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prof. Kruglov Sergei Vladimirovich (a sinistra), Kutenko Vladimir Sergeevich (a destra)
Editor di pagine: Kutenko Vladimir Sergeevich
Kudinov Vladimir Ivanovich
Kudinov Vladimir Ivanovich, Candidato di scienze mediche, professore associato dell'Università medica statale di Rostov, presidente dell'Associazione degli endocrinologi della regione di Rostov, endocrinologo della più alta categoria
Dzherieva Irina Sarkisovna
Dzherieva Irina Sarkisovna Dottore in Scienze Mediche, Professore Associato, Endocrinologo
CAPITOLO 6. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
TA KOCHEN, MW ROI
(T. A.KOTCHEN,M. W.ROY)
Nel 1898 Tigerstedt et al. ha sottolineato che i reni secernono una sostanza pressoria, che in seguito ha ricevuto il nome di "renina". Si è constatato che la stessa sostanza attraverso la formazione di angiotensina stimola la secrezione di aldosterone da parte delle ghiandole surrenali. L'avvento di metodi per la determinazione biologica e, successivamente, radioimmunologica dell'attività della renina, ha ampiamente contribuito a chiarire il ruolo della renina e dell'aldosterone nella regolazione della pressione arteriosa sia in condizioni normali che nell'ipertensione. Inoltre, poiché la renina è prodotta nelle arteriole afferenti dei reni, è stata ampiamente studiata l'influenza della renina e dell'angiotensina sulla velocità di filtrazione glomerulare in condizioni normali e quando diminuisce in condizioni di patologia renale. Questo capitolo presenta le attuali conoscenze sulla regolazione della secrezione di renina, l'interazione della renina con il suo substrato, con conseguente formazione di angiotensina, e il ruolo del sistema renina-angiotensina nella regolazione della pressione arteriosa e della velocità di filtrazione glomerulare.
SECREZIONE DI RENINA
La renina si forma in quella parte delle arteriole afferenti dei reni, che è adiacente al segmento iniziale dei tubuli contorti distali - la macula densa. L'apparato iuxtaglomerulare comprende il segmento produttore di renina dell'arteriola afferente e la macula densa. Gli enzimi simili alla renina - le isorenine - si formano anche in numerosi altri tessuti, ad esempio: nell'utero gravido, nel cervello, nella corteccia surrenale, nelle pareti delle grandi arterie e delle vene e nelle ghiandole sottomandibolari. Tuttavia, spesso mancano prove che questi enzimi siano identici alla renina renale e non ci sono prove che le isorenine siano coinvolte nella regolazione della pressione sanguigna. Dopo la nefrectomia bilaterale, i livelli plasmatici di renina diminuiscono bruscamente o addirittura diventano non rilevabili.
BARORECETTORI RENALI
La secrezione di renina da parte del rene è controllata da almeno due strutture indipendenti: il barorecettore renale e la macula densa. Con un aumento della pressione nell'arteriola afferente o della tensione delle sue pareti, la secrezione di renina viene inibita, mentre con una tensione ridotta delle pareti dell'arteriola aumenta. La prova più convincente dell'esistenza di un meccanismo barocettivo è venuta da un modello sperimentale in cui non c'è filtrazione glomerulare e quindi nessun flusso di fluido tubulare. Il rene, privato della sua funzione di filtrazione, conserva la capacità di secernere renina in risposta al salasso e al restringimento dell'aorta (sopra l'origine delle arterie renali). L'infusione nell'arteria renale di papaverina, che dilata le arteriole renali, blocca la risposta della renina nel rene denervato e non filtrante per sanguinare e restringere la vena cava nella cavità toracica. Ciò indica la reazione dei recettori vascolari specificamente ai cambiamenti nella tensione delle pareti delle arteriole.
PUNTO DENSO
La secrezione di renina dipende anche dalla composizione del fluido nei tubuli a livello della macchia densa; l'infusione nell'arteria renale di cloruro di sodio e cloruro di potassio inibisce la secrezione di renina mantenendo la funzione di filtrazione del rene. L'aumento del volume del liquido filtrato con il cloruro di sodio inibisce la secrezione di renina più fortemente dello stesso aumento di volume con il destrano, che è apparentemente dovuto all'effetto del cloruro di sodio sul punto duro. Si presume che la diminuzione dell'attività della renina plasmatica (PRA) con l'introduzione di sodio dipenda dalla contemporanea presenza di cloruro. Quando somministrato con altri anioni, il sodio non riduce l'ARP. L'ARP diminuisce anche con l'introduzione di cloruro di potassio, cloruro di colina, cloruro di lisina e HCl, ma non bicarbonato di potassio, glutammato di lisina o H 2 SO 4 . Il segnale principale è, apparentemente, il trasporto del cloruro di sodio attraverso la parete del tubulo e non il suo ingresso nel filtrato; la secrezione di renina è inversamente correlata al trasporto di cloruro nella parte spessa del tratto ascendente dell'ansa di Henle. La secrezione di renina è inibita non solo dal cloruro di sodio, ma anche dal suo bromuro, il cui trasporto, in misura maggiore rispetto ad altri alogeni, assomiglia al trasporto del cloruro. Il trasporto del bromuro inibisce competitivamente il trasporto del cloruro attraverso la parete della porzione spessa del tratto ascendente dell'ansa di Henle e il bromuro può essere attivamente riassorbito in condizioni di bassa clearance del cloruro. Alla luce dei dati sul trasporto del cloruro attivo nel tratto ascendente dell'ansa di Henle, questi risultati possono essere interpretati a sostegno dell'ipotesi che la secrezione di renina sia inibita dal trasporto del cloruro attivo nella macula densa. L'inibizione della secrezione di renina da parte del bromuro di sodio può riflettere l'incapacità del recettore localizzato nell'area del punto denso di distinguere tra bromuro e cloruro. Questa ipotesi è anche coerente con i dati diretti degli esperimenti di micropuntura, in cui una diminuzione dell'ARP durante l'infusione di NaCl era accompagnata da un aumento del riassorbimento di cloruro nell'ansa di Henle. Sia la deplezione di potassio che i diuretici che agiscono a livello dell'ansa di Henle possono stimolare la secrezione di renina inibendo il trasporto del cloruro nella parte spessa dell'ansa ascendente di questa ansa.
Sulla base dei risultati di una serie di studi con microperfusione retrograda e determinazione del contenuto di renina nell'apparato iuxtaglomerulare di un singolo nefrone, Thurau ha anche concluso che il trasporto di cloruro attraverso la macula funge da segnale principale per l'"attivazione" della renina. In apparente contraddizione con le osservazioni in vivo, Thurau ha scoperto che la renina JGA di un singolo nefrone è "attivata" non da una diminuzione ma da un aumento del trasporto di cloruro di sodio. Tuttavia, l'attivazione della renina nel JGA di un singolo nefrone potrebbe non riflettere i cambiamenti nella secrezione di renina da parte dell'intero rene. In effetti, Thurau ritiene che l'aumento dell'attività della renina JGA rifletta l'attivazione della renina preformata piuttosto che un aumento della sua secrezione. D'altra parte, si può presumere che un aumento del contenuto di renina in JGA rifletta un'inibizione acuta della secrezione di questa sostanza.
SISTEMA NERVOSO
La secrezione di renina è modulata dal sistema nervoso centrale principalmente attraverso il sistema nervoso simpatico. I terminali nervosi sono presenti nell'apparato iuxtaglomerulare e la secrezione di renina è aumentata dalla stimolazione elettrica dei nervi renali, dall'infusione di catecolamine e dall'aumentata attività del sistema nervoso simpatico attraverso una varietà di tecniche (p. es., induzione di ipoglicemia, stimolazione dei meccanocettori cardiopolmonari , occlusione delle arterie carotidi, salasso non ipotensivo, vagotomia cervicale o raffreddamento del nervo vago). Sulla base principalmente dei risultati di esperimenti con l'uso di antagonisti e agonisti adrenergici, si può concludere che le influenze neurali sulla secrezione di renina sono mediate dai recettori β-adrenergici (più specificamente recettori β 1) e che la stimolazione β-adrenergica della secrezione di renina può essere effettuato attraverso l'attivazione dell'adenilato ciclasi e l'accumulo di adenosina monofosfato ciclico. I dati ottenuti da sezioni renali in vitro e da studi su reni isolati perfusi indicano che l'attivazione dei recettori α-adrenergici renali inibisce la secrezione di renina. Tuttavia, i risultati dello studio del ruolo dei recettori α-adrenergici nella regolazione della secrezione di renina in vivo sono contraddittori. Oltre agli adenorecettori renali, nella regolazione della secrezione di renina sono coinvolti anche i recettori dell'allungamento atriale e cardiopolmonare; i segnali afferenti da questi recettori passano attraverso il nervo vago e i segnali efferenti attraverso i nervi simpatici dei reni. In una persona sana, l'immersione in acqua o la "salita" in una camera a pressione sopprime la secrezione di renina, probabilmente a causa di un aumento del volume sanguigno centrale. Come la secrezione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), c'è una periodicità diurna nella secrezione di renina, che indica la presenza di influenze di alcuni fattori non ancora identificati del sistema nervoso centrale.
PROSTAGLANDINE
Le prostaglandine modulano anche la secrezione di renina. L'acido arachidonico, la PGE2, la 13,14-diidro-PGE2 (un metabolita della PGE2) e la prostaciclina stimolano la produzione di renina da parte delle sezioni corticali renali in vitro e dei reni filtranti e non filtranti in vivo. La dipendenza della stimolazione delle prostaglandine della secrezione di renina sulla formazione di cAMP rimane poco chiara. L'indometacina e altri inibitori della sintetasi delle prostaglandine compromettono la secrezione basale di renina e la sua risposta a bassi livelli di sodio nella dieta, diuretici, idralazina, posizione ortostatica, flebotomia e costrizione aortica. I dati sull'inibizione della risposta della renina all'infusione di catecolamine da parte dell'indometacina sono contraddittori. L'inibizione della sintesi delle prostaglandine riduce l'aumento dell'ARP osservato nei cani e con una diminuzione del livello di potassio nel corpo, così come nei pazienti con sindrome di Bartter. La diminuzione della secrezione di renina sotto l'influenza degli inibitori della sintesi delle prostaglandine non dipende dalla ritenzione di sodio e si osserva anche nel rene, privo della funzione di filtrazione. La soppressione delle risposte della renina in condizioni di inibizione della sintesi delle prostaglandine a tutti questi vari stimoli è coerente con l'ipotesi che la stimolazione della secrezione di renina attraverso il barorecettore renale, la macula densa e possibilmente il sistema nervoso simpatico sia mediata dalle prostaglandine. Per quanto riguarda l'interazione delle prostaglandine con il meccanismo di regolazione della secrezione di renina attraverso la macula, è stato recentemente dimostrato che la PGE 2 inibisce il trasporto attivo del cloruro attraverso la parte spessa del ramo ascendente dell'ansa di Henle nella midollare renale. È possibile che l'effetto stimolante della PGE 2 sulla secrezione di renina sia associato a questo effetto.
CALCIO
Sebbene ci siano una serie di dati negativi, ma negli esperimenti della maggior parte dei ricercatori, una maggiore concentrazione di calcio extracellulare ha inibito la secrezione di renina sia in vitro che in vivo e ha indebolito l'effetto stimolante delle catecolamine su di essa. Questo distingue nettamente le cellule JGA da altre cellule secretorie, in cui il calcio stimola la produzione di ormoni. Tuttavia, sebbene elevate concentrazioni di calcio extracellulare inibiscano il rilascio di renina, possono essere necessari livelli minimi di questo ione per la sua secrezione. La carenza prolungata di calcio previene l'aumento della secrezione di renina da parte delle catecolamine e la diminuzione della pressione di perfusione.
In vivo, l'inibizione del calcio della secrezione di renina è indipendente dal flusso del fluido tubulare. Il calcio può influenzare direttamente le cellule iuxtaglomerulari e i cambiamenti nella sua concentrazione intracellulare possono mediare l'azione di vari stimoli per la secrezione di renina. Si presume che la depolarizzazione della membrana cellulare iuxtaglomerulare consenta al calcio di penetrare in essa, seguita dall'inibizione della secrezione di renina, mentre l'iperpolarizzazione della membrana riduce il livello di calcio intracellulare e stimola la secrezione di renina. Il potassio, ad esempio, depolarizza le cellule juxtaglomerulari e inibisce il rilascio di renina. Tale inibizione si manifesta solo in un mezzo contenente calcio. Gli ionofori di calcio indeboliscono anche la secrezione di renina, probabilmente a causa di un aumento della concentrazione intracellulare dello ione. Sotto l'influenza della stimolazione β-adrenergica, si verifica l'iperpolarizzazione delle cellule iuxtaglomerulari, che porta a un deflusso di calcio e ad un aumento della secrezione di renina. Sebbene l'ipotesi che colleghi i cambiamenti nella secrezione di renina con il trasporto del calcio nelle cellule juxtaglomerulari sia attraente, è difficile verificarla a causa delle difficoltà metodologiche di determinare il livello di calcio intracellulare e valutare il suo trasporto alle cellule corrispondenti.
Verapamil e D-600 (metossiverapamil) bloccano i canali del calcio dipendenti dalla carica elettrica (canali lenti) e la somministrazione acuta di queste sostanze interferisce con l'effetto inibitorio della depolarizzazione del potassio sulla secrezione di renina. Queste sostanze, tuttavia, non interferiscono con la diminuzione della secrezione di renina causata dall'ormone antidiuretico o dall'angiotensina II, sebbene entrambi mostrino il loro effetto solo in un mezzo contenente calcio. Questi dati indicano l'esistenza di percorsi sia dipendenti dalla carica che indipendenti dalla carica per la penetrazione del calcio nelle cellule juxtaglomerulari e il calcio che entra da uno di questi percorsi causa l'inibizione della secrezione di renina.
Sebbene l'effetto diretto del calcio sulle cellule iuxtaglomerulari sia quello di indebolire la secrezione di renina, un certo numero di reazioni sistemiche che si verificano con la somministrazione di calcio potrebbero teoricamente essere accompagnate dalla stimolazione di questo processo. Queste reazioni includono: 1) restringimento dei vasi renali; 2) inibizione dell'assorbimento del cloruro nell'ansa di Henle; 3) aumento del rilascio di catecolamine dalla midollare surrenale e dalle terminazioni dei nervi renali. Pertanto, le reazioni della renina in vivo al calcio o alle sostanze farmacologiche che ne influenzano il trasporto possono dipendere dalla gravità degli effetti sistemici di questo ione, che dovrebbe mascherare il suo effetto inibitorio diretto sulle cellule iuxtaglomerulari. È stato anche notato che l'effetto del calcio sulla secrezione di renina può dipendere dagli anioni forniti con questo catione. Il cloruro di calcio inibisce la secrezione di renina in misura maggiore rispetto al gluconato di calcio. È possibile che, oltre a un effetto inibitorio diretto sull'apparato iuxtaglomerulare, effetti sperimentali che aumentano il flusso di cloruro alla macula densa sopprimano ulteriormente la secrezione di renina.
La secrezione di renina dipende da molte altre sostanze. L'angiotensina II inibisce questo processo influenzando direttamente l'apparato iuxtaglomerulare. Un effetto simile è esercitato dall'infusione endovenosa di somatostatina, nonché dall'infusione di ADH nell'arteria renale.
REAZIONE TRA LA RENINA ED IL SUO SUBSTRATO
Il peso molecolare della renina attiva contenuta nel sangue è di 42.000 dalton. Il metabolismo della renina si verifica principalmente nel fegato e l'emivita della renina attiva nel sangue nell'uomo è di circa 10-20 minuti, anche se alcuni autori ritengono che sia di 165 minuti. In una serie di condizioni (ad esempio, sindrome nefrosica o malattia epatica alcolica), un aumento dell'ARP può essere determinato da cambiamenti nel metabolismo della renina epatica, ma questo non gioca un ruolo significativo nell'ipertensione nefrovascolare.
Varie forme di renina sono state identificate nel plasma sanguigno, nei reni, nel cervello e nelle ghiandole sottomandibolari. La sua attività enzimatica aumenta sia quando il plasma viene acidificato sia quando viene conservato per lungo tempo a -4°C. La renina acido-attivata è presente anche nel plasma delle persone prive di reni. L'attivazione acida è considerata una conseguenza della trasformazione della renina, che ha un molare più alto. massa, in un enzima più piccolo ma più attivo, sebbene l'acidificazione possa aumentare l'attività della renina senza ridurne le mol. masse. Tripsina, pepsina, callicreina urinaria, callicreina ghiandolare, fattore di Hageman, plasmina, catepsina D, fattore di crescita nervoso (arginina etere peptidasi) e veleno di serpente a sonagli (un enzima che attiva le serina proteinasi) aumentano anche l'attività della renina plasmatica. Alcuni inibitori della proteasi farmacologicamente neutri bloccano l'effetto stimolante del congelamento e (in parte) dell'acido sull'attività della renina. Nel plasma stesso sono presenti anche inibitori della proteinasi, che limitano l'effetto degli enzimi proteolitici sulla renina. Ne consegue che l'attivazione crio e acida può essere ridotta a una diminuzione della concentrazione di inibitori neutri della serina proteasi, solitamente presenti nel plasma, e dopo il ripristino del suo pH alcalino, una proteasi (ad esempio, fattore Hageman, callicreina) può essere rilasciato, convertendo la renina inattiva in attiva. Il fattore Hageman in assenza di un inibitore (dopo l'azione di un acido) è in grado di attivare indirettamente la prorenina attraverso la stimolazione della conversione della precallicreina in callicreina, che a sua volta converte la prorenina in renina attiva. L'acidificazione può anche attivare la proteasi acida, che converte la renina inattiva in attiva.
L'attività enzimatica della renina suina e umana altamente purificata non aumenta dopo l'aggiunta di acido. Inibitori della renina sono stati trovati anche in estratti plasmatici e renali e alcuni autori ritengono che l'attivazione della renina per acidificazione o esposizione al freddo sia dovuta (almeno in parte) alla denaturazione di questi inibitori. Si ritiene inoltre che la renina inattiva ad alto peso molecolare sia legata in modo reversibile a un'altra proteina e questo legame si rompa in un ambiente acido.
Nonostante un attento studio della renina inattiva in vitro, il suo significato fisiologico in vivo rimane sconosciuto. Esistono pochi dati sulla possibile attivazione della renina in vivo e sulla sua intensità. La concentrazione plasmatica di prorenina varia, negli individui sani può rappresentare oltre il 90-95% del contenuto totale di renina plasmatica. Di norma, sia nelle persone con pressione arteriosa normale che in quelle con ipertensione o alterazioni del bilancio del sodio, si osserva una correlazione tra le concentrazioni di prorenina e renina attiva. Nei pazienti con diabete, questa relazione può essere interrotta. Concentrazioni relativamente elevate di renina inattiva (o prorenina) e basse concentrazioni di renina attiva sono state osservate nel plasma e nei reni di pazienti diabetici e animali diabetici sperimentali. Il plasma di pazienti con carenza di fattori della coagulazione (XII, VII, V e soprattutto X) contiene anche piccole quantità di renina attiva, il che suggerisce una violazione della conversione della renina inattiva in attiva.
Essendo nel sangue, la renina attiva scinde il legame leucina-leucina nella molecola del suo substrato α 2 -globulina, sintetizzato nel fegato, e lo converte in un angio decapeptide. tensina I. Il km di questa reazione è di circa 1200 ng / ml e ad una concentrazione di substrato di circa 800-1800 ng / ml (in soggetti sani fosso umani) il tasso di produzione di angiotensina dipende sia dal livello del substrato che dalla concentrazione dell'enzima. Sulla base delle determinazioni dell'attività enzimatica della renina, alcuni ricercatori ritengono che gli inibitori della renina siano presenti nel plasma, con singoli composti che inibiscono la renina identificati (ad esempio, fosfolipidi, lipidi neutri e acidi grassi insaturi, analoghi sintetici polinsaturi della lipofosfatidiletanolamina e analoghi sintetici substrato naturale della renina). Nel plasma di pazienti con ipertensione o insufficienza renale è stata riscontrata un'aumentata attività enzimatica della renina; suggeriscono che ciò sia dovuto a una carenza di inibitori della renina normalmente presenti nel sangue. È stata segnalata anche la presenza del fattore attivante la renina nel plasma di pazienti ipertesi. L'emergere di agenti farmacologici che inibiscono l'attività del sistema renina-angiotensina ha accresciuto l'interesse per la sintesi degli inibitori della renina.
Il peso molecolare del substrato della renina nell'uomo è di 66.000-110.000 dalton. La sua concentrazione plasmatica aumenta con l'introduzione di glucocorticoidi, estrogeni, angiotensina II, con nefrectomia bilaterale e ipossia. Nei pazienti con malattia epatica e insufficienza surrenalica, le concentrazioni plasmatiche del substrato sono ridotte. Il plasma può contenere vari substrati di renina con diverse affinità per l'enzima. La somministrazione di estrogeni, ad esempio, può stimolare la produzione di un substrato ad alto peso molecolare con una maggiore affinità per la renina. Tuttavia, si sa poco sul significato fisiologico dei cambiamenti nella concentrazione del substrato di renina. Sebbene gli estrogeni stimolino la sintesi del substrato, non ci sono ancora prove convincenti del ruolo di questo processo nella genesi dell'ipertensione indotta dagli estrogeni.
METABOLISMO DELL'ANGIOTENSINA
L'enzima di conversione dell'angiotensina scinde l'istidil leucina dalla porzione COOH-terminale della molecola di angiotensina I, convertendola in ottapeptide di angiotensina II. L'attività dell'enzima di conversione dipende dalla presenza di cloruro e cationi bivalenti. Circa il 20-40% di questo enzima proviene dai polmoni in un passaggio di sangue attraverso di essi. L'enzima di conversione si trova anche nel plasma e nell'endotelio vascolare di altre localizzazioni, compresi i reni. L'enzima purificato dai polmoni umani ha un molo. una massa di circa 200.000 dalton. Con carenza di sodio, ipossia, così come nei pazienti con lesioni polmonari ostruttive croniche, l'attività dell'enzima di conversione può diminuire. Nei pazienti con sarcoidosi, il livello di questo enzima aumenta. Tuttavia, è ampiamente distribuito nel sangue e nei tessuti e ha una capacità molto elevata di convertire l'angiotensina I in angiotensina II. Inoltre, si ritiene che la fase di conversione non limiti la velocità di produzione di angiotensina II. Pertanto, un cambiamento nell'attività dell'enzima di conversione non dovrebbe avere significato fisiologico. L'enzima di conversione dell'angiotensina inattiva contemporaneamente il vasodilatatore bradichinina. Pertanto, lo stesso enzima promuove la formazione della sostanza pressoria angiotensina II e inattiva le chinine depressori.
L'angiotensina II viene eliminata dal sangue mediante idrolisi enzimatica. Le angiotensinasi (peptidasi o enzimi proteolitici) sono presenti sia nel plasma che nei tessuti. Il primo prodotto dell'azione dell'aminopeptidasi sull'angiotensina II è l'angiotensina III (des-asp-angiotensin II) - COOH-terminale angiotensina I hectapeptide, che ha una significativa attività biologica. Le aminopeptidasi convertono anche l'angiotensina I in nonapeptide des-asp-angiotensina I; tuttavia, l'attività pressoria e steroidogenica di questa sostanza dipende dalla sua conversione in angiotensina III. Come l'enzima di conversione, le angiotensinasi sono così diffuse nell'organismo che un cambiamento nella loro attività non dovrebbe influenzare in modo visibile l'attività complessiva del sistema renina-angiotensina-aldosterone.
EFFETTI FISIOLOGICI DELL'ANGIOTENSINA
Gli effetti fisiologici della renina stessa sono sconosciuti. Tutti loro sono associati alla formazione di angiotensina. Le risposte fisiologiche all'angiotensina possono essere determinate sia dalla sensibilità dei suoi organi bersaglio che dalla sua concentrazione nel plasma, e la variabilità delle risposte è attribuita ai cambiamenti nel numero e (o) nell'affinità dei recettori dell'angiotensina. I recettori surrenali e vascolari dell'angiotensina non sono gli stessi. I recettori dell'angiotensina si trovano anche nei glomeruli renali isolati e la reattività dei recettori glomerulari differisce da quella dei recettori vascolari renali.
Sia l'angiotensina II che l'angiotensina III stimolano la biosintesi dell'aldosterone nella zona glomerulare della corteccia surrenale e, nel suo effetto steroidogenico, l'angiotensina III è efficace almeno quanto l'angiotensina II. D'altra parte, l'attività pressoria dell'angiotensina III è solo il 30-50% di quella dell'angiotensina II. Quest'ultimo è un forte vasocostrittore e la sua infusione porta ad un aumento della pressione arteriosa, sia per effetto diretto sulla muscolatura liscia vascolare, sia per effetto indiretto attraverso il sistema nervoso centrale e il sistema nervoso simpatico periferico. L'angiotensina II in quelle dosi che non modificano la pressione sanguigna durante l'infusione sistemica, quando infusa nell'arteria vertebrale porta al suo aumento. Sensibili all'angiotensina sono l'area postrema e, probabilmente, l'area localizzata nel tronco encefalico un po' più in alto. L'angiotensina II stimola anche il rilascio di catecolamine dalla midollare surrenale e dalle terminazioni nervose simpatiche. Negli animali da esperimento, l'infusione intra-arteriosa sistemica cronica di quantità depressori di angiotensina II porta ad un aumento della pressione sanguigna e della ritenzione di sodio, indipendentemente dai cambiamenti nella secrezione di aldosterone. Ne consegue che nel meccanismo dell'effetto ipertensivo dell'angiotensina può avere un ruolo anche il suo effetto diretto sui reni, accompagnato dalla ritenzione di sodio. Quando infusa in grandi dosi, l'angiotensina ha un effetto natriuretico.
L'attività del sistema renina-angiotensina può essere compromessa in molti collegamenti e studi che utilizzano inibitori farmacologici hanno fornito dati che indicano il ruolo di questo sistema nella regolazione della circolazione sanguigna in condizioni normali e in una serie di malattie accompagnate da ipertensione. Gli antagonisti dei recettori β-adrenergici inibiscono la secrezione di renina. I peptidi che inibiscono la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II sono stati estratti dal veleno del serpente Bothrops jararca e di altri serpenti. Alcuni dei peptidi presenti nel veleno di serpente sono stati sintetizzati. Questi includono, in particolare, SQ20881 (teprotide). È stata ottenuta anche una sostanza attiva per via orale SQ14225 (captopril), che è un inibitore dell'enzima di conversione. Sintetizzati e analoghi dell'angiotensina II, in competizione con essa per il legame con i recettori periferici. L'antagonista dell'angiotensina II più utilizzato di questo tipo è la capcosina-1, la valina-5, l'alanina-8-angiotensina (saralazina).
La difficoltà nell'interpretazione dei risultati ottenuti con l'uso di questi agenti farmacologici è dovuta al fatto che le reazioni emodinamiche che si verificano dopo la loro somministrazione possono non essere una specifica conseguenza dell'inibizione del sistema renina-giotensina. La risposta ipotensiva agli antagonisti β-adrenergici è associata non solo all'inibizione della secrezione di renina, ma anche al loro effetto sul sistema nervoso centrale, nonché a una diminuzione della gittata cardiaca enzimatica, quindi l'effetto antipertensivo degli inibitori di quest'ultimo può anche essere dovuto all'accumulo di bradichinina con un aumento del suo effetto. In condizioni di aumento della concentrazione di angiotensina II nel sangue, la saralizina agisce come suo antagonista, ma la stessa saralazina è un debole agonista dell'angiotensina. Di conseguenza, la risposta della pressione arteriosa all'infusione di saralazina potrebbe non fornire un quadro completo del ruolo del sistema renina-angiotensina nel mantenimento dell'ipertensione.
Tuttavia, l'uso di tali agenti ha permesso di chiarire il ruolo dell'angiotensina nella regolazione della pressione sanguigna e della normale funzione renale. Negli esseri umani senza ipertensione o negli animali da esperimento con un normale apporto alimentare di sodio, queste sostanze hanno un effetto scarso o nullo sulla pressione sanguigna (indipendentemente dalla posizione del corpo). Sullo sfondo della carenza di sodio, riducono la pressione in misura moderata e la postura verticale potenzia la reazione ipotensiva. Ciò indica il ruolo dell'angiotensina nel mantenimento della pressione arteriosa nell'ortostasi nella carenza di sodio.
Analogamente alla pressione in assenza di ipertensione, negli esseri umani e negli animali alimentati con una dieta ricca di sodio, anche i vasi renali sono relativamente refrattari al blocco farmacologico di singole parti del sistema renina-angiotensina. Inoltre, in assenza di iperreninemia, la saralazina può persino aumentare la resistenza vascolare nei reni, apparentemente a causa del suo effetto agonistico o dell'attivazione del sistema nervoso simpatico. Tuttavia, in condizioni di restrizione di sodio, sia la saralazina che gli inibitori dell'enzima di conversione causano un aumento dose-dipendente del flusso ematico renale. L'aumento di quest'ultimo in risposta all'inibizione dell'enzima di conversione con SQ20881 nell'ipertensione può essere più pronunciato che nella pressione sanguigna normale.
Nel meccanismo di feedback tra processi glomerulari e tubulari nel rene, un ruolo importante spetta al trasporto del cloruro a livello della macula densa. Ciò è stato riscontrato in studi con perfusione del singolo nefrone, in cui un aumento dell'apporto di soluzioni (in particolare cloruro) alla macula densa ha causato una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare nel nefrone, riducendo il volume della frazione filtrata e il suo flusso al tubolare corrispondente regione e chiudendo così il ciclo di feedback. Esistono controversie riguardo al ruolo della renina in questo processo. I dati sull'inibizione della secrezione di renina da parte del cloruro, nonché i risultati di esperimenti con micropuntura, che hanno dimostrato che il cloruro svolge un ruolo importante nel meccanismo del feedback tubulare glomerulare, indicano una possibile connessione tra questi fenomeni.
Thurau et al. aderiscono all'ipotesi che la renina agisca come regolatore ormonale intrarenale del GFR. Gli autori ritengono che un aumento del livello di cloruro di sodio nella macula densa "attivi" la renina presente nell'apparato iuxtaglomerulare, portando alla formazione intrarenale di angiotensina II con conseguente costrizione delle arteriole afferenti. Tuttavia, come dimostrato da altri ricercatori, l'effetto del cloruro di sodio nell'area della macula è quello di inibire piuttosto che stimolare la secrezione di renina. Se questo è il caso, e se il sistema renina-angiotensina è effettivamente coinvolto nella regolazione della velocità di filtrazione glomerulare chiudendo il circuito di feedback, allora l'effetto principale dell'angiotensina II dovrebbe essere diretto alle arteriole efferenti piuttosto che afferenti. Recenti studi supportano questa possibilità. Pertanto, la sequenza di eventi prevista potrebbe essere simile a questa: promozione; il contenuto di cloruro di sodio nell'area del punto denso provoca una diminuzione della produzione di renina e, di conseguenza, il livello di angiotensina II intrarenale, a seguito della quale le arteriole efferenti dei reni si espandono e la velocità di filtrazione glomerulare diminuisce.
Numerose osservazioni indicano che l'autoregolazione viene generalmente eseguita indipendentemente dal flusso di fluido nell'area del punto denso e dal sistema renina-angiotensina.
DEFINIZIONE DI RENINA
L'attività della renina plasmatica è determinata dalla velocità di formazione dell'angiotensina durante l'incubazione in vitro. Il pH ottimale per la renina umana è 5,5. L'incubazione del plasma può essere effettuata in ambiente acido per aumentare la sensibilità delle determinazioni oa pH 7,4, più fisiologico. Nella maggior parte dei laboratori, l'angiotensina II formata è attualmente determinata mediante dosaggio radioimmunologico piuttosto che metodo biologico. Al mezzo di incubazione in vitro vengono aggiunti opportuni inibitori per sopprimere l'angiotensinasi e l'attività dell'enzima di conversione. Perché velocità. la formazione di angiotensina dipende non solo dalla concentrazione dell'enzima, ma anche dal livello del substrato renina, un eccesso di substrato esogeno può essere aggiunto al plasma prima dell'incubazione per creare condizioni di cinetica di ordine zero in relazione alla sua concentrazione. Con tali definizioni si parla spesso di "concentrazione" di renina. In passato, non era raro che le determinazioni iniziassero con l'acidificazione per denaturare il substrato endogeno, seguita dall'aggiunta del substrato esogeno. Tuttavia, è ormai noto che un ambiente acido attiva la renina inattiva e l'integrazione acida è attualmente utilizzata per fornire dati sulla renina totale plasmatica (attiva più inattiva) piuttosto che sulla "concentrazione" di renina. Il contenuto di renina inattiva è calcolato dalla differenza tra renina totale e attiva. Per evitare l'influenza delle differenze nella concentrazione del substrato endogeno, la velocità di formazione dell'angiotensina nel plasma può essere determinata anche in assenza e in presenza di un certo numero di concentrazioni note dello standard renina. Un recente studio collaborativo ha dimostrato che, nonostante la variabilità dei metodi utilizzati, i risultati ottenuti in diversi laboratori per livelli di renina alti, normali e bassi sono coerenti tra loro.
Sebbene in alcuni laboratori siano state ottenute preparazioni altamente purificate di renina renale e anticorpi contro di essa, i tentativi di determinare direttamente il livello di renina nel sangue mediante dosaggio radioimmunologico non hanno ancora avuto molto successo. Normalmente la concentrazione di renina nel sangue è estremamente bassa e non raggiunge i limiti di sensibilità di tali metodi. Inoltre, le tecniche di dosaggio radioimmunologico potrebbero non essere in grado di separare la renina attiva da quella inattiva. Tuttavia, lo sviluppo di un metodo per la determinazione diretta della renina nel sangue (piuttosto che la sua determinazione indiretta mediante la velocità di formazione dell'angiotensina) potrebbe contribuire notevolmente allo studio della secrezione di renina e della reazione tra questo enzima e il suo substrato.
Sono stati sviluppati metodi per la determinazione radioimmunologica diretta delle concentrazioni plasmatiche di angiotensina I e angiotensina II. Sebbene sia stato recentemente proposto un metodo simile per il substrato di renina, la maggior parte dei laboratori continua a misurarlo in termini di equivalenti di angiotensina, cioè le concentrazioni di angiotensina formate dopo l'esaurimento dell'incubazione del plasma con renina esogena. L'attività dell'enzima di conversione era precedentemente determinata da frammenti di angiotensina I. Attualmente, la maggior parte dei metodi si basa sulla registrazione della capacità dell'enzima di conversione di scindere substrati sintetici più piccoli; è possibile determinare sia la quantità del dipeptide separato dal substrato tripeptidico sia l'amminoacido N-terminale protetto formatosi per idrolisi della molecola del substrato.
La renina plasmatica è influenzata dall'assunzione di sale, dalla posizione del corpo, dall'esercizio, dal ciclo mestruale e praticamente da tutti gli agenti antiipertensivi. Pertanto, affinché le determinazioni appropriate forniscano informazioni cliniche utili, devono essere eseguite in condizioni controllate standard. Un approccio comunemente utilizzato consiste nel confrontare i risultati dell'ARP con l'escrezione urinaria giornaliera di sodio, specialmente in contesti di assunzione di sodio ridotta. In tali indagini, è stato riscontrato che circa il 20-25% dei pazienti con pressione sanguigna alta ha una ARP bassa in relazione all'escrezione di sodio e nel 10-15% di questi pazienti la ARP è aumentata rispetto a quella delle persone con pressione sanguigna normale . Nei pazienti con ipertensione è stata determinata anche la risposta della renina a stimoli acuti, come la furosemide; in generale, c'era un buon accordo tra i risultati per vari metodi di classificazione dell'ipertensione in base allo stato del sistema renina-angiotensina. Nel tempo, i pazienti possono passare da un gruppo all'altro. Poiché vi è una tendenza dell'ARP a diminuire con l'età e poiché i livelli plasmatici di renina sono inferiori nei neri rispetto ai bianchi, la classificazione della renina dei pazienti con ipertensione dovrebbe tenere conto dei tassi corrispondenti negli individui sani in base all'età, al sesso e alla razza .
RENINA E IPERTENSIONE
La classificazione dei pazienti con ipertensione in base al livello di renina è di grande interesse. In linea di principio, sulla base di questo indicatore, si possono giudicare i meccanismi dell'ipertensione, chiarire la diagnosi e scegliere approcci razionali alla terapia. L'opinione iniziale sulla minore incidenza di complicanze cardiovascolari nell'ipertensione a basso contenuto di renina non è stata sufficientemente confermata.
Meccanismi di ipertensione ad alto e basso renina
I pazienti con ipertensione renina elevata sono più sensibili agli effetti ipotensivi del blocco farmacologico del sistema renina-angiotensina rispetto ai pazienti con ipertensione normorenina, il che indica il ruolo di questo sistema nel mantenere la pressione alta nei pazienti del primo gruppo. Al contrario, i pazienti con ipertensione a basso contenuto di renina sono relativamente resistenti al blocco farmacologico del sistema renina-angiotensina, ma hanno una maggiore sensibilità agli effetti ipotensivi dei diuretici, inclusi sia gli antagonisti dei mineralcorticoidi che i preparati tiazidici. In altre parole, i pazienti con bassi livelli di renina reagiscono come se avessero un aumento del volume dei fluidi corporei, sebbene le misurazioni dei volumi del plasma e dei fluidi extracellulari non sempre ne rilevino l'aumento. I sostenitori attivi dell'ipotesi volume-vasocostrittore dell'aumento della pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione sono Laragh et al. Secondo questa interessante ipotesi, sia la pressione arteriosa normale che la maggior parte dei tipi di ipertensione sono mantenuti prevalentemente da un meccanismo vasocostrittore dipendente dall'angiotensina II, da un meccanismo dipendente dal sodio o dal volume e dall'interazione degli effetti del volume e dell'angiotensina. La forma di ipertensione in cui gli agenti che bloccano la produzione di renina o angiotensina hanno un effetto terapeutico è detta vasocostrittrice, mentre la forma sensibile ai diuretici è detta volumetrica. Un aumento della pressione arteriosa può essere dovuto a condizioni intermedie, cioè vari gradi di vasocostrizione ed espansione del volume.
L'ipertensione ad alto contenuto di renina può essere associata a danni ai vasi renali grandi o piccoli. Esistono prove convincenti del ruolo dell'aumentata secrezione di renina da parte del rene ischemico nel meccanismo dell'ipertensione nefrovascolare. Sebbene l'aumento più pronunciato dei livelli di renina si osservi nelle fasi acute dell'ipertensione, tuttavia, sulla base dei risultati di uno studio con blocco farmacologico del sistema renina-angiotensina, si può presumere che la sua attivazione svolga un ruolo altrettanto importante nel mantenimento pressione arteriosa cronicamente elevata nell'ipertensione nefrovascolare clinica e sperimentale. Nei ratti, la remissione dell'ipertensione indotta dalla rimozione di un rene ischemico può essere prevenuta infondendo renina a una velocità che produce un RRP simile a quello sperimentato prima della nefrectomia. Nei ratti con ipertensione di tipo 1C2H aumenta anche la sensibilità agli effetti pressori della renina e dell'angiotensina. Nell'ipertensione sperimentale di tipo 1C1P (rimozione del rene controlaterale), l'aumento della pressione sanguigna sullo sfondo di un basso ARP è apparentemente associato all'assunzione di sodio. In questo caso, il blocco del sistema renina-angiotensina in condizioni di elevato apporto di sodio ha scarso effetto sulla pressione sanguigna, sebbene possa ridurre la pressione sanguigna con la restrizione di sodio. Nei pazienti con ipertensione ad alto contenuto di renina senza segni evidenti di malattia vascolare renale (a giudicare dai risultati dell'arteriografia), Hollenberg et al. con l'aiuto della tecnica allo xeno è stata rilevata l'ischemia dello strato corticale dei reni. Si ritiene inoltre che nei pazienti con ipertensione ad alto contenuto di renina vi sia un aumento simultaneo dell'attività del sistema nervoso simpatico e che un livello elevato di renina serva da marker della genesi neurogena di un aumento della pressione sanguigna. Questo punto di vista è coerente con l'aumentata sensibilità dei pazienti con ipertensione ad alto contenuto di renina all'effetto ipotensivo del blocco β-adrenergico.
Sono stati proposti vari schemi per spiegare la ridotta ARP nell'ipertensione a basso contenuto di renina e questa malattia probabilmente non è una forma nosologica separata. Una piccola percentuale di pazienti con bassi livelli di renina presenta un'elevata secrezione di aldosterone e iperaldosteronismo primario. Nella maggior parte dei pazienti di questo gruppo, il tasso di produzione di aldosterone è normale o ridotto; con poche eccezioni, non ci sono prove convincenti che l'aumento della pressione arteriosa in questi casi sia dovuto all'aldosterone oa qualche altro mineralcorticoide surrenale. Tuttavia, sono stati descritti diversi casi di ipertensione in bambini con ipokaliemia e bassi livelli di renina, in cui la secrezione di alcuni mineralcorticoidi non ancora identificati è addirittura aumentata. Oltre all'aumento del volume dei fluidi, sono stati suggeriti altri meccanismi per la diminuzione dell'ARP nei pazienti con ipertensione a basso contenuto di renina. Questi includono la neuropatia autonomica, un aumento della concentrazione di un inibitore della renina nel sangue e una ridotta produzione di renina a causa della nefrosclerosi. Diversi studi basati sulla popolazione hanno trovato una correlazione inversa tra pressione sanguigna e ARP; come recentemente dimostrato, nei giovani con pressione arteriosa relativamente alta che persiste per più di 6 anni, l'attività fisica aumenta la RDA in misura minore rispetto ai controlli con pressione arteriosa più bassa. Tali dati suggeriscono che una diminuzione dei livelli di renina è una risposta fisiologica adeguata ad un aumento della pressione sanguigna e che nei pazienti con ipertensione "normorenina" questa risposta è insufficiente, cioè il livello di renina rimane inappropriatamente alto.
In molti pazienti ipertesi, le risposte renina e aldosterone sono alterate, sebbene non sia stata stabilita la correlazione di tali cambiamenti con un aumento della pressione arteriosa. I pazienti con ipertensione a basso peso molecolare rispondono all'angiotensina II con un maggiore aumento della pressione e della secrezione di aldosterone rispetto a quelli del gruppo di controllo. Risposte surrenaliche e pressorie elevate sono state osservate anche in pazienti con ipertensione normoreninica che hanno ricevuto una dieta con un normale contenuto di sodio, indicando un aumento dell'affinità dei recettori vascolari e surrenalici (nella zona glomerulare) per l'angiotensina II. La soppressione della secrezione di renina e aldosterone sotto l'influenza del carico di cloruro di sodio nei pazienti con ipertensione è meno pronunciata. Hanno anche un effetto indebolito di conversione degli inibitori enzimatici sulla secrezione di renina.
Nei pazienti con aldosteronismo primario, la secrezione di aldosterone non dipende dal sistema renina-angiotensina e l'effetto di ritenzione di sodio dei mineralcorticoidi provoca una diminuzione della secrezione di renina. In tali pazienti, bassi livelli di renina sono relativamente insensibili alla stimolazione e alti livelli di aldosterone non vengono ridotti dal carico di sale. Nell'aldosteronismo secondario, l'aumentata secrezione di aldosterone è dovuta all'aumentata produzione di renina e, di conseguenza, di angiotensina. Pertanto, contrariamente ai pazienti con aldosteronismo primario, nell'aldosteronismo secondario, l'ARP è aumentata. L'aldosteronismo secondario non è sempre accompagnato da un aumento della pressione arteriosa, come nell'insufficienza cardiaca congestizia, nell'ascite o nella sindrome di Bartter.
La diagnosi di ipertensione di solito non richiede la determinazione dell'ARP. Poiché il 20-25% dei pazienti ipertesi ha una ARP ridotta, queste misurazioni sono troppo aspecifiche per essere un utile test diagnostico nello screening di routine per l'aldosteronismo primario. Un indicatore più affidabile dell'ipertensione mineralcorticoide può essere il livello sierico di potassio; il rilevamento in persone con ipertensione di ipokaliemia non provocata (non associata all'assunzione di diuretici) consente di sospettare un aldosteronismo primario con un'alta probabilità. I pazienti con ipertensione nefrovascolare spesso presentano anche un aumento dell'ARP, ma possono essere utilizzati altri test diagnostici più sensibili e specifici (p. es., serie rapide di pielogrammi endovenosi, arteriografia renale) se giustificati dalla situazione clinica.
Nei pazienti ipertesi con stenosi dell'arteria renale accertata radiologicamente, la determinazione dell'ARP nel sangue della vena renale può essere utile per risolvere il problema del significato funzionale delle alterazioni occlusive del vaso. La sensibilità di questo indicatore aumenta se la determinazione dell'ARP nel sangue della vena renale viene eseguita in ortostasi, sullo sfondo della vasodilatazione o della restrizione di sodio. Se l'ARP nel deflusso venoso dal rene ischemico è più di 1,5 volte superiore a quello nel sangue venoso del rene controlaterale, allora questo serve come garanzia abbastanza affidabile che il ripristino chirurgico della vascolarizzazione dell'organo nelle persone con normale funzione renale porterà ad una diminuzione della pressione sanguigna. La probabilità di successo del trattamento chirurgico dell'ipertensione aumenta se il rapporto tra ARP nel deflusso venoso dal rene non ischemico (controlaterale) e nel sangue della vena cava inferiore sotto la bocca delle vene renali è 1,0. Ciò indica che la produzione di renina da parte del rene controlaterale è inibita dall'angiotensina, che si forma sotto l'influenza dell'aumentata secrezione di renina da parte del rene ischemico. Nei pazienti con lesioni unilaterali del parenchima renale in assenza di disturbi nefrovascolari, il rapporto tra il contenuto di renina nel sangue di entrambe le vene renali può anche servire come segno prognostico dell'effetto ipotensivo della nefrectomia unilaterale. Tuttavia, l'esperienza in questo senso non è così grande come nei pazienti con ipertensione nefrovascolare e l'evidenza del valore prognostico dei risultati della determinazione della renina nelle vene renali in tali casi è meno convincente.
Un altro esempio di ipertensione ad alto contenuto di renina è l'ipertensione maligna. Questa sindrome di solito si verifica con un grave aldosteronismo secondario e un certo numero di ricercatori ritiene che l'aumento della secrezione di renina sia la causa dell'ipertensione maligna. Nei ratti con ipertensione di tipo 1C2H, l'insorgenza di ipertensione maligna coincide con un aumento della natriuresi e della secrezione di renina; in risposta all'ingestione di acqua salata o all'infusione di antisiero contro l'angiotensina II, la pressione arteriosa diminuisce e i segni di ipertensione maligna si indeboliscono. Sulla base di tali osservazioni Mohring; è giunto alla conclusione che con un aumento critico della pressione sanguigna, la perdita di sodio attiva il sistema renina-angiotensina e questo, a sua volta, contribuisce al passaggio dell'ipertensione a una fase maligna. Tuttavia, in un altro modello sperimentale di ipertensione maligna indotta nei ratti dalla legatura dell'aorta sopra l'origine dell'arteria renale sinistra, Rojo-Ortega et al. hanno recentemente dimostrato che la somministrazione di cloruro di sodio con parziale soppressione della secrezione di renina non solo non ha un effetto benefico, ma, al contrario, peggiora il decorso dell'ipertensione e la condizione delle arterie. D'altra parte, è possibile che l'ipertensione grave in combinazione con la vasculite necrotizzante porti a ischemia renale e stimoli secondari la secrezione di renina. Qualunque sia il processo iniziale nell'ipertensione maligna, alla fine si crea un circolo vizioso: ipertensione grave - ischemia renale - stimolazione della secrezione di renina - formazione di angiotensina II - ipertensione grave. Secondo questo schema, il breve ciclo di feedback, a causa del quale l'angiotensina II inibisce direttamente la secrezione di renina, in questo caso non funziona o il suo effetto non si manifesta a causa della maggiore forza dello stimolo della secrezione di renina. Per spezzare questo circolo vizioso è possibile un duplice approccio terapeutico: 1) soppressione dell'attività del sistema renina-angiotensina oppure 2) utilizzo di potenti agenti antiipertensivi che agiscono principalmente al di fuori di questo sistema.
Livelli elevati di renina possono causare ipertensione in una percentuale relativamente piccola di pazienti con malattia renale allo stadio terminale. Nella stragrande maggioranza di questi pazienti, l'entità della pressione arteriosa è determinata principalmente dallo stato di equilibrio del sodio, tuttavia, in circa il 10% di essi, non è possibile ottenere una riduzione sufficiente della pressione arteriosa utilizzando la dialisi e cambiando il sodio contenuto nella dieta. L'ipertensione di solito raggiunge un grado grave e l'ARP è notevolmente aumentata. La dialisi intensiva può portare a un ulteriore aumento della pressione oa un'ipotensione transitoria, ma l'ipertensione grave ritorna presto. La pressione sanguigna elevata in questi pazienti diminuisce in condizioni di blocco dell'azione dell'angiotensina da parte della saralazina e un aumento del livello di renina nel plasma e una risposta ipotensiva alla saralazina sono, apparentemente, segni che indicano la necessità di nefrectomia bilaterale. In altri casi, l'abbassamento della pressione sanguigna può essere ottenuto con captopril o alte dosi di propranololo. Pertanto, la questione della necessità della nefrectomia bilaterale per il trattamento dell'ipertensione ad alto contenuto di renina dovrebbe essere sollevata solo nei pazienti con malattia renale irreversibile allo stadio terminale. Nei pazienti con insufficienza renale meno grave, l'ipertensione è suscettibile di trattamento con inibitori dell'enzima di conversione anche in assenza di un aumento dell'ARP; ciò indica che il livello normale di renina potrebbe non corrispondere al grado di ritenzione di sodio. I dati sulle concentrazioni eccessivamente elevate di renina e angiotensina II in relazione al livello di sodio scambiabile nel corpo dei pazienti con uremia sono coerenti con questa ipotesi.
Nel 1967, Robertson descrisse un paziente la cui ipertensione scomparve dopo la rimozione di un emangiopericyterm benigno della corteccia renale contenente una grande quantità di renina. Successivamente, sono stati segnalati molti altri pazienti con tumori produttori di renina; tutti avevano pronunciato aldosteronismo secondario, ipokaliemia e livelli elevati di renina nel sangue che scorre dal rene interessato, rispetto a quello controlaterale, sullo sfondo dell'assenza di cambiamenti nei vasi renali. Anche il tumore renale di Wilms può produrre renina; dopo la rimozione del tumore, la pressione sanguigna di solito ritorna normale.
Sulla base dei dati sulla diminuzione della pressione arteriosa con soppressione farmacologica dell'attività del sistema renina-angiotensina, il ruolo della renina nell'insorgenza dell'ipertensione si osserva anche nei casi di uropatia ostruttiva, coartazione aortica e malattia di Cushing. Nella malattia di Cushing, un aumento dell'ARP è associato ad un aumento del livello del substrato della renina sotto l'influenza dei glucocorticoidi. L'iperreninemia reattiva in risposta alla restrizione di sodio e/o ai diuretici può compromettere l'effetto antipertensivo di queste terapie nei pazienti ipertesi.
RENINA E Insufficienza renale acuta
I livelli plasmatici di renina e angiotensina nell'insufficienza renale acuta nell'uomo spesso aumentano e subito dopo l'eliminazione di tale insufficienza si normalizzano. Numerosi dati indicano il possibile coinvolgimento del sistema renina-angiotensina nella patogenesi dell'insufficienza renale acuta causata sperimentalmente dal glicerolo e dal cloruro di mercurio. Le misure che portano a una diminuzione sia dell'ARP che del contenuto di renina nei reni stessi (carichi cronici di cloruro di sodio o di potassio) prevengono lo sviluppo di insufficienza renale sotto l'influenza di queste sostanze. È stato dimostrato che la riduzione (immunizzazione della renina) o la soppressione acuta (carico acuto di cloruro di sodio) della sola ARP, senza contemporanea riduzione del contenuto di renina nei reni stessi, non ha alcun effetto protettivo. Pertanto, se i cambiamenti funzionali caratteristici dell'insufficienza renale causati dal glicerolo o dal cloruro di mercurio sono associati al sistema renina-angiotensina, allora, apparentemente, solo con la renina intrarenale (e non contenuta nel sangue).
Nell'insufficienza renale acuta indotta da glicerolo accompagnata da mioglobinuria, saralazina e SQ20881 aumentano il flusso sanguigno renale, ma non la velocità di filtrazione glomerulare. Allo stesso modo, nonostante un aumento del flusso ematico renale con infusione salina 48 ore dopo la somministrazione di cloruro di mercurio, la velocità di filtrazione glomerulare non viene ripristinata. Pertanto, l'interruzione iniziale del processo di filtrazione è irreversibile.
Il carico cronico di bicarbonato di sodio non riduce né l'ARP né i livelli di renina intrarenale; a differenza del cloruro di sodio, il bicarbonato di sodio ha un effetto protettivo relativamente debole nell'insufficienza renale acuta causata dal cloruro di mercurio, nonostante il fatto che il carico con entrambi i sali di sodio provochi reazioni simili negli animali: un bilancio positivo di sodio, un aumento del volume plasmatico e l'escrezione di soluti. Il carico di cloruro di sodio (ma non di bicarbonato) riduce i livelli di renina intrarenale e altera il decorso di queste forme nefrotossiche di insufficienza renale sperimentale, evidenziando l'importanza della soppressione della renina piuttosto che del carico di sodio di per sé nell'effetto protettivo. In apparente contraddizione con questi risultati, Thiel et al. hanno scoperto che anche i ratti che hanno mantenuto un flusso urinario elevato dopo la somministrazione di cloruro di mercurio non hanno sviluppato insufficienza renale, indipendentemente dai cambiamenti nel livello di renina nella corteccia renale o nel plasma.
Si ritiene che il ruolo della renina intrarenale nella patogenesi dell'insufficienza renale acuta sia quello di modificare l'equilibrio tubulare-glomerulare. In vari tipi di insufficienza renale acuta sperimentale, il livello di renina in un singolo nefrone aumenta, probabilmente a causa dell'alterato trasporto di cloruro di sodio a livello della macula densa. Questa ipotesi è coerente con una diminuzione del GFR sotto l'influenza dell'attivazione della renina in un singolo nefrone.
Contrariamente al suo effetto nelle forme nefrotossiche di insufficienza renale acuta, il carico cronico di sale non protegge gli animali dall'insufficienza renale acuta indotta da noradrenalina. Se il punto di partenza nella patogenesi del fallimento della filtrazione è il restringimento dell'arteriola afferente, allora si può comprendere la somiglianza degli effetti della noradrenalina e dell'angiotensina, nonché il fatto che ciascuna di queste sostanze vasoattive è in grado di avviare una cascata di reazioni che portano all'insufficienza renale.
SINDROME DEL BARATTO
Le persone con la sindrome di Bartter
La sindrome di Bartter è un altro esempio di aldosteronismo secondario senza ipertensione. Questa sindrome è caratterizzata da alcalosi ipokaliemica, perdita renale di potassio, iperplasia dell'apparato iuxtaglomerulare, insensibilità vascolare all'angiotensina somministrata ed elevata secrezione di ARP e aldosterone in assenza di ipertensione, edema o ascite. Inizialmente, si riteneva che il grave aldosteronismo secondario fosse associato o alla perdita di sodio attraverso i reni o all'insensibilità vascolare all'angiotensina II. Tuttavia, alcuni pazienti con questa sindrome mantengono la capacità di trattenere adeguatamente il sodio nel corpo e la loro insensibilità all'angiotensina può essere secondaria alla sua maggiore concentrazione nel sangue. Nei pazienti con sindrome di Bartter, l'escrezione urinaria di PGE è aumentata e il blocco farmacologico della biosintesi delle prostaglandine riduce la perdita di potassio attraverso i reni e la gravità dell'aldosteronismo secondario. Nei cani con un basso contenuto di potassio nel corpo, Galves et al. identificato molte delle necessarie anomalie biochimiche caratteristiche della sindrome di Bartter, tra cui aumento dell'ARP, aumento dell'escrezione di PGE e insensibilità vascolare all'angiotensina. L'indometacina ha ridotto l'escrezione sia di ARP che di PGE urinaria e ha ripristinato la sensibilità all'angiotensina. I pazienti con la sindrome di Bartter hanno una ridotta clearance dell'acqua libera, indicando un trasporto alterato del cloruro nel tratto ascendente dell'ansa di Henle. Il ripristino del livello di potassio nel corpo non porta all'eliminazione di questo difetto. Nei muscoli e negli eritrociti dei pazienti con sindrome di Bartter si è verificata anche una violazione dei processi di trasporto catalizzati da Na, K-ATPasi. Ciò suggerisce la presenza di un difetto più generalizzato nel sistema di trasporto in tali pazienti. Recenti evidenze sperimentali suggeriscono che il trasporto del cloruro nel tratto ascendente dell'ansa di Henle è inibito dalle prostaglandine nel midollo renale; l'aumentata produzione renale di prostaglandine potrebbe anche essere coinvolta nel meccanismo dell'alterato trasporto del cloruro nei pazienti con sindrome di Bartter. Tuttavia, dopo la somministrazione di indometacina o ibuprofene, nonostante l'inibizione della sintesi delle prostaglandine nei reni, persiste la ridotta clearance dell'acqua libera.
Un difetto specifico nel trasporto del cloruro nell'ansa ascendente di Henle provoca la stimolazione della secrezione di renina e, di conseguenza, la produzione di aldosterone. Questo singolo difetto potrebbe "innescare" un'intera cascata di reazioni che portano allo sviluppo della sindrome di Bartter. L'interruzione del trasporto attivo nel ginocchio ascendente potrebbe non solo stimolare la secrezione di renina, ma anche aumentare il flusso di sodio e potassio nel tubulo distale. L'aumentato apporto di sodio nel nefrone distale può, oltre all'aldosteronismo, essere la causa diretta della perdita di potassio nelle urine. La carenza di potassio attraverso la stimolazione della produzione di PGE potrebbe esacerbare il trasporto alterato di cloruro nell'ansa di Henle. Pertanto, l'inibizione della sintesi di PGE dovrebbe portare solo ad un parziale indebolimento dei sintomi della sindrome. Se esiste il presunto difetto nel riassorbimento di sodio nel tubulo prossimale, allora potrebbe anche mediare un'accelerazione dello scambio di sodio in potassio nel nefrone più distale.
IPOALDOSTERONISMO IPORENINEMICO
Come è noto, l'ipoaldosteronismo selettivo si osserva nei pazienti con nefrite interstiziale e nei pazienti diabetici con nefropatia. Sullo sfondo di iperkaliemia, ipercloremia e acidosi metabolica, hanno reazioni indebolite di renina e aldosterone a stimoli provocatori e una normale risposta del cortisolo all'ACTH. L'iperkaliemia distingue nettamente tali pazienti dai pazienti con ipertensione a basso contenuto di renina, in cui il contenuto di potassio nel sangue rimane normale. L'iperkaliemia risponde alla terapia con mineralcorticoidi.
Bassi livelli di renina nei pazienti diabetici sono attribuiti a neuropatia autonomica, nefrosclerosi e ridotta conversione della renina inattiva in attiva. Nel diabete con ipoaldosteronismo iporeninemico si riscontrano anche segni di un difetto enzimatico nelle ghiandole surrenali, che porta all'interruzione della biosintesi dell'aldosterone. Recentemente, un paziente diabetico è stato anche descritto con alti livelli di renina ma scarsa secrezione di aldosterone a causa dell'insensibilità surrenale all'angiotensina II.
CONCLUSIONE
La secrezione di renina sembra essere regolata da una serie di meccanismi diversi e la loro interazione rimane poco chiara. La sequenza di reazioni che porta alla produzione di agiotensina II e aldosterone si è rivelata più complessa di quanto si pensasse. Il plasma contiene renina inattiva, o prorenina, ed eventualmente inibitori della reazione tra la renina e il suo substrato. Potenzialmente, tutti questi composti possono influenzare fortemente l'attività complessiva della renina. I test farmacologici proposti con la soppressione dell'attività del sistema renina-angiotensina hanno permesso di ottenere prove convincenti dell'importanza dell'angiotensina II nella patogenesi dell'ipertensione che accompagna varie malattie. Il coinvolgimento del sistema renina-aldosterone nei meccanismi di aumento e diminuzione della pressione sanguigna rimane un'area di intensa ricerca volta a chiarire la patogenesi dell'ipertensione. I dati sul ruolo della renina nella regolazione del GFR sono contraddittori. L'esistenza di sindromi caratterizzate da eccesso e carenza di renina in assenza di ipertensione indica un ruolo importante del sistema renina-aldosterone nella regolazione del metabolismo elettrolitico.
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Per citazione: Leonova M.V. Nuovi e promettenti farmaci che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone // RMJ. Revisione medica. 2013. N. 17. 886
Il ruolo del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) nello sviluppo dell'ipertensione arteriosa (AH) e di altre malattie cardiovascolari è attualmente considerato dominante. Nel continuum cardiovascolare, l'ipertensione è tra i fattori di rischio e il principale meccanismo fisiopatologico di danno al sistema cardiovascolare è l'angiotensina II (ATII). L'ATII è un componente chiave del RAAS, un effettore che implementa la vasocostrizione, la ritenzione di sodio, l'attivazione del sistema nervoso simpatico, la proliferazione cellulare e l'ipertrofia, lo sviluppo dello stress ossidativo e l'infiammazione della parete vascolare.
Al momento, sono già state sviluppate e ampiamente utilizzate clinicamente due classi di farmaci che bloccano il RAAS: gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore ATII. Gli effetti farmacologici e clinici di queste classi differiscono. L'ACE è una peptidasi metalloproteinasi di zinco che metabolizza ATI, AT1-7, bradichinina, sostanza P e molti altri peptidi. Il meccanismo d'azione degli ACE-inibitori è principalmente associato alla prevenzione della formazione di ATII, che promuove la vasodilatazione, la natriuresi ed elimina gli effetti pro-infiammatori, proliferativi e di altro tipo dell'ATII. Inoltre, gli ACE-inibitori prevengono la degradazione della bradichinina e ne aumentano il livello. La bradichinina è un potente vasodilatatore, potenzia la natriuresi e, soprattutto, ha un'azione cardioprotettiva (previene l'ipertrofia, riduce il danno ischemico al miocardio, migliora l'afflusso di sangue alle coronarie) e un'azione vasoprotettiva, migliorando la funzione endoteliale. Allo stesso tempo, un alto livello di bradichinina è la causa dello sviluppo di angioedema, che è uno dei gravi svantaggi degli ACE-inibitori, che aumentano significativamente il livello di chinine.
Gli ACE-inibitori non sono sempre in grado di bloccare completamente la formazione di ATII nei tessuti. È stato ora stabilito che anche altri enzimi non associati all'ACE, in primo luogo le endopeptidasi, che non sono influenzate dagli ACE-inibitori, possono partecipare alla sua trasformazione nei tessuti. Di conseguenza, gli ACE-inibitori non possono eliminare completamente gli effetti dell'ATII, il che potrebbe essere il motivo della loro mancanza di efficacia.
La soluzione a questo problema è stata facilitata dalla scoperta dei recettori ATII e della prima classe di farmaci che bloccano selettivamente i recettori AT1. Attraverso i recettori AT1, si realizzano gli effetti sfavorevoli dell'ATII: vasocostrizione, secrezione di aldosterone, vasopressina, norepinefrina, ritenzione di liquidi, proliferazione di cellule muscolari lisce e cardiomiociti, attivazione del SAS, nonché il meccanismo di feedback negativo - la formazione di renina . I recettori AT2 svolgono funzioni "benefiche", quali vasodilatazione, processi di riparazione e rigenerazione, azione antiproliferativa, differenziazione e sviluppo dei tessuti embrionali. Gli effetti clinici dei bloccanti del recettore ATII sono mediati dall'eliminazione degli effetti "dannosi" dell'ATII a livello dei recettori ATII, che fornisce un blocco più completo degli effetti avversi dell'ATII e un aumento dell'effetto dell'ATII sui recettori ATII , che integra gli effetti vasodilatatori e antiproliferativi. I bloccanti del recettore ATII hanno un effetto specifico sul RAAS senza interferire con il sistema chinina. La mancanza di influenza sull'attività del sistema chinina, da un lato, riduce la gravità degli effetti indesiderati (tosse, angioedema), ma, dall'altro, priva i bloccanti del recettore ATII di un importante effetto anti-ischemico e vasoprotettivo, che li distingue dagli ACE-inibitori. Per questo motivo, le indicazioni per l'uso di bloccanti del recettore ATII nella maggioranza ripetono le indicazioni per la nomina di ACE-inibitori, rendendoli farmaci alternativi.
Nonostante l'introduzione dei bloccanti RAAS nella pratica diffusa del trattamento dell'ipertensione, permangono problemi di miglioramento degli esiti e della prognosi. Questi includono: la possibilità di migliorare il controllo della pressione arteriosa nella popolazione, l'efficacia del trattamento dell'ipertensione resistente, la possibilità di ridurre ulteriormente il rischio di malattie cardiovascolari.
La ricerca di nuovi modi per influenzare la RAAS è attivamente in corso; sono in fase di studio altri sistemi strettamente interagenti e si stanno sviluppando farmaci con molteplici meccanismi d'azione, come gli ACE e gli inibitori dell'endopeptidasi neutra (NEP), gli inibitori dell'enzima di conversione dell'endotelina (EPF) e della NEP, gli inibitori ACE/NEP/EPF.
Inibitori della vasopeptidasi
Oltre al noto ACE, le vasopeptidasi includono altre 2 metalloproteinasi di zinco: la neprilisina (endopeptidasi neutra, NEP) e l'enzima di conversione dell'endotelina, che possono anche essere bersagli di effetti farmacologici.
La neprilisina è un enzima prodotto dall'endotelio vascolare ed è coinvolto nella degradazione del peptide natriuretico, così come della bradichinina.
Il sistema del peptide natriuretico è rappresentato da tre diverse isoforme: peptide natriuretico atriale (tipo A), peptide natriuretico cerebrale (tipo B), che sono sintetizzati nell'atrio e nel miocardio, e peptide C endoteliale, che sono inibitori RAAS endogeni in le loro funzioni biologiche e l'endotelina-1 (Tabella 1). Gli effetti cardiovascolari e renali del peptide natriuretico sono di ridurre la pressione sanguigna attraverso l'effetto sul tono vascolare e sull'equilibrio idrico ed elettrolitico, nonché sugli effetti antiproliferativi e antifibrotici sugli organi bersaglio. Più recentemente, il sistema del peptide natriuretico è coinvolto nella regolazione metabolica dell'ossidazione dei lipidi, della formazione e differenziazione degli adipociti, dell'attivazione dell'adiponectina, della secrezione di insulina e della tolleranza ai carboidrati, che possono conferire protezione contro lo sviluppo della sindrome metabolica.
Ad oggi, è diventato noto che lo sviluppo di malattie cardiovascolari è associato alla disregolazione del sistema del peptide natriuretico. Quindi, nell'ipertensione, c'è una carenza di peptide natriuretico, che porta alla sensibilità al sale e alla natriuresi compromessa; nell'insufficienza cardiaca cronica (CHF), sullo sfondo della carenza, si osserva un funzionamento anormale degli ormoni del sistema del peptide natriuretico.
Pertanto, gli inibitori NEP possono essere utilizzati per potenziare il sistema del peptide natriuretico al fine di ottenere ulteriori effetti cardiorenali ipotensivi e protettivi. L'inibizione della neprilisina porta al potenziamento degli effetti natriuretici, diuretici e vasodilatatori del peptide natriuretico endogeno e, di conseguenza, a una diminuzione della pressione sanguigna. Tuttavia, la NEP è anche coinvolta nella degradazione di altri peptidi vasoattivi, in particolare ATI, ATII ed endotelina-1. Pertanto, l'equilibrio degli effetti sul tono vascolare degli inibitori della NEP è variabile e dipende dalla predominanza degli effetti costrittori e dilatatori. Con l'uso prolungato, l'effetto antipertensivo degli inibitori della neprilisina è debolmente espresso a causa dell'attivazione compensatoria della formazione di ATII e dell'endotelina-1.
A questo proposito, la combinazione degli effetti degli ACE-inibitori e dei NEP-inibitori può potenziare significativamente gli effetti emodinamici e antiproliferativi come risultato di un meccanismo d'azione complementare, che ha portato alla creazione di farmaci con un duplice meccanismo d'azione, riuniti sotto il nome - inibitori della vasopeptidasi (Tabella 2, Fig. 1) .
Gli inibitori noti delle vasopeptidasi sono caratterizzati da vari gradi di selettività per NEP/ACE: omapatrilato - 8,9:0,5; fazidoprilato - 5.1:9.8; sampatrilato - 8.0:1.2. Di conseguenza, gli inibitori della vasopeptidasi hanno ricevuto opportunità molto maggiori per ottenere un effetto ipotensivo, indipendentemente dall'attività del RAAS e dal livello di ritenzione di sodio, e nella protezione degli organi (regressione dell'ipertrofia, albuminuria, rigidità vascolare). Il più studiato negli studi clinici è stato l'omapatrilato, che ha mostrato una maggiore efficacia antipertensiva rispetto agli ACE-inibitori, e nei pazienti con CHF ha portato ad un aumento della frazione di eiezione e a un miglioramento degli esiti clinici (studi IMPRESS, OVERTURE), ma senza vantaggi rispetto agli ACE-inibitori.
Tuttavia, in ampi studi clinici con l'uso di omapatrilat, è stata riscontrata una maggiore incidenza di angioedema rispetto agli ACE-inibitori. È noto che l'incidenza di angioedema durante l'uso di ACE inibitori va dallo 0,1 allo 0,5% nella popolazione, di cui il 20% dei casi è pericoloso per la vita, che è associato ad un aumento multiplo delle concentrazioni di bradichinina e dei suoi metaboliti. I risultati di un ampio studio multicentrico OCTAVE (n=25.302), progettato specificamente per studiare l'incidenza dell'angioedema, hanno mostrato che l'incidenza di questo effetto collaterale durante il trattamento con omapatrilat supera quella del gruppo enalapril - 2,17% vs. 0,68% (rischio relativo 3.4). Ciò è stato spiegato dall'aumento dell'effetto sul livello delle chinine durante l'inibizione sinergica di ACE e NEP, associato all'inibizione dell'aminopeptidasi P, che è coinvolta nella degradazione della bradichinina.
Un nuovo doppio inibitore della vasopeptidasi bloccante ACE/NEP, ilepatril, ha una maggiore affinità per ACE rispetto a NEP. Durante lo studio degli effetti farmacodinamici di ilepatril sull'effetto sull'attività del RAAS e del peptide natriuretico in volontari sani, è stato riscontrato che il farmaco sopprime in modo dose-dipendente (a dosi di 5 e 25 mg) e significativamente (oltre l'88%) ACE nel plasma per più di 48 ore, indipendentemente dalla sensibilità al sale. Allo stesso tempo, il farmaco ha aumentato significativamente l'attività della renina plasmatica per 48 ore e ha ridotto il livello di aldosterone. Questi risultati hanno mostrato una soppressione pronunciata e più lunga del RAAS, in contrasto con l'ACE inibitore ramipril alla dose di 10 mg, che è stata spiegata da un effetto tissutale più significativo di ilepatril sull'ACE e una maggiore affinità per l'ACE, e un grado comparabile di blocco del RAAS rispetto alla combinazione di irbesartan 150 mg + 10 mg ramipril. In contrasto con l'effetto sul RAAS, l'effetto di ilepatril sul peptide natriuretico si è manifestato con un aumento transitorio del livello della sua escrezione nel periodo 4-8 ore dopo una dose di 25 mg, che indica un'affinità inferiore e più debole per NEP e lo distingue da omapatrilat. Inoltre, in termini di livello di escrezione di elettroliti, il farmaco non ha un ulteriore effetto natriuretico rispetto al ramipril o all'irbesartan, così come ad altri inibitori della vasopeptidasi. L'effetto ipotensivo massimo si sviluppa 6-12 ore dopo l'assunzione del farmaco e la diminuzione della pressione arteriosa media è di 5±5 e 10±4 mm Hg. rispettivamente a bassa e alta sensibilità al sale. Secondo le caratteristiche farmacocinetiche, ilepatril è un profarmaco con un metabolita attivo, che si forma rapidamente con una concentrazione massima in 1-1,5 ore e viene eliminato lentamente. Gli studi clinici di fase III sono attualmente in corso.
Una via alternativa alla doppia soppressione di RAAS e NEP è rappresentata da una combinazione di blocco dei recettori ATII e NEP (Fig. 2). I bloccanti del recettore ATII non influenzano il metabolismo delle chinine, a differenza degli ACE-inibitori, quindi hanno potenzialmente un minor rischio di sviluppare angioedema. Attualmente, il primo farmaco, un bloccante del recettore ATII con l'effetto di inibire la NEP in un rapporto di 1: 1, LCZ696, è in fase di sperimentazione clinica di fase III. La molecola del farmaco combinata contiene valsartan e un inibitore NEP (AHU377) sotto forma di profarmaco. In un ampio studio su pazienti con ipertensione (n=1328), LCZ696 a dosi di 200-400 mg ha mostrato un vantaggio nell'effetto ipotensivo rispetto a valsartan a dosi di 160-320 mg sotto forma di un'ulteriore diminuzione della pressione arteriosa di 5 /3 e 6/3 mmHg. . . L'effetto ipotensivo di LCZ696 è stato accompagnato da una diminuzione più pronunciata della pressione del polso: di 2,25 e 3,32 mm Hg. a dosi di 200 e 400 mg, rispettivamente, che è attualmente considerato un fattore prognostico positivo per l'effetto sulla rigidità della parete vascolare e sugli esiti cardiovascolari. Allo stesso tempo, lo studio dei biomarcatori neuroumorali durante il trattamento con LCZ696 ha mostrato un aumento del livello del peptide natriuretico con un grado comparabile di aumento del livello di renina e aldosterone rispetto al valsartan. La tollerabilità nei pazienti con ipertensione è stata buona e non sono stati osservati casi di angioedema. Lo studio PARAMOUMT è stato ora completato su 685 pazienti con CHF e FE non compromessa. I risultati dello studio hanno mostrato che LCZ696 riduce il livello di NT-proBNP più velocemente e in modo più pronunciato (l'endpoint primario è un marker di aumento dell'attività del peptide natriuretico e prognosi sfavorevole in CHF) rispetto a valsartan e riduce anche le dimensioni dell'atrio sinistro , che indica una regressione del suo rimodellamento . È in corso uno studio su pazienti con CHF e FE ridotta (lo studio PARADIGM-HF).
Inibitori del sistema endotelina
Il sistema endotelina svolge un ruolo importante nella regolazione del tono vascolare e del flusso sanguigno regionale. Tra le tre isoforme conosciute, l'endotelina-1 è la più attiva. Oltre ai noti effetti vasocostrittori, l'endotelina stimola la proliferazione e la sintesi della matrice intercellulare ed inoltre, per effetto diretto sul tono dei vasi renali, è coinvolta nella regolazione dell'omeostasi idrica ed elettrolitica. Gli effetti dell'endotelina si realizzano attraverso l'interazione con specifici recettori di tipo A e di tipo B, le cui funzioni sono reciprocamente opposte: la vasocostrizione avviene attraverso i recettori di tipo A e la vasodilatazione avviene attraverso il tipo B. Negli ultimi anni è stato stabilito che i recettori di tipo B svolgono un ruolo importante nella clearance dell'endotelina-1, ad es. il blocco di questi recettori interrompe la clearance recettore-dipendente dell'endotelina-1 e ne aumenta la concentrazione. Inoltre, i recettori di tipo B sono coinvolti nella regolazione degli effetti renali dell'endotelina-1 e nel mantenimento dell'omeostasi dell'acqua e degli elettroliti, che è importante.
Attualmente, il ruolo dell'endotelina è stato dimostrato nello sviluppo di una serie di malattie, incl. AH, CHF, ipertensione polmonare, malattia renale cronica; mostra una stretta relazione tra il livello di endotelina e la sindrome metabolica, la disfunzione endoteliale e l'aterogenesi. Dagli anni '90 è in corso la ricerca di antagonisti del recettore dell'endotelina adatti all'uso clinico; Sono già noti 10 farmaci (“sentans”) con vari gradi di selettività per i recettori di tipo A/B. Il primo antagonista non selettivo del recettore dell'endotelina - bosentan - in uno studio clinico su pazienti con ipertensione ha mostrato un'efficacia ipotensiva paragonabile a quella dell'ACE inibitore enalapril. Ulteriori studi sull'efficacia degli antagonisti dell'endotelina nell'ipertensione hanno mostrato la loro rilevanza clinica nel trattamento dell'ipertensione resistente e ad alto rischio cardiovascolare. Questi dati sono stati ottenuti in due ampi studi clinici DORADO (n=379) e DORADO-AC (n=849), nei quali darusentan è stato aggiunto alla terapia di tripla combinazione in pazienti con ipertensione resistente. Nello studio DORADO, i pazienti con ipertensione resistente sono stati associati a malattia renale cronica e proteinuria e, come risultato dell'aggiunta di darusentan, è stata osservata non solo una significativa diminuzione della pressione sanguigna, ma anche una diminuzione dell'escrezione proteica. L'effetto antiproteinurico degli antagonisti del recettore dell'endotelina è stato successivamente confermato in uno studio in pazienti con nefropatia diabetica che utilizzavano avocentan. Tuttavia, nello studio DORADO-AC, non vi è stato alcun vantaggio nell'ulteriore riduzione della pressione arteriosa rispetto ai comparatori e al placebo, motivo per cui sono stati interrotti ulteriori studi. Inoltre, in 4 ampi studi sugli antagonisti dell'endotelina (bosentan, darusentan, enrasentan) in pazienti con CHF, sono stati ottenuti risultati contrastanti, il che è stato spiegato da un aumento della concentrazione di endotelina-1. Ulteriori studi sugli antagonisti del recettore dell'endotelina sono stati sospesi a causa di effetti avversi associati alla ritenzione di liquidi (edema periferico, sovraccarico di volume). Lo sviluppo di questi effetti è associato all'effetto degli antagonisti dell'endotelina sui recettori di tipo B, che ha cambiato la ricerca di farmaci che influenzano il sistema dell'endotelina attraverso altri percorsi; e gli antagonisti del recettore dell'endotelina hanno attualmente una sola indicazione, il trattamento dell'ipertensione polmonare.
Tenendo conto dell'elevata importanza del sistema endotelina nella regolazione del tono vascolare, è in corso la ricerca di un altro meccanismo d'azione attraverso la vasopeptidasi - EPF, che è coinvolto nella formazione dell'endotelina-1 attiva (Fig. 3) . Il blocco dell'ACE e la combinazione con l'inibizione della NEP possono sopprimere efficacemente la formazione di endotelina-1 e potenziare gli effetti del peptide natriuretico. I vantaggi di un duplice meccanismo d'azione sono, da un lato, nel prevenire gli svantaggi degli inibitori della NEP associati alla possibile vasocostrizione mediata dall'attivazione dell'endotelina, dall'altro, l'attività natriuretica degli inibitori della NEP consente di compensare la ritenzione idrica associato al blocco non selettivo dei recettori dell'endotelina. Daglutril è un doppio inibitore di NEP ed EPF, che è in studi clinici di fase II. Gli studi hanno mostrato effetti cardioprotettivi pronunciati del farmaco a causa di una diminuzione del rimodellamento cardiaco e vascolare, regressione dell'ipertrofia e fibrosi.
Inibitori diretti della renina
È noto che gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore ATII aumentano l'attività della renina mediante un meccanismo di feedback, che è la ragione della perdita di efficacia dei bloccanti del RAAS. Il renin rappresenta il primo gradino della cascata RAAS; è prodotto dalle cellule iuxtaglomerulari dei reni. La renina attraverso l'angiotensinogeno promuove la formazione di ATII, la vasocostrizione e la secrezione di aldosterone e regola anche i meccanismi di feedback. Pertanto, l'inibizione della renina consente di ottenere un blocco più completo del sistema RAAS. La ricerca degli inibitori della renina va avanti dagli anni '70; per molto tempo non è stato possibile ottenere una forma orale di inibitori della renina a causa della loro bassa biodisponibilità nel tratto gastrointestinale (meno del 2%). Il primo inibitore diretto della renina adatto alla somministrazione orale, aliskiren, è stato registrato nel 2007. Aliskiren ha una bassa biodisponibilità (2,6%), una lunga emivita (24-40 ore), una via di eliminazione extrarenale. La farmacodinamica di aliskiren è associata a una diminuzione dell'80% del livello di ATII. Negli studi clinici su pazienti con ipertensione, aliskiren a dosi di 150-300 mg / die ha portato a una diminuzione della SBP di 8,7-13 e 14,1-15,8 mm Hg. rispettivamente, e DBP - di 7,8-10,3 e 10,3-12,3 mm Hg. . L'effetto ipotensivo di aliskiren è stato osservato in diversi sottogruppi di pazienti, inclusi pazienti con sindrome metabolica, obesità; in termini di gravità, è stato paragonabile all'effetto degli ACE-inibitori, dei bloccanti del recettore ATII ed è stato osservato un effetto additivo in combinazione con valsartan, idroclorotiazide e amlodipina. Numerosi studi clinici hanno mostrato effetti organoprotettivi del farmaco: effetto antiproteinurico in pazienti con nefropatia diabetica (studio AVOID, n=599), regressione dell'ipertrofia ventricolare sinistra in pazienti con ipertensione (studio ALLAY, n=465). Pertanto, nello studio AVOID, dopo 3 mesi di trattamento con losartan alla dose di 100 mg/die e al raggiungimento del livello target di pressione arteriosa (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Inoltre, è in corso una serie di studi clinici di aliskiren nel trattamento di altre malattie cardiovascolari con una valutazione dell'impatto sulla prognosi dei pazienti: ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPHERE (n =7000) studi in pazienti con CHF, lo studio ALTITUDE in pazienti con diabete mellito e ad alto rischio cardiovascolare, lo studio ASPIRE in pazienti con rimodellamento postinfartuale.
Conclusione
Per risolvere i problemi di prevenzione delle malattie cardiovascolari, continua la creazione di nuovi farmaci con un complesso meccanismo d'azione multiplo, che consente un blocco più completo del RAAS attraverso una cascata di meccanismi di regolazione emodinamica e neuroumorale. I potenziali effetti di tali farmaci consentono non solo di fornire un ulteriore effetto antipertensivo, ma anche di ottenere il controllo dei livelli di pressione arteriosa nei pazienti ad alto rischio, inclusa l'ipertensione resistente. I farmaci con un meccanismo d'azione multiplo mostrano vantaggi in un effetto organoprotettivo più pronunciato, che preverrà ulteriori danni al sistema cardiovascolare. Lo studio dei benefici dei nuovi farmaci che bloccano il RAAS richiede ulteriori ricerche e valutazioni del loro impatto sulla prognosi dei pazienti con ipertensione e altre malattie cardiovascolari.
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Che si forma in cellule speciali dell'apparato iuxtaglomerulare del rene (JUGA). La secrezione di renina è stimolata da una diminuzione del volume del sangue circolante, una diminuzione della pressione sanguigna, b 2 -agonisti, prostaglandine E 2, I 2, ioni di potassio. Un aumento dell'attività della renina nel sangue provoca la formazione di angiotensina I, un peptide di 10 aminoacidi che viene scisso dall'angiotensinogeno. L'angiotensina I sotto l'azione dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) nei polmoni e nel plasma sanguigno viene convertita in angiotensina II.
Provoca la sintesi dell'ormone aldosterone nella zona glomerulare della corteccia surrenale. L'aldosterone entra nel flusso sanguigno, viene trasportato al rene e agisce attraverso i suoi recettori sui tubuli distali della midollare renale. L'effetto biologico totale dell'aldosterone è la ritenzione di NaCl, acqua. Di conseguenza, viene ripristinato il volume del fluido circolante nel sistema circolatorio, compreso un aumento del flusso sanguigno renale. Questo chiude il feedback negativo e la sintesi della renina si interrompe. Inoltre, l'aldosterone provoca la perdita di Mg 2+ , K + , H + con l'urina e normalmente questo sistema mantiene la pressione sanguigna (Fig. 25).
Riso. 25. Sistema renina-angiotensina-aldostero
Troppo aldosterone - aldosteronismo , è primario e secondario. L'aldosteronismo primario può essere causato dall'ipertrofia della zona glomerulare delle ghiandole surrenali, dall'epitologia endocrina, dal tumore (aldosteronoma). L'aldosteronismo secondario si osserva nelle malattie del fegato (l'aldosterone non viene neutralizzato e non viene escreto) o nelle malattie del sistema cardiovascolare, a seguito delle quali peggiora l'afflusso di sangue al rene.
Il risultato è lo stesso: ipertensione e, nel processo cronico, l'aldosterone provoca proliferazione, ipertrofia e fibrosi dei vasi sanguigni e del miocardio (rimodellamento), che porta a insufficienza cardiaca cronica. Se è associato a un eccesso di aldosterone, vengono prescritti bloccanti del recettore dell'aldosterone. Ad esempio, spironolattone, eplerenone sono diuretici risparmiatori di potassio, promuovono l'escrezione di sodio e acqua.
L'ipoaldosteronismo è una mancanza di aldosterone che si verifica con alcune malattie. Le cause dell'ipoaldosteronismo primario possono essere la tubercolosi, l'infiammazione autoimmune delle ghiandole surrenali, le metastasi tumorali e la brusca sospensione degli steroidi. Di norma, questa è l'insufficienza dell'intera corteccia surrenale. L'insufficienza acuta può essere causata da necrosi glomerulare, emorragia o infezione acuta. Nei bambini si può osservare una forma fulminante in molte malattie infettive (influenza, meningite), quando un bambino può morire in un giorno.
Con insufficienza della zona glomerulare, il riassorbimento di sodio e acqua diminuisce, il volume del plasma circolante diminuisce; aumenta il riassorbimento di K + , H + . Di conseguenza, la pressione sanguigna scende bruscamente, l'equilibrio elettrolitico e l'equilibrio acido-base sono disturbati, la condizione è pericolosa per la vita. Trattamento: soluzione salina endovenosa e agonisti dell'aldosterone (fludrocortisone).
Il collegamento chiave nel RAAS è l'angiotensina II, che:
Agisce sulla zona glomerulare e aumenta la secrezione di aldosterone;
Agisce sul rene e provoca ritenzione di Na + , Cl - e acqua;
Agisce sui neuroni simpatici e provoca il rilascio di noradrenalina, un potente vasocostrittore;
Provoca vasocostrizione - restringe i vasi sanguigni (decine di volte più attivo della noradrenalina);
Stimola l'appetito e la sete di sale.
Pertanto, questo sistema riporta la pressione sanguigna alla normalità quando diminuisce. L'eccesso di angiotensina II colpisce il cuore, così come un eccesso di CA e trombossani, provoca ipertrofia miocardica e fibrosi, contribuisce all'ipertensione e allo scompenso cardiaco cronico.
Con un aumento della pressione sanguigna, tre ormoni iniziano a funzionare principalmente: NUP (peptidi natriuretici), dopamina, adrenomedullina. I loro effetti sono opposti a quelli dell'aldosterone e dell'AT II. NUP provoca l'escrezione di Na + , Cl - , H 2 O, vasodilatazione, aumento della permeabilità vascolare e riduzione della formazione di renina.
Adrenomedullina agisce allo stesso modo di NUP: è l'escrezione di Na +, Cl -, H 2 O, vasodilatazione. La dopamina è sintetizzata dai tubuli prossimali dei reni e agisce come un ormone paracrino. I suoi effetti: escrezione di Na + e H 2 O. La dopamina riduce la sintesi di aldosterone, l'azione dell'angiotensina II e dell'aldosterone, provoca vasodilatazione e aumento del flusso sanguigno renale. Insieme, questi effetti portano ad una diminuzione della pressione sanguigna.
Il livello della pressione sanguigna dipende da molti fattori: il lavoro del cuore, il tono dei vasi periferici e la loro elasticità, nonché il volume della composizione elettrolitica e la viscosità del sangue circolante. Tutto questo è controllato dal sistema nervoso e umorale. L'ipertensione nel processo di cronicizzazione e stabilizzazione è associata agli effetti tardivi (nucleari) degli ormoni. In questo caso si verificano il rimodellamento vascolare, la loro ipertrofia e proliferazione, la fibrosi vascolare e miocardica.
Attualmente, i farmaci antiipertensivi efficaci sono gli inibitori della vasopeptidasi ACE e dell'endopeptidasi neutra. L'endopeptidasi neutra è coinvolta nella distruzione di bradichinina, NUP, adrenomedullina. Tutti e tre i peptidi sono vasodilatatori, riducono la pressione sanguigna. Ad esempio, gli ACE-inibitori (perindo-, enalopril) riducono la pressione sanguigna riducendo la formazione di AT II e ritardando la degradazione della bradichinina.
Sono stati scoperti inibitori dell'endopeptidasi neutra (omapatrilat), che sono sia ACE-inibitori che inibitori dell'endopeptidasi neutra. Non solo riducono la formazione di AT II, ma prevengono anche la rottura degli ormoni che riducono la pressione sanguigna: adrenomedullina, NUP, bradichinina. Gli ACE-inibitori non disattivano completamente il RAAS. Un arresto più completo di questo sistema può essere ottenuto con i bloccanti del recettore dell'angiotensina II (losartan, eprosartan).
Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) ha un importante effetto umorale sul sistema cardiovascolare ed è coinvolto nella regolazione della pressione sanguigna. L'elemento centrale del RAAS è l'angiotensina II (AT II) (Schema 1), che ha un potente effetto vasocostrittore diretto principalmente sulle arterie e un effetto mediato sul sistema nervoso centrale, il rilascio di catecolamine dalle ghiandole surrenali e provoca un aumento delle resistenze vascolari periferiche, stimola la secrezione di aldosterone e porta a ritenzione idrica e aumento di (BCC), stimola il rilascio di catecolamine (norepinefrina) e altri neurormoni dalle terminazioni simpatiche. L'influenza dell'AT II sul livello della pressione arteriosa si esplica grazie all'azione sul tono vascolare, oltre che attraverso la ristrutturazione strutturale e il rimodellamento del cuore e dei vasi sanguigni. In particolare, ATII è anche un fattore di crescita (o modulatore di crescita) per cardiomiociti e cellule muscolari lisce vascolari.
Schema 1. La struttura del sistema renina-angiotensina-aldosterone
Funzioni di altre forme di angiotensina. L'angiotensina I ha poca importanza nel sistema RAAS, poiché si trasforma rapidamente in ATP, inoltre la sua attività è 100 volte inferiore a quella dell'ATP. L'angiotensina III agisce come l'ATP, ma la sua attività pressoria è 4 volte più debole dell'ATP. L'angiotensina 1-7 si forma come risultato della conversione dell'angiotensina I. In termini di funzioni, differisce significativamente dall'ATP: non provoca un effetto pressorio, ma, al contrario, porta ad una diminuzione della pressione sanguigna dovuta a la secrezione di ADH, la stimolazione della sintesi delle prostaglandine e la natriuresi.
RAAS ha un effetto regolatore sulla funzione renale. L'ATP provoca un potente spasmo dell'arteriola afferente e una diminuzione della pressione nei capillari del glomerulo, una diminuzione della filtrazione nel nefrone. Come risultato della diminuzione della filtrazione, il riassorbimento di sodio nel nefrone prossimale diminuisce, il che porta ad un aumento della concentrazione di sodio nei tubuli distali e all'attivazione dei recettori Na-sensibili nel densus macula nel nefrone. Secondo il meccanismo di feedback, questo è accompagnato dall'inibizione del rilascio di renina e da un aumento della velocità di filtrazione glomerulare.
Il funzionamento del RAAS è associato all'aldosterone e attraverso un meccanismo di feedback. L'aldosterone è il regolatore più importante del volume del liquido extracellulare e dell'omeostasi del potassio. L'aldosterone non ha un effetto diretto sulla secrezione di renina e ATP, ma è possibile un effetto indiretto attraverso la ritenzione di sodio nel corpo. L'ATP e gli elettroliti sono coinvolti nella regolazione della secrezione di aldosterone, stimolando l'ATP, e sodio e potassio ne riducono la formazione.
L'omeostasi elettrolitica è strettamente correlata all'attività RAAS. Il sodio e il potassio non solo influenzano l'attività della renina, ma modificano anche la sensibilità dei tessuti all'ATP. Allo stesso tempo, il sodio svolge un ruolo importante nella regolazione dell'attività della renina e il potassio e il sodio hanno gli stessi effetti nella regolazione della secrezione di aldosterone.
L'attivazione fisiologica del RAAS si osserva con la perdita di sodio e liquidi, una significativa diminuzione della pressione sanguigna, accompagnata da un calo della pressione di filtrazione nei reni, un aumento dell'attività del sistema nervoso simpatico e anche sotto l'influenza di molti agenti umorali (vasopressina, ormone natriuretico atriale, ormone antidiuretico).
Numerose malattie cardiovascolari possono contribuire alla stimolazione patologica del RAAS, in particolare nell'ipertensione, nell'insufficienza cardiaca congestizia e nell'infarto miocardico acuto.
È ormai noto che RAS funziona non solo nel plasma (funzione endocrina), ma anche in molti tessuti (cervello, parete vascolare, cuore, reni, ghiandole surrenali, polmoni). Questi sistemi tissutali possono funzionare indipendentemente dal plasma, a livello cellulare (regolazione paracrina). Esistono quindi effetti a breve termine dell'ATII, causati dalla sua frazione liberamente circolante nella circolazione sistemica, ed effetti ritardati, regolati attraverso la RAS tissutale e che influenzano i meccanismi strutturale-adattativi del danno d'organo.
L'enzima chiave del RAAS è l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), che garantisce la conversione di ΑTI in ATII. La quantità principale di ACE è presente nella circolazione sistemica, fornendo la formazione di ATII circolante e effetti geodinamici a breve termine. La conversione di AT in ATII nei tessuti può essere effettuata non solo con l'aiuto dell'ACE, ma anche con altri enzimi (chimasi, endoperossidi, catepsina G, ecc.); ritengono che svolgano un ruolo di primo piano nel funzionamento della RAS tissutale e nello sviluppo di effetti a lungo termine della modellazione della funzione e della struttura degli organi bersaglio.
L'ACE è identico all'enzima chininasi II coinvolto nella degradazione della bradichinina. La bradichinina è un potente vasodilatatore coinvolto nella regolazione del microcircolo e del trasporto di ioni. La bradichinina ha una vita molto breve ed è presente nel flusso sanguigno (tessuti) a basse concentrazioni; quindi mostrerà i suoi effetti come ormone locale (paracrino). La bradichinina promuove un aumento del Ca 2 + intracellulare, che è un cofattore dell'NO sintetasi coinvolto nella formazione del fattore rilassante endoteliale (ossido nitrico o NO). Il fattore di rilassamento dell'endotelio, che blocca la contrazione della muscolatura vascolare e l'aggregazione piastrinica, è anche un inibitore della mitosi e della proliferazione della muscolatura liscia vascolare, che fornisce un effetto anti-aterogeno. La bradichinina stimola anche la sintesi nell'endotelio vascolare di PGE2 e PGI2 (prostaciclina) - potenti vasodilatatori e agenti antiaggreganti piastrinici.
Pertanto, la bradichinina e l'intero sistema chinina sono anti-RAAS. Il blocco dell'ACE aumenta potenzialmente il livello di chinine nei tessuti del cuore e della parete vascolare, che fornisce effetti antiproliferativi, antiischemici, antiaterogeni e antipiastrinici. Le chinine contribuiscono ad un aumento del flusso sanguigno, della diuresi e della natriuresi senza un cambiamento significativo nella velocità di filtrazione glomerulare. PG E2 e PGI2 hanno anche effetti diuretici e natriuretici e aumentano il flusso sanguigno renale.
Alla fine del XIX secolo si è saputo che i reni sono attivamente coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna. Producono un enzima - la renina, che insieme all'angiotensina e all'aldosterone costituisce il RAAS (sistema renina-angiotensina-aldosterone). Influiscono sul metabolismo del sale marino, sulla pressione sanguigna (motivo per cui si accompagnano varie patologie renali) e svolgono altre funzioni.
Cos'è il sistema renina-angiotensina-aldosterone
Il principio di funzionamento del RAASSembrerebbe che la renina sia un enzima prodotto dai reni, l'angiotensinogeno è una glicoproteina sintetizzata dal fegato e l'aldosterone è generalmente un ormone surrenale, ciò che è comune tra loro. Tuttavia, formano un unico sistema attivato dalla produzione di renina nelle cellule iuxtaglomerulari dei reni.
Esistono diversi meccanismi per stimolare la sintesi enzimatica:
- Maculare. Funziona se diminuisce l'apporto di ioni sodio nel tubulo contorto distale.
- Barocettore intrarenale. Le cellule iuxtaglomerulari sono barocettori, percepiscono rispettivamente lo stiramento delle pareti delle arteriole, reagiscono a una diminuzione della pressione producendo renina.
- Comprensivo. Le cellule juxtaglomerulari sono innervate dal sistema nervoso simpatico e, non appena ricevono un segnale, iniziano immediatamente a sintetizzare un enzima che aumenta la pressione. Ecco perché sotto stress, stress psico-emotivo, si verifica ipertensione arteriosa.
Quindi la renina entra nel sangue. Lì agisce sulla glicoproteina dell'angiotensinogeno prodotta dal fegato. Pertanto, l'angiotensinogeno viene convertito in angiotensina I. Sotto l'influenza dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), il dipeptide dell'angiotensina I viene staccato e diventa il più potente vasocostrittore, l'angiotensina II. Oltre al fatto che provoca spasmi della muscolatura liscia, inibisce la produzione di bradichinina, stimola la sintesi di aldosterone. Questo ormone prodotto dalle ghiandole surrenali:
- trattiene gli ioni di sodio e l'acqua;
- rimuove il potassio;
- migliora la sintesi di ATPasi agendo sul DNA.
Non appena la concentrazione di sodio nel sangue ritorna normale, la produzione di renina si interrompe. Tutti i prodotti di reazione si rompono, la pressione si normalizza e i vasodilatatori iniziano a essere sintetizzati:
- bradichinina;
- Kallidin.
Il lavoro del sistema renina-angiotensina-aldosterone può essere stimolato a causa di varie patologie. Ad esempio, con la stenosi dell'arteria renale, viene attivato il RAAS. A causa del fatto che viene prodotto il vasocostrittore più efficace angiotensina II, si verifica il vasospasmo. E questo porta a un'ipertensione ingiustificata. La pressione aumenta in modo significativo e la microcircolazione del sangue viene disturbata di conseguenza. Una quantità minore di sostanze nutritive, oligoelementi vitali e ossigeno viene portata agli organi (senza di essa, le cellule cerebrali iniziano a morire dopo 5 minuti).
Funzioni RAAS
Non appena la concentrazione di ioni sodio diminuisce nei tubuli distali dei reni, viene inviato un segnale dal sistema nervoso simpatico alle cellule iuxtaglomerulari, i barocettori rispondono all'espansione della parete arteriolare e il sistema renina-angiotensina-aldosterone immediatamente Accende. Tutte le reazioni si verificano quasi istantaneamente, ma anche in così poco tempo il RAAS fa fronte alle sue funzioni:
- mantiene l'equilibrio acido-base;
- regola il metabolismo del sale marino;
- influisce sul ripristino del volume del sangue;
- aumenta la velocità di filtrazione glomerulare.
Il corso delle reazioni chimiche è influenzato dall'equilibrio acido-base. Nel corpo, viene mantenuto grazie al lavoro dei reni, dei sistemi tampone e dei polmoni. Se la concentrazione di sodio nel sangue diminuisce, viene attivato il RAAS. Sotto l'influenza dell'aldosterone, gli ioni ritornano nel sangue e si combinano con gli anioni, creando così un ambiente alcalino. Gli acidi vengono escreti dal corpo sotto forma di sali di ammonio (urea). Questo processo contribuisce alla conservazione dei minerali essenziali (sodio, potassio, magnesio) nel corpo e all'eliminazione delle tossine.
Non appena sotto l'influenza del RAAS nel sangue, a causa di un aumento dei sali, la pressione osmotica aumenta, la produzione di vasopressina viene stimolata e la sintesi di aldosterone ne risente.
- Con una diminuzione della concentrazione di cloruro di sodio sotto l'influenza degli ormoni, il sodio viene trattenuto nel corpo e l'acqua viene escreta. Quindi il corpo conserva la quantità richiesta di sali.
- Non appena la concentrazione di cloruro di sodio è aumentata, il RAAS smette di funzionare. Nei glomeruli renali, i sali in eccesso vengono escreti dal corpo.
Pertanto, il metabolismo del sale marino è regolato e quindi supportato:
- il volume di sangue richiesto;
- normale concentrazione di sodio.
Oltre alla vasopressina e all'aldosterone, l'angiotensina regola anche l'equilibrio idrosalino. Quando la quantità di acqua nel sangue diminuisce, restringe le pareti dei vasi sanguigni per mantenere temporaneamente la normale pressione sanguigna (se il volume del sangue è insufficiente, si verifica ipotensione) e fornire a tutti gli organi le sostanze necessarie. Colpisce anche il centro della sete situato nel 3° ventricolo del cervello, che ti fa venire voglia di bere. Non appena il fluido e i sali necessari entrano nel corpo, la renina cessa di essere prodotta. A questo punto, il lavoro del RAAS è temporaneamente interrotto.
Se il sistema renina-angiotensina-aldosterone fallisce nel corpo, ad esempio, a causa di:
- stenosi dell'arteria renale;
- e altre patologie.
Ciò porterà al fatto che la pressione aumenterà costantemente.
Inoltre, l'angiotensina II ha un effetto diretto sul sistema nervoso centrale, nasce un impulso che dà letteralmente il comando alla muscolatura liscia di contrarsi. Le pareti dei vasi sanguigni sono compresse, il battito cardiaco diventa più frequente, la pressione sanguigna aumenta.
Lo studio del meccanismo d'azione del RAAS ha portato all'invenzione di efficaci:
- bloccanti del recettore dell'angiotensina;
- ACE-inibitori.
Tutti questi farmaci influenzano i singoli elementi della catena di produzione della renina, la conversione dell'angiotensina, la sintesi dell'aldosterone. Naturalmente, influenzano negativamente il funzionamento del sistema e contribuiscono ad abbassare la pressione sanguigna.
Conclusione
Meccanismo d'azione del RAAS RAAS partecipa attivamente al metabolismo del sale marino, mantenendo la pressione normale e l'equilibrio acido-base nel sangue. In pochi secondi vengono prodotti renina, angiotensina e aldosterone, che regolano un volume sanguigno costante e la necessaria concentrazione di acqua e sali. Tuttavia, questo sistema può anche fallire a causa di malattie dei reni e delle ghiandole surrenali, e questo porta ad un aumento patologico della pressione. Ecco perché in caso di ipertensione è necessario consultare un urologo, un nefrologo.
Revisione video generale del sistema renina-angiotensina-aldosterone:
