Manifestazioni cliniche. Il deficit di glucosio-β-fosfatasi, o malattia di von Gierke, è una malattia autosomica recessiva. disordine genetico, che si verificano con una frequenza di 1:100000-1:400000. Di solito si manifesta nei primi 12 mesi di vita con ipoglicemia o epatomegalia. A volte l'ipoglicemia viene rilevata immediatamente dopo la nascita e solo in in rari casi potrebbe non essere rilevato per tutta la vita del paziente. A caratteristiche peculiari Questa condizione include guance spesse, viso rotondo, addome sporgente a causa di grave epatomegalia e braccia e gambe assottigliate. L'iperlipidemia può causare xantomatosi eruttiva e lipemia retinica. Tuttavia, la splenomegalia è generalmente lieve o assente forte aumento il lobo sinistro del fegato a volte può essere confuso con una milza ingrossata. Durante i primi mesi di vita, la crescita del bambino solitamente non è compromessa, ma poi viene ritardata e la maturazione ritardata. Sviluppo mentale, di regola, non soffre, ad eccezione delle conseguenze dell'ipoglicemia.

Affilato sintomi gravi può verificarsi ipoglicemia forte calo livello di zucchero nel sangue (inferiore a 150 mg/l). Il livello degli enzimi epatici, se aumentato, è insignificante. Per diagnosticare questa condizione è importante determinare il livello di lattato nel sangue, anche se in un bambino ben nutrito potrebbe rientrare nel range di normalità. Tuttavia, la chetosi si sviluppa relativamente raramente. L'iperlipidemia è spesso determinata sullo sfondo di un aumento dei livelli sia di colesterolo che di trigliceridi. L'ipertrigliceridemia può essere estremamente pronunciata (i livelli di trigliceridi talvolta raggiungono 50-60 g/l). L’iperuricemia è spesso associata a una ridotta escrezione renale e ad un aumento della produzione acido urico. Dopo la pubertà, l’iperuricemia diventa spesso più grave. I livelli di glucosio nel plasma aumentano leggermente dopo la somministrazione di epinefrina o glucagone, così come i livelli di glucosio nel sangue dopo la somministrazione di galattosio. Gli esami a raggi X e ad ultrasuoni rivelano un aumento delle dimensioni dei reni. La disfunzione può essere leggermente ridotta tubuli renali(Sindrome di Fanconi). L'anemia moderata è solitamente causata da epistassi ricorrenti e acidosi cronica e può peggiorare con il prolungarsi del periodo di acidosi. Diatesi emorragica associata ad alterata funzionalità piastrinica.

Se si sospetta la malattia di tipo 1a sulla base delle manifestazioni cliniche, la diagnosi può essere confermata mediante una biopsia epatica. Questa diagnosi è supportata anche da acidosi lattica, test di tolleranza al galattosio alterato o reni ingrossati. Per distinguere la glicogenosi di tipo 1a da quella di tipo 1b, il materiale bioptico deve essere maneggiato correttamente. Mediante agobiopsia è possibile ottenere tessuto sufficiente per la determinazione degli enzimi; Se è necessario ottenere una grande massa di tessuto, viene eseguita una biopsia epatica a cielo aperto. Esame microscopico ci permette di rilevare un aumento della quantità di glicogeno nel citoplasma e nei nuclei delle cellule del fegato; in essi sono chiaramente visibili i vacuoli. La fibrosi è solitamente assente.

L'ipoglicemia e l'acidosi lattica possono rappresentare una minaccia per la vita del paziente. Altre manifestazioni gravi comprendono bassa statura, pubertà ritardata e iperuricemia. In età adulta, il paziente può manifestare nefropatia da acido urico e adenomatosi epatica. I nodi spesso raggiungono grandi formati e sono palpabili o rilevati da scansione di radioisotopi. Esiste grosso rischio la loro degenerazione maligna, di solito all'età di 20-30 anni. I pazienti che vivono a lungo termine hanno un rischio maggiore di aterosclerosi.

Trattamento. L'alimentazione frequente è la pietra angolare del trattamento. I bambini vengono solitamente nutriti frequentemente giorno e attraverso una sonda nasale - di notte (vedi il Capitolo 74). La dieta dovrebbe contenere circa il 60% di carboidrati e gli alimenti non dovrebbero contenere galattosio o fruttosio, che non possono essere utilizzati in modo efficiente per mantenere i livelli di zucchero nel sangue. Non tutte le famiglie possono seguire questo programma di trattamento, ma in alcuni casi i cambiamenti metabolici sono stati significativamente ridotti e la crescita è stata favorita. Una fonte conveniente, economica e gustosa di polimero del glucosio ad assorbimento lento è l’amido di mais grezzo, che può essere un componente importante della terapia dietetica. Trattamento ottimale richiede un approccio di squadra alla dieta e problemi psicologici il paziente e i suoi familiari. Può essere necessario l’allopurinolo per ridurre i livelli di urato plasmatico. Fornisce una previsione a breve termine abbastanza ottimistica, ma riduce il rischio? tumore maligno fegato o aterosclerosi - sconosciuto. Per alcune forme di glicogenosi, l'anastomosi portacavale veniva precedentemente eseguita, ma attualmente l'interesse per questo metodo di trattamento è scomparso. La diagnosi prenatale attualmente non è possibile.

Deficit microsomiale della traslocasi G-6-P, tipo Ib

Il deficit microsomiale della traslocasi G-6-P, precedentemente noto come pseudotipo I, è probabilmente 10 volte meno comune del tipo Ia. Il termine traslocasi microsomiale implica la capacità di trasferire G-6-P nel reticolo endoplasmatico. Le manifestazioni cliniche sono simili a quelle del tipo Ia, ma sono presenti anche segni peculiari: neutropenia, ridotta migrazione dei neutrofili e ricorrenti infezioni purulente. In generale, il tipo Ib è più grave del tipo Ia. I dati di laboratorio, le reazioni ai test di tolleranza e il trattamento per entrambi i tipi di glicogenosi sono gli stessi.

La malattia di tipo Ib differisce dal tipo Ia per la normale attività della glucosio-6-fosfatasi nelle biopsie tissutali in presenza di detergente. Tuttavia, se il tessuto fresco viene omogeneizzato e l'enzima viene determinato senza detergente, l'attività della glucosio-6-fosfatasi nel tipo Ib sarà bassa. Questi risultati hanno indicato un deficit genetico del sistema di trasporto microsomiale del glucosio-6-fosfato come principale difetto nella glicogenosi di tipo Ib. La causa della neutropenia e della ridotta migrazione dei neutrofili rimane poco chiara, sebbene si possa speculare sul ruolo del trasporto G-6-P in queste cellule.

Insufficienza del deramificatore, tipo III

Manifestazioni cliniche. Il deficit degli enzimi digestivi, noto anche come morbillo, è una malattia autosomica recessiva e una delle più frequenti forme comuni glicogenosi, particolarmente comune tra gli ebrei del Nord Africa. Nei neonati, di regola, la malattia non si manifesta; I sintomi dell'ipoglicemia e dell'epatomegalia compaiono solitamente nel primo anno di vita. I risultati dell'esame medico sono simili a quelli della malattia di tipo Ia, tranne per il fatto che la splenomegalia è più pronunciata, ma decorso clinico solitamente meno grave. La miopatia in un bambino è generalmente lieve, ma negli adulti può progredire e portare alla disabilità. In alcuni casi, la diagnosi viene fatta solo quando il paziente raggiunge età matura, poiché durante l'infanzia i sintomi erano molto scarsi e non attiravano l'attenzione.

In circa l'80% dei pazienti, il livello di glucosio nel sangue a digiuno diminuisce, la sua risposta al glucagone o all'adrenalina è compromessa, ma subito dopo aver mangiato può tornare alla normalità, poiché il glucosio rimanente dalle molecole di glicogeno viene mobilitato. Il test di tolleranza al galattosio è solitamente invariato. La chetosi è pronunciata, ma i livelli di lattato nel sangue non cambiano. Il livello delle transaminasi nel siero è elevato e può aumentare ancora di più al minimo disagio. In circa 2/3 dei pazienti aumenta la quantità di colesterolo e trigliceridi nel sangue. Raramente si riscontra iperuricemia.

Per la diagnosi vengono utilizzati due approcci: determinazione del glicogeno e determinazione dell'attività deramificante nelle biopsie tissutali. In quasi tutti i pazienti, il livello di glicogeno nei globuli rossi e nel fegato è aumentato, ma raramente aumenta nei muscoli. Un indicatore più affidabile è una violazione della struttura del glicogeno, stabilita mediante spettrofotometria. La diagnosi determinando l'attività enzimatica è più difficile. Le difficoltà sono legate non solo al metodo, ma anche a quella che comunemente viene chiamata eterogeneità genetica. Entrambe le attività deramificanti – glicantransferasi e glucosidasi – sembrano essere contenute nello stesso polipeptide, ma esistono fino a sei sottotipi della malattia. Sebbene la diagnosi possa talvolta essere effettuata utilizzando globuli rossi, leucociti o fibroblasti, è più affidabile verificare la rottura della struttura del glicogeno e il deficit enzimatico direttamente nelle biopsie epatiche o muscolari. L'istologia epatica è simile a quella della glicogenosi di tipo 1a, ad eccezione di un minore accumulo di lipidi e di una fibrosi del setto più grave.

Per quanto riguarda l'arresto della crescita e l'addome sporgente, dopo aver raggiunto la pubertà questi segni scompaiono gradualmente, così che un paziente adulto può apparire sano esteriormente e l'ipoglicemia è meno comune. Non sono stati riscontrati tumori al fegato. In un rapporto conseguenze a lungo termine Non ci sono informazioni sull'iperlipidemia. La percentuale di pazienti adulti che sviluppano una miopatia grave sembra essere piccola. I pazienti possono avere figli.

Trattamento. Le poppate frequenti nell'infanzia con glicogenosi di tipo III sono ugualmente lato importante trattamento. La gluconeogenesi non viene compromessa e, come già notato, il paziente può ricevere galattosio, fruttosio o proteine ​​per mantenere i normali livelli di zucchero nel sangue. Pertanto, la dieta può includere una percentuale maggiore di calorie sotto forma di proteine, ma la percentuale di carboidrati non deve essere inferiore al 40-50%. Per prevenire l'ipoglicemia notturna, spesso è sufficiente che il paziente mangi la cena, anche se nei casi più gravi può essere necessaria l'alimentazione notturna attraverso una sonda o l'uso di amido di mais. Si consiglia di cercare di ridurre i livelli di lipidi nel sangue attraverso la dieta. È possibile la diagnosi prenatale.

Carenza di fosforilasi epatica, tipo VI

In precedenza, la diagnosi di deficit di fosforilasi epatica, o malattia di Era, veniva posta in un gruppo eterogeneo di pazienti in cui il livello di fosforilasi epatica era ridotto per vari motivi, ma attualmente questa diagnosi viene posta solo se il deficit enzimatico è la causa primaria. difetto. Questa difficoltà è dovuta al fatto che la fosforilasi esiste sia nella forma attiva che in quella attiva forma inattiva e molti fattori ne inibiscono secondariamente l'attivazione. Pertanto, per fare una diagnosi, è necessario garantire l'assenza di fosforilasi e la normale attività della fosforilasi-b-chinasi, responsabile dell'attivazione della fosforilasi. La malattia è probabilmente causata da una mutazione autosomica recessiva.

Le manifestazioni nella maggior parte dei casi sono simili a quelle della glicogenosi di tipo III, ma meno pronunciate. La diagnosi viene presunta quando viene rilevata epatomegalia o ipoglicemia e il paziente risponde alle stesse misure dietetiche della malattia di tipo III.

Deficit di fosforilasi-b-chinasi

Carenza di questo enzima, ora noto come malattia separata, erano precedentemente classificati come glicogenosi di tipo VI. Vari autori hanno definito questo disturbo come tipo VIa, tipo VIII o tipo IX, ma è preferibile chiamarlo deficit di fosforilasi L-chinasi. La forma meglio caratterizzata della malattia è la variante legata all'X, ma esiste la possibilità di eterogeneità genetica poiché l'enzima è costituito da quattro subunità non identiche. La malattia è relativamente benigna e si manifesta negli uomini con epatomegalia, talvolta con lo sviluppo di ipoglicemia a digiuno e qualche ritardo della crescita, che possono scomparire spontaneamente entro la pubertà. Nelle donne eterozigoti, l'epatomegalia potrebbe non essere così pronunciata. La diagnosi viene effettuata rilevando l'enzima nei globuli bianchi, nelle colture di fibroblasti cutanei o nelle biopsie epatiche. Si ritiene che la fosforilasi-b-chinasi muscolare non cambi. Per correggere l'ipoglicemia o il ritardo della crescita, al paziente può essere prescritta la stessa dieta della glicogenosi di tipo III. È possibile che questa condizione sia diffusa, ma spesso non viene diagnosticata. Quando si esaminano i familiari del paziente, tra loro vengono spesso identificati adulti sani, che indicano di aver avuto un addome sporgente durante l'infanzia.

Anomalie energetico-muscolari

Per riconoscere la glicogenosi, nella quale i muscoli sono coinvolti nel processo, è necessario come test iniziale un test di lavoro ischemico. Il bracciale del tonometro viene riempito d'aria in modo che la sua pressione sia superiore alla pressione arteriosa e al paziente viene chiesto di eseguire il massimo lavoro con il braccio ischemico. Quindi l'aria viene rilasciata dal bracciale e dopo 2, 5, 10, 20 e 30 minuti vengono prelevati campioni di sangue da una vena dell'altro braccio per determinare il lattato e il piruvato, gli enzimi muscolari e la mioglobina.

Deficit di miofosforilasi tipo V

Il deficit di miofosforilasi, o malattia di McArdle, è raro. Di età superiore ai 20-30 anni, un paziente sviluppa solitamente sintomi durante l'attività fisica: dolore e crampi. Nella maggior parte dei casi, c'è una storia di mioglobinuria e talvolta è accompagnata da insufficienza renale. Una persona con questo difetto è altrimenti sana; Non ci sono segni di danni al fegato, al cuore o al metabolismo. Il test di lavoro ischemico produce solitamente un crampo doloroso, che aiuta a stabilire la diagnosi. Inoltre, dopo un esercizio fisico intenso, i livelli di lattato nel sangue non aumentano, ma aumentano i livelli di creatinfosfochinasi sierica.

La diagnosi viene effettuata in base a alto contenuto glicogeno e ridotta attività della fosforilasi nel campione bioptico tessuto muscolare. Il glicogeno si deposita solitamente nelle aree subsarcolemmali del muscolo. Il gene della miofosforilasi umana è stato clonato; si trova sul cromosoma 11, il che è coerente con l'ereditarietà autosomica recessiva del difetto. Gli uomini si ammalano più spesso, il che potrebbe essere spiegato dalla maggiore frequenza con cui si rivolgono alle cure. cure mediche, eterogeneità genetica, ecc. Sono noti casi di forma infantile fatale di ipotensione associata a deficit di miofosforilasi.

Il trattamento per il deficit di miofosforilasi comporta l’evitare un’attività fisica intensa. L’assunzione di glucosio o fruttosio prima del lavoro può aiutare a ridurre i sintomi.

Deficit di fosfofruttochinasi muscolare, tipo VII

Esistono due forme genetiche di fosfofruttochinasi. Nei muscoli, questa attività appartiene a uno specifico isoenzima muscolare e negli eritrociti - sia eritrociti che muscoli. È stato identificato un piccolo numero di famiglie i cui membri presentavano un deficit di isoenzima muscolare. I suoi sintomi sono simili a quelli del deficit di miofosforilasi e comprendono dolore e crampi, mioglobinuria e aumento dei livelli sierici degli enzimi muscolari dopo un intenso esercizio fisico. La produzione di lattato è compromessa e si riscontra una certa anemia emolitica non sferocitica. Un certo numero di pazienti presenta anemia senza sintomi muscolari. Ciò può essere spiegato da un enzima instabile qualitativamente modificato, che scompare rapidamente dai globuli rossi nucleati, ma viene rapidamente reintegrato cellule muscolari, che determina l'assenza di sintomi muscolari.

Altre malattie muscolo-energetiche

Durante la conduzione diagnosi differenziale nei pazienti con mioglobinuria e aumento dei livelli degli enzimi muscolari nel siero dopo l'esercizio fisico, è necessario tenere conto di ulteriori considerazioni gruppo raro disturbi metabolici familiari. Questi includono carenze di fosfogliceromutasi, subunità LDH M e carnitina palmitil transferasi. (I dati finora noti sul deficit di fosfoglucomutasi e fosfoesoso isomerasi da un punto di vista moderno non sembrano convincenti.) Con deficit di miofosforilasi, fosfofruttochinasi o fosfogliceromutasi stress da esercizio non provoca un aumento dei livelli di lattato e piruvato, mentre con deficit della subunità M LDH elevato i livelli di piruvato vengono mantenuti e il lattato non viene prodotto. Il deficit di carnitina palmitil transferasi è una malattia del metabolismo lipidico discussa nel capitolo 329. Per confermare la diagnosi dei disturbi è necessaria la determinazione dei livelli enzimatici nel tessuto muscolare. In alcuni pazienti con lo stesso sintomi clinici Non è possibile rilevare carenze in nessuno degli enzimi citati, quindi è possibile che nel tempo vengano identificati altri disturbi del metabolismo muscolare.

La glicogenosi di tipo 1 fu descritta per la prima volta nel 1929 da Gierke. La malattia si verifica in un caso su duecentomila neonati. La patologia colpisce allo stesso modo sia i ragazzi che le ragazze. Successivamente, diamo un'occhiata a come si manifesta la malattia di Gierke, di cosa si tratta e quale terapia viene utilizzata.

informazioni generali

Nonostante la sua individuazione relativamente precoce, fu solo nel 1952 che il difetto enzimatico di Cory fu identificato. L'ereditarietà della patologia è autosomica recessiva. La sindrome di Gierke è una malattia in cui le cellule del fegato e i tubuli contorti dei reni sono pieni di glicogeno. Tuttavia, queste riserve risultano indisponibili. Ciò è indicato dall'ipoglicemia e dall'assenza di un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue in risposta al glucagone e all'adrenalina. La sindrome di Gierke è una malattia accompagnata da iperlipemia e chetosi. Questi segni sono caratteristici dello stato del corpo con una carenza di carboidrati. Allo stesso tempo, nel fegato, nei tessuti intestinali e nei reni, bassa attività glucosio-6-fosfatasi (o è completamente assente).

Andamento della patologia

Come si sviluppa la sindrome di Gierke? La malattia è causata da difetti nel sistema enzimatico del fegato. Converte il glucosio-6-fosfato in glucosio. In caso di difetti, sia la gluconeogenesi che la glicogenolisi sono compromesse. Questo, a sua volta, provoca ipertrigliceridemia e iperuricemia, acidosi lattica. Il glicogeno si accumula nel fegato.

La malattia di Gierke: biochimica

Nel sistema enzimatico che trasforma il glucosio-6-fosfato in glucosio, oltre a se stesso, ci sono almeno altre quattro subunità. Questi includono, in particolare, il composto proteico regolatore che lega il Ca2(+), le traslocasi (proteine ​​di trasporto). Il sistema contiene T3, T2, T1, che assicurano la trasformazione di glucosio, fosfato e glucosio-6-fosfato attraverso la membrana del reticolo endoplasmatico. Ci sono alcune somiglianze tra i tipi della malattia di Gierke. Il quadro clinico della glicogenosi Ib e Ia è simile; pertanto, per confermare la diagnosi e stabilire con precisione il difetto enzimatico, viene esaminata anche l'attività della glucosio-6-fosfatasi. Differenza in manifestazioni cliniche tra la glicogenosi di tipo Ib e Ia è che con la prima si nota neutropenia transitoria o permanente. Nei casi particolarmente gravi, inizia a svilupparsi l'agranulocitosi. La neutropenia è accompagnata da disfunzione dei monociti e dei neutrofili. A questo proposito, aumenta la probabilità di candidosi e infezioni da stafilococco. U singoli pazienti l'infiammazione appare nell'intestino, simile alla malattia di Crohn.

Segni di patologia

Innanzitutto va detto che la malattia di Gierke si manifesta in modo diverso nei neonati, nei lattanti e nei bambini più grandi. I sintomi compaiono come ipoglicemia a digiuno. Tuttavia, nella maggior parte dei casi la patologia è asintomatica. Ciò è dovuto al fatto che neonati ricevere la nutrizione e la quantità ottimale di glucosio abbastanza spesso. Malattia di Gierke (le foto dei pazienti possono essere trovate in libri di consultazione medica) viene spesso diagnosticato dopo la nascita, diversi mesi dopo. In questo caso, il bambino presenta epatomegalia e addome ingrossato. Anche la febbre di basso grado e la mancanza di respiro senza segni di infezione possono accompagnare la malattia di Gierke. Le cause di quest'ultima sono l'acidosi lattica dovuta all'insufficiente produzione di glucosio e l'ipoglicemia. Nel tempo, gli intervalli tra le poppate aumentano e appare un lungo periodo di tempo. sonno notturno. Allo stesso tempo, la sua durata e gravità iniziano ad aumentare gradualmente, il che, a sua volta, porta a disturbi metabolici sistemici.

Conseguenze

In assenza di trattamento, si notano cambiamenti nell'aspetto del bambino. In particolare sono caratteristici la malnutrizione muscolare e scheletrica, il rallentamento dello sviluppo fisico e della crescita. Anche osservato Grasso corporeo sotto la pelle. Il bambino inizia ad assomigliare ad un paziente che non ha alcun deterioramento nello sviluppo delle abilità sociali e cognitive, a meno che il cervello non venga danneggiato durante ripetuti attacchi ipoglicemici. Se l’ipoglicemia a digiuno persiste e il bambino non riceve la quantità necessaria di carboidrati, si verificherà un ritardo sviluppo fisico e la crescita diventa chiaramente definita. In alcuni casi, i bambini affetti da ipoglichenosi di tipo I muoiono a causa dell’ipertensione polmonare. Se c'è una violazione, si osservano ripetuti sanguinamenti dal naso o sanguinamento dopo un intervento chirurgico dentale o di altro tipo.

Si notano disturbi nell'adesione e nell'aggregazione piastrinica. Anche il rilascio di ADP in risposta al contatto con il collagene e l'adrenalina è compromesso. Sistema disturbi metabolici provocare trombocitopatia, che scompare dopo la terapia. L'ingrossamento del rene viene rilevato mediante ultrasuoni e urografia escretoria. La maggior parte dei pazienti non presenta un'insufficienza renale significativa. In questo caso solo un aumento di Most casi gravi accompagnato da tubulopatia con glicosuria, ipokaliemia, fosfaturia e aminoaciduria (tipo In alcuni casi, si osserva albuminuria negli adolescenti. Nei giovani si osserva albuminuria danno renale corso severo con proteinuria, aumento della pressione sanguigna e diminuzione della clearance della creatinina, causata da fibrosi interstiziale e glomerulosclerosi focale segmentale. Tutti questi disturbi provocano insufficienza renale allo stadio terminale. La dimensione della milza rimane entro limiti normali.

Adenomi epatici

Si verificano in molti pazienti ragioni varie. Di norma, compaiono tra i 10 ei 30 anni. Possono diventare maligni e sono possibili emorragie nell'adenoma. Queste formazioni vengono presentate sugli scintigrammi come aree di ridotto accumulo di isotopi. Utilizzato per identificare gli adenomi ecografia. In caso di sospetto malignità Vengono utilizzate la RM e la TC più informative. Ci permettono di tracciare la trasformazione di una chiara formazione limitata taglia piccola in uno più grande con bordi abbastanza sfocati. In questo caso si raccomanda la misurazione periodica dei livelli sierici di alfa-fetoproteina (un marcatore del cancro delle cellule epatiche).

Diagnostica: studi obbligatori

Ai pazienti vengono misurati i livelli di acido urico, lattato, glucosio e degli enzimi epatici a digiuno. Nei lattanti e nei neonati, la concentrazione di glucosio nel sangue dopo 3-4 ore di digiuno diminuisce a 2,2 mmol/litro o più; con una durata superiore alle quattro ore la concentrazione è quasi sempre inferiore a 1,1 mmol/litro. L'ipoglicemia è accompagnata da un aumento significativo del lattato e acidosi metabolica. Il siero di latte è solitamente torbido o simile al latte a causa della sua stessa natura alta concentrazione trigliceridi e livelli di colesterolo moderatamente aumentati. Si osservano anche un aumento dell'attività dell'ALT (alanina aminotransferasi) e dell'AST (aspartaminotransferasi) e iperuricemia.

Prove provocatorie

Per differenziare il tipo I da altre glicogenosi e definizione precisa difetto enzimatico nei neonati e nei bambini più grandi, il livello dei metaboliti (acidi grassi liberi, glucosio, acido urico, lattato, corpi chetonici), gli ormoni (GH (ormone della crescita), cortisolo, adrenalina, glucagone, insulina) dopo il glucosio e a vuoto viene misurato lo stomaco. La ricerca viene effettuata secondo un determinato schema. Il bambino riceve glucosio (1,75 g/kg) per via orale. Quindi il sangue viene prelevato ogni 1-2 ore. La concentrazione di glucosio viene misurata rapidamente. L'ultima analisi viene effettuata entro e non oltre sei ore dall'assunzione del glucosio o quando il suo contenuto è sceso a 2,2 mmol/litro. Anche tenuto prova provocatoria con glucagone.

Studi speciali

Durante questa procedura viene eseguita una biopsia epatica. Viene esaminato anche il glicogeno: il suo contenuto è notevolmente aumentato, ma la sua struttura rientra nei limiti normali. Vengono effettuate misurazioni dell'attività della glucosio-6-fosfatasi nei microsomi epatici disgregati e intatti. Vengono distrutti dal ripetuto congelamento e scongelamento del biopatico. Sullo sfondo della glicogenosi di tipo Ia, l'attività non viene rilevata né nei microsomi distrutti né in quelli intatti, nel tipo Ib nel primo è normale e nel secondo è significativamente ridotto o assente.

Malattia di Gierke: trattamento

Nella glicogenosi di tipo I, disturbi metabolici associati produzione insufficiente il glucosio appare diverse ore dopo il pasto. Con il digiuno prolungato i disturbi aumentano notevolmente. A questo proposito, il trattamento della patologia si riduce ad aumentare la frequenza di alimentazione del bambino. L’obiettivo della terapia è impedire che i livelli di glucosio scendano al di sotto di 4,2 mmol/litro. Questo è il livello soglia al quale viene stimolata la secrezione degli ormoni controvascolari. Se il bambino riceve una quantità sufficiente di glucosio in modo tempestivo, si nota una diminuzione delle dimensioni del fegato. Indicatori di laboratorio allo stesso tempo, si avvicinano alla normalità e la crescita si stabilizza, il sanguinamento scompare.

Glucosio-6-fosfatasi

Glucosio-6-fosfato + H 2 O ¾¾¾® Glucosio + F N

Bilancio energetico . La sintesi di una molecola di glucosio da due molecole di piruvato richiede 4ATP e 2GTP (6ATP). L'energia per la gluconeogenesi è fornita dal processo di β-ossidazione degli acidi grassi.

Regolazione della gluconeogenesi. La gluconeogenesi viene stimolata in condizioni di ipoglicemia con bassi livelli di insulina e predominanza dei suoi antagonisti (glucagone, catecolamine, glucocorticoidi).

1. Regolazione dell'attività degli enzimi chiave:

· la fruttosio-1,6-bisfosfatasi è attivata dall'ATP con meccanismo allosterico, inibito da Fr-1,6-FF e AMP;

· la piruvato carbossilasi viene attivata da CH 3 CO~CoA (attivatore allosterico).

2. Regolazione del numero di enzimi chiave: glucocorticoidi E glucagone indurre la sintesi di enzimi chiave, e insulina- reprime.

3. Regolazione della quantità di substrato: la quantità di substrati della gluconeogenesi aumenta sotto l'influenza dei glucocorticoidi (effetto catabolico sui muscoli e tessuto linfoide, SU il tessuto adiposo), così come il glucagone (effetto catabolico sul tessuto adiposo).

Ruolo biologico gluconeogenesi:

1.Mantenimento dei livelli di glucosio nel sangue. Durante il digiuno prolungato (digiuno di più di un giorno), la gluconeogenesi è l'unico processo che fornisce glucosio al sangue.

2. Ritorno del lattato al pool metabolico dei carboidrati. Lattato formato durante l'ossidazione anaerobica del glucosio negli eritrociti e muscoli scheletrici, viene trasportato dal sangue al fegato e convertito in glucosio negli epatociti. Questo è il cosiddetto interorgano ciclo del morbillo.

3. Prevenzione dell'acidosi lattica, ovvero durante la gluconeogenesi, il lattato nel sangue viene convertito in glucosio.

Questa è la forma più grave di glicogenosi, la cui gravità immediata è direttamente correlata alla possibilità manifestazioni acute ipoglicemia, acidosi e talvolta emorragia.

Sintomi. Questa glicogenosi si manifesta a partire dalle prime settimane di vita. L'addome aumenta di volume. Dopo alcune ore di digiuno compaiono segni di ipoglicemia: fame imperiosa, pallore, sudore abbondante, meno spesso malessere generale e convulsioni. Durante l'esame infantileè presente una certa grassezza del viso e del busto, con guance arrotondate che contrastano con gli arti magri. C'è un significativo ingrossamento del fegato, a volte fino alle creste ossa iliache, consistenza solida; la palpazione del bordo inferiore del fegato è spesso difficile. Un bambino più grande può sviluppare xantomi e gradualmente manifestare un grave ritardo della crescita.

Dati di laboratorio. Le conseguenze biochimiche della carenza di glucosio-6-fosfatasi si rivelano abbastanza facilmente studiando il ciclo glicemico, che rivela una scarsa tolleranza all'alimentazione ritardata. Infatti, il glucosio viene rilasciato solo sotto l'influenza dell'amilo-1,6-glucosidasi; le molecole di glucosio-1-fosfato, rilasciate sotto l'influenza del sistema fosforilasi, e i metaboliti della neoglucogenesi portano alla formazione di glucosio-6-fosfato. Pertanto, 3-4 ore dopo il pasto, si verifica una rapida diminuzione dei livelli di glucosio, mentre aumenta l'acidemia lattica. Questi disturbi riguardano il metabolismo dei carboidrati, dei lipidi e dell'acido urico.

Clinicamente, l’ipoglicemia è abbastanza ben tollerata, probabilmente perché il cervello utilizza substrati diversi. Questa ipoglicemia è accompagnata da ipoinsulinismo periferico, come evidenziato dalla natura paradiabetica della curva iperglicemica durante il test da sforzo, nonché da una diminuzione della curva di assorbimento del glucosio per via endovenosa e da un aumento insufficiente dell'insulinemia dopo la somministrazione di glucosio. Questi cambiamenti della glicemia si combinano con un aumento del contenuto di acido lattico e piruvico nel sangue. Il primo può aumentare in modo molto significativo, raggiungendo gli 800-1000 mg/l; questo causa la condizione acidosi cronica, capace di scompenso improvviso. Sotto questo aspetto appaiono pericolosi il ritardo nell'alimentazione e le infezioni intercorrenti.

Violazioni metabolismo dei grassi sono costantemente osservati nella forma dall'aspetto lattiginoso siero del sangue, un aumento significativo dei trigliceridi nel sangue, dei fosfolipidi e del colesterolo totale. Anche i NEFA circolanti sono elevati. Questi cambiamenti nel metabolismo dei grassi si manifestano citologicamente sotto forma di accumulo di grasso nel fegato, combinato vari gradi con accumulo di glicogeno.

Si osserva spesso un aumento dell'acido urico nel sangue che può superare i 120 mg/l. Ciò spiega la possibilità della comparsa di tofi urati dopo qualche anno e, successivamente, di attacchi di gotta o di nefropatia. Il meccanismo dell’iperuricemia è probabilmente controverso. È principalmente associato ad una diminuzione della clearance renale dell'acido urico rispetto all'escrezione acidi organici, soprattutto acido lattico. È stata inoltre stabilita una maggiore sintesi di acido urico da glucosio-6-fosfato.

Altre anomalie osservate comprendono l'aumento del volume dei reni, che di solito non sono palpabili a causa dell'epatomegalia, ma sono chiaramente visibili radiograficamente. Viene rilevata l'osteoporosi, all'origine della quale si assume il ruolo dell'ipercortisolismo cronico; possibile trombopatia con aumento del numero di piastrine nel sangue; Il tempo di sanguinamento può essere prolungato, il che è associato alla disfunzione delle placche. Le conseguenze possono essere drammatiche, sotto forma di sanguinamento spontaneo o provocato, talvolta fatale. Il rilevamento della trombopatia è necessario durante un intervento chirurgico o una biopsia epatica. Test funzionali i fegati sono generalmente normali, ad eccezione di un persistente ma lieve aumento delle transaminasi sieriche.

Lo studio del metabolismo dei carboidrati ha un duplice scopo: determinare la tolleranza individuale del bambino all’assunzione ritardata di cibo e valutare indirettamente l’attività della glucosio-6-fosfatasi.

Valutare la tolleranza all’assunzione ritardata del cibo è di fondamentale importanza poiché determina il ritmo del mangiare. La tolleranza viene valutata studiando il ciclo glicemico e i livelli di glucosio prima di ogni pasto.

I test funzionali consentono di determinare indirettamente la carenza di attività della glucosio-6-fosfatasi, che è più conveniente rispetto al metodo di determinazione diretto attività enzimatica, richiedendo l'ottenimento di un frammento di fegato tramite biopsia. Sono stati proposti diversi test: con glucagone (0,1 mg/kg, in totale non più di 1 mg, per via endovenosa o intramuscolare); con un carico di galattosio (1 g/kg per via endovenosa). La probabilità di deficit di glucosio-6-fosfatasi è elevata se questi test non determinano un aumento dei livelli di glucosio; quest'ultima continua addirittura a diminuire durante la prova a causa del continuo digiuno richiesto per la prova. Data la scarsa tolleranza alla fame, questi vari test andrebbero eseguiti solo dopo 3-4 ore di digiuno. È tipico di una glicogenesi di questo tipo che il galattosio introdotto scompaia dal sangue più velocemente che nei bambini sani. Con questi test si riscontra un netto aumento del livello di acido lattico, già elevato allo stato iniziale. Per questo motivo, e a causa del rischio di ipoglicemia, si dovrebbe essere pronti a interrompere il test se il minimo segno intolleranza e somministrare glucosio e bicarbonato di sodio per via endovenosa.

La prova del deficit di glucosio-6-fosfatasi è stata ottenuta anche mediante determinazione diretta dell'enzima in un frammento di fegato ottenuto da biopsia con ago prodotto durante la normale emostasi. La biopsia epatica lo consente esame istologico. Le cellule del fegato sono più grandi del normale, leggere, ravvicinate, con confini chiari, creando generalmente un'immagine di tessuto "vegetale". I nuclei sono chiaramente visibili, talvolta vacuolati, e le cellule epatiche spesso contengono numerosi vacuoli contenenti grasso. La colorazione con carminio di Best o con il reagente di Schiff ne evidenzia, previa buona fissazione, la presenza grande quantità glicogeno, che scompare dopo l'esposizione all'amilasi.

La quantità di glicogeno nel fegato aumenta di oltre 5-7 g per 100 g di fegato. La reazione allo iodio in questo glicogeno è normale. L'attività della glucosio-6-fosfatasi, misurata mediante il rilascio di fosforo inorganico dal glucosio-6-fosfato come substrato, è assente o molto debole.

Fluire. Il decorso della glicogenosi di tipo I è particolarmente grave. Nei primi anni di vita, il bambino è a rischio di attacchi di ipoglicemia, che possono influenzare lo sviluppo psicomotorio, nonché frequenti esacerbazioni di acidosi cronica. Attacchi di ipoglicemia e acidosi sono facilmente provocati da infezioni, interventi chirurgici, digiuno. La necessità di pasti ripetuti porta spesso a grave anoressia, che a sua volta aumenta il rischio di attacchi di ipoglicemia e acidosi. In diversi casi sono state osservate complicanze emorragiche, talvolta fatali.

Diventa gradualmente evidente un significativo ritardo della crescita, mentre la tolleranza al digiuno sembra migliorare. IN adolescenza i problemi insorgono a causa del grave ritardo della crescita e della pubertà, dell'ipercolesterolemia persistente e talvolta delle complicazioni associate all'iperuricemia. Con l'osservazione a lungo termine, a questi bambini vengono spesso diagnosticati adenomi epatici e talvolta anche epatocarcinomi. Tre su cinque dei nostri bambini sopra i 3 anni avevano diversi adenomi epatici.

Disturbi del metabolismo dei nucleotidi purinici

Gli urati sono molto più solubili dell'acido urico: ad esempio, nelle urine con pH 5,0, quando l'acido urico non è dissociato, la sua solubilità è 10 volte inferiore rispetto alle urine con pH 7,0, in cui la maggior parte dell'acido urico è rappresentato dai sali. La reazione dell'urina dipende dalla composizione del cibo, ma, di regola, è leggermente acida, quindi la maggior parte dei calcoli si trova in sistema urinario- cristalli di acido urico.

Sindrome di Loesch-Nychen- una forma grave di iperuricemia, che viene ereditata come carattere recessivo legato al cromosoma X e compare solo nei maschi.

La malattia è causata completa assenza attività dell'ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi ed è accompagnata da iperuricemia con un contenuto di acido urico compreso tra 9 e 12 mg/dl, che supera la solubilità degli urati a pH plasmatico normale. L'escrezione di acido urico nei pazienti con sindrome di Lösch-Nychen supera i 600 mg/die e richiede almeno 2700 ml di urina per espellere questa quantità di prodotto.

Nei bambini con questa patologia gioventù compaiono tofi, calcoli di urato compaiono nel tratto urinario e sono gravi anomalie neurologiche accompagnato da disturbi del linguaggio, paralisi cerebrale, diminuzione dell'intelligenza, tendenza all'autolesionismo (mordersi le labbra, la lingua, le dita).

Nei primi mesi di vita disordini neurologici non vengono rilevate, ma sui pannolini si notano macchie rosa e arancioni, causate dalla presenza di cristalli di acido urico nelle urine. Se non trattati, i pazienti muoiono prima dei 10 anni a causa della compromissione della funzionalità renale.

La perdita completa dell’attività dell’adenina fosforibosiltransferasi non è così drammatica come l’assenza dell’ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, ma in questo caso, un alterato riciclo dell’adenina causa iperuricemia e calcoli renali, in cui si osserva la formazione di cristalli di 2,8-diidrossiadenina.

Deficit di glucosio-6-fosfatasi (malattia di Gierke)

La carenza di questo enzima comporta l'incapacità di convertire il glucosio-6-fosfato in glucosio, che è accompagnata dall'accumulo di glicogeno nel fegato e nei reni.

La malattia di Gierke è caratterizzata da un'incapacità quasi completa delle cellule, geneticamente determinata, di produrre glucosio-6-fosfatasi, un enzima chiave sia nella glicogenolisi che nella gluconeogenesi. La malattia viene ereditata con modalità autosomica recessiva. L'ingresso del glucosio nell'organismo con il cibo, che è un normale processo di disturbo, in linea di principio consente di mantenerlo nel sangue livello normale glucosio, ma per questo l’apporto di alimenti contenenti glucosio deve essere pressoché continuo. IN condizioni reali esistenza, cioè in assenza di un apporto continuo di glucosio, in corpo sano il glicogeno formatosi durante la sua polimerizzazione viene depositato e, se necessario, utilizzato.

Il disturbo primario si verifica a livello genetico. Consiste in un'incapacità completa o quasi completa delle cellule di produrre glucosio-6-fosfatasi, che garantisce la scissione del glucosio libero dal glucosio-6-fosfato. Di conseguenza, la glicogenolisi viene interrotta a livello del glucosio-6-fosfato e non procede oltre (causalità di 1° ordine). La defosforilazione con la partecipazione della glucosio-6-fosfatasi è una reazione chiave non solo della glicogenolisi, ma anche della gluconeogenesi, che quindi nella malattia di Gierke viene interrotta anche a livello del glucosio-6-fosfato (un'altra relazione causale di 1° ordine) . Il verificarsi di ipoglicemia persistente, che in condizioni reali è inevitabile a causa della mancanza di glucosio nel sangue prodotto finale glicogenolisi e gluconeogenesi (relazioni causali di 2° ordine), a loro volta portano ad un costante aumento della secrezione di glucagone come stimolatore della glicogenolisi (relazioni causali di 3° ordine). Il glucagone, però, quando questo processo viene interrotto, è in grado di stimolare continuamente solo le sue fasi iniziali senza beneficio per l'organismo (causalità di 4° ordine).

Le connessioni causali del 1° ordine ed entrambi i fenomeni patologici del 1° ordine sono caratteristici solo della malattia di Gierke. L’ipoglicemia come fenomeno patologico del 2° ordine non è affatto esclusivo della malattia di Gierke. Pertanto, anche i fenomeni correlati all'ipoglicemia non sono specifici per questa malattia: aumento prolungato della secrezione di glucagone, sviluppo prolungato fasi iniziali glicogenolisi. Le connessioni causali del 2° ordine includono anche connessioni che causano l'accumulo di glucosio-6-fosfato nel corpo. Di per sé, l'accumulo di questa sostanza è caratteristico non solo della malattia di Gierke. L’insieme delle relazioni causali di 2° ordine, che determinano contemporaneamente sia l’ipoglicemia stabile che l’accumulo di glucosio-6-fosfato, è caratteristico solo della malattia di Gierke.

Oltre alla relazione causale di 3° ordine già indicata, esistono altre due connessioni simili: una connessione che provoca un aumento costante del livello di acido lattico nel sangue e una connessione che provoca glicogenolisi irreversibile. Un aumento del livello di acido lattico nel sangue non è tipico solo della malattia di Gierke. Anche la glicogenesi irreversibile non è specifica per la malattia di Gierke; è caratteristica della maggior parte varie forme glicogenosi. Tuttavia, la totalità di tutti fenomeni patologici, causato connessioni causali 3° ordine, caratteristico solo della malattia di Gierke e nessun'altra.

Gotta- una malattia caratterizzata dalla deposizione di cristalli di urato in vari tessuti del corpo sotto forma di urato monosodico o acido urico. L'insorgenza si basa sull'accumulo di acido urico e su una diminuzione della sua escrezione da parte dei reni, che porta ad un aumento della concentrazione di quest'ultimo nel sangue (iperuricemia). Clinicamente, la gotta si manifesta con artrite acuta ricorrente e formazione di nodi gottosi - tofi. La malattia si verifica più spesso negli uomini, ma in Ultimamente La prevalenza della malattia tra le donne è in aumento e la prevalenza della gotta aumenta con l’età.

Fattori nello sviluppo della malattia

Esiste tutta la linea fattori di rischio che contribuiscono alla comparsa e allo sviluppo della gotta in alcuni individui.

I fattori di rischio per lo sviluppo della gotta includono ipertensione arteriosa, iperlipidemia, nonché:

Aumento dell'apporto di basi puriniche nell'organismo, ad esempio quando si consumano grandi quantità di carne rossa (soprattutto frattaglie), alcuni tipi di pesce, caffè, cacao, tè, cioccolato, piselli, lenticchie, alcol (soprattutto birra). [fonte non specificata 239 giorni]);

Aumento del catabolismo dei nucleotidi purinici (ad esempio, durante la terapia antitumorale; apoptosi massiccia nelle persone con Malattie autoimmuni);

Inibizione dell'escrezione di acido urico nelle urine (ad esempio, con insufficienza renale);

Aumento della sintesi di acido urico riducendone l'escrezione dal corpo (ad esempio, con l'abuso di alcol, stati di choc, glicogenosi con deficit di glucosio-6-fosfatasi).

L’evoluzione naturale completa della gotta attraversa quattro fasi:

Iperuricemia asintomatica,

Speziato artrite gottosa,

Periodo intercritico

Depositi gottosi cronici nelle articolazioni.

La nefrolitiasi può svilupparsi in qualsiasi fase tranne la prima. C'è una concentrazione costantemente aumentata di acido urico nel plasma sanguigno e nelle urine; infiammazione delle articolazioni come la monoartrite, che è accompagnata da dolore intenso e febbre; urolitiasi e pielonefrite ricorrente, che termina con nefrosclerosi e insufficienza renale.

Ci sono gotta primaria e secondaria. Secondario la gotta viene riconosciuta quando è solo una delle sindromi di un'altra malattia, in cui, per un motivo o per l'altro (congenito o acquisito), si verificano disturbi nel metabolismo dell'acido urico. Quando primario gotta, non sono state riscontrate altre malattie che potrebbero causarla.

L'iperuricemia secondaria è causata da un aumento del tasso di biosintesi delle purine, dalla glicogenosi di tipo I, da disturbi mielo e linfoproliferativi, anemia emolitica, talassemia, alcune emoglobinopatie, anemia perniciosa, mononucleosi infettiva e alcuni carcinomi. La ridotta escrezione di acido urico è dovuta a cause renali, trattamento con diuretici, una serie di altri farmaci, riduzione del volume e competizione degli acidi organici (con chetosi a digiuno, chetoacidosi diabetica e acidosi lattica).

Trattamento dell'iperuricemia. Il farmaco principale utilizzato per trattare l’iperuricemia è l’allopurinolo, un analogo strutturale dell’ipoxantina. L'allopurinolo ha un duplice effetto sul metabolismo dei nucleotidi purinici:

Inibisce la xantina ossidasi e arresta il catabolismo delle purine nella fase di formazione dell'ipoxantina, la cui solubilità è quasi 10 volte superiore a quella dell'acido urico. L'effetto del farmaco sull'enzima è spiegato dal fatto che prima, come l'ipoxantina, viene ossidato in idrossipurinolo, ma allo stesso tempo rimane saldamente legato al centro attivo dell'enzima, provocandone l'inattivazione;

D'altra parte, essendo uno pseudosubstrato, l'allopurinolo può essere convertito in un nucleotide attraverso la via “di riserva” e inibire la PRDF sintetasi e l'ammidofosforibosiltransferasi, causando l'inibizione della sintesi delle denovo purine.

Quando si trattano i bambini affetti dalla sindrome di Lösch-Nychen con allopurinolo, è possibile prevenire lo sviluppo della sindrome cambiamenti patologici nelle articolazioni e nei reni causata dalla sovrapproduzione di acido urico, ma il farmaco non cura anomalie comportamentali, disturbi neurologici e mentali.

Ipouricemia.

L'ipouricemia e l'aumento dell'escrezione di ipoxantina e xantina possono essere una conseguenza del deficit di xantina ossidasi causato da disturbi nella struttura del gene per questo enzima o il risultato di un danno epatico.