N. Nakamura // Curr Diabetes Rev. - 2007. - vol. 3. - P. 25-31.

44. Fuster J.J. Modelli animali di aterosclerosi / J. J. Fuster, A.I. Castillo, C. Zaragoza, B. Ibanez, V. Andres // Prog Mol Biol Transi Sci. - 2012. - vol. 105.-pag. 1-23.

45. Galkina E. Meccanismi immunitari e infiammatori dell'aterosclerosi / E.Galkina, K. Ley // Annu. Rev. Immunol. - 2009. - vol. 27. - Pag. 165-197.

46. ​​​​Galkina E. Il reclutamento di linfociti nella parete aortica prima e durante lo sviluppo dell'aterosclerosi è parzialmente L-selectina dipendente / E.Galkina, A. Kadi, J. Sanders, D. Varughese, I. J. Sarembock, K. Ley // Il giornale di medicina sperimentale. - 2006. - vol. 203.-N. 5. - P. 1273-1282.

47. Gebbers J.O. Aterosclerosi, colesterolo, alimentazione e statine: una revisione critica / J.O. Gebbers // Scienza medica tedesca. - 2007. - vol. 5.-Doc 04.

48. George J. Autoimmunità nell'aterosclerosi: lezioni da modelli sperimentali / J. George, A. Afek, B. Gilburd, D. Harats, Y. Shoenfeld // Lupus. - 2000. - vol. 9.-pag. 223-227.

49. George J. Induzione di aterosclerosi precoce in topi carenti di recettori LDL immunizzati con beta2-glicoproteina I / J. George, A. Afek, B. Gilburd, M. Blank, Y. Levy, A. Aron-Maor, et al. // Circolazione. - 1998. - vol. 98. - P. 1108-1115.

50. Godfried S. Potenziamento delle lesioni aterosclerotiche nei conigli mediante un elevato livello dietetico di vitamina E/S. Godfried, G.F. Pettini, J. Saroca, LA Dillingam // Giornale britannico della nutrizione. - 1989. - vol. 61.-P.607-617.

51. Gounopoulos P. Anticorpi contro le lipoproteine ​​a bassa densità ossidate: studi epidemiologici e potenziali applicazioni cliniche nelle malattie cardiovascolari / P. Gounopoulos, E. Merki, L.F. Hansen, SH Choi, S. Tsimikas // Minerva Cardioangiol. - 2007. -Vol. 55.-pag. 821-837.

52. Grummer R.R. Una revisione del metabolismo del colesterolo lipoproteico: importanza per la funzione ovarica / R.R. Grummer, D.J. Carroll // J.Anim.Sci. - 1988. - vol. 66.-P.3160-3176.

53. Gwynne J. T. Assorbimento del colesterolo surrenale dalle lipoproteine ​​plasmatiche: regolazione da parte della corticotropina / J. T. Gwynne, D. Mahaffee, H. B. Brewer, JR., R. L. Ney // Proc. Natl. Acad. sci. - 1976. - vol. 73, n. 12. - Pag. 4329-4333.

54. Hadjiisky P. Modelli sperimentali di aterosclerosi. Contributo, limiti e tendenze / P. Hadjiisky, M.C. Bourdillon, Y. Grosgogeat // Arch Mai Coeur Vaiss. -1991.-vol. 84.-P. 1593-1603.

55. Hansson G.K. Aterosclerosi e sistema immunitario / G.K. Hansson, G.P. Berna // Acta Paediatr Suppl. - 2004. - vol. 93. - Pag. 63-69.

56. Hansson G.K. Aterosclerosi: una malattia immunitaria: The Anitschkov Lecture 2007 /G.K. Hansson // Aterosclerosi. - 2009. - vol. 202.-P.2-10.

57. Hansson G.K. Infiammazione e risposta immunitaria nell'aterosclerosi / G.K. Hansson //Curr Atheroscler Rep. - 1999.-vol. 1. - P. 150-155.

58. Henrichot E. Produzione di chemochine da parte del tessuto adiposo perivascolare: un ruolo nella patogenesi dell'aterosclerosi? / E. Henrichot, C.E. Juge-Aubry, A. Pernin, J.C. Pache, V.Velebit, J.M. Dayer, P. Meda, C. Chizzolini, C.A. Meier // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2005. - vol. 25. - P. 2594-2599.

59. Hermansson A. L'inibizione della risposta delle cellule T alla lipoproteina nativa a bassa densità riduce l'aterosclerosi / A. Hermansson, D. Ketelhuth, D. Strodthoff, et al. // J Exp Med. - 2010. - vol. 207. - P. 1081-1093.

60. Holoshitz J. Arthritis indotto nei ratti da linfociti T clonati sensibili a

micobatteri ma non al collagene di tipo II / J. Holoshitz, A. Matitiau, I. R. Cohen // J Clin Invest. - 1984. - vol. 73. - Pag. 211-215.

61. Hulthe J. I titoli anticorpali contro le LDL ossidate non sono elevati nei pazienti con ipercolesterolemia familiare / J. Hulthe, J. Wikstrand, A. Lidell, I. Wendelhag, G.K. Hansson, O. Wiklund // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1998. - vol. 18.-pag. 1203-1211.

62. Iacobellis G. Tessuto adiposo epicardico: rapporti anatomici, biomolecolari e clinici con il cuore/ G. Iacobellis, D. Corradi, A.M. Sharma // Nat Clin Pract Cardiovasc Med. - 2005. - vol. 2. - P.536-543.

63. Iacobellis G. Tessuto adiposo epicardico: aspetti fisiologici, fisiopatologici e clinici emergenti / G. Iacobellis, A.C. Bianco // Tendenze Endocrinol Metab. - 2011. - vol. 22.-P.450-457.

64. Imaizumi K. Dieta e aterosclerosi nei topi carenti di apolipoproteina E / K. Imaizumi // Biosci Biotechnol Biochem. - 2011. - vol. 75. - P. 1023-1035.

65. Jawien J. Modelli murini di aterosclerosi sperimentale / J. Jawien, P. Nastalek, R. Korbut // J Physiol Pharmacol. - 2004. - vol. 55.-P.503-517.

66. Jiang X. Lipoproteine ​​a bassa densità ossidate~ ne sappiamo abbastanza? / X.Jiang, Z.Yang, A.N. Chandrakala, D. Pressley, S. Parthasarathy // Cardiovasc Drugs Ther.-2011,- vol. 25. - Pag. 367-377.

67. Karabinos I. Aumento dei titoli sierici di autoanticorpi contro il colesterolo LDL ossidato in giovani adulti sani /1. Karabinos, S. Koulouris // Aterosclerosi. -2007. - vol. 192. - P. 448-450.

68. Kern JM Segnalazione patologica indotta da Chlamydia pneumoniae nel sistema vascolare / J.M. Kern, V. Maass, M. Maass // FEMS Immunol Med Microbiol. -2009.-vol. 55.-P.131-139.

69. Kojic ZZ Modelli animali nello studio dell'aterosclerosi / Z.Z. Kojic // Srp Arh Celok Lek. -2003. - vol. 131. - P. 266-270.

70. Kruif M.D. Infezioni da Chlamydia pneumoniae in modelli murini: rilevanza per la ricerca sull'aterosclerosi / M.D. de Kruif, E.C. van Gorp, TT Keller, J.M. Ossewaarde, H. ten Cate // Cardiovasc Res. - 2005. - vol. 65. - P. 317-327.

71. Kruth H.S. La macropinocitosi è la via endocitica che media la formazione di cellule schiumose di macrofagi con lipoproteine ​​a bassa densità native / H.S. Kruth, NL Jones, W. Huang, B. Zhao, I. Ishii, J. Chang, CA. Pettini, D. Malide, WY Zhang // J Biol Chem. - 2005. - vol. 280. - P. 2352-2360.

72. Kruth H.S. Meccanismi di pinocitosi in fase fluida indipendenti dal recettore per l'induzione della formazione di cellule schiumose con particelle di lipoproteine ​​a bassa densità native / H.S. Kruth // Curr Opin Lipidol. - 2011. - vol. 22. - Pag. 386-393.

73. Krysiak R. Opinioni attuali sul ruolo del deidroepiandrosterone in fisiologia, patologia e terapia / R. Krysiak, D. Frysz-Naglak, B. Okopien // Pol Merkur Lekarski. - 2008. - vol. 24. - Pag. 66-71.

74. Kurano M. Eziologia dell'aterosclerosi: riferimento speciale all'infezione batterica e all'infezione virale / M. Kurano, K. Tsukamoto // Nihon Rinsho. - 2011. - vol. 69.-P. 25-29.

75. Leinonen J.S. Il livello di autoanticorpi contro le LDL ossidate non è associato alla presenza di malattia coronarica o malattia renale diabetica in pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente / J.S. Leinonen, V. Rantalaiho, P. Laippala, O. Wirta, A. Pasternack, H. Alho, O. Jaakkola, S. Yla-Herttuala, T. Koivula, T. Lehtimaki // Free Radic Res. - 1998. - vol. 29. - Pag. 137-141.

76. Li JZ Uno studio di follow-up a lungo termine sui livelli sierici di lipidi e malattia coronarica negli anziani / J.Z. Li, ML Chen, S. Wang, J. Dong, P. Zeng, L.W. Hou // Chin Med J. - 2004. - vol. 117. Pag. 163-167.

77. Libby P. Infiammazione nell'aterosclerosi: transizione dalla teoria alla pratica / P. Libby, Y. Okamoto, V.Z. Roccia, et al. // Circ J. 2010. - vol. 74. - Pag. 213-220.

78. Liuba P. L'infezione acuta da Chlamydia pneumoniae causa disfunzione endoteliale coronarica nei suini / P. Liuba, E. Pesonen, I. Paakkari, S. Batra, A. Forslid, P. Kovanen et al. // Aterosclerosi. - 2003. - vol. 167. - P. 215-222.

79. Lopes-Virella M.F. Aterosclerosi e autoimmunità / M.F. Lopes-Virella, G. Virella // Clin Immunol Immunopathol. - 1994. - vol. 73. - Pag. 155-167.

80. Maggio M. Accogliendo con favore il basso livello di testosterone come fattore di rischio cardiovascolare / M. Maggio, S. Basaria // Int J Impot Res. - 2009. - vol. 21. - Pag. 261-264.

81. Mahabadi A.A. Associazione del volume di grasso pericoronarico con il carico di placca aterosclerotica nell'arteria coronaria sottostante: un'analisi del segmento / A.A Mahabadi, N. Reinsch, N. Lehmann, J. Altenbernd, H. Kalsch, R.M. Seibel, R. Erbel, S. Mohlenkamp // Aterosclerosi. - 2010. - vol. 211. - Pag. 195-199.

82. Mammi C. Androgeni e tessuto adiposo nei maschi: un'interazione complessa e reciproca / C. Mammi, M. Calanchini, A. Antelmi, F. Cinti, G. Rosano, A. Lenzi, M. Caprio, A. Fabbri / / Giornale internazionale di endocrinologia. - 2012. -doi:10.1155/2012/789653

83. Mandal K. Meccanismi autoimmuni dell'aterosclerosi / K. Mandal, M. Jahangiri, Q.Xu // Handb Exp Pharmacol. - 2005. - vol. 170. - P. 723-743.

84. McNamara D. J. Colesterolo dietetico e aterosclerosi / D. J. McNamara // Biochim Biophys Acta. - 2000. - vol. 1529. - P. 310-320.

85. Medras M. Carenza di testosterone e deidroepiandrosterone, adiposità generale e obesità viscerale durante il normale invecchiamento maschile / M. Medras, E.A. Jankowska // Pol Merkur Lekarski. - 2001. - vol. 11. - P. 187-190.

86 Meier CA Tessuto adiposo bianco, infiammazione e aterosclerosi / C.A. Maier, S. Thalmann // Toro Acad Natl Med. - 2007. -Vol. 191. - P. 897-908.

87. Menshikov I. Prove a favore di un ruolo della rete idiotipica nell'induzione dell'anemia emolitica autoimmune: studi teorici e sperimentali / I. Menshikov, L. Beduleva // Int Immunol. - 2008. - vol. 20. - Pag. 193-198.

88. Mironova M. Isolamento e caratterizzazione degli autoanticorpi LDL antiossidati umani./ M. Mironova, G. Virella, M.F. Lopes-Virella // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1996. - vol. 16. - P. 222-229.

89. Moghadasian M.H. Aterosclerosi sperimentale: una panoramica storica / M.H. Moghadasian // Scienza della vita. - 2002. - Vol.70. - P. 855-865.

90. Mussa F.F. Polmonite da clamidia e malattie vascolari: un aggiornamento / F.F. Mussa, H. Chai, X. Wang, Q. Yao, AB. Lumsden, C. Chen // J Vase Surg. - 2006. - vol. 43.-pag. 1301-1307.

91. Nandakumar K.S. Gli anticorpi specifici per il collagene di tipo II (Cll) inducono l'artrite in assenza di cellule T o B, ma la progressione dell'artrite è potenziata da Cll-reattivo

Cellule T / K.S. Nandakumar, J. Backlund, M. Vestberg // Arthritis Res Ther. - 2004. -Vol. 6. - Pag. 544-550.

92. Nilsson J. La cellula B nell'aterosclerosi: collaborare con i cattivi? / J.Nilsson, G.N. Fredrikson // Clin Chim. - 2010. - vol. 56. - P. 1789-1791.

93. Ohman MK Il tessuto adiposo viscerale perivascolare induce l'aterosclerosi nei topi carenti di apolipoproteina E / M.K. Ohman, W. Luo, H. Wang, C. Guo, W. Abdallah, HM Russo, DT Eitzmann // Aterosclerosi. - 2011. - vol. 219.-P. 33-39.

94. Ouwens DM Il ruolo del tessuto adiposo epicardico e perivascolare nella fisiopatologia delle malattie cardiovascolari / D.M. Ouwens, H. Sell, S. Greulich, J. Eckel // J Cell Mol Med.- 2010. - Vol.14. - P. 2223-2234.

95. Palinski W. Antisieri e anticorpi monoclonali specifici per epitopi generati durante la modificazione ossidativa delle lipoproteine ​​a bassa densità // W. Palinski, S. Yla-Herttuala, M.E. Rosenfeld, S. Butler, SA Socher, S. Parthasarathy, LK Curtiss, JL Witztum // Arteriosclerosi. - 1990. - vol. 10. - P. 325-335.

96. Parthasarathy S. Aterogenesi / S. Parthasarathy. - C.507

97. Parthasarathy S. Lipoproteina a bassa densità ossidata, un Giano bifronte nella malattia coronarica? / S. Parthasarathy, N. Santanam, N. Auge // Biochem Pharmacol. -1998.-vol. 56.-pag. 279-284.

98. Pasqui A.L. Fattori immunitari nell'aterosclerosi / A.L. Pasqui, G. Bova, S. Maffei, A. Auteri//Ann Ital Med Int. -2005.-vol. 20.-P.81-89.

99. Payne GA Il tessuto adiposo perivascolare epicardico come bersaglio terapeutico nella malattia coronarica correlata all'obesità / G.A. Payne, M.C. Kohr, JD Melodia // Br J Pharmacol. - 2012. - vol. 165. - P. 659-669.

100. Rabkin SW Grasso epicardico: proprietà, funzione e rapporto con l'obesità / S.W. Rabkin // Obes rev. - 2007. - vol. 8. - Pag. 253-261.

101. Ravnskov U. Un'ipotesi obsoleta: l'idea del cuore-dieta / U. Ravnskov // Journal of Clinical Epidemiology. - 2002. - 55. - P. 1057-1063.

102. Ravnskov U. Gli errori dell'ipotesi lipidica / U. Ravnskov // Scand Cardiovasc J. - 2008. - vol. 42. - P. 236-239.

103. Ritskes-Hoitinga J. Atherosclerosis in the rat / J. Ritskes-Hoitinga, A.C. Beynen //Arteria. - 1988.-vol. 16.-P. 25-50.

104. Rose N.R. Infezione, imitazioni e malattie autoimmuni / N.R. Rosa // J Clin Invest. - 2001. - vol. 107. - P. 943-944.

105. Rossi GP Anticorpi contro le lipoproteine ​​a bassa densità ossidate e malattia coronarica valutata angiograficamente in pazienti bianchi/G.P. Rossi, M. Cesari, R. De Toni, M. Zanchetta, G. Maiolino, L. Pedon, C. Ganzaroli, P. Maiolino, A.C. Pessina // Circolazione. - 2003. - vol. 108. - P. 2467-2472.

106. Sacchi H.S. Tessuto adiposo epicardico umano: una rassegna / H.S. Sacchi, J.N. Fain // Am Heart J. - 2007. - vol. 153. - P. 907-917.

107. Saikku P. Prove sierologiche di un'associazione di una nuova clamidia, TWAR, con malattia coronarica e infarto miocardico acuto / P. Saikku, K. Mattila, M.S. Nieminen et al. // Lancetta. - 1988. - Vol.2. - Pag. 983-986.

108. Sarin S. Significato clinico del grasso epicardico misurato mediante tomografia computerizzata multistrato cardiaco / S. Sarin, C. Wenger, A. Marwaha, A. Qureshi, B.D. Vai, C.A. Woomert, K. Clark, LA Nassef, J. Shirani // Am J Cardiol. - 2008. - vol. 102.-pag. 767-771.

109 Shah P.K. Rischio residuo e livelli di colesterolo LDL: esiste una relazione? /P.K. Shah // Rev Cardiovasc Med. - 2011. - vol. 12. - Pag. 55-59.

110. Shi G. P. Immunomodulazione delle malattie vascolari: aterosclerosi e autoimmunità/ G.P. Shi // Eur J Vaso Endovasc Surg. - 2010. - vol. 39. - P. 485-494.

111. Singh V. Modelli per studiare l'aterosclerosi: una visione meccanicistica / V. Singh, R.L. Tiwari, M. Dikshit, M.K. Barthwal // Farmacologia vascolare attuale. - 2009. -Vol. 7.-P. 75-109.

112. Spagnoli L.G. Ruolo dell'infiammazione nell'aterosclerosi / L.G. Spagnoli, E. Bonanno // The Journal of Nuclear Medicine. - vol. 48, n. 11. - P. 1800-1815.

113. Spence JD Infezione, infiammazione e aterosclerosi / J. D. Spence, J. Norris // Ictus. - 2003. - vol. 34.-P.333-334.

114. Spiroglou S.G. Adipochine nel tessuto adiposo periaortico ed epicardico: espressione differenziale e relazione con l'aterosclerosi / S.G. Spiroglou,

C. G. Kostopoulos, J. N. Varakis, H. H. Papadaki // J Atheroscler Thromb. - 2010. -Vol. 17.-P. 115-130.

115. Stassen FR infezioni e aterosclerosi. Una visione alternativa su un'ipotesi obsoleta / F.R. Stassen, T. Vainas, CA Bruggeman // Pharmacol Rep. - 2008. -Vol. 60.-P.85-92.

116. Steinberg D. L'ipotesi di modificazione LDL dell'aterogenesi: un aggiornamento /

D. Steinberg // J. Lipid Res. - 2009. - vol. 50.-P.376-381.

117. Steinberg D. Una storia interpretativa della controversia sul colesterolo: parte I / D. Steinberg // Journal of Lipid Research. - 2004. - vol. 45. - P. 1583-1593.

118. Steinberg D. Una storia interpretativa della controversia sul colesterolo: parte II: le prime prove che collegano l'ipercolesterolemia alla malattia coronarica nell'uomo / D. Steinberg // Journal of Lipid Research. - 2004. - vol. 46. ​​​​- P. 179-190.

119. Stocker R. Ruolo delle modificazioni ossidative nell'aterosclerosi / R. Stocker, J.F. Keaney jr. // Physiolo Rev. - 2004. - vol. 84. - P. 1381-1478.

120. Streblow D.N. I patogeni accelerano l'aterosclerosi? / D.N. Streblow, S.L. Orloff, J.A. Nelson // J Nutr. - 2001. - vol. 131. - P. 2798-2804.

121. Sulzer B., Sistema immunitario centrale, sé e autoimmunità / B. Sulzer, J. Van Hemmen, U. Behn // Bull. Matematica. Biol. - 1994. - vol. 56. - P. 1009-1040.

122. Swanborg, R.H. modelli animali di malattie umane. Encefalomielite autoimmune sperimentale nei roditori come modello per la malattia demielinizzante umana / R.H. Swanborg // Clin. Immunolo. Immunopatol. - 1995. - vol. 77.-P.4-13.

123. Szasz T. Tessuto adiposo perivascolare: più di un semplice supporto strutturale / T. Szasz, R.C. Webb // Clin Sci (Londra). - 2012. - vol. 122. - P. 1-12.

124. Takahashi M. Citochine infiammatorie nella patogenesi dell'aterosclerosi / M. Takahashi / Nihon Rinsho. - 2011. - vol. 69. - Pag. 30-33.

125. Thalmann S. Depositi di tessuto adiposo locale come fattori di rischio cardiovascolare / S. Thalmann, C.A. Meier // Ris. Cardiovasc. - 2007. - vol. 75.-P.690-701.

126. Thompson G.R. Storia della controversia sul colesterolo in Gran Bretagna / G.R. Thompson //QJM. - 2009. - vol. 102.-P.81-86.

127. Traish A. M. Deidroepiandrosterone (DHEA) - uno steroide precursore o un ormone attivo nella fisiologia umana / A.M. Trash, H.P. Kang, F. Saad, A.T. Guay // J-Sex Med. - 2011. - vol. 8. - P. 2960-2982.

128. Traish AM Testosterone e malattie cardiovascolari: una vecchia idea con implicazioni cliniche moderne / A.M. Traish, K.E. Kypreos // Aterosclerosi. - 2011. -Vol. 214(2).-P. 244-248.

129. Trentham DE Sensibilità umorale e cellulare al collagene nell'artrite indotta da collagene di tipo II nei ratti / D.E. Trentham, A. Townes, H. Andrew, J. R. David // J Clin Invest. - 1978. - vol. 61.-P.89-96.

130. Tsai WC Relazione tra anticorpi contro le lipoproteine ​​a bassa densità ossidate ed estensione dell'aterosclerosi coronarica/W.C. Tsai, Y. H. Li, TH Chao, J. H. Chen // J Formos Med Assoc. - 2002. - vol. 101. - P. 681-684.

131. Turco J.R. Attività fisica e aterosclerosi: quale modello animale? /J.R. Turk, MH Laughlin // Can J Appl Physiol. - 2004. - vol. 29.-P.657-683.

132. Tuttolomondo A. L'aterosclerosi come malattia infiammatoria / A. Tuttolomondo, D. Di Raimondo, R. Pecoraro, V. Arnao, A. Pinto, G. Licata // Curr Pharm Des. - 2012. - vol. 18. - P. 4266-4288.

133. Uusitupa M.I. Gli autoanticorpi contro le LDL ossidate non predicono la malattia vascolare aterosclerotica nel diabete mellito non insulino-dipendente/M.I. Uusitupa, L. Niskanen, J. Luoma, P. Vilja, M. Mercuri, R. Rauramaa, S. Ylä-Herttuala // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1996. - vol. 16. - P. 1236-1242.

134. Vanderlaan PA Serie di revisioni tematiche: il sistema immunitario e l'aterogenesi. Gli insoliti sospetti: una panoramica delle popolazioni di leucociti minori nell'aterosclerosi / P.A. Vanderlaan, C.A. Reardon // J Lipid Res. - 2005. - vol. 46.-P. 829-838.

135. Veniant M.M. Dimensioni delle lipoproteine ​​e suscettibilità all'aterosclerosi nei topi Apoe(-/-) e Ldlr(-/-) / M.M. Veniant, S. Withycombe, S.G. Young // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2001. - vol. 21. - P. 1567-1570.

136. Verhagen S.N. Tessuto adiposo perivascolare come causa di aterosclerosi / S.N. Verhagen, FL Visseren // Aterosclerosi. - 2011. - vol. 214.-P.3-10.

137. Virella G. Aterogenesi e risposta immunitaria umorale alle lipoproteine ​​modificate / G. Virella, M.F. Lopes-Virella // Aterosclerosi. - 2008. - vol. 200.-p. 239-246.

138. Wang J.‑L. Correlazione delle cellule infiammatorie nell'avventizia e formazione ed estensione delle lesioni aterosclerotiche nell'arteria coronaria dei topi knockout del gene dell'apolipoproteina E / J-L. Wang, S.Q. Ma, L. Li, G-Q. Liu, Wei-C. Hu, R. Ma // Giornale cinese di fisiologia. - 2012. - vol. 56. - doi: 10.4077/CJP.2013.BAA080.

139. Weverling-Rijnsburger A.W. Colesterolo lipoproteico ad alta densità rispetto a quello a bassa densità come fattore di rischio per malattia coronarica e ictus in età avanzata / A.W. Weverling-Rijnsburger, I.J. Jonkers, E. van Exel, J. Gussekloo, R.G. Westendorp // Arch Intern Med. - 2003. - vol. 163. - P. 1549-1554.

140. Wick G. Ruolo della proteina da shock termico 65/60 nella patogenesi dell'aterosclerosi / G. Wick, R. Kleindienst, G. Schett, A. Amberger, Q. Xu // Int Arch Allergy Immunol. - 1995.-vol. 107. - P. 130-131.

141. William R. Ware L'ipotesi tradizionale secondo cui il colesterolo LDL guida l'aterosclerosi potrebbe essere stata falsificata dall'imaging non invasivo del carico e della progressione della placca coronarica / R. William // Med Hypotheses. - 2009. - vol. 73.-P. 596-600.

142. Wozniak S.E. Tessuto adiposo: il nuovo organo endocrino? Un articolo di recensione / S.E. Wozniak, L.L. Accidenti, MS Wachtel, E.E. Frezza // Dig Dis Sci. - 2009. -Vol. 54.-P.1847-1856.

143. Wucherpfennig K. W. Meccanismi per l'induzione dell'autoimmunità da agenti infettivi / K. W. Wucherpfennig // J Clin Invest. - 2001. - vol. 108.-pag. 1097-1104.

144. Xu F. I fibroblasti avventiziali sono attivati ​​nelle prime fasi dell'aterosclerosi nel topo knockout dell'apolipoproteina E / F. Xu, J. Ji, L. Li, R. Chen, W.C. Hu // Biochem Biophys Res Commun. - 2007. - vol. 352. - P. 681-688.

145. Xu Q. Modelli murini di arteriosclerosi: dalle lesioni arteriose agli innesti vascolari / Q. Xu // Am J Pathol. - 2004. - vol. 165 - Pag. 1-10.

146. Yanni A.E. Il coniglio da laboratorio: un modello animale di ricerca sull'aterosclerosi / A.E. Yanni // Lab Anim. - 2004. - vol. 38. - Pag. 246-256.

147. Yerramasu A. L'aumento del volume del grasso epicardico è un fattore di rischio indipendente per la progressione accelerata dell'aterosclerosi coronarica subclinica / A. Yerramasu, D. Dey, S. Venuraju, D.V. Anand, S. Atwal, R. Corder, DS Berman, A. Lahiri // Aterosclerosi. - 2012. - vol. 220.-P.223-230.

148. Yorgun H. Lo spessore del tessuto adiposo epicardico predice l'aterosclerosi dell'aorta toracica discendente mostrata dalla tomografia computerizzata multidetettore / H. Yorgun, U. Canpolat, T. Hazirolan et al. // Int J Cardiovasc Imaging. - 2012. - vol. 28.-pag. 911-919.

149. Yoshida H. Prima linea delle lipoproteine ​​ossidate: ruolo delle lipoproteine ​​ossidate nell'aterogenesi e nel rischio di malattie cardiovascolari/ H. Yoshida // Rinsho Byori. -2010. -Vol. 58.-P.622-630.

150. Zaragoza C. Modelli animali di malattie cardiovascolari / C. Zaragoza, C. Gomez-Guerrero, J.L. MartinVentura et al. // Rivista di biomedicina e biotecnologia. -2011. -doi:10.1155/2011/497841.

151. Zhao D. Lipoproteine ​​a bassa densità ossidate e anticorpi autoimmuni in pazienti con sindrome da antifosfolipidi con una storia di trombosi / D. Zhao, H. Ogawa, X. Wang, G. S. Cameron, D. E. Baty, J. S. Dlott, D. A. Triplett // Am J Clin Pathol.- 2001. - vol. 116. - P. 760-767.

152. Zhao Q. Infiammazione, autoimmunità e aterosclerosi / Q. Zhao // Discov Med. - 2009. - vol. 8. - Pag. 7-12.

153. URL: http://www.kalenbiomed.com/34product_oldl.html (accesso 01.10.12).

Lo studio è stato sostenuto dall'FTP del Ministero dell'Istruzione e della Scienza della Federazione Russa, accordo n. 14.V37.21.0211; AVCP del Ministero dell'Istruzione e della Scienza della Federazione Russa "RNPSh (2009-2011)", n. 2.1.1/2157; ordine statale del Ministero dell'Istruzione e della Scienza della Federazione Russa per la ricerca sul tema “Meccanismi autoimmuni dell'aterosclerosi. Nuovo modello sperimentale di aterosclerosi nei ratti” n. 4.5505.2011.

Si prega di notare che i testi scientifici presentati sopra sono pubblicati per la revisione e ottenuti attraverso il riconoscimento del testo della dissertazione originale (OCR). A questo proposito, possono contenere errori relativi all'imperfezione degli algoritmi di riconoscimento. Non ci sono tali errori nei file PDF di dissertazioni e abstract che forniamo.

Argomento: aterosclerosi sperimentale

1. Introduzione: aterosclerosi sperimentale

2. Lesioni vascolari che si sviluppano con la malnutrizione

3. Cambiamenti nell'aorta nell'ipervitaminosi D

4. Necrosi e aneurisma dell'aorta nei ratti

5. Arterite necrotizzante

6. Cambiamenti nei vasi sanguigni con quantità insufficienti di proteine ​​nel cibo

7. Cambiamenti distrofici-sclerotici nei vasi sanguigni ottenuti con l'aiuto di alcune sostanze chimiche

8. Aortite ottenuta da lesioni meccaniche termiche e infettive della parete vascolare

Letteratura

INTRODUZIONE: ATEROSCLEROSI SPERIMENTALE

La riproduzione sperimentale di alterazioni vascolari simili all'aterosclerosi umana si ottiene alimentando gli animali con alimenti ricchi di colesterolo o colesterolo puro disciolto in olio vegetale. Nello sviluppo di un modello sperimentale di aterosclerosi, gli studi degli autori russi sono stati della massima importanza.

Nel 1908 A.I. Ignatovsky è stato il primo a stabilire che quando i conigli vengono nutriti con cibo per animali, si sviluppano cambiamenti nell'aorta che ricordano molto l'aterosclerosi umana. Nello stesso anno, A.I. Ignatovsky insieme a L.T. Mooro ha creato un modello classico di aterosclerosi, dimostrando che quando i conigli vengono nutriti con tuorlo d'uovo per 1 anno e mezzo-6 mesi e mezzo, si sviluppa l'ateromatosi dell'aorta che, partendo dall'intima, passa alla membrana media. Questi dati sono stati confermati da L.M. Starokadomsky (1909) e N.V. Stukkay (1910). N.V. Veselkin, S.S. Khalatov e N.P. Anichkov hanno scoperto che la principale parte attiva dei tuorli è il colesterolo (A.I. Moiseev, 1925). Successivamente, per ottenere l'aterosclerosi, insieme ai tuorli, iniziò ad essere utilizzato il colesterolo OH puro. I. Anichkov e S.S. Khalatov, 1913).

Per ottenere alterazioni aterosclerotiche dell'aorta e dei grossi vasi, i conigli adulti vengono nutriti giornalmente per 3-4 mesi con colesterolo sciolto in olio di semi di girasole. Il colesterolo viene sciolto in olio di girasole riscaldato in modo da ottenere una soluzione al 5-10%, che viene iniettata nello stomaco riscaldata a 35-40 °; giornalmente l'animale riceve 0,2-0,3 g di colesterolo per 1 kg di peso corporeo. Se non è richiesto un dosaggio esatto di colesterolo, viene somministrato mescolato con verdure. Già dopo 1,5-2 settimane, l'ipercolesterolemia si sviluppa negli animali, raggiungendo gradualmente numeri molto elevati (fino a 2000 mg% a un tasso di 150 mg%). Nell'aorta, secondo N. N. Anichkov (1947), si verificano i seguenti cambiamenti. Sulla superficie interna della nave, 3-4 settimane dopo l'inizio dell'esperimento, compaiono macchie e strisce di forma ovale, leggermente rialzate. A poco a poco (entro 60-70 giorni) si formano placche piuttosto grandi, che sporgono nel lume della nave. Compaiono principalmente nella parte iniziale dell'aorta sopra le valvole e nell'arco all'imboccatura delle grandi arterie cervicali; in futuro, questi cambiamenti si sono diffusi lungo l'aorta in direzione caudale (Fig. 14). Il numero e la dimensione delle placche

aumentano, si fondono tra loro con la formazione di un continuo ispessimento diffuso della parete aortica. Le stesse placche si formano sulle valvole del cuore sinistro, nelle arterie coronarie, carotidi e polmonari. C'è una deposizione di lipidi nelle pareti delle arterie centrali della milza e nelle piccole arterie del fegato.

TA Sinitsyna (1953), per ottenere l'aterosclerosi dei rami principali delle arterie coronarie del cuore, nutrì a lungo i conigli con tuorli d'uovo (0,2 - 0,4 g di colesterolo) diluiti nel latte, e contemporaneamente li iniettò con 0,3 g di tiouracile. Ogni coniglio ha ricevuto 170-200 tuorli durante l'esperimento. L'esame microscopico in fase iniziale rivela un diffuso accumulo di lipidi nella sostanza interstiziale della parete aortica, soprattutto tra la lamina elastica interna e l'endotelio. In futuro compaiono grandi cellule (poliblasti e macrofagi), che accumulano sostanze lipoidi sotto forma di gocce birifrangenti di colesterolo. Allo stesso tempo, nei punti in cui si depositano i lipidi, si formano in grandi quantità fibre elastiche, che si staccano dalla lamina elastica interna e si trovano tra le cellule contenenti i lipidi. Presto, in questi luoghi compaiono fibre pro-collagene e poi collagene (N.N. Anichkov, 1947).

Negli studi condotti sotto la direzione di N. N. Anichkov, è stato studiato anche il processo di sviluppo inverso dei cambiamenti sopra descritti. Se, dopo 3-4 mesi di alimentazione degli animali con colesterolo, la sua somministrazione viene interrotta, si verifica un graduale riassorbimento dei lipidi dalle placche, che nei conigli dura oltre due anni. In luoghi di grandi accumuli lipidici si formano placche fibrose, con resti di lipidi e cristalli di colesterolo al centro. Pollack (1947) e Fistbrook (1950) indicano che con un aumento del peso degli animali aumenta la gravità dell'aterosclerosi sperimentale.

Per molto tempo i conigli sono stati l'unica specie animale utilizzata per ottenere l'aterosclerosi sperimentale. Ciò è dovuto al fatto che, ad esempio, nei cani, quando si alimentano anche grandi quantità di colesterolo, il livello di quest'ultimo nel sangue aumenta leggermente e l'aterosclerosi non si sviluppa. Tuttavia, Steiner et al (1949) hanno dimostrato che se l'alimentazione con colesterolo è combinata con l'ipotiroidismo nei cani, si sviluppano ipercolesterolemia e aterosclerosi significative. Il tiouracile è stato somministrato ai cani giornalmente per 4 mesi con il cibo in quantità crescenti: durante i primi due mesi 0,8 g, durante il terzo mese 1 g e poi 1,2 g Contemporaneamente, i cani ricevevano giornalmente con il cibo 10 g di il colesterolo, precedentemente disciolto in etere e mescolato con il cibo; il cibo veniva dato ai cani dopo l'evaporazione dell'etere. Esperimenti di controllo hanno dimostrato che la somministrazione a lungo termine di tiouracile o colesterolo da soli ai cani non causa ipercolesterolemia significativa (4-00 mg% a un tasso di 200 mg%), né aterosclerosi. Allo stesso tempo, con la somministrazione simultanea di tiouracile e colesterolo ai cani, si sviluppano grave ipercolesterolemia (fino a 1200 mg%) e aterosclerosi.

La topografia dell'aterosclerosi nei cani in misura molto maggiore rispetto ai conigli ricorda l'aterosclerosi umana: i cambiamenti più pronunciati nell'aorta addominale, vi è un'aterosclerosi significativa dei grandi rami delle arterie coronarie del cuore con un significativo restringimento del lume del vaso (Fig. 15), si notano molte placche nelle arterie del cervello . Huper (1946) ha iniettato quotidianamente cani nella vena giugulare con 50 ml di una soluzione di idrossilcellulosa di varie viscosità (5-6 volte la viscosità del plasma) e ha osservato lo sviluppo di ateromatosi e alterazioni distrofiche nella membrana media dell'aorta. Quando si valuta la gravità dell'aterosclerosi sperimentale, si dovrebbero tenere in considerazione le istruzioni di Lindsay et al.(1952, 1955), che hanno scoperto che una significativa arteriosclerosi si verifica spesso nei cani e nei gatti anziani. I depositi lipoidi sono generalmente insignificanti e il colesterolo non si trova in essi.

Bregdon e Boyle (1952) hanno ottenuto l'aterosclerosi nei ratti mediante iniezioni endovenose di lipoproteine ​​ottenute dal siero di conigli alimentati con colesterolo. Queste lnpoproteine ​​sono state isolate, purificate e concentrate mediante centrifugazione a 30.000 rpm con un'elevata concentrazione di sali sierici fino a 1063. Il sale in eccesso è stato quindi rimosso mediante dialisi. Con iniezioni giornaliere ripetute nei ratti, nella parete dell'aorta e nei grandi vasi compaiono depositi significativi di lipidi. Chaikov, Lindsay, Lorenz (1948), Lindsay, Nichols e Chaikov (1.955) contrassero l'aterosclerosi negli uccelli iniettandoli periodicamente per via sottocutanea con 1-2 compresse di dietilstilbestrolo (ciascuna delle compresse conteneva 12-25 mg del farmaco); L'esperimento è durato 10 mesi.

Atherosclerosis che si sviluppa nello stesso momento non ha differito in topografia e morfogenesi da colesterolo. Secondo questi autori, l'aterosclerosi negli uccelli può anche essere ottenuta nel solito modo, alimentando il colesterolo.

La riproduzione dell'aterosclerosi nelle scimmie spesso si concludeva con un fallimento (Kawamura, citato in Mann et al., 1953). Tuttavia, Mann e altri (1953) riuscirono ad ottenere una pronunciata aterosclerosi dell'aorta, delle arterie carotidee e femorali nelle scimmie umanoidi quando furono alimentate per 18-30 mesi con cibo ricco di colesterolo, ma contenente una quantità insufficiente di metionina o cistina. L'aggiunta giornaliera di 1 g di metionina al cibo previene lo sviluppo dell'aterosclerosi. In precedenza, Reinhart e Greenberg (1949) hanno contratto l'aterosclerosi nelle scimmie quando sono state tenute per 6 mesi a dieta con colesterolo alto e piridossina insufficiente.

Lo sviluppo dell'aterosclerosi sperimentale può essere accelerato o, al contrario, rallentato. Numerosi ricercatori hanno osservato uno sviluppo più intenso dell'aterosclerosi durante l'alimentazione di animali con colesterolo combinato con ipertensione sperimentale. Quindi, N.N. Anichkov (1914) ha mostrato che quando il lume dell'aorta addominale si restringe di V-2/3, lo sviluppo dell'aterosclerosi nei conigli che ricevono 0,4 g di colesterolo al giorno è significativamente accelerato. Secondo N.I. Anichkov, è possibile ottenere cambiamenti aterosclerotici più intensi negli animali alimentandoli con colesterolo e iniezioni endovenose giornaliere di una soluzione 1: 1000 di adrenalina in una quantità di 0,1-0,15 ml per 22 giorni. Willens (1943) ha somministrato ai conigli 1 g di colesterolo al giorno (6 giorni alla settimana) e li ha tenuti in posizione eretta per 5 ore (anche 6 volte alla settimana), il che ha provocato un aumento del 30-40% della pressione sanguigna. L'esperienza è durata dalle 4 alle 12 settimane; in questi animali, l'aterosclerosi era significativamente più pronunciata rispetto ai controlli (che erano stati nutriti solo con colesterolo o posti in posizione eretta).

V.S. Smolensky (1952) osservò uno sviluppo più intenso dell'aterosclerosi nei conigli con ipertensione sperimentale (restringimento dell'aorta addominale; avvolgimento di un rene con una capsula di gomma e rimozione dell'altro).

Esther, Davis e Friedman (1955) osservarono un'accelerazione nello sviluppo dell'aterosclerosi in animali alimentati con colesterolo combinato con ripetute iniezioni di epinefrina. I conigli sono stati iniettati giornalmente con epinefrina per via endovenosa ad una velocità di 25 mg per 1 kg di peso corporeo. Questa dose dopo 3-4 giorni è aumentata a 50 mg per 1 kg di peso corporeo. Le iniezioni sono durate 15-20 giorni. Durante lo stesso periodo, gli animali hanno ricevuto 0,6-0,7 g di colesterolo. Gli animali sperimentali hanno mostrato depositi più significativi di lipoidi nell'aorta, rispetto ai conigli di controllo che hanno ricevuto solo colesterolo.

Schmidtman (1932) ha mostrato l'importanza di un aumento del carico funzionale sul cuore per lo sviluppo dell'aterosclerosi delle arterie coronarie. I ratti ricevevano giornalmente con il cibo 0,2 g di colesterolo sciolto in olio vegetale. Contemporaneamente, gli animali sono stati costretti a correre quotidianamente su un tapis roulant. L'esperimento è durato 8 mesi. I ratti di controllo hanno ricevuto il colesterolo ma non sono entrati nel tamburo. Negli animali da esperimento, il cuore era circa 2 volte più grande rispetto ai controlli (principalmente a causa dell'ipertrofia della parete del ventricolo sinistro); in essi l'aterosclerosi delle arterie coronarie era particolarmente pronunciata: in alcuni punti il ​​​​lume del vaso era quasi completamente chiuso da una placca aterosclerotica. Il grado di sviluppo dell'aterosclerosi nell'aorta negli animali sperimentali e di controllo era approssimativamente lo stesso.

KK Maslova (1956) scoprì che quando i conigli venivano nutriti con colesterolo (0,2 mg al giorno per 115 giorni) in combinazione con iniezioni endovenose di nicotina (0,2 ml, soluzione all'1% al giorno), la deposizione di lipidi nella parete aortica avviene a un livello molto maggiore misura, rispetto a quando i conigli ricevono solo colesterolo. K. K. Maslova spiega questo fenomeno dal fatto che i cambiamenti distrofici nei vasi sanguigni causati dalla nicotina contribuiscono ad un accumulo più intenso di lipidi nella loro parete. Kelly, Taylor e Huss (1952), Prior e Hartmap (1956) indicano che nelle aree di alterazioni distrofiche nella parete aortica (danni meccanici, congelamento a breve termine), i cambiamenti aterosclerotici sono particolarmente pronunciati. Allo stesso tempo, la deposizione di lipidi in questi luoghi ritarda e distorce il corso dei processi rigenerativi nella parete del vaso.

Numerosi studi hanno dimostrato l'effetto ritardante di alcune sostanze sullo sviluppo dell'aterosclerosi sperimentale. Quindi, quando si alimentano i conigli con il colesterolo e contemporaneamente si somministra loro la tiroidina, lo sviluppo dell'aterosclerosi avviene molto più lentamente. V.V. Tatarsky e V.D. Zieperling (1950) trovò che la tiroidina promuove anche una più rapida regressione delle placche ateromatose. I conigli sono stati iniettati giornalmente attraverso un tubo nello stomaco con 0,5 g di colesterolo (soluzione allo 0,5% in olio di semi di girasole). Dopo 3,5 mesi di alimentazione con colesterolo, è stata iniziata la tiroidina: somministrazione giornaliera di 0,2 g di tiroidina sotto forma di emulsione acquosa nello stomaco attraverso un tubo per 1,5-3 mesi. In questi conigli, a differenza di quelli di controllo (a cui non è stata somministrata tiroidina), si è avuto un calo più marcato dell'ipercolesterolemia e una regressione più pronunciata delle placche ateromatose (minore quantità di lipoidi nella parete aortica, loro deposito principalmente nella forma di grosse gocce). La colina ha anche un effetto ritardante sullo sviluppo dell'aterosclerosi.

Steiner (1938) diede ai conigli per 3-4 mesi 3 volte alla settimana con il cibo 1 g di colesterolo. Inoltre, gli animali ricevevano giornalmente 0,5 g di colina sotto forma di soluzione acquosa

emulsioni. Si è scoperto che il cholia ritarda significativamente lo sviluppo dell'aterosclerosi. È stato inoltre dimostrato che sotto l'influenza della colina si ha una più rapida regressione delle placche ateromatose (somministrazione di colina ai conigli per 60 giorni dopo un'alimentazione preliminare di colesterolo di 110 giorni). I dati di Staper furono confermati da Bauman e Rush (1938) e Morrisop e Rosy (1948). Horlick e Duff (1954) hanno scoperto che lo sviluppo dell'aterosclerosi è significativamente ritardato sotto l'influenza dell'eparina. I conigli hanno ricevuto 1 g di colesterolo al giorno con il cibo per 12 settimane. Allo stesso tempo, gli animali ricevevano iniezioni intramuscolari giornaliere di 50 mg di eparina. Nei conigli trattati, l'aterosclerosi era molto meno pronunciata che nei conigli di controllo che non ricevevano eparina. Risultati simili erano stati precedentemente ottenuti da Constenides ed altri (1953). Stumpf e Willens (1954), Gordon, Kobernick e Gardner (1954) trovarono che il cortisone ritardava lo sviluppo dell'aterosclerosi nei conigli alimentati con colesterolo.

Duff e Mac Millap (1949) hanno dimostrato che nei conigli con diabete allossanico, lo sviluppo dell'aterosclerosi sperimentale è significativamente ritardato. I conigli sono stati iniettati per via endovenosa con una soluzione acquosa al 5% di alloxip (al tasso di 200 mg per 1 kg di peso). Dopo 3-4 settimane (quando si è sviluppato il quadro del diabete), agli animali è stato somministrato colesterolo per 60-90 giorni (in totale hanno ricevuto 45-65 g di colesterolo). In questi animali, rispetto al controllo (senza diabete), l'aterosclerosi era molto meno pronunciata. Alcuni ricercatori hanno osservato un forte rallentamento dello sviluppo dell'aterosclerosi nei conigli, che, contemporaneamente all'acquisizione del colesterolo, sono stati sottoposti a irradiazione generale con raggi ultravioletti. In questi animali, i livelli sierici di colesterolo sono leggermente aumentati.

Alcune vitamine hanno un impatto significativo sullo sviluppo dell'aterosclerosi. È stato dimostrato (A.L. Myasnikov, 1950; G.I. Leibman e E.M. Berkovsky, 1951) che lo sviluppo dell'aterosclerosi è ritardato sotto l'influenza dell'acido ascorbico. G.I. Leibman e E.M. Berkovsky è stato somministrato quotidianamente ai conigli per 3 mesi a 0,2 g di colesterolo per 1 kg di peso. Allo stesso tempo, gli animali ricevevano quotidianamente acido ascorbico (0,1 g per 1 kg di peso corporeo). In questi animali, l'aterosclerosi era meno pronunciata rispetto a quelli che non avevano ricevuto acido ascorbico. Nei conigli che ricevono colesterolo (0,2 g al giorno per 3-4 mesi) in combinazione con vitamina D (10.000 unità al giorno durante l'intero esperimento), lo sviluppo dei cambiamenti aterosclerotici si intensifica e accelera (A.L. Myasnikov, 1950).

Secondo Brager (1945), la vitamina E contribuisce a uno sviluppo più intenso dell'aterosclerosi sperimentale del colesterolo: ai conigli veniva somministrato 1 g di colesterolo 3 volte a settimana per 12 settimane; sono state somministrate contemporaneamente iniezioni intramuscolari di 100 mg di vitamina E. Tutti gli animali H11IX presentavano ipercolesterolemia più elevata e aterosclerosi più grave rispetto ai conigli a cui non era stata somministrata vitamina E.

DANNI VASCOLARI CHE SI SVILUPPA CON DISTURBI. CAMBIAMENTI DELL'AORTICA ALL'IPERVITAMINOSI D

Sotto l'influenza di grandi dosi di vitamina D negli animali, si sviluppano cambiamenti pronunciati negli organi interni e nei grandi vasi. Kreitmayr e Hintzelman (1928) hanno osservato significativi depositi di calcare nel mezzo, l'aorta, in gatti alimentati con 28 mg di ergosterolo irradiato giornalmente per un mese (Fig. 16). Cambiamenti necrotici nel rivestimento medio dell'aorta seguiti da calcificazione furono trovati nei ratti da Dagaid (1930), che somministrava giornalmente agli animali 10 mg di ergosterolo irradiato in una soluzione all'1% in olio d'oliva. Meessen (1952) per ottenere la necrosi della membrana media dell'aorta somministrò a conigli per tre settimane 5000 sd. vitamina Dg. In queste condizioni si sono verificati solo cambiamenti microscopici. Gilman e Gilbert (1956) trovarono la distrofia della media aortica in ratti a cui erano state somministrate 100.000 unità per 5 giorni. vitamina D per 1 kg di peso corporeo. Il danno vascolare era più intenso negli animali a cui erano stati somministrati 40 μg di tiroxina per 21 giorni prima della somministrazione di vitamina D.

NECROSI E ANEURISMA DELL'AORTICA NEI RATTI

Con l'alimentazione prolungata di ratti con cibo contenente una grande quantità di piselli, si sviluppano cambiamenti distrofici nella parete aortica con la graduale formazione di un aneurisma. Bechhubur e Lalich (1952) diedero cibo a ratti bianchi, il 50% del quale era macinato o grossolano, piselli non lavorati. Oltre ai piselli, la dieta comprendeva lievito, caseina, olio d'oliva, una miscela di sale e vitamine. Gli animali erano a dieta da 27 a 101 giorni. In 20 ratti sperimentali su 28, si è sviluppato un aneurisma aortico nella regione del suo arco. In alcuni animali, l'aneurisma si è rotto con la formazione di un massiccio emotorace. L'esame istologico ha rivelato edema della media aortica, distruzione delle fibre elastiche e piccole emorragie. Successivamente si è sviluppata la fibrosi della parete con la formazione di un'espansione aneurismatica del vaso. Panseti e Beard (1952) in esperimenti simili osservarono lo sviluppo di un aneurisma nell'aorta toracica in 6 su 8 ratti sperimentali. Insieme a questo, gli animali hanno sviluppato la cifoscoliosi, che si è verificata a seguito di cambiamenti distrofici nei corpi vertebrali. Cinque animali sono morti a 5-9 settimane dalla rottura dell'aneurisma e da un massiccio emotorace.

Walter e Wirtschaftsr (1956) allevarono ratti giovani (a partire da 21 giorni dopo la nascita) con una dieta al 50% di piselli; inoltre la dieta prevedeva: mais, caseina, latte sale in polvere, vitamine. Tutto questo è stato mescolato e dato agli animali. Questi ultimi sono stati uccisi 6 settimane dopo l'inizio dell'esperimento. Contrariamente agli esperimenti sopra citati, in questi esperimenti la porta era interessata non solo nella regione dell'arco, ma anche in altri reparti, compreso quello addominale. Istologicamente, i cambiamenti nei vasi si sono verificati in due processi di sviluppo paralleli: distrofia e disintegrazione della struttura elastica, da un lato, e sviluppo di fibrosi, dall'altro. Di solito sono stati osservati ematomi intramurali multipli. Cambiamenti significativi si sono verificati anche nell'arteria polmonare e nelle arterie coronarie del cuore. Alcuni ratti sono morti a causa di aneurismi rotti; quest'ultima in molti casi ha avuto carattere di stratificazione. Lulich (1956) ha mostrato che i cambiamenti descritti nell'aorta sono dovuti alla P-amipopiopitrite contenuta nei piselli.

ARTERITE NECROTICA

Holman (1943, 1946) dimostrò che nei cani tenuti con una dieta ricca di grassi, l'insufficienza renale porta allo sviluppo di arterite necrotizzante. Gli animali ricevevano cibo, in cui 32 parti erano fegato di manzo, 25 parti - zucchero di canna, 25 parti - chicchi di amido, 12 parti - olio, 6 parti - olio di pesce; A questa miscela sono stati aggiunti caolino, sali e succo di pomodoro. L'esperienza è durata 7-8 settimane (tempo necessario per l'insorgenza di lesioni vascolari in presenza di insufficienza renale). L'insufficienza renale è stata ottenuta in vari modi: nefrectomia bilaterale, iniezioni sottocutanee di una soluzione acquosa allo 0,5% di nitrato di uranio a una velocità di 5 mg per 1 kg di peso animale o iniezioni endovenose di una soluzione acquosa all'1% di cloruro di mercurio a una velocità di 3 mg per 1 kg di peso animale. L'arterite necrotizzante si è sviluppata nell'87% degli animali da esperimento. Nel cuore c'era una pronunciata endocardite parietale. L'arterite necrotizzante si è sviluppata solo quando l'alimentazione degli animali con una dieta ricca di grassi è stata combinata con l'insufficienza renale. Ciascuno di questi fattori separatamente non ha causato danni significativi alle pareti dei vasi sanguigni.

CAMBIAMENTI VASCOLARI CHE SI VERIFICANO CON QUANTITÀ INSUFFICIENTE DI PROTEINE NEGLI ALIMENTI

Hanmap (1951) ha dato cibo per topi bianchi della seguente composizione (in percentuale): saccarosio - 86,5, caseina - 4, miscela di sale - 4, olio vegetale - 3, olio di pesce - 2, cistina - 0,5; miscela anidra di glucosio - 0,25 (0,25 g di questa miscela contenevano 1 mg di riboflavina), acido para-aminobepzoico - 0,1, inositolo - 0,1. 3 mg di pantotenato di calcio, 1 mg di acido nicotinico, 0,5 mg di cloridrato di tiamina e 0,5 mg di cloridrato di piridossina sono stati aggiunti a 100 g della dieta. I topi sono morti entro 4-10 settimane. Sono stati osservati danni all'aorta, all'arteria polmonare e ai vasi del cuore, del fegato, del pancreas, dei polmoni e della milza. In una fase iniziale, una sostanza basofila e omogenea appariva nell'intima dei vasi, formando placche leggermente sporgenti sotto l'endotelio: c'erano lesioni focali della membrana media con la distruzione delle fibre elastiche. Il processo si è concluso con lo sviluppo dell'arteriosclerosi con la deposizione di calce nelle aree di distrofia.

ALTERAZIONI DISTROFICO-SCLEROTICHE DEI VASI OTTENUTE CON L'AIUTO DI ALCUNI PRODOTTI CHIMICI

(adrenalina, nicotina, tiramina, tossina difterica, nitrati, proteine ​​ad alto peso molecolare)

Josué (1903) mostrò che dopo 16-20 iniezioni endovenose di adrenalina, i conigli sviluppano alterazioni distrofiche significative principalmente nello strato intermedio dell'aorta, che terminano con la sclerosi e, in alcuni casi, con l'espansione aneurismatica. Questa osservazione è stata successivamente confermata da molti ricercatori. Erb (1905) iniettava nei conigli nella vena dell'orecchio ogni 2-3 giorni 0,1-0,3 mg di adrenalina in una soluzione all'1%; le iniezioni continuarono per diverse settimane e persino mesi. Rzhenkhovsky (1904) somministrato a conigli per via endovenosa 3 gocce di una soluzione di adrenalina 1: 1000; le iniezioni venivano effettuate giornalmente, talvolta a intervalli di 2-3 giorni per 1,5-3 mesi. B. D. Ivanovsky (1937), per ottenere la sclerosi dell'adrenalina, somministrato ai conigli per via endovenosa ogni giorno oa giorni alterni una soluzione di adrenalina I: 20.000 in una quantità da 1 a 2 ml. I conigli hanno ricevuto fino a 98 iniezioni. Come risultato di iniezioni prolungate di adrenalina, i cambiamenti sclerotici si sviluppano naturalmente nell'aorta e nei grandi vasi. È interessato principalmente il guscio medio, dove si sviluppa la necrosi focale, seguita dallo sviluppo di fibrosi e calcificazione delle aree necrotiche.

Ziegler (1905) ha osservato in un certo numero di casi un ispessimento dell'intima, a volte significativo. Possono verificarsi aneurismi aortici. Aree di sclerosi e calcificazione diventano visibili macroscopicamente dopo 16-20 iniezioni. Significativi cambiamenti sclerotici si sviluppano anche nelle arterie renali (Erb), iliache, carotidee (Ziegler) e nei rami intraorganici di grandi tronchi arteriosi (BD Ivanovsky). BD Ivanovsky ha dimostrato che sotto l'influenza di ripetute iniezioni di adrenalina, si verificano cambiamenti significativi nelle piccole arterie e persino nei capillari. La parete di quest'ultimo si ispessisce, sclerosi, ei capillari non sono più adiacenti, come nella norma, direttamente agli elementi parenchimali degli organi, ma sono separati da essi da un sottile strato di tessuto connettivo.

Walter (1950), studiando i cambiamenti nei vasi sanguigni con la somministrazione endovenosa di adrenalina ai cani in dosi elevate (8 ml di una soluzione 1: 1000 ogni 3 giorni), ha dimostrato che già entro i normali 10 giorni e anche prima, si osservavano emorragie multiple nella membrana media dell'aorta toracica, e anche nelle piccole arterie del cuore, dello stomaco, della cistifellea, dei reni, del colon. Sono presenti necrosi fibrinoide della media e grave paparterite con reazione cellulare perivascolare. La somministrazione preliminare di diabsiamin agli animali previene lo sviluppo di questi cambiamenti.

Davis e Uster (1952) hanno dimostrato che con una combinazione di iniezioni endovenose di ep ed efr e a (25 mg per 1 kg di peso corporeo) e tiroxina (somministrazione sottocutanea giornaliera a 0,15 mg per 1 kg di peso corporeo) nei conigli, sclerotica i cambiamenti nell'aorta sono espressi in modo particolarmente netto. Con iniezioni sottocutanee giornaliere di 500 mg di acido ascorbico negli animali, lo sviluppo dell'arteriosclerosi è notevolmente ritardato. La rimozione preliminare della ghiandola tiroidea inibisce lo sviluppo dell'arteriosclerosi causata dall'epinefrina (adrenalina). Huper (1944) osservò cambiamenti distrofici nella membrana media dell'aorta e nei grandi vasi con calcificazione e formazione di cisti in cani sopravvissuti allo shock istaminico.L'istamina veniva somministrata per via sottocutanea in una miscela con cera d'api e olio minerale alla velocità di 15 mg per 1 kg di peso animale (vedi ottenere un'ulcera allo stomaco con l'aiuto dell'istamina).

In precedenza Hyoper e Lapdsberg (1940) hanno dimostrato che quando i cani venivano avvelenati con er itrol tetra nitrato O "m (introduzione attraverso la bocca per 32 settimane al giorno, in dosi crescenti da 0,00035 g a 0,064 g) o azoto n su acido l s m e t ed e m (introduzione attraverso la bocca per diverse settimane a 0,4 g al giorno) ci sono cambiamenti distrofici pronunciati, principalmente nel guscio medio dell'arteria polmonare e dei suoi rami. Depositi significativi di calce in alcuni casi portano a un forte restringimento Huper (1944) osservato lo sviluppo della necrosi dello strato medio dell'aorta, seguita da calcificazione e formazione di cisti nei cani, che sono stati iniettati in vena con una soluzione di methylcell goloza in quantità crescente (da 40 a 130 ml) 5 volte a settimana L'esperimento è continuato per sei mesi.

Cambiamenti aortici simili a quelli sopra descritti possono essere ottenuti negli animali con ripetute iniezioni di nicotina. A. 3. Kozdoba (1929) ha iniettato 1-2 ml di soluzione di nicotina nella vena dell'orecchio di conigli al giorno per 76-250 giorni (la dose giornaliera media è di 0,02-1,5 mg). C'era ipertrofia del cuore e cambiamenti distrofici nell'arteria, accompagnati da espansione aneurismatica. Tutti gli animali avevano un aumento significativo delle ghiandole surrenali. E. A. Zhebrovsky (1908) trovò la necrosi del rivestimento medio dell'aorta, seguita da calcificazione e sclerosi nei conigli, che mise quotidianamente per 6-8 ore sotto un berretto pieno di fumo di tabacco. Gli esperimenti sono continuati per 2-6 mesi. KK Maslova (1956) ha notato cambiamenti distrofici nella parete aortica dopo iniezioni endovenose giornaliere di 0,2 ml di soluzione di nicotina all'1% ai conigli per 115 giorni. Bailey (1917) ottenne alterazioni distrofiche pronunciate nella membrana media dell'aorta e nelle grandi arterie con necrosi e aneurismi multipli con somministrazione endovenosa giornaliera di 0,02-0,03 ml di tossina difterica a conigli per 26 giorni.

Duff, Hamilton e Msper (1939) hanno osservato lo sviluppo di arterite necrotica nei conigli sotto l'influenza di iniezioni ripetute di tiramina (somministrazione endovenosa di 50-100 mg del farmaco sotto forma di una soluzione all'1%). L'esperimento è durato 106 giorni. Nella maggior parte dei conigli si sono verificati cambiamenti pronunciati nell'aorta, nelle grandi arterie e nelle arteriole dei reni, del cuore e del cervello e, in ogni singolo caso, i vasi non di tutti e tre gli organi, ma di uno qualsiasi, erano solitamente colpiti. Nell'aorta erano presenti necrosi della membrana media, spesso molto significative; cambiamenti simili sono stati trovati nei grandi vasi dei reni. Arterioloiecrosi è stata osservata nel cuore, nei reni e nel cervello, seguita da ialniosi della steppa vascolare. Alcuni conigli hanno sviluppato una massiccia emorragia cerebrale dovuta ad arteriolomiocrosi.

AORTITE OTTENUTA DA DANNO MECCANICO TERMICO E INFETTIVO DELLA PARETE VASCOLARE

Per studiare i modelli del decorso dei processi infiammatori e riparativi nella parete aortica, alcuni ricercatori utilizzano danni meccanici alla nave. Prpor e Hartman (1956), dopo aver aperto la cavità addominale, separano l'aorta e danneggiano la bistecca perforandola con un grosso ago dall'estremità affilata e ricurva. Baldwin, Taylor e Hess (1950) danneggiano la parete aortica per breve esposizione a basse temperature. Per fare ciò, l'aorta viene esposta nella regione addominale e viene applicato un tubo stretto alla parete, in cui viene immessa l'anidride carbonica. La parete aortica viene congelata entro 10-60 secondi. Alla fine della seconda settimana dopo il congelamento, a causa della necrosi della membrana media, si sviluppa un aneurisma aortico. Nella metà dei casi si verifica la calcificazione delle aree danneggiate. Spesso c'è una formazione metapletica di osso e cartilagine. Quest'ultimo appare non prima della quarta settimana dopo l'infortunio e l'osso - dopo 8 settimane. A. Solovyov (1929) ha cauterizzato la parete dell'aorta e delle arterie carotidi con un termocauterizzazione rovente. Schlichter (1946) Per ottenere la necrosi dell'aorta nei cani, ne bruciò la parete con un bruciatore. Cambiamenti pronunciati nella membrana interna (emorragia, necrosi) in alcuni casi hanno causato una rottura della nave. Se ciò non avveniva si sviluppava sclerosi parietale con calcificazione e formazione di piccole cavità. N. Andrievich (1901) ferì la parete delle arterie cauterizzandola con una soluzione di nitrato d'argento; in un certo numero di casi, successivamente, il segmento interessato veniva avvolto nella celloidina che, irritando la parete del vaso, rendeva il danno più significativo.

Talke (1902) ha ricevuto un'infiammazione purulenta della parete del vaso introducendo una coltura di stafilococco nel tessuto circostante. In precedenza, Krok (1894) ha dimostrato che l'arterite purulenta si verifica quando una coltura di microrganismi viene somministrata per via endovenosa agli animali solo se la parete del vaso è stata precedentemente danneggiata. FM Khaletskaya (1937) ha studiato la dinamica dello sviluppo dell'aortite infettiva, che si sviluppa a seguito della transizione del processo infiammatorio dalla pleura alla parete aortica. Un tubo fistoloso è stato inserito nella cavità pleurica tra la 6a e la 7a costola nei conigli. Il buco è rimasto aperto per 3-5 giorni e in alcuni esperimenti per tre mesi. Dopo 3-5 giorni si svilupparono pleurite fibroso-purulenta ed empiema pleurico. È stata spesso osservata la transizione del processo al muro dell'aorta. In quest'ultimo è apparsa per la prima volta la necrosi della membrana media; si svilupparono prima che il processo infiammatorio si diffondesse all'aorta e, secondo F.M. Khaletskaya, sono stati causati da disturbi vasomotori dovuti all'intossicazione (distrofia primaria e necrosi della membrana media). Se la suppurazione si diffondeva all'aorta, le membrane esterna, media e interna venivano successivamente coinvolte nel processo infiammatorio con lo sviluppo di alterazioni necrotiche secondarie.

Pertanto, il processo si è concluso con la sclerosi della parete vascolare con la formazione di piccole e grandi cicatrici. Nel guscio interno è stata osservata tromboarterite, che si è conclusa con ispessimento e sclerosi dell'intima.

Letteratura:

Anichkov H.H. Beitr. pathol. Anat. tu. allg. Pathol, Bel 56, 1913.

Anichkov II.II. Vero. D. tedesco, pathol. Ges 20:149, 1925.

Anichkov II.H. Notizie, xpr. e potrap, regione, v.16-17 kn 48-49 p.105, 1929.

Anichkov II.P. Studi sperimentali sull'aterosclerosi. Nel libro: L. I. Abrikosov. Patologo privato, anatomia vol.2 pp.378, 1947.

Valdes A.O. Arco. patologo, 5, 1951.

Valker F.I. Dati sperimentali su flebiti, trombosi ed embolie. Sab. funziona, pos.vyashch. 40° anniversario di V. N. Shevkunenko, L., 1937.

Vartapetov B.L. Medico. caso, 1. 4 3. 1941.

Vartapetov B.L. Medico. caso. 11 - 12. 848, 1946.

Vinogradov S.A. Arco. patologo, 2, 1950.

Vinogradov S.A. Arco. patologo, 1, 1955.

Vinogradov S.A. Toro. esp. bpol. i med., 5, 1956.

Vishnevskaya O.II. Vs. conf. patologo. Estratti di rapporti, L. 1954.

Argomento astratto: aterosclerosi sperimentale Piano: 1. Introduzione: aterosclerosi sperimentale 2. Lesioni vascolari che si sviluppano con malnutrizione 3. Cambiamenti nell'aorta con ipervitaminosi D 4. 1

In esperimenti sui conigli (n=16), è stato sviluppato un modello di iperlipidemia indotta dalla somministrazione endovenosa di un'emulsione di Lipofundina al 10% alla dose di 0,5 ml/kg per 30 giorni. Il modello sperimentale è stato caratterizzato da un aumento del livello di trigliceridi e VLDL di 1,4 volte, LDL di 1,2 volte, una diminuzione di HDL di 1,4 volte nel sangue degli animali da esperimento. Contemporaneamente ai cambiamenti nello spettro lipidico del sangue nei conigli sperimentali, è stato rivelato un aumento del livello di lattato e proteina C-reattiva, rispettivamente, di 2,1 volte e 13,4 volte.

iperlipidemia

modello sperimentale

1. Kalinkin M.N., Volkov V.S., Zavarin V.V. Aterosclerosi: fisiopatologia, trattamento, prevenzione primaria. - Tver: RIC TGMA, 2009. - 215 p.: riprod.

2. Kosarev V.V., Babanov S.A. Effetti collaterali della terapia farmacologica: valutazione e previsione // Medicina delle condizioni di emergenza. - 2010. - N. 6 [risorsa elettronica]. URL: http://urgent.mif-ua.com/archive/issue-15105/article-15118/ (data di accesso: 07/08/2011).

3. Kukharchuk V.V. Trattamento della dislipidemia come fattore importante nella prevenzione dell'aterosclerosi e delle sue complicanze // Ipertensione sistemica. - 2007. - N. 2. - P. 35–43.

4. Nechaeva G.I., Tereshchenko Yu.V. Prevenzione dei disturbi lipidici // Il medico curante. - 2010. - N. 2 [risorsa elettronica]. URL: http://www.lvrach.ru/2010/07/15081579/ (data di accesso: 07/08/2011).

introduzione

La patologia cardiovascolare (cardiopatia ischemica, disturbi cerebrovascolari, malattie occlusive delle arterie periferiche) ha portato la Russia all'avanguardia tra i paesi industrializzati del mondo in termini di incidenza, mortalità e disabilità della popolazione attiva. In Russia, più di 1 milione di persone muoiono ogni anno per malattie cardiovascolari, metà delle quali per malattia coronarica e un altro 40% per danni ai vasi cerebrali. Secondo le raccomandazioni VNOK 2009, la prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari si basa su misure volte a correggere i principali fattori di rischio: scarsa attività fisica, fumo, ipertensione, obesità e disordini lipidici.

I disturbi del metabolismo lipidico sono uno dei fattori di rischio più importanti per l'aterosclerosi. Numerosi studi scientifici clinici ed epidemiologici hanno dimostrato in modo convincente che non solo l'ipercolesterolemia, ma qualsiasi iperlipidemia può contribuire all'insorgenza e all'ulteriore sviluppo dell'aterosclerosi. Attualmente esistono diversi tipi di iperlipidemia. Quindi, ad esempio, secondo la sistematizzazione generalmente accettata, l'iperlipidemia è suddivisa in 6 tipi, inclusa l'assegnazione dei sottotipi IIa e IIb. Diversi tipi di iperlipidemie hanno un diverso potenziale aterogenico, le iperlipidemie, caratterizzate da un aumento del livello di colesterolo totale e libero, hanno il maggiore effetto aterogenico.

A causa del fatto che i moderni trattamenti farmacologici dovrebbero essere sviluppati tenendo conto della natura della dislipidemia, è necessario creare nuovi modelli che corrispondano in modo più completo alle varie varianti dei disturbi dello spettro lipidico del sangue.

Quando si valuta l'efficacia di nuovi agenti ipolipemizzanti, vengono utilizzati vari modelli sperimentali di iperlipidemia. Tra questi ci sono modelli di colesterolo, genetica, perossido di aterosclerosi; modello A.N. Klimova et al. (1966, 1969), basato sull'ottenimento di placche aterosclerotiche sull'aorta di conigli mediante somministrazione parenterale di siero omologo da animali con ipercolesterolemia sperimentale, ecc. Questi modelli, oltre a una serie di vantaggi, presentano anche notevoli svantaggi legati alla complessità e alla durata della riproduzione del modello (il modello del colesterolo viene riprodotto entro 3-4 mesi). Lo svantaggio dei modelli sperimentali che utilizzano piccoli animali da laboratorio (ratti, porcellini d'India) è l'impossibilità di prelevare una quantità sufficiente di sangue per condurre studi biochimici approfonditi per lungo tempo senza danni agli animali da esperimento. A questo proposito, i conigli sono più promettenti per studiare il decorso dell'aterosclerosi sperimentale. Gli spettri ematici lipidici e lipoproteici di animali da esperimento di specie diverse differiscono, pertanto, per una valutazione più obiettiva dell'effetto ipolipemizzante di nuove sostanze, si raccomanda di condurre esperimenti utilizzando animali di 2-3 specie.

Lo scopo di questo studio era sviluppare un modello di iperlipidemia aterogenica nei conigli.

Materiali e metodi

Gli esperimenti sono stati eseguiti su 16 conigli di entrambi i sessi, del peso di 3,8 ± 0,1 kg. L'iperlipidemia è stata indotta dalla somministrazione endovenosa di un'emulsione di lipofundina al 10% (composizione: olio di soia - 50 g, trigliceridi a catena media - 50 g, fosfatidi di tuorlo d'uovo - 12 g, glicerolo - 25 g, acqua per preparazioni iniettabili - 1000 ml) alla dose di 0,5 ml/kg al giorno per 30 giorni.

Lo sviluppo dell'iperlipidemia era controllato dal contenuto di lipoproteine ​​nel plasma sanguigno di animali da esperimento. Gli studi biochimici sono stati eseguiti settimanalmente durante l'esperimento, il prelievo di sangue è stato effettuato dalla vena marginale dell'orecchio in un volume di 3-4 ml.

Lo spettro lipidico del siero sanguigno (colesterolo totale, trigliceridi, HDL) è stato studiato utilizzando reagenti prodotti da Biocon® (Germania). La concentrazione di LDL, VLDL e il coefficiente di aterogenicità sono stati determinati mediante il metodo di calcolo.

colesterolo LDL

Colesterolo VLDL

Il coefficiente di aterogenicità è stato calcolato con la formula:

Il livello di lattato è stato determinato con il metodo enzimatico utilizzando reagenti prodotti da Biocon® (Germania).

Gli studi biochimici (analisi dello spettro lipidico e del livello di lattato) sono stati eseguiti su un analizzatore biochimico automatico Flexor E (Vital Scientific, Paesi Bassi).

La concentrazione di proteina C-reattiva è stata determinata mediante saggio immunoenzimatico utilizzando sistemi di test prodotti da Khema LLC (Russia) con una sensibilità analitica di 0,05 mg/l. I risultati del dosaggio immunoenzimatico sono stati presi in considerazione utilizzando un multidetector per micropiastre Zenyth 1100 (Anthos, Austria).

Lipofundin è stato scelto per modellare l'iperlipidemia nei conigli sulla base dell'evidenza che le emulsioni di grasso parenterale possono causare un aumento dei lipidi nel sangue.

I risultati dello studio sono stati elaborati statisticamente utilizzando il pacchetto software standard MS Excel 2007. La dimensione del campione per uno studio comparativo a un livello di significatività del 5% è stata calcolata utilizzando il programma COMPARE 2 versione 2.57 WinPEPI 11.0.

Risultati e discussione

Come risultato dello studio, è emerso che con la somministrazione endovenosa di un'emulsione al 10% di Lipofundin (0,5 ml/kg) per 30 giorni, i conigli sperimentali hanno sviluppato una grave dislipoproteinemia, caratterizzata da un aumento del livello di trigliceridi, LDL e VLDL e una diminuzione del contenuto HDL. Non si sono verificate variazioni significative del contenuto di colesterolo totale nel sangue dei conigli trattati con Lipofundin durante l'intero periodo di osservazione (Tabella 1).

Tabella 1 - Variazioni del contenuto di colesterolo totale, trigliceridi e lipoproteine ​​nel plasma sanguigno dei conigli con somministrazione endovenosa di Lipofundin (0,5 ml/kg)

	Indicatori ricercati
	colesterolo totale
	Trigliceridi

È stato notato che il livello di trigliceridi nel sangue dei conigli con l'introduzione di Lipofundin è aumentato gradualmente e dopo 4 settimane di osservazione era in media 1,4 volte (p<0,05) выше, чем у интактных животных. Содержание ЛПНП и ЛПОНП в крови подопытных животных возросло на 4-й неделе исследования соответственно в 1,2 (p<0,05) и 1,4 раза (p<0,05) по сравнению с исходным уровнем. Обращает на себя внимание тот факт, что уровень ЛПВП в крови подопытных кроликов снизился уже на 2-й неделе эксперимента и через 4 недели исследования был в среднем в 1,4 раза (p<0,05) ниже, чем у интактных животных.

Va notato che la dislipoproteinemia pronunciata che si è sviluppata sotto l'influenza di Lipofundin aveva un carattere aterogenico, come evidenziato da un aumento del coefficiente di aterogenicità negli animali da esperimento con iperlipidemia sperimentale in media di 1,8 volte (p<0,05) по сравнению с интактными животными (таблица 2).

Tabella 2 - Variazioni del valore del coefficiente di aterogenicità, contenuto di lattato e proteina C-reattiva nel plasma sanguigno dei conigli con somministrazione endovenosa di Lipofundin (0,5 ml / kg)

	ricercato indice
	Lattato, U/l
	Proteina C-reattiva, mg/l

* - le differenze con il controllo (prima dell'introduzione di Lipofundin) sono significative.

Contemporaneamente ai cambiamenti nello spettro lipidico del sangue nei conigli sperimentali trattati con Lipofundin, un aumento del livello di lattato e proteina C-reattiva, rispettivamente, di 2,1 volte (p<0,05) и в 13,4 раза (p<0,05) по сравнению с их содержанием у интактных животных. Возрастание уровня молочной кислоты в крови кроликов с экспериментальной гиперлипидемией, вероятно, свидетельствует о развитии тканевой гипоксии. С-реактивный белок, получивший свое название из-за способности вступать в реакцию преципитации с С-полисахаридом пневмококков, стимулирует иммунные реакции, в т. ч. фагоцитоз, участвует во взаимодействии Т- и В-лимфоцитов, активирует классическую систему комплемента, является высокочувствительным и быстрым индикатором повреждения тканей при воспалении, некрозе, травме. Увеличение его содержания при экспериментальной гиперлипидемии, возможно, является отражением повреждения сосудистой стенки у подопытных животных.

Pertanto, abbiamo sviluppato un modello sperimentale di iperlipidemia aterogenica nei conigli. Questo modello di iperlipidemia era caratterizzato da livelli elevati di trigliceridi, LDL e VLDL. È noto che le iperlipidemie appartenenti ai sottotipi IIa, IIb e III hanno il massimo effetto aterogenico. In accordo con la sistematizzazione fenotipica delle iperlipidemie (D. Fredrekson, 1967), il modello sviluppato corrispondeva al tipo IIb.

Questo modello di iperlipidemia nei conigli è uno dei modelli più aterogenici, che conferma anche l'aumento del coefficiente aterogenico.

Il modello sviluppato è conveniente per la ricerca di agenti anti-aterogeni efficaci, in quanto è caratterizzato da semplicità, affidabilità e velocità di implementazione. L'iperlipidemia grave si sviluppa già 1 mese dopo l'inizio della somministrazione di Lipofundin, mentre altri modelli sperimentali di iperlipidemia nei conigli associati all'uso del carico di colesterolo richiedono 3-4 mesi per la modellazione.

conclusioni

1. Con la somministrazione endovenosa di Lipofundin (0,5 ml/kg) per 30 giorni, i conigli sperimentali hanno sviluppato cambiamenti pronunciati nello spettro lipidico del sangue, caratterizzati da un aumento del livello di trigliceridi e VLDL di 1,4 volte (p<0,05), ЛПНП в 1,2 раза (p<0,05), снижением содержания ЛПВП в 1,4 раза (p<0,05). Коэффициент атерогенности увеличился в среднем в 1,8 раза (p<0,05).
2. Il modello sviluppato di iperlipidemia nei conigli è altamente aterogenico; secondo la sistematizzazione fenotipica dell'iperlipidemia, corrisponde al tipo IIb.

Revisori:

• Mitrokhin N.M., dottore in scienze biologiche, professore, vice direttore del JSC "Centro scientifico tutto russo per la sicurezza delle sostanze biologicamente attive", regione di Mosca, Staraya Kupavna.
• Slyusar N.N., dottore in scienze mediche, professore, direttore dell'IP "Laboratorio del professor Slyusar N.N.", Tver.

Lavoro ricevuto il 22/08/2011

Link bibliografico

Demidova M.A., Volkova O.V., Egorova E.N., Savchuk I.A. MODELLAZIONE DELL'IPERLIPIDEMIA ATEROGENICA NEI CONIGLI // Problemi moderni della scienza e dell'educazione. - 2011. - N. 3.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=4689 (data di accesso: 01.02.2020). Portiamo alla vostra attenzione le riviste pubblicate dalla casa editrice "Academy of Natural History"

Si consideri in particolare il problema della modellazione dell'aterosclerosi. Il modello sperimentale di quest'ultimo è indicativo sotto molti aspetti.

Un coniglio, un erbivoro, viene iniettato nel tratto gastrointestinale per un lungo periodo di tempo con un'enorme quantità di colesterolo, cioè un prodotto alimentare che in realtà gli è estraneo. Ma nel corso della storia umana, gli alimenti contenenti colesterolo sono stati normali ingredienti alimentari. L'enorme importanza del colesterolo per le diverse funzioni dell'organismo si riflette anche nella capacità di quest'ultimo di sintetizzare il colesterolo, indipendentemente dalla dieta, il luogo della sintesi è, in particolare, il sistema arterioso, cioè le pareti delle arterie.

Cibo alieno per il coniglio- colesterolo - inonda il sangue e, in quanto corpo chimico estraneo che non dispone nel corpo del coniglio di adeguati sistemi enzimatici che scompongono il colesterolo, o di organi in grado di liberare il colesterolo nell'ambiente esterno, si deposita in abbondanza nel sistema reticoloendoteliale e nel il sistema arterioso, oltrepassando la sua barriera endoteliale. Tale è il destino generale dei composti macromolecolari (come la metilcellulosa, la pectina, l'alcool polivinilico), che non vengono scomposti per mezzo del corpo e non vengono escreti da esso.

Di conseguenza, dalle posizioni teoriche generali che determinano l'essenza di qualsiasi modello, il fenomeno ottenuto nei conigli ha solo una somiglianza esterna con l'arteriosclerosi umana. Questa somiglianza è morfologica, chimica, ma non eziologica (ecologica) e non patogenetica.

Il modello di coniglio dell'aterosclerosi è principalmente il risultato di un'alimentazione inadeguata. Pertanto, non può essere considerato come un modello di aterosclerosi umana e come un modello di disordini metabolici del metabolismo del colesterolo, se non altro perché depositi di sostanze estranee non possono essere documentazione di disordini metabolici delle stesse sostanze, così come, ad esempio, depositi di piombo in le ossa non documentano disturbi dello scambio di piombo.

E l'ultimo: nell'aterosclerosi umana, il problema del metabolismo del colesterolo alterato viene risolto in modo piuttosto negativo.

Quanto detto non esclude il grande valore conoscitivo dello stesso modello.

Quest'ultimo insegna che le barriere vascolari- un concetto molto condizionale e che grandi composti molecolari possono attraversarli liberamente anche al di fuori della speciale disoria, ad es. tali forme di permeabilità delle pareti vascolari come si verificano con edema e infiammazione. Il modello sottolinea inoltre l'importanza del sistema arterioso nel captare tutti i composti chimici circolanti che generalmente sono estranei all'organismo o lo diventano nel processo, ad esempio, di denaturazione dei corpi proteici (amiloidosi, ialinosi).

Il lato metodologicamente importante dello stesso modello sta nel fatto che esso rivela il pericolo di giudizi unilaterali, in questo caso basati su una documentazione puramente morfologica.

"Il problema della causalità in medicina", I.V. Davydovsky

La storia della modellazione sperimentale delle malattie è istruttiva sotto molti aspetti, e soprattutto per risolvere questioni fondamentali legate all'eziologia. È anche istruttivo in termini di metodologia generale di un esperimento biologico, i suoi fondamenti teorici e le conclusioni pratiche che ne derivano. È necessario essere consapevoli che ogni modello è una nota semplificazione, solo una copia più o meno visiva dell'originale, una sorta di ...

Ogni esperienza è una "prova violenta della natura" (I. Muller, Muller), le sue leggi. “La natura stessa non viola le sue leggi” (Leonardo Da Vinci). Tuttavia, qualsiasi esperimento, qualsiasi simulazione (di infezione, cancro, ipertensione, ecc.) è inevitabilmente associata a qualche tipo di violazione delle leggi e spesso a una distorsione di queste ultime, poiché la legge non è ancora nota allo sperimentatore e talvolta le ricerche corrispondenti si basano su ...

Non sembra esserci un esperimento assolutamente decisivo, specialmente in biologia, dove ci sono così tante quantità sconosciute che rendono difficile impostare un esperimento controllato in modo affidabile. Se stiamo parlando di una teoria, allora l'esperimento "non può confermarla completamente e definitivamente" perché "lo stesso risultato può derivare da teorie diverse". Con la massima e tuttavia con una precisione non assoluta, l'esperimento può ...

L'esperimento dovrebbe partire dalla pratica dell'osservazione e da quelle costruzioni teoriche che questa pratica genera. In altre parole, prima l'osservazione, poi la generalizzazione di pensieri e idee derivanti dalle osservazioni e, infine, la modellazione. Di conseguenza, la "necessità dell'esperimento" deriva dall'esperienza pratica, quando sorgono sia idee che domande, come punto di partenza per l'esperienza (S. P. Botkin). Il metodo sperimentale stesso...

L'introduzione artificiale di pneumococchi a un coniglio e l'ottenimento di polmonite da lui parla formalmente di pneumococco come causa dell'infezione. Tuttavia, è ben noto che la polmonite di solito si verifica spontaneamente, cioè autoinfezione, senza alcuna infezione esogena. È ovvio che la conclusione fatta sullo pneumococco come causa o "causa principale" della polmonite è adatta solo per l'impostazione specificata dell'esperimento, ad es. per questo ...

Il significato originale del concetto "aterosclerosi", proposto da Marchand nel 1904, si riduceva a due soli tipi di alterazioni: l'accumulo di sostanze grasse sotto forma di masse pastose nel rivestimento interno delle arterie (dal greco athere - porridge) e la sclerosi propriamente detta - ispessimento del tessuto connettivo del parete arteriosa (dal greco scleras - duro). L'interpretazione moderna dell'aterosclerosi è molto più ampia e comprende ... "varie combinazioni di cambiamenti nell'intima delle arterie, manifestate sotto forma di deposito focale di lipidi, composti di carboidrati complessi, elementi del sangue e prodotti circolanti in esso, la formazione di tessuto connettivo e deposizione di calcio" (definizione OMS).

I vasi scleroticamente alterati (la localizzazione più comune è l'aorta, le arterie del cuore, il cervello, gli arti inferiori) sono caratterizzati da una maggiore densità e fragilità. A causa di una diminuzione delle proprietà elastiche, non sono in grado di cambiare adeguatamente il loro lume a seconda della necessità di un organo o di un tessuto per l'afflusso di sangue.

Inizialmente, l'inferiorità funzionale dei vasi scleroticamente alterati, e, di conseguenza, di organi e tessuti, viene rilevata solo quando si presentano loro maggiori esigenze, cioè con un aumento del carico. Un'ulteriore progressione del processo aterosclerotico può portare a una diminuzione delle prestazioni anche a riposo.

Un forte grado del processo aterosclerotico, di regola, è accompagnato dal restringimento e persino dalla completa chiusura del lume delle arterie. Con la sclerosi lenta delle arterie negli organi con ridotto afflusso di sangue, si verificano cambiamenti atrofici con una graduale sostituzione del parenchima funzionalmente attivo con il tessuto connettivo.

Il rapido restringimento o l'occlusione completa del lume dell'arteria (in caso di trombosi, tromboembolia o emorragia nella placca) porta alla necrosi della parte dell'organo con ridotta circolazione sanguigna, ad es. L'infarto del miocardio è la complicanza più comune e più grave dell'aterosclerosi delle arterie coronarie.

Modelli sperimentali. Nel 1912, N. N. Anichkov e S. S. Khalatov proposero un metodo per modellare l'aterosclerosi nei conigli iniettando colesterolo nel corpo (attraverso una sonda o mescolandolo con il cibo normale). Cambiamenti aterosclerotici pronunciati si sono sviluppati dopo alcuni mesi con l'uso quotidiano di 0,5 - 0,1 g di colesterolo per 1 kg di peso corporeo. Di norma, erano accompagnati da un aumento del livello di colesterolo nel siero del sangue (3-5 volte rispetto al livello iniziale), che era la base per assumere un ruolo patogenetico di primo piano nello sviluppo dell'aterosclerosi. ipercolesterolemia. Questo modello è facilmente riproducibile non solo nei conigli, ma anche nei polli, nei piccioni, nelle scimmie e nei maiali.

Nei cani e nei ratti resistenti al colesterolo, l'aterosclerosi è riprodotta dall'effetto combinato del colesterolo e del metiltiouracile, che sopprime la funzione tiroidea. Questa combinazione di due fattori (esogeno ed endogeno) porta a ipercolesterolemia prolungata e grave (oltre 26 mmol/l - 100 mg%). Anche l'aggiunta di burro e sali biliari al cibo contribuisce allo sviluppo dell'aterosclerosi.

Nei polli (galli), l'aterosclerosi sperimentale dell'aorta si sviluppa dopo un'esposizione prolungata (4-5 mesi) al dietilstilbestrolo. In questo caso, i cambiamenti aterosclerotici compaiono sullo sfondo dell'ipercolesterolemia endogena, che si verifica a seguito di una violazione della regolazione ormonale del metabolismo.

Eziologia. Gli esempi sperimentali forniti, così come l'osservazione dell'aterosclerosi umana spontanea, la sua epidemiologia indicano che questo processo patologico si sviluppa come risultato dell'azione combinata di una serie di fattori (ambientali, genetici, nutrizionali). In ogni singolo caso, uno di loro viene alla ribalta. Ci sono fattori che causano l'aterosclerosi e fattori che contribuiscono al suo sviluppo.

SU riso. 19.12 viene fornito un elenco dei principali fattori eziologici (fattori di rischio) dell'aterogenesi. Alcuni di essi (ereditarietà, sesso, età) sono endogeni. Mostrano il loro effetto dal momento della nascita (sesso, ereditarietà) o ad un certo stadio dell'ontogenesi postnatale (età). Altri fattori sono esogeni. Il corpo umano incontra la loro azione in una varietà di periodi di età.

Il ruolo del fattore ereditario nel verificarsi di aterosclerosi è confermato da dati statistici sull'elevata incidenza di malattie coronariche nelle singole famiglie, nonché nei gemelli identici. Stiamo parlando di forme ereditarie di iperlipoproteinemia, anomalie genetiche dei recettori cellulari per le lipoproteine.

Pavimento. All'età di 40 - 80 anni, l'aterosclerosi e l'infarto del miocardio di natura aterosclerotica sono più comuni negli uomini rispetto alle donne (in media 3 - 4 volte). Dopo 70 anni, l'incidenza dell'aterosclerosi tra uomini e donne è approssimativamente la stessa. Ciò indica che l'incidenza dell'aterosclerosi tra le donne si verifica in un periodo successivo. Queste differenze sono associate, da un lato, a un livello iniziale più basso di colesterolo e al suo contenuto principalmente nella frazione di a-lipoproteine ​​​​non aterogene nel siero del sangue delle donne e, dall'altro, all'effetto antisclerotico degli ormoni sessuali femminili. Una diminuzione della funzione delle gonadi dovuta all'età o per qualsiasi altro motivo (asportazione delle ovaie, loro irradiazione) provoca un aumento dei livelli sierici di colesterolo e una netta progressione dell'aterosclerosi.

Si presume che l'effetto protettivo degli estrogeni sia ridotto non solo alla regolazione del colesterolo nel siero del sangue, ma anche ad altri tipi di metabolismo nella parete arteriosa, in particolare ossidativo. Questo effetto anti-sclerotico degli estrogeni si manifesta principalmente in relazione ai vasi coronarici.

Età. Un forte aumento della frequenza e della gravità delle lesioni vascolari aterosclerotiche dovute all'età, particolarmente evidente dopo 30 anni (vedi. riso. 19.12), ha dato ad alcuni ricercatori l'idea che l'aterosclerosi sia una funzione dell'età e sia un problema esclusivamente biologico [Davydovsky IV, 1966]. Questo spiega l'atteggiamento pessimista nei confronti della soluzione pratica del problema in futuro. La maggior parte dei ricercatori, tuttavia, ritiene che i cambiamenti legati all'età e aterosclerotici nei vasi sanguigni siano diverse forme di arteriosclerosi, specialmente nelle fasi successive del loro sviluppo, ma i cambiamenti legati all'età nei vasi sanguigni contribuiscono al suo sviluppo. L'effetto dell'età che promuove l'aterosclerosi si manifesta sotto forma di cambiamenti strutturali, fisico-chimici e biochimici locali nella parete arteriosa e nei disturbi metabolici generali (iperlipemia, iperlipoproteinemia, ipercolesterolemia) e nella sua regolazione.

Ipernutrizione. Studi sperimentali di N. N. Anichkov e S. S. Khalatov hanno suggerito l'importanza del ruolo eziologico nel verificarsi dell'aterosclerosi spontanea dell'eccesso di nutrizione, in particolare dell'assunzione eccessiva di grassi alimentari. L'esperienza di paesi con un elevato tenore di vita dimostra in modo convincente che più il fabbisogno energetico è soddisfatto da grassi animali e prodotti contenenti colesterolo, maggiore è il contenuto di colesterolo nel sangue e l'incidenza dell'aterosclerosi. Al contrario, nei paesi in cui la quota di grassi animali rappresenta una parte insignificante del valore energetico della dieta quotidiana (circa il 10%), l'incidenza dell'aterosclerosi è bassa (Giappone, Cina).

Secondo un programma statunitense basato su questi fatti, ridurre l'assunzione di grassi dal 40% delle calorie totali al 30% entro il 2000 dovrebbe ridurre la mortalità per infarto del miocardio dal 20% al 25%.

Fatica. L'incidenza dell'aterosclerosi è maggiore tra le persone che svolgono "professioni stressanti", cioè professioni che richiedono una tensione nervosa prolungata e grave (medici, insegnanti, insegnanti, personale amministrativo, piloti, ecc.).

In generale, l'incidenza dell'aterosclerosi è più alta tra la popolazione urbana rispetto alla popolazione rurale. Ciò può essere spiegato dal fatto che nelle condizioni di una grande città una persona è più spesso esposta a influenze stressanti neurogeniche. Gli esperimenti confermano il possibile ruolo dello stress neuropsichico nel verificarsi dell'aterosclerosi. La combinazione di una dieta ricca di grassi con tensione nervosa dovrebbe essere considerata sfavorevole.

Inattività fisica. Uno stile di vita sedentario, una forte diminuzione dell'attività fisica (inattività fisica), caratteristica di una persona nella seconda metà del XX secolo, è un altro fattore importante nell'aterogenesi. A favore di questa posizione è evidenziato dalla minore incidenza di aterosclerosi tra i lavoratori manuali e la maggiore - tra le persone impegnate nel lavoro mentale; normalizzazione più rapida dei livelli di colesterolo nel siero del sangue dopo la sua eccessiva assunzione dall'esterno sotto l'influenza dell'attività fisica.

Nell'esperimento, sono stati rilevati cambiamenti aterosclerotici pronunciati nelle arterie dei conigli dopo che sono stati collocati in gabbie speciali, che riducono significativamente la loro attività motoria. Uno speciale pericolo aterogenico è la combinazione di uno stile di vita sedentario e un'alimentazione eccessiva.

Intossicazione. L'influenza di alcol, nicotina, intossicazione di origine batterica e intossicazione causata da varie sostanze chimiche (fluoruri, CO, H 2 S, piombo, benzene, composti di mercurio) sono anche fattori che contribuiscono allo sviluppo dell'aterosclerosi. Nella maggior parte delle intossicazioni considerate, sono stati osservati non solo disturbi generali del metabolismo dei grassi caratteristici dell'aterosclerosi, ma anche tipici cambiamenti distrofici e proliferativi infiltrativi nella parete arteriosa.

Ipertensione arteriosa non sembra avere un significato indipendente come fattore di rischio. Ciò è dimostrato dall'esperienza di paesi (Giappone, Cina), la cui popolazione soffre spesso di ipertensione e raramente di aterosclerosi. Tuttavia, l'ipertensione assume l'importanza di contribuire allo sviluppo dell'aterosclerosi.

fattore in combinazione con altri, soprattutto se supera 160/90 mm Hg. Arte. Pertanto, allo stesso livello di colesterolo, l'incidenza di infarto del miocardio con ipertensione è cinque volte superiore rispetto alla normale pressione sanguigna. In un esperimento su conigli il cui cibo è stato integrato con colesterolo, i cambiamenti aterosclerotici si sviluppano più velocemente e raggiungono un grado maggiore sullo sfondo dell'ipertensione.

Disturbi ormonali, malattie metaboliche. In alcuni casi, l'aterosclerosi si verifica sullo sfondo di precedenti disturbi ormonali (diabete mellito, mixedema, ridotta funzionalità delle gonadi) o malattie metaboliche (gotta, obesità, xantomatosi, forme ereditarie di iperlipoproteinemia e ipercolesterolemia). Il ruolo eziologico dei disturbi ormonali nello sviluppo dell'aterosclerosi è evidenziato anche dagli esperimenti di cui sopra sulla riproduzione sperimentale di questa patologia negli animali influenzando le ghiandole endocrine.

Patogenesi. Le teorie esistenti sulla patogenesi dell'aterosclerosi possono essere ridotte a due, fondamentalmente diverse nelle loro risposte alla domanda: cosa è primario e cosa è secondario nell'aterosclerosi, in altre parole, qual è la causa e qual è la conseguenza: la lipoidosi del rivestimento interno delle arterie o alterazioni degenerative-proliferative in queste ultime. Questa domanda fu sollevata per la prima volta da R. Virkhov (1856). Fu il primo a rispondere, sottolineando che "in tutte le condizioni, il processo inizia probabilmente con un certo allentamento della sostanza di base del tessuto connettivo, di cui è costituito principalmente lo strato interno delle arterie".

Da allora è iniziata l'idea della scuola tedesca di patologi e dei suoi seguaci in altri paesi, secondo la quale, nell'aterosclerosi, si sviluppano inizialmente cambiamenti distrofici nel rivestimento interno della parete arteriosa e la deposizione di lipidi e sali di calcio è un fenomeno secondario. Il vantaggio di questo concetto è che è in grado di spiegare lo sviluppo dell'aterosclerosi spontanea e sperimentale sia nei casi in cui sono presenti disturbi pronunciati del metabolismo del colesterolo, sia in loro assenza. Gli autori di questo concetto assegnano il ruolo primario alla parete arteriosa, cioè al substrato, che è direttamente coinvolto nel processo patologico. "L'aterosclerosi non è solo e nemmeno tanto un riflesso di cambiamenti metabolici generali (in laboratorio possono anche essere sfuggenti), ma un derivato delle sue stesse trasformazioni strutturali, fisiche e chimiche del substrato della parete arteriosa ... Il fattore primario che porta all'aterosclerosi risiede proprio nella parete arteriosa stessa, nella sua struttura e nel suo sistema enzimatico" [Davydovsky IV, 1966].

In contrasto con questi punti di vista, dagli esperimenti di N. N. Anichkov e S. S. Khalatov, principalmente grazie agli studi di autori nazionali e americani, il concetto del ruolo nello sviluppo dell'aterosclerosi dei disturbi metabolici generali nel corpo, accompagnato da ipercolesterolemia, iper - e dislipoproteinemia, è stato sviluppato con successo. Da queste posizioni, l'aterosclerosi è una conseguenza dell'infiltrazione diffusa primaria di lipidi, in particolare di colesterolo, nel rivestimento interno immutato delle arterie. Ulteriori cambiamenti nella parete vascolare (fenomeni di edema mucoide, cambiamenti degenerativi nelle strutture fibrose e negli elementi cellulari dello strato subendoteliale, cambiamenti produttivi) si sviluppano a causa della presenza di lipidi in esso, cioè sono secondari.

Inizialmente, il ruolo principale nell'aumentare il livello dei lipidi, in particolare il colesterolo, nel sangue è stato attribuito al fattore alimentare (nutrizione eccessiva), che ha dato il nome alla corrispondente teoria dell'insorgenza dell'aterosclerosi - nutrizionale. Tuttavia, ben presto dovette essere integrato, poiché divenne evidente che non tutti i casi di aterosclerosi possono essere messi in relazione causale con l'ipercolesterolemia alimentare. Secondo teoria delle combinazioni N. N. Anichkova, nello sviluppo dell'aterosclerosi, oltre al fattore alimentare, disturbi endogeni del metabolismo lipidico e sua regolazione, un effetto meccanico sulla parete del vaso, cambiamenti nella pressione sanguigna, principalmente il suo aumento, così come cambiamenti degenerativi nell'arterioso muro stesso, sono importanti. In questa combinazione di cause e meccanismi di aterogenesi, solo uno (l'ipercolesterolemia alimentare e/o endogena) svolge il ruolo di fattore iniziale. Altri forniscono una maggiore assunzione di colesterolo nella parete del vaso o ne riducono l'escrezione attraverso i vasi linfatici.

Nel sangue, il colesterolo è contenuto nella composizione di chilomicroni (particelle fini non disciolte nel plasma) e lipoproteine ​​- complessi eterogenei supramolecolari di trigliceridi, esteri di colesterolo (nucleo), fosfolipidi, colesterolo e proteine ​​​​specifiche (apoproteine: APO A, B, C , E), formando uno strato superficiale. Esistono alcune differenze tra le lipoproteine ​​in termini di dimensioni, rapporto tra nucleo e guscio, composizione qualitativa e aterogenicità.

Sono state identificate quattro frazioni principali delle lipoproteine ​​del plasma sanguigno a seconda della densità e della mobilità elettroforetica.

Si richiama l'attenzione sull'alto contenuto di proteine ​​e basso - lipidi nella frazione di lipoproteine ​​ad alta densità (HDL - α-lipoproteine) e, viceversa, sul basso contenuto di proteine ​​e alto - lipidi nelle frazioni di chilomicroni, lipoproteine ​​a bassissima densità (VLDL - pre-β-lipoproteine) e lipoproteine ​​a bassa densità (LDL - β-lipoproteine).

Pertanto, le lipoproteine ​​​​del plasma sanguigno forniscono colesterolo e trigliceridi sintetizzati e ottenuti con il cibo nei luoghi del loro utilizzo e deposito.

Le HDL hanno un effetto anti-aterogeno attraverso il trasporto inverso del colesterolo dalle cellule, compresi i vasi sanguigni, al fegato, seguito dall'escrezione dal corpo sotto forma di acidi biliari. Le restanti frazioni di lipoproteine ​​(soprattutto LDL) sono aterogene, causando un eccessivo accumulo di colesterolo nella parete vascolare.

IN scheda. 5 viene fornita una classificazione delle iperlipoproteinemie primarie (geneticamente determinate) e secondarie (acquisite) con vari gradi di effetto aterogenico. Come risulta dalla tabella, il ruolo principale nello sviluppo dei cambiamenti vascolari ateromatosi è svolto da LDL e VLDL, dalla loro maggiore concentrazione nel sangue e dall'eccessivo ingresso nell'intima vascolare.

L'eccessivo trasporto di LDL e VLDL nella parete vascolare determina un danno endoteliale.

Secondo il concetto dei ricercatori americani I. Goldstein e M. Brown, LDL e VLDL entrano nelle cellule interagendo con specifici recettori (APO B, E-receptors-glycoproteins), dopodiché vengono catturati endociticamente e fusi con i lisosomi. Allo stesso tempo, l'LDL viene scomposto in proteine ​​ed esteri di colesterolo. Le proteine ​​vengono scomposte in amminoacidi liberi, che lasciano la cellula. Gli esteri del colesterolo subiscono l'idrolisi con la formazione di colesterolo libero, che entra nel citoplasma dai lisosomi con successivo utilizzo per determinati scopi (formazione di membrane, sintesi di ormoni steroidei, ecc.). È importante che questo colesterolo inibisca la sua sintesi da fonti endogene, in eccesso forma "riserve" sotto forma di esteri di colesterolo e acidi grassi, ma, soprattutto, inibisce la sintesi di nuovi recettori per le lipoproteine ​​​​aterogeniche e il loro ulteriore ingresso in cellula mediante un meccanismo di feedback. Insieme al meccanismo regolato mediato dal recettore del trasporto LP, che fornisce i bisogni interni delle cellule per il colesterolo, è stato descritto il trasporto interendoteliale, così come la cosiddetta endocitosi non regolata, che è transcellulare, compreso il trasporto vescicolare transendoteliale di LDL e VLDL , seguita da esocitosi (nell'intima delle arterie dall'endotelio, macrofagi, cellule muscolari lisce).

Tenendo conto delle idee di cui sopra meccanismo della fase iniziale dell'aterosclerosi, caratterizzata da eccessivo accumulo di lipidi nell'intima delle arterie, può essere dovuta a:

1. Anomalia genetica dell'endocitosi mediata dal recettore LDL (assenza di recettori - meno del 2% della norma, diminuzione del loro numero - 2 - 30% della norma). La presenza di tali difetti è stata riscontrata nell'ipercolesterolemia familiare (iperbetalipoproteinemia di tipo II A) negli omo ed eterozigoti. È stata allevata una linea di conigli (Watanabe) con un difetto ereditario dei recettori per le LDL.

2. Sovraccarico di endocitosi recettore-mediata nell'ipercolesterolemia alimentare. In entrambi i casi, c'è un forte aumento della cattura endocitica non regolata delle particelle LP da parte delle cellule endoteliali, dei macrofagi e delle cellule muscolari lisce della parete vascolare a causa di una grave ipercolesterolemia.

3. Rallentamento della rimozione delle lipoproteine ​​​​aterogeniche dalla parete vascolare attraverso il sistema linfatico a causa di iperplasia, ipertensione, alterazioni infiammatorie.

Un punto aggiuntivo significativo sono le varie trasformazioni (modifiche) delle lipoproteine ​​​​nel sangue e nella parete vascolare. Stiamo parlando della formazione in condizioni di ipercolesterolemia di complessi autoimmuni di LP - IgG nel sangue, complessi solubili e insolubili di LP con glicosaminoglicani, fibronectina, collagene ed elastina nella parete vascolare (A. N. Klimov, V. A. Nagornev).

Rispetto ai farmaci nativi, l'assorbimento di farmaci modificati da parte delle cellule intimali, principalmente da parte dei macrofagi (che utilizzano recettori non regolati dal colesterolo), aumenta notevolmente. Si ritiene che questo sia il motivo della trasformazione dei macrofagi nelle cosiddette cellule schiumose, che costituiscono la base morfologica stadi delle macchie lipidiche e con ulteriore progressione - atherom. La migrazione dei macrofagi sanguigni verso l'intima è fornita con l'aiuto di un fattore chemiotattico monocitico, che si forma sotto l'azione di LP e interleuchina-1, che viene rilasciato dai monociti stessi.

Nella fase finale, la formazione placche fibrose come risposta di cellule muscolari lisce, fibroblasti e macrofagi al danno stimolato da fattori di crescita di piastrine, endoteliociti e cellule muscolari lisce, nonché stadio di lesioni complicate - calcificazione, trombosi e così via. ( riso. 19.13).

I concetti di cui sopra della patogenesi dell'aterosclerosi hanno i loro punti di forza e di debolezza. Il vantaggio più prezioso del concetto di disordini metabolici generali nel corpo e lipoidosi primaria della parete arteriosa è la presenza di un modello sperimentale di colesterolo. Il concetto del significato primario delle alterazioni locali della parete arteriosa, pur essendo stato espresso più di 100 anni fa, non ha ancora un convincente modello sperimentale.

Come si può vedere da quanto sopra, in generale, possono completarsi a vicenda.