Anemia aplastica ng. Diagnosi e trattamento della malattia. Misure diagnostiche e terapeutiche

I materiali sono presentati da sussidio didattico Università RUDN

Anemia. Clinica, diagnosi e trattamento / Stuklov N.I., Alpidovsky V.K., Ogurtsov P.P. – M.: Medical Information Agency LLC, 2013. – 264 p.

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L'emoglobinuria parossistica notturna (EPN) è un'anemia emolitica clonale acquisita associata a un difetto della membrana delle cellule del sangue, pertanto la malattia è considerata nel gruppo delle membranopatie ed è l'unica membranopatia acquisita tra le malattie di questo gruppo. La mutazione che porta al difetto di membrana nella EPN si verifica a livello della cellula staminale pluripotente e la causa della mutazione rimane poco chiara.

La EPN si verifica con una frequenza di 1:500.000 abitanti. Le persone di tutte le fasce d'età si ammalano, ma più spesso – all'età di 30 – 40 anni. Uomini e donne si ammalano altrettanto spesso.

Eziologia e patogenesi

Mutazione genetica puntiforme PIGA sul cromosoma 22 o sul cromosoma X di una cellula staminale pluripotente (PSC) porta all'interruzione della formazione dell'acido fosfatidilinolinico e delle proteine ​​sulla superficie delle cellule del sangue CD 55 e CD 59, formando nelle cellule normali un sistema che blocca l'effetto dannoso sulla membrana del complemento attivato dovuto alla formazione di una cascata CD 5b –9 – un complesso che agisce proteoliticamente sulla membrana cellulare.

Pertanto, l'assenza di fattori sulla superficie delle cellule del sangue che interferiscono con la funzione del complemento porta alla lisi di eritrociti, neutrofili e piastrine difettosi.

Con la EPN, nel sangue dei pazienti sono presenti due cloni: normale e patologico, e il quadro clinico e la gravità della malattia dipendono in gran parte dal rapporto tra questi cloni.

Clinica

L'azione proteolitica del complemento attivato porta alla distruzione intravascolare dei globuli rossi difettosi, che si manifesta emoglobinuria. L'attivazione del complemento avviene di notte durante il sonno, a causa di uno spostamento del pH verso il lato acido.

Clinicamente, l'emolisi durante il sonno si manifesta con il rilascio di urina nera durante la diuresi mattutina, disturbi di malessere, vertigini e comparsa di giallo della sclera. Inoltre, l'emolisi può essere provocata da malattie infettive e da alcuni farmaci.

Oltre ai sintomi anemici associati all’emolisi, ruolo importante giocando alla clinica PNG complicanze trombotiche, causato dal rilascio di tromboplastina e di numerosi enzimi attivi dalle cellule distrutte.

Spesso uno dei primi disturbi lamentati dal paziente è il dolore addominale, che simula una varietà di patologie addominali acute. Il dolore addominale è associato alla trombosi delle piccole arterie mesenteriche.

Tromboflebitesi verifica nel 12% dei pazienti affetti da EPN e può manifestarsi in diversi modi. In una delle opzioni, la condizione dei pazienti al di fuori delle crisi è abbastanza soddisfacente, il contenuto Hb – circa 80 – 90 g/l. In altri pazienti si susseguono gravi crisi emolitiche che portano ad una grave anemia. Sono spesso accompagnati da complicanze trombotiche.

Dati di laboratorio

Durante una crisi emolitica si può osservare una brusca diminuzione dei livelli di emoglobina fino a 20 g/l o meno, e una parallela diminuzione del numero dei globuli rossi. Durante il periodo di remissione, contenuto Hb e il numero dei globuli rossi aumenta, tuttavia, in rari casi raggiunge il limite inferiore della norma A differenza della maggior parte delle membranopatie, un difetto della membrana eritrocitaria nella EPN non è accompagnato da cambiamenti caratteristici nella forma dei globuli rossi patologici. L'anemia nella maggior parte dei casi è di natura normocitica e normocromica. Tuttavia, con una significativa perdita di ferro nelle urine (a causa di emoglobinuria ed emosiderinuria), si sviluppa l'ipocromia degli eritrociti. Il contenuto di reticolociti è aumentato, ma in misura molto minore rispetto alle membranopatie congenite con intensità di emolisi simile. Emoglobine anomale e diminuzione dell'attività enzimatica (ad eccezione dell'acetilcolinesterasi) non sono state rilevate negli eritrociti affetti da EPN. La resistenza osmotica degli eritrociti non viene modificata. Quando gli eritrociti di pazienti affetti da EPN vengono incubati in condizioni sterili, si osserva un'autoemolisi maggiore del normale, che tuttavia non diminuisce con l'aggiunta di glucosio.

Il numero dei leucociti nella maggior parte dei casi è ridotto a causa della neutropenia. A volte c'è uno spostamento a sinistra nel leucogramma.

Anche il numero delle piastrine è solitamente basso. Le funzioni piastriniche non sono compromesse.

Durante la ricerca midollo osseo L'iperplasia eritroide e i segni di deficit di emopoiesi del midollo osseo vengono rilevati sotto forma di alterata maturazione dei globuli rossi e degli elementi granulocitici, nonché una diminuzione del numero di megacariociti, spesso con alterata allacciatura delle piastrine. In alcuni pazienti con EPN, insieme ai segni di dishematopoiesi, viene rilevata l'ipoplasia del midollo osseo, caratteristica dell'anemia aplastica.

Nei casi in cui vengono rilevati eritrociti EPN sensibili al complemento e sintomi di emolisi intravascolare in pazienti con aplasia ematopoietica precedentemente accertata, viene diagnosticata la sindrome EPN, che si è sviluppata sullo sfondo dell'anemia aplastica.

Tuttavia, bisogna ricordare i rari casi di EPN, che terminano con anemia aplastica dovuta alla deplezione dell'ematopoiesi del midollo osseo a causa di gravi crisi emolitiche e altri effetti avversi (infezioni, alcuni farmaci, ecc.).

Un importante segno di laboratorio della EPN è l'emoglobinuria. Il contenuto di emoglobina libera nel plasma dovuto alla distruzione intravascolare degli eritrociti nella EPN, a seconda della gravità dell'emolisi, varia dall'11 al 280 mg% (con una norma fino al 4 mg%).

Il contenuto di bilirubina è solitamente leggermente aumentato, principalmente a causa della frazione non coniugata. Il livello di ferro sierico nell'EPN dipende dalla fase della malattia: durante le crisi emolitiche, a causa del rilascio del ferro dell'emoglobina nel plasma, si osserva ferritinemia, e durante un periodo tranquillo, a causa della perdita di ferro nelle urine, si osserva ipoferritinemia. La carenza di ferro nell'EPN, a differenza dell'anemia sideropenica, è accompagnata da una diminuzione simultanea della capacità totale e latente di legare il ferro, apparentemente a causa di una violazione della sintesi della transferrina nel fegato.

L'esame delle urine rivela emoglobinuria nella maggior parte dei pazienti affetti da EPN. Nella EPN, l'emoglobina appare nelle urine ad una concentrazione plasmatica relativamente bassa, che è associata ad una diminuzione del contenuto di aptoglobina plasmatica. Durante l'escrezione dell'emoglobina da parte dei reni, una parte di essa viene riassorbita e depositata nell'epitelio tubulare sotto forma di emosiderina, che viene poi escreta con le urine. È interessante notare che l'emosiderinuria nella EPN può essere rilevata più spesso dell'emoglobinuria, poiché si sviluppa anche al di fuori di una crisi emolitica.

Diagnosticala malattia è associata all'identificazione delle caratteristiche quadro clinico, segni di laboratorio emolisi intravascolare (emoglobinemia (colore rosso del siero del sangue dopo la centrifugazione), diminuzione dell'aptoglobina nel sangue, lieve bilirubinemia indiretta, aumento dell'LDH, emoglobinuria, emosiderinuria). La diagnosi di EPN si basa sul rilevamento degli eritrociti sensibili al complemento caratteristici di questa malattia. A questo scopo vengono utilizzati Test dell'acido ematogeno e più sensibile test del saccarosio.

Quando si esegue il test Hem, i globuli rossi da testare vengono incubati in siero normale acidificato a pH 6,4. In queste condizioni vengono lisati solo gli eritrociti sensibili al complemento. Va ricordato che con un basso contenuto di globuli rossi EPN nel sangue del paziente e con una bassa attività del complemento nel siero, il test Hem può dare risultati negativi.

Più sensibile è il test del saccarosio, in cui i globuli rossi da testare e una piccola quantità di siero normale vengono posti in una soluzione isotonica di saccarosio. In condizioni di tensione ridotta in un ambiente di saccarosio, si verifica una fissazione più attiva del complemento sulla superficie degli eritrociti e la lisi degli eritrociti PNH sensibili al complemento.

La prova della presenza di un clone EPN è il rilevamento sulla membrana cellulare di segni caratteristici di danno al gene PIG A. Metodi moderni La citofluorometria a flusso consente di determinare la presenza di eritrociti con carenza totale o parziale di molecole CD59 sulla membrana, tuttavia, gli eritrociti patologici non possono sempre essere rilevati, data la presenza della loro pronunciata emolisi. Il più affidabile è lo studio dei granulociti monociti, poiché le cellule nucleate sono meno suscettibili all'azione del complemento.

Trattamento

A causa della mancanza di idee chiare sulla patogenesi della EPN, il trattamento di questa malattia è attualmente sintomatico.

Per combattere l'anemia vengono utilizzate trasfusioni di sangue sostitutive, la cui frequenza dipende dalla gravità dell'emolisi e dall'attività compensatoria del midollo osseo. Va ricordato che la trasfusione di sangue intero fresco in pazienti affetti da EPN è spesso accompagnata da un aumento dell'emolisi. La ragione di questa reazione non è chiara. I pazienti affetti da EPN tollerano meglio le trasfusioni di sangue intero o di globuli rossi concentrati lunghi termini conservazione (più di 7 - 8 giorni) e trasfusione di eritrociti lavati 3 - 5 volte, liberati da leucociti e piastrine. L'uso di globuli rossi lavati è il metodo trasfusionale migliore nel trattamento della EPN. Se si verifica una reazione ai globuli rossi lavati a causa dello sviluppo di isosensibilizzazione, è necessaria selezione individuale donatore mediante la reazione indiretta di Coombs (Fig. 12).

Un posto importante nel trattamento della EPN è occupato da integratori di ferro e ormoni androgeni. La terapia con integratori di ferro è raccomandata per i pazienti affetti da EPN quando si rileva ipocromia degli eritrociti e diminuzione dei livelli di ferro nel siero durante il decorso tranquillo della malattia. Gli integratori di ferro devono essere usati con cautela ( a piccole dosi ma solo peros ), poiché è nota la loro capacità di provocare gravi crisi emolitiche in alcuni pazienti affetti da EPN.

L'uso degli androgeni nella EPN si basa sull'effetto stimolante di questi ormoni sull'eritropoiesi. La prescrizione di Nerabol o dei suoi analoghi alla dose di 30 – 40 mg al giorno promuove di più recupero rapido livello di emoglobina dopo un episodio emolitico e quindi riduce significativamente la necessità di trasfusioni di sangue. L'uso degli androgeni è particolarmente efficace nella EPN con ipoplasia emopoietica.

Le tattiche di trattamento delle complicanze trombotiche dipendono dalla sede della trombosi, dalla loro durata e dallo stato del sistema di coagulazione. Nei casi in cui questa complicazione minaccia la vita del paziente, è necessario utilizzare una terapia trombolitica e anticoagulante complessa (fibrinolisina o urochinasi, acido nicotinico, eparina e anticoagulanti indiretti) secondo le regole terapeutiche generali e in dosaggi sufficienti.

Poiché sono stati segnalati casi di aumento dell’emolisi dopo la somministrazione di eparina, questo anticoagulante deve essere usato con grande cautela.

La splenectomia per EPN non è indicata perché periodo postoperatorio spesso complicato dalla trombosi dei vasi mesenterici. Il rischio dell'intervento chirurgico è accettabile solo in presenza di gravi sintomi di ipersplenismo: leucopenia profonda, complicata infezioni frequenti e/o trombocitopenia, accompagnata da grave sindrome emorragica.

È stato sviluppato un moderno farmaco di tecnologia genetica Eculizumab (Soliris, SOLIRIS®), registrato dalla FDA (Food and Drug Administration) per il trattamento di bambini e adulti affetti da EPN. Eculizumab è un umanizzato glicosilato anticorpo monoclonale- immunoglobulina kappa (IgG2/4k), che si lega alla proteina C5 del complemento umano e sopprime l'attivazione della lisi cellulare mediata dal complemento. L'anticorpo è costituito da regioni costanti dell'immunoglobulina umana e da regioni determinate in modo complementare dall'immunoglobulina murina incorporate nelle regioni variabili delle catene leggere e pesanti dell'anticorpo umano. Eculizumab contiene due catene pesanti di 448 aminoacidi ciascuna e due catene leggere di 214 aminoacidi ciascuna. Il peso molecolare è 147870 Da. Eculizumab è prodotto in colture cellulari di mieloma murino della linea NS0 e purificato mediante cromatografia di affinità e a scambio ionico. Il processo di produzione della sostanza comprende anche processi di inattivazione specifica e rimozione dei virus.

Eculizumab sopprime l’attività terminale del complemento umano, avendo un’elevata affinità per la sua componente C5. Di conseguenza, la scissione della componente C5 in C5a e C5b e la formazione del complesso terminale del complemento C5b–9 sono completamente bloccate. Pertanto, eculizumab ripristina la regolazione dell’attività del complemento nel sangue e previene l’emolisi intravascolare nei pazienti affetti da EPN. D'altra parte, la carenza del complemento terminale è accompagnata da un'aumentata incidenza di infezioni, principalmente da microrganismi incapsulati infezione da meningococco. Allo stesso tempo, eculizumab mantiene il contenuto primi prodotti attivazione del complemento, necessaria per l'opsonizzazione dei microrganismi e la rimozione degli immunocomplessi. La prescrizione di Soliris ai pazienti è accompagnata da una diminuzione rapida e stabile dell'attività terminale del complemento. Nella maggior parte dei pazienti affetti da EPN, una concentrazione plasmatica di eculizumab di circa 35 μg/ml è sufficiente per inibire completamente l’emolisi intravascolare indotta dall’attivazione terminale del complemento.

Grazie a nuovi risultati clinici e all'apertura unici opzioni terapeutiche affinché i medici possano preservare la vita e la salute dei pazienti, Eculizumab è stato registrato in modo accelerato, senza condurre una terza fase test clinici– questo salverà molte vite, sia bambini che adulti.

A questo proposito, dopo la registrazione negli USA, il Comitato Europeo per medicinali ha rilasciato parere positivo sulla registrazione accelerata di Eculizumab in Europa, prevista anche nel prossimo futuro.

Considerando l’elevato costo di eculizumab, l’impossibilità di utilizzarlo per influenzare la causa della malattia e il fatto che deve essere utilizzato per tutta la vita, ad esso è maggiormente applicabile una strategia di riserva, destinata specificamente ai pazienti con un numero elevato di cellule EPN oppure per pazienti con tendenza alla formazione di trombi, indipendentemente dalle dimensioni del clone PNG.

Attualmente l'unico modo trattamento radicale La EPN è un trapianto allogenico di midollo osseo.

Decorso e prognosi

La prognosi dipende dalla gravità della malattia di base, peggiore nei pazienti dipendenti da trasfusioni di sangue, con trombosi grave. Nel 10% dei pazienti si osservano remissioni spontanee della malattia, in altri si trasforma in anemia aplastica, MDS, nel 5% in leucemia acuta. In media, l’aspettativa di vita è di 10 – 15 anni.

La EPN è una malattia cronica e attualmente completamente incurabile. La gravità della EPN e la prognosi dipendono in gran parte dalla dimensione della popolazione eritrocitaria sensibile al complemento, dalla capacità compensatoria del midollo osseo e dall'insorgenza di complicanze, in particolare di trombosi venosa. Idea di una prognosi severa per la EPN oltre Ultimamente in connessione con l'introduzione di active terapia sintomaticaè cambiato in modo significativo.

È aumentato il numero di pazienti che si trovano da tempo in uno stato di compenso clinico ed ematologico e che conducono uno stile di vita normale. La frequenza di grave pericoloso per la vita trombosi. In alcuni pazienti, nel tempo, si osserva un'attenuazione della malattia con una diminuzione della percentuale di eritrociti sensibili al complemento. In rari casi viene descritta la completa scomparsa dei globuli rossi patologici, il che indica la possibilità fondamentale di curare la malattia.

La malattia di Marchiafava-Miceli è una forma relativamente rara di anemia emolitica acquisita.

Eziologia. Una malattia clonale causata da una mutazione nel gene PIG, situato sul cromosoma X. Come risultato della mutazione, i pazienti perdono la capacità di produrre un ancoraggio di glicosilfosfatidilinositolo sulla membrana cellulare e l'espressione delle proteine ​​che inattivano il complemento legate al GPI diminuisce, con conseguente aumento della sensibilità cellulare al complemento. Una caratteristica di tali eritrociti è una maggiore sensibilità ai cambiamenti del pH nella direzione acida, ai procoagulanti, alla correttedina e al complemento. Queste caratteristiche sono ovviamente dovute a una violazione della struttura della membrana eritrocitaria. Il processo di emolisi diventa costante, ma viene attivato soprattutto durante la notte, che è caratterizzato sia dall'attivazione dei procoagulanti che dallo spostamento del pH verso il lato acido. Questo spiega l'emoglobinuria notturna. Gli studi hanno dimostrato che un difetto nella struttura della membrana si verifica non solo negli eritrociti, ma anche nei leucociti e nelle piastrine, causando una diminuzione del loro numero. Nonostante la ridotta conta piastrinica, il decorso della malattia può essere complicato dalla trombosi. Lo stato di ipercoagulazione è determinato dalla tromboplastina eritrocitaria, che entra nel flusso sanguigno durante la massiccia distruzione degli eritrociti. Principalmente i reticolociti, ricchi di procoagulanti, subiscono emolisi.

Quadro clinico. La malattia inizia gradualmente e compaiono debolezza, vertigini, mancanza di respiro durante l'esercizio e mal di testa. Questi disturbi riflettono la presenza di anemia. I disturbi anemici si combinano con la comparsa di ittero. Il decorso della malattia è cronico. Le crisi emolitiche sono più dimostrative. Durante una crisi, le condizioni generali peggiorano, principalmente a causa di un aumento dell'anemia. I livelli di emoglobina possono diminuire di 30-50 g/l. L'anemia è normocromica. La crisi può essere accompagnata da dolore addominale, nausea e vomito. Il dolore addominale sembra essere causato dalla trombosi dei piccoli vasi mesenterici. Sono caratteristici anche l'aumento della temperatura corporea e la produzione di urine scure, soprattutto al mattino. L'emosiderina e l'emoglobina libera vengono determinate nelle urine. Al culmine della crisi vengono rilevati proteinuria, reazione di Gregersen positiva e detriti ematici. La proteinuria è causata dall’emoglobinuria. Potrebbe verificarsi dolore lombare a causa del blocco dei tubuli renali. Con emolisi lieve, l'emoglobinuria non si sviluppa. Il numero di leucociti e piastrine è ridotto. Quando si esamina il midollo osseo, l'irritazione del germoglio eritroide attira l'attenzione. Non vi è alcun aumento significativo nel numero dei reticolociti.

Le crisi emoglobinuriche sono sostituite da uno stato relativamente calmo, in cui il grado di emolisi diminuisce. Tuttavia, di regola, non si verifica il ripristino completo del quadro ematico periferico. Il livello di emoglobina in questi pazienti, anche durante la remissione, raramente supera i 100 g/l. Il basso contenuto di emoglobina e la combinazione con iperbilirubinemia dovuta alla bilirubina libera confermano la natura costante della distruzione del clone patologico dei globuli rossi. Nel tempo, il fegato e la milza si ingrandiscono. Possibili complicazioni sotto forma di colelitiasi e ulcere trofiche stinchi.

La diagnosi della malattia di Marchiafava-Micheli si basa sulla presenza di un quadro clinico caratteristico della malattia e sui risultati dei test per l'aumentata sensibilità degli eritrociti al complemento in condizioni ottimali per l'attivazione di quest'ultimo. Questo è il test Hem (siero del donatore come fonte di complemento + globuli rossi del paziente a pH 6,4), test del saccarosio (con aggiunta di saccarosio). Un'analisi più accurata è uno studio con anticorpi monoclonali contro le proteine ​​ancorate al GPI sulla superficie delle cellule del sangue.

Trattamento. Non esiste un trattamento patogenetico per la EPN. La base del biscotto è l'infusione di globuli rossi lavati. L'infusione di sangue fresco o di globuli rossi concentrati può provocare una crisi emolitica, la cui causa è l'elevata sensibilità dei globuli rossi del paziente alla proteina Properdina. L'infusione di una sospensione di eritrociti conservata per più di 7 giorni, ad es. con la proprietà distrutta, ha un'efficacia inferiore all'uso di eritrociti lavati. Per prevenire la trombosi vengono utilizzati anticoagulanti indiretti. L'uso di steroidi non influisce sul decorso della malattia.

Emoglobinuria è un termine che combina diversi tipi di condizioni sintomatiche nelle urine in cui appare l'emoglobina libera (Hb). Cambia la struttura del liquido e lo colora in colori dal rosato al quasi nero.

Quando si deposita, l'urina è chiaramente divisa in 2 strati: lo strato superiore non perde il suo colore, ma diventa trasparente, e quello inferiore rimane torbido, aumenta la concentrazione di impurità e i detriti precipitano sul fondo.

Con l'emoglobinuria, oltre all'Hb, l'urina può contenere: metaemoglobina, emoglobina amorfa, ematina, proteine, cilindri (ialini, granulari), nonché bilirubina e suoi derivati.

Una massiccia emoglobinuria, che causa il blocco dei tubuli renali, può portare ad una forma acuta insufficienza renale. Con l'aumento cronico della degradazione dei globuli rossi, possono formarsi coaguli di sangue, più spesso nei reni e nel fegato.

Cause

Normalmente, l'emoglobina libera lo è persona sana non circola nel sangue e tanto meno nelle urine. Indicatore normale viene presa in considerazione la rilevazione di tracce di Hb solo nel plasma sanguigno.

L'aspetto di questa proteina respiratoria in fluido sanguigno– emoglobinemia, osservata dopo l’emolisi (distruzione dei globuli rossi) causata da una serie di malattie e fattori esterni:

• complicazioni durante la trasfusione di sangue;
• esposizione a veleni emolitici;
• anemia;
• gravidanza;
• ustioni estese;
• malattie infettive;
• emoglobinuria parossistica;
• emorragie massicce;
• ipotermia;
• lesioni.

Le malattie, condizioni e fattori di cui sopra provocandone l'apparenza l'emoglobina nel plasma può portare alla sua comparsa nelle urine. Ma lo stato di emoglobinuria si verifica solo dopo aver raggiunto una certa concentrazione. Prima di raggiungere questa soglia (125-135 mg%), l'Hb non può attraversare la barriera renale ed entrare nelle urine.

Tuttavia, la comparsa di emoglobina nelle urine può essere causata non solo dall'emoglobinemia, ma si verifica anche a seguito della dissoluzione dei globuli rossi che appaiono a seguito dell'ematuria. Questo tipo di emoglobinuria è chiamata falsa o indiretta.

Sintomi e diagnosi

I segni di emoglobinuria si sviluppano rapidamente - a seguito di un cambiamento nel colore delle urine, pelle acquisire una tinta pallida, bluastra o itterica. Si verifica artralgia: dolori e dolori articolari "volanti" che non sono accompagnati da gonfiore, arrossamento o limitazione della funzione.

Stato febbrile, semi-delirante, accompagnato da aumento improvviso temperatura corporea, può essere aggravata da attacchi di nausea e vomito. Il fegato e la milza sono ingrossati, è possibile il dolore ai reni e/o alla parte bassa della schiena.

Durante la diagnosi, è necessario escludere altre condizioni: ematuria, alcaptonuria, melaninuria, porfiria, mioglobinuria. Per confermare lo stato di emoglobinuria si effettuano innanzitutto dei test per scoprire quali particelle hanno colorato di rosso le urine - coloranti alimentari, globuli rossi o emoglobina.

A seconda della gravità dei sintomi e condizione generale paziente, sceglie il medico curante esami necessari e la loro sequenza dai seguenti test di laboratorio e metodi diagnostici funzionali:

• clinico prove generali(emogramma) urina e sangue;
• analisi biochimica delle urine;
• test del solfato di ammonio;
• analisi del contenuto di emosederina e detriti nei sedimenti;
• “test su carta” – elettroforesi e immunoelettroforesi delle urine;
• batteriuria – analisi batterioscopica del sedimento urinario;
• coagulogramma (emostasiogramma) – studio della coagulazione;
• Prova di Coombas;
• mielogramma (puntura del midollo osseo dallo sterno o dall'ileo);
• Ultrasuoni del sistema genito-urinario;
• Radiografia dei reni.

La differenziazione dei tipi di emoglobinuria si basa sulla differenza di fattori causalmente significativi.

Malattia di Marchiafava-Miceli

Con parossistico emoglobinuria notturna c'è difficoltà e dolore nella deglutizione

La malattia di Marchiafava-Miceli, o in altre parole, l'emoglobinuria parossistica notturna, è un'anemia emolitica acquisita causata dalla distruzione dei globuli rossi difettosi all'interno dei vasi sanguigni. Si tratta di una forma rara di anemia emolitica (1:500.000), diagnosticata per la prima volta tra i 20 ei 40 anni.

La malattia di Marchiafava-Miceli è causata da mutazione somatica gene sul cromosoma X in una delle cellule staminali che è responsabile sviluppo normale membrane dei globuli rossi, delle piastrine e dei leucociti.

L'emoglobinuria parossistica notturna si distingue per speciali, peculiari solo ad essa, caratteristiche peculiari, che comportano un aumento della coagulazione del sangue, anche nel caso del suo decorso classico, si noti:

• la distruzione dei globuli rossi (Hb) avviene durante il sonno;
• emolisi spontanea;
• giallo o colorazione bronzea della pelle;
• difficoltà e dolore alla deglutizione;
• Livello di emoglobina A – inferiore a 60 g/l;
• leucopenia e trombocitopenia;
• aumento del numero di forme immature di globuli rossi;
• risultato negativo del test dell'antiglobulina;
• Possibile dolore addominale.

L'emoglobinuria parossistica notturna può spesso portare a disturbi della percezione e della funzione cerebrale. Se i sintomi vengono ignorati e non c'è trattamento adeguato si verifica una trombosi che nel 40% dei casi provoca la morte.

Per chiarire la diagnosi della malattia di Marchiafava-Micheli vengono utilizzati test aggiuntivi: citofluorimetria a flusso, test di Hem (test dell'acido) e test di Hartman (test del saccarosio). Vengono utilizzati per determinare l'aumentata sensibilità dei globuli rossi difettosi con EPN, che è caratteristica solo di questo tipo di emoglobinuria.

Nel trattamento della malattia, vengono solitamente utilizzati i seguenti metodi:

1. Effettuando una trasfusione di eritrociti lavati 5 volte o scongelati: il volume e la frequenza della trasfusione sono strettamente individuali e dipendono inoltre dalle condizioni attuali.
2. Somministrazione endovenosa di immunoglobulina antitimocitaria: 150 mg/kg al giorno, per un ciclo da 4 a 10 giorni.
3. Assunzione di tocoferolo, androgeni, corticosteroidi e ormoni anabolizzanti. Ad esempio, non Rabol: 30-50 mg al giorno per un ciclo da 2 a 3 mesi. Per reintegrare la carenza di ferro è necessario assumere farmaci solo per via orale e a piccole dosi.
4. Terapia anticoagulante - dopo interventi chirurgici.

In casi estremi, viene eseguito relativo trapianto midollo osseo.

La malattia di Conte

La mioglobinuria parossistica tossico-alimentare (malattia di Count, Yukov, Sartlan) provoca quasi tutti i segni dell'emoglobinuria. Oltre agli esseri umani, sono colpiti anche il bestiame, gli animali domestici e cinque specie di pesci. Caratterizzato da danni ai muscoli scheletrici, al sistema nervoso e ai reni. Le forme gravi della malattia portano alla distruzione del tessuto muscolare.

La causa principale della malattia negli esseri umani e nei mammiferi è l'avvelenamento tossico da parte dei pesci di fiume colpiti, in particolare del grasso e delle interiora.

Importante! La frazione tossica è particolarmente aggressiva e resistente al calore: il trattamento termico, inclusa l'ebollizione per un'ora a 150°C, e/o il congelamento a lungo termine non neutralizza questa tossina. Viene distrutto solo dopo uno speciale sgrassaggio.

Per una persona malata, il trattamento è mirato intossicazione generale, purificazione del sangue e aumento del livello di emoglobina A.

Emoglobinuria parossistica – malattia di Harley

Sotto questo nome si nasconde un intero gruppo che si unisce quasi identico, nettamente sintomi gravi, e che si suddivide ulteriormente in sottotipi a seconda dei motivi che li hanno provocati.

Emoglobinuria parossistica da freddo – Sindrome di Donath-Laidsteiner

Questa varietà provoca un raffreddamento prolungato o un'improvvisa ipotermia del corpo causata dall'essere dentro acqua fredda(meno spesso con aria gelida). Differisce nella sindrome di Donothan-Laidsteiner: la comparsa nel plasma di emolisi bifasiche, che attivano il sistema di attivazione del complemento e causano l'emolisi all'interno dei vasi.

L'attivazione del sistema del complemento è il principale meccanismo effettore dei disturbi infiammatori e immunitari, che inizia con la betaglobulina (componente C3) e, in una cascata crescente, colpisce altre immunoglobuline significative.

La varietà fredda, causata dall'ipotermia, si manifesta negli attacchi. Descrizione di un tipico attacco che può verificarsi anche dopo un leggero raffreddamento (già a<+4°C воздуха) открытых частей тела:

• brividi improvvisi e gravi – fino a un’ora;
• sbalzo della temperatura corporea –> 39°C;
• l'urina rosso scuro viene escreta durante il giorno;
• Sempre - dolore intenso nella zona dei reni;
• spasmo di piccoli vasi;
• possibile: vomito, ingiallimento della pelle, forte aumento fegato e milza;

L'attacco termina con la caduta del corpo e il rilascio di abbondante sudore. Gli attacchi possono essere gravi e frequenti (in inverno, fino a più volte alla settimana).

Va notato che alcuni pazienti sperimentano attacchi con manifestazioni "lente" di tutti i sintomi, trascinanti dolore sordo nelle estremità e piccole tracce di emoglobina libera nelle urine.

La diagnosi viene chiarita dal test di laboratorio Donothan-Laidsteiner: vengono determinate la presenza di emolisina, il cui ambocettore si lega ai globuli rossi solo a basse temperature, e la presenza di anticorpi DL specifici per l'antigene del gruppo sanguigno P.

Il test di Rosenbach può essere particolarmente utile quando si immergono le mani (su entrambe le spalle lungo un laccio emostatico). acqua ghiacciata, in caso positivo, dopo 10 minuti, si osserva la comparsa di Hb nel siero (>50%) ed è possibile un attacco di emoglobinuria a breve termine.

Il trattamento consiste nell'evitare rigorosamente l'esposizione al freddo. La terapia immunosoppressiva viene eseguita solo come prescritto da un medico.

Come antipodi delle varietà fredde, ci sono autoimmuni anemia emolitica causato dalle emolisine termiche.

L'emoglobinuria parossistica da freddo infettiva può essere causata da malattie infettive come l'influenza

Un sintomo che si verifica sullo sfondo di una serie di malattie infettive:

• influenza;
• monoculosi;
• morbillo;
• parotite;
• malaria;
• sepsi.

Ciò include anche l'emoglobinuria sifilitica isolata separatamente (emoglobinuria sifilitica). Ogni tipo di infezione ha le sue specificità, ad esempio la presenza di emoglobina nelle urine causata dal raffreddamento sifilide terziaria, a differenza della solita "versione fredda", non è accompagnata dalla presenza di agglutine "fredde" nel plasma sanguigno.

A causa delle tendenze alla globalizzazione, la febbre emoglobinurica sta guadagnando popolarità.

Il trattamento viene effettuato in base alla malattia di base. La diagnosi viene chiarita per escludere altre patologie.

Va notato che con la malattia di Harley, l'anamnesi di tutti i pazienti contiene quasi sempre indicazioni di lue e una reazione RW positiva, e per l'emoglobinuria fredda sono stati descritti casi di trasmissione ereditaria del sintomo nei luetici.

Emoglobinuria di marzo

Un paradosso non pienamente compreso. Si ritiene che siano basati su carichi aumentati sui piedi, che, in presenza di lordosi spinale, provocano un'alterata circolazione renale. L'emoglobinuria di marzo può verificarsi per i seguenti motivi:

• dopo aver corso le maratone;
• camminare o altra attività fisica lunga e intensa (con enfasi sulle gambe);
• equitazione;
• lezioni di canottaggio;
• durante la gravidanza.

Nei sintomi, oltre a lordosi lombare, si nota sempre l'assenza stato febbrile e gli esami di laboratorio rivelano una reazione positiva alla benzidina e l'assenza di globuli rossi nelle urine.

L'emoglobinuria di marzo non causa complicazioni e scompare da sola. Si consiglia di prendersi una pausa dalle (altre) attività sportive.

Emoglobinuria traumatica e transitoria

Per stabilire una tale diagnosi, la presenza nel sangue di frammenti distrutti di globuli rossi di forma insolita diventa decisiva. Quando si chiarisce la diagnosi, è importante scoprire perché, quali sono le ragioni e dove si è verificata la distruzione dei globuli rossi:

• sindrome da incidente - compressione prolungata;
• emoglobinuria di marcia;
• stenosi della valvola cardiaca aortica;
• difetti valvola artificiale cuori;
• ipertensione arteriosa maligna;
• danno meccanico ai vasi sanguigni.

L'emoglobinuria transitoria si verifica nei pazienti che assumono farmaci contenenti ferro. Se rilevato, è necessaria una consultazione per adattare le dosi e il regime di trattamento per la malattia di base.

Se noti il ​​sintomo principale dell'emoglobinuria: l'urina rossa, dovresti consultare un terapista o un ematologo.

Cos'è l'emoglobinuria parossistica notturna (malattia di Marchiafava-Miceli) -

Emoglobinuria parossistica notturna (malattia di Marchiafava-Miceli, malattia di Strübing-Marchiafava)- anemia emolitica acquisita associata alla distruzione intravascolare dei globuli rossi difettosi.

L'emoglobinuria parossistica notturna è una malattia rara acquisita causata da una violazione della membrana eritrocitaria e caratterizzata da anemia emolitica cronica, emoglobinuria ed emosiderinuria intermittenti o costanti, fenomeni di trombosi e ipoplasia del midollo osseo. L'emoglobinuria parossistica notturna è una delle forme rare di anemia emolitica. A 500.000 individui sani C'è 1 caso di questa malattia. Questa malattia viene solitamente diagnosticata per la prima volta nelle persone fascia di età 20-40 anni, ma può verificarsi anche nelle persone anziane.

Cosa provoca/Cause dell'emoglobinuria parossistica notturna (malattia di Marchiafava-Micheli):

L'emoglobinuria parossistica notturna è una malattia acquisita, apparentemente causata da una mutazione somatica inattivante in una delle cellule staminali. Il gene mutante (PIGA) è localizzato sul cromosoma X; la mutazione interrompe la sintesi del glicosilfosfatidilinositolo. Questo glicolipide è necessario per la fissazione di numerose proteine ​​sulla membrana cellulare, tra cui CD55 (un fattore che accelera l'inattivazione del complemento) e la protetina.

Ad oggi, è stato riscontrato che i pazienti con emoglobinuria parossistica notturna mancano di circa 20 proteine ​​nelle cellule del sangue. Oltre al clone patologico, i pazienti presentano anche cellule staminali e cellule del sangue normali. La proporzione delle cellule patologiche differisce nei diversi pazienti e anche nello stesso paziente in momenti diversi.

Si presume inoltre che l'emoglobinuria parossistica notturna sia dovuta alla proliferazione di un clone difettoso di cellule staminali del midollo osseo; un tale clone dà origine ad almeno tre popolazioni di eritrociti che differiscono nella sensibilità ai componenti attivati ​​del complemento.L'aumento della sensibilità al complemento è più caratteristico degli eritrociti circolanti giovani.

Nell'emoglobinuria parossistica notturna, anche i leucociti e le piastrine, come gli eritrociti, sono caratterizzati da difetti strutturali nelle loro membrane. L'assenza di immunoglobuline sulla superficie di queste cellule suggerisce che l'emoglobinuria parossistica notturna non appartiene a malattie autoaggressive. I dati accumulati indicano la presenza di due popolazioni indipendenti di eritrociti: patologici (che non sopravvivono fino alla maturità) e sani. L'uniformità del danno alle membrane degli eritrociti, dei leucociti e delle piastrine è un argomento a favore del fatto che è molto probabile informazioni patologiche riceve una cellula precursore comune per la mielopoiesi. Il ruolo principale nella genesi delle complicanze trombotiche spetta alla distruzione intravascolare dei globuli rossi e alla stimolazione del processo di coagulazione da parte di fattori rilasciati durante il loro decadimento.

Patogenesi (cosa succede?) durante l'emoglobinuria parossistica notturna (malattia di Marchiafava-Micheli):

A causa dell'assenza di due proteine ​​- il fattore accelerante il decadimento (CD55) e la protetina (CD59, inibitore del complesso di attacco alla membrana) - la sensibilità degli eritrociti all'azione litica del complemento è aumentata. Il fattore di accelerazione del decadimento distrugge le C3-convertasi e le C5-convertasi delle vie classica e alternativa, e la protezione impedisce la polimerizzazione del componente C9, catalizzata dal complesso C5b-8, e, quindi, interrompe la formazione del complesso di attacco della membrana.
Anche le piastrine mancano di queste proteine, ma la loro durata di vita non è ridotta. D'altra parte, l'attivazione del complemento stimola indirettamente l'aggregazione piastrinica e aumenta la coagulazione del sangue. Questo probabilmente spiega la tendenza alla trombosi.

Sintomi dell'emoglobinuria parossistica notturna (malattia di Marchiafava-Micheli):

Esiste una forma idiopatica di emoglobinuria parossistica notturna e di emoglobinuria parossistica notturna sotto forma di una sindrome che accompagna una serie di malattie. Rara è anche una variante unica dell'emoglobinuria parossistica notturna idiomatica, il cui sviluppo è preceduto da una fase di ipoplasia ematopoietica.

Sintomi dell'emoglobinuria parossistica notturna molto variabile: da lievemente benigno a grave aggressivo. Nella forma classica, l'emolisi si verifica mentre il paziente dorme (emoglobinuria notturna), che può essere dovuta a una leggera diminuzione del pH del sangue durante la notte. Tuttavia, l'emoglobinuria si osserva solo nel 25% circa dei pazienti e in molti non di notte. Nella maggior parte dei casi, la malattia si manifesta con sintomi di anemia. Epidemie emolitiche possono verificarsi dopo una grave infezione attività fisica, Intervento chirurgico, mestruazioni, trasfusioni di sangue e somministrazione di integratori di ferro con scopo terapeutico. L'emolisi è spesso accompagnata da dolore osseo e muscolare, malessere e febbre. I segni caratteristici comprendono pallore, ittero, colorazione bronzea della pelle e splenomegalia moderata. Molti pazienti lamentano difficoltà o dolore nella deglutizione e spesso si verificano emolisi intravascolare spontanea e infezioni.

L'emoglobinuria parossistica notturna spesso accompagna l'anemia aplastica, la preleucemia, le malattie mieloproliferative e leucemia mieloide acuta. L'individuazione della splenomegalia in un paziente con anemia aplastica dovrebbe servire come base per l'esame per identificare l'emoglobinuria parossistica notturna.
L'anemia è spesso grave, con livelli di emoglobina pari o inferiori a 60 g/l. Sono comuni leucopenia e trombocitopenia. In uno striscio di sangue periferico, di regola, si osserva un quadro di normocitosi, ma con emosiderinuria prolungata si verifica una carenza di ferro, manifestata con segni di anisocitosi e presenza di eritrociti ipocromici microcitici. La conta dei reticolociti è elevata a meno che non vi sia insufficienza del midollo osseo. Il midollo osseo all'esordio della malattia è solitamente iperplastico, ma in seguito si può sviluppare ipoplasia e persino aplasia.

Livello fosfatasi alcalina nei neutrofili è ridotto, talvolta fino alla sua completa assenza. Possono essere presenti tutti i segni di emolisi intravascolare, ma di solito si osserva una grave emosiderinuria, che porta a carenza di ferro. Inoltre, l'emosiderinuria cronica provoca depositi di ferro nei tubuli renali e disfunzione delle loro parti prossimali. Il test dell'antiglobulina è solitamente negativo.

La trombosi venosa si verifica in circa il 40% dei pazienti ed è la principale causa di morte. Di solito vengono colpite le vene cavità addominale(epatico, portale, mesenterico e altri), che si manifesta con la sindrome di Budd-Chiari, splenomegalia congestizia e dolore addominale. La trombosi dei seni durali è meno comune.

Diagnosi di emoglobinuria parossistica notturna (malattia di Marchiafava-Micheli):

Diagnosi di emoglobinuria parossistica notturna deve essere sospettato nei pazienti con anemia emolitica, accompagnata da urine nere, leuco- e trombocitopenia e complicanze trombotiche. Importante ha un esame microscopico del sedimento urinario colorato per il ferro per rilevare l'emosiderinuria, un test delle urine positivo alla benzidina di Gregersen.

Nel sangue viene rilevata un'anemia normocromica, che può successivamente diventare ipocromica. Il numero dei reticolociti è leggermente aumentato. Il numero di leucociti e piastrine è ridotto. Il contenuto plasmatico di emoglobina libera aumenta. In alcuni casi si osserva una diminuzione del ferro sierico e un aumento dei livelli di bilirubina. I livelli di proteine ​​ed emoglobina possono essere rilevati nelle urine.

Il mielogramma solitamente mostra segni di aumento dell'eritropoiesi. Iperplasia nella biopsia del midollo osseo tessuto emopoietico a causa dell'aumento del numero di eritro e normoblasti, accumulo di eritrociti emolizzati nei lumi dei seni dilatati, aree di emorragia. Potrebbe esserci un aumento del numero di plasmacellule e mastociti. Il numero di granulociti e megacariociti è solitamente ridotto. In alcuni pazienti possono essere rilevati campi di devastazione, rappresentati da stroma edematoso e cellule adipose. Un notevole aumento del tessuto adiposo nel midollo osseo viene rilevato quando la malattia è accompagnata dallo sviluppo di ipoplasia ematopoietica.

Specifici per l'emoglobinuria parossistica notturna sono il test di Hem (test dell'acido) e il test di Hartman (test del saccarosio), poiché si basano sulla caratteristica più caratteristica di questa malattia: l'aumentata sensibilità al complemento degli eritrociti difettosi con EPN.

L'emoglobinuria parossistica notturna può iniziare con una precedente ipoplasia dell'ematopoiesi, talvolta si manifesta in fasi successive. Allo stesso tempo, ci sono casi con comparsa di segni di emolisi intravascolare in vari stadi della malattia, con test dell'acido e dello zucchero positivi. In questi casi si parla di sindrome EPN o di anemia ipoplastica. Descriviamo pazienti che hanno sviluppato leucemia mieloblastica acuta ed eritromielosi sullo sfondo di emoglobinuria parossistica notturna, sindrome transitoria di emoglobinuria parossistica notturna con leucemia mieloblastica acuta, osteomielosclerosi e metastasi tumorali al midollo osseo. Nell'anemia diseritropoietica ereditaria con normoblasti multinucleati, prova positiva Hema.

In alcuni casi è necessario effettuare diagnosi differenziale tra l'emoglobinuria parossistica notturna e l'anemia emolitica autoimmune con emolisine calde, quando il test del saccarosio può dare risultato falso positivo. Diagnosi corretta Un test del saccarosio incrociato utilizzando il siero del paziente e i globuli rossi del donatore aiuta, rivelando la presenza di emolisina. Nel test del saccarosio l'attivazione del complemento è assicurata dalla bassa forza ionica della soluzione di incubazione. Questo test è più sensibile ma meno specifico del test di Ham.

Il metodo più sensibile e specifico è la citofluorimetria a flusso, che consente di determinare l'assenza di protezione e di fattori che accelerano l'inattivazione del complemento sugli eritrociti e sui neutrofili.

Diagnosi differenziale effettuato con alcune forme di anemia emolitica autoimmune, che si verificano con emolisi intravascolare, malattia renale (con grave proteinuria), anemia aplastica, intossicazione da piombo. In caso di anemia grave sono indicate le trasfusioni di globuli rossi lavati con soluzione isotonica di cloruro di sodio; per la prevenzione e il trattamento della trombosi - terapia anticoagulante. Per la carenza di ferro vengono prescritti integratori di ferro. Sono utili i preparati di tocoferolo e gli ormoni anabolizzanti (nerobol, retabolil).

Trattamento dell'emoglobinuria parossistica notturna (malattia di Marchiafava-Micheli):

Trattamento dell'emoglobinuria parossistica notturna sintomatico perché terapia specifica non esiste. Il principale metodo di trattamento per i pazienti con emoglobinuria parossistica notturna è la trasfusione di globuli rossi lavati (almeno 5 volte) o scongelati, che, di regola, sono ben tollerati dai pazienti per lungo tempo e non causano isosensibilizzazione. Le trasfusioni di sangue intero o globuli rossi appena preparati con una durata di conservazione inferiore a 7 giorni sono controindicate a causa della possibilità di un aumento dell'emolisi e dello sviluppo di crisi di emoglobinuria dovute alla presenza di leucociti in questi mezzi trasfusionali, che portano alla formazione di anticorpi anti-leucociti e attivazione del complemento.

Il volume e la frequenza delle trasfusioni dipendono dalle condizioni del paziente, dalla gravità dell'anemia e dalla risposta alla terapia trasfusionale. Nei pazienti con emoglobinuria parossistica notturna, trasfusioni frequenti possono produrre anticorpi anti-eritrociti e anti-leucociti.
In questi casi massa di globuli rossi selezionato da campione indiretto Coombs, si lava ripetutamente con soluzione salina.

Nel trattamento dell'emoglobinuria parossistica notturna, Nerobol è utilizzato in dose giornaliera 30-50 mg per almeno 2-3 mesi. Tuttavia, in un certo numero di pazienti, dopo la sospensione del farmaco o durante il trattamento, si osserva un rapido aumento dell'emolisi. A volte l'assunzione di farmaci di questo gruppo è accompagnata da cambiamenti nei test di funzionalità epatica, che di solito sono reversibili.

Per combattere l'ipoplasia del midollo osseo, viene solitamente utilizzata l'immunoglobulina antitimocitaria, come nell'anemia aplastica. Una dose totale di 150 mg/kg viene prescritta per via endovenosa per 4-10 giorni.

Nei pazienti con emoglobinuria parossistica notturna, a causa della costante perdita di ferro, spesso si sviluppa una carenza di ferro nel corpo. Poiché si osserva spesso un aumento dell'emolisi durante l'assunzione di integratori di ferro, questi dovrebbero essere usati per via orale e in piccole dosi. Gli anticoagulanti sono indicati dopo Intervento chirurgico, tuttavia, non dovrebbero essere somministrati per molto tempo. Ci sono una serie di segnalazioni a riguardo sviluppo improvviso emolisi dopo somministrazione di eparina.

È stato riferito che alcuni pazienti hanno tratto beneficio dai corticosteroidi in dosi elevate; L'uso di androgeni può essere utile.

L'ipoplasia e la trombosi del midollo osseo, soprattutto nei pazienti giovani, sono indicazioni al trapianto di midollo osseo HLA-compatibile da fratello o le sorelle (se ce ne sono) sono già a fase iniziale malattie. Per distruggere il clone patologico delle cellule è sufficiente la chemioterapia preparatoria convenzionale.

L'efficacia della splenectomia non è stata stabilita e l'operazione stessa è scarsamente tollerata dai pazienti.

A quali medici rivolgersi se si soffre di emoglobinuria parossistica notturna (malattia di Marchiafava-Miceli):

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Voi? È necessario adottare un approccio molto attento alla propria salute generale. Le persone non prestano abbastanza attenzione sintomi di malattie e non si rendono conto che queste malattie possono essere pericolose per la vita. Ci sono molte malattie che all'inizio non si manifestano nel nostro corpo, ma alla fine si scopre che, sfortunatamente, è troppo tardi per curarle. Ogni malattia ha i suoi segni specifici, manifestazioni esterne caratteristiche - le cosiddette sintomi della malattia. L’identificazione dei sintomi è il primo passo nella diagnosi delle malattie in generale. Per fare questo, devi solo farlo più volte all'anno. essere esaminato da un medico non solo prevenire terribile malattia, ma anche supporto mente sana nel corpo e nell'organismo nel suo insieme.

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