FANS con spiccata attività antinfiammatoria. Cos'è un nvp di nuova generazione. L'opinione dei consumatori sul farmaco

FANS - gruppo medicinali, che hanno effetti analgesici, antipiretici e antinfiammatori. Inibiscono la biosintesi delle prostaglandine. I FANS causano un blocco o un'inibizione della transizione della cicloossigenasi all'enzima attivo. Di conseguenza, la formazione di prostaglandine antinfiammatorie di tipo E e F viene drasticamente ridotta Nell'ospedale di Yusupov, i medici prescrivono ai pazienti FANS, che hanno effetti collaterali minimi.

Per prevenire gli effetti collaterali, quando si sceglie una dose e un farmaco, vengono presi in considerazione l'età del paziente, la malattia di base e la patologia concomitante. I medici determinano le indicazioni e le controindicazioni per la nomina dei FANS utilizzando moderni dispositivi diagnostici europei, giapponesi e americani. professori, dottori la categoria più alta analizzare attentamente tutti i cambiamenti che si verificano nel corpo del paziente durante l'assunzione di FANS. In caso di effetti indesiderati, i farmaci vengono cancellati o sostituiti con altri più sicuri.

I FANS hanno effetti antinfiammatori, analgesici, antipiastrinici, antipiretici. I medici dell'ospedale Yusupov selezionano individualmente il farmaco, a seconda del meccanismo d'azione dei FANS. I FANS a lunga durata d'azione possono ridurre la frequenza di assunzione del farmaco e gli effetti collaterali dei FANS. I pazienti possono assumere farmaci antinfiammatori non steroidei per via orale sotto forma di compresse, polveri o capsule. I FANS vengono somministrati per via intramuscolare ed endovenosa. Il percorso di assunzione dei FANS è determinato dal medico.

Meccanismo di azione antinfiammatoria dei FANS

I farmaci antinfiammatori non steroidei hanno un'azione antinfiammatoria ad ampio spettro. I FANS riducono i sintomi processo infiammatorio di qualsiasi origine, inibiscono i processi di uscita del fluido dal sangue nei tessuti durante infiammazione acuta e attività proliferativa dei fibroblasti nell'infiammazione cronica. I farmaci hanno scarso effetto sui cambiamenti nella struttura di cellule, tessuti e organi, accompagnati da una violazione della loro attività vitale.

La soppressione della fase di essudazione è associata al blocco della cicloossigenasi, all'inibizione della produzione di prostaglandine e di trombossano A2. Questo porta ad una riduzione del rossore, del gonfiore e del dolore. A causa dell'inibizione della formazione di trombossano A2 e dell'attività della ialuronidasi, la microcircolazione è normalizzata. Bloccando la sintesi delle prostaglandine, i FANS riducono la permeabilità della parete vascolare e la penetrazione dei fattori plasmatici nei tessuti. Allo stesso tempo, la divisione dei fibroblasti, la produzione di collagene e mucopolisaccaridi, la formazione di tessuto connettivo e granulomi reumatici.

I FANS non inibiscono i processi distruttivi nel tessuto osseo e cartilagineo. I farmaci inibiscono la capacità dei condrociti di secernere inibitori degli enzimi proteolitici "distruttivi". A questo proposito, gli enzimi si accumulano e distruggono la cartilagine e il tessuto osseo. Sotto l'influenza dei FANS, la produzione di proteine ​​necessarie per la rigenerazione del tessuto osseo e cartilagineo diminuisce. Il processo di recupero nelle teste delle ossa è disturbato a causa della soppressione dell'afflusso di sangue al centro dell'infiammazione. Solo il piroxicam non provoca la distruzione delle ossa e della cartilagine, poiché blocca l'interleuchina-1, che stimola la sintesi degli enzimi proteolitici "distruttivi". L'effetto antinfiammatorio dei pirazoloni è più pronunciato (ad eccezione dell'amidopirina e dell'analgin).

Classificazione dei FANS per attività antinfiammatoria

I FANS con elevata attività antinfiammatoria includono i seguenti farmaci:

• acido acetilsalicilico (aspirina);
• monoacetilsalicilato di lisina;
• fenilbutazone;
• diflunisal;
• indometacina.

Clofezon, sulindac, etodolac, diclofenac sodico, piroxicam hanno un pronunciato effetto antinfiammatorio. Hanno un potente effetto antinfiammatorio di tenoxicam, lornoxicam, meloxicam. I FANS efficaci con un marcato effetto antinfiammatorio includono nabumeton, ibuprofene, naprossene sodico, ketoprofene. Anche l'acido tiaprofenico, il fenoprofene e il celecoxib hanno forti effetti antinfiammatori.

I FANS con debole attività antinfiammatoria includono:

• acido mefenamico,
• etofenamato;
• metamizolo;
• amminofenazone;
• propifenazone;
• fenacetina;
• paracetamolo;
• ketorolac.

Quando si seleziona un regime terapeutico individuale, i medici dell'ospedale Yusupov tengono conto della gravità delle proprietà antinfiammatorie dei FANS.

Analgesici

I FANS appartengono al gruppo degli analgesici non oppiacei. Sopprimono efficacemente dolore lieve e sindrome del dolore di intensità moderata. Di attività dei FANS inferiore agli analgesici narcotici. Hanno un debole effetto analgesico nel dolore traumatico viscerale e acuto. Per il dolore che si è sviluppato a causa dell'infiammazione, i FANS più attivi non sono meno efficaci degli analgesici oppiacei. Nel dolore cronico persistente nei pazienti con neoplasie maligne, gli oncologi possono prescrivere i FANS contemporaneamente agli analgesici oppiacei.

L'effetto analgesico dei FANS è costituito da meccanismi periferici e centrali. La componente periferica è strettamente correlata all'azione antinfiammatoria. I FANS riducono l'essudazione (il processo di rilascio di fluido infiammatorio dal sangue nei tessuti) e riducono la gravità del dolore. Sotto l'influenza dei FANS diminuisce edema infiammatorio che esercita una pressione sui recettori del dolore tissutale. L'impatto su terminazioni nervose biologicamente sostanze attive(prostaglandine, bradichinina, istamina, serotonina). L'inibizione della produzione di prostaglandine riduce l'aumentata sensibilità dei recettori del dolore causati da loro all'azione di altri stimoli meccanici e chimici.

La componente centrale dell'effetto analgesico dei FANS è la riduzione del livello di prostaglandine nelle strutture cerebrali coinvolte nella conduzione del dolore, l'inibizione della ricezione degli impulsi del dolore attraverso percorsi ascendenti midollo spinale, al talamo. Indometacina, ibuprofene, ketoprofene, diclofenac sodico, naprossene hanno il più forte effetto analgesico. Anestetizzare leggermente più debole il metamizolo sodico (analgin), l'acido acetilsalicilico.

Classificazione dei FANS per selettività

Gli inibitori selettivi della COX-1 includono l'aspirina a basso dosaggio. Con l'uso prolungato, questi FANS contribuiscono allo sviluppo della gastroenteropatia con la formazione di erosioni e ulcere, complicanze emorragiche, nefrite interstiziale. Gli inibitori non selettivi di COX-1 e COX-2 sono diclofenac, ibuprofene, ketorolac, naprossene, indometacina, ketoprofene, etodolac, acido acetilsalicilico, paracetamolo, piroxicam, metamizolo, così come la maggior parte degli altri HΠΒC moderni. Gli inibitori selettivi della COX-2 hanno un numero minimo di effetti collaterali rispetto allo standard ΙΙΠΒC. Se assunto in dosi elevate, il rischio di complicanze persiste. Gli inibitori selettivi della COX-2 includono meloxicam nimesulide.

Gli inibitori specifici della COX-2 (celecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib) non sono inferiori nella loro efficacia e superano significativamente i FANS di cui sopra in termini di sicurezza. Sono disponibili in compresse. forme di iniezione questi FANS non sono disponibili.

Prendi un appuntamento con un neurologo chiamando l'ospedale Yusupov. I medici della clinica neurologica condurranno un esame, stabiliranno diagnosi accurata, selezionare i FANS più efficaci e sicuri, spiegare come assumere il farmaco.

Bibliografia

• ICD-10 ( Classificazione internazionale malattie)
• Ospedale Yusupov
• "Diagnostica". - Breve enciclopedia medica. - M.: Enciclopedia sovietica, 1989.
• "Valutazione clinica dei risultati degli studi di laboratorio" // G. I. Nazarenko, A. A. Kishkun. Mosca, 2005
• Analisi di laboratorio clinico. Fondamenti di clinica analisi di laboratorio VV Menshikov, 2002 .

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L'infiammazione è un processo che accompagna in una certa misura quasi tutte le patologie di organi e sistemi. Un gruppo di farmaci antinfiammatori non steroidei combatte con successo l'infiammazione, allevia il dolore e porta sollievo alla sofferenza.

La popolarità dei FANS è spiegabile:

• i farmaci fermano rapidamente il dolore, hanno effetti antipiretici e antinfiammatori;
• i rimedi moderni sono disponibili in varie forme di dosaggio: sono convenientemente utilizzati sotto forma di unguenti, gel, spray, iniezioni, capsule o supposte;
• molti dei farmaci di questo gruppo possono essere acquistati senza prescrizione medica.

Nonostante la disponibilità e la fama generale, i FANS non sono affatto un gruppo di farmaci sicuri. L'assunzione incontrollata e l'autosomministrazione da parte dei pazienti possono causare più danni al corpo che benefici. Il medico deve prescrivere la medicina!

Classificazione dei FANS

Il gruppo di farmaci antinfiammatori non steroidei è molto ampio e comprende molti farmaci, vari in struttura chimica e meccanismi di azione.

Lo studio di questo gruppo è iniziato nella prima metà del secolo scorso. Il suo primissimo rappresentante è l'acido acetilsalicilico, il cui principio attivo è la salicillina, fu isolato nel 1827 dalla corteccia di salice. 30 anni dopo, gli scienziati hanno imparato a sintetizzare questo farmaco e il suo sale sodico, proprio l'aspirina che occupa la sua nicchia sugli scaffali delle farmacie.

Attualmente dentro medicina Clinica vengono utilizzati più di 1000 nomi di farmaci creati sulla base dei FANS.

Si possono distinguere le seguenti indicazioni nella classificazione di questi farmaci:

Per struttura chimica

I FANS possono essere derivati:

• acidi carbossilici (salicilico - Aspirina; acetico - Indomethacin, Diclofenac, Ketorolac; propionico - Ibuprofen, Naproxen; nicotinico - acido niflumico);
• pirozaloni (fenilbutazone);
• oxicam (Piroxicam, Meloxicam);
• coxib (Celocoxib, Rofecoxib);
• sulfonanilide (Nimesulide);
• alcanoni (Nabumetone).

Dalla gravità della lotta contro l'infiammazione

L'effetto clinico più importante per questo gruppo di farmaci è antinfiammatorio, quindi un'importante classificazione dei FANS è quella che tiene conto della forza di questo effetto. Tutti i farmaci appartenenti a questo gruppo sono divisi in quelli con:

• un pronunciato effetto antinfiammatorio (Aspirina, Indometacina, Diclofenac, Aceclofenac, Nimesulide, Meloxicam);
• debole effetto antinfiammatorio o analgesici non narcotici (Metamizol (Analgin), Paracetamolo, Ketorolac).

Per l'inibizione della COX

La COX o cicloossigenasi è un enzima responsabile della cascata di trasformazioni che promuovono la produzione di mediatori infiammatori (prostaglandine, istamina, leucotrieni). Queste sostanze supportano e migliorano il processo infiammatorio, aumentano la permeabilità dei tessuti. Esistono due tipi di enzima: COX-1 e COX-2. La COX-1 è un enzima “buono” che promuove la produzione di prostaglandine che proteggono la mucosa gastrointestinale. COX-2 è un enzima che promuove la sintesi di mediatori dell'infiammazione. A seconda del tipo di COX che blocca il farmaco, ci sono:

• inibitori COX non selettivi (Butadion, Analgin, Indomethacin, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Ketorolac).

Bloccano sia la COX-2, grazie alla quale alleviano l'infiammazione, sia la COX-1 - il risultato dell'uso prolungato sono effetti collaterali indesiderati dal tratto digestivo;

• inibitori selettivi della COX-2 (Meloxicam, Nimesulide, Celecoxib, Etodolac).

Bloccano selettivamente solo l'enzima COX-2, riducendo la sintesi delle prostaglandine, ma non hanno un effetto gastrotossico.

Di ultime ricerche secernono un altro tipo di enzima - COX-3, che è contenuto nella corteccia cerebrale e liquido cerebrospinale. Il farmaco paracetamolo (aceclofenac) agisce selettivamente su questo isomero dell'enzima.

Meccanismo d'azione ed effetti

Il principale meccanismo d'azione di questo gruppo di farmaci è l'inibizione dell'enzima cicloossigenasi.

Azione antinfiammatoria

L'infiammazione si mantiene e si sviluppa con la formazione di sostanze specifiche: prostaglandine, bradichinine, leucotrieni. Nel processo infiammatorio, le prostaglandine sono formate dall'acido arachidonico con la partecipazione di COX-2.

I FANS bloccano la produzione di questo enzima, rispettivamente, mediatori: le prostaglandine non si formano, dall'assunzione del farmaco si sviluppa un effetto antinfiammatorio.

Oltre alla COX-2, i FANS possono anche bloccare la COX-1, anch'essa coinvolta nella sintesi delle prostaglandine, ma necessaria per ripristinare l'integrità della mucosa gastrointestinale. Se il farmaco blocca entrambi i tipi di enzima, può avere un effetto negativo sul tratto gastrointestinale.

Riducendo la sintesi delle prostaglandine, si riducono l'edema e l'infiltrazione nel fuoco dell'infiammazione.

I FANS, entrando nel corpo, contribuiscono al fatto che un altro mediatore dell'infiammazione - la bradichinina diventa incapace di interagire con le cellule, e questo contribuisce alla normalizzazione della microcircolazione, restringimento dei capillari, che ha un effetto positivo sul sollievo dall'infiammazione.

Sotto l'influenza di questo gruppo di farmaci, la produzione di istamina e serotonina, sostanze biologicamente attive che aggravano alterazioni infiammatorie nel corpo e contribuiscono alla loro progressione.

I FANS inibiscono la perossidazione nelle membrane cellulari e, come sapete, i radicali liberi sono un potente fattore che supporta l'infiammazione. L'inibizione della perossidazione è una delle direzioni nell'effetto antinfiammatorio dei FANS.

Azione analgesica

L'effetto analgesico durante l'assunzione di FANS si ottiene grazie alla capacità dei farmaci di questo gruppo di penetrare nel sistema nervoso centrale, sopprimendo l'attività dei centri lì. sensibilità al dolore.

Nel processo infiammatorio, un grande accumulo di prostaglandine provoca iperalgesia, un aumento della sensibilità al dolore. Poiché i FANS aiutano a ridurre la produzione di questi mediatori, la soglia del dolore del paziente aumenta automaticamente: quando la sintesi delle prostaglandine si interrompe, il paziente avverte dolore in modo meno acuto.

Tra tutti i FANS, esiste un gruppo separato di farmaci che ha un effetto antinfiammatorio inespresso, ma un forte antidolorifico: si tratta di analgesici non narcotici: Ketorolac, Metamizol (Analgin), Paracetamolo. Sono in grado di riparare:

• testa, dentale, articolare, muscolare, dolore mestruale, dolore nella neurite;
• il dolore è prevalentemente infiammatorio.

A differenza degli antidolorifici narcotici, i FANS non agiscono sui recettori degli oppioidi, il che significa:

• non causare tossicodipendenza;
• non inibire i centri respiratori e della tosse;
• non portare a stitichezza con un uso frequente.

Azione antipiretica

I FANS hanno un effetto inibitorio e inibitorio sulla produzione di sostanze nel sistema nervoso centrale che eccitano il centro di termoregolazione nell'ipotalamo - prostaglandine E1, interleuchine-11. I farmaci inibiscono la trasmissione dell'eccitazione nei nuclei dell'ipotalamo, c'è una diminuzione della generazione di calore - la temperatura corporea elevata viene normalizzata.

L'effetto dei farmaci si verifica solo quando alta temperatura corpo, i FANS non hanno questa azione A livello normale temperatura.

Azione antitrombotica

Questo effetto è più pronunciato nell'acido acetilsalicilico (aspirina). Il farmaco è in grado di inibire l'aggregazione (aggregazione) delle piastrine. È ampiamente usato in cardiologia come agente antipiastrinico - un agente che previene la formazione di coaguli di sangue, è prescritto per la loro prevenzione nelle malattie cardiache.

Indicazioni per l'uso

È improbabile che qualsiasi altro gruppo di farmaci possa vantare un elenco così ampio di indicazioni per l'uso che hanno i FANS. È la varietà dei casi clinici e delle malattie in cui i farmaci hanno l'effetto desiderato che rende i FANS uno dei farmaci più comunemente raccomandati dai medici.

Le indicazioni per la nomina dei FANS sono:

• malattie reumatologiche, artrite gottosa e psoriasica;
• nevralgia, sciatica con sindrome radicolare (mal di schiena che si irradia alla gamba);
• altre malattie dell'apparato muscolo-scheletrico: artrosi, tendovaginite, miosite, lesioni traumatiche;
• colica renale ed epatica (di norma viene mostrata una combinazione con antispasmodici);
• febbre superiore a 38,5⁰С;
• sindrome da dolore infiammatorio;
• terapia antipiastrinica (aspirina);
• dolore nel periodo postoperatorio.

Poiché i dolori infiammatori accompagnano fino al 70% di tutte le malattie, diventa evidente quanto sia ampio lo spettro di prescrizione per questo gruppo di farmaci.

I FANS sono i farmaci di scelta per il sollievo e il sollievo dal dolore acuto nella patologia articolare. varie origini, neurologico sindromi radicolari- lombalgia, sciatica. Dovrebbe essere chiaro che i FANS non influenzano la causa della malattia, ma alleviano solo il dolore acuto. Nell'osteoartrite, i farmaci hanno solo un effetto sintomatico, senza impedire lo sviluppo della deformità articolare.

Nelle malattie oncologiche, i medici possono raccomandare FANS in combinazione con analgesici oppioidi per ridurre il dosaggio di questi ultimi, nonché per fornire un effetto analgesico più pronunciato e prolungato.

I FANS sono prescritti per periodi dolorosi a causa dell'aumento del tono uterino dovuto all'iperproduzione di prostaglandina-F2a. I farmaci vengono prescritti alla prima comparsa del dolore all'inizio o alla vigilia del corso mensile fino a 3 giorni.

Questo gruppo di medicinali non è affatto innocuo e presenta effetti collaterali e reazioni avverse, quindi un medico dovrebbe prescrivere FANS. L'assunzione incontrollata e l'autotrattamento possono minacciare lo sviluppo di complicanze ed effetti collaterali indesiderati.

Molti pazienti si chiedono: qual è il FANS più efficace che allevia meglio il dolore? Non è possibile dare una risposta univoca a questa domanda, poiché i FANS dovrebbero essere selezionati per il trattamento malattia infiammatoria ciascun paziente individualmente. La scelta del farmaco deve essere effettuata da un medico ed è determinata dalla sua efficacia, tollerabilità degli effetti collaterali. Non esiste un FANS migliore per tutti i pazienti, ma esiste un FANS migliore per ogni singolo paziente!

Effetti collaterali e controindicazioni

Da parte di molti organi e apparati, i FANS possono provocare effetti e reazioni indesiderate, soprattutto in caso di assunzione frequente e incontrollata.

Disordini gastrointestinali

L'effetto collaterale più caratteristico dei FANS non selettivi. Nel 40% di tutti i pazienti trattati con FANS sono presenti disturbi digestivi, nel 10-15% - erosione e alterazioni ulcerative della mucosa gastrointestinale, nel 2-5% - sanguinamento e perforazione.

I più gastrotossici sono Aspirina, Indometacina, Naprossene.

Nefrotossicità

Il secondo gruppo più comune di reazioni avverse che si verificano sullo sfondo dell'assunzione di farmaci. Inizialmente, possono svilupparsi cambiamenti funzionali nel funzionamento dei reni. Quindi, con l'uso prolungato (da 4 mesi a sei mesi), si sviluppa una patologia organica con la formazione di insufficienza renale.

Diminuzione della coagulazione del sangue

Questo effetto è più probabile che si verifichi in pazienti che già assumono anticoagulanti indiretti (eparina, warfarin) o con problemi al fegato. Una scarsa coagulazione può portare a sanguinamento spontaneo.

Disturbi del fegato

Il danno epatico può verificarsi a causa di qualsiasi FANS, specialmente sullo sfondo dell'assunzione di alcol, anche a piccole dosi. Con l'assunzione prolungata (più di un mese) di Diclofenac, Fenilbutazone, Sulindac, può svilupparsi epatite tossica con ittero.

Patologie del sistema cardiovascolare ed ematopoietico

I cambiamenti nell'emocromo con l'insorgenza di anemia, la trombocitopenia si sviluppano più spesso durante l'assunzione di Analgin, Indometacina, Acido acetilsalicilico. Se i germogli ematopoietici del midollo osseo non sono danneggiati, 2 settimane dopo l'interruzione dei farmaci, il quadro nel sangue periferico è normalizzato e alterazioni patologiche scomparire.

Nei pazienti con una storia di ipertensione arteriosa o rischio di malattia coronarica, con uso a lungo termine di FANS, i dati pressione sanguigna può "crescere" - si sviluppa la destabilizzazione dell'ipertensione e quando si assumono farmaci antinfiammatori sia non selettivi che selettivi, esiste la possibilità di un aumentato rischio di sviluppare infarto del miocardio.

reazioni allergiche

Con l'intolleranza individuale al farmaco, così come nelle persone con predisposizione a reazioni iperergiche (che soffrono di asma bronchiale di origine allergica, pollinosi), si possono osservare varie manifestazioni di allergia ai FANS - dall'orticaria all'anafilassi.

Le manifestazioni allergiche rappresentano il 12-14% di tutte le reazioni avverse a questo gruppo droghe e sono più comuni durante l'assunzione di fenilbutazone, analgin, amidopirina. Ma possono essere osservati su qualsiasi rappresentante del gruppo.

Le allergie possono manifestarsi con eruzioni cutanee pruriginose, gonfiore pelle e mucoso rinite allergica, congiuntiva, orticaria. L'edema di Quincke e lo shock anafilattico rappresentano fino allo 0,05% di tutte le complicanze. Durante l'assunzione di ibuprofene, a volte può verificarsi la caduta dei capelli fino alla calvizie.

Effetti indesiderati durante la gravidanza

Alcuni FANS hanno un effetto teratogeno sul feto: l'assunzione di aspirina nel primo trimestre può portare a una spaccatura del palato superiore nel feto. Nelle ultime settimane di gravidanza, i FANS inibiscono l'insorgenza di attività lavorativa. Diminuisce a causa dell'inibizione della sintesi delle prostaglandine attività fisica utero.

Non esiste un FANS ottimale senza effetti collaterali. Reazioni gastrotossiche meno pronunciate nei FANS selettivi (Meloxicam, Nimesulide, Aceclofenac). Ma per ogni paziente, il farmaco deve essere selezionato individualmente, tenendo conto delle malattie concomitanti e della tollerabilità.

Promemoria durante l'assunzione di FANS. Cosa deve sapere il paziente

I pazienti dovrebbero ricordare che una pillola "magica" che elimina perfettamente mal di denti, mal di testa o altri dolori potrebbe non essere affatto innocua per il loro corpo, specialmente se viene assunta in modo incontrollabile e non come indicato da un medico.

Esistono alcune semplici regole che i pazienti devono seguire durante l'assunzione di FANS:

1. Se il paziente può scegliere tra i FANS, dovrebbe fermarsi a farmaci selettivi con minori effetti collaterali: aceclofenac, movalis, nise, celecoxib, rofecoxib. I più aggressivi per lo stomaco sono l'aspirina, il ketorolac, l'indometacina.
2. Se il paziente aveva una storia di ulcera peptica o alterazioni erosive, gastropatia e il medico ha prescritto farmaci antinfiammatori per alleviare il dolore acuto, devono essere assunti per non più di cinque giorni (fino alla rimozione dell'infiammazione) e solo sotto la protezione degli inibitori pompa protonica(PPI): omeprazolo, rameprazolo, pantoprazolo. Pertanto, l'effetto tossico dei FANS sullo stomaco è livellato e il rischio di recidiva di processi erosivi o ulcerativi è ridotto.
3. Alcune malattie richiedono l'uso costante di farmaci antinfiammatori. Se il medico consiglia di assumere FANS regolarmente, il paziente deve sottoporsi a EGD ed esaminare le condizioni del tratto gastrointestinale prima dell'uso a lungo termine. Se, a seguito dell'esame, vengono rilevati anche lievi cambiamenti nella mucosa o il paziente presenta disturbi soggettivi sugli organi digestivi, i FANS devono essere assunti costantemente insieme agli inibitori della pompa protonica (omeprazolo, pantoprazolo).
4. Quando si prescrive l'aspirina per prevenire la trombosi, anche le persone di età superiore ai 60 anni dovrebbero sottoporsi a gastroscopia una volta all'anno e, se ci sono rischi dal tratto gastrointestinale, dovrebbero assumere costantemente un farmaco del gruppo PPI.
5. Se, a seguito dell'assunzione di FANS, le condizioni del paziente peggiorano, compaiono reazioni allergiche, dolori di stomaco, debolezza, pallore della pelle, peggioramento della respirazione o altre manifestazioni di intolleranza individuale, è necessario contattare immediatamente il medico.

Caratteristiche individuali delle droghe

Considera i rappresentanti attualmente popolari dei FANS, i loro analoghi, il dosaggio e la frequenza di somministrazione, le indicazioni per l'uso.

Acido acetilsalicilico (Aspirina, Aspirina UPSA, Aspirina Cardio, Thrombo ASS)

Nonostante l'emergere di nuovi FANS, l'aspirina continua ad essere attivamente utilizzata nella pratica medica non solo come agente antipiretico e antinfiammatorio, ma anche come agente antipiastrinico nelle malattie del cuore e dei vasi sanguigni.

Assegna il farmaco sotto forma di compresse all'interno dopo i pasti.

Il farmaco ha effetti antinfiammatori e antipiretici in condizioni febbrili, mal di testa, emicrania, malattie reumatologiche, nevralgie.

Farmaci come Citramon, Askofen, Cardiomagnyl contengono acido acetilsalicilico nella loro composizione.

L'acido acetilsalicilico ha molti effetti collaterali, in particolare influisce negativamente sulla mucosa gastrica. Per ridurre l'effetto ulcerogeno, l'aspirina deve essere assunta dopo i pasti, le compresse devono essere assunte con acqua.

Una storia di ulcera gastrica e ulcera duodenale è una controindicazione per la prescrizione di questo farmaco.

Attualmente, i preparati moderni sono prodotti con additivi alcalinizzanti, o sotto forma di compresse effervescenti contenenti acido acetilsalicilico, che è meglio tollerato e fornisce un effetto meno irritante sulla mucosa gastrica.

Nimesulide (Nise, Nimesil, Nimulide, Kokstral)

Il farmaco ha effetti antinfiammatori, analgesici e antipiretici. Ha un effetto su artrosi, tendovaginite, dolore nel trauma, periodo postoperatorio.

Viene prodotto con vari nomi commerciali sotto forma di compresse da 0,1 e 0,2 g, granuli per somministrazione orale in bustine da 2 g (. sostanza attiva), 1% sospensione per somministrazione orale, 1% gel per uso esterno. Una varietà di forme di rilascio rende il farmaco molto popolare per l'assunzione.

La nimesulide è prescritta per via orale per gli adulti a 0,1-0,2 g 2 volte al giorno, per i bambini - al ritmo di 1,5 mg / kg 2-3 volte al giorno. Il gel viene applicato sulla zona dolorosa della pelle 2-3 volte al giorno per non più di 10 giorni consecutivi.

L'ulcera peptica dello stomaco, le violazioni pronunciate del fegato e dei reni, la gravidanza e l'allattamento sono controindicazioni per l'assunzione del medicinale.

Meloxicam (Movalis, Artrozan, Melox, Meloflex)

Il farmaco appartiene ai FANS selettivi. I suoi indubbi vantaggi, a differenza dei farmaci non selettivi, sono un minore effetto ulcerogenico sul tratto gastrointestinale e una migliore tollerabilità.

Ha una pronunciata attività antinfiammatoria e analgesica. Viene utilizzato per l'artrite reumatoide, l'artrosi, la spondilite anchilosante, per alleviare episodi di dolore di origine infiammatoria.

Disponibile sotto forma di compresse da 7,5 e 15 mg, supposte rettali da 15 mg. La dose giornaliera abituale per gli adulti è di 7,5-15 mg.

Va tenuto presente che la minore incidenza di effetti collaterali durante l'assunzione di meloxicam non garantisce la loro assenza, poiché con altri FANS, il farmaco può svilupparsi intolleranza individuale, raramente c'è un aumento della pressione sanguigna, vertigini, dispepsia, perdita dell'udito durante l'assunzione di meloxicam.

Non dovresti lasciarti trasportare dall'assunzione del farmaco per l'ulcera peptica, i processi erosivi dello stomaco nella storia, il suo uso durante la gravidanza e l'allattamento è controindicato.

Diclofenac (Ortofen, Voltaren, Dicloberl, Diclobene, Naklofen)

Le iniezioni di diclofenac per molti pazienti che soffrono di "lombalgia" nella parte bassa della schiena diventano "iniezioni di risparmio" che aiutano ad alleviare il dolore e alleviare l'infiammazione.

Il farmaco è disponibile in diverse forme di dosaggio: sotto forma di una soluzione al 2,5% in fiale per iniezione intramuscolare, compresse da 15 e 25 mg, supposte rettali 0,05 g, 2% unguento per uso esterno.

In una dose adeguata, il diclofenac causa raramente effetti collaterali, ma sono possibili: disturbi dell'apparato digerente (dolore all'epigastrio, nausea, diarrea), mal di testa, vertigini, reazioni allergiche. In caso di effetti collaterali, è necessario interrompere il medicinale e consultare il medico.

Ad oggi, i preparati di diclofenc sodico sono prodotti con un'azione prolungata: dieloberl retard, voltaren retard 100. L'azione di una compressa dura per un giorno.

Aceclofenac (Aertal)

Alcuni ricercatori chiamano Aertal il leader tra i FANS, perché secondo i dati ricerca clinica, questo farmaco ha causato molti meno effetti collaterali rispetto ad altri FANS selettivi.

Non si può affermare in modo affidabile che l'aceclofenac sia "il meglio del meglio", ma il fatto che gli effetti collaterali durante l'assunzione siano inferiori rispetto all'assunzione di altri FANS è un fatto clinicamente dimostrato.

Il farmaco è disponibile sotto forma di compresse da 0,1 g ed è usato per cronico e dolore acuto natura infiammatoria.

Gli effetti collaterali in rari casi si verificano e si manifestano come dispepsia, vertigini, disturbi del sonno, reazioni allergiche cutanee.

Con cautela, l'aceclofenac dovrebbe essere assunto da persone che hanno problemi al tratto digestivo. Il farmaco è controindicato durante la gravidanza, l'allattamento.

Celecoxib (Celebrex)

FANS selettivi relativamente nuovi e moderni con ridotto impatto negativo sulla mucosa gastrica.

Il farmaco è disponibile in capsule da 0,1 e 0,2 g ed è usato per patologie articolari: artrite reumatoide, artrosi, sinovite, così come altri processi infiammatori nel corpo, accompagnati da dolore.

Assegnato a 0,1 g 2 volte al giorno o 0,2 g una volta. La frequenza e le modalità di ricezione devono essere stabilite dal medico curante.

Come tutti i FANS, il celecoxib non è privo di effetti indesiderati ed effetti collaterali, anche se in misura minore. I pazienti che assumono il medicinale possono essere disturbati da dispepsia, mal di stomaco, disturbi del sonno, alterazioni della formula del sangue con lo sviluppo di anemia. Se si verificano effetti collaterali, interrompere l'uso del medicinale e consultare un medico.

Ibuprofene (Nurofen, MIG 200, Bonifen, Dolgit, Ibupron)

Uno dei pochi FANS che hanno effetti non solo antinfiammatori, analgesici e antipiretici, ma anche immunomodulatori.

Esistono prove della capacità dell'ibuprofene di influenzare la produzione di interferone nel corpo, che fornisce una migliore risposta immunitaria e migliora la risposta di difesa non specifica del corpo.

Il farmaco viene assunto per la sindrome del dolore di origine infiammatoria, sia in condizioni acute che in patologia cronica.

Il farmaco può essere prodotto sotto forma di compresse 0,2; 0,4; 0,6 g, compresse masticabili, confetti, compresse a rilascio prolungato, capsule, sciroppo, sospensione, crema e gel per uso esterno.

Applicare l'ibuprofene dentro e fuori, strofinando le aree interessate e le zone del corpo.

L'ibuprofene è generalmente ben tollerato, ha un'attività ulcerogenica relativamente debole, che gli conferisce un grande vantaggio rispetto all'acido acetilsalicilico. A volte, durante l'assunzione di ibuprofene, possono verificarsi eruttazione, bruciore di stomaco, nausea, flatulenza, aumento della pressione sanguigna e reazioni cutanee allergiche.

Con esacerbazione di ulcera peptica, gravidanza e allattamento, questo farmaco non deve essere assunto.

Le vetrine delle farmacie sono piene di vari rappresentanti dei FANS, la pubblicità sugli schermi televisivi promette che il paziente dimenticherà per sempre il dolore prendendo esattamente lo "stesso" farmaco antinfiammatorio ... I medici raccomandano vivamente: se si verifica dolore, non dovresti auto-medicare! La scelta dei FANS dovrebbe essere effettuata solo sotto la supervisione di uno specialista!

I. A. Zupanets, MD

Criteri per la selezione dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e degli analgesici non narcotici

Accademia farmaceutica ucraina, Kharkov

Oggi sul mercato farmaceutico ucraino vengono presentate dozzine di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e vi è il problema di scegliere un regime terapeutico che sia pienamente adeguato alle condizioni di un particolare paziente e alle possibilità terapeutiche dei farmaci moderni.

I FANS moderni sono classificati condizionatamente in tre grandi gruppi (D. R. Laurence, P. N. Bennet, 1992) (vedi Tabella 1).

Il meccanismo d'azione dei FANS di tutti e tre i gruppi è simile e, secondo i concetti moderni, consiste nell'inibire la sintesi della cicloossigenasi (COX-1 e COX-2), sebbene ogni farmaco abbia determinate caratteristiche.

La cicloossigenasi-1 (chiamata anche costitutiva) viene prodotta costantemente nel corpo e svolge una funzione protettiva. La cicloossigenasi-2, coinvolta nella sintesi delle prostaglandine antinfiammatorie, che aumenta il dolore durante l'infiammazione, viene prodotta solo se attivata (indotta da COX).

Parlando dei cambiamenti causati dal processo infiammatorio, abbiamo scelto specificamente 2 farmaci: come riferimento analgesico non narcotico- Panadol e come agente antinfiammatorio standard - Solpaflextm, prodotto da SmithKline Beecham. Va notato che tutti i farmaci antinfiammatori non steroidei influenzano sia COX-1 che COX-2 e solo alcuni farmaci hanno un effetto più pronunciato su una delle isoforme (effetto selettivo).

Idealmente, il farmaco dovrebbe inibire la produzione di COX-2, che dovrebbe essere soppressa il più selettivamente possibile in condizioni di infiammazione sviluppata, senza influenzare significativamente la COX-1. Gli studi hanno dimostrato che uno degli effetti selettivi più pronunciati ha farmaci contenenti paracetamolo e farmaci a base di ibuprofene.

Uno degli usi principali dei FANS è quello di alleviare sindrome del dolore e sollievo dai processi infiammatori nelle articolazioni. Va ricordato che il processo infiammatorio (artrite), di regola, è accompagnato da processi degenerativi - artrosi.

Presso l'Accademia farmaceutica ucraina sono stati condotti studi speciali sull'effetto dei FANS sui processi di biosintesi nel tessuto cartilagineo. Tutti i farmaci possono essere suddivisi in tre gruppi:

I - soppressione dell'infiammazione e neutrale all'artrosi; II - soppressione dell'infiammazione e miglioramento dell'artrosi; III - soppressione dell'infiammazione e contributo alla normalizzazione dei processi metabolici nel tessuto cartilagineo (Tabella 2).

Alcuni FANS alleviano il dolore e l'infiammazione della cartilagine articolare, ma allo stesso tempo sono gravemente violati. processi metabolici all'interno dell'articolazione e alla fine si verifica la distruzione della cartilagine articolare. Tra questi farmaci, l'acido acetilsalicilico e l'indometacina, ampiamente usati in reumatologia, dovrebbero essere al primo posto. Questi farmaci, in termini di effetto sui processi metabolici nella cartilagine articolare, dovrebbero essere usati con parsimonia.

Il prossimo gruppo di farmaci sono farmaci che sono indifferenti ai processi metabolici nella cartilagine stessa, alleviano il dolore e l'infiammazione, ma non interrompono il metabolismo della cartilagine articolare. Si tratta di preparati a base di piroxicam, diclofenac, nonché sulindac e ibuprofene.

Il terzo gruppo di farmaci che alleviano il dolore e l'infiammazione a vari livelli, ma non solo non interrompono il metabolismo della cartilagine articolare, ma stimolano anche i processi sintetici nella cartilagine articolare. Questi sono benoxaprofene, acido tiaprofenico e paracetamolo.

Attualmente sono in corso ricerche scientifiche sull'uso del paracetamolo come stimolatore della crescita della cartilagine.

Questo esempio illustra la complessità e l'incoerenza dei requisiti per i FANS moderni (Tabella 3).

Molto aspetto importante l'uso dei FANS è sicuro, caratterizzato dal rapporto beneficio/rischio. Quando si assumono i FANS, lo spettro degli effetti collaterali può essere piuttosto ampio. La letteratura descrive effetti ulcerogenici, allergenici, neurotossici, nefrotossici, epatotossici, ototossici, embriotossici e teratogeni, cardiotossici, ematotossici, cancerogeni e mutageni. Negli ultimi anni, sono diventati ampiamente noti i rapporti sulla relazione dell'agranulocitosi con l'assunzione di analgin, lo sviluppo di sanguinamento dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico, piroxicam e ketoprofene. Un effetto cardiotossico pronunciato è stato riscontrato anche per piroxicam. La natura degli effetti collaterali, la sensibilità al sovradosaggio del farmaco, la probabilità di sviluppare effetti indesiderati determinano se un particolare farmaco (forma di dosaggio) appartiene a un gruppo soggetto a prescrizione o non soggetto a prescrizione.

Una valutazione integrale può essere un indicatore del numero di casi di effetti collaterali associati all'assunzione del farmaco, normalizzati dal numero di pazienti che assumono il farmaco. I dati per alcuni FANS popolari sono mostrati nella Tabella 4.

Va notato che la sicurezza del farmaco è significativamente influenzata dalle caratteristiche della forma farmaceutica e dalla tecnologia di produzione del farmaco.

Ad esempio, su raccomandazione dei pediatri, paracetamolo per bambini in forma liquida non dovrebbe contenere zucchero e alcool. Allo stesso tempo Grande importanza per la sicurezza del farmaco ha un contenuto residuo di solventi e impurità organiche. Pertanto, studi di scienziati russi (I. G. Zenkevich et al., 1996) hanno dimostrato che il contenuto di impurità organiche (fenolo e amminofenoli) nei paracetamoli domestici è parecchie volte superiore ai dati per un farmaco importato (Panadol). Allo stesso tempo, un farmaco altamente purificato può essere prescritto a una dose terapeutica più elevata, cioè applicato con maggiore efficacia. I dosaggi e le caratteristiche dell'assunzione di alcuni FANS comuni sono mostrati nella Tabella 5 (secondo R. Berger, 1994) con aggiunte.

Va detto separatamente sulla possibilità di combinare l'uso di FANS con la terapia con altri farmaci e la somministrazione simultanea di vari FANS. In questi casi, possono verificarsi vari effetti collaterali. Ad esempio, controindicato trattamento simultaneo ASA e anticoagulanti azione indiretta, poiché ciò aumenta la probabilità di sanguinamento; accoglienza congiunta alcuni FANS e corticosteroidi possono avere un effetto antipiastrinico e l'uso della maggior parte dei FANS e il trattamento simultaneo con antibiotici, farmaci che includono la digitale e farmaci antiepilettici richiedono un monitoraggio costante. Panadol e Solpaflex sono più sicuri a questo proposito, sebbene l'acido acetilsalicilico e Solpaflex non debbano essere combinati e Panadol è altamente indesiderabile da combinare con l'alcol.

Un compito importante che devono affrontare gli sviluppatori di farmaci è la creazione di farmaci a lunga durata d'azione. Il rilascio prolungato e graduale del principio attivo fa sì che la concentrazione attiva si mantenga stabile per lungo tempo. La riduzione del numero di dosi giornaliere semplifica la somministrazione del farmaco e riduce la probabilità di deviazione dal regime di trattamento prescritto e aiuta anche a mantenere la concentrazione terapeutica ottimale nel plasma sanguigno. Un sovradosaggio di tale farmaco nella maggior parte dei casi non è accompagnato da gravi conseguenze. La figura 1 mostra un grafico delle concentrazioni plasmatiche dell'ibuprofene convenzionale (forma di dosaggio - polvere) e dell'ibuprofene microincapsulato ad azione prolungata (farmaco Solpaflex tm). Inoltre, la riduzione del numero di dosi è di grande importanza psicologica per il paziente, poiché molti considerano inaccettabile assumere pillole ogni 2-3 ore.

Di grande importanza è la creazione di farmaci di varie forme di dosaggio mirate con l'obiettivo dell'assunzione più conveniente da parte di pazienti di età diverse. Un buon esempio di questo approccio è il gruppo di farmaci Panadol - forme di dosaggio per neonati, bambini, adolescenti e adulti.

L'infiammazione è uno dei processi patologici che caratterizzano numerose malattie. Da un punto di vista biologico generale, questa è una reazione protettiva e adattativa, tuttavia, nella pratica clinica, l'infiammazione è sempre considerata un complesso di sintomi patologici.

I farmaci antinfiammatori sono un gruppo di farmaci usati per trattare malattie che si basano sul processo infiammatorio. A seconda della struttura chimica e delle caratteristiche del meccanismo d'azione, i farmaci antinfiammatori sono suddivisi nei seguenti gruppi:

Farmaci antinfiammatori steroidei - glucocorticoidi;

Farmaci antinfiammatori di base ad azione lenta.

Questo capitolo esaminerà anche la farmacologia clinica del paracetamolo. Questo farmaco non è classificato come farmaco antinfiammatorio, ma ha effetti analgesici e antipiretici.

25.1. FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDI

Secondo la struttura chimica, i FANS sono derivati ​​​​di debole acidi organici. Questi farmaci, rispettivamente, hanno effetti farmacologici simili.

La classificazione dei FANS moderni secondo la struttura chimica è presentata in Tabella. 25-1.

Tuttavia significato clinico ha una classificazione dei FANS basata sulla loro selettività per le isoforme COX, presentata in Tabella. 25-2.

I principali effetti farmacologici dei FANS includono:

Effetto antinfiammatorio;

Effetto anestetico (analgesico);

Effetto antipiretico (antipiretico).

Tabella 25-1. Classificazione dei farmaci antinfiammatori non steroidei per struttura chimica

Tabella 25-2. Classificazione dei farmaci antinfiammatori non steroidei basata sulla selettività per cicloossigenasi-1 e cicloossigenasi-2

Un elemento chiave nel meccanismo degli effetti farmacologici dei FANS è l'inibizione della sintesi delle prostaglandine, dovuta all'inibizione dell'enzima COX, principale enzima nel metabolismo dell'acido arachidonico.

Nel 1971, un gruppo di ricercatori del Regno Unito, guidato da J. Vane, scoprì il principale meccanismo d'azione dei FANS associato all'inibizione della COX, un enzima chiave nel metabolismo dell'acido arachidonico, precursore delle prostaglandine. Nello stesso anno hanno anche avanzato l'ipotesi che sia l'attività antiprostaglandina dei FANS alla base dei loro effetti antinfiammatori, antipiretici e analgesici. Allo stesso tempo, è diventato ovvio che, poiché le prostaglandine giocano esclusivamente ruolo importante nella regolazione fisiologica del tratto gastrointestinale e della circolazione renale, lo sviluppo della patologia di questi organi è un caratteristico effetto collaterale che si verifica nel processo Trattamento con FANS.

All'inizio degli anni '90 sono apparsi nuovi fatti che hanno permesso di considerare le prostaglandine come mediatori centrali dei processi più importanti che avvengono nel corpo umano: embriogenesi, ovulazione e gravidanza, metabolismo osseo, crescita e sviluppo delle cellule del sistema nervoso, riparazione dei tessuti, funzione renale e gastrointestinale, tono vascolare e coagulazione del sangue, risposta immunitaria e infiammazione, apoptosi cellulare, ecc. produzione di prostaglandine coinvolte nella normale attività funzionale (fisiologica) delle cellule e di un isoenzima inducibile (COX-2), la cui espressione è regolata da mediatori immunitari (citochine) coinvolti nello sviluppo della risposta immunitaria e dell'infiammazione.

Infine, nel 1994, è stata formulata un'ipotesi secondo la quale gli effetti antinfiammatori, analgesici e antipiretici dei FANS sono associati alla loro capacità di inibire la COX-2, mentre gli effetti collaterali più comuni (danni al tratto gastrointestinale, ai reni, ridotta aggregazione piastrinica) sono associati alla soppressione dell'attività della COX-1.

L'acido arachidonico, che è formato da fosfolipidi di membrana sotto l'influenza dell'enzima fosfolipasi A 2, da un lato, è una fonte di mediatori dell'infiammazione (prostaglandine proinfiammatorie e leucotrieni) e, dall'altro, vengono sintetizzate una serie di sostanze biologicamente attive coinvolte nei processi fisiologici del corpo (prostaciclina, trombossano A 2 , prostaglandine gastroprotettive e vasodilatatrici, ecc.) da esso. Pertanto, il metabolismo dell'acido arachidonico viene effettuato in due modi (Fig. 25-1):

Via della cicloossigenasi, a seguito della quale le prostaglandine, comprese la prostaciclina e il trombossano A 2, sono formate dall'acido arachidonico sotto l'influenza della cicloossigenasi;

via della lipossigenasi, a seguito della quale i leucotrieni si formano dall'acido arachidonico sotto l'influenza della lipossigenasi.

Le prostaglandine sono i principali mediatori dell'infiammazione. Provocano i seguenti effetti biologici:

Sensibilizzare i nocicettori ai mediatori del dolore (istamina, bradichinina) e abbassare la soglia del dolore;

Aumentare la sensibilità della parete vascolare ad altri mediatori dell'infiammazione (istamina, serotonina), provocando vasodilatazione locale (arrossamento), aumento della permeabilità vascolare (edema);

Aumentano la sensibilità dei centri ipotalamici di termoregolazione all'azione dei pirogeni secondari (IL-1, ecc.), formati sotto l'influenza di microrganismi (batteri, virus, funghi, protozoi) e delle loro tossine.

Pertanto, il concetto generalmente accettato del meccanismo degli effetti analgesici, antipiretici e antinfiammatori dei FANS si basa sull'inibizione della sintesi delle prostaglandine proinfiammatorie mediante l'inibizione della cicloossigenasi.

È stata stabilita l'esistenza di almeno due isoenzimi ciclossigenasi, COX-1 e COX-2 (Tabella 25-3). La COX-1 è un'isoforma della cicloossigenasi che si esprime in condizioni normali ed è responsabile della sintesi dei prostanoidi (prostaglandine, prostaciclina, trombossano A 2) coinvolti nella regolazione delle funzioni fisiologiche dell'organismo (gastroprotezione, aggregazione piastrinica, flusso sanguigno renale, tono uterino, spermatogenesi, ecc.). La COX-2 è un'isoforma indotta della cicloossigenasi coinvolta nella sintesi delle prostaglandine pro-infiammatorie. L'espressione del gene COX-2 è stimolata nella migrazione e in altre cellule da mediatori dell'infiammazione - citochine. Gli effetti analgesici, antipiretici e antinfiammatori dei FANS sono dovuti all'inibizione della COX-2, mentre le reazioni avverse al farmaco (ulcerogenicità, sindrome emorragica, broncospasmo, effetto tocolitico) sono dovuti all'inibizione della COX-1.

Tabella 25-3. Caratteristiche comparative di cicloossigenasi-1 e cicloossigenasi-2 (secondo D. De Witt et al., 1993)

È stato riscontrato che le strutture tridimensionali di COX-1 e COX-2 sono simili, ma si notano ancora "piccole" differenze (Tabella 25-3). Pertanto, COX-2 ha sacche (canali) "idrofile" e "idrofobe", a differenza di COX-1, che ha solo una tasca "idrofobica" nella sua struttura. Questo fatto ha permesso di sviluppare una serie di farmaci che inibiscono in modo altamente selettivo la COX-2 (vedi Tabella 25-2). Le molecole di questi farmaci hanno una tale struttura

il giro che legano la loro parte idrofila alla tasca "idrofila" e la parte idrofobica - alla tasca "idrofobica" della cicloossigenasi. Pertanto, sono in grado di legarsi solo alla COX-2, che ha sia una tasca "idrofila" che una "idrofobica", mentre la maggior parte degli altri FANS, interagendo solo con una tasca "idrofobica", si legano sia alla COX-2 che alla COX-1.

È noto dell'esistenza di altri meccanismi di azione antinfiammatoria dei FANS:

È stato stabilito che le proprietà anioniche dei FANS consentono loro di penetrare nel doppio strato delle membrane fosfolipidiche. cellule immunocompetenti e influenzano direttamente l'interazione delle proteine, prevenendo l'attivazione cellulare nelle prime fasi dell'infiammazione;

I FANS aumentano il livello di calcio intracellulare nei linfociti T, che aumenta la proliferazione e la sintesi di IL-2;

I FANS interrompono l'attivazione dei neutrofili a livello della proteina G. Secondo l'attività antinfiammatoria dei FANS, è possibile organizzare

nel seguente ordine: indometacina - flurbiprofene - diclofenac - piroxicam - ketoprofene - naprossene - fenilbutazone - ibuprofene - metamizolo - acido acetilsalicilico.

Un maggiore effetto analgesico che antinfiammatorio è posseduto da quei FANS che, a causa della loro struttura chimica, sono neutri, si accumulano meno nel tessuto infiammatorio, penetrano più rapidamente nel BBB e sopprimono la COX nel sistema nervoso centrale, e influenzano anche i centri talamici della sensibilità al dolore. Notando l'effetto analgesico centrale dei FANS, non si può escludere la loro azione periferica associata all'effetto antiessudativo, che riduce l'accumulo di mediatori del dolore e la pressione meccanica sui recettori del dolore nei tessuti.

L'effetto antipiastrinico dei FANS è dovuto al blocco della sintesi del trombossano A 2 . Quindi, l'acido acetilsalicilico inibisce irreversibilmente la COX-1 nelle piastrine. Quando si assume una singola dose del farmaco, si osserva una diminuzione clinicamente significativa dell'aggregazione piastrinica in un paziente per 48 ore o più, che supera significativamente il tempo della sua rimozione dal corpo. Il ripristino della capacità di aggregazione dopo l'inibizione irreversibile della COX-1 da parte dell'acido acetilsalicilico si verifica, apparentemente, a causa della comparsa di nuove popolazioni di piastrine nel flusso sanguigno. Tuttavia, la maggior parte dei FANS inibisce reversibilmente la COX-1 e quindi, al diminuire della loro concentrazione nel sangue, si osserva un ripristino della capacità di aggregazione delle piastrine circolanti nel letto vascolare.

I FANS hanno un moderato effetto desensibilizzante associato ai seguenti meccanismi:

Inibizione delle prostaglandine al centro dell'infiammazione e dei leucociti, che porta a una diminuzione della chemiotassi dei monociti;

Diminuzione della formazione di acido idroeptanotrienoico (riduce la chemiotassi dei linfociti T, degli eosinofili e dei leucociti polimorfonucleati al centro dell'infiammazione);

Inibizione della trasformazione blastica (divisione) dei linfociti dovuta al blocco della formazione delle prostaglandine.

L'effetto desensibilizzante più pronunciato di indometacina, acido mefenamico, diclofenac e acido acetilsalicilico.

Farmacocinetica

La proprietà generale dei FANS è un assorbimento e una biodisponibilità abbastanza elevati a assunzione orale(Tabella 25-4). Solo l'acido acetilsalicilico e il diclofenac hanno una biodisponibilità del 30-70%, nonostante l'alto grado di assorbimento.

L'emivita di eliminazione per la maggior parte dei FANS è di 2-4 ore, tuttavia i farmaci circolanti a lungo termine come il fenilbutazone e il piroxicam possono essere somministrati 1-2 volte al giorno. Tutti i FANS, ad eccezione dell'acido acetilsalicilico, sono caratterizzati da un alto grado di legame alle proteine ​​​​plasmatiche (90-99%), che, interagendo con altri farmaci, può portare a un cambiamento nella concentrazione delle loro frazioni libere nel plasma sanguigno.

I FANS sono metabolizzati, di regola, nel fegato, i loro metaboliti vengono escreti dai reni. I prodotti metabolici dei FANS di solito non hanno attività farmacologica.

La farmacocinetica dei FANS è descritta come un modello a due camere, dove una delle camere è tessuto e liquido sinoviale. L'effetto terapeutico dei farmaci nelle sindromi articolari è in una certa misura associato al tasso di accumulo e alla concentrazione di FANS nel liquido sinoviale, che aumenta gradualmente e persiste molto più a lungo che nel sangue dopo l'interruzione del farmaco. Tuttavia, non esiste una correlazione diretta tra la loro concentrazione nel sangue e nel liquido sinoviale.

Alcuni FANS (indometacina, ibuprofene, naprossene) vengono eliminati dall'organismo nel 10-20% invariati, e quindi la condizione funzione escretoria i reni possono modificare significativamente la loro concentrazione e l'effetto clinico finale. La velocità di eliminazione dei FANS dipende dalle dimensioni della dose somministrata e dal pH delle urine. Poiché molti dei farmaci di questo gruppo sono acidi organici deboli, vengono escreti più rapidamente nelle urine alcaline che nelle urine acide.

Tabella 25-4. Farmacocinetica di alcuni farmaci antinfiammatori non steroidei

Indicazioni per l'uso

Come terapia patogenetica, i FANS sono prescritti per la sindrome infiammatoria (tessuti molli, sistema muscolo-scheletrico, dopo operazioni e lesioni, reumatismi, lesioni aspecifiche del miocardio, polmoni, organi parenchimali, dismenorrea primaria, annessite, proctite, ecc.). I FANS sono anche ampiamente utilizzati in terapia sintomatica sindrome del dolore di varia origine, così come in condizioni febbrili.

Una limitazione significativa nella scelta dei FANS sono le complicanze del tratto gastrointestinale. A questo proposito, tutti gli effetti collaterali dei FANS sono convenzionalmente suddivisi in diverse categorie principali:

Sintomatico (dispepsia): nausea, vomito, diarrea, costipazione, bruciore di stomaco, dolore nella regione epigastrica;

FANS-gastropatia: emorragie subepiteliali, erosioni e ulcere gastriche (meno spesso - duodeno), rilevato dall'esame endoscopico e sanguinamento gastrointestinale;

Enteropatia da FANS.

Gli effetti collaterali sintomatici sono osservati nel 30-40% dei pazienti, più spesso con l'uso a lungo termine dei FANS. Nel 5-15% dei casi, gli effetti collaterali sono la ragione per l'interruzione del trattamento entro i primi 6 mesi. Nel frattempo, la dispepsia, secondo l'esame endoscopico, non è accompagnata da alterazioni erosive e ulcerative della mucosa gastrointestinale. Nei casi della loro comparsa (senza particolari manifestazioni cliniche), principalmente con un diffuso processo erosivo-ulceroso, aumenta il rischio di sanguinamento.

Secondo un'analisi della FDA, le lesioni gastrointestinali associate ai FANS sono responsabili di 100.000-200.000 ricoveri ospedalieri e di 10.000-20.000 decessi ogni anno.

La base del meccanismo per lo sviluppo della gastropatia da FANS è l'inibizione dell'attività dell'enzima COX, che ha due isomeri: COX-1 e COX-2. L'inibizione dell'attività della COX-1 porta ad una diminuzione della sintesi delle prostaglandine nella mucosa gastrica. L'esperimento ha dimostrato che le prostaglandine somministrate per via esogena aumentano la resistenza della mucosa ad agenti dannosi come etanolo, acidi biliari, soluzioni acide e saline, nonché FANS. Pertanto, la funzione delle prostaglandine nei confronti della mucosa gastroduodenale è protettiva, fornendo:

Stimolazione della secrezione di bicarbonati e muco protettivi;

Rafforzare il flusso sanguigno locale della mucosa;

Attivazione della proliferazione cellulare nei processi di normale rigenerazione.

Lesioni erosive e ulcerative dello stomaco si osservano sia con l'uso parenterale di FANS che con il loro uso in supposte. Ciò conferma ancora una volta l'inibizione sistemica della produzione di prostaglandine.

Pertanto, una diminuzione della sintesi delle prostaglandine e, di conseguenza, delle riserve protettive della mucosa dello stomaco e del duodeno, è la causa principale della gastropatia da FANS.

Un'altra spiegazione si basa sul fatto che già poco tempo dopo la somministrazione di FANS si osserva un aumento della permeabilità della mucosa per gli ioni idrogeno e sodio. Si suggerisce che i FANS (direttamente o attraverso citochine pro-infiammatorie) possano indurre l'apoptosi delle cellule epiteliali. La prova è fornita dai FANS a rivestimento enterico, che provocano alterazioni della mucosa gastrica molto meno frequenti e meno significative nelle prime settimane di trattamento. Tuttavia, con il loro uso a lungo termine, è ancora probabile che la conseguente soppressione sistemica della sintesi delle prostaglandine contribuisca alla comparsa di erosioni e ulcere gastriche.

Importanza dell'infezione H. pylori come fattore di rischio per lo sviluppo lesioni erosive e ulcerative stomaco e duodeno nella maggior parte degli studi clinici stranieri non è confermato. La presenza di questa infezione è associata principalmente a un aumento significativo del numero ulcere duodenali e solo con un leggero aumento delle ulcere localizzate nello stomaco.

La frequente insorgenza di tali lesioni erosive e ulcerative dipende dalla presenza dei seguenti fattori di rischio [Nasonov E.L., 1999].

Fattori di rischio assoluti:

Età superiore a 65 anni;

Patologia del tratto gastrointestinale nella storia (in particolare ulcere peptiche e sanguinamento gastrico);

Malattie concomitanti (insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa, insufficienza renale ed epatica);

Trattamento di malattie concomitanti (assunzione di diuretici, ACE-inibitori);

Assunzione di alte dosi di FANS (rischio relativo 2,5 nelle persone che assumono basse dosi e 8,6 nelle persone che assumono alte dosi di FANS; 2,8 se trattate con dosi standard di FANS e 8,0 se trattate con alte dosi di farmaci);

Uso simultaneo di più FANS (il rischio raddoppia);

Uso combinato di FANS e glucocorticoidi (rischio relativo 10,6 superiore rispetto a quando si assumono solo FANS);

Assunzione combinata di FANS e anticoagulanti;

Trattamento con FANS per meno di 3 mesi (rischio relativo 7,2 per quelli trattati per meno di 30 giorni e 3,9 per quelli trattati per più di 30 giorni; rischio 8,0 per trattamento per meno di 1 mese, 3,3 per trattamento da 1 a 3 mesi e 1,9 per più di 3 mesi);

Assunzione di FANS con lungo periodo emivita e non selettivo per COX-2.

Possibili fattori di rischio:

La presenza di artrite reumatoide;

Femmina;

Fumare;

Assunzione di alcol;

Infezione H. pylori(i dati sono incoerenti).

Come si può vedere dai dati di cui sopra, il ruolo dei FANS è estremamente importante. Tra le caratteristiche principali della gastropatia FANS, sono state identificate la localizzazione predominante di alterazioni erosive e ulcerative (nell'antro dello stomaco) e l'assenza di sintomi soggettivi o sintomi moderatamente gravi.

Le erosioni dello stomaco e del duodeno associate all'uso di FANS spesso non si manifestano sintomi clinici oppure nei pazienti si notano dolori solo leggermente pronunciati, a volte presenti nella regione epigastrica e / o disturbi dispeptici, ai quali i pazienti spesso non attribuiscono importanza e quindi non cercano assistenza medica. In alcuni casi, i pazienti si abituano così tanto al loro lieve dolore addominale e disagio che quando vanno in clinica per la malattia di base, non li segnalano nemmeno al medico curante (la malattia di base preoccupa molto di più i pazienti). Si ritiene che i FANS riducano l'intensità dei sintomi delle lesioni gastrointestinali a causa del loro effetto analgesico locale e generale.

Molto spesso, i primi sintomi clinici delle lesioni erosive e ulcerative dello stomaco e del duodeno sono la comparsa di debolezza, sudorazione, pallore della pelle, sanguinamento minore e quindi vomito e melena. I risultati della maggior parte degli studi sottolineano che il rischio di gastropatia da FANS è massimo nel primo mese dalla loro nomina. Pertanto, quando si prescrivono i FANS per lungo termine, ogni medico è tenuto a valutare i possibili rischi e benefici della sua prescrizione e prestare particolare attenzione ai fattori di rischio per la gastropatia da FANS.

In presenza di fattori di rischio e sviluppo di sintomi dispeptici, è indicato eseguire esame endoscopico. Se vengono rilevati segni di gastropatia da FANS, è necessario decidere se è possibile rifiutare l'assunzione di FANS o scegliere un metodo di protezione della mucosa gastrointestinale. L'annullamento dei farmaci, sebbene non porti a una cura per la gastropatia FANS, ma consente di interrompere gli effetti collaterali, aumentare l'efficacia della terapia antiulcera e ridurre il rischio di recidiva del processo erosivo ulceroso nel tratto gastrointestinale. Se è impossibile interrompere il trattamento, la dose media giornaliera del farmaco deve essere ridotta il più possibile e deve essere eseguita una terapia protettiva della mucosa gastrointestinale, che aiuta a ridurre la gastrotossicità dei FANS.

Esistono tre modi per superare dal punto di vista medico la gastrotossicità: gastrocitoprotettori, farmaci che bloccano la sintesi di acido cloridrico nello stomaco e antiacidi.

A metà degli anni '80 del secolo scorso fu sintetizzato il misoprostolo, un analogo sintetico della prostaglandina E, che è un antagonista specifico impatto negativo FANS sulla mucosa

Condotto nel 1987-1988. controllato test clinici ha mostrato un'elevata efficacia del misoprostolo nel trattamento della gastropatia indotta da FANS. Il famoso studio MUCOSA (1993-1994), che comprendeva più di 8mila pazienti, ha confermato che il misoprostolo è un efficace agente profilattico che consente uso a lungo termine I FANS riducono significativamente il rischio di gravi complicanze gastroduodenali. Negli Stati Uniti e in Canada, il misoprostolo è considerato il farmaco di prima linea per il trattamento e la prevenzione della gastropatia indotta da FANS. Sulla base del misoprostolo, sono stati creati farmaci combinati contenenti FANS, ad esempio artrotek * contenente 50 mg di diclofenac sodico e 200 μg di misoprostolo.

Sfortunatamente, il misoprostolo presenta una serie di inconvenienti significativi, principalmente legati alla sua azione sistemica (porta allo sviluppo di dispepsia e diarrea), regime scomodo e costo elevato, che ne hanno limitato la distribuzione nel nostro paese.

Un altro modo per proteggere la mucosa gastrointestinale è l'omeprazolo (20-40 mg/die). Il classico studio OMNIUM (omeprazolo vs. misoprostolo) ha dimostrato che l'omeprazolo era generalmente efficace nel trattamento e nella prevenzione della gastropatia indotta da FANS quanto il misoprostolo utilizzato al dosaggio standard (800 mcg/die per quattro dosi per il trattamento e 400 mcg per due dosi per la prevenzione). Allo stesso tempo, l'omeprazolo si ferma meglio fenomeni dispeptici ed è molto meno probabile che causi effetti collaterali.

Tuttavia, negli ultimi anni, hanno iniziato ad accumularsi prove che gli inibitori della pompa protonica nella gastropatia indotta da FANS non producono sempre l'effetto previsto. Il loro effetto terapeutico e profilattico può dipendere in gran parte da vari fattori endo ed esogeni, e soprattutto dall'infezione della mucosa. H. pylori. In condizioni di infezione da Helicobacter pylori, gli inibitori della pompa protonica sono molto più efficaci. Ciò è confermato dagli studi di D. Graham et al. (2002), che comprendeva 537 pazienti con una storia di ulcere gastriche rilevate endoscopicamente e uso a lungo termine di FANS. Il criterio di inclusione era l'assenza H. pylori. I risultati dello studio hanno mostrato che gli inibitori della pompa protonica (come agente profilattico) erano significativamente meno efficaci del misoprostolo gastroprotettivo.

La monoterapia con antiacidi non assorbibili (Maalox *) e sucralfato (farmaco con proprietà filmogene, antipepsiche e citoprotettive), nonostante il suo utilizzo per il sollievo dei sintomi della dispepsia, è inefficace in relazione sia al trattamento che alla prevenzione della gastropatia da FANS

[Nasonov E.L., 1999].

Secondo studi epidemiologici negli Stati Uniti, circa 12-20 milioni di persone assumono sia FANS che farmaci antipertensivi e, in generale, i FANS sono prescritti da più di un terzo dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa.

È noto che le prostaglandine svolgono un ruolo importante nella regolazione fisiologica del tono vascolare e della funzionalità renale. Le prostaglandine, modulando l'effetto vasocostrittore e antinatriuretico dell'angiotensina II, interagiscono con i componenti del RAAS, hanno attività vasodilatatrice nei confronti dei vasi del rene (PGE 2 e prostaciclina) e hanno un effetto natriuretico diretto (PGE 2).

Inibendo la sintesi delle prostaglandine sistemiche e locali (intrarenali), i FANS possono causare un aumento della pressione sanguigna non solo nei pazienti con ipertensione arteriosa, ma anche nelle persone con pressione sanguigna normale. È stato stabilito che nei pazienti che assumono regolarmente FANS si osserva un aumento della pressione sanguigna in media di 5,0 mm Hg. Il rischio di ipertensione arteriosa indotta da FANS è particolarmente elevato nelle persone anziane che assumono FANS per lungo tempo, con comorbidità del sistema cardiovascolare.

Una proprietà caratteristica dei FANS è l'interazione con i farmaci antipertensivi. È stato stabilito che FANS come indometacina, pi-

roxicam e naprossene in dosi terapeutiche medie e ibuprofene (ad alte dosi) hanno la capacità di ridurre l'efficacia dei farmaci antiipertensivi, la cui base dell'azione ipotensiva è dominata dai meccanismi dipendenti dalle prostaglandine, vale a dire β-bloccanti (propranololo, atenololo), diuretici (furosemide), prazosina, captopril.

Negli ultimi anni, ha ricevuto qualche conferma l'idea che i FANS più selettivi per la COX-2 rispetto alla COX-1, non solo danneggino in misura minore il tratto gastrointestinale, ma mostrino anche una minore attività nefrotossica. È stato stabilito che è la COX-1 che si esprime negli aterioli, nei glomeruli del rene e nei dotti collettori, svolge un ruolo importante nella regolazione della circolazione periferica resistenza vascolare, flusso sanguigno renale, filtrazione glomerulare, escrezione di sodio, sintesi dell'ormone antidiuretico e della renina. L'analisi dei risultati sul rischio di sviluppare ipertensione arteriosa durante il trattamento con i FANS più comuni rispetto ai dati di letteratura sulla selettività dei farmaci per COX-2/COX-1 ha mostrato che il trattamento con farmaci più selettivi per COX-2 è associato a un minor rischio di ipertensione arteriosa rispetto a farmaci meno selettivi.

Secondo il concetto di cicloossigenasi, è più appropriato prescrivere FANS di breve durata, ad azione rapida e rapidamente escreti. Questi includono principalmente lornoxicam, ibuprofene, diclofenac, nimesulide.

L'effetto antipiastrinico dei FANS contribuisce anche all'insorgenza di sanguinamento gastrointestinale, sebbene con l'uso di questi farmaci possano verificarsi altre manifestazioni della sindrome emorragica.

Il broncospasmo con l'uso di FANS si verifica più spesso nei pazienti con la cosiddetta variante dell'aspirina. asma bronchiale. Il meccanismo di questo effetto è anche associato al blocco del FANS COX-1 nei bronchi. Allo stesso tempo, la principale via metabolica dell'acido arachidonico è la lipossigenasi, a seguito della quale aumenta la formazione di leucotrieni, che causano broncospasmo.

Nonostante il fatto che l'uso di inibitori selettivi della COX-2 sia più sicuro, ci sono già segnalazioni di effetti collaterali di questi farmaci: sviluppo di insufficienza renale acuta, ritardata guarigione delle ulcere gastriche; infertilità reversibile.

Un pericoloso effetto collaterale dei derivati ​​del pirazolone (metamizolo, fenilbutazone) è l'ematotossicità. L'urgenza di questo problema è dovuta all'uso diffuso del metamizolo (analgin*) in Russia. In più di 30 paesi, l'uso del metamizolo è severamente limitato o

generalmente proibito. Questa decisione si basa sullo studio internazionale sull'agranulocitosi (IAAAS), che ha dimostrato che il metamizolo ha aumentato il rischio di agranulocitosi di 16 volte. L'agranulocitosi è un effetto collaterale prognosticamente sfavorevole della terapia con derivati ​​pirazolonici, caratterizzato da un'elevata mortalità (30-40%) a seguito di complicanze infettive associate all'agranulocitosi (sepsi, ecc.).

Dovremmo anche menzionare una complicazione rara, ma prognosticamente sfavorevole della terapia con acido acetilsalicilico: la sindrome di Reye. La sindrome di Reye è una malattia acuta caratterizzata da grave encefalopatia in combinazione con degenerazione grassa del fegato e dei reni. Lo sviluppo della sindrome di Reye è associato all'uso di acido acetilsalicilico, solitamente dopo un'infezione virale (influenza, varicella, ecc.). Molto spesso, la sindrome di Reye si sviluppa nei bambini con un picco di età a 6 anni. Con la sindrome di Reye si nota un alto tasso di mortalità, che può raggiungere il 50%.

La compromissione della funzionalità renale è dovuta all'effetto inibitorio dei FANS sulla sintesi delle prostaglandine vasodilatatrici nei reni, nonché a un effetto tossico diretto sul tessuto renale. In alcuni casi esiste un meccanismo immunoallergico dell'azione nefrotossica dei FANS. I fattori di rischio per lo sviluppo di complicanze renali sono insufficienza cardiaca, ipertensione arteriosa (soprattutto nefrogenica), insufficienza renale cronica, sovrappeso. Nelle prime settimane di assunzione di FANS, può essere aggravata dall'insufficienza renale associata a un rallentamento della filtrazione glomerulare. Il grado di compromissione della funzionalità renale varia da un leggero aumento della creatinina nel sangue all'anuria. Inoltre, un certo numero di pazienti trattati con fenilbutazone, metamizolo, indometacina, ibuprofene e naprossene possono sviluppare nefropatia interstiziale con o senza sindrome nefrosica. Contrariamente all'insufficienza renale funzionale, una lesione organica si sviluppa con l'uso a lungo termine di FANS (più di 3-6 mesi). Dopo la sospensione dei farmaci, i sintomi patologici regrediscono, l'esito della complicanza è favorevole. La ritenzione di liquidi e sodio si nota anche durante l'assunzione di FANS (principalmente fenilbutazone, indometacina, acido acetilsalicilico).

L'azione epatotossica può svilupparsi secondo un meccanismo immunoallergico, tossico o misto. L'epatite immunoallergica si sviluppa più spesso all'inizio del trattamento con FANS; non esiste alcuna relazione tra la dose dei farmaci e la gravità dei sintomi clinici. Epatite tossica si sviluppa sullo sfondo dell'uso a lungo termine di droghe e, di regola, è accompagnato da ittero. Molto spesso, il danno epatico viene registrato con l'uso di diclofenac.

Le lesioni della pelle e delle mucose sono osservate nel 12-15% di tutti i casi di complicanze con l'uso di FANS. Generalmente lesioni cutanee si verificano alla 1-3a settimana di utilizzo e spesso hanno un decorso benigno, manifestato da un'eruzione cutanea pruriginosa (scarlattina o morbilliforme), fotosensibilità (l'eruzione compare solo su aree aperte del corpo) o orticaria, che di solito si sviluppa parallelamente all'edema. Le complicanze cutanee più gravi comprendono l'eritema polimorfo (che può svilupparsi durante l'assunzione di qualsiasi FANS) e l'eritema pigmentario fisso (specifico per i farmaci pirazolonici). L'uso di derivati ​​​​dell'acido enolinico (pirazoloni, oxicam) può essere complicato da tossicoderma, sviluppo di pemfigo e esacerbazione della psoriasi. L'ibuprofene è caratterizzato dallo sviluppo dell'alopecia. Complicazioni cutanee locali possono svilupparsi con l'uso parenterale o cutaneo di FANS, che si manifestano come ematomi, indurimenti o reazioni simili all'eritema.

Molto raramente, quando si usano i FANS, si sviluppano shock anafilattico ed edema di Quincke (0,01-0,05% di tutte le complicanze). Un fattore di rischio per lo sviluppo di complicanze allergiche è una predisposizione atopica e una storia di reazioni allergiche ai farmaci di questo gruppo.

Il danno alla sfera neurosensoriale durante l'assunzione di FANS è notato nell'1-6% e quando si utilizza l'indometacina - fino al 10% dei casi. Si manifesta principalmente con vertigini, mal di testa, affaticamento e disturbi del sonno. L'indometacina è caratterizzata dallo sviluppo di retinopatia e cheratopatia (deposizione del farmaco nella retina e nella cornea). uso a lungo termine l'ibuprofene può portare allo sviluppo di neurite ottica.

I disturbi mentali durante l'assunzione di FANS possono manifestarsi sotto forma di allucinazioni, confusione (il più delle volte durante l'assunzione di indometacina, fino all'1,5-4% dei casi, ciò è dovuto all'elevato grado di penetrazione del farmaco nel sistema nervoso centrale). Forse una diminuzione transitoria dell'acuità uditiva durante l'assunzione di acido acetilsalicilico, indometacina, ibuprofene e farmaci del gruppo pirazolonico.

I FANS sono teratogeni. Ad esempio, l'assunzione di acido acetilsalicilico nel primo trimestre può portare alla scissione del palato superiore nel feto (8-14 casi per 1000 osservazioni). L'assunzione di FANS nelle ultime settimane di gravidanza contribuisce all'inibizione dell'attività lavorativa (effetto tocolitico), che è associata all'inibizione della sintesi della prostaglandina F 2a; può anche portare a una chiusura prematura dotto arterioso nel feto e lo sviluppo di iperplasia nei vasi del piccolo cerchio.

Controindicazioni alla nomina dei FANS - intolleranza individuale, ulcera peptica dello stomaco e del duodeno nella fase acuta; sanguinamento gastrointestinale, leucopenia, pesante sconfitta reni, I trimestre di gravidanza, allattamento. L'acido acetilsalicilico è controindicato nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Negli ultimi anni, è stato dimostrato che l'uso a lungo termine di inibitori selettivi della COX-2 può portare a aumento significativo il rischio di complicanze cardiovascolari, e in particolare insufficienza cardiaca cronica, infarto del miocardio. Per questo motivo, il rofecoxib® è stato cancellato dalla registrazione in tutto il mondo. E per quanto riguarda altri inibitori selettivi della COX-2, si è formata l'idea che questi farmaci non siano raccomandati per l'uso in pazienti ad alto rischio di complicanze cardiovascolari.

Quando si esegue la farmacoterapia dei FANS, è necessario tenere conto della possibilità della loro interazione con altri farmaci, in particolare con anticoagulanti indiretti, diuretici, farmaci antipertensivi e antinfiammatori di altri gruppi. Va ricordato che i FANS possono ridurre significativamente l'efficacia di quasi tutti i farmaci antipertensivi. Nei pazienti con CHF, l'uso di FANS può aumentare la frequenza di scompenso dovuto al livellamento effetti positivi ACE-inibitori e diuretici.

Tattiche di scelta di farmaci antinfiammatori non steroidei

L'effetto antinfiammatorio dei FANS deve essere valutato entro 1-2 settimane. Se il trattamento ha portato ai risultati attesi, viene continuato fino alla completa scomparsa dei cambiamenti infiammatori.

Secondo l'attuale strategia di gestione del dolore, esistono diversi principi per la prescrizione dei FANS.

Individualizzato: la dose, la via di somministrazione, la forma di dosaggio sono determinate individualmente (soprattutto nei bambini), tenendo conto dell'intensità del dolore e sulla base di un monitoraggio regolare.

"Ladder": anestesia graduale in conformità con approcci diagnostici unificati.

Tempestività di somministrazione: l'intervallo tra le iniezioni è determinato dalla gravità del dolore e dalle caratteristiche farmacocinetiche dell'azione dei farmaci e dalla sua forma di dosaggio. È possibile utilizzare farmaci ad azione prolungata, che, se necessario, possono essere integrati con farmaci ad azione rapida.

Adeguatezza della via di somministrazione: viene data preferenza alla somministrazione orale (la più semplice, efficace e meno dolorosa).

Il dolore acuto o cronico che si verifica spesso è una ragione per l'uso a lungo termine dei FANS. Ciò richiede una valutazione non solo della loro efficacia, ma anche della sicurezza.

Per selezionare il FANS necessario è necessario tenere conto dell'eziologia della malattia, delle peculiarità del meccanismo d'azione del farmaco, in particolare della sua capacità di aumentare la soglia di percezione del dolore e di interrompere, almeno temporaneamente, la conduzione di un impulso doloroso a livello del midollo spinale.

Quando si pianifica la farmacoterapia, è necessario considerare quanto segue.

L'effetto antinfiammatorio dei FANS dipende direttamente dalla loro affinità per COX, nonché dal livello di acidità della soluzione del farmaco selezionato, che garantisce la concentrazione nell'area dell'infiammazione. L'azione analgesica e antipiretica si sviluppa tanto più velocemente quanto più neutro è il pH della soluzione di FANS. Tali farmaci penetrano più velocemente nel sistema nervoso centrale e inibiscono i centri di sensibilità al dolore e termoregolazione.

Più breve è l'emivita, minore è la circolazione enteroepatica pronunciata, minore è il rischio di accumulo e interazioni farmacologiche indesiderate e più sicuri sono i FANS.

La sensibilità dei pazienti ai FANS anche in un gruppo varia ampiamente. Ad esempio, quando l'ibuprofene è inefficace nell'artrite reumatoide, il naprossene (anch'esso un derivato dell'acido propionico) riduce il dolore articolare. In pazienti con sindrome infiammatoria e concomitante diabete(in cui i glucocorticoidi sono controindicati), è razionale l'uso dell'acido acetilsalicilico, la cui azione è accompagnata da un leggero effetto ipoglicemizzante associato ad un aumento dell'assorbimento del glucosio da parte dei tessuti.

I derivati ​​​​del pirazolone, e in particolare il fenilbutazone, sono particolarmente efficaci nella spondilite anchilosante (malattia di Bekhterev), nell'artrite reumatoide, eritema nodoso e così via.

Poiché molti FANS, avendo un pronunciato effetto terapeutico, causano un gran numero di effetti collaterali, la loro scelta dovrebbe essere fatta tenendo conto dello sviluppo del previsto effetti collaterali(Tabella 25-5).

La difficoltà di scegliere i FANS nelle malattie autoimmuni è dovuta anche al fatto che hanno un effetto sintomatico e non influenzano il decorso dell'artrite reumatoide e non impediscono lo sviluppo di deformità articolari.

Tabella 25-5. Rischio relativo di complicanze dal tratto gastrointestinale durante l'utilizzo di farmaci antinfiammatori non steroidei

Nota. Per 1, è stato considerato il rischio di sviluppare complicanze dal tratto gastrointestinale con l'uso del placebo.

Per un efficace effetto analgesico, i FANS devono avere una biodisponibilità elevata e stabile, un rapido raggiungimento della massima concentrazione ematica e un'emivita breve e stabile.

Schematicamente, i FANS possono essere organizzati come segue:

Azione antinfiammatoria discendente: indometacina - diclofenac - piroxicam - ketoprofene - ibuprofene - ketorolac - lornoxicam - acido acetilsalicilico;

In ordine decrescente di attività analgesica: lornoxicam - ketorolac - diclofenac - indometacina - ibuprofene - acido acetilsalicilico - ketoprofene;

Secondo il rischio di cumulo e indesiderabile interazione farmacologica: piroxicam - meloxicam - ketorolac - ibuprofene - diclofenac - lornoxicam.

L'effetto antipiretico dei FANS è ben espresso nei farmaci con attività antinfiammatoria sia alta che bassa. La loro scelta dipende dalla tolleranza individuale, possibile interazione con i farmaci utilizzati e le reazioni avverse previste.

Nel frattempo, nei bambini, il paracetamolo (acetaminofene *), che non è un FANS, è il farmaco di scelta come antipiretico. L'ibuprofene può essere utilizzato come antipiretico di seconda linea per l'intolleranza o l'inefficacia del paracetamolo. L'acido acetilsalicilico e il metamizolo non devono essere prescritti ai bambini di età inferiore ai 12 anni a causa del rischio di sviluppare rispettivamente la sindrome di Reye e l'agranulocitosi.

Nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento o perforazione a causa di ulcere indotte da FANS, deve essere presa in considerazione la somministrazione concomitante di FANS e inibitori della pompa protonica o dell'analogo sintetico delle prostaglandine misoprostal*. È stato dimostrato che gli antagonisti del recettore H2 dell'istamina prevengono solo le ulcere duodenali e pertanto non sono raccomandati a scopo profilattico. Un'alternativa a questo approccio è la nomina di inibitori selettivi in ​​tali pazienti.

Valutazione dell'efficacia dei farmaci antinfiammatori non steroidei

I criteri per l'efficacia dei FANS sono determinati dalla malattia in cui vengono utilizzati questi farmaci.

Monitoraggio dell'attività analgesica dei FANS. Nonostante l'oggettività della sua esistenza, il dolore è sempre soggettivo. Pertanto, se il paziente, lamentandosi del dolore, non fa alcun tentativo (esplicito o nascosto) per liberarsene, vale la pena dubitare della sua presenza. Al contrario, se il paziente soffre di dolore, lo dimostra sempre o agli altri, oa se stesso, o cerca di vedere un medico.

Esistono diversi modi per valutare l'intensità della sindrome del dolore e l'efficacia della terapia (Tabella 25-6).

I metodi più comuni sono l'uso della Visual Analogue Scale e della Pain Relief Scale.

Quando si utilizza la scala analogica visiva, il paziente segna il livello di gravità della sindrome del dolore su una scala di 100 millimetri, dove "0" - nessun dolore, "100" - dolore massimo. Durante il monitoraggio del dolore acuto, il livello del dolore viene determinato prima della somministrazione del farmaco e 20 minuti dopo la somministrazione. Durante il monitoraggio del dolore cronico, l'intervallo di tempo per lo studio dell'intensità del dolore viene impostato individualmente (in base alle visite dal medico, è possibile che il paziente tenga un diario).

Una scala di sollievo dal dolore viene utilizzata per valutare l'efficacia del sollievo dal dolore. 20 minuti dopo la somministrazione del farmaco, al paziente viene posta la domanda: "L'intensità del dolore è diminuita dopo la somministrazione del farmaco rispetto al dolore prima della somministrazione del farmaco?". Le possibili risposte sono valutate in punti: 0 - il dolore non è diminuito affatto, 1 - leggermente diminuito, 2 - diminuito, 3 - notevolmente diminuito, 4 - completamente scomparso. È anche importante valutare il tempo di insorgenza di un effetto analgesico distinto.

Tabella 25-6. Metodi per la classificazione dell'intensità della sindrome del dolore

durata della rigidità mattutina determinato in ore dal momento del risveglio.

Indice articolare- la gravità totale del dolore che si verifica in risposta alla pressione standard sull'articolazione del test nell'area dello spazio articolare. Dolori articolari, difficile palpazione disponibile, determinato dal volume dei movimenti attivi e passivi (anca, colonna vertebrale) o di compressione (articolazioni del piede). Il dolore è valutato su un sistema a quattro punti:

0 - nessun dolore;

1 - il paziente parla di dolore nel sito di pressione;

2 - il paziente parla di dolore e cipiglio;

3 - il paziente cerca di fermare l'impatto sull'articolazione. Conto cointestato determinato dal numero di giunti in cui

dolore alla palpazione.

Indice funzionale LI determinato utilizzando un questionario, che consiste in 17 domande che spiegano la possibilità di esibirsi

una serie di attività quotidiane elementari che coinvolgono vari gruppi articolazioni.

Inoltre, per valutare l'efficacia dei FANS, viene utilizzato l'indice di gonfiore, l'espressione numerica totale del gonfiore, che viene valutata visivamente secondo la seguente gradazione:

0 - assente;

1 - dubbioso o debolmente espresso;

2 - esplicito;

3 - forte.

Il gonfiore viene valutato per il gomito, il polso, le articolazioni metacarpo-falangee, interfalangee prossimali delle mani, le articolazioni del ginocchio e della caviglia. La circonferenza delle articolazioni interfalangee prossimali è calcolata in totale per sinistra e mano destra. La resistenza alla compressione del pennello è stimata utilizzando dispositivo speciale, oppure comprimendo il bracciale del tonometro, riempito d'aria ad una pressione di 50 mm Hg. Il paziente tiene la mano per tre compressioni. Prendi in considerazione il valore medio. In caso di danni alle articolazioni delle gambe si utilizza un test che valuta il tempo necessario per percorrere un tratto di sentiero. Un test funzionale che valuta la gamma di movimento delle articolazioni è chiamato test di Keitel.

25.2. PARACETAMOLO (ACETAMINOFENE*)

Meccanismo d'azione e principali effetti farmacodinamici

Il meccanismo dell'azione analgesica e antipiretica del paracetamolo è in qualche modo diverso dal meccanismo d'azione dei FANS. Si presume che ciò sia dovuto principalmente al fatto che il paracetamolo inibisce la sintesi delle prostaglandine mediante blocco selettivo della COX-3 (isoforma specifica della COX per il sistema nervoso centrale) nel sistema nervoso centrale, vale a dire direttamente nei centri ipotalamici della termoregolazione e del dolore. Inoltre, il paracetamolo blocca la conduzione degli impulsi "dolorosi" nel sistema nervoso centrale. A causa dell'assenza di azione periferica, il paracetamolo praticamente non provoca reazioni indesiderate al farmaco come ulcere ed erosioni della mucosa gastrica, azione antipiastrinica, broncospasmo e azione tocolitica. È a causa dell'azione prevalentemente centrale che il paracetamolo non ha un effetto antinfiammatorio.

Farmacocinetica

L'assorbimento del paracetamolo è elevato: si lega alle proteine ​​plasmatiche del 15%; Il 3% del farmaco viene escreto dai reni invariato

forma, l'80-90% è coniugato con acido glucuronico e solforico, con conseguente formazione di metaboliti coniugati, non tossici e facilmente escreti dai reni. Il 10-17% del paracetamolo viene ossidato dal CYP2E1 e dal CYP1A2 per formare N-acetilbenzochinoneimina, che a sua volta, combinandosi con il glutatione, viene convertita in un composto inattivo escreto dai reni. La concentrazione terapeuticamente efficace di paracetamolo nel plasma sanguigno viene raggiunta quando viene somministrato a una dose di 10-15 mg/kg. Meno dell'1% del farmaco passa nel latte materno.

Il paracetamolo è utilizzato per il trattamento sintomatico della sindrome del dolore (di gravità lieve e moderata) di varia origine e della sindrome febbrile, che spesso accompagna "raffreddori" e malattie infettive. Il paracetamolo è il farmaco di scelta per la terapia analgesica e antipiretica nei bambini.

Per adulti e bambini sopra i 12 anni dose singola il paracetamolo è di 500 mg, la dose singola massima è di 1 g, la frequenza di somministrazione è di 4 volte al giorno. La dose massima giornaliera è di 4 g Nei pazienti con funzionalità epatica e renale compromessa, l'intervallo tra l'assunzione di paracetamolo deve essere aumentato. Le dosi massime giornaliere di paracetamolo nei bambini sono presentate nella Tabella. 25-7 (molteplicità di appuntamenti - 4 volte al giorno).

Tabella 25-7. La dose massima giornaliera di paracetamolo nei bambini

Effetti collaterali e controindicazioni all'appuntamento

A causa della presenza di azione centrale nel paracetamolo, è praticamente privo di tali reazioni indesiderate al farmaco come lesioni erosive e ulcerative, sindrome emorragica, broncospasmo e azione tocolitica. Quando si utilizza il paracetamolo, è improbabile lo sviluppo di nefrotossicità ed ematotossicità (agranulocitosi). In generale, il paracetamolo è ben tollerato ed è attualmente considerato uno degli analgesici antipiretici più sicuri.

La più grave reazione avversa al paracetamolo è l'epatotossicità. Si verifica quando un sovradosaggio di questo farmaco (prendendo più di 10 g alla volta). Il meccanismo dell'azione epatotossica del paracetamolo è associato alle peculiarità del suo metabolismo. A

un aumento della dose di paracetamolo aumenta la quantità del metabolita epatotossico N-acetilbenzochinone immina, che, a causa della conseguente carenza di glutatione, inizia a combinarsi con i gruppi nucleofili delle proteine ​​​​epatocitarie, il che porta alla necrosi del tessuto epatico (Tabella 25-8).

Tabella 25-8. Sintomi di intossicazione da paracetamolo

La ricerca del meccanismo dell'azione epatotossica del paracetamolo ha portato alla creazione e all'implementazione di metodo efficace trattamento dell'intossicazione con questo farmaco - l'uso di N-acetilcisteina, che reintegra le riserve di glutatione nel fegato e nelle prime 10-12 ore nella maggior parte dei casi ha un effetto positivo. Il rischio di epatotossicità da paracetamolo aumenta con l'abuso cronico di alcol. Ciò è dovuto a due meccanismi: da un lato, l'etanolo esaurisce le riserve di glutatione nel fegato e, dall'altro, provoca l'induzione dell'isoenzima del citocromo P-450 2E1.

Controindicazioni alla nomina del paracetamolo - ipersensibilità al farmaco, insufficienza epatica, carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Interazione con altri farmaci

Le interazioni clinicamente significative del paracetamolo con altri farmaci sono presentate nell'appendice.

25.3. FARMACI DI BASE, AD AZIONE LENTA, ANTINFIAMMATORI

Il gruppo di malattia di base o "modificante" comprende farmaci che sono eterogenei nella struttura chimica e nel meccanismo d'azione e sono utilizzati per la terapia a lungo termine dell'artrite reumatoide e di altre malattie infiammatorie associate alle lesioni.

mangiare tessuto connettivo. Convenzionalmente, possono essere divisi in due sottogruppi.

Farmaci ad azione lenta con effetti immunomodulatori non specifici:

Preparazioni di oro (aurotioprol, myocrysin*, auranofin);

D-pericillamine (penicillamina);

Derivati ​​della chinolina (clorochina, idrossiclorochina).

Farmaci immunotropi che bloccano indirettamente i cambiamenti infiammatori nel tessuto connettivo:

Immunosoppressori (ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, ciclosporina);

Farmaci sulfamidici (sulfasalazina, mesalazina). Gli effetti farmacologici comuni che questi farmaci hanno in comune sono i seguenti:

La capacità di inibire lo sviluppo dell'erosione ossea e la distruzione della cartilagine delle articolazioni in reazioni infiammatorie non specifiche;

Effetto prevalentemente indiretto della maggior parte dei farmaci sul processo infiammatorio locale, mediato da fattori patogenetici del legame immunitario dell'infiammazione;

Insorgenza lenta dell'effetto terapeutico con periodo di latenza per molti farmaci almeno 10-12 settimane;

Mantenimento dei segni di miglioramento (remissione) per diversi mesi dopo la sospensione.

Meccanismo d'azione e principali effetti farmacodinamici

I preparati d'oro, riducendo l'attività fagocitica dei monociti, interrompono l'assorbimento dell'antigene e il rilascio di IL-1 da essi, il che porta all'inibizione della proliferazione dei linfociti T, una diminuzione dell'attività delle cellule T-helper, la soppressione della produzione di immunoglobuline da parte dei linfociti B, compreso il fattore reumatoide, e la formazione di complessi immunitari.

La D-penicillamina, formando un composto complesso con ioni rame, è in grado di sopprimere l'attività dei T-helper, stimolare la produzione di immunoglobuline da parte dei linfociti B, incluso il fattore reumatoide, e ridurre la formazione di complessi immunitari. Il farmaco influenza la sintesi e la composizione del collagene, aumentando il contenuto di gruppi aldeidici in esso che legano il componente C 1 del complemento, previene il coinvolgimento dell'intero sistema del complemento nel processo patologico; aumenta il contenuto della frazione idrosolubile e inibisce la sintesi del collagene fibrillare ricco di idrossiprolina e legami disolfuro.

Il principale meccanismo di azione terapeutica dei derivati ​​​​della chinolina è un effetto immunosoppressivo associato a metabolismo nucleico alterato. Questo porta alla morte cellulare. Si presume che i farmaci interrompano il processo di scissione dei macrofagi e la presentazione degli autoantigeni da parte dei linfociti T CD+.

Inibendo il rilascio di IL-1 dai monociti, limitano il rilascio di prostaglandine E 2 e collagenasi dalle cellule sinoviali. Il ridotto rilascio di linfochine impedisce la comparsa di un clone di cellule sensibilizzate, l'attivazione del sistema del complemento e dei T-killer. Si ritiene che i preparati di chinolina stabilizzino le membrane cellulari e subcellulari, riducano il rilascio di enzimi lisosomiali, di conseguenza limitano il focus del danno tissutale. A dosi terapeutiche, hanno effetti antinfiammatori, immunomodulatori, antimicrobici, ipolipemizzanti e ipoglicemizzanti clinicamente significativi.

I farmaci del secondo sottogruppo (ciclofosfamide, azatioprina e metotrexato) interrompono la sintesi di acidi nucleici e proteine ​​​​in tutti i tessuti, la loro azione è nota nei tessuti con cellule in rapida divisione (nel sistema immunitario, tumori maligni, tessuto ematopoietico, mucosa gastrointestinale, gonadi). Inibiscono la divisione dei linfociti T, la loro trasformazione in aiutanti, soppressori e cellule citostatiche. Ciò porta a una diminuzione della cooperazione dei linfociti T e B, all'inibizione della formazione di immunoglobuline, fattore reumatoide, citotossine e immunocomplessi. La ciclofosfamide e l'azatioprina sono più pronunciate del metotrexato, inibiscono la trasformazione dei blasti linfocitari, la sintesi di anticorpi, l'inibizione dell'ipersensibilità cutanea ritardata e una diminuzione del livello di gamma e immunoglobuline. Il metotrexato a piccole dosi influenza attivamente gli indicatori dell'immunità umorale, un numero di enzimi che svolgono un ruolo nello sviluppo dell'infiammazione, sopprimendo il rilascio di IL-1 da parte delle cellule mononucleate. Va notato che l'effetto terapeutico degli immunosoppressori nelle dosi utilizzate nell'artrite reumatoide e in altre malattie immunoinfiammatorie non corrisponde al grado di immunosoppressione. Probabilmente dipende dall'effetto inibitorio su di loro. fase cellulare processo infiammatorio locale e anche l'effettivo effetto antinfiammatorio è attribuito alla ciclofosfamide.

A differenza dei citostatici, l'effetto immunosoppressivo della ciclosporina è associato alla soppressione selettiva e reversibile della produzione di IL-2 e del fattore di crescita delle cellule T. Il farmaco inibisce la proliferazione e la differenziazione dei linfociti T. Le principali cellule bersaglio della ciclosporina sono i CD4+ T (linfociti helper). Per influenza su

dati di laboratorio la ciclosporina è paragonabile ad altri farmaci di base ed è particolarmente efficace nei pazienti con anergia cutanea, bassi rapporti di linfociti CD4, CD8 e T nel sangue periferico, con un aumento del livello delle cellule NK (natural killer) e una diminuzione del numero di cellule che esprimono i recettori IL-2 (Tabella 25-9).

Tabella 25-9. Obiettivi più probabili per i farmaci antinfiammatori

Farmacocinetica

Krizanol (una sospensione oleosa di sale d'oro, contiene il 33,6% di oro metallico) viene utilizzato per via intramuscolare, il farmaco viene assorbito dai muscoli piuttosto lentamente. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene solitamente raggiunta dopo 4 ore.Dopo una singola iniezione intramuscolare di 50 mg (una preparazione idrosolubile contenente il 50% di oro metallico), il suo livello raggiunge un massimo (4,0-7,0 μg/ml) entro 15-30 minuti a 2 ore.I preparati a base di oro vengono escreti nelle urine (70%) e nelle feci (30%). T1/2 nel plasma è di 2 giorni e l'emivita è di 7 giorni. Dopo una singola somministrazione, il livello di oro nel siero del sangue durante i primi 2 giorni diminuisce rapidamente (fino al 50%), rimane allo stesso livello per 7-10 giorni, quindi diminuisce gradualmente. Dopo iniezioni ripetute (una volta alla settimana), il livello di oro nel plasma sanguigno aumenta, raggiungendo una concentrazione di equilibrio di 2,5-3,0 μg / ml dopo 6-8 settimane, tuttavia, non vi è alcuna relazione tra la concentrazione di oro nel plasma e i suoi effetti terapeutici e collaterali, e l'effetto tossico è correlato ad un aumento della sua frazione libera. La biodisponibilità della preparazione orale dell'oro - auranofin (contiene il 25% di oro metallico) è del 25%. Con il suo quotidiano

ricezione (6 mg / die), la concentrazione di equilibrio viene raggiunta dopo 3 mesi. Della dose assunta, il 95% si perde nelle feci e solo il 5% nelle urine. Nel plasma sanguigno, i sali d'oro si legano alle proteine ​​\u200b\u200bdel 90%, sono distribuiti in modo non uniforme nel corpo: si accumulano più attivamente nei reni, nelle ghiandole surrenali e nel sistema reticoloendoteliale. Nei pazienti con artrite reumatoide, di più alte concentrazioni si trova nel midollo osseo (26%), nel fegato (24%), nella pelle (19%), nelle ossa (18%); nel liquido sinoviale, il suo livello è circa il 50% del livello nel plasma sanguigno. Nelle articolazioni, l'oro è prevalentemente localizzato nella membrana sinoviale e, a causa di uno speciale tropismo per i monociti, si accumula più attivamente nelle aree di infiammazione. Attraverso la placenta penetra in piccole quantità.

La D-penicillamina, assunta a stomaco vuoto, viene assorbita dal tratto gastrointestinale del 40-60%. Le proteine ​​​​alimentari contribuiscono alla sua trasformazione in solfuro, che è scarsamente assorbito dall'intestino, quindi l'assunzione di cibo riduce significativamente la biodisponibilità della D-penicillamina. La massima concentrazione plasmatica dopo una singola dose viene raggiunta dopo 4 ore Nel plasma sanguigno, il farmaco è intensamente legato alle proteine, nel fegato si trasforma in due metaboliti idrosolubili inattivi escreti dai reni (solfuro-penicillamina e cisteina-penicillamina-disolfuro). T 1/2 nelle persone con reni normalmente funzionanti è di 2,1 ore, nei pazienti con artrite reumatoide aumenta in media di 3,5 volte.

I farmaci chinolina sono ben assorbiti dal tratto digestivo. La concentrazione massima nel sangue viene raggiunta in media dopo 2 ore Con invariato dose giornaliera il loro livello nel sangue aumenta gradualmente, il tempo per raggiungere la concentrazione di equilibrio nel plasma sanguigno varia da 7-10 giorni a 2-5 settimane. La clorochina nel plasma è legata per il 55% all'albumina. A causa della sua associazione con gli acidi nucleici, la sua concentrazione nei tessuti è molto più alta che nel plasma sanguigno. Il suo contenuto nel fegato, nei reni, nei polmoni, nei leucociti è 400-700 volte superiore, nel tessuto cerebrale 30 volte superiore rispetto al plasma sanguigno. La maggior parte del farmaco viene escreta nelle urine immodificata, una parte minore (circa 1/3) viene biotrasformata nel fegato. L'emivita della clorochina varia da 3,5 a 12 giorni. Con l'acidificazione delle urine, il tasso di escrezione della clorochina aumenta, con l'alcalinizzazione diminuisce. Dopo aver interrotto l'assunzione, la clorochina scompare lentamente dal corpo, rimanendo nei luoghi di deposizione per 1-2 mesi, dopo un uso prolungato, il suo contenuto nelle urine viene rilevato per diversi anni. Il farmaco attraversa facilmente la placenta, accumulandosi intensamente nell'epitelio pigmentato della retina fetale e legandosi anche al DNA, inibisce la sintesi proteica nei tessuti fetali.

La ciclofosfamide è ben assorbita dal tratto gastrointestinale, la sua massima concentrazione nel sangue viene raggiunta dopo 1 ora, la connessione con la proteina è minima. In assenza di compromissione della funzionalità epatica e renale, fino all'88% del farmaco nel sangue e nel fegato viene biotrasformato in metaboliti attivi, di cui l'aldofosfamide è il più attivo. Può accumularsi nei reni, nel fegato, nella milza. La ciclofosfamide in forma immodificata (20% della dose somministrata) e sotto forma di metaboliti attivi e inattivi viene escreta dal corpo con l'urina. T 1/2 è di 7 ore In caso di funzionalità renale compromessa, è possibile un aumento di tutti gli effetti, compresi quelli tossici.

L'azatioprina è ben assorbita dal tratto gastrointestinale, trasformandosi nel corpo (nel tessuto linfoide più attivamente che in altri) nel metabolita attivo 6-mercaptopurina, la cui T 1/2 dal sangue è di 90 minuti. La rapida scomparsa dell'azatioprina dal plasma sanguigno è dovuta al suo assorbimento attivo da parte dei tessuti e all'ulteriore biotrasformazione. T 1/2 di azatioprina è di 24 ore, non penetra attraverso il BBB. Viene escreto nelle urine sia invariato che come metaboliti - prodotti S-metilati e acido 6-tiorico, che si forma sotto l'influenza della xantina ossidasi e provoca lo sviluppo di iperuricemia e iperuricuria. Il blocco della xantina ossidasi con allopurinolo rallenta la conversione della 6-mercaptopurina, riducendo la formazione di acido urico e aumentando l'efficacia e la tossicità del farmaco.

Il metotrexato è assorbito per il 25-100% dal tratto gastrointestinale (60-70% in media); l'assorbimento non cambia con l'aumentare della dose. Parzialmente, il metotrexato è metabolizzato dalla flora intestinale, la biodisponibilità varia ampiamente (28-94%). La concentrazione massima viene raggiunta dopo 2-4 ore L'assunzione di cibo aumenta il tempo di assorbimento di oltre 30 minuti, senza influire sul livello di assorbimento e biodisponibilità. Il metotrexato si lega alle proteine ​​​​plasmatiche del 50-90%, praticamente non penetra nel BBB, la sua biotrasformazione nel fegato è del 35% se assunto per via orale e non supera il 6% se somministrato per via endovenosa. Il farmaco viene escreto per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare, circa il 10% del metotrexato che è entrato nel corpo viene escreto nella bile. T 1/2 è di 2-6 ore, tuttavia, i suoi metaboliti poliglutammici vengono rilevati a livello intracellulare per almeno 7 giorni dopo una singola dose e il 10% (con normale funzionalità renale) viene trattenuto nel corpo, rimanendo principalmente nel fegato (diversi mesi) e nei reni (diverse settimane).

Nella ciclosporina, a causa della variabilità dell'assorbimento, la biodisponibilità varia ampiamente, attestandosi al 10-57%. Maxi-

dopo 2-4 ore si raggiunge una piccola concentrazione nel sangue Più del 90% del farmaco è associato alle proteine ​​del sangue. È distribuito in modo non uniforme tra i singoli elementi cellulari e il plasma: nei linfociti - 4-9%, nei granulociti - 5-12%, negli eritrociti - 41-58% e nel plasma - 33-47%. Circa il 99% della ciclosporina viene biotrasformato nel fegato. Viene escreto sotto forma di metaboliti, la principale via di eliminazione è il tratto gastrointestinale, non più del 6% viene escreto nelle urine e lo 0,1% rimane invariato. L'emivita è di 10-27 (media 19) ore La concentrazione minima di ciclosporina nel sangue, alla quale si osserva un effetto terapeutico, è di 100 ng / l, quella ottimale è di 200 ng / l e la concentrazione nefrotossica è di 250 ng / l.

Indicazioni per l'uso e regime di dosaggio

I preparati di questo gruppo sono utilizzati in una serie di malattie infiammatorie immunopatologiche. Le malattie e le sindromi in cui è possibile ottenere un miglioramento clinico con l'aiuto dei farmaci di base sono presentate nella Tabella. 25-13.

Le dosi dei farmaci e il regime posologico sono presentati nella tabella. 25-10 e 25-11.

Tabella 25-10. Dosi di farmaci antinfiammatori di base e loro regime di dosaggio

La fine del tavolo. 25-10

Tabella 25-11. Caratteristiche dei farmaci utilizzati per la terapia immunosoppressiva

*Solo come terapia d'urto endovenosa.

Il trattamento con preparazioni d'oro è chiamato crisoterapia o auroterapia. I primi segni di miglioramento si osservano talvolta dopo 3-4 mesi di crisoterapia continua. Krizanol viene prescritto iniziando con una o più iniezioni di prova a piccole dosi (0,5-1,0 ml di una sospensione al 5%) con un intervallo di 7 giorni e poi passando a un'iniezione settimanale di 2 ml di una soluzione al 5% per 7-8 mesi. Valutare il risultato del trattamento più spesso dopo 6 mesi dall'inizio dell'uso. Segni iniziali i miglioramenti possono comparire dopo 6-7 settimane e talvolta solo dopo 3-4 mesi. Quando si ottengono l'effetto e una buona tolleranza, gli intervalli vengono aumentati a 2 settimane e dopo 3-4 mesi, pur mantenendo i segni di remissione, fino a 3 settimane (terapia di mantenimento, eseguita quasi per tutta la vita). Quando compaiono i primi segni di esacerbazione, è necessario tornare a iniezioni più frequenti del farmaco. Myocrysin* è usato in modo simile: dose di prova - 20 mg, dose terapeutica - 50 mg. Se non vi è alcun effetto entro 4 mesi, si consiglia di aumentare la dose a 100 mg; se non vi è alcun effetto nelle settimane successive, la miocrisina* viene annullata. Auranofin viene utilizzato per lo stesso periodo di tempo a 6 mg al giorno, suddiviso in 2 dosi. Alcuni pazienti devono aumentare la dose a 9 mg / die (con inefficacia per 4 mesi), altri - solo alla dose di 3 mg / die, la dose è limitata dagli effetti collaterali. Storia medica completa di allergia ai farmaci, malattie della pelle e dei reni, emocromo completo, profilo biochimico e analisi delle urine. studiati prima dell'inizio della crisoterapia, riducono il rischio di effetti collaterali. In futuro, ogni 1-3 settimane è necessario ripetere gli esami clinici del sangue (con la determinazione del numero di piastrine) e gli esami generali delle urine. Con proteinuria superiore a 0,1 g / l, i preparati a base di oro vengono temporaneamente annullati, sebbene un livello più elevato di proteinuria a volte scompaia senza interrompere la terapia.

La D-penicillamina per il trattamento dell'artrite reumatoide viene prescritta a una dose iniziale di 300 mg/die. Se non vi è alcun effetto entro 16 settimane, la dose viene aumentata mensilmente di 150 mg/die, raggiungendo 450-600 mg/die. Il farmaco viene prescritto a stomaco vuoto 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto e non prima di 1 ora dopo l'assunzione di altri farmaci. È possibile uno schema intermittente (3 volte a settimana), che consente di ridurre la frequenza delle reazioni avverse mantenendo l'efficacia clinica. Il miglioramento clinico e di laboratorio si verifica in 1,5-3 mesi, meno spesso in più prime date terapia, un effetto terapeutico distinto si realizza dopo 5-6 mesi e un miglioramento radiologico - non prima di dopo 2 anni. Se non vi è alcun effetto entro 4-5 mesi, il farmaco deve essere interrotto. Spesso, durante il trattamento, si osserva una riacutizzazione, che a volte termina con una remissione spontanea e in altri casi richiede un aumento della dose o il passaggio a una doppia dose giornaliera. Durante l'assunzione di D-penicillamina può svilupparsi una "inefficienza secondaria": l'effetto clinico ottenuto all'inizio viene sostituito da una persistente esacerbazione del processo reumatoide, nonostante la terapia in corso. Nel processo di trattamento, oltre a un'attenta osservazione clinica, è necessario esaminare il sangue periferico (compresa la conta piastrinica) ogni 2 settimane per i primi 6 mesi, e poi una volta al mese. I test del fegato vengono eseguiti una volta ogni 6 mesi.

L'effetto terapeutico dei derivati ​​​​della chinolina si sviluppa lentamente: i suoi primi segni si osservano non prima di 6-8 settimane dall'inizio della terapia (con reumatismi prima - dopo 10-30 giorni, e con artrite reumatoide, lupus eritematoso subacuto e cronico - solo dopo 10-12 settimane). L'effetto massimo a volte si sviluppa solo dopo 6-10 mesi di terapia continua. La dose giornaliera abituale è di 250 mg (4 mg/kg) di clorochina e 400 mg (6,5 mg/kg) di idrossiclorochina. In caso di scarsa tolleranza o quando l'effetto è raggiunto, la dose viene ridotta di 2 volte. Le basse dosi raccomandate (non più di 300 mg di clorochina e 500 mg di idrossiclorochina), non inferiori in efficacia a quelle alte, consentono di evitare gravi complicazioni. Durante il trattamento è necessario riesaminare l'emocromo, prima di iniziare il trattamento e poi ogni 3 mesi, deve essere effettuato un controllo oftalmologico con esame del fondo e del campo visivo, un esame approfondito dei disturbi visivi.

La ciclofosfamide viene prescritta per via orale dopo i pasti, in una dose giornaliera da 1-2 a 2,5-3 mg/kg in 2 dosi, e somministrata per via endovenosa grandi dosi bolo secondo lo schema intermittente - 5000-1000 mg / m 2 ciascuno. A volte il trattamento inizia con mezza dose. Con entrambi gli schemi, il livello dei leucociti non dovrebbe scendere al di sotto di 4000 per 1 mm 2. All'inizio del trattamento analisi generale sangue, determinazione delle piastrine e del sedimento urinario

ogni 7-14 giorni, e quando l'effetto clinico è raggiunto e la dose è stabilizzata, ogni 2-3 mesi. Il trattamento con azatioprina inizia con una dose giornaliera di prova di 25-50 mg durante la prima settimana, aumentandola poi di 0,5 mg/kg ogni 4-8 settimane, fino all'ottimale - 1-3 mg/kg in 2-3 dosi. Il farmaco viene somministrato per via orale dopo i pasti. Il suo effetto clinico si sviluppa non prima di 5-12 mesi dopo l'inizio della terapia. All'inizio del trattamento, il controllo di laboratorio (un esame del sangue clinico con conta piastrinica) viene eseguito ogni 2 settimane e, quando la dose si è stabilizzata, una volta ogni 6-8 settimane. Il metotrexato può essere utilizzato per via orale, intramuscolare ed endovenosa. Come agente di base, il farmaco viene spesso utilizzato alla dose di 7,5 mg / settimana; se usato per via orale, questa dose è suddivisa in 3 dosi dopo 12 ore (per migliorare la tolleranza). La sua azione si sviluppa molto rapidamente, l'effetto iniziale appare dopo 4-8 settimane e il massimo entro il 6° mese. In assenza di effetto clinico dopo 4-8 settimane, con buona tolleranza del farmaco, la sua dose viene aumentata di 2,5 mg/settimana, ma non più di 25 mg (per prevenire lo sviluppo di reazioni tossiche e il deterioramento dell'assorbimento). In una dose di mantenimento di 1/3 - 1/2 della dose terapeutica, il metotrexato può essere somministrato con derivati ​​della chinolina e indometacina. Il metotrexato parenterale viene somministrato con lo sviluppo di reazioni tossiche dal tratto gastrointestinale o con inefficienza (dose insufficiente o basso assorbimento dal tratto gastrointestinale). Le soluzioni per la somministrazione parenterale vengono preparate immediatamente prima della somministrazione. Dopo l'abolizione del metotrexato, di norma, si sviluppa una riacutizzazione tra la 3a e la 4a settimana. Durante il trattamento, la composizione del sangue periferico viene monitorata ogni 3-4 settimane e gli esami del fegato vengono eseguiti ogni 6-8 settimane. Le dosi applicate di ciclosporina variano in un intervallo abbastanza ampio - da 1,5 a 7,5 mg / kg / die, tuttavia, non è pratico superare il valore di 5,0 mg / kg / die, poiché, partendo da un livello di 5,5 mg / kg / die, aumenta la frequenza delle complicanze. Prima di iniziare il trattamento, viene eseguito un esame clinico e di laboratorio dettagliato (determinazione del livello di bilirubina e dell'attività degli enzimi epatici, concentrazione di potassio, magnesio, acido urico nel siero del sangue, profilo lipidico, analisi generale delle urine). Durante il trattamento vengono monitorati la pressione arteriosa e i livelli di creatinina sierica: se aumenta del 30%, la dose per un mese viene ridotta di 0,5-1,0 mg / kg / die, con la normalizzazione dei livelli di creatinina, il trattamento viene continuato e, se assente, viene interrotto.

Effetti collaterali e controindicazioni all'appuntamento

I farmaci di base hanno molti effetti collaterali, inclusi gravi. Quando li si prescrive, è necessario confrontare i cambiamenti positivi attesi con possibili indesiderabili.

mi reazioni. Il paziente deve essere informato sintomi clinici a cui devi prestare attenzione e riferire al tuo medico.

Gli effetti collaterali e le complicanze durante la prescrizione di preparati a base di oro sono rilevati nell'11-50% dei pazienti. Il più frequente - prurito, dermatite, orticaria (a volte in combinazione con stomatite e congiuntivite richiedono la cancellazione in combinazione con la nomina di antistaminici). In caso di dermatite grave e febbre, al trattamento vengono aggiunti unithiolo* e glucocorticoidi.

La proteinuria è spesso osservata. Con una perdita proteica superiore a 1 g / die, il farmaco viene annullato a causa del rischio di sviluppare sindrome nefrosica, ematuria e insufficienza renale.

Le complicanze ematologiche sono relativamente rare, ma richiedono una vigilanza speciale. La trombocitopenia richiede l'interruzione del farmaco, il trattamento con glucocorticoidi, composti chelanti. Sono possibili pancitopenia e anemia aplastica; quest'ultimo può anche portare a esito letale(richiede il ritiro del farmaco).

La somministrazione parenterale di miocrisina è complicata dallo sviluppo di una reazione nitritoide (reazione vasomotoria con calo della pressione sanguigna) - si raccomanda al paziente di sdraiarsi per 0,5-1 ora dopo l'iniezione.

Raramente si osservano alcuni effetti collaterali: enterocolite con diarrea, nausea, febbre, vomito, dolore addominale dopo l'interruzione del farmaco (in questo caso vengono prescritti glucocorticoidi), ittero colestatico, pancreatite, polineuropatia, encefalopatia, irite (ulcere corneali), stomatite, infiltrazione polmonare (polmone "d'oro"). In tali casi, l'interruzione del farmaco è sufficiente per fornire sollievo.

Possibili alterazioni del gusto, nausea, diarrea, mialgia, megifonessia, eosinofilia, depositi d'oro nella cornea e nel cristallino. Queste manifestazioni richiedono il controllo medico.

Gli effetti collaterali durante l'utilizzo di D-penicillamina si notano nel 20-25% dei casi. Molto spesso si tratta di disturbi ematopoietici, il più grave dei quali è la leucopenia (<3000/мм 2), тромбоцитопения (<100 000/мм 2), апластическая анемия (необходима отмена препарата). Возможно развитие аутоиммунных синдромов: миастении, пузырчатки, синдрома, напоминающего системную красную волчанку, синдрома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. После отмены препарата при необходимости назначают глюкокортикоиды, иммунодепрессанты.

Complicanze rare includono alveolite fibrosante, danno renale con proteinuria superiore a 2 g/die e sindrome nefrosica. Queste condizioni richiedono l'interruzione del farmaco.

È necessario prestare attenzione a tali complicazioni come una diminuzione della sensibilità al gusto, dermatiti, stomatiti, nausea, perdita

appetito. La frequenza e la gravità delle reazioni avverse alla D-penicillamina dipendono sia dal farmaco stesso che dalla malattia di base.

Quando si prescrivono farmaci chinolinici, gli effetti collaterali si sviluppano raramente e praticamente non richiedono l'abolizione di quest'ultimo.

Gli effetti collaterali più comuni sono associati a una diminuzione della secrezione gastrica (nausea, perdita di appetito, diarrea, flatulenza), con lo sviluppo di vertigini, insonnia, mal di testa, vestibolopatia e perdita dell'udito.

Molto raramente si sviluppa miopatia o cardiomiopatia (diminuzione T, ST sull'elettrocardiogramma, disturbi della conduzione e del ritmo), psicosi tossica, convulsioni. Questi effetti indesiderati scompaiono dopo la sospensione e/o la terapia sintomatica.

Complicanze rare includono leucopenia, trombocitopenia, anemia emolitica e lesioni cutanee sotto forma di orticaria, rash lichenoide e maculopapulare e, molto raramente, sindrome di Lyell. Molto spesso, ciò richiede l'interruzione del farmaco.

La complicanza più pericolosa è la retinopatia tossica, che si manifesta con il restringimento dei campi visivi periferici, lo scotoma centrale e successivamente con la compromissione della vista. L'annullamento del farmaco, di regola, porta alla loro regressione.

Gli effetti collaterali rari includono fotosensibilità, disturbi della pigmentazione della pelle, dei capelli e infiltrazione corneale. Queste manifestazioni sono reversibili e richiedono osservazione.

Gli immunosoppressori hanno effetti collaterali comuni che sono caratteristici di qualsiasi farmaco in questo gruppo (vedi tabelle 25-11), allo stesso tempo, ognuno di essi ha le sue caratteristiche.

La frequenza degli effetti collaterali della ciclofosfamide dipende dalla durata dell'uso e dalle caratteristiche individuali dell'organismo. La complicanza più pericolosa è la cistite emorragica con esito in fibrosi e talvolta in cancro alla vescica. Questa complicazione è osservata nel 10% dei casi. Richiede l'interruzione del farmaco anche con sintomi di diarrea. L'alopecia, i cambiamenti distrofici nei capelli e nelle unghie (reversibili) si notano principalmente con l'uso della ciclofosfamide.

Tutti i farmaci possono sviluppare trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia, che, ad eccezione dell'azatioprina, si sviluppano lentamente e regrediscono dopo l'interruzione.

Possibili complicazioni tossiche sotto forma di fibrosi polmonare interstiziale in risposta a ciclofosfamide e metotrexato. Quest'ultimo dà una complicazione così rara come la cirrosi epatica. Sono estremamente rari per l'azatioprina e richiedono l'interruzione e la terapia sintomatica.

Le complicanze più comuni per questo gruppo sono i disturbi gastrointestinali: nausea, vomito, anoressia, diarrea e dolore addominale. Essi

hanno un effetto dose-dipendente e si verificano più spesso con l'azatioprina. Con esso è anche possibile l'iperuricemia, che richiede un aggiustamento della dose e la nomina di allopurinolo.

Il metotrexato è meglio tollerato rispetto ad altri farmaci di base, sebbene la frequenza degli effetti collaterali raggiunga il 50%. Oltre agli effetti collaterali di cui sopra, sono possibili perdita di memoria, stomatite, dermatite, malessere, affaticamento, che richiedono un aggiustamento della dose o la cancellazione.

La ciclosporina ha meno effetti collaterali immediati ea lungo termine rispetto ad altri agenti immunosoppressori. Possibile sviluppo di ipertensione arteriosa, azotemia transitoria con effetto dose-dipendente; ipertricosi, parestesia, tremore, moderata iperbilirubinemia e fermentemia. Molto spesso compaiono all'inizio del trattamento e scompaiono da soli; solo con complicanze persistenti, è richiesta la sospensione del farmaco.

In generale, la comparsa di effetti indesiderati può superare significativamente l'effetto terapeutico a lento sviluppo degli immunosoppressori. Questo deve essere preso in considerazione quando si sceglie un farmaco di base. Le complicazioni comuni a loro sono presentate in Tabella. 25-12.

Tabella 25-12. Effetti collaterali degli immunosoppressori

"0" - non descritto, "+" - descritto, "++" - descritto relativamente spesso, "?" - nessun dato, "(+)" - l'interpretazione clinica non è nota.

Tutti i farmaci, ad eccezione della chinolina, sono controindicati nelle malattie infettive acute e non sono prescritti durante la gravidanza (ad eccezione dei farmaci sulfanilamide). Le preparazioni di oro, D-penicillamina e citostatici sono controindicate in vari disturbi dell'ematopoiesi; levamisolo - con una storia di agranulocitosi da farmaci e chinolina - con gravi citopenie,

non correlato alla malattia di base da trattare con questi farmaci. Le lesioni diffuse dei reni e l'insufficienza renale cronica sono una controindicazione alla nomina di farmaci d'oro, chinolina, D-penicillamina, metotrexato, ciclosporina; con insufficienza renale cronica, la dose di ciclofosfamide è ridotta. Con le lesioni del parenchima epatico, i preparati d'oro, la chinolina, i citostatici non sono prescritti, la ciclosporina è prescritta con cautela. Inoltre, controindicazioni all'uso di preparazioni d'oro sono il diabete mellito, i difetti cardiaci scompensati, la tubercolosi miliare, i processi fibroso-cavernosi nei polmoni, la cachessia; controindicazioni relative - gravi reazioni allergiche in passato (prescrivere il farmaco con cautela), sieronegatività per fattore reumatoide (in questo caso è quasi sempre mal tollerato). La D-penicillamina non è prescritta per l'asma bronchiale; usare con cautela in caso di intolleranza alla penicillina, nell'anziano e nell'età senile. Controindicazioni alla nomina di farmaci sulfamidici - l'ipersensibilità non solo ai sulfamidici, ma anche ai salicilati e ai sulfamidici e alla chinolina non sono prescritti per la porfiria, carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. I derivati ​​​​della chinolina sono controindicati nelle lesioni gravi del muscolo cardiaco, specialmente quelle associate a disturbi della conduzione, nelle malattie della retina, nella psicosi. La ciclofosfamide non è prescritta per gravi malattie cardiache, nelle fasi terminali delle malattie, con cachessia. Le ulcere gastroduodenali sono una controindicazione relativa alla nomina del metotrexato. La ciclosporina è controindicata nell'ipertensione arteriosa incontrollata, nelle neoplasie maligne (per la psoriasi, può essere utilizzata per le malattie della pelle maligne). Una storia di reazioni tossico-allergiche a qualsiasi sulfamidico è una controindicazione alla nomina di sulfasalazina.

Scelta dei medicinali

In termini di efficacia terapeutica, i preparati d'oro e gli immunosoppressori occupano il primo posto, tuttavia, la potenziale oncogenicità e citotossicità di questi ultimi li fa, in alcuni casi, essere trattati come agenti di riserva; seguito da sulfonamidi e D-penicillamina, che è meno ben tollerata. La terapia di base è meglio tollerata dai pazienti con artrite reumatoide sieropositiva al fattore reumatoide.

Tabella 25-13. Indicazioni per la prescrizione differenziata dei farmaci antinfiammatori di base

La D-penicillamina è inefficace nella forma centrale della spondilite anchilosante e di altre spondiloartropatie HLA-B27-negative.

L'indicazione principale per la nomina dei sali d'oro è l'artrite reumatoide rapidamente progressiva con sviluppo precoce di erosioni ossee,

la forma articolare della malattia con segni di sinovite attiva, così come la forma articolare-viscerale con noduli reumatoidi, le sindromi di Felty e Sjogren. L'efficacia dei sali d'oro si manifesta con la regressione della sinovite e delle manifestazioni viscerali, compresi i noduli reumatoidi.

Esistono prove dell'efficacia dei sali d'oro nell'artrite reumatoide giovanile, artrite psoriasica, osservazioni separate indicano l'efficacia nella forma discoide del lupus eritematoso (auranofin).

Nei pazienti che lo tollerano bene, il tasso di miglioramento o remissione raggiunge il 70%.

La D-penicillamina viene utilizzata principalmente nell'artrite reumatoide attiva, anche nei pazienti resistenti al trattamento con preparati a base di oro; ulteriori indicazioni sono la presenza di un alto titolo di fattore reumatoide, noduli reumatoidi, sindrome di Felty, malattia polmonare reumatoide. In termini di frequenza di sviluppo del miglioramento, gravità e durata, in particolare remissione, la D-penicillamina è inferiore ai preparati a base di oro. Il farmaco è inefficace nel 25-30% dei pazienti, in particolare con un aplotipo HLA-B27. La D-penicillamina è considerata il componente principale nella complessa terapia della sclerodermia sistemica ed è stata dimostrata la sua efficacia nel trattamento della cirrosi biliare, dei reumatismi palindromici e dell'artrite giovanile.

Un'indicazione per la nomina di farmaci chinolinici è la presenza di un processo infiammatorio immunitario cronico in una serie di malattie reumatiche, specialmente durante la remissione per prevenire le ricadute. Sono efficaci nel lupus eritematoso discoide, nella fascite eosinofila, nella dermatomicite giovanile, nei reumatismi palindromici e in alcune forme di spondiloartropatie sieronegative. Nell'artrite reumatoide, come monoterapia, viene utilizzato per casi lievi, nonché durante il periodo di remissione raggiunta. I preparati di chinolina vengono utilizzati con successo in terapia complessa con altri preparati di base: citostatici, preparati d'oro.

Gli immunosoppressori (ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato) sono indicati per forme gravi e rapidamente progressive di malattie reumatiche ad alta attività, nonché per insufficiente efficacia della precedente terapia steroidea: per artrite reumatoide, sindrome di Felty e Still, lesioni sistemiche del tessuto connettivo (lupus eritematoso sistemico, dermatopolimiosite, sclerodermia sistemica, vasculite sistemica: granulo di Wegener matosi, periarterite nodosa, malattia di Takayasu, sindrome di Cherd

zha-Strauss, malattia di Harton, vasculite emorragica con danno renale, malattia di Behcet, sindrome di Goodpasture).

Gli immunosoppressori hanno un effetto di risparmio di steroidi, che consente di ridurre la dose di glucocorticoidi e la gravità dei loro effetti collaterali.

Ci sono alcune caratteristiche nella nomina dei farmaci in questo gruppo: la ciclofosfamide è il farmaco di scelta per la vasculite sistemica, la vasculite reumatoide, le lesioni del lupus del sistema nervoso centrale e dei reni; metotrexato - per artrite reumatoide, spondiloartrite sieronegativa, artropatia psoriasica, spondilite anchilosante; L'azatioprina è più efficace nelle manifestazioni cutanee del lupus eritematoso sistemico e del lupus glomerulonefrite. È possibile prescrivere in sequenza citostatici: ciclofosfamide con successivo trasferimento all'azatioprina con una diminuzione dell'attività del processo e ottenere la stabilizzazione, nonché ridurre la gravità degli effetti collaterali della ciclofosfamide.

I farmaci antinfiammatori non steroidei sono un ampio gruppo di agenti farmacologici caratterizzati da pronunciati effetti antinfiammatori, analgesici e antipiretici.

Nota:i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono abbreviati in FANS o FANS.

Importante:un antidolorifico così comune e comeParacetamolo , non appartiene al gruppo dei FANS, perché non influisce sul processo infiammatorio e viene utilizzato solo per alleviare i sintomi.

Come funzionano i farmaci antinfiammatori non steroidei?

L'azione dei FANS è volta a inibire la produzione dell'enzima cicloossigenasi (COX), che a sua volta è responsabile della sintesi di sostanze biologicamente attive - trombossano, prostaglandine (PG) e prostacicline, che agiscono come mediatori dell'infiammazione. Una diminuzione del livello di produzione di PG contribuisce alla riduzione o al completo sollievo del processo infiammatorio.

Diverse varietà di cicloossigenasi sono presenti in una varietà di organi e tessuti. L'enzima COX-1, in particolare, è responsabile del normale afflusso di sangue alla mucosa degli organi digestivi e del mantenimento di un pH stabile dello stomaco riducendo la sintesi di acido cloridrico.

La COX-2 è normalmente presente nei tessuti in piccole quantità o non viene rilevata affatto. Un aumento del suo livello è direttamente correlato allo sviluppo dell'infiammazione. I farmaci che inibiscono selettivamente l'attività di questo enzima agiscono direttamente sul focus patologico. A causa di ciò, non vi è alcun effetto negativo indiretto sugli organi dell'apparato digerente.

Nota:La COX-3 non influenza la dinamica del processo infiammatorio, ma è responsabile dello sviluppo del dolore e della reazione febbrile dovuta all'ipertermia (aumento della temperatura corporea complessiva).

Classificazione dei farmaci antinfiammatori non steroidei per le articolazioni

In base alla selettività dell'impatto, tutti i FANS sono suddivisi in:

1. Non selettivo, inibendo tutti i tipi di COX, ma principalmente - COX-1.
2. Non selettivo, interessa sia COX-1 che COX-2.
3. Inibitori selettivi della COX-2.

Il primo gruppo comprende:

• Acido acetilsalicilico;
• piroxicam;
• indometacina;
• naprossene;
• Diclofenac;
• Ketoprofene.

Il rappresentante della seconda categoria è Lornoxicam.

Il terzo gruppo comprende:

• nimesulide;
• rofecoxib;
• meloxicam;
• Celecoxib;
• Etodolac.

Importante:L'acido acetilsalicilico e l'ibuprofene riducono principalmente la temperatura corporea e Ketorolac (Ketorol) riduce l'intensità del dolore. Per ridurre l'infiammazione delle articolazioni, sono inefficaci e possono essere utilizzati solo per la terapia sintomatica.

Farmacocinetica

I FANS sistemici, se assunti per os, vengono assorbiti molto rapidamente. Sono caratterizzati da una biodisponibilità molto elevata (varia dal 70 al 100%). Il processo di assorbimento rallenta leggermente con un aumento del pH dello stomaco. Il contenuto più alto nel siero del sangue viene raggiunto 1-2 ore dopo l'ingestione.

Se il farmaco viene somministrato per via intramuscolare, è coniugato (collegato) con proteine ​​​​plasmatiche (il livello di legame è fino al 99%). I complessi attivi risultanti penetrano liberamente nei tessuti articolari e nel liquido sinoviale, concentrandosi principalmente nel fuoco dell'infiammazione.

I principi attivi dei FANS e dei loro metaboliti vengono escreti dai reni.

Controindicazioni

È altamente indesiderabile che le donne utilizzino FANS sistemici (forme enterali o parenterali) per il trattamento delle articolazioni durante la gravidanza. Alcuni farmaci di questa categoria possono essere prescritti dal medico curante se il beneficio previsto per la madre è superiore al possibile rischio per il feto.

Le controindicazioni includono anche:

• ipersensibilità individuale al farmaco;
• ed erosione del tubo digerente;
• leucopenia;
• trombopenia;
• e/o insufficienza epatica.

Effetti collaterali dei farmaci antinfiammatori non steroidei

I farmaci che inibiscono la COX-1 possono provocare lo sviluppo o l'esacerbazione di malattie gastrointestinali, comprese le lesioni iperacide e ulcerative-erosive delle pareti del tubo digerente.

Gli effetti collaterali spesso notati sono disturbi dispeptici (, gravità "nella bocca dello stomaco",).

L'uso regolare di FANS o il superamento dei dosaggi raccomandati spesso causano una violazione della coagulazione del sangue, manifestata da sanguinamento. Con l'uso prolungato è possibile una diminuzione del numero di cellule del sangue, fino allo sviluppo di una malattia così grave come l'anemia aplastica.

Molti FANS hanno un effetto nefrotossico, portando a una diminuzione dell'attività funzionale dei reni e provocando. Con l'uso prolungato, contribuiscono allo sviluppo della nefropatia. I farmaci possono avere un effetto negativo sulla funzionalità epatica.

Esiste anche la possibilità di sviluppare broncospasmo durante l'assunzione di farmaci antinfiammatori non steroidei per il trattamento delle articolazioni.

Le specificità della terapia antinfiammatoria

Tutti i mezzi di questo gruppo dovrebbero essere usati solo come indicato da un medico, seguito dal controllo della dinamica del processo infiammatorio. Il paziente deve informare immediatamente il medico curante di tutti i cambiamenti negativi nella condizione. La terapia viene eseguita alle dosi efficaci più basse per il minor tempo possibile!

I preparati sotto forma di capsule o compresse vanno assunti preferibilmente dopo i pasti con abbondante liquido (preferibilmente acqua pulita). Quindi puoi ridurre l'effetto dannoso dei farmaci sulla mucosa del tubo digerente.

Con l'uso locale di gel e unguenti antinfiammatori, la probabilità di effetti collaterali è quasi nulla, poiché i principi attivi quasi non entrano nella circolazione sistemica.

FANS selezionati per il trattamento dell'infiammazione articolare

Quando si sceglie un farmaco, il medico tiene conto della natura della malattia, della gravità del processo patologico, nonché delle caratteristiche individuali del corpo del paziente (compresa la presenza di malattie croniche e l'età).

Il più usato:

Indometacina

Questo medicinale è disponibile sotto forma di capsule e compresse. I singoli dosaggi standard vanno da 25 a 50 mg e la frequenza di somministrazione è 2-3 volte al giorno. Sullo sfondo dell'assunzione di indometacina, gli effetti collaterali caratteristici dei FANS sono particolarmente comuni, quindi la preferenza viene sempre più data ad altri mezzi più sicuri.

diclofenac

Gli analoghi di questo farmaco sono Voltaren, Naklofen e Diklak. Diclofenac è ​​prodotto da aziende farmacologiche sotto forma di compresse e capsule, soluzione per iniezione, gel per l'applicazione nell'area dell'articolazione malata e sotto forma di supposte. All'interno, è prescritto alla dose di 50-75 mg 2-3 volte al giorno e la dose giornaliera non deve superare i 300 mg. La soluzione viene iniettata per via intramuscolare (nel gluteo), 3 ml ciascuno, osservando l'intervallo di tempo tra almeno 12 ore. Le iniezioni vengono eseguite in cicli di non più di 5-7 giorni. Il gel deve essere applicato nella proiezione dell'articolazione interessata 2-3 volte al giorno.

Etodolac

L'analogo del farmaco è Etol Fort. Etodolac è disponibile in capsule da 400 mg. È selettivo, inibendo preferenzialmente l'attività della COX-2. Il farmaco è prescritto sia per le cure di emergenza che per la terapia del corso, la spondilite anchilosante e l'artrosi. Dose singola - 1 capsula (1-3 volte al giorno dopo i pasti). Se è necessario un corso, il medico curante regola il dosaggio ogni 2-3 settimane dopo aver valutato la dinamica del processo. Gli effetti collaterali sono relativamente rari.

Importante:Etodolac può ridurre l'efficacia di alcuni medicinali per la pressione del sangue.

Aceclofenac

Analoghi del farmaco: Zerodol, Diclotol e Aertal. L'aceclofenac è ​​una buona alternativa al diclofenac in termini di efficacia. Viene prodotto in compresse da 100 mg e viene utilizzato sia per il sollievo urgente dei sintomi che per il trattamento del corso. Si consiglia di assumere compresse 1 pz. 2 volte al giorno durante i pasti. Sullo sfondo del ricovero, è possibile anche dolore nella regione addominale (i sintomi si osservano in quasi il 10% dei pazienti), quindi è consigliabile trattare le articolazioni con dosi minimamente efficaci e brevi cicli.

Piroxicam

Il farmaco è disponibile in compresse da 10 mg e sotto forma di soluzione iniettabile; analogo di Piroxicam - Fedin-20. Il principio attivo penetra nel liquido sinoviale delle articolazioni, agendo direttamente al centro dell'infiammazione. A seconda della forma nosologica e dell'attività del processo (gravità dei sintomi), i dosaggi variano da 10 a 40 mg al giorno (assunti contemporaneamente o suddivisi in più dosi). L'effetto analgesico si sviluppa già 30 minuti dopo l'assunzione delle compresse e dura in media una giornata.

Tenoxicam

Tenoxicam (Texamen-L) viene venduto come polvere per la preparazione di una soluzione iniettabile per somministrazione intramuscolare. Il dosaggio standard è di 2 ml, che corrisponde a 20 mg di principio attivo (somministrato 1 volta al giorno). Quando durante il periodo di esacerbazione, si raccomanda un ciclo di trattamento per 5 giorni (fino a 40 mg vengono somministrati al paziente ogni giorno).

Lornoxicam

Il medicinale è disponibile in compresse (4 e 8 mg ciascuna), nonché sotto forma di polvere (8 mg) per la diluizione. Analoghi: Lorakam, Ksefokam e Larfiks. Il dosaggio abituale di Lornoxicam è di 8-16 mg 2-3 volte al giorno prima dei pasti. Le compresse devono essere assunte con una grande quantità di liquido. La soluzione è destinata alla somministrazione endovenosa o intramuscolare di 8 mg 1-2 volte al giorno. La dose giornaliera massima consentita per la forma di iniezione è di 16 mg.

Importante:particolare attenzione nel trattamento di Loraxicam deve essere osservata nei pazienti affetti da malattie dello stomaco.

Nimesulide

Gli analoghi più comuni di questo farmaco includono Nimesil, Remesulide e Nimegezik. Questo FANS è disponibile sotto forma di granulato per sospensione, compresse da 100 mg e gel per uso topico esterno. La dose raccomandata è di 100 mg 2 volte al giorno dopo i pasti. Si consiglia di applicare il gel sulla pelle nella proiezione dell'articolazione interessata con leggeri movimenti di sfregamento 2-4 volte al giorno.

Importante:ai pazienti con insufficienza renale o epatica vengono assegnate dosi più piccole. Il farmaco ha un effetto epatotossico.

Meloxicam

Altri nomi commerciali per Meloxicam sono Melox, Recoxa, Movalis e Revmoxicam. Questo rimedio per il trattamento dell'infiammazione delle articolazioni viene prodotto sotto forma di compresse da 7,5 o 15 mg, nonché sotto forma di soluzione in fiale da 2 ml (corrispondenti a 15 mg del principio attivo) e supposte per somministrazione rettale.

Il farmaco inibisce selettivamente la COX-2; raramente ha un effetto negativo sullo stomaco e non porta alla nefropatia. All'inizio del corso del trattamento, Meloxicam viene prescritto per iniezione intramuscolare (1-2 ml ciascuno) e, poiché l'attività del processo infiammatorio diminuisce, al paziente vengono prescritte compresse. Un singolo dosaggio di questo FANS è di 7,5 mg e la frequenza di somministrazione è 1-2 volte al giorno.

Rofecoxib

Il rofecoxib (un altro nome commerciale è Denebol) viene venduto in farmacia come soluzione iniettabile (fiale da 2 ml contengono 25 mg del principio attivo) e in compresse. Il grado di impatto negativo di questo FANS sui reni e sul tratto gastrointestinale di questo farmaco è estremamente basso. La dose terapeutica standard è di 12,5-25 mg. La frequenza di ammissione (o iniezione intramuscolare) - 1 volta al giorno. Con intenso dolore articolare all'inizio del corso, al paziente vengono prescritti 50 mg di Rofecoxib.

Celecoxib

Questo inibitore selettivo della COX-2 è prodotto sotto forma di capsule contenenti 100 o 200 mg della sostanza attiva. Gli analoghi di Celecoxib sono Flogoxib, Revmoksib, Celebrex e Zycel. I FANS raramente provocano lo sviluppo o l'esacerbazione di patologie gastrointestinali se il regime di trattamento prescritto viene rigorosamente seguito. La dose giornaliera raccomandata è di 100-200 mg (contemporaneamente o in 2 dosi) e il massimo è di 400 mg.