I. A. Zupanets, MD

Criteri per la selezione dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e degli analgesici non narcotici

Accademia farmaceutica ucraina, Kharkov

Oggi sul mercato farmaceutico ucraino vengono presentati dozzine di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e c'è il problema di scegliere un regime terapeutico che sia pienamente adeguato alle condizioni di un particolare paziente e alle capacità terapeutiche dei moderni droghe.

I FANS moderni sono convenzionalmente classificati in tre grandi gruppi(D. R. Laurence, P. N. Bennet, 1992) (vedere Tabella 1).

Tabella 1
Classificazione dei FANS

Gruppo I - FANS con attività antinfiammatoria pronunciata
Salicilati	Acido acetilsalicilico (ASA), diflunisal, lisilmonoacetilsalicilico
Pirazolidine	Fenilbutazone, ossifenbutazone
Derivati ​​dell'acido indolacetico	Indometacina, sulindac
Derivati ​​dell'acido fenilacetico	Diclofenac
Oxycam	Piroxicam, tenoxicam, meloxicam
Alcanoni	Nabumetone
Derivati ​​dell'acido propionico	Ibuprofene, naprossene, flurbiprofene, ketoprofene
Sulfonanilidi	Mesulide (nimesulide)
Gruppo II: farmaci combinati
	Arthrotec (diclofenac 50 mg + misoprostolo 50 mg)
Gruppo III - FANS con lievi proprietà antinfiammatorie
Derivati ​​dell'acido antranilico	Acido mefenamico, etofenomato
Pirazoloni	Metamizil, aminofenazolo, propifenazolo
Derivati ​​para-amminofenoli	Fenacetina, paracetamolo
Derivati ​​dell'acido eteroarilacetico	Ketorolac

Meccanismo azioni dei FANS tutti e tre i gruppi sono simili e idee moderne consiste nell'inibire la sintesi della ciclossigenasi (COX-1 e COX-2), sebbene ciascun farmaco abbia determinate caratteristiche.

La cicloossigenasi-1 (detta anche costitutiva) è costantemente prodotta nell'organismo e svolge una funzione protettiva. La cicloossigenasi-2, coinvolta nella sintesi delle prostaglandine antinfiammatorie, che aumentano il dolore durante l'infiammazione, viene prodotta solo quando attivata (inducibile dalla COX).

Parlando dei cambiamenti causati dal processo infiammatorio, abbiamo selezionato specificamente 2 farmaci: come analgesico non narcotico standard - Panadol e come farmaco antinfiammatorio standard - Solpaflextm, prodotto da SmithKline Beecham. Va notato che tutti i farmaci antinfiammatori non steroidei influenzano sia la COX-1 che la COX-2 e solo alcuni medicinali hanno un effetto più pronunciato su una delle isoforme (effetto selettivo).

Idealmente, il farmaco dovrebbe inibire la produzione di COX-2, che dovrebbe essere soppressa il più selettivamente possibile in condizioni di infiammazione sviluppata, senza influenzare significativamente la COX-1. Gli studi hanno dimostrato che i farmaci contenenti paracetamolo e farmaci a base di ibuprofene hanno uno degli effetti selettivi più pronunciati.

Uno degli usi principali dei FANS è quello di alleviare il dolore e fermare i processi infiammatori nelle articolazioni. Va ricordato che il processo infiammatorio (artrite), di regola, è accompagnato da processi degenerativi: l'artrosi.

Presso l'Accademia farmaceutica ucraina sono stati condotti studi speciali sull'effetto dei FANS sui processi di biosintesi nel tessuto cartilagineo. Tutti i farmaci possono essere divisi in tre gruppi:

I - sopprime l'infiammazione e neutralizza l'artrosi; II - sopprimere l'infiammazione e aumentare l'artrosi; III - sopprimere l'infiammazione e promuovere la normalizzazione dei processi metabolici nel tessuto cartilagineo (Tabella 2).

Alcuni FANS alleviano il dolore e l'infiammazione della cartilagine articolare, ma in questo caso i processi metabolici all'interno dell'articolazione vengono gravemente disturbati e alla fine si verifica la distruzione della cartilagine articolare. Tra questi farmaci vanno messi al primo posto l'acido acetilsalicilico e l'indometacina, largamente utilizzati in reumatologia. Questi farmaci, dal punto di vista del loro effetto sui processi metabolici nella cartilagine articolare, dovrebbero essere usati con parsimonia.

Il gruppo successivo di farmaci sono farmaci indifferenti ai processi metabolici nella cartilagine stessa, alleviano il dolore e l'infiammazione, ma non interrompono il metabolismo della cartilagine articolare. Si tratta di farmaci a base di piroxicam, diclofenac, nonché sulindac e ibuprofene.

Il terzo gruppo di farmaci che alleviano il dolore e l'infiammazione a vari livelli, ma non solo non interrompono il metabolismo della cartilagine articolare, ma stimolano anche i processi sintetici nella cartilagine articolare. Questi sono benoxaprofene, acido tiaprofenico e paracetamolo.

Attualmente Ricerca scientifica sono in corso studi sull’uso del paracetamolo come stimolatore della crescita del tessuto cartilagineo.

L'esempio fornito illustra la complessità e l'incoerenza dei requisiti per i moderni FANS (Tabella 3).

Tabella 3
Requisiti per i FANS moderni

Effetto antinfiammatorio	Effetto inibitorio predominante sulla COX-2
Effetto analgesico
Effetto condroprotettivo o nessun effetto sul metabolismo della cartilagine articolare; migliorare la composizione del liquido sinoviale
Effetto normalizzante sul metabolismo del Ca nel tessuto osseo
Effetto antispasmodico miotropico
Proprietà immunomodulatorie
Effetti collaterali minimi
Possibilità di creare forme farmaceutiche in base alla sostanza (unguenti, supposte, compresse, ecc.) che soddisfino i requisiti biofarmaceutici

Un aspetto molto importante dell'uso dei FANS è la sicurezza, caratterizzata dal rapporto beneficio/rischio. Quando si assumono i FANS, la gamma di effetti collaterali può essere piuttosto ampia. La letteratura descrive effetti ulcerogeni, allergenici, neurotossici, nefrotossici, epatotossici, ototossici, embriotossici e teratogeni, cardiotossici, ematotossici, cancerogeni e mutageni. IN l'anno scorso Sono diventati ampiamente noti i rapporti sulla connessione tra agranulocitosi e l'uso di analgin e lo sviluppo di sanguinamento dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico, piroxicam e ketoprofene. Un pronunciato effetto cardiotossico è stato riscontrato anche per il piroxicam. La natura degli effetti collaterali, la sensibilità al sovradosaggio e la probabilità di sviluppare effetti indesiderati determinano se un particolare farmaco (forma di dosaggio) appartiene a un gruppo con prescrizione o da banco.

Una valutazione integrale può essere un indicatore del numero di casi di effetti collaterali associati all'assunzione del farmaco, normalizzato per il numero di pazienti che assumono il farmaco. I dati per alcuni FANS popolari sono mostrati nella Tabella 4.

Tabella 4
Caratteristiche di sicurezza di alcuni FANS

Una droga	Numero medio di complicanze per 1 milione di pazienti	Tasso relativo di complicanze gastrointestinali
Solpaflex	13.2	1
Panadol		1.5
Diclofenac	39.4	2.5
Naprossene	41.1	7.5
CHIEDERE		5.5
Piroxicam	68.1	11

Va notato che la sicurezza del farmaco è significativamente influenzata dalle caratteristiche della forma di dosaggio e dalla tecnologia di produzione del farmaco.

Ad esempio, secondo la raccomandazione dei pediatri, il paracetamolo per bambini in forma liquida non deve contenere zucchero e alcol. Allo stesso tempo, il contenuto residuo di solventi e impurità organiche è di grande importanza per la sicurezza del farmaco. Pertanto, studi condotti da scienziati russi (I.G. Zenkevich et al., 1996) hanno dimostrato che il contenuto di impurità organiche (fenolo e aminofenoli) nei paracetamolo prodotti internamente è molte volte superiore a questi indicatori per un farmaco importato (Panadol). Allo stesso tempo, un farmaco altamente purificato può essere prescritto in una dose terapeutica più elevata, cioè utilizzato con maggiore efficacia. I dosaggi e le caratteristiche dell'assunzione di alcuni FANS comuni sono riportati nella Tabella 5 (secondo R. Berger, 1994) con aggiunte.

Tabella 6

Nome	Dose singola più alta, mg	Emivita T1/2, h	Frequenza di ricezione, una volta al giorno
CHIEDERE	325	0.25	2 volte dopo 4 ore
Panadol	1000	2	4
Diclofenac	75	2	2
Ibuprofene (polvere)	800	2	4
Solpaflex	600	4.8	2
Naprossene	500	14	2
Piroxicam	20	30-86	1
Sulindak	200	8-14	2

Va detto separatamente sulla possibilità di combinare l'uso dei FANS con la terapia con altri farmaci e l'uso simultaneo di vari FANS. In questi casi possono verificarsi diversi effetti collaterali. Ad esempio, è controindicato trattamento simultaneo ASA e anticoagulanti indiretti, poiché aumentano la probabilità di sanguinamento; L'uso combinato di alcuni FANS e corticosteroidi può avere un effetto antipiastrinico e l'uso della maggior parte dei FANS e il trattamento simultaneo con antibiotici, farmaci che includono la digitale e farmaci antiepilettici richiede un monitoraggio costante. Panadol e Solpaflextm sono più sicuri a questo riguardo, anche se non si deve combinare acido acetilsalicilico e Solpaflextm, ed è estremamente indesiderabile combinare Panadol con l'alcol.

Un compito importante che devono affrontare gli sviluppatori di farmaci è la creazione di farmaci a lunga durata d'azione. Il rilascio prolungato e graduale del principio attivo garantisce che la concentrazione attiva si mantenga stabile per lungo tempo. Ridurre il numero di dosi giornaliere semplifica la somministrazione del farmaco e riduce la probabilità di deviazione dal regime terapeutico prescritto e aiuta anche a mantenere concentrazioni terapeutiche ottimali nel plasma sanguigno. Un sovradosaggio di tale farmaco nella maggior parte dei casi non è accompagnato da gravi conseguenze. La Figura 1 mostra un grafico della concentrazione plasmatica dell'ibuprofene normale (forma di dosaggio - polvere) e dell'ibuprofene microincapsulato ad azione prolungata (farmaco Solpaflex TM). Inoltre, la riduzione del numero di dosi ha un importante significato psicologico per il paziente, poiché molti considerano inaccettabile l'assunzione di compresse ogni 2-3 ore.

Di grande importanza è la creazione di farmaci di varie forme di dosaggio mirate allo scopo della massima somministrazione conveniente da parte di pazienti di diverse età. Un buon esempio di questo approccio è il gruppo di farmaci Panadol: forme di dosaggio per neonati, bambini, adolescenti e adulti.

L'infiammazione è un processo che accompagna, in un modo o nell'altro, quasi tutte le patologie di organi e sistemi. Un gruppo di farmaci antinfiammatori non steroidei combatte con successo l'infiammazione, allevia il dolore e allevia la sofferenza.

La popolarità dei FANS è comprensibile:

• i farmaci alleviano rapidamente il dolore e hanno effetti antipiretici e antinfiammatori;
• i prodotti moderni sono disponibili in varie forme di dosaggio: sono convenienti da usare sotto forma di unguenti, gel, spray, iniezioni, capsule o supposte;
• Molti dei farmaci di questo gruppo possono essere acquistati senza prescrizione medica.

Nonostante la loro disponibilità e popolarità universale, i FANS non sono un gruppo di farmaci sicuri. Ricezione incontrollata e la loro somministrazione indipendente da parte dei pazienti può causare più danni che benefici all'organismo. Un medico deve prescrivere la medicina!

Classificazione dei FANS

Il gruppo dei farmaci antinfiammatori non steroidei è molto ampio e comprende numerosi farmaci, diversi per struttura chimica e meccanismi d'azione.

Lo studio di questo gruppo iniziò nella prima metà del secolo scorso. Il suo primo rappresentante è l'acido acetilsalicilico, il cui principio attivo, la salicilina, fu isolato nel 1827 dalla corteccia di salice. 30 anni dopo, gli scienziati hanno imparato a sintetizzare questo farmaco e il suo sale di sodio, la stessa aspirina che occupa la sua nicchia sugli scaffali delle farmacie.

Attualmente nella medicina clinica vengono utilizzati più di 1000 tipi di farmaci a base di FANS.

Nella classificazione di questi farmaci si possono distinguere le seguenti aree:

Per struttura chimica

I FANS possono essere derivati:

• acidi carbossilici (salicilico - Aspirina; acetico - Indometacina, Diclofenac, Ketorolac; propionico - Ibuprofene, Naprossene; nicotinico - acido niflumico);
• pirosaloni (fenilbutazone);
• oxicam (Piroxicam, Meloxicam);
• coxib (Celocoxib, Rofecoxib);
• sulfonanilidi (Nimesulide);
• alcanoni (nabumetone).

Secondo la gravità della lotta contro l'infiammazione

L'effetto clinico più importante per questo gruppo di farmaci è quello antinfiammatorio, pertanto un'importante classificazione dei FANS è quella che tiene conto della forza di questo effetto. Tutti i medicinali appartenenti a questo gruppo si dividono in quelli con:

• effetto antinfiammatorio pronunciato (Aspirina, Indometacina, Diclofenac, Aceclofenac, Nimesulide, Meloxicam);
• debole effetto antinfiammatorio o analgesici non narcotici (Metamizolo (Analgin), Paracetamolo, Ketorolac).

Mediante inibizione della COX

La COX o cicloossigenasi è un enzima responsabile di una cascata di trasformazioni che favorisce la produzione di mediatori dell'infiammazione (prostaglandine, istamina, leucotrieni). Queste sostanze supportano e potenziano il processo infiammatorio e aumentano la permeabilità dei tessuti. Esistono due tipi di enzima: COX-1 e COX-2. La COX-1 è un enzima “buono” che promuove la produzione di prostaglandine che proteggono la mucosa gastrointestinale. La COX-2 è un enzima che promuove la sintesi dei mediatori dell'infiammazione. A seconda del tipo di COX bloccato dal farmaco, ci sono:

• inibitori non selettivi della COX (Butadione, Analgin, Indometacina, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Ketorolac).

Bloccano sia la COX-2, grazie alla quale alleviano l'infiammazione, sia la COX-1: il risultato dell'uso prolungato è indesiderabile effetti collaterali dal tratto gastrointestinale;

• inibitori selettivi della COX-2 (Meloxicam, Nimesulide, Celecoxib, Etodolac).

Bloccano selettivamente solo l'enzima COX-2, riducendo la sintesi delle prostaglandine, ma non hanno un effetto gastrotossico.

Di ultime ricerche secernono un altro terzo tipo di enzima - COX-3, che si trova nella corteccia cerebrale e liquido cerebrospinale. Il farmaco paracetamolo (aceclofenac) influenza selettivamente questo isomero enzimatico.

Meccanismo d'azione ed effetti

Il principale meccanismo d'azione di questo gruppo di farmaci è l'inibizione dell'enzima cicloossigenasi.

Effetto antinfiammatorio

L'infiammazione si mantiene e si sviluppa con la formazione di sostanze specifiche: prostaglandine, bradichinina, leucotrieni. Durante il processo infiammatorio, le prostaglandine si formano dall'acido arachidonico con la partecipazione della COX-2.

I FANS bloccano la produzione di questo enzima, quindi i mediatori: le prostaglandine non si formano e si sviluppa un effetto antinfiammatorio dall'assunzione del farmaco.

Oltre alla COX-2, i FANS possono bloccare anche la COX-1, anch'essa coinvolta nella sintesi delle prostaglandine, ma necessaria per ripristinare l'integrità della mucosa gastrointestinale. Se un farmaco blocca entrambi i tipi di enzimi, potrebbe averli bloccati impatto negativo sul tratto gastrointestinale.

Riducendo la sintesi delle prostaglandine, si riducono il gonfiore e l'infiltrazione nel sito dell'infiammazione.

I FANS, quando entrano nel corpo, contribuiscono al fatto che un altro mediatore dell'infiammazione, la bradichinina, diventa incapace di interagire con le cellule, e questo aiuta a normalizzare la microcircolazione e i capillari stretti, il che ha un effetto positivo sull'alleviamento dell'infiammazione.

Sotto l'influenza di questo gruppo di farmaci, diminuisce la produzione di istamina e serotonina, sostanze biologicamente attive che aggravano. cambiamenti infiammatori nel corpo e contribuendo alla loro progressione.

I FANS inibiscono la perossidazione nelle membrane cellulari e i radicali liberi sono noti per essere un potente fattore che supporta l’infiammazione. L'inibizione della perossidazione è una delle direzioni dell'effetto antinfiammatorio dei FANS.

Effetto analgesico

L'effetto analgesico durante l'assunzione di FANS è ottenuto grazie alla capacità dei farmaci di questo gruppo di penetrare nel sistema nervoso centrale e sopprimere lì l'attività dei centri di sensibilità al dolore.

Durante il processo infiammatorio, un grande accumulo di prostaglandine provoca iperalgesia, ovvero una maggiore sensibilità al dolore. Poiché i FANS aiutano a ridurre la produzione di questi mediatori, la soglia del dolore del paziente aumenta automaticamente: quando la sintesi delle prostaglandine si interrompe, il paziente avverte il dolore in modo meno acuto.

Tra tutti i FANS c'è gruppo separato i farmaci che hanno un effetto antinfiammatorio inespresso, ma un forte antidolorifico sono analgesici non narcotici: Ketorolac, Metamizolo (Analgin), Paracetamolo. Possono eliminare:

• mal di testa, dolori dentali, articolari, muscolari, mestruali, dolore dovuto a neurite;
• principalmente il dolore di natura infiammatoria.

A differenza degli antidolorifici narcotici, i FANS non agiscono sui recettori degli oppioidi, il che significa:

• non causare dipendenza dalla droga;
• non deprimere i centri respiratori e della tosse;
• non portare a stitichezza con l'uso frequente.

Effetto antipiretico

I FANS hanno un effetto inibitorio e inibitorio sulla produzione di sostanze nel sistema nervoso centrale che eccitano il centro di termoregolazione nell'ipotalamo: prostaglandine E1, interleuchine-11. I farmaci inibiscono la trasmissione dell'eccitazione nei nuclei dell'ipotalamo, la generazione di calore diminuisce - la temperatura corporea elevata si normalizza.

L'effetto dei farmaci si manifesta solo a temperatura corporea elevata; i FANS non hanno questo effetto a livelli di temperatura normali.

Effetto antitrombotico

Questo effetto è più pronunciato nell'acido acetilsalicilico (aspirina). Il farmaco è in grado di inibire l'aggregazione piastrinica (attaccarsi insieme). È ampiamente usato in cardiologia come agente antipiastrinico, un farmaco che previene la formazione di coaguli di sangue ed è prescritto per la loro prevenzione nelle malattie cardiache.

Indicazioni per l'uso

È improbabile che qualsiasi altro gruppo di farmaci possa “vantare” un elenco così ampio di indicazioni per l'uso, come hanno i FANS. È la varietà dei casi clinici e delle malattie in cui i farmaci hanno l’effetto desiderato che rende i FANS uno dei farmaci più frequentemente raccomandati dai medici.

Le indicazioni per l'uso dei FANS sono:

• malattie reumatologiche, artrite gottosa e psoriasica;
• nevralgia, radicolite con sindrome radicolare (dolore lombare che si irradia alla gamba);
• altre malattie dell'apparato muscolo-scheletrico: artrosi, tendovaginiti, miositi, lesioni traumatiche;
• colica renale ed epatica (di norma è indicata una combinazione con antispastici);
• febbre superiore a 38,5⁰С;
• sindrome del dolore infiammatorio;
• terapia antipiastrinica (aspirina);
• dolore nel periodo postoperatorio.

Poiché il dolore infiammatorio accompagna fino al 70% di tutte le malattie, diventa ovvio quanto sia ampia la gamma di prescrizioni per questo gruppo di farmaci.

I FANS sono i farmaci di scelta per il sollievo e il sollievo del dolore acuto nelle patologie articolari di varia origine, sindromi neurologiche radicolari - lombalgia, sciatica. Dovrebbe essere chiaro che i FANS non influenzano la causa della malattia, ma alleviano solo il dolore acuto. Per l'artrosi, i farmaci hanno solo un effetto sintomatico e non impediscono lo sviluppo di deformità articolari.

A malattie oncologiche I medici possono raccomandare i FANS in combinazione con analgesici oppioidi per ridurre il dosaggio di questi ultimi e per fornire un effetto analgesico più pronunciato e duraturo.

I FANS sono prescritti in caso di mestruazioni dolorose causate da un aumento del tono uterino dovuto alla sovrapproduzione di prostaglandina-F2a. I farmaci vengono prescritti alla prima comparsa del dolore all'inizio o alla vigilia delle mestruazioni per un ciclo massimo di 3 giorni.

Questo gruppo di farmaci non è affatto innocuo e presenta effetti collaterali e reazioni indesiderate, quindi prescrivili Farmaci FANS dovrebbe il medico. L'uso incontrollato e l'automedicazione possono portare allo sviluppo di complicazioni ed effetti collaterali indesiderati.

Molti pazienti si chiedono: quale FANS è il più efficace e allevia meglio il dolore? Non è possibile fornire una risposta definitiva a questa domanda, poiché i FANS dovrebbero essere selezionati individualmente per il trattamento di una malattia infiammatoria per ciascun paziente. La scelta del farmaco deve essere effettuata dal medico ed è determinata dalla sua efficacia e tollerabilità degli effetti collaterali. Non esiste un FANS migliore per tutti i pazienti, ma esiste un FANS migliore per ogni singolo paziente!

Effetti collaterali e controindicazioni

Da parte di molti organi e sistemi, i FANS possono causare effetti e reazioni indesiderate, soprattutto con un uso frequente e incontrollato.

Disordini gastrointestinali

L'effetto collaterale più comune dei FANS non selettivi. Il 40% di tutti i pazienti trattati con FANS presenta disturbi digestivi, il 10-15% presenta erosioni e alterazioni ulcerative della mucosa gastrointestinale e il 2-5% presenta sanguinamento e perforazione.

I più gastrotossici sono l'aspirina, l'indometacina, il naprossene.

Nefrotossicità

Secondo gruppo più comune reazioni avverse che si verifica durante l'assunzione di farmaci. Inizialmente, possono svilupparsi cambiamenti funzionali nel funzionamento dei reni. Quindi, con l'uso a lungo termine (da 4 mesi a sei mesi), si sviluppa una patologia organica con la formazione insufficienza renale.

Diminuzione della coagulazione del sangue

Questo effetto si verifica più spesso nei pazienti che già assumono anticoagulanti indiretti (eparina, warfarin) o che hanno problemi al fegato. Una bassa coagulabilità può portare a sanguinamento spontaneo.

Disturbi del fegato

Qualsiasi FANS può causare danni al fegato, soprattutto quando si beve alcolici anche quando non lo si assume grandi dosi. Con l'uso a lungo termine (più di un mese) di Diclofenac, Phenylbutazone, Sulindac, può svilupparsi epatite tossica con ittero.

Patologie del sistema cardiovascolare ed emopoietico

I cambiamenti nell'emocromo con la comparsa di anemia e trombocitopenia si sviluppano più spesso durante l'assunzione di Analgin, Indometacina e acido acetilsalicilico. Se i germogli emopoietici del midollo osseo non sono danneggiati, 2 settimane dopo la sospensione del farmaco, il quadro nel sangue periferico si normalizza e cambiamenti patologici scomparire.

Nei pazienti con una storia di ipertensione arteriosa o rischio di malattia coronarica, con l'uso a lungo termine di FANS, i valori della pressione sanguigna possono "aumentare" - si sviluppa una destabilizzazione dell'ipertensione; inoltre, quando si assumono farmaci antinfiammatori sia non selettivi che selettivi , esiste la possibilità di aumentare il rischio di sviluppare infarto miocardico.

Reazioni allergiche

In caso di intolleranza individuale al farmaco, così come nelle persone con predisposizione alle reazioni iperergiche (sofferenze asma bronchiale origine allergica, raffreddore da fieno) si possono osservare varie manifestazioni di allergia ai FANS - dall'orticaria all'anafilassi.

Le manifestazioni allergiche rappresentano il 12-14% del totale reazioni avverse a questo gruppo di farmaci e sono più comuni quando si assumono fenilbutazone, Analgin, amidopirina. Ma possono essere osservati su qualsiasi rappresentante del gruppo.

Le allergie possono manifestarsi come eruzioni cutanee pruriginose, gonfiore pelle e mucose, rinite allergica, congiuntiva, orticaria. Edema di Quincke e shock anafilattico fino allo 0,05% di tutte le complicanze. Durante l'assunzione di ibuprofene, a volte può verificarsi perdita di capelli e persino calvizie.

Effetti indesiderati durante la gravidanza

Alcuni FANS hanno un effetto teratogeno sul feto: l'assunzione di aspirina nel primo trimestre può portare alla palatoschisi nel feto. Nelle ultime settimane di gravidanza, i FANS inibiscono l’inizio del travaglio. A causa dell'inibizione della sintesi delle prostaglandine, l'attività motoria dell'utero diminuisce.

Non esiste un FANS ottimale senza effetti collaterali. Le reazioni gastrotossiche sono meno pronunciate nei FANS selettivi (Meloxicam, Nimesulide, Aceclofenac). Ma per ciascun paziente il farmaco deve essere selezionato individualmente, tenendo conto delle malattie concomitanti e della tollerabilità.

Promemoria quando si assumono FANS. Cosa dovrebbe sapere il paziente

I pazienti dovrebbero ricordare che una pillola “magica” che elimina perfettamente mal di denti, mal di testa o altri dolori potrebbe non essere innocua per il loro corpo, soprattutto se assunta in modo incontrollato e non come prescritto da un medico.

Ci sono un numero regole semplici Cosa dovrebbero seguire i pazienti quando assumono FANS:

1. Se il paziente ha la possibilità di scegliere un FANS, si dovrebbero scegliere farmaci selettivi che abbiano meno effetti collaterali: aceclofenac, movalis, nise, celecoxib, rofecoxib. I più aggressivi per lo stomaco sono l'aspirina, il ketorolac e l'indometacina.
2. Se il paziente ha una storia di ulcera peptica o alterazioni erosive, gastropatia e il medico ha prescritto farmaci antinfiammatori per alleviare il dolore acuto, devono essere assunti per non più di cinque giorni (fino alla scomparsa dell'infiammazione) e solo sotto la protezione di inibitori della pompa protonica (PPI): omeprazolo, rameprazolo, pantoprozolo. Pertanto, l'effetto tossico dei FANS sullo stomaco viene neutralizzato e si riduce il rischio di recidiva di processi erosivi o ulcerativi.
3. Alcune malattie richiedono l’uso costante di farmaci antinfiammatori. Se il medico consiglia di assumere regolarmente i FANS, prima dell'uso a lungo termine il paziente deve sottoporsi a una FGDS ed esaminare la condizione tratto gastrointestinale. Se l'esame rivela cambiamenti anche minimi nella mucosa o il paziente presenta disturbi soggettivi a carico degli organi digestivi, i FANS devono essere assunti costantemente insieme agli inibitori della pompa protonica (omeprazolo, pantoprazolo).
4. Quando si prescrive l'aspirina per la prevenzione della formazione di coaguli di sangue, le persone di età superiore ai 60 anni dovrebbero sottoporsi anche a gastroscopia una volta all'anno e, se vi sono rischi a carico del tratto gastrointestinale, dovrebbero assumere costantemente un farmaco del gruppo PPI.
5. Se, a seguito dell'assunzione di FANS, le condizioni del paziente peggiorano, compaiono reazioni allergiche, mal di stomaco, debolezza, pallore, difficoltà respiratoria o altre manifestazioni di intolleranza individuale, consultare immediatamente il medico.

Caratteristiche individuali dei farmaci

Consideriamo i rappresentanti attualmente popolari dei FANS, i loro analoghi, il dosaggio e la frequenza di somministrazione, le indicazioni per l'uso.

Acido acetilsalicilico (Aspirina, Aspirina UPSA, Aspirina Cardio, Trombo ACC)

Nonostante l'emergere di nuovi FANS, l'aspirina continua ad essere utilizzata attivamente nella pratica medica non solo come farmaco antipiretico e antinfiammatorio, ma anche come agente antipiastrinico per le malattie del cuore e dei vasi sanguigni.

Il farmaco viene prescritto sotto forma di compresse per via orale dopo i pasti.

Il farmaco ha effetti antinfiammatori e antipiretici quando condizioni febbrili, mal di testa, emicranie, malattie reumatologiche, nevralgie.

Farmaci come Citramon, Askofen, Cardiomagnyl contengono acido acetilsalicilico.

L'acido acetilsalicilico ha molti effetti collaterali, in particolare quelli che influenzano negativamente la mucosa gastrica. Per ridurre gli effetti ulcerogeni, l'aspirina deve essere assunta dopo i pasti e le compresse devono essere lavate con acqua.

Una storia di ulcere gastriche e duodenali è una controindicazione all'uso di questo farmaco.

Attualmente i farmaci moderni vengono prodotti con additivi alcalinizzanti o sotto forma di compresse effervescenti contenenti acido acetilsalicilico, che è meglio tollerato e fornisce meno irritazione alla mucosa gastrica.

Nimesulide (Nise, Nimesil, Nimulid, Kokstral)

Il farmaco ha effetti antinfiammatori, analgesici e antipiretici. Ha effetto nell'osteoartrosi, nelle tendovaginiti, nella sindrome dolorosa dovuta a lesioni e nel periodo postoperatorio.

Disponibile con diverse denominazioni commerciali sotto forma di compresse da 0,1 e 0,2 g, granulato per somministrazione orale in bustine da 2 g (principio attivo), sospensione per somministrazione orale all'1%, gel per uso esterno all'1%. La varietà di forme di rilascio rende il farmaco molto popolare per l'uso.

La nimesulide viene prescritta per via orale agli adulti alla dose di 0,1-0,2 g 2 volte al giorno, ai bambini alla dose di 1,5 mg/kg 2-3 volte al giorno. Il gel viene applicato sulla zona dolorante della pelle 2-3 volte al giorno per non più di 10 giorni consecutivi.

Ulcere gastriche, gravi disfunzioni epatiche e renali, gravidanza e allattamento sono controindicazioni all'assunzione del medicinale.

Meloxicam (Movalis, Artrosan, Melox, Meloflex)

Il farmaco appartiene ai FANS selettivi. I suoi indubbi vantaggi, rispetto ai farmaci non selettivi, sono minori effetti ulcerogeni sul tratto gastrointestinale e migliore tollerabilità.

Ha una pronunciata attività antinfiammatoria e analgesica. Usato quando artrite reumatoide, artrosi, spondilite anchilosante, per alleviare episodi di dolore di origine infiammatoria.

Disponibile sotto forma di compresse da 7,5 e 15 mg, supposte rettali 15 mg ciascuno. La dose giornaliera abituale per gli adulti è di 7,5-15 mg.

Va tenuto presente che la minore incidenza di effetti collaterali durante l'assunzione di meloxicam non garantisce la loro assenza, come con altri FANS; si può sviluppare intolleranza individuale al farmaco; raramente si osservano aumento della pressione sanguigna, vertigini, dispepsia e perdita dell'udito durante il trattamento. prendendo meloxicam.

Non dovresti lasciarti trasportare dall'assunzione del farmaco se hai un'ulcera peptica o una storia di processi erosivi nello stomaco, il suo uso è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Diclofenac (Ortofen, Voltaren, Dikloberl, Diclobene, Naklofen)

Le iniezioni di diclofenac per molti pazienti che soffrono di "lombalgia" nella parte bassa della schiena diventano "iniezioni salvavita" che aiutano ad alleviare il dolore e alleviare l'infiammazione.

Il farmaco è disponibile in diverse forme di dosaggio: come soluzione al 2,5% in fiale per somministrazione intramuscolare, compresse da 15 e 25 mg, supposte rettali da 0,05 g, unguento al 2% per uso esterno.

In una dose adeguata, il diclofenac causa raramente effetti collaterali, ma sono possibili: disturbi dell'apparato digerente (dolore epigastrico, nausea, diarrea), mal di testa, vertigini, reazioni allergiche. Se si verificano effetti collaterali, è necessario interrompere l'assunzione del medicinale e consultare il medico.

Oggi vengono prodotti preparati di diclofencan sodico che hanno un effetto prolungato: dieloberl retard, voltaren retard 100. L'effetto di una compressa dura tutto il giorno.

Aceclofenac (Aertal)

Alcuni ricercatori chiamano Airtal il leader tra i FANS, perché secondo studi clinici, questo farmaco ha causato molti meno effetti collaterali rispetto ad altri FANS selettivi.

Non si può affermare in modo affidabile che l'aceclofenac sia "il meglio del meglio", ma il fatto che gli effetti collaterali durante l'assunzione siano meno pronunciati rispetto all'assunzione di altri FANS è un fatto clinicamente provato.

Il farmaco è disponibile sotto forma di compresse da 0,1 g ed è utilizzato per il trattamento cronico e dolore acuto di natura infiammatoria.

Gli effetti collaterali in rari casi si verificano e si manifestano sotto forma di dispepsia, vertigini, disturbi del sonno e reazioni allergiche cutanee.

Le persone con problemi al tratto gastrointestinale dovrebbero assumere aceclofenac con cautela. Il farmaco è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Celecoxib (Celebrex)

Un FANS selettivo relativamente nuovo e moderno che ha un effetto negativo ridotto sulla mucosa gastrica.

Il farmaco è disponibile in capsule da 0,1 e 0,2 g e viene utilizzato per patologie articolari: artrite reumatoide, artrosi, sinovite e altri processi infiammatori nel corpo accompagnati da dolore.

Prescritto 0,1 g 2 volte al giorno o 0,2 g una volta. La frequenza e i tempi di somministrazione devono essere specificati dal medico curante.

Come tutti i FANS, il celecoxib non è privo di effetti collaterali e effetti collaterali, espresso anche se in misura minore. I pazienti che assumono il medicinale possono manifestare dispepsia, mal di stomaco, disturbi del sonno, alterazioni dell'emocromo con sviluppo di anemia. Se si verificano effetti collaterali, è necessario interrompere l'uso del medicinale e consultare un medico.

Ibuprofene (Nurofen, MIG 200, Bonifen, Dolgit, Ibupron)

Uno dei pochi FANS che non ha solo effetti antinfiammatori, analgesici e antipiretici, ma anche immunomodulatori.

Esistono prove della capacità dell'ibuprofene di influenzare la produzione di interferone nell'organismo, che fornisce una migliore risposta immunitaria e migliora la risposta di difesa non specifica dell'organismo.

Il farmaco viene assunto per la sindrome del dolore di origine infiammatoria, come condizioni acute e nella patologia cronica.

Il farmaco può essere prodotto sotto forma di compresse 0,2; 0,4; 0,6 g, compresse masticabili, confetti, compresse a rilascio prolungato, capsule, sciroppo, sospensione, crema e gel per uso esterno.

Applicare l'ibuprofene internamente ed esternamente, massaggiando le aree interessate e i punti del corpo.

L'ibuprofene è generalmente ben tollerato e ha un'attività ulcerogena relativamente debole, che gli conferisce un grande vantaggio rispetto all'acido acetilsalicilico. A volte, durante l'assunzione di ibuprofene, possono verificarsi eruttazione, bruciore di stomaco, nausea, flatulenza, aumento della pressione sanguigna e reazioni allergiche cutanee.

Durante l'esacerbazione dell'ulcera peptica, della gravidanza e dell'allattamento al seno, questo farmaco non deve essere assunto.

Gli schermi delle farmacie sono pieni di vari rappresentanti dei FANS, la pubblicità sugli schermi televisivi promette che il paziente dimenticherà per sempre il dolore assumendo esattamente "quel" farmaco antinfiammatorio... I medici raccomandano vivamente: se si verifica dolore, non dovresti auto- medicare! La scelta dei FANS dovrebbe essere fatta solo sotto la supervisione di uno specialista!

Indubbiamente, il meccanismo d'azione più importante dei FANS è la capacità di inibire la COX, un enzima che catalizza la conversione degli acidi grassi polinsaturi liberi (ad esempio l'acido arachidonico) in prostaglandine (PG), così come altri eicosanoidi - trombossani (TrA2 ) e prostaciclina (PG-I2) (Fig. 1). È stato dimostrato che le prostaglandine hanno diverse attività biologiche:

a) sono mediatori della risposta infiammatoria: si accumulano nel sito dell'infiammazione e causano vasodilatazione locale, edema, essudazione, migrazione dei leucociti e altri effetti (principalmente PG-E2 e PG-I2);

B) sensibilizzare i recettori ai mediatori del dolore (istamina, bradichinina) e agli effetti meccanici, abbassando la soglia di sensibilità;

V) aumentare la sensibilità dei centri di termoregolazione ipotalamica all'azione dei pirogeni endogeni (interleuchina-1, ecc.) formati nel corpo sotto l'influenza di microbi, virus, tossine (principalmente PG-E2);

G) svolgono un importante ruolo fisiologico nella protezione della mucosa del tratto gastrointestinale(aumento della secrezione di muco e alcali; preservazione dell'integrità delle cellule endoteliali all'interno dei microvasi della mucosa, contribuendo a mantenere il flusso sanguigno nella mucosa; preservazione dell'integrità dei granulociti e quindi mantenimento dell'integrità strutturale della mucosa);

D) influenzano la funzione renale: causano vasodilatazione, mantengono il flusso sanguigno renale e la velocità di filtrazione glomerulare, aumentano il rilascio di renina, l’escrezione di sodio e acqua e partecipano all’omeostasi del potassio.

Fig. 1. "Cascata" dei prodotti metabolici dell'acido arachidonico e loro principali effetti.

Nota: * – LT-S 4, D 4, E 4 sono i principali componenti biologici della sostanza anafilattica a reazione lenta MRS-A (SRS-A).

Negli ultimi anni è stato stabilito che esistono almeno due isoenzimi della cicloossigenasi che vengono inibiti dai FANS. Il primo isoenzima - COX-1 - controlla la produzione di PG, che regolano l'integrità della mucosa del tratto gastrointestinale, la funzione piastrinica e il flusso sanguigno renale, e il secondo isoenzima - COX-2 - è coinvolto nella sintesi dei PG durante l'infiammazione. Inoltre, la COX-2 in condizioni normaliè assente, ma si forma sotto l'influenza di alcuni fattori tissutali che avviano la risposta infiammatoria (citochine e altri). A questo proposito, si presume che l'effetto antinfiammatorio dei FANS sia dovuto all'inibizione della COX-2 e che le loro reazioni indesiderate siano dovute all'inibizione della COX-1. Rapporto Attività dei FANS in termini di blocco della COX-1/COX-2 ci permette di giudicare la loro potenziale tossicità. Più basso è questo valore, più il farmaco è selettivo per la COX-2 e, quindi, meno tossico. Ad esempio, per meloxicam è 0,33, diclofenac - 2,2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indometacina - 107.

I dati più recenti indicano che i FANS non solo inibiscono il metabolismo della cicloossigenasi, ma influenzano anche attivamente la sintesi di PG, associata alla mobilizzazione del Ca nella muscolatura liscia. Pertanto, il butadione inibisce la trasformazione degli endoperossidi ciclici in prostaglandine E2 e F2 e i fenamati possono anche bloccare la ricezione di queste sostanze nei tessuti.

Un ruolo importante nell'effetto antinfiammatorio dei FANS è giocato dal loro effetto sul metabolismo e dagli effetti biologici delle chinine. A dosi terapeutiche, l'indometacina, l'ortofene, il naprossene, l'ibuprofene e l'acido acetilsalicilico (ASA) riducono la formazione di bradichinina del 70-80%. Questo effetto si basa sulla capacità dei FANS di fornire un’inibizione non specifica dell’interazione della callicreina con il chininogeno ad alto peso molecolare. I FANS provocano una modifica chimica dei componenti della reazione di chininogenesi, a seguito della quale, a causa di ostacoli sterici, l'interazione complementare delle molecole proteiche viene interrotta e non si verifica un'efficace idrolisi del chininogeno ad alto peso molecolare da parte della callicreina. Una diminuzione della formazione di bradichinina porta all'inibizione dell'attivazione dell'α-fosforilasi, che porta ad una diminuzione della sintesi dell'acido arachidonico e, di conseguenza, alla manifestazione degli effetti dei suoi prodotti metabolici, presentati in Fig. 1.

Non meno importante è la capacità dei FANS di bloccare l'interazione della bradichinina con i recettori tissutali, che porta al ripristino della microcircolazione compromessa, una diminuzione dell'eccessivo allungamento dei capillari, una diminuzione della resa della parte liquida del plasma, delle sue proteine, del pro- fattori infiammatori e elementi sagomati, che influenza indirettamente lo sviluppo di altre fasi del processo infiammatorio. Poiché il ruolo più importante nello sviluppo delle reazioni infiammatorie acute è svolto dal sistema callicreina-chinina, la massima efficacia dei FANS si osserva nelle prime fasi dell'infiammazione in presenza di una componente essudativa pronunciata.

Di particolare importanza nel meccanismo dell'azione antinfiammatoria dei FANS sono l'inibizione del rilascio di istamina e serotonina, il blocco delle reazioni tissutali a queste ammine biogene, che svolgono un ruolo significativo nel processo infiammatorio. La distanza intramolecolare tra i centri di reazione nella molecola degli antiflogistici (composti come il butadione) si avvicina a quella della molecola dei mediatori dell'infiammazione (istamina, serotonina). Ciò dà motivo di presumere la possibilità di interazione competitiva dei suddetti FANS con recettori o sistemi enzimatici coinvolti nei processi di sintesi, rilascio e trasformazione di queste sostanze.

Come accennato in precedenza, i FANS hanno un effetto stabilizzante la membrana. Legandosi alla proteina G nella membrana cellulare, gli antiflogistici influenzano la trasmissione dei segnali di membrana attraverso di essa, sopprimono il trasporto degli anioni e influenzano i processi biologici dipendenti dalla mobilità generale dei lipidi di membrana. Realizzano il loro effetto stabilizzante della membrana aumentando la microviscosità delle membrane. Penetrando attraverso la membrana citoplasmatica nella cellula, i FANS influenzano anche lo stato funzionale delle membrane strutture cellulari, in particolare i lisosomi e interferiscono con l'effetto proinfiammatorio delle idrolasi. Sono stati ottenuti dati sulle caratteristiche quantitative e qualitative di affinità singoli farmaci ai componenti proteici e lipidici delle membrane biologiche, il che può spiegare il loro effetto di membrana.

Uno dei meccanismi di danno alle membrane cellulari è l'ossidazione dei radicali liberi. I radicali liberi, formati durante la perossidazione lipidica, svolgono un ruolo importante nello sviluppo dell'infiammazione. Pertanto, l’inibizione della perossidazione delle membrane da parte dei FANS può essere considerata una manifestazione del loro effetto antinfiammatorio. Va tenuto presente che una delle principali fonti di generazione di radicali liberi sono le reazioni metaboliche dell'acido arachidonico. I singoli metaboliti della sua cascata provocano l'accumulo di neutrofili polimorfonucleati e macrofagi nel sito dell'infiammazione, la cui attivazione è accompagnata anche dalla formazione di radicali liberi. I FANS, funzionando come scavenger di questi composti, offrono la possibilità di un nuovo approccio alla prevenzione e al trattamento del danno tissutale causato dai radicali liberi.

Negli ultimi anni, la ricerca sull’effetto dei FANS sui meccanismi cellulari della risposta infiammatoria ha ricevuto uno sviluppo significativo. I FANS riducono la migrazione delle cellule nel sito dell'infiammazione e riducono la loro attività flogogenica, e l'effetto sui neutrofili polimorfonucleati è correlato all'inibizione della via della lipossigenasi dell'ossidazione dell'acido arachidonico. Questo percorso alternativo per la conversione dell'acido arachidonico porta alla formazione di leucotrieni (LT) (Fig. 1), che soddisfano tutti i criteri per i mediatori dell'infiammazione. Il benoxaprofene ha la capacità di influenzare il 5-LOG e di bloccare la sintesi di LT.

L'effetto dei FANS sugli elementi cellulari della fase avanzata dell'infiammazione - cellule mononucleate - è stato meno studiato. Alcuni FANS riducono la migrazione dei monociti, che producono radicali liberi e causano la distruzione dei tessuti. Sebbene l’importante ruolo degli elementi cellulari nello sviluppo della risposta infiammatoria e l’effetto terapeutico dei farmaci antinfiammatori sia indubbio, il meccanismo d’azione dei FANS sulla migrazione e sulla funzione di queste cellule attende chiarimenti.

Esiste un'ipotesi sul rilascio di sostanze antinfiammatorie naturali da parte dei FANS dal complesso con le proteine ​​plasmatiche, che deriva dalla capacità di questi farmaci di spostare la lisina dalla sua connessione con l'albumina.

L’infiammazione è uno dei processi patologici che caratterizzano numerose malattie. Da un punto di vista biologico generale, si tratta di una reazione protettiva-adattativa, tuttavia, nella pratica clinica, l'infiammazione è sempre considerata un complesso di sintomi patologici.

I farmaci antinfiammatori sono un gruppo di farmaci usati per trattare le malattie basate sul processo infiammatorio. A seconda della struttura chimica e delle caratteristiche del meccanismo d'azione, i farmaci antinfiammatori sono suddivisi nei seguenti gruppi:

Farmaci antinfiammatori steroidi - glucocorticoidi;

Farmaci antinfiammatori di base ad azione lenta.

Questo capitolo esaminerà anche la farmacologia clinica del paracetamolo. Questo farmaco non è classificato come farmaco antinfiammatorio, ma ha effetti analgesici e antipiretici.

25.1. FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDI

Secondo la struttura chimica, i FANS sono derivati ​​di acidi organici deboli. Questi farmaci, di conseguenza, hanno effetti farmacologici simili.

La classificazione dei FANS moderni in base alla struttura chimica è presentata nella tabella. 25-1.

Tuttavia, la classificazione dei FANS in base alla loro selettività per le isoforme COX, presentata nella Tabella 1, è di importanza clinica. 25-2.

I principali effetti farmacologici dei FANS includono:

Effetto antinfiammatorio;

Effetto analgesico (analgesico);

Effetto antipiretico (antipiretico).

Tabella 25-1. Classificazione dei farmaci antinfiammatori non steroidei in base alla struttura chimica

Tabella 25-2. Classificazione dei farmaci antinfiammatori non steroidei in base alla selettività per cicloossigenasi-1 e cicloossigenasi-2

Un elemento chiave nel meccanismo degli effetti farmacologici dei FANS è l'inibizione della sintesi delle prostaglandine dovuta all'inibizione dell'enzima COX, l'enzima principale nel metabolismo dell'acido arachidonico.

Nel 1971, un gruppo di ricercatori britannici guidati da J. Vane scoprì il principale meccanismo d'azione dei FANS associato all'inibizione del COX, un enzima chiave nel metabolismo dell'acido arachidonico, precursore delle prostaglandine. Nello stesso anno, hanno anche ipotizzato che fosse l'attività antiprostaglandina dei FANS alla base dei loro effetti antinfiammatori, antipiretici e analgesici. Allo stesso tempo, è diventato evidente che, poiché le prostaglandine svolgono un ruolo estremamente importante nella regolazione fisiologica del tratto gastrointestinale e della circolazione renale, lo sviluppo della patologia di questi organi è un effetto collaterale caratteristico che si verifica durante il trattamento con FANS.

All'inizio degli anni '90 sono emersi nuovi fatti che hanno permesso di considerare le prostaglandine come mediatori centrali dei processi più importanti che si verificano nel corpo umano: embriogenesi, ovulazione e gravidanza, metabolismo osseo, crescita e sviluppo delle cellule del sistema nervoso, riparazione dei tessuti , funzione renale e gastrointestinale, tono dei vasi sanguigni e coagulazione del sangue, risposta immunitaria e infiammazione, apoptosi cellulare, ecc. È stata scoperta l'esistenza di due isoforme di COX: un isoenzima strutturale (COX-1), che regola la produzione di prostaglandine coinvolte nella garantendo la normale attività funzionale (fisiologica) delle cellule e un isoenzima inducibile (COX -2), la cui espressione è regolata da mediatori immunitari (citochine) coinvolti nello sviluppo della risposta immunitaria e dell'infiammazione.

Infine, nel 1994, è stata formulata un'ipotesi secondo la quale gli effetti antinfiammatori, analgesici e antipiretici dei FANS sono associati alla loro capacità di inibire la COX-2, mentre gli effetti collaterali più comuni (danni al tratto gastrointestinale, ai reni, alla piastrine) disturbi dell’aggregazione) sono associati alla soppressione dell’attività della COX-1.

L'acido arachidonico, formato da fosfolipidi di membrana sotto l'influenza dell'enzima fosfolipasi A 2, da un lato, è una fonte di mediatori dell'infiammazione (prostaglandine e leucotrieni proinfiammatori) e, dall'altro, una serie di sostanze biologicamente attive che partecipano nei processi fisiologici dell'organismo ne vengono sintetizzati (prostaciclina, trombossano A 2, prostaglandine gastroprotettive e vasodilatatrici, ecc.). Pertanto, il metabolismo dell'acido arachidonico avviene in due modi (Fig. 25-1):

La via della cicloossigenasi, a seguito della quale le prostaglandine, tra cui la prostaciclina e il trombossano A2, si formano dall'acido arachidonico sotto l'influenza della cicloossigenasi;

via della lipossigenasi, a seguito della quale i leucotrieni si formano dall'acido arachidonico sotto l'influenza della lipossigenasi.

Le prostaglandine sono i principali mediatori dell’infiammazione. Causano i seguenti effetti biologici:

Sensibilizzare i nocicettori ai mediatori del dolore (istamina, bradichinina) e abbassare la soglia della sensibilità al dolore;

Aumentare la sensibilità della parete vascolare ad altri mediatori dell'infiammazione (istamina, serotonina), causando vasodilatazione locale (arrossamento), aumento della permeabilità vascolare (edema);

Aumentano la sensibilità dei centri di termoregolazione ipotalamica all'azione dei pirogeni secondari (IL-1, ecc.) Formati sotto l'influenza di microrganismi (batteri, virus, funghi, protozoi) e delle loro tossine.

Pertanto, il concetto generalmente accettato del meccanismo degli effetti analgesici, antipiretici e antinfiammatori dei FANS si basa sull'inibizione della sintesi delle prostaglandine proinfiammatorie mediante inibizione della cicloossigenasi.

È stata stabilita l'esistenza di almeno due isoenzimi della cicloossigenasi: COX-1 e COX-2 (Tabella 25-3). La COX-1 è un'isoforma della cicloossigenasi, espressa in condizioni normali e responsabile della sintesi di prostanoidi (prostaglandine, prostaciclina, trombossano A 2) coinvolti nella regolazione delle funzioni fisiologiche dell'organismo (gastroprotezione, aggregazione piastrinica, flusso ematico renale, tono, spermatogenesi, ecc.). La COX-2 è un'isoforma indotta della cicloossigenasi coinvolta nella sintesi delle prostaglandine proinfiammatorie. L'espressione del gene COX-2 è stimolata nelle cellule migranti e in altre cellule da mediatori dell'infiammazione: le citochine. Gli effetti analgesici, antipiretici e antinfiammatori dei FANS sono dovuti all'inibizione della COX-2, mentre le reazioni avverse al farmaco (ulcerogenicità, sindrome emorragica, broncospasmo, effetto tocolitico) sono dovute all'inibizione della COX-1.

Tabella 25-3. Caratteristiche comparative della cicloossigenasi-1 e della cicloossigenasi-2 (secondo D. De Witt et al., 1993)

È stato riscontrato che le strutture tridimensionali della COX-1 e della COX-2 sono simili, ma si notano ancora “piccole” differenze (Tabella 25-3). Pertanto, la COX-2 ha tasche (canali) “idrofili” e “idrofobi”, a differenza della COX-1, che ha solo una tasca “idrofobica” nella sua struttura. Questo fatto ha reso possibile lo sviluppo di una serie di farmaci che inibiscono altamente selettivamente la COX-2 (vedi Tabella 25-2). Le molecole di questi farmaci hanno la seguente struttura:

È chiaro che con la loro parte idrofila si legano alla tasca “idrofila” e con la loro parte idrofobica alla tasca “idrofobica” della cicloossigenasi. Pertanto, sono in grado di legarsi solo alla COX-2, che ha sia tasche “idrofile” che “idrofobiche”, mentre la maggior parte degli altri FANS, interagendo solo con la tasca “idrofobica”, si legano sia alla COX-2 che alla COX-1.

È noto che esistono altri meccanismi di azione antinfiammatoria dei FANS:

È stato stabilito che le proprietà anioniche dei FANS consentono loro di penetrare nel doppio strato delle membrane fosfolipidiche delle cellule immunocompetenti e di influenzare direttamente l'interazione delle proteine, prevenendo l'attivazione cellulare nelle prime fasi dell'infiammazione;

I FANS aumentano il livello di calcio intracellulare nei linfociti T, che aumenta la proliferazione e la sintesi di IL-2;

I FANS interrompono l'attivazione dei neutrofili a livello della proteina G. In base alla loro attività antinfiammatoria i FANS possono essere classificati

nel seguente ordine: indometacina - flurbiprofene - diclofenac - piroxicam - ketoprofene - naprossene - fenilbutazone - ibuprofene - metamizolo - acido acetilsalicilico.

Un effetto analgesico maggiore che antinfiammatorio è esercitato da quei FANS che, per la loro struttura chimica, sono neutri, si accumulano meno nel tessuto infiammatorio, penetrano rapidamente nella BBB e sopprimono la COX nel sistema nervoso centrale e colpiscono anche i centri talamici del sensibilità al dolore. Notando l'effetto analgesico centrale dei FANS, non si può escludere la loro azione periferica associata all'effetto antiessudativo, che riduce l'accumulo di mediatori del dolore e la pressione meccanica sui recettori del dolore nei tessuti.

L'effetto antiaggregante dei FANS è dovuto al blocco della sintesi del trombossano A2. Pertanto, l’acido acetilsalicilico inibisce irreversibilmente la COX-1 nelle piastrine. Quando si assume una singola dose del farmaco, si osserva una diminuzione clinicamente significativa dell'aggregazione piastrinica nel paziente per 48 ore o più, che supera significativamente il tempo della sua rimozione dal corpo. Il ripristino della capacità di aggregazione dopo l'inibizione irreversibile della COX-1 da parte dell'acido acetilsalicilico avviene, apparentemente, a causa della comparsa di nuove popolazioni piastriniche nel flusso sanguigno. Tuttavia, la maggior parte dei FANS inibiscono in modo reversibile la COX-1 e pertanto, man mano che la loro concentrazione nel sangue diminuisce, viene ripristinata la capacità di aggregazione delle piastrine circolanti nel sangue.

I FANS hanno un moderato effetto desensibilizzante associato ai seguenti meccanismi:

Inibizione delle prostaglandine nel sito dell'infiammazione e dei leucociti, che porta ad una diminuzione della chemiotassi dei monociti;

Riducendo la formazione di acido idroeptanotrienoico (riduce la chemiotassi dei linfociti T, degli eosinofili e dei leucociti polimorfonucleati nel sito dell'infiammazione);

Inibizione della trasformazione blastica (divisione) dei linfociti dovuta al blocco della formazione di prostaglandine.

L'effetto desensibilizzante più pronunciato si riscontra nell'indometacina, nell'acido mefenamico, nel diclofenac e nell'acido acetilsalicilico.

Farmacocinetica

Una proprietà generale dei FANS è l'assorbimento e la biodisponibilità piuttosto elevati se assunti per via orale (Tabella 25-4). Solo l'acido acetilsalicilico e il diclofenac hanno una biodisponibilità del 30-70%, nonostante un elevato grado di assorbimento.

L'emivita della maggior parte dei FANS è di 2-4 ore, tuttavia i farmaci che circolano nell'organismo per lungo tempo, come il fenilbutazone e il piroxicam, possono essere prescritti 1-2 volte al giorno. Tutti i FANS, ad eccezione dell'acido acetilsalicilico, hanno un alto grado di legame con le proteine ​​​​plasmatiche (90-99%), che, quando interagiscono con altri farmaci, possono portare a un cambiamento nella concentrazione delle loro frazioni libere nel plasma sanguigno .

I FANS vengono metabolizzati, di regola, nel fegato, i loro metaboliti vengono escreti dai reni. I prodotti metabolici dei FANS solitamente non hanno attività farmacologica.

La farmacocinetica dei FANS è descritta come un modello a due camere, in cui una delle camere è costituita dai tessuti e dal liquido sinoviale. L'effetto terapeutico dei farmaci per le sindromi articolari è in una certa misura associato alla velocità di accumulo e alla concentrazione dei FANS nel liquido sinoviale, che aumenta gradualmente e persiste molto più a lungo che nel sangue dopo la sospensione del farmaco. Tuttavia, non esiste una correlazione diretta tra la loro concentrazione nel sangue e nel liquido sinoviale.

Alcuni FANS (indometacina, ibuprofene, naprossene) vengono eliminati dall'organismo invariati per il 10-20% e quindi la condizione funzione escretoria i reni possono modificare significativamente la loro concentrazione e l'effetto clinico finale. La velocità di eliminazione dei FANS dipende dall’entità della dose somministrata e dal pH delle urine. Poiché molti farmaci di questo gruppo sono acidi organici deboli, vengono escreti più rapidamente quando l'urina è alcalina rispetto a quando l'urina è acida.

Tabella 25-4. Farmacocinetica di alcuni farmaci antinfiammatori non steroidei

Indicazioni per l'uso

Come terapia patogenetica, i FANS sono prescritti per la sindrome infiammatoria (tessuti molli, sistema muscolo-scheletrico, dopo operazioni e lesioni, reumatismi, lesioni aspecifiche del miocardio, polmoni, organi parenchimali, dismenorrea primaria, annessite, proctite, ecc.). Anche i FANS sono ampiamente utilizzati terapia sintomatica sindrome del dolore di varia origine, nonché durante condizioni febbrili.

Una limitazione significativa nella scelta dei FANS sono le complicazioni del tratto gastrointestinale. A questo proposito, tutti gli effetti collaterali dei FANS sono convenzionalmente suddivisi in diverse categorie principali:

Sintomatici (dispepsia): nausea, vomito, diarrea, stitichezza, bruciore di stomaco, dolore nella regione epigastrica;

Gastropatia FANS: emorragie subepiteliali, erosioni e ulcere dello stomaco (meno spesso del duodeno), rilevate mediante esame endoscopico, e sanguinamento gastrointestinale;

Enteropatia da FANS.

Effetti collaterali sintomatici si notano nel 30-40% dei pazienti, più spesso con l'uso a lungo termine di FANS. Nel 5-15% dei casi gli effetti collaterali sono motivo di interruzione del trattamento entro i primi 6 mesi. Nel frattempo, la dispepsia, secondo l'esame endoscopico, non è accompagnata da alterazioni erosive e ulcerative nella mucosa gastrointestinale. Nei casi in cui compaiono (senza particolari manifestazioni cliniche), principalmente con un processo erosivo-ulcerativo diffuso, aumenta il rischio di sanguinamento.

Secondo un'analisi condotta dalla FDA, i disturbi gastrointestinali associati ai FANS sono responsabili di 100.000-200.000 ricoveri ospedalieri e 10.000-20.000 decessi all'anno.

Il meccanismo di sviluppo della gastropatia FANS si basa sull'inibizione dell'attività dell'enzima COX, che ha due isomeri: COX-1 e COX-2. L'inibizione dell'attività della COX-1 porta ad una diminuzione della sintesi delle prostaglandine nella mucosa gastrica. L'esperimento ha dimostrato che le prostaglandine somministrate per via esogena aiutano ad aumentare la resistenza della mucosa agli agenti dannosi come l'etanolo, acidi biliari, soluzioni di acidi e sali, nonché FANS. Pertanto la funzione delle prostaglandine nei confronti della mucosa gastroduodenale è protettiva, fornendo:

Stimolazione della secrezione di bicarbonati protettivi e muco;

Aumento del flusso sanguigno locale alla mucosa;

Attivazione della proliferazione cellulare nei processi di normale rigenerazione.

Lesioni erosive e ulcerative dello stomaco si osservano sia con l'uso parenterale dei FANS che con il loro uso in supposte. Ciò conferma ancora una volta l'inibizione sistemica della produzione di prostaglandine.

Pertanto, una diminuzione della sintesi delle prostaglandine e, di conseguenza, delle riserve protettive della mucosa dello stomaco e del duodeno, è la causa principale della gastropatia da FANS.

Un'altra spiegazione si basa sul fatto che già poco tempo dopo la somministrazione dei FANS si osserva un aumento della permeabilità della mucosa agli ioni idrogeno e sodio. È stato suggerito che i FANS (direttamente o attraverso citochine proinfiammatorie) possano indurre l'apoptosi cellule epiteliali. La prova è fornita dai FANS a rivestimento enterico, che causano cambiamenti significativamente meno frequenti e meno significativi nella mucosa gastrica nelle prime settimane di trattamento. Tuttavia, con l’uso a lungo termine, è probabile che la conseguente soppressione sistemica della sintesi delle prostaglandine contribuisca alla comparsa di erosioni e ulcere gastriche.

Che cosa è infezione H.pylori come fattore di rischio per lo sviluppo di lesioni erosive e ulcerative dello stomaco e del duodeno nella maggior parte degli studi clinici stranieri non è confermato. La presenza di questa infezione è associata principalmente ad un aumento significativo del numero di ulcere duodenali e solo ad un leggero aumento delle ulcere localizzate nello stomaco.

La frequenza di tali lesioni erosive e ulcerative dipende dalla presenza i seguenti fattori rischio [Nasonov E.L., 1999].

Fattori di rischio assoluti:

Età superiore a 65 anni;

Storia di patologie gastrointestinali (in particolare ulcere peptiche e sanguinamento gastrico);

Malattie concomitanti (insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa, insufficienza renale ed epatica);

Trattamento di malattie concomitanti (assunzione di diuretici, ACE inibitori);

Ricezione dosi elevate FANS (rischio relativo 2,5 per le persone che assumono basse dosi e 8,6 per le persone che assumono alte dosi di FANS; 2,8 per il trattamento con dosi standard di FANS e 8,0 per il trattamento con alte dosi di farmaci);

Uso simultaneo di più FANS (il rischio raddoppia);

Uso combinato di FANS e glucocorticoidi (rischio relativo 10,6 superiore rispetto all'assunzione di FANS da soli);

Uso combinato di FANS e anticoagulanti;

Trattamento con FANS per meno di 3 mesi (rischio relativo 7,2 per quelli trattati per meno di 30 giorni e 3,9 per quelli trattati per più di 30 giorni; rischio 8,0 per trattamento per meno di 1 mese, 3,3 per trattamento da 1 a 3 mesi e 1.9 - più di 3 mesi);

Assunzione di FANS a lunga emivita e non selettivi per la COX-2.

Possibili fattori di rischio:

Avere l'artrite reumatoide;

Femmina;

Fumare;

Bevendo alcool;

Infezione H.pylori(i dati sono contraddittori).

Come si può vedere dai dati sopra riportati, il ruolo dei FANS è estremamente importante. Tra le caratteristiche principali della gastropatia FANS vi sono la localizzazione predominante di alterazioni erosive e ulcerative (nell'antro dello stomaco) e l'assenza di sintomi soggettivi o di sintomi moderatamente gravi.

L'erosione dello stomaco e del duodeno associata all'uso dei FANS spesso non manifesta alcun sintomo clinico, oppure i pazienti avvertono solo lievi e occasionali dolori nella regione epigastrica e/o disturbi dispeptici, ai quali spesso i pazienti non attribuiscono importanza e quindi non si preoccupano cercare aiuto medico. In alcuni casi, i pazienti si abituano così tanto al loro lieve dolore addominale e al disagio che quando si recano in clinica per la malattia di base, non li segnalano nemmeno al medico curante (la malattia di base preoccupa molto di più i pazienti). Si ritiene che i FANS riducano l'intensità dei sintomi delle lesioni gastrointestinali a causa dei loro effetti analgesici locali e generali.

Molto spesso, i primi sintomi clinici delle lesioni erosive e ulcerative dello stomaco e del duodeno sono la comparsa di debolezza, sudorazione, pallore della pelle, sanguinamento minore e poi vomito e melena. I risultati della maggior parte degli studi sottolineano che il rischio di gastropatia da FANS è maggiore nel primo mese di utilizzo. Pertanto, quando prescrive FANS per un lungo periodo di tempo, ogni medico è obbligato a valutare i possibili rischi e benefici della sua prescrizione e prestare particolare attenzione ai fattori di rischio per la gastropatia FANS.

In presenza di fattori di rischio e sviluppo di sintomi dispeptici è indicato l'esame endoscopico. Se vengono rilevati segni di gastropatia da FANS, è necessario decidere sulla possibilità di rifiutare l'assunzione di FANS o scegliere un metodo per proteggere la mucosa gastrointestinale. La sospensione dei farmaci, sebbene non porti alla cura della gastropatia da FANS, può alleviare gli effetti collaterali, aumentare l'efficacia della terapia antiulcera e ridurre il rischio di recidiva del processo ulcerativo-erosivo nel tratto gastrointestinale. Se è impossibile interrompere il trattamento, la dose media giornaliera del farmaco deve essere ridotta il più possibile e deve essere effettuata una terapia protettiva della mucosa gastrointestinale per contribuire a ridurre la gastrotossicità dei FANS.

Esistono tre modi per superare la gastrotossicità con i farmaci: gastrocitoprotettori, farmaci che bloccano la sintesi dell'acido cloridrico nello stomaco e antiacidi.

A metà degli anni '80 del secolo scorso fu sintetizzato il misoprostolo: analogo sintetico prostaglandina E, che è un antagonista specifico dell'effetto negativo dei FANS sulla mucosa

Condotto nel 1987-1988. studi clinici controllati hanno dimostrato l’elevata efficacia del misoprostolo nel trattamento della gastropatia indotta da FANS. Il famoso studio MUCOSA (1993-1994), che ha coinvolto più di 8mila pazienti, ha confermato che il misoprostolo è un efficace agente profilattico che, con l'uso a lungo termine dei FANS, può ridurre significativamente il rischio di sviluppare gravi complicanze gastroduodenali. Negli Stati Uniti e in Canada il misoprostolo è considerato un farmaco di prima linea per il trattamento e la prevenzione della gastropatia indotta dai FANS. A partire dal misoprostolo sono stati creati farmaci combinati contenenti FANS, ad esempio arthrotek*, contenente 50 mg di diclofenac sodico e 200 μg di misoprostolo.

Sfortunatamente, il misoprostolo presenta una serie di svantaggi significativi, legati principalmente alla sua azione sistemica (porta allo sviluppo di dispepsia e diarrea), alla somministrazione scomoda e ai costi elevati, che ne hanno limitato la distribuzione nel nostro paese.

Un altro modo per proteggere la mucosa gastrointestinale è l'omeprazolo (20-40 mg/die). Il classico studio OMNIUM (omeprazolo vs. misoprostolo) ha dimostrato che l’omeprazolo era generalmente altrettanto efficace nel trattamento e nella prevenzione della gastropatia indotta da FANS quanto il misoprostolo utilizzato al dosaggio standard (800 mcg/giorno per quattro dosi di trattamento e 400 mcg/giorno per due dosi di trattamento). per la profilassi). Allo stesso tempo, l'omeprazolo allevia meglio i sintomi dispeptici e provoca effetti collaterali molto meno frequenti.

Tuttavia, negli ultimi anni, hanno cominciato ad accumularsi prove che gli inibitori della pompa protonica nella gastropatia indotta da FANS non sempre producono l’effetto atteso. Il loro effetto terapeutico e profilattico può dipendere in gran parte da vari endo- e fattori esogeni, e soprattutto da infezioni della mucosa H.pylori. In condizioni di infezione da Helicobacter pylori, gli inibitori della pompa protonica sono molto più efficaci. Ciò è confermato dagli studi di D. Graham et al. (2002), che includeva 537 pazienti con una storia di ulcere gastriche rilevate endoscopicamente e uso a lungo termine di FANS. Il criterio di inclusione era l'assenza H.pylori. I risultati dello studio hanno dimostrato che gli inibitori della pompa protonica (come agente profilattico) erano significativamente meno efficaci del gastroprotettore misoprostolo.

La monoterapia con antiacidi non assorbibili (Maalox*) e sucralfato (farmaco con proprietà filmogene, antipeptiche e citoprotettive), nonostante il suo utilizzo per alleviare i sintomi della dispepsia, è inefficace sia nel trattamento che nella prevenzione della gastropatia da FANS

[Nasonov E.L., 1999].

Secondo studi epidemiologici negli Stati Uniti, circa 12-20 milioni di persone assumono sia FANS che farmaci antipertensivi e, complessivamente, i FANS vengono prescritti a più di un terzo dei pazienti con ipertensione arteriosa.

È noto che le prostaglandine svolgono un ruolo importante nella regolazione fisiologica del tono vascolare e della funzionalità renale. Le prostaglandine, modulando l'effetto vasocostrittore e antinatriuretico dell'angiotensina II, interagiscono con i componenti del RAAS, hanno attività vasodilatatrice nei confronti dei vasi renali (PGE 2 e prostaciclina), ed hanno un effetto natriuretico diretto (PGE 2).

Inibendo la sintesi sistemica e locale (intrarenale) delle prostaglandine, i FANS possono causare un aumento della pressione sanguigna non solo nei pazienti con ipertensione arteriosa, ma anche nei soggetti con pressione sanguigna normale. È stato accertato che i pazienti che assumono regolarmente FANS riscontrano un aumento della pressione sanguigna in media di 5,0 mmHg. Il rischio di ipertensione indotta da FANS è particolarmente elevato negli anziani che assumono FANS per lungo tempo e con concomitanti malattie cardiovascolari.

Una proprietà caratteristica dei FANS è la loro interazione con farmaci antipertensivi. È stato stabilito che i FANS come l'indometacina,

roxicam e naprossene a dosi terapeutiche moderate e ibuprofene (a dosi elevate), hanno la capacità di ridurre l'efficacia dei farmaci antipertensivi, la cui azione ipotensiva si basa su meccanismi prostaglandino-dipendenti, vale a dire β-bloccanti (propranololo, atenololo), diuretici (furosemide), prazosina, captopril.

Negli ultimi anni si è ottenuta una certa conferma dell'ipotesi che i FANS, che sono più selettivi per la COX-2 rispetto alla COX-1, non solo danneggiano in misura minore il tratto gastrointestinale, ma presentano anche una minore attività nefrotossica. È stato stabilito che la COX-1 è espressa negli aterioli, nei glomeruli renali e nei tubuli collettori e svolge un ruolo importante nella regolazione della resistenza vascolare periferica, del flusso sanguigno renale, della filtrazione glomerulare, dell'escrezione di sodio, della sintesi dell'ormone antidiuretico e della renina. Un'analisi dei risultati sul rischio di sviluppare ipertensione arteriosa durante il trattamento con i più comuni FANS confrontati con i dati di letteratura sulla selettività dei farmaci per la COX-2/COX-1 ha evidenziato che il trattamento con farmaci più selettivi per la COX-2 è associato ad un minor rischio di ipertensione arteriosa rispetto ai farmaci meno selettivi.

Secondo il concetto della cicloossigenasi, è consigliabile prescrivere FANS a breve durata, ad azione rapida e ad eliminazione rapida. Questi includono principalmente lornoxicam, ibuprofene, diclofenac, nimesulide.

L'effetto antipiastrinico dei FANS contribuisce anche alla comparsa di sanguinamento gastrointestinale, sebbene possano verificarsi altre manifestazioni di sindrome emorragica durante l'uso di questi farmaci.

Il broncospasmo durante l'uso dei FANS si verifica più spesso nei pazienti con la cosiddetta variante dell'aspirina dell'asma bronchiale. Il meccanismo di questo effetto è anche associato al blocco dei FANS COX-1 nei bronchi. In questo caso, la principale via del metabolismo dell'acido arachidonico è la lipossigenasi, a seguito della quale aumenta la formazione di leucotrieni, che causano broncospasmo.

Nonostante il fatto che l'uso di inibitori selettivi della COX-2 sia più sicuro, esistono già segnalazioni di effetti collaterali di questi farmaci: sviluppo di insufficienza renale acuta, ritardata guarigione delle ulcere gastriche; infertilità reversibile.

Un pericoloso effetto collaterale dei derivati ​​​​del pirazolone (metamizolo, fenilbutazone) è l'ematotossicità. La rilevanza di questo problema è dovuta all'uso diffuso del metamizolo (analgin *) in Russia. In più di 30 paesi, l’uso del metamizolo è gravemente limitato o

generalmente proibito. Questa decisione si basa sullo studio internazionale sull'agranulocitosi (IAAAS), che ha dimostrato che il rischio di sviluppare agranulocitosi aumenta di 16 volte con l'uso di metamizolo. L'agranulocitosi è un effetto collaterale prognosticamente sfavorevole della terapia con derivati ​​del pirazolone, caratterizzato da elevata mortalità (30-40%) a seguito di complicanze infettive associate all'agranulocitosi (sepsi, ecc.).

Va menzionata anche una complicanza rara ma prognosticamente sfavorevole della terapia con acido acetilsalicilico: la sindrome di Reye. La sindrome di Reye è una malattia acuta caratterizzata da grave encefalopatia associata a degenerazione grassa del fegato e dei reni. Lo sviluppo della sindrome di Reye è associato all'uso di acido acetilsalicilico, solitamente dopo infezioni virali (influenza, varicella eccetera.). Molto spesso, la sindrome di Reye si sviluppa nei bambini con un picco di età di 6 anni. La sindrome di Reye ha un alto tasso di mortalità, che può raggiungere il 50%.

La disfunzione renale è causata dall'effetto inibitorio dei FANS sulla sintesi delle prostaglandine vasodilatatrici nei reni, nonché da un effetto tossico diretto sul tessuto renale. In alcuni casi, esiste un meccanismo immunoallergico per l’effetto nefrotossico dei FANS. I fattori di rischio per lo sviluppo di complicanze renali sono l'insufficienza cardiaca, l'ipertensione arteriosa (soprattutto nefrogenica), l'insufficienza renale cronica, l'eccesso di peso corporeo. Nelle prime settimane di assunzione dei FANS l'insufficienza renale può aggravarsi a causa di un rallentamento della filtrazione glomerulare. Il grado di disfunzione renale varia da un leggero aumento dei livelli di creatinina nel sangue all'anuria. Inoltre, un certo numero di pazienti che ricevono fenilbutazone, metamizolo, indometacina, ibuprofene e naprossene possono sviluppare nefropatia interstiziale con o senza sindrome nefrosica. A differenza dell'insufficienza renale funzionale, il danno organico si sviluppa con l'uso a lungo termine dei FANS (più di 3-6 mesi). Dopo la sospensione del farmaco sintomi patologici regredisce, l’esito della complicanza è favorevole. Si nota anche ritenzione di liquidi e sodio durante l'assunzione di FANS (principalmente fenilbutazone, indometacina, acido acetilsalicilico).

Gli effetti epatotossici possono svilupparsi mediante meccanismi immunoallergici, tossici o misti. L'epatite immunoallergica si sviluppa più spesso all'inizio di un ciclo di trattamento con FANS; Non esiste alcuna relazione tra la dose del farmaco e la gravità dei sintomi clinici. L'epatite tossica si sviluppa sullo sfondo dell'uso a lungo termine di farmaci ed è solitamente accompagnata da ittero. Molto spesso, il danno epatico viene registrato con l'uso di diclofenac.

Lesioni della pelle e delle mucose si osservano nel 12-15% di tutti i casi di complicanze durante l'uso dei FANS. Generalmente lesioni cutanee compaiono nelle 1-3 settimane di utilizzo e più spesso hanno un decorso benigno, manifestato da un'eruzione cutanea pruriginosa (scarlattina o morbilliforme), fotosensibilità (l'eruzione cutanea appare solo su aree aperte del corpo) o orticaria, che di solito si sviluppa parallelamente con edema. Le complicazioni cutanee più gravi includono l'eritema polimorfico (può svilupparsi durante l'assunzione di qualsiasi FANS) e l'eritema pigmentato eritema fisso(specifico per farmaci pirazolonici). L'assunzione di farmaci derivati ​​​​dall'acido enolico (pirazoloni, oxicam) può essere complicata dalla tossicoderma, dallo sviluppo del pemfigo e dall'esacerbazione della psoriasi. L'ibuprofene è associato allo sviluppo dell'alopecia. Con l'uso parenterale o cutaneo dei FANS possono svilupparsi complicazioni cutanee locali; si manifestano sotto forma di ematomi, indurimenti o reazioni simili all'eritema.

È estremamente raro che si sviluppino shock anafilattico ed edema di Quincke durante l'uso dei FANS (0,01-0,05% di tutte le complicanze). Un fattore di rischio per lo sviluppo di complicanze allergiche è la predisposizione atopica e una storia di reazioni allergiche ai farmaci di questo gruppo.

Il danno all'area neurosensoriale durante l'assunzione di FANS è osservato nell'1-6% e quando si utilizza l'indometacina - fino al 10% dei casi. Si manifesta principalmente con vertigini, mal di testa, stanchezza e disturbi del sonno. L'indometacina è caratterizzata dallo sviluppo di retinopatia e cheratopatia (deposizione del farmaco nella retina e nella cornea). L'uso a lungo termine dell'ibuprofene può portare allo sviluppo di neurite ottica.

I disturbi mentali durante l'assunzione di FANS possono manifestarsi sotto forma di allucinazioni e confusione (il più delle volte durante l'assunzione di indometacina, fino all'1,5-4% dei casi, ciò è dovuto all'alto grado di penetrazione del farmaco nel sistema nervoso centrale). Una diminuzione transitoria dell'acuità uditiva è possibile durante l'assunzione di acido acetilsalicilico, indometacina, ibuprofene e farmaci del gruppo pirazolone.

I FANS hanno un effetto teratogeno. Ad esempio, l'assunzione di acido acetilsalicilico nel primo trimestre può portare a guasti palato superiore nel feto (8-14 casi per 1000 osservazioni). L'assunzione di FANS nelle ultime settimane di gravidanza aiuta a inibire il travaglio (effetto tocolitico), che è associato all'inibizione della sintesi della prostaglandina F 2a; ciò può anche portare alla chiusura prematura del dotto arterioso nel feto e allo sviluppo di iperplasia nei vasi polmonari.

Controindicazioni all'uso dei FANS: intolleranza individuale, ulcera peptica dello stomaco e del duodeno nella fase acuta; sanguinamento gastrointestinale, leucopenia, grave danno renale, primo trimestre di gravidanza, allattamento. L'acido acetilsalicilico è controindicato nei bambini di età inferiore a 12 anni.

Negli ultimi anni è stato dimostrato che l’uso a lungo termine di inibitori selettivi della COX-2 può portare a aumento significativo il rischio di complicanze cardiovascolari, e soprattutto di insufficienza cardiaca cronica, infarto del miocardio. Per questo motivo il rofecoxib® è stato ritirato dalla registrazione in tutti i paesi del mondo. E per quanto riguarda altri inibitori selettivi della COX-2, si è formata l'idea che questi farmaci non sono raccomandati per l'uso in pazienti ad alto rischio di complicanze cardiovascolari.

Quando si effettua la farmacoterapia con i FANS, è necessario tenere conto della possibilità della loro interazione con altri farmaci, in particolare con anticoagulanti indiretti, diuretici, farmaci antipertensivi e antinfiammatori di altri gruppi. Va ricordato che i FANS possono ridurre significativamente l'efficacia di quasi tutti i farmaci antipertensivi. Nei pazienti con CHF, l'uso dei FANS può aumentare la frequenza degli scompensi dovuti al livellamento effetti positivi ACE inibitori e diuretici.

Tattiche per la scelta dei farmaci antinfiammatori non steroidei

L'effetto antinfiammatorio dei FANS deve essere valutato entro 1-2 settimane. Se il trattamento ha portato ai risultati attesi, viene continuato fino alla completa scomparsa dei cambiamenti infiammatori.

Secondo le moderne strategie di trattamento del dolore, esistono diversi principi per la prescrizione dei FANS.

Individualizzato: dose, via di somministrazione, forma di dosaggio determinati individualmente (soprattutto nei bambini) tenendo conto dell'intensità del dolore e sulla base di un monitoraggio regolare.

“Scala”: sollievo dal dolore graduale seguendo approcci diagnostici unificati.

Tempestività della somministrazione: l'intervallo tra le somministrazioni è determinato dalla gravità del dolore e dalle caratteristiche farmacocinetiche dell'azione del farmaco e dalla sua forma di dosaggio. È possibile utilizzare farmaci ad azione prolungata che, se necessario, possono essere integrati con farmaci ad azione rapida.

Adeguatezza della via di somministrazione: viene data preferenza alla somministrazione orale (la più semplice, efficace e meno dolorosa).

Il dolore acuto o cronico frequente è un motivo per l'uso a lungo termine dei FANS. Ciò richiede una valutazione non solo della loro efficacia, ma anche della loro sicurezza.

Per selezionare il FANS necessario è necessario tenere conto dell'eziologia della malattia, delle peculiarità del meccanismo d'azione del farmaco, in particolare della sua capacità di aumentare la soglia della percezione del dolore e di interrompere, almeno temporaneamente, la conduzione dell'impulso doloroso a livello del midollo spinale.

Quando si pianifica la farmacoterapia è necessario considerare quanto segue.

L'effetto antinfiammatorio dei FANS dipende direttamente dalla loro affinità per la COX, nonché dal livello di acidità della soluzione del farmaco selezionato, che garantisce la concentrazione nell'area dell'infiammazione. L'effetto analgesico e antipiretico si sviluppa tanto più velocemente quanto più neutro è il pH della soluzione FANS. Tali farmaci penetrano più velocemente nel sistema nervoso centrale e inibiscono i centri della sensibilità al dolore e della termoregolazione.

Più breve è l'emivita, meno pronunciata è la circolazione enteroepatica, minore è il rischio di accumulo e di interazioni farmacologiche indesiderate e più sicuro è il FANS.

La sensibilità dei pazienti ai FANS, anche di un gruppo, varia ampiamente. Ad esempio, se l’ibuprofene è inefficace contro l’artrite reumatoide, il naprossene (anch’esso un derivato dell’acido propionico) riduce il dolore articolare. In pazienti con sindrome infiammatoria e accompagnamento diabete mellito(in cui i glucocorticoidi sono controindicati), razionale l'uso dell'acido acetilsalicilico, la cui azione è accompagnata da un leggero effetto ipoglicemizzante associato ad un aumento dell'assorbimento di glucosio da parte dei tessuti.

I derivati ​​del pirazolone, e in particolare il fenilbutazone, sono particolarmente efficaci nella spondilite anchilosante (spondilite anchilosante), nell'artrite reumatoide, nell'eritema nodoso, ecc.

Poiché molti FANS, pur fornendo un effetto terapeutico pronunciato, causano un gran numero di effetti collaterali, la loro selezione dovrebbe essere effettuata tenendo conto dello sviluppo dell'effetto collaterale previsto (Tabella 25-5).

La difficoltà nella scelta dei FANS per le malattie autoimmuni è dovuta anche al fatto che hanno un effetto sintomatico e non influenzano il decorso dell'artrite reumatoide e non prevengono lo sviluppo di deformità articolari.

Tabella 25-5. Rischio relativo di complicanze gastrointestinali quando si utilizzano farmaci antinfiammatori non steroidei

Nota. Il rischio di sviluppare complicazioni a carico del tratto gastrointestinale durante l'utilizzo del placebo è considerato 1.

Per un effetto analgesico efficace, i FANS devono avere una biodisponibilità elevata e stabile, un rapido raggiungimento della concentrazione massima nel sangue e un’emivita breve e stabile.

Schematicamente, i FANS possono essere organizzati come segue:

In ordine decrescente di effetto antinfiammatorio: indometacina - diclofenac - piroxicam - ketoprofene - ibuprofene - ketorolac - lornoxicam - acido acetilsalicilico;

In ordine decrescente di attività analgesica: lornoxicam - ketorolac - diclofenac - indometacina - ibuprofene - acido acetilsalicilico - ketoprofene;

Secondo il rischio di cumulo e indesiderabile interazioni farmacologiche: piroxicam - meloxicam - ketorolac - ibuprofene - diclofenac - lornoxicam.

L'effetto antipiretico dei FANS è ben espresso nei farmaci con attività antinfiammatoria sia alta che bassa. La loro scelta dipende dalla tolleranza individuale, possibile interazione con i farmaci utilizzati e le reazioni avverse previste.

Nel frattempo, nei bambini, il farmaco d’elezione come antipiretico è il paracetamolo (paracetamolo*), che non è un FANS. L'ibuprofene può essere utilizzato come antipiretico di seconda linea se il paracetamolo è intollerante o inefficace. Acido acetilsalicilico e il metamizolo non deve essere prescritto ai bambini di età inferiore a 12 anni a causa del rischio di sviluppare rispettivamente la sindrome di Reye e l'agranulocitosi.

Nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento o perforazione a causa di ulcere indotte da FANS, deve essere presa in considerazione la somministrazione concomitante di FANS e inibitori della pompa protonica o dell’analogo sintetico della prostaglandina misoprostal*. Antagonisti H2 -recettori dell'istamina, hanno dimostrato solo di prevenire le ulcere duodenali e pertanto non sono raccomandati a scopo profilattico. Un’alternativa a questo approccio consiste nel prescrivere inibitori selettivi a tali pazienti.

Valutazione dell'efficacia dei farmaci antinfiammatori non steroidei

I criteri per l'efficacia dei FANS sono determinati dalla malattia per la quale vengono utilizzati questi farmaci.

Monitoraggio dell'attività analgesica dei FANS. Nonostante l'oggettività della sua esistenza, il dolore è sempre soggettivo. Pertanto, se il paziente, lamentandosi del dolore, non fa alcun tentativo (palese o nascosto) per liberarsene, si dovrebbe dubitare della sua presenza. Al contrario, se un malato soffre di dolore, lo dimostra sempre o agli altri o a se stesso, oppure cerca di consultare un medico.

Esistono diversi modi per valutare l'intensità del dolore e l'efficacia della terapia (Tabella 25-6).

I metodi più comuni sono l’uso di una scala analogica visiva e di una scala di sollievo dal dolore.

Quando si utilizza una scala analogica visiva, il paziente nota il livello di gravità del dolore su una scala di 100 mm, dove “0” indica nessun dolore, “100” è il dolore massimo. Quando si monitora il dolore acuto, il livello del dolore viene determinato prima della somministrazione del farmaco e 20 minuti dopo la somministrazione. Durante il monitoraggio del dolore cronico, l'intervallo di tempo per lo studio dell'intensità del dolore viene stabilito individualmente (in base alle visite dal medico, il paziente può tenere un diario).

Per valutare l’efficacia del sollievo dal dolore, viene utilizzata una scala di sollievo dal dolore. 20 minuti dopo la somministrazione del farmaco, al paziente viene posta la domanda: “L’intensità del suo dolore è diminuita dopo la somministrazione del farmaco rispetto al dolore prima della somministrazione del farmaco?” Vengono valutate le possibili opzioni di risposta: 0 - il dolore non è affatto diminuito, 1 - è leggermente diminuito, 2 - è diminuito, 3 - è notevolmente diminuito, 4 - è completamente scomparso. È anche importante valutare il momento in cui si manifesta un effetto analgesico distinto.

Tabella 25-6. Metodi per classificare l'intensità della sindrome del dolore

Durata della rigidità mattutina determinato in ore dal momento del risveglio.

Indice articolare- la gravità totale del dolore che si verifica in risposta alla pressione standard sull'articolazione in studio nell'area dello spazio articolare. Dolore articolare, difficile palpazione disponibile, determinato dal volume dei movimenti attivi e passivi (anca, colonna vertebrale) o compressione (articolazioni del piede). Il dolore viene valutato utilizzando un sistema a quattro punti:

0 - nessun dolore;

1 - il paziente parla di dolore nel punto di pressione;

2 - il paziente parla di dolore e sussulta;

3 - il paziente cerca di fermare l'impatto sull'articolazione. Conto cointestato determinato dal numero di giunti in cui

dolore alla palpazione.

Indice funzionale LI determinato utilizzando un questionario, composto da 17 domande che determinano la possibilità di soddisfacimento

una serie di attività quotidiane di base che coinvolgono vari gruppi articolazioni.

Inoltre, per valutare l'efficacia dei FANS, viene utilizzato l'indice di gonfiore, l'espressione numerica totale del gonfiore, che viene valutata visivamente secondo la seguente gradazione:

0 - assente;

1 - dubbioso o debolmente espresso;

2 - esplicito;

3 - forte.

La valutazione del gonfiore viene effettuata per le articolazioni del gomito, del polso, delle metacarpo-falangee, delle articolazioni interfalangee prossimali delle mani, del ginocchio e della caviglia. La circonferenza delle articolazioni interfalangee prossimali viene calcolata in totale per la sinistra e mani destre. La forza di presa della mano viene valutata utilizzando un dispositivo speciale o comprimendo il bracciale del tonometro riempito d'aria ad una pressione di 50 mm Hg. Il paziente esegue tre compressioni con la mano. Viene preso in considerazione il valore medio. Se sono interessate le articolazioni delle gambe si utilizza un test che valuta il tempo impiegato per percorrere un tratto di cammino. Un test funzionale che valuta l’ampiezza di movimento delle articolazioni è chiamato test di Keitel.

25.2. PARACETAMOLO (ACETAMMINOFENE*)

Meccanismo d'azione e principali effetti farmacodinamici

Il meccanismo dell'azione analgesica e antipiretica del paracetamolo è leggermente diverso dal meccanismo d'azione dei FANS. Si presume che ciò sia dovuto principalmente al fatto che il paracetamolo inibisce la sintesi delle prostaglandine attraverso il blocco selettivo della COX-3 (un'isoforma della COX specifica del sistema nervoso centrale) nel sistema nervoso centrale, cioè direttamente nei centri ipotalamici di termoregolazione e Dolore. Inoltre, il paracetamolo blocca la conduzione degli impulsi “dolorosi” nel sistema nervoso centrale. A causa della mancanza di azione periferica, il paracetamolo praticamente non provoca reazioni farmacologiche indesiderate come ulcere ed erosioni della mucosa gastrica, effetto antipiastrinico, broncospasmo ed effetto tocolitico. Proprio perché principalmente azione centrale il paracetamolo non ha effetto antinfiammatorio.

Farmacocinetica

L'assorbimento del paracetamolo è elevato: si lega alle proteine ​​plasmatiche per il 15%; Il 3% del farmaco viene escreto immodificato dai reni

forma, l'80-90% subisce coniugazione con acido glucuronico e solforico, con conseguente formazione di metaboliti coniugati, non tossici e facilmente escreti dai reni. Il 10-17% del paracetamolo viene ossidato dal CYP2E1 e dal CYP1A2 per formare N-acetilbenzochinone immina, che a sua volta si combina con il glutatione per diventare un composto inattivo escreto dai reni. La concentrazione terapeuticamente efficace di paracetamolo nel plasma sanguigno viene raggiunta quando somministrato alla dose di 10-15 mg/kg. Meno dell'1% del farmaco passa nel latte materno.

Il paracetamolo viene utilizzato per il trattamento sintomatico del dolore (di gravità lieve e moderata) di varia origine e della sindrome febbrile, che spesso accompagna raffreddori e malattie infettive. Il paracetamolo è il farmaco di scelta per alleviare il dolore e la terapia antipiretica nei bambini.

Per adulti e bambini di età superiore ai 12 anni, una singola dose di paracetamolo è di 500 mg, la dose singola massima è di 1 g, la frequenza di somministrazione è 4 volte al giorno. La dose massima giornaliera è di 4 g Nei pazienti con funzionalità epatica e renale compromessa, l'intervallo tra le dosi di paracetamolo deve essere aumentato. Le dosi massime giornaliere di paracetamolo nei bambini sono presentate nella tabella. 25-7 (frequenza di somministrazione - 4 volte al giorno).

Tabella 25-7. Dose massima giornaliera di paracetamolo nei bambini

Effetti collaterali e controindicazioni per l'uso

A causa dell'azione centrale del paracetamolo, è praticamente privo di reazioni farmacologiche indesiderate come lesioni erosive e ulcerative, sindrome emorragica, broncospasmo ed effetto tocolitico. Quando si utilizza il paracetamolo, è improbabile lo sviluppo di nefrotossicità ed ematotossicità (agranulocitosi). In generale, il paracetamolo è ben tollerato ed è attualmente considerato uno degli antipiretici analgesici più sicuri.

La reazione avversa al farmaco più grave del paracetamolo è l’epatotossicità. Si verifica quando si verifica un sovradosaggio di questo farmaco (si assumono più di 10 g alla volta). Il meccanismo dell'azione epatotossica del paracetamolo è associato alle peculiarità del suo metabolismo. A

L'aumento della dose di paracetamolo aumenta la quantità del metabolita epatotossico N-acetilbenzochinone immina, che, a causa della conseguente carenza di glutatione, inizia a combinarsi con i gruppi nucleofili delle proteine ​​degli epatociti, portando alla necrosi del tessuto epatico (Tabella 25- 8).

Tabella 25-8. Sintomi di intossicazione da paracetamolo

La ricerca del meccanismo dell'azione epatotossica del paracetamolo ha portato alla creazione e all'implementazione di un metodo efficace per trattare l'intossicazione da questo farmaco: l'uso di N-acetilcisteina, che ricostituisce le riserve di glutatione nel fegato e nelle prime 10-12 ore nella maggior parte dei casi ha un effetto positivo. Il rischio di epatotossicità da paracetamolo aumenta con l’abuso cronico di alcol. Ciò si spiega con due meccanismi: da un lato l’etanolo impoverisce le riserve di glutatione nel fegato e dall’altro provoca l’induzione dell’isoenzima citocromo P-450 2E1.

Controindicazioni all'uso del paracetamolo sono l'ipersensibilità al farmaco, l'insufficienza epatica, il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Interazione con altri farmaci

Le interazioni clinicamente significative del paracetamolo con altri farmaci sono presentate nell'Appendice.

25.3. MEDICINALI ANTINFIAMMATORI DI BASE AD AZIONE LENTA

Il gruppo dei farmaci di base o “modificanti la malattia” comprende farmaci eterogenei nella struttura chimica e nel meccanismo d'azione e vengono utilizzati per la terapia a lungo termine dell'artrite reumatoide e di altre malattie infiammatorie associate a lesioni.

mangiare tessuto connettivo. Convenzionalmente possono essere divisi in due sottogruppi.

Farmaci ad azione lenta con effetti immunomodulatori aspecifici:

Preparati a base di oro (aurotioprolo, miocrisina*, auranofina);

D-pericillamine (penicillamina);

Derivati ​​della chinolina (clorochina, idrossiclorochina).

Farmaci immunotropi che alleviano indirettamente i cambiamenti infiammatori nel tessuto connettivo:

Immunosoppressori (ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, ciclosporina);

Farmaci sulfamidici (sulfasalazina, mesalazina). Gli effetti farmacologici generali condivisi da questi farmaci sono i seguenti:

La capacità di inibire lo sviluppo di erosioni ossee e la distruzione della cartilagine articolare durante reazioni infiammatorie aspecifiche;

L'effetto prevalentemente indiretto della maggior parte dei farmaci sul processo infiammatorio locale, mediato da fattori patogenetici della componente immunitaria dell'infiammazione;

Lenta insorgenza dell'effetto terapeutico con periodo di latenza per molti farmaci almeno 10-12 settimane;

Segni continui di miglioramento (remissione) per diversi mesi dopo la sospensione.

Meccanismo d'azione e principali effetti farmacodinamici

I preparati a base di oro, riducendo l'attività fagocitica dei monociti, interrompono la cattura dell'antigene e il rilascio di IL-1 da essi, il che porta all'inibizione della proliferazione dei linfociti T, una diminuzione dell'attività delle cellule T-helper, la soppressione di la produzione di immunoglobuline da parte dei linfociti B, compreso il fattore reumatoide, e la formazione di immunocomplessi.

La D-penicillamina, formando un composto complesso con ioni rame, è in grado di sopprimere l'attività delle cellule T-helper, stimolare la produzione di immunoglobuline da parte dei linfociti B, compreso il fattore reumatoide, e ridurre la formazione di complessi immunitari. Il farmaco influenza la sintesi e la composizione del collagene, aumentando il contenuto di gruppi aldeidici che legano la componente C1 del complemento e previene il coinvolgimento dell'intero sistema del complemento nel processo patologico; aumenta il contenuto della frazione idrosolubile e inibisce la sintesi del collagene fibrillare, ricco di idrossiprolina e legami disolfuro.

Il principale meccanismo dell'effetto terapeutico dei derivati ​​della chinolina è un effetto immunosoppressivo associato a una violazione del metabolismo degli acidi nucleici. Ciò porta alla morte cellulare. Si presume che i farmaci interrompano il processo di scissione dei macrofagi e la presentazione degli autoantigeni da parte dei linfociti T CD+.

Inibendo il rilascio di IL-1 dai monociti, limitano il rilascio di prostaglandine E 2 e collagenasi dalle cellule sinoviali. Il ridotto rilascio di linfochine impedisce la comparsa di un clone di cellule sensibilizzate, l'attivazione del sistema del complemento e dei T-killer. Si ritiene che i farmaci chinolinici stabilizzino le membrane cellulari e subcellulari, riducano il rilascio di enzimi lisosomiali e quindi limitino la fonte del danno tissutale. A dosi terapeutiche, hanno effetti antinfiammatori, immunomodulatori, nonché antimicrobici, ipolipemizzanti e ipoglicemizzanti clinicamente significativi.

I farmaci del secondo sottogruppo (ciclofosfamide, azatioprina e metotrexato) interrompono la sintesi degli acidi nucleici e delle proteine ​​in tutti i tessuti; il loro effetto è notato nei tessuti con cellule in rapida divisione (in sistema immunitario, tumori maligni, tessuto emopoietico, mucosa gastrointestinale, gonadi). Inibiscono la divisione dei linfociti T, la loro trasformazione in aiutanti, soppressori e cellule citostatiche. Ciò porta ad una diminuzione della cooperazione dei linfociti T e B, all'inibizione della formazione di immunoglobuline, fattore reumatoide, citotossine e complessi immunitari. La ciclofosfamide e l'azatioprina, più pronunciatamente del metotrexato, sopprimono la trasformazione blastica dei linfociti, la sintesi degli anticorpi, l'inibizione dell'ipersensibilità ritardata della pelle e una diminuzione del livello di gamma e immunoglobuline. Il metotrexato a piccole dosi influenza attivamente gli indicatori dell'immunità umorale, una serie di enzimi che svolgono un ruolo nello sviluppo dell'infiammazione, sopprimendo il rilascio di IL-1 da parte delle cellule mononucleate. Va notato che l’effetto terapeutico degli immunosoppressori alle dosi utilizzate per l’artrite reumatoide e altre malattie immunoinfiammatorie non corrisponde al grado di immunosoppressione. Ciò probabilmente dipende dalla loro influenza inibitoria su fase cellulare processo infiammatorio locale e alla ciclofosfamide viene anche attribuito un effetto antinfiammatorio.

A differenza dei citostatici, l’effetto immunosoppressivo della ciclosporina è associato alla soppressione selettiva e reversibile della produzione di IL-2 e del fattore di crescita delle cellule T. Il farmaco inibisce la proliferazione e la differenziazione dei linfociti T. Le principali cellule bersaglio della ciclosporina sono le cellule T CD4+ (linfociti helper). Per influenza su

dati di laboratorio la ciclosporina è paragonabile ad altri farmaci di base ed è particolarmente efficace nei pazienti con anergia cutanea, un basso rapporto di CD4, CD8 e linfociti T nel sangue periferico, con un aumento del livello delle cellule NK (cellule natural killer) e una diminuzione del numero di cellule che esprimono i recettori IL-2 (Tabella 25-9).

Tabella 25-9. I bersagli d'azione più probabili dei farmaci antinfiammatori

Farmacocinetica

Krizanol (una sospensione oleosa di sale d'oro, contiene il 33,6% di oro metallico) viene utilizzato per via intramuscolare, il farmaco viene assorbito dai muscoli piuttosto lentamente. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene solitamente raggiunta dopo 4 ore. Dopo una singola iniezione intramuscolare di 50 mg (un farmaco idrosolubile contenente il 50% di oro metallico), il suo livello raggiunge il massimo (4,0-7,0 mcg/ml) entro 15 ore. Da -30 minuti fino a 2 ore I preparati a base di oro vengono escreti nelle urine (70%) e nelle feci (30%). La T1/2 nel plasma sanguigno è di 2 giorni e l'emivita è di 7 giorni. Dopo una singola somministrazione, il livello dell'oro nel siero diminuisce rapidamente durante i primi 2 giorni (fino al 50%), rimane allo stesso livello per 7-10 giorni, quindi diminuisce gradualmente. Dopo iniezioni ripetute (una volta alla settimana), il livello di oro nel plasma sanguigno aumenta, raggiungendo una concentrazione stazionaria di 2,5-3,0 mcg/ml dopo 6-8 settimane, tuttavia non esiste alcuna connessione tra la concentrazione di oro plasma e i suoi effetti terapeutici e collaterali, mentre l’effetto tossico è correlato con un aumento della sua frazione libera. La biodisponibilità della preparazione orale di oro - auranofin (contiene il 25% di oro metallico) è del 25%. Con il suo quotidiano

Se assunto (6 mg/giorno), la concentrazione di equilibrio viene raggiunta dopo 3 mesi. Della dose assunta, il 95% si perde nelle feci e solo il 5% nelle urine. Nel plasma sanguigno, i sali d'oro sono legati per il 90% alle proteine ​​e sono distribuiti in modo non uniforme nel corpo: si accumulano più attivamente nei reni, nelle ghiandole surrenali e nel sistema reticoloendoteliale. Nei pazienti con artrite reumatoide, la maggior parte alte concentrazioni si trova nel midollo osseo (26%), nel fegato (24%), nella pelle (19%), nelle ossa (18%); nel liquido sinoviale il suo livello è circa il 50% del livello nel plasma sanguigno. Nelle articolazioni l'oro è localizzato prevalentemente nella membrana sinoviale e, grazie al suo particolare tropismo per i monociti, si accumula più attivamente nelle aree infiammate. Penetra nella placenta in piccole quantità.

La D-penicillamina, assunta a stomaco vuoto, viene assorbita dal tratto gastrointestinale del 40-60%. Le proteine ​​alimentari contribuiscono alla sua conversione in solfuro, che è scarsamente assorbito dall'intestino, quindi l'assunzione di cibo riduce significativamente la biodisponibilità della D-penicillamina. La concentrazione massima nel plasma sanguigno dopo una singola dose viene raggiunta dopo 4 ore. Nel plasma sanguigno il farmaco si lega intensamente alle proteine, nel fegato viene convertito in due metaboliti idrosolubili inattivi escreti dai reni (solfuro di penicillamina e disolfuro di cisteina-penicillamina). T1/2 nelle persone con reni normalmente funzionanti è di 2,1 ore, nei pazienti con artrite reumatoide aumenta in media di 3,5 volte.

I farmaci chinolinici sono ben assorbiti dal tratto digestivo. La concentrazione massima nel sangue viene raggiunta in media dopo 2 ore.Con una dose giornaliera invariata, il loro livello nel sangue aumenta gradualmente, il tempo per raggiungere la concentrazione di equilibrio nel plasma sanguigno varia da 7-10 giorni a 2-5 settimane. La clorochina nel plasma sanguigno è legata per il 55% all'albumina. A causa della connessione con gli acidi nucleici, la sua concentrazione nei tessuti è molto più elevata che nel plasma sanguigno. Il suo contenuto nel fegato, nei reni, nei polmoni, nei leucociti è 400-700 volte superiore, nel tessuto cerebrale 30 volte superiore rispetto al plasma sanguigno. La maggior parte del farmaco viene escreto immodificato nelle urine, una parte minore (circa 1/3) viene biotrasformata nel fegato. L'emivita della clorochina varia da 3,5 a 12 giorni. Quando l’urina è acidificata, la velocità di escrezione della clorochina aumenta, mentre quando diventa alcalinizzata diminuisce. Dopo l'interruzione dell'uso, la clorochina scompare lentamente dall'organismo, rimanendo nei luoghi di deposito per 1-2 mesi; dopo un uso prolungato, il suo contenuto nelle urine viene rilevato per diversi anni. Il farmaco penetra facilmente nella placenta, accumulandosi intensamente nell'epitelio pigmentato della retina del feto e legandosi anche al DNA, inibendo la sintesi proteica nei tessuti fetali.

La ciclofosfamide è ben assorbita dal tratto gastrointestinale, la sua concentrazione massima nel sangue viene raggiunta dopo 1 ora, la connessione con le proteine ​​è minima. In assenza di disfunzione epatica e renale, fino all'88% del farmaco nel sangue e nel fegato viene biotrasformato in metaboliti attivi, di cui l'aldofosfamide è il più attivo. Può accumularsi nei reni, nel fegato e nella milza. La ciclofosfamide in forma immodificata (20% della dose somministrata) e sotto forma di metaboliti attivi e inattivi viene escreta dal corpo nelle urine. T 1/2 è di 7 ore.Se la funzionalità renale è compromessa, è possibile un aumento di tutti gli effetti, compresi quelli tossici.

L'azatioprina è ben assorbita dal tratto gastrointestinale, trasformandosi nel corpo (nel tessuto linfoide più attivamente che in altri) nel metabolita attivo 6-mercaptopurina, il cui T1/2 dal sangue è di 90 minuti. La rapida scomparsa dell'azatioprina dal plasma sanguigno è dovuta al suo assorbimento attivo da parte dei tessuti e all'ulteriore biotrasformazione. La T1/2 dell'azatioprina è di 24 ore; non penetra nella BEE. Viene escreto nelle urine sia invariato che sotto forma di metaboliti: prodotti S-metilati e acido 6-tiourico, formati sotto l'influenza della xantina ossidasi e causando lo sviluppo di iperuricemia e iperuricuria. Il blocco della xantina ossidasi da parte dell'allopurinolo rallenta la conversione della 6-mercaptopurina, riducendo la formazione di acido urico e aumentando l'efficacia e la tossicità del farmaco.

Il metotrexato viene assorbito dal tratto gastrointestinale per il 25-100% (in media il 60-70%); l’assorbimento non cambia con l’aumentare della dose. Il metotrexato è parzialmente metabolizzato dalla flora intestinale, la biodisponibilità varia ampiamente (28-94%). La concentrazione massima viene raggiunta dopo 2-4 ore, il consumo aumenta il tempo di assorbimento di oltre 30 minuti, senza alterare il livello di assorbimento e biodisponibilità. Il metotrexato si lega alle proteine ​​​​plasmatiche del 50-90%, praticamente non penetra nella BBB, la sua biotrasformazione nel fegato è del 35% se assunto per via orale e non supera il 6% se assunto per via orale. somministrazione endovenosa. Il farmaco viene eliminato mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare; circa il 10% del metotrexato che entra nell'organismo viene escreto nella bile. T1/2 è di 2-6 ore, tuttavia, i suoi metaboliti poliglutammati vengono rilevati a livello intracellulare per almeno 7 giorni dopo una singola dose e il 10% (con funzionalità renale normale) viene trattenuto nell'organismo, rimanendo principalmente nel fegato (diversi mesi ) e reni (quante settimane).

Con la ciclosporina, a causa della variabilità dell'assorbimento, la biodisponibilità varia ampiamente, variando dal 10 al 57%. Maxi-

La concentrazione minima nel sangue viene raggiunta dopo 2-4 ore e oltre il 90% del farmaco è legato alle proteine ​​del sangue. È distribuito in modo non uniforme tra i singoli elementi cellulari e il plasma: nei linfociti - 4-9%, nei granulociti - 5-12%, negli eritrociti - 41-58% e nel plasma - 33-47%. Circa il 99% della ciclosporina viene biotrasformata nel fegato. Escreto sotto forma di metaboliti, la principale via di eliminazione è il tratto gastrointestinale, non più del 6% viene escreto nelle urine e lo 0,1% immodificato. L'emivita è di 10-27 (in media 19) ore.La concentrazione minima di ciclosporina nel sangue alla quale si osserva un effetto terapeutico è di 100 ng/l, quella ottimale è di 200 ng/l e la concentrazione nefrotossica è di 250. ng/l.

Indicazioni per l'uso e regime posologico

I farmaci di questo gruppo sono utilizzati per una serie di malattie infiammatorie immunopatologiche. Malattie e sindromi per le quali è possibile ottenere un miglioramento clinico farmaci di base, sono presentati nella tabella. 25-13.

Le dosi dei farmaci e il regime posologico sono presentati nella tabella. 25-10 e 25-11.

Tabella 25-10. Dosi dei farmaci antinfiammatori di base e loro regime posologico

Fine del tavolo. 25-10

Tabella 25-11. Caratteristiche dei farmaci utilizzati per la terapia immunosoppressiva

*Solo come terapia d'urto endovenosa.

Il trattamento con preparati a base di oro si chiama crisoterapia o auroterapia. I primi segni di miglioramento si osservano talvolta dopo 3-4 mesi di crisoterapia continua. Crizanol viene prescritto iniziando con una o più iniezioni di prova a piccole dosi (0,5-1,0 ml di sospensione al 5%) con un intervallo di 7 giorni e poi passando alla somministrazione settimanale di 2 ml di soluzione al 5% per 7-8 mesi. Il risultato del trattamento viene spesso valutato dopo 6 mesi dall'inizio dell'utilizzo. Segnali iniziali i miglioramenti possono apparire dopo 6-7 settimane e talvolta solo dopo 3-4 mesi. Quando si ottiene l'effetto e la buona tollerabilità, gli intervalli vengono poi aumentati a 2 settimane, e dopo 3-4 mesi, se persistono segni di remissione, a 3 settimane (terapia di mantenimento, effettuata quasi a vita). Quando compaiono i primi segni di esacerbazione, è necessario tornare a iniezioni più frequenti del farmaco. Myocrisin* viene utilizzato in modo simile: dose di prova - 20 mg, dose terapeutica - 50 mg. Se non si riscontra alcun effetto entro 4 mesi, si consiglia di aumentare la dose a 100 mg; se non si riscontra alcun effetto nelle settimane successive, la somministrazione di myocrisin* viene interrotta. Auranofin 6 mg al giorno, suddiviso in 2 dosi, viene utilizzato per lo stesso lungo periodo. Alcuni pazienti devono aumentare la dose a 9 mg/giorno (se inefficace entro 4 mesi), altri - solo alla dose di 3 mg/giorno, la dose è limitata dagli effetti collaterali. Dati anamnestici completi su allergie ai farmaci, malattie della pelle e dei reni, un esame del sangue dettagliato, un profilo biochimico e un'analisi delle urine. studiati prima di iniziare la crisoterapia, riducono il rischio di effetti collaterali. In futuro, ogni 1-3 settimane sarà necessario ripetere gli esami del sangue clinici (con determinazione della conta piastrinica) e gli esami generali delle urine. Quando la proteinuria supera 0,1 g/l, le preparazioni a base di oro vengono temporaneamente sospese, sebbene livelli più elevati di proteinuria talvolta si risolvano senza interrompere la terapia.

La D-penicillamina per il trattamento dell'artrite reumatoide viene prescritta ad una dose iniziale di 300 mg/die. Se non si osserva alcun effetto entro 16 settimane, la dose viene aumentata mensilmente di 150 mg/die, raggiungendo 450-600 mg/die. Il farmaco viene prescritto a stomaco vuoto 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto e non prima di 1 ora dopo l'assunzione di altri farmaci. È possibile un regime intermittente (3 volte a settimana), che può ridurre la frequenza delle reazioni avverse mantenendo l'efficacia clinica. Il miglioramento clinico e di laboratorio si verifica dopo 1,5-3 mesi, meno spesso nelle fasi iniziali della terapia, un chiaro effetto terapeutico si ottiene dopo 5-6 mesi e il miglioramento radiologico non prima di 2 anni. Se non si riscontra alcun effetto entro 4-5 mesi, il farmaco deve essere sospeso. Spesso durante il trattamento si osserva un'esacerbazione, che talvolta termina con una remissione spontanea e in altri casi richiede un aumento della dose o il passaggio a una doppia dose giornaliera. Durante l'assunzione della D-penicillamina può svilupparsi una “inefficacia secondaria”: l'effetto clinico ottenuto inizialmente viene sostituito da una persistente esacerbazione del processo reumatoide, nonostante la terapia in corso. Durante il trattamento, oltre ad un'attenta osservazione clinica, è necessario esaminare il sangue periferico (compresa la conta piastrinica) ogni 2 settimane per i primi 6 mesi, e successivamente una volta al mese. Gli esami del fegato vengono eseguiti una volta ogni 6 mesi.

L'effetto terapeutico dei derivati ​​della chinolina si sviluppa lentamente: i suoi primi segni si osservano non prima di 6-8 settimane dall'inizio della terapia (per i reumatismi prima - dopo 10-30 giorni, e per l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso subacuto e cronico - solo dopo 10-12 settimane). L'effetto massimo a volte si sviluppa solo dopo 6-10 mesi di terapia continua. La dose giornaliera abituale è 250 mg (4 mg/kg) di clorochina e 400 mg (6,5 mg/kg) di idrossiclorochina. In caso di scarsa tolleranza o quando l'effetto viene raggiunto, la dose viene ridotta di 2 volte. Le basse dosi raccomandate (non più di 300 mg di clorochina e 500 mg di idrossiclorochina), pur essendo efficaci quanto le dosi elevate, aiutano a evitare gravi complicazioni. Durante il trattamento è necessario riesaminare l'emogramma; prima di iniziare il trattamento e poi ogni 3 mesi, deve essere effettuato un monitoraggio oftalmologico con esame del fondo e del campo visivo e domande attente sui disturbi visivi.

La ciclofosfamide viene prescritta per via orale dopo i pasti, in una dose giornaliera compresa tra 1-2 e 2,5-3 mg/kg in 2 dosi frazionate, e grandi dosi in bolo vengono somministrate per via endovenosa secondo uno schema intermittente - 5.000-1.000 mg/m2. A volte il trattamento inizia con metà della dose. Con entrambi gli schemi, il livello dei leucociti non dovrebbe diminuire meno di 4000 per 1 mm 2. All'inizio del trattamento è necessario eseguire un emocromo completo, una conta piastrinica e il sedimento urinario.

ogni 7-14 giorni e quando si ottiene un effetto clinico e la dose si stabilizza - ogni 2-3 mesi. Il trattamento con azatioprina inizia con una dose giornaliera di prova di 25-50 mg durante la prima settimana, aumentandola poi di 0,5 mg/kg ogni 4-8 settimane, portandola alla dose ottimale di 1-3 mg/kg in 2-3 settimane. dosi. Il farmaco viene prescritto per via orale dopo i pasti. Il suo effetto clinico si sviluppa non prima di 5-12 mesi dall'inizio della terapia. All'inizio del trattamento, controllo di laboratorio ( analisi clinica esami del sangue con conta piastrinica) vengono eseguiti ogni 2 settimane e quando la dose è stabilizzata - una volta ogni 6-8 settimane. Il metotrexato può essere utilizzato per via orale, intramuscolare e endovenosa. Come agente di base, il farmaco viene spesso utilizzato alla dose di 7,5 mg/settimana; quando somministrata per via orale, questa dose è suddivisa in 3 dosi ogni 12 ore (per migliorare la tollerabilità). La sua azione si sviluppa molto rapidamente, l'effetto iniziale appare dopo 4-8 settimane e il massimo entro il 6° mese. In assenza di effetti clinici, dopo 4-8 settimane e se il farmaco è ben tollerato, la dose viene aumentata di 2,5 mg/settimana, ma non più di 25 mg (prevenendo lo sviluppo di reazioni tossiche e il deterioramento dell'assorbimento). Alla dose di mantenimento pari a 1/3 - 1/2 della dose terapeutica, il metotrexato può essere prescritto con derivati ​​della chinolina e indometacina. Il metotrexato parenterale viene somministrato in caso di sviluppo di reazioni tossiche dal tratto gastrointestinale o in caso di inefficacia (dose insufficiente o basso assorbimento dal tratto gastrointestinale). Le soluzioni per la somministrazione parenterale vengono preparate immediatamente prima della somministrazione. Dopo la sospensione del metotrexato, di norma, si sviluppa una riacutizzazione tra la 3a e la 4a settimana. Durante il trattamento, la composizione del sangue periferico viene monitorata ogni 3-4 settimane e i test epatici vengono monitorati ogni 6-8 settimane. Le dosi di ciclosporina utilizzate variano ampiamente: da 1,5 a 7,5 mg/kg/die, tuttavia non è consigliabile superare il valore di 5,0 mg/kg/die poiché, a partire dal livello di 5,5 mg/kg/die, la frequenza delle complicanze aumenta. Prima di iniziare il trattamento, viene effettuato un esame clinico e di laboratorio dettagliato (determinazione del livello di bilirubina e dell'attività degli enzimi epatici, concentrazione di potassio, magnesio, acido urico nel siero del sangue, profilo lipidico, analisi generale delle urine). Durante il trattamento vengono monitorati la pressione arteriosa e i livelli di creatinina sierica: se aumentano del 30%, la dose per un mese viene ridotta di 0,5-1,0 mg/kg/die; se il livello di creatinina si normalizza, il trattamento viene continuato e se è assente, è fermo.

Effetti collaterali e controindicazioni per l'uso

I farmaci di base hanno molti effetti collaterali, anche gravi. Quando li si prescrive, è necessario confrontare i cambiamenti positivi attesi con quelli possibili indesiderabili.

le nostre reazioni. Il paziente deve essere informato sui sintomi clinici a cui prestare attenzione e che devono essere riferiti al medico.

Effetti collaterali e complicazioni durante la prescrizione di preparati a base di oro si notano nell'11-50% dei pazienti. I più comuni sono prurito, dermatite, orticaria (a volte in combinazione con stomatite e congiuntivite, richiedono la sospensione in combinazione con la prescrizione di antistaminici). Per la dermatite grave e la febbre, al trattamento vengono aggiunti l'unitiolo* e i glucocorticoidi.

Spesso si osserva proteinuria. Se la perdita proteica supera 1 g/die, il farmaco viene sospeso a causa del rischio di sviluppare sindrome nefrosica, ematuria e insufficienza renale.

Le complicanze ematologiche sono relativamente rare, ma richiedono una vigilanza speciale. La trombocitopenia richiede la sospensione del farmaco, il trattamento con glucocorticoidi e composti chelanti. Sono possibili pancitopenia e anemia aplastica; quest'ultimo può portare anche alla morte (è necessaria la sospensione del farmaco).

La somministrazione parenterale di miocrisina è complicata dallo sviluppo di una reazione ai nitriti (reazione vasomotoria con calo della pressione sanguigna): si consiglia al paziente di sdraiarsi per 0,5-1 ora dopo l'iniezione.

Alcuni effetti collaterali si osservano raramente: enterocolite con diarrea, nausea, febbre, vomito, dolore addominale dopo la sospensione del farmaco (in questo caso vengono prescritti glucocorticoidi), ittero colestatico, pancreatite, polineuropatia, encefalopatia, irite (ulcere corneali), stomatite , infiltrazione polmonare (polmone "d'oro"). In questi casi, la sospensione del farmaco è sufficiente per fornire sollievo.

Possibili alterazioni del gusto, nausea, diarrea, mialgia, megifonessia, eosinofilia, depositi d'oro nella cornea e nel cristallino. Queste manifestazioni richiedono il controllo medico.

Gli effetti collaterali dell'uso della D-penicillamina si notano nel 20-25% dei casi. Molto spesso si tratta di disturbi emopoietici, i più gravi dei quali sono la leucopenia (<3000/мм 2), тромбоцитопения (<100 000/мм 2), апластическая анемия (необходима отмена препарата). Возможно развитие аутоиммунных синдромов: миастении, пузырчатки, синдрома, напоминающего системную красную волчанку, синдрома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. После отмены препарата при необходимости назначают глюкокортикоиды, иммунодепрессанты.

Complicanze rare comprendono l'alveolite fibrosante, il danno renale con proteinuria superiore a 2 g/die e la sindrome nefrosica. Queste condizioni richiedono la sospensione del farmaco.

È necessario prestare attenzione a complicazioni quali diminuzione della sensibilità al gusto, dermatite, stomatite, nausea, perdita di

appetito. La frequenza e la gravità delle reazioni avverse alla D-penicillamina dipendono sia dal farmaco stesso che dalla malattia di base.

Quando si prescrivono farmaci chinolinici, gli effetti collaterali si sviluppano raramente e praticamente non richiedono la sospensione di questi ultimi.

Gli effetti collaterali più comuni sono associati ad una diminuzione della secrezione gastrica (nausea, perdita di appetito, diarrea, flatulenza), con sviluppo di vertigini, insonnia, mal di testa, vestibolopatia e perdita dell'udito.

Molto raramente si sviluppa miopatia o cardiomiopatia (diminuita T, ST sull'elettrocardiogramma, disturbi della conduzione e del ritmo), psicosi tossica, convulsioni. Questi effetti collaterali scompaiono dopo la sospensione e/o la terapia sintomatica.

Complicazioni rare includono leucopenia, trombocitopenia, anemia emolitica e lesioni cutanee sotto forma di orticaria, eruzioni cutanee lichenoidi e maculopapulari e, estremamente raramente, la sindrome di Lyell. Molto spesso ciò richiede la sospensione del farmaco.

La complicanza più pericolosa è la retinopatia tossica, che si manifesta come un restringimento dei campi visivi periferici, uno scotoma centrale e successivamente un deterioramento della vista. La sospensione del farmaco, di regola, porta alla loro regressione.

Gli effetti collaterali rari includono fotosensibilità, alterata pigmentazione della pelle e dei capelli e infiltrazione corneale. Queste manifestazioni sono reversibili e richiedono osservazione.

Gli immunosoppressori hanno effetti collaterali comuni caratteristici di qualsiasi farmaco di questo gruppo (vedi Tabella 25-11), allo stesso tempo ognuno di essi ha le proprie caratteristiche.

La frequenza degli effetti collaterali della ciclofosfamide dipende dalla durata di utilizzo e dalle caratteristiche individuali del corpo. La complicanza più pericolosa è la cistite emorragica, che provoca fibrosi e talvolta cancro alla vescica. Questa complicanza si osserva nel 10% dei casi. Richiede la sospensione del farmaco anche in caso di sintomi di diarrea. Alopecia, alterazioni distrofiche dei capelli e delle unghie (reversibili) si notano principalmente con l'uso della ciclofosfamide.

Per tutti i farmaci è possibile lo sviluppo di trombocitopenia, leucopenia e pancitopenia che, ad eccezione dell'azatioprina, si sviluppano lentamente e regrediscono dopo la sospensione.

Durante l'assunzione di ciclofosfamide e metotrexato sono possibili complicazioni tossiche sotto forma di fibrosi polmonare interstiziale. Quest'ultimo provoca una complicanza così rara come la cirrosi epatica. Sono estremamente rari per l'azatioprina e richiedono la sospensione e la terapia sintomatica.

Le complicanze più comuni per questo gruppo sono i disturbi gastrointestinali: nausea, vomito, anoressia, diarrea, dolore addominale. Essi

hanno un effetto dose-dipendente e si verificano più spesso durante l'assunzione di azatioprina. Può anche causare iperurecemia, richiedendo un aggiustamento della dose e la somministrazione di allopurinolo.

Il metotrexato è meglio tollerato rispetto ad altri farmaci di base, sebbene l'incidenza degli effetti collaterali raggiunga il 50%. Oltre agli effetti collaterali di cui sopra, sono possibili perdita di memoria, stomatite, dermatite, malessere, affaticamento, che richiedono un aggiustamento della dose o l'interruzione.

La ciclosporina ha meno effetti collaterali immediati e a lungo termine rispetto ad altri immunosoppressori. Possibile sviluppo di ipertensione arteriosa, azotemia transitoria con effetto dose-dipendente; ipertricosi, parestesia, tremore, moderata iperbilirubinemia e fermentemia. Molto spesso compaiono all'inizio del trattamento e scompaiono da soli; Solo in caso di complicazioni persistenti il ​​farmaco deve essere sospeso.

In generale, la comparsa di effetti indesiderati può superare significativamente il lento sviluppo dell’effetto terapeutico degli immunosoppressori. Questo deve essere preso in considerazione quando si sceglie un farmaco di base. Le complicazioni comuni per loro sono presentate nella tabella. 25-12.

Tabella 25-12. Effetti collaterali degli immunosoppressori

“0” - non descritto, “+” - descritto, “++” - descritto relativamente spesso, “?” - nessun dato disponibile, “(+)” - l'interpretazione clinica non è nota.

Tutti i farmaci, ad eccezione dei farmaci chinolinici, sono controindicati nelle malattie infettive acute e non sono prescritti durante la gravidanza (ad eccezione dei sulfamidici). I preparati a base di oro, D-penicillamina e citostatici sono controindicati per vari disturbi emopoietici; levamisolo - con una storia di agranulocitosi indotta da farmaci e chinolina - con citopenie gravi,

non correlato alla malattia di base trattata con questi farmaci. Il danno renale diffuso e l'insufficienza renale cronica rappresentano una controindicazione all'uso di farmaci a base di oro, chinolina, D-penicillamina, metotressato e ciclosporina; con insufficienza renale cronica, la dose di ciclofosfamide viene ridotta. Per le lesioni del parenchima epatico non sono prescritti oro, chinolina e farmaci citostatici; la ciclosporina è prescritta con cautela. Inoltre, controindicazioni all'uso dei preparati a base di oro sono il diabete mellito, i difetti cardiaci scompensati, la tubercolosi miliare, i processi fibroso-cavernosi nei polmoni, la cachessia; controindicazioni relative - gravi reazioni allergiche pregresse (prescrivere il farmaco con cautela), sieronegatività per il fattore reumatoide (in questo caso è quasi sempre scarsamente tollerato). La D-penicillamina non è prescritta per l'asma bronchiale; Usare con cautela in caso di intolleranza alla penicillina, in età avanzata e senile. Controindicazioni alla prescrizione dei sulfamidici sono l'ipersensibilità non solo ai sulfamidici, ma anche ai salicilati, e i sulfamidici e le chinoline non sono prescritti per la porfiria, il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. I derivati ​​della chinolina sono controindicati in caso di gravi danni al muscolo cardiaco, soprattutto in caso di disturbi della conduzione, malattie della retina e psicosi. La ciclofosfamide non è prescritta per malattie cardiache gravi, negli stadi terminali della malattia o per la cachessia. Le ulcere gastroduodenali rappresentano una controindicazione relativa all’uso del metotrexato. La ciclosporina è controindicata nell'ipertensione arteriosa non controllata, nelle neoplasie maligne (nella psoriasi può essere utilizzata per le malattie cutanee maligne). Una storia di reazioni allergiche tossiche a qualsiasi sulfamidico costituisce una controindicazione all'uso della sulfasalazina.

Scelta dei medicinali

In termini di efficacia terapeutica, il primo posto è occupato dai preparati a base di oro e dagli immunosoppressori, tuttavia, la potenziale oncogenicità e citotossicità di questi ultimi costringe in alcuni casi a trattarli come agenti di riserva; Seguono i sulfamidici e la D-penicillamina, che è meno tollerabile. La terapia di base è meglio tollerata dai pazienti con artrite reumatoide sieropositiva al fattore reumatoide.

Tabella 25-13. Indicazioni per la prescrizione differenziata dei farmaci antinfiammatori di base

La D-penicillamina è inefficace nella forma centrale della spondilite anchilosante e di altre spondiloartropatie HLA-B27 negative.

L'indicazione principale per l'uso dei sali d'oro è l'artrite reumatoide rapidamente progressiva con sviluppo precoce di erosioni ossee,

la forma articolare della malattia con segni di sinovite attiva, così come la forma articolare-viscerale con noduli reumatoidi, sindromi di Felty e Sjogren. L'efficacia dei sali d'oro si manifesta con la regressione della sinovite e delle manifestazioni viscerali, compresi i noduli reumatoidi.

Esistono prove dell'efficacia dei sali d'oro nell'artrite reumatoide giovanile, nell'artrite psoriasica e osservazioni individuali indicano l'efficacia nella forma discoidale del lupus eritematoso (auranofina).

Nei pazienti che lo tollerano bene, il tasso di miglioramento o di remissione raggiunge il 70%.

La D-penicillamina viene utilizzata principalmente per l'artrite reumatoide attiva, anche nei pazienti resistenti al trattamento con preparati a base di oro; Ulteriori indicazioni includono la presenza di un titolo elevato di fattore reumatoide, noduli reumatoidi, sindrome di Felty e malattia polmonare reumatoide. In termini di frequenza del miglioramento, gravità e durata, in particolare di remissione, la D-penicillamina è inferiore ai preparati a base di oro. Il farmaco è inefficace nel 25-30% dei pazienti, in particolare con l'aplotipo HLA-B27. La D-penicillamina è considerata il componente principale nella complessa terapia della sclerodermia sistemica; è stata dimostrata la sua efficacia nel trattamento della cirrosi biliare, dei reumatismi palindromici e dell'artrite giovanile.

L'indicazione per l'uso dei farmaci chinolinici è la presenza di un processo infiammatorio immunitario cronico in una serie di malattie reumatiche, soprattutto durante la remissione per prevenire le ricadute. Sono efficaci nel lupus eritematoso discoide, nella fascite eosinofila, nella dermatomisite giovanile, nei reumatismi palindromici e in alcune forme di spondiloartropatia sieronegativa. Nell'artrite reumatoide viene utilizzato come monoterapia nei casi lievi e durante il periodo di remissione raggiunta. I farmaci chinolinici vengono utilizzati con successo nella terapia complessa con altri farmaci di base: citostatici, farmaci d'oro.

Gli immunosoppressori (ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato) sono indicati per forme gravi e in rapida progressione di malattie reumatiche ad alta attività, nonché per insufficiente efficacia della precedente terapia steroidea: artrite reumatoide, sindrome di Felty e Still, lesioni sistemiche del tessuto connettivo (lupus eritematoso sistemico , dermatopolimiosite, sclerodermia sistemica, vasculite sistemica: granulomatosi di Wegener, periarterite nodosa, malattia di Takayasu, sindrome cardiaca

Zha-Strauss, malattia di Harton, vasculite emorragica con danno renale, malattia di Behçet, sindrome di Goodpasture).

Gli immunosoppressori hanno un effetto di risparmio degli steroidi, che consente di ridurre la dose di glucocorticoidi e la gravità dei loro effetti collaterali.

Esistono alcune peculiarità nella prescrizione dei farmaci di questo gruppo: la ciclofosfamide è il farmaco di scelta per la vasculite sistemica, la vasculite reumatoide, il lupus per danni al sistema nervoso centrale e ai reni; metotrexato - per l'artrite reumatoide, la spondiloartrite sieronegativa, l'artropatia psoriasica, la spondilite anchilosante; L'azatioprina è più efficace per le manifestazioni cutanee del lupus eritematoso sistemico e della glomerulonefrite da lupus. È possibile prescrivere in sequenza citostatici: ciclofosfamide con successivo trasferimento all'azatioprina quando l'attività del processo diminuisce e per ottenere la stabilizzazione, nonché per ridurre la gravità degli effetti collaterali della ciclofosfamide.

Riso. 1. Metabolismo dell'acido arachidonico

I PG hanno un'attività biologica versatile:

a) sono mediatori della risposta infiammatoria: causare vasodilatazione locale, edema, essudazione, migrazione dei leucociti e altri effetti (principalmente PG-E 2 e PG-I 2);

6) sensibilizzare i recettori ai mediatori del dolore (istamina, bradichinina) e agli effetti meccanici, abbassando la soglia della sensibilità al dolore;

V) aumentare la sensibilità dei centri di termoregolazione ipotalamica all'azione dei pirogeni endogeni (interleuchina-1 e altri) formati nel corpo sotto l'influenza di microbi, virus, tossine (principalmente PG-E 2).

Negli ultimi anni è stato stabilito che esistono almeno due isoenzimi della cicloossigenasi che vengono inibiti dai FANS. Il primo isoenzima COX-1 (COX-1 inglese) controlla la produzione di prostaglandine, regolando l'integrità della mucosa del tratto gastrointestinale, la funzione piastrinica e il flusso sanguigno renale, e il secondo isoenzima COX-2 è coinvolto nella sintesi di prostaglandine durante l'infiammazione. Inoltre, la COX-2 è assente in condizioni normali, ma si forma sotto l'influenza di alcuni fattori tissutali che avviano una reazione infiammatoria (citochine e altri). A questo proposito, si presume che l'effetto antinfiammatorio dei FANS sia dovuto all'inibizione della COX-2, e le loro reazioni indesiderate siano dovute all'inibizione della COX; la classificazione dei FANS in base alla selettività per varie forme di cicloossigenasi è presentata in . Il rapporto tra l'attività dei FANS in termini di blocco della COX-1/COX-2 ci consente di giudicare la loro potenziale tossicità. Più basso è questo valore, più il farmaco è selettivo per la COX-2 e, quindi, meno tossico. Ad esempio per il meloxicam è 0,33, diclofenac 2,2, tenoxicam 15, piroxicam 33, indometacina 107.

Tavolo 2. Classificazione dei FANS in base alla selettività verso varie forme di cicloossigenasi
(Prospettive della terapia farmacologica, 2000, con aggiunte)

Altri meccanismi d'azione dei FANS

L'effetto antinfiammatorio può essere associato all'inibizione della perossidazione lipidica, alla stabilizzazione delle membrane lisosomiali (entrambi questi meccanismi prevengono il danno alle strutture cellulari), alla diminuzione della formazione di ATP (l'apporto energetico della reazione infiammatoria è ridotto), all'inibizione dei neutrofili aggregazione (il rilascio di mediatori dell'infiammazione da essi è compromesso), inibizione della produzione del fattore reumatoide nei pazienti con artrite reumatoide. L'effetto analgesico è in una certa misura associato all'interruzione della conduzione degli impulsi del dolore nel midollo spinale ().

Effetti principali

Effetto antinfiammatorio

I FANS sopprimono principalmente la fase di essudazione. I farmaci più potenti agiscono anche sulla fase proliferativa (riducendo la sintesi del collagene e la sclerosi tissutale associata), ma più debole che sulla fase essudativa. I FANS non hanno praticamente alcun effetto sulla fase di alterazione. In termini di attività antinfiammatoria, tutti i FANS sono inferiori ai glucocorticoidi, che, inibendo l'enzima fosfolipasi A 2, inibiscono il metabolismo dei fosfolipidi e interrompono la formazione sia delle prostaglandine che dei leucotrieni, che sono anche i più importanti mediatori dell'infiammazione ().

Effetto analgesico

IN In misura maggiore si manifesta con dolore di intensità da lieve a moderata, localizzato nei muscoli, nelle articolazioni, nei tendini, nei tronchi nervosi, nonché mal di testa o mal di denti. Con il dolore viscerale grave, la maggior parte dei FANS sono meno efficaci e inferiori nell'effetto analgesico rispetto ai farmaci del gruppo della morfina (analgesici narcotici). Allo stesso tempo, numerosi studi controllati hanno dimostrato un’attività analgesica piuttosto elevata in caso di coliche e dolore postoperatorio. L'efficacia dei FANS per la colica renale che si verifica nei pazienti con urolitiasi è in gran parte dovuta all'inibizione della produzione di PG-E 2 nei reni, alla diminuzione del flusso sanguigno renale e alla formazione di urina. Ciò porta ad una diminuzione della pressione nella pelvi renale e negli ureteri sopra il sito di ostruzione e fornisce un effetto analgesico a lungo termine. Il vantaggio dei FANS rispetto agli analgesici narcotici è che non deprimono il centro respiratorio, non provocano euforia e dipendenza da farmaci, e con le coliche è anche importante che loro non hanno effetto spasmogeno.

Effetto antipiretico

I FANS funzionano solo contro la febbre. Non influenzano la normale temperatura corporea, che è diversa dai farmaci “ipotermici” (clorpromazina e altri).

Effetto antiaggregante

Come risultato dell’inibizione della COX-1 nelle piastrine, la sintesi del trombossano endogeno proaggregante viene soppressa. L'attività antiaggregante più potente e duratura è posseduta dal , che sopprime irreversibilmente la capacità di aggregazione di una piastrina per tutta la durata della sua vita (7 giorni). L'effetto antiaggregante degli altri FANS è più debole e reversibile. Gli inibitori selettivi della COX-2 non influenzano l’aggregazione piastrinica.

Effetto immunosoppressivo

Espresso moderatamente, si manifesta quando uso a lungo termine ed ha un carattere “secondario”: riducendo la permeabilità capillare, i FANS rendono difficile il contatto delle cellule immunocompetenti con l'antigene e degli anticorpi con il substrato.

FARMACOCINETICA

Tutti i FANS sono ben assorbiti dal tratto gastrointestinale. Si legano quasi completamente all'albumina plasmatica, sostituendo alcuni altri farmaci (vedi capitolo) e, nei neonati, alla bilirubina, che può portare allo sviluppo dell'encefalopatia da bilirubina. I più pericolosi a questo proposito sono i salicilati e. La maggior parte dei FANS penetra bene liquido sinoviale articolazioni. I FANS vengono metabolizzati nel fegato ed escreti attraverso i reni.

INDICAZIONI PER L'USO

1. Malattie reumatiche

Reumatismi (febbre reumatica), artrite reumatoide, artrite gottosa e psoriasica, spondilite anchilosante (spondilite anchilosante), sindrome di Reiter.

Va tenuto presente che nell'artrite reumatoide i FANS forniscono solo effetto sintomatico senza influenzare il decorso della malattia. Non sono in grado di fermare la progressione del processo, causare la remissione e prevenire lo sviluppo della deformazione articolare. Allo stesso tempo, il sollievo che i FANS apportano ai pazienti affetti da artrite reumatoide è così significativo che nessuno di loro può farne a meno. Per le collagenosi di grandi dimensioni (lupus eritematoso sistemico, sclerodermia e altre), i FANS sono spesso inefficaci.

2. Malattie non reumatiche dell'apparato muscolo-scheletrico

Artrosi, miositi, tendovaginiti, traumi (domestici, sportivi). Spesso, in queste condizioni, l'uso di forme di dosaggio locale di FANS (unguenti, creme, gel) è efficace.

3. Malattie neurologiche. Nevralgie, radicoliti, sciatica, lombalgie.

4. Colica renale, epatica.

5. Sindrome del dolore di varie eziologie, tra cui mal di testa e mal di denti, dolore postoperatorio.

6. Febbre(solitamente a temperatura corporea superiore a 38,5°C).

7. Prevenzione della trombosi arteriosa.

8. Dismenorrea.

I FANS sono utilizzati per la dismenorrea primaria per alleviare il dolore associato all'aumento del tono uterino dovuto alla sovrapproduzione di PG-F 2a. Oltre all’effetto analgesico, i FANS riducono la quantità di perdita di sangue.

Un buon effetto clinico è stato notato con l'uso di, e in particolare del suo sale sodico, , , . I FANS vengono prescritti alla prima comparsa del dolore per un ciclo di 3 giorni o alla vigilia delle mestruazioni. Le reazioni avverse, dato l'uso a breve termine, sono rare.

CONTROINDICAZIONI

I FANS sono controindicati in caso di lesioni erosive e ulcerative del tratto gastrointestinale, soprattutto nella fase acuta, grave disfunzione epatica e renale, citopenia, intolleranza individuale e gravidanza. Se necessario, le più sicure (ma non prima del parto!) sono le piccole dosi ().

Attualmente è stata identificata una sindrome specifica FANS-gastroduodenopatia(). È solo in parte associato all'effetto dannoso locale dei FANS (la maggior parte sono acidi organici) sulla mucosa ed è dovuto principalmente all'inibizione dell'isoenzima COX-1 come risultato dell'azione sistemica dei farmaci. Pertanto, la gastrotossicità può verificarsi con qualsiasi via di somministrazione dei FANS.

Il danno alla mucosa gastrica si verifica in 3 fasi:
1) inibizione della sintesi delle prostaglandine nella mucosa;
2) riduzione della produzione mediata dalle prostaglandine di muco protettivo e bicarbonati;
3) la comparsa di erosioni e ulcere, che possono essere complicate da sanguinamento o perforazione.

Il danno è più spesso localizzato nello stomaco, principalmente nella regione dell'antro o del prepilorico. I sintomi clinici della gastroduodenopatia da FANS sono assenti in quasi il 60% dei pazienti, soprattutto negli anziani, quindi la diagnosi in molti casi viene posta mediante fibrogastroduodenoscopia. Allo stesso tempo, in molti pazienti con disturbi dispeptici, il danno alla mucosa non viene rilevato. L'assenza di sintomi clinici nella gastroduodenopatia da FANS è associata all'effetto analgesico dei farmaci. Pertanto, i pazienti, soprattutto gli anziani, che non manifestano eventi avversi a carico del tratto gastrointestinale con l'uso a lungo termine di FANS, sono considerati a maggior rischio di sviluppare complicanze gravi della gastroduodenopatia da FANS (sanguinamento, anemia grave) e necessitano di particolare attento monitoraggio, compreso lo studio endoscopico (1).

Fattori di rischio per la gastrotossicità: donne, età superiore a 60 anni, fumo, abuso di alcol, storia familiare di ulcere, concomitanti malattie cardiovascolari gravi, uso concomitante di glucocorticoidi, immunosoppressori, anticoagulanti, terapia a lungo termine con FANS, dosi elevate o uso simultaneo di due o più FANS. e () hanno la maggiore gastrotossicità.

Metodi per migliorare la tollerabilità dei FANS.

I. Somministrazione simultanea di farmaci, proteggendo la mucosa del tratto gastrointestinale.

Secondo studi clinici controllati, l'analogo sintetico del misoprostolo PG-E 2 è altamente efficace, il cui uso aiuta a prevenire lo sviluppo di ulcere sia nello stomaco che nel duodeno (). Sono disponibili farmaci combinati che contengono FANS e misoprostolo (vedi sotto).

Tabella 3. Effetto protettivo di vari farmaci contro le ulcere gastrointestinali indotte dai FANS (Secondo Campione G.D. et al., 1997 () con aggiunte)

+ effetto preventivo
0 mancanza di effetto preventivo
– effetto non specificato
* Secondo gli ultimi dati, la famotidina è efficace a dosi elevate

L'inibitore della pompa protonica omeprazolo ha all'incirca la stessa efficacia del misoprostolo, ma è meglio tollerato ed elimina rapidamente reflusso, dolore e disturbi digestivi.

Gli anti-H2 possono prevenire la formazione di ulcere duodenali, ma generalmente sono inefficaci contro le ulcere gastriche. Tuttavia, vi sono prove che dosi elevate di famotidina (40 mg due volte al giorno) riducono l’incidenza delle ulcere sia gastriche che duodenali.

Riso. 2. Algoritmo per la prevenzione e il trattamento della gastroduodenopatia da FANS.
Di Loeb D.S. et al., 1992 () con aggiunte.

Il farmaco citoprotettivo sucralfato non riduce il rischio di sviluppare ulcere gastriche; il suo effetto sulle ulcere duodenali non è stato completamente determinato.

II. Cambiare la tattica di utilizzo dei FANS, che comporta (a) riduzione della dose; (b) passaggio alla somministrazione parenterale, rettale o locale; (c) assumere forme di dosaggio enteriche; (d) uso di profarmaci (ad esempio, sulindac). Tuttavia, poiché la gastroduodenopatia da FANS non è tanto una reazione locale quanto sistemica, questi approcci non risolvono il problema.

III. Uso di FANS selettivi.

Come notato sopra, ci sono due isoenzimi della cicloossigenasi che vengono bloccati dai FANS: COX-2, che è responsabile della produzione di prostaglandine durante l'infiammazione, e COX-1, che controlla la produzione di prostaglandine che mantengono l'integrità della mucosa gastrointestinale, flusso sanguigno renale e funzione piastrinica. Pertanto, gli inibitori selettivi della COX-2 dovrebbero causare meno reazioni avverse. I primi di questi farmaci sono e. Studi controllati condotti su pazienti con artrite reumatoide e osteoartrite hanno dimostrato che sono meglio tollerati rispetto a, e, senza essere inferiori a loro in termini di efficacia ().

Lo sviluppo di un'ulcera gastrica in un paziente richiede la sospensione dei FANS e l'uso di farmaci antiulcera. L'uso continuato dei FANS, ad esempio per l'artrite reumatoide, è possibile solo nel contesto della somministrazione parallela di misoprostolo e del regolare monitoraggio endoscopico.

II. I FANS possono avere un effetto diretto sul parenchima renale, causando nefrite interstiziale(cosiddetta “nefropatia analgesica”). La più pericolosa a questo proposito è la fenacetina. Possono verificarsi gravi danni renali, compreso lo sviluppo di grave insufficienza renale. Lo sviluppo di insufficienza renale acuta con l'uso di FANS come conseguenza di Nefrite interstiziale strettamente allergica.

Fattori di rischio per nefrotossicità: età superiore a 65 anni, cirrosi epatica, precedente patologia renale, diminuzione del volume sanguigno circolante, uso a lungo termine di FANS, uso concomitante di diuretici.

Ematotossicità

Più tipico per pirazolidine e pirazoloni. Le complicazioni più gravi quando li si utilizza anemia aplastica e agranulocitosi.

Coagulopatia

I FANS inibiscono l'aggregazione piastrinica e hanno un moderato effetto anticoagulante inibendo la formazione di protrombina nel fegato. Di conseguenza, può svilupparsi sanguinamento, molto spesso dal tratto gastrointestinale.

Epatotossicità

Si possono osservare cambiamenti nell'attività delle transaminasi e di altri enzimi. Nei casi più gravi ittero, epatite.

Reazioni di ipersensibilità (allergia)

Eruzione cutanea, edema di Quincke, shock anafilattico, sindromi di Lyell e Stevens-Johnson, nefrite interstiziale allergica. Le manifestazioni cutanee sono più comuni con l'uso di pirazoloni e pirazolidine.

Broncospasmo

Di norma, si sviluppa in pazienti con asma bronchiale e, più spesso, durante l'assunzione di aspirina. Le sue cause possono essere meccanismi allergici, nonché l'inibizione della sintesi di PG-E 2, che è un broncodilatatore endogeno.

Prolungamento della gravidanza e rallentamento del travaglio

Questo effetto è dovuto al fatto che le prostaglandine (PG-E 2 e PG-F 2a) stimolano il miometrio.

MISURE DI CONTROLLO PER L'USO A LUNGO TERMINE

Tratto gastrointestinale

I pazienti devono essere avvertiti dei sintomi di danno gastrointestinale. Ogni 1-3 mesi dovrebbe essere eseguito un test delle feci per il sangue occulto (). Se possibile, eseguire periodicamente la fibrogastroduodenoscopia.

Si consiglia di utilizzare supposte rettali con FANS nei pazienti che hanno subito interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale superiore e nei pazienti che ricevono contemporaneamente più farmaci. Non devono essere utilizzati in caso di infiammazione del retto o dell'ano o dopo un recente sanguinamento anorettale.

Tabella 4. Monitoraggio di laboratorio durante la somministrazione a lungo termine di FANS

Reni

È necessario monitorare la comparsa dell'edema e misurare la pressione sanguigna, soprattutto nei pazienti con ipertensione. Un test clinico delle urine viene eseguito una volta ogni 3 settimane. Ogni 1-3 mesi è necessario determinare il livello di creatinina sierica e calcolarne la clearance.

Fegato

Con la somministrazione a lungo termine di FANS, è necessario identificare tempestivamente i segni clinici di danno epatico. Ogni 1-3 mesi è necessario monitorare la funzionalità epatica e determinare l'attività delle transaminasi.

Emopoiesi

Insieme all'osservazione clinica, è necessario eseguire un esame del sangue clinico una volta ogni 2-3 settimane. È richiesto un controllo speciale quando si prescrivono pirazolone e derivati ​​pirazolidinici ().

REGOLE DI SCOPO E DOSAGGIO

Individualizzazione della scelta del farmaco

Per ciascun paziente deve essere selezionato il farmaco più efficace con la migliore tollerabilità. Inoltre, questo potrebbe essere qualsiasi FANS, ma come farmaco antinfiammatorio è necessario prescrivere un farmaco del gruppo I. La sensibilità dei pazienti ai FANS anche di un solo gruppo chimico può variare ampiamente, quindi l'inefficacia di un farmaco non indica l'inefficacia del gruppo nel suo complesso.

Quando si utilizzano i FANS in reumatologia, soprattutto quando si sostituisce un farmaco con un altro, si deve tenere presente che lo sviluppo dell'effetto antinfiammatorio è in ritardo rispetto all'effetto analgesico. Quest'ultimo si nota nelle prime ore, mentre l'antinfiammatorio dopo 10-14 giorni di uso regolare, e quando si prescrivono oxicam anche successivamente dopo 2-4 settimane.

Dosaggio

Qualsiasi farmaco nuovo per un dato paziente deve essere prescritto per primo. nella dose più piccola. Se ben tollerata, la dose giornaliera viene aumentata dopo 2-3 giorni. Le dosi terapeutiche dei FANS variano in un ampio intervallo e negli ultimi anni si è osservata la tendenza ad aumentare le dosi singole e giornaliere dei farmaci più ben tollerati (,), pur mantenendo le restrizioni sulle dosi massime ,,,,. In alcuni pazienti l'effetto terapeutico si ottiene solo utilizzando dosi molto elevate di FANS.

Orario di ricezione

Per le prescrizioni di corsi a lungo termine (ad esempio in reumatologia), i FANS vengono assunti dopo i pasti. Ma per ottenere un rapido effetto analgesico o antipiretico è preferibile prescriverli 30 minuti prima o 2 ore dopo il pasto, con 1/2-1 bicchiere d'acqua. Dopo l'assunzione è consigliabile non sdraiarsi per 15 minuti per evitare lo sviluppo di esofagite.

Il momento dell'assunzione dei FANS può anche essere determinato dal momento della massima gravità dei sintomi della malattia (dolore, rigidità delle articolazioni), cioè tenendo conto della cronofarmacologia dei farmaci. In questo caso è possibile discostarsi dai regimi generalmente accettati (2-3 volte al giorno) e prescrivere FANS in qualsiasi momento della giornata, il che spesso consente di ottenere un effetto terapeutico maggiore con una dose giornaliera inferiore.

In caso di grave rigidità mattutina è consigliabile assumere il più presto possibile (subito dopo il risveglio) FANS a rapido assorbimento oppure prescrivere farmaci ad azione prolungata durante la notte. L'assorbimento più rapido nel tratto gastrointestinale e, quindi, la comparsa più rapida dell'effetto si riscontra negli idrosolubili ("effervescenti").

Monoterapia

L'uso contemporaneo di due o più FANS è sconsigliabile per i seguenti motivi:
l'efficacia di tali combinazioni non è stata oggettivamente dimostrata;
in numerosi casi simili, si osserva una diminuzione della concentrazione dei farmaci nel sangue (ad esempio, riduce la concentrazione di , , , , ), che porta ad un indebolimento dell'effetto;
aumenta il rischio di sviluppare reazioni indesiderate. L'eccezione è la possibilità di utilizzo in combinazione con qualsiasi altro FANS per potenziare l'effetto analgesico.

In alcuni pazienti possono essere prescritti due FANS in momenti diversi della giornata, ad esempio uno ad assorbimento rapido al mattino e al pomeriggio e uno ad azione prolungata la sera.

INTERAZIONI CON FARMACI

Molto spesso, ai pazienti che ricevono FANS vengono prescritti anche altri farmaci. In questo caso, è necessario tenere conto della possibilità della loro interazione tra loro. COSÌ, I FANS possono potenziare l’effetto degli anticoagulanti indiretti e degli ipoglicemizzanti orali. Allo stesso tempo, indeboliscono l'effetto dei farmaci antipertensivi, aumentano la tossicità degli antibiotici aminoglicosidici, della digossina e alcuni altri medicinali, che hanno un significato clinico significativo e comportano una serie di raccomandazioni pratiche (). Se possibile, la somministrazione contemporanea di FANS e diuretici dovrebbe essere evitata, a causa, da un lato, di un indebolimento dell'effetto diuretico e, dall'altro, del rischio di sviluppare insufficienza renale. La più pericolosa è la combinazione con triamterene.

Molti farmaci prescritti in concomitanza con i FANS, a loro volta, possono influenzarne la farmacocinetica e la farmacodinamica:
– antiacidi contenenti alluminio(Almagel, Maalox e altri) e la colestiramina riduce l'assorbimento dei FANS nel tratto gastrointestinale. Pertanto, la somministrazione concomitante di tali antiacidi può richiedere un aumento della dose di FANS e sono necessari intervalli di almeno 4 ore tra le dosi di colestiramina e quelle di FANS;
– il bicarbonato di sodio migliora l'assorbimento dei FANS nel tratto gastrointestinale;
– L’effetto antinfiammatorio dei FANS è potenziato dai glucocorticoidi e dai farmaci antinfiammatori “ad azione lenta” (di base)(preparati a base di oro, aminochinoline);
– l'effetto analgesico dei FANS è potenziato dagli analgesici narcotici e dai sedativi.

USO OTC DEI FANS

Per l'uso da banco, , , , e le loro combinazioni sono ampiamente utilizzati nella pratica mondiale da molti anni. Negli ultimi anni, , , e sono stati approvati per l'uso da banco.

Tabella 5. L'effetto dei FANS sull'effetto di altri farmaci.
Di Brooks P.M., Giorno R.O. 1991 () con aggiunte

Una droga FANS Azione Raccomandazioni Interazione farmacocinetica Anticoagulanti indiretti Ossifenbutazone Inibizione del metabolismo nel fegato, potenziando l'effetto anticoagulante Evita questi FANS se possibile o monitorali attentamente Tutto, soprattutto Spostamento delle proteine ​​plasmatiche, potenziando l'effetto anticoagulante Se possibile, evitare i FANS o monitorare attentamente Farmaci ipoglicemizzanti orali (sulfaniluree) Ossifenbutazone Inibizione del metabolismo nel fegato, aumento dell'effetto ipoglicemizzante Se possibile, evitare i FANS o monitorare attentamente i livelli di glucosio nel sangue Tutto, soprattutto Spostamento delle proteine ​​plasmatiche, potenziando l'effetto ipoglicemizzante Digossina Tutto Inibizione dell'escrezione renale della digossina in caso di funzionalità renale compromessa (specialmente nei bambini piccoli e negli anziani), aumentando la sua concentrazione nel sangue, aumentando la tossicità. Se la funzione renale è normale, l'interazione è meno probabile Se possibile, evitare i FANS o monitorare attentamente la clearance della creatinina e le concentrazioni di digossina nel sangue Aminoglicosidi antibiotici Tutto Inibizione dell'escrezione renale degli aminoglicosidi, aumentando la loro concentrazione nel sangue Controllo rigoroso delle concentrazioni di aminoglicosidi nel sangue Metotrexato (alte dosi "non reumatologiche") Tutto Inibizione dell'escrezione renale di metotrexato, aumento della sua concentrazione nel sangue e tossicità (non si osserva interazione con la dose “reumatologica” di metotrexato) La somministrazione simultanea è controindicata. È accettabile l'uso dei FANS durante i periodi di chemioterapia Preparazioni al litio Tutti (in misura minore) Inibizione dell'escrezione renale del litio, aumentandone la concentrazione nel sangue e la tossicità Utilizzare l'aspirina o il sulindac se i FANS sono necessari. Controllo rigoroso della concentrazione di litio nel sangue Fenitoina Ossifenbutazone Inibizione del metabolismo, aumento della concentrazione nel sangue e tossicità Se possibile, evitare questi FANS o monitorare attentamente le concentrazioni ematiche di fenitoina Interazione farmacodinamica Farmaci antipertensivi Betabloccanti Diuretici ACE inibitori* Indebolimento dell’effetto ipotensivo dovuto all’inibizione della sintesi di PG nei reni (ritenzione di sodio e acqua) e nei vasi sanguigni (vasocostrizione) Utilizzare sulindac e, se possibile, evitare altri FANS per l'ipertensione. Controllo rigoroso della pressione arteriosa. Potrebbe essere necessario un aumento della terapia antipertensiva Diuretici Nella massima misura, . Nel più piccolo Indebolimento degli effetti diuretici e natriuretici, peggioramento dell'insufficienza cardiaca Evitare i FANS (eccetto sulindac) nell'insufficienza cardiaca, monitorare attentamente le condizioni del paziente Anticoagulanti indiretti Tutto Aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale dovuto al danno della mucosa e all'inibizione dell'aggregazione piastrinica Se possibile, evita i FANS Combinazioni a rischio più elevato Diuretici Tutto Tutti (in misura minore) Aumento del rischio di sviluppare insufficienza renale La combinazione è controindicata Triamterene Alto rischio di sviluppare insufficienza renale acuta La combinazione è controindicata Tutti risparmiatori di potassio Tutto Alto rischio di sviluppare iperkaliemia Evitare tali combinazioni o monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio

Indicazioni: per fornire effetti analgesici e antipiretici in caso di raffreddore, mal di testa e mal di denti, dolori muscolari e articolari, mal di schiena, dismenorrea.

È necessario avvertire i pazienti che i FANS hanno solo un effetto sintomatico e non hanno né attività antibatterica né antivirale. Pertanto, se persistono febbre, dolore o peggioramento delle condizioni generali, è necessario consultare un medico.

CARATTERISTICHE DEI SINGOLI FARMACI

FANS A FORTE ATTIVITÀ ANTINFIAMMATORIA

I FANS appartenenti a questo gruppo hanno un effetto antinfiammatorio clinicamente significativo, quindi si trovano ampia applicazione Prima di tutto come agenti antinfiammatori, anche per le malattie reumatologiche negli adulti e nei bambini. Molti dei farmaci vengono utilizzati anche come analgesici E antipiretici.

ACIDO ACETILSALICILICO
(Aspirina, Aspro, Colfarit)

L’acido acetilsalicilico è il FANS più antico. Negli studi clinici, generalmente funge da standard rispetto al quale altri FANS vengono confrontati per efficacia e tollerabilità.

L'aspirina è il nome commerciale dell'acido acetilsalicilico, proposto da Bayer (Germania). Nel corso del tempo, è stato così identificato con questo farmaco che ora viene utilizzato come generico nella maggior parte dei paesi del mondo.

Farmacodinamica

La farmacodinamica dell'aspirina dipende da dose giornaliera:

piccole dosi 30-325 mg causano l'inibizione dell'aggregazione piastrinica;
le dosi medie di 1,5-2 g hanno un effetto analgesico e antipiretico;
grandi dosi 4-6 g hanno un effetto antinfiammatorio.

A dosi superiori a 4 g, l'aspirina aumenta l'escrezione di acido urico (effetto uricosurico); se prescritta in dosi inferiori, la sua escrezione viene ritardata.

Farmacocinetica

Ben assorbito dal tratto gastrointestinale. L'assorbimento dell'aspirina viene migliorato frantumando la compressa e assumendola con acqua tiepida, nonché utilizzando compresse “effervescenti” che si sciolgono in acqua prima dell'assunzione. L'aspirina ha un'emivita di soli 15 minuti. Sotto l'influenza delle esterasi nella mucosa gastrica, nel fegato e nel sangue, il salicilato viene scisso dall'aspirina, che ha la principale attività farmacologica. La concentrazione massima di salicilato nel sangue si sviluppa 2 ore dopo l'assunzione dell'aspirina, la sua emivita è di 4-6 ore. Metabolizzato nel fegato, escreto nelle urine e quando il pH delle urine aumenta (ad esempio nel caso degli antiacidi), aumenta l'escrezione. Quando si utilizzano grandi dosi di aspirina, è possibile saturare gli enzimi metabolizzanti e aumentare l'emivita del salicilato a 15-30 ore.

Interazioni

I glucocorticoidi accelerano il metabolismo e l'escrezione dell'aspirina.

L'assorbimento dell'aspirina nel tratto gastrointestinale è potenziato dalla caffeina e dalla metoclopramide.

L'aspirina inibisce l'alcool deidrogenasi gastrica, che porta ad un aumento dei livelli di etanolo nel corpo, anche con un consumo moderato (0,15 g/kg) ().

Reazioni avverse

Gastrotossicità Anche se utilizzata a basse dosi, 75-300 mg/die (come agente antipiastrinico), l'aspirina può causare danni alla mucosa gastrica e portare allo sviluppo di erosioni e/o ulcere, spesso complicate da sanguinamento. Il rischio di sanguinamento è dose-dipendente: se prescritto alla dose di 75 mg/die, è inferiore del 40% rispetto alla dose di 300 mg e del 30% inferiore rispetto alla dose di 150 mg (). Anche erosioni e ulcere con sanguinamento lieve ma costante possono portare alla perdita sistematica di sangue nelle feci (2-5 ml/giorno) e allo sviluppo di anemia da carenza di ferro.

Le forme di dosaggio con rivestimento enterico hanno una gastrotossicità leggermente inferiore. Alcuni pazienti che assumono aspirina possono sviluppare un adattamento ai suoi effetti gastrotossici. Si basa su un aumento locale dell'attività mitotica, una diminuzione dell'infiltrazione di neutrofili e un miglioramento del flusso sanguigno ().

Aumento del sanguinamento a causa della ridotta aggregazione piastrinica e dell'inibizione della sintesi della protrombina nel fegato (quest'ultima con una dose di aspirina superiore a 5 g/die), pertanto l'uso dell'aspirina in combinazione con anticoagulanti è pericoloso.

Reazioni di ipersensibilità: eruzioni cutanee, broncospasmo. Si distingue una forma nosologica particolare: la sindrome di Fernand-Vidal (“triade dell'aspirina”): una combinazione di poliposi nasale e/o dei seni paranasali, asma bronchiale e intolleranza completa all'aspirina. Pertanto, si raccomanda di usare l'aspirina e gli altri FANS con grande cautela nei pazienti con asma bronchiale.

sindrome di Reye si sviluppa quando l'aspirina viene prescritta a bambini con infezioni virali (influenza, varicella). Si manifesta con grave encefalopatia, edema cerebrale e danno epatico, che si manifesta senza ittero, ma con alti livelli di colesterolo ed enzimi epatici. Dà un tasso di mortalità molto elevato (fino all'80%). Pertanto, l’aspirina non deve essere utilizzata per le infezioni virali respiratorie acute nei bambini sotto i primi 12 anni di vita.

Overdose o avvelenamento nei casi lievi si manifesta con sintomi di “salicilicismo”: acufeni (segno di “saturazione” di salicilato), stupore, perdita dell'udito, mal di testa, disturbi della vista, talvolta nausea e vomito. Nell'intossicazione grave si sviluppano disturbi del sistema nervoso centrale e del metabolismo dell'acqua-elettrolita. Mancanza di respiro (a causa della stimolazione del centro respiratorio), disturbi dello stato acido-base (prima alcalosi respiratoria dovuta alla perdita di anidride carbonica, poi acidosi metabolica dovuta all'inibizione del metabolismo tissutale), poliuria, ipertermia e disidratazione sono annotati. Il consumo di ossigeno da parte del miocardio aumenta, si possono sviluppare insufficienza cardiaca ed edema polmonare. I più sensibili agli effetti tossici del salicilato sono i bambini sotto i 5 anni, nei quali, proprio come negli adulti, si manifesta con gravi disturbi dello stato acido-base e sintomi neurologici. La gravità dell'intossicazione dipende dalla dose di aspirina assunta ().

Una tossicità da lieve a moderata si verifica a dosi di 150-300 mg/kg, 300-500 mg/kg provocano un avvelenamento grave e dosi superiori a 500 mg/kg sono potenzialmente letali. Misure di aiuto mostrato .

Tabella 6. Sintomi di avvelenamento acuto da aspirina nei bambini. (Terapia Applicata, 1996)

Tabella 7. Misure per aiutare con l'intossicazione da aspirina.

• Lavanda gastrica
• Introduzione di carbone attivo fino a 15 g
• Bere molti liquidi (latte, succhi) fino a 50-100 ml/kg/giorno
• Somministrazione endovenosa di soluzioni ipotoniche poliioniche (1 parte di cloruro di sodio allo 0,9% e 2 parti di glucosio al 10%)
• Per il collasso somministrazione endovenosa di soluzioni colloidali
• Per l'acidosi somministrazione endovenosa di bicarbonato di sodio. Si sconsiglia la somministrazione prima della determinazione del pH del sangue, soprattutto nei bambini affetti da anuria
• Somministrazione endovenosa di cloruro di potassio
• Raffreddamento fisico con acqua, ma non con alcool!
• Emosorbimento
• Scambio di trasfusioni di sangue
• Per l'emodialisi con insufficienza renale

Indicazioni

L’aspirina è uno dei farmaci di scelta per il trattamento dell’artrite reumatoide, compresa l’artrite giovanile. Secondo le raccomandazioni delle più recenti linee guida reumatologiche, la terapia antinfiammatoria per l’artrite reumatoide dovrebbe iniziare con l’aspirina. Tuttavia, bisogna tenere presente che il suo effetto antinfiammatorio si manifesta con l’assunzione di dosi elevate, che possono essere scarsamente tollerate da molti pazienti.

Molto spesso l'aspirina viene utilizzata come analgesico e antipiretico. Studi clinici controllati hanno dimostrato che l’aspirina può essere efficace per molte condizioni di dolore, compreso il dolore da cancro (). Le caratteristiche comparative dell'effetto analgesico dell'aspirina e di altri FANS sono presentate in

Nonostante il fatto che la maggior parte dei FANS in vitro abbiano la capacità di inibire l'aggregazione piastrinica, l'aspirina è ampiamente utilizzata in clinica come agente antipiastrinico, poiché studi clinici controllati hanno dimostrato la sua efficacia nell'angina pectoris, nell'infarto del miocardio, negli accidenti cerebrovascolari transitori e in alcuni altri casi. malattie. L'aspirina viene prescritta immediatamente se si sospetta un infarto miocardico o un ictus ischemico. Allo stesso tempo, l’aspirina ha scarsi effetti sulla formazione di trombi nelle vene, quindi non dovrebbe essere utilizzata per la prevenzione della trombosi postoperatoria in chirurgia, dove l’eparina è il farmaco di scelta.

È stato stabilito che con l’uso sistematico a lungo termine (molti anni) a piccole dosi (325 mg/die), l’aspirina riduce l’incidenza del cancro del colon-retto. Innanzitutto, l'uso profilattico dell'aspirina è indicato nei soggetti a rischio di cancro del colon-retto: storia familiare (cancro del colon-retto, adenoma, poliposi adenomatosa); malattie infiammatorie dell'intestino crasso; cancro al seno, alle ovaie, all'endometrio; cancro del colon o adenoma ().

Tabella 8. Caratteristiche comparative dell'effetto analgesico dell'aspirina e di altri FANS.
Farmaci di scelta dalla Medical Letter, 1995

Una droga Dose singola Intervallo Dose massima giornaliera Nota Dentro 500-1000mg 4-6 ore 4000mg Durata dell'azione dopo una singola dose: 4 ore Dentro 500-1000mg 4-6 ore 4000mg Uguale in efficacia all'aspirina; 1000 mg sono generalmente più efficaci di 650 mg; la durata dell'azione è di 4 ore. Per via orale 1a dose 1000 mg, poi 500 mg 8-12 ore 1500 mg 500 mg diflunisal > 650 mg di aspirina o paracetamolo, approssimativamente equivalenti alla combinazione paracetamolo/codeina; agisce lentamente ma dura Dentro 50 mg 8 in punto 150 mg Confronta con l'aspirina, azione più lunga Dentro 200-400 mg 6-8 ore 1200 mg 200 mg equivalgono a circa 650 mg di aspirina, 400 mg > 650 mg di aspirina Dentro 200 mg 4-6 ore 1200 mg Confronta con l'aspirina Dentro 50-100 mg 6-8 ore 300 mg 50 mg > 650 mg di aspirina; 100mg > Dentro 200-400 mg 4-8 ore 2400mg 200 mg = 650 mg di aspirina o paracetamolo; 400 mg = combinazioni paracetamolo/codeina Dentro 25-75 mg 4-8 ore 300 mg 25 mg = 400 mg di ibuprofene e > 650 mg di aspirina; 50 mg > combinazioni paracetamolo/codeina Per via intramuscolare 30-60mg 6 ore 120 mg Confrontare con 12 mg di morfina, azione più lunga, durata non superiore a 5 giorni Per via orale 1a dose 500 mg, poi 250 mg 6 ore 1250 mg Paragonabile all'aspirina, ma più efficace contro la dismenorrea, durata non superiore a 7 giorni Dentro 1a dose 500 mg, poi 250 mg 6-12 ore 1250 mg 250 mg equivalgono approssimativamente a 650 mg di aspirina, ad azione più lenta ma più prolungata; 500 mg > 650 mg di aspirina, la velocità dell'effetto è la stessa dell'aspirina Dentro 1a dose 550 mg, poi 275 mg 6-12 ore 1375mg 275 mg equivalgono approssimativamente a 650 mg di aspirina, ad azione più lenta ma più prolungata; 550 mg > 650 mg di aspirina, la velocità dell'effetto è la stessa dell'aspirina

Dosaggio

Adulti: malattie non reumatiche 0,5 g 3-4 volte al giorno; malattie reumatiche dose iniziale 0,5 g 4 volte al giorno, poi viene aumentata di 0,25-0,5 g al giorno ogni settimana;
come agente antipiastrinico 100-325 mg/die in una dose.

Bambini: malattie non reumatiche fino a 1 anno di età 10 mg/kg 4 volte al giorno, più di un anno 10-15 mg/kg 4 volte al giorno;
malattie reumatiche con peso corporeo fino a 25 kg 80-100 mg/kg/giorno, con peso corporeo superiore a 25 kg 60-80 mg/kg/giorno.

Moduli di rilascio:

compresse da 100, 250, 300 e 500 mg;
"compresse effervescenti" ASPRO-500. Incluso nei farmaci combinati alka-seltzer, aspirina S, aspro-S forte, citramon P e altri.

SALICILATO MONOACETILE DI LISINA
(Aspizol, Laspal)

Reazioni avverse

L'uso diffuso del fenilbutazone è limitato dalle sue reazioni avverse frequenti e gravi, che si verificano nel 45% dei pazienti. L'effetto depressivo più pericoloso del farmaco sul midollo osseo, che risulta reazioni ematotossiche anemia aplastica e agranulocitosi, che spesso causano la morte. Il rischio di anemia aplastica è maggiore nelle donne, nelle persone di età superiore ai 40 anni e con l’uso a lungo termine. Tuttavia, anche con l'uso a breve termine da parte dei giovani, può svilupparsi un'anemia aplastica fatale. Si notano anche leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia e anemia emolitica.

Inoltre, si verificano reazioni indesiderate del tratto gastrointestinale (lesioni erosive e ulcerative, sanguinamento, diarrea), ritenzione di liquidi nel corpo con comparsa di edema, eruzioni cutanee, stomatite ulcerosa, ghiandole salivari ingrossate, disturbi del sistema nervoso centrale ( letargia, agitazione, tremore), ematuria, proteinuria, danno epatico.

Il fenilbutazone ha cardiotossicità (nei pazienti con insufficienza cardiaca è possibile la sua esacerbazione) e può causare sindrome polmonare acuta, manifestata da mancanza di respiro e febbre. Numerosi pazienti manifestano reazioni di ipersensibilità sotto forma di broncospasmo, linfoadenopatia generalizzata, eruzioni cutanee, sindromi di Lyell e Stevens-Johnson. Il fenilbutazone e soprattutto il suo metabolita ossifenbutazone possono portare ad un'esacerbazione della porfiria.

Indicazioni

Il fenilbutazone deve essere usato come prenotare i FANS se altri farmaci sono inefficaci, per un breve ciclo. L'effetto maggiore si osserva nei casi di spondilite anchilosante e gotta.

Avvertenze

Non utilizzare fenilbutazone e preparati combinati che lo contengono ( reopirite, pirabutolo) come analgesici o antipiretici nella pratica clinica diffusa.

Considerando la possibilità di sviluppare complicazioni ematologiche potenzialmente letali, è necessario avvertire i pazienti delle loro prime manifestazioni e seguire rigorosamente le regole per la prescrizione di pirazoloni e pirazolidine ().

Tabella 9. Regole per l'uso del fenilbutazone e di altri derivati ​​pirazolidinici e pirazolonici

1. Prescrivere solo dopo un'accurata anamnesi, esame clinico e di laboratorio con determinazione dei globuli rossi, dei leucociti e delle piastrine. Questi studi dovrebbero essere ripetuti al minimo sospetto di ematotossicità.
2. I pazienti devono essere avvertiti di interrompere immediatamente il trattamento e di consultare immediatamente un medico se compaiono i seguenti sintomi:
   • febbre, brividi, mal di gola, stomatite (sintomi di agranulocitosi);
   • dispepsia, dolore epigastrico, sanguinamento e lividi insoliti, feci catramose (sintomi di anemia);
   • eruzione cutanea, prurito;
   • aumento di peso significativo, edema.
3. È sufficiente un corso di una settimana per valutarne l’efficacia. Se non si riscontra alcun effetto, il farmaco deve essere sospeso. Nei pazienti di età superiore a 60 anni, il fenilbutazone non deve essere utilizzato per più di 1 settimana.

Il fenilbutazone è controindicato nei pazienti con disturbi ematopoietici, lesioni erosive e ulcerative del tratto gastrointestinale (inclusa una storia di essi), malattie cardiovascolari, patologia ghiandola tiroidea, funzionalità epatica e renale compromessa, allergie all'aspirina e ad altri FANS. Può peggiorare la condizione dei pazienti con lupus eritematoso sistemico.

Dosaggio

Adulti: dose iniziale: 450-600 mg/die in 3-4 dosi. Dopo aver raggiunto l'effetto terapeutico, si utilizzano dosi di mantenimento di 150-300 mg/die in 1-2 dosi.
Nei bambini non applicabile ai minori di 14 anni.

Moduli di rilascio:

compresse da 150 mg;
unguento, 5%.

CLOFEZONE ( Percussione)

Un composto equimolare di fenilbutazone e clofexamide. La clofexamide ha un effetto prevalentemente analgesico e meno antinfiammatorio, completando l'effetto del fenilbutazone. La tollerabilità del clofezone è leggermente migliore di. Le reazioni avverse si sviluppano meno frequentemente, ma è necessario prendere precauzioni ().

Indicazioni per l'uso

Le indicazioni per l'uso sono le stesse di

Dosaggio

Adulti: 200-400 mg 2-3 volte al giorno per via orale o rettale.
Bambini con peso corporeo superiore a 20 kg: 10-15 mg/kg/giorno.

Moduli di rilascio:

capsule 200 mg;
supposte 400 mg;
unguento (1 g contiene 50 mg di clofezone e 30 mg di clofexamide).

Indometacina
(Indocid, Indobene, Methindolo, Elmetacina)

L'indometacina è uno dei FANS più potenti.

Farmacocinetica

La concentrazione massima nel sangue si sviluppa 1-2 ore dopo la somministrazione orale di forme di dosaggio regolari e 2-4 ore dopo la somministrazione di forme di dosaggio prolungate (“ritardate”). Mangiare rallenta l’assorbimento. Quando somministrato per via rettale, viene assorbito un po' meno bene e la concentrazione massima nel sangue si sviluppa più lentamente. L'emivita è di 4-5 ore.

Interazioni

L'indometacina ha maggiori probabilità rispetto ad altri FANS di alterare il flusso sanguigno renale e può quindi ridurre significativamente l'effetto dei diuretici e degli agenti antipertensivi. La combinazione di indometacina con il diuretico risparmiatore di potassio triamterene è molto pericolosa, poiché provoca lo sviluppo di insufficienza renale acuta.

Reazioni avverse

Lo svantaggio principale dell'indometacina è il frequente sviluppo di reazioni avverse (nel 35-50% dei pazienti) e la loro frequenza e gravità dipendono dalla dose giornaliera. Nel 20% dei casi il farmaco viene sospeso a causa di reazioni avverse.

Il più caratteristico reazioni neurotossiche: mal di testa (causato da edema cerebrale), vertigini, stupore, inibizione dell'attività riflessa; gastrotossicità(superiore all'aspirina); nefrotossicità(non deve essere utilizzato in caso di insufficienza renale o cardiaca); Reazioni di ipersensibilità(possibile allergia crociata con).

Indicazioni

L'indometacina è particolarmente efficace nella spondilite anchilosante e negli attacchi acuti di gotta. Ampiamente usato per l'artrite reumatoide e i reumatismi attivi. Per l’artrite reumatoide giovanile è un farmaco di riserva. Esiste una vasta esperienza con l'uso dell'indometacina per l'osteoartrosi delle articolazioni dell'anca e del ginocchio. Tuttavia, recentemente è stato dimostrato che accelera la distruzione della cartilagine articolare nei pazienti con osteoartrosi. Un'area speciale di utilizzo dell'indometacina è la neonatologia (vedi sotto).

Avvertenze

A causa del suo potente effetto antinfiammatorio, l’indometacina può mascherare i sintomi clinici delle infezioni; pertanto, il suo uso in pazienti con infezioni non è raccomandato.

Dosaggio

Adulti: dose iniziale 25 mg 3 volte al giorno, massimo 150 mg/giorno. La dose viene aumentata gradualmente. Le compresse ritardate e le supposte rettali vengono prescritte 1-2 volte al giorno. A volte vengono usati solo di notte e al mattino e al pomeriggio viene prescritto un altro FANS. Applicare l'unguento esternamente.
Bambini: 2-3 mg/kg/giorno in 3 dosi frazionate.

Moduli di rilascio:

compresse con rivestimento enterico, 25 mg; compresse ritardate da 75 mg; supposte 100 mg; unguento, 5 e 10%.

Uso dell'indometacina in neonatologia

L'indometacina viene utilizzata nei neonati prematuri per chiudere farmacologicamente il dotto arterioso pervio. Inoltre nel 75-80% dei casi il farmaco consente di ottenere la chiusura completa del dotto arterioso evitando l'intervento chirurgico. L'effetto dell'indometacina è dovuto all'inibizione della sintesi di PG-E 1, che sostiene dotto arterioso allo stato aperto. I migliori risultati si osservano nei bambini con grado III-IV di prematurità.

Indicazioni per l'uso dell'indometacina per la chiusura del dotto arterioso:

1. Peso corporeo alla nascita fino a 1750 g.
2. Gravi disturbi emodinamici, mancanza di respiro, tachicardia, cardiomegalia.
3. Inefficacia della terapia tradizionale effettuata entro 48 ore (restrizione di liquidi, diuretici, glicosidi cardiaci).

Controindicazioni: infezioni, lesione alla nascita, coagulopatie, patologie renali, enterocoliti necrotizzanti.

Reazioni avverse: principalmente dai reni: peggioramento del flusso sanguigno, aumento della creatinina e dell'urea nel sangue, diminuzione della filtrazione glomerulare, diuresi.

Dosaggio

Per via orale 0,2-0,3 mg/kg 2-3 volte ogni 12-24 ore. Se non si riscontra alcun effetto, l'ulteriore uso di indometacina è controindicato.

SULINDAK ( Clinoril)

Farmacocinetica

È un “profarmaco” e viene convertito in un metabolita attivo nel fegato. La concentrazione massima del metabolita attivo di sulindac nel sangue si osserva 3-4 ore dopo la somministrazione orale. L'emivita del sulindac è di 7-8 ore e il metabolita attivo è di 16-18 ore, il che fornisce un effetto duraturo e la possibilità di assumerlo 1-2 volte al giorno.

Reazioni avverse

Dosaggio

Adulti: per via orale, rettale e intramuscolare 20 mg/giorno in una dose (introduzione).
Bambini: le dosi non sono state stabilite.

Moduli di rilascio:

compresse da 20 mg;
capsule 20 mg;
supposte 20 mg.

LORNOXICAM ( Xefocam)

FANS del gruppo oxicam clortenossicam. In termini di inibizione della COX, è superiore ad altri oxicam e blocca COX-1 e COX-2 all'incirca nella stessa misura, occupando una posizione intermedia nella classificazione dei FANS, basata sul principio di selettività. Ha un pronunciato effetto analgesico e antinfiammatorio.

L'effetto analgesico di lornoxicam consiste in un'interruzione della generazione degli impulsi dolorifici e in un indebolimento della percezione del dolore (soprattutto nel dolore cronico). Quando somministrato per via endovenosa, il farmaco è in grado di aumentare il livello di oppioidi endogeni, attivando così il fisiologico sistema antinocicettivo dell'organismo.

Farmacocinetica

Ben assorbito dal tratto gastrointestinale, il cibo riduce leggermente la biodisponibilità. Le concentrazioni plasmatiche massime si osservano dopo 1-2 ore. Con la somministrazione intramuscolare, il livello plasmatico massimo si osserva dopo 15 minuti. Penetra bene nel liquido sinoviale, dove la sua concentrazione raggiunge il 50% delle concentrazioni plasmatiche, e vi rimane per lungo tempo (fino a 10-12 ore). Metabolizzato nel fegato, escreto attraverso l'intestino (principalmente) e i reni. Emivita 3-5 ore.

Reazioni avverse

Lornoxicam è meno gastrotossico degli oxicam di “prima generazione” (piroxicam, tenoxicam). Ciò è in parte dovuto alla breve emivita, che crea opportunità per ripristinare il livello protettivo di PG nella mucosa gastrointestinale. In studi controllati, è stato riscontrato che lornoxicam è superiore in tollerabilità all'indometacina e praticamente non inferiore al diclofenac.

Indicazioni

Sindrome del dolore (dolore acuto e cronico, compreso il cancro).
Quando somministrato per via endovenosa, lornoxicam alla dose di 8 mg non è di gravità inferiore all'effetto analgesico della meperidina (vicino al promedolo domestico). Se assunti per via orale in pazienti con dolore postoperatorio, 8 mg di lornoxicam equivalgono approssimativamente a 10 mg di ketorolac, 400 mg di ibuprofene e 650 mg di aspirina. Nella sindrome da dolore grave, lornoxicam può essere utilizzato in combinazione con analgesici oppioidi, consentendo di ridurre la dose di questi ultimi.
Malattie reumatiche (artrite reumatoide, artrite psoriasica, osteoartrosi).

Dosaggio

Adulti:
per il dolore per via orale 8 mg x 2 volte al giorno; è possibile prendere una dose di carico di 16 mg; IM o IV 8-16 mg (1-2 dosi con un intervallo di 8-12 ore); in reumatologia per via orale 4-8 mg x 2 volte al giorno.
Dosi per bambini i minori di 18 anni non sono stabiliti.

Moduli di rilascio:

compresse da 4 e 8 mg;
Flaconi da 8 mg (per la preparazione della soluzione iniettabile).

MELOXICAM ( Movalis)

È un rappresentante del nuovo generazione di FANS inibitori selettivi della COX-2. Grazie a questa proprietà, meloxicam inibisce selettivamente la formazione delle prostaglandine coinvolte nella formazione dell'infiammazione. Allo stesso tempo, inibisce la COX-1 in modo molto più debole, quindi ha meno effetto sulla sintesi delle prostaglandine che regolano il flusso sanguigno renale, la produzione di muco protettivo nello stomaco e l'aggregazione piastrinica.

Lo hanno dimostrato studi controllati condotti su pazienti affetti da artrite reumatoide Il meloxicam non ha un'attività antinfiammatoria inferiore al meloxicam, ma causa significativamente meno reazioni avverse a livello del tratto gastrointestinale e dei reni ().

Farmacocinetica

La biodisponibilità se assunto per via orale è dell'89% e non dipende dall'assunzione di cibo. La concentrazione massima nel sangue si sviluppa dopo 5-6 ore. La concentrazione di equilibrio viene creata dopo 3-5 giorni. L'emivita è di 20 ore, il che consente di somministrare il farmaco una volta al giorno.

Indicazioni

Artrite reumatoide, osteoartrite.

Dosaggio

Adulti: per via orale e intramuscolare 7,5-15 mg 1 volta al giorno.
Nei bambini L'efficacia e la sicurezza del farmaco non sono state studiate.

Moduli di rilascio:

compresse da 7,5 e 15 mg;
Fiale da 15 mg.

NABUMETONE ( Relafen)

Dosaggio

Adulti: 400-600 mg 3-4 volte al giorno, preparati ritardati 600-1200 mg 2 volte al giorno.
Bambini: 20-40 mg/kg/giorno in 2-3 dosi frazionate.
Dal 1995, l'ibuprofene è stato approvato negli Stati Uniti per l'uso da banco nei bambini di età superiore a 2 anni contro febbre e dolore alla dose di 7,5 mg/kg fino a 4 volte al giorno, con un massimo di 30 mg/kg/die. giorno.

Moduli di rilascio:

compresse da 200, 400 e 600 mg;
compresse “retard” da 600, 800 e 1200 mg;
panna, 5%.

NAPROXENE ( Naprosina)

Uno dei FANS più comunemente usati. È superiore nell'attività antinfiammatoria. L'effetto antinfiammatorio si sviluppa lentamente, con un massimo dopo 2-4 settimane. Ha un forte effetto analgesico e antipiretico. L'effetto antiaggregante si verifica solo quando vengono prescritte dosi elevate del farmaco. Non ha effetto uricosurico.

Farmacocinetica

Ben assorbito se assunto per via orale e rettale. La concentrazione massima nel sangue si osserva 2-4 ore dopo l'ingestione. L'emivita è di circa 15 ore, il che consente di somministrarlo 1-2 volte al giorno.

Reazioni avverse

La gastrotossicità è inferiore a quella di, e. La nefrotossicità si osserva, di regola, solo nei pazienti con patologia renale e insufficienza cardiaca. Sono possibili reazioni allergiche, casi di allergia crociata con.

Indicazioni

Ampiamente usato per i reumatismi, la spondilite anchilosante, l'artrite reumatoide negli adulti e nei bambini. Nei pazienti con osteoartrite, inibisce l'attività dell'enzima proteoglicanasi, prevenendo cambiamenti degenerativi nella cartilagine articolare, che regge favorevolmente il confronto con. Ampiamente usato come analgesico, anche per il dolore postoperatorio e postpartum e per le procedure ginecologiche. È stata notata un'elevata efficacia per la dismenorrea e la febbre paraneoplastica.

Dosaggio

Adulti: 500-1000 mg/die in 1-2 dosi per via orale o rettale. La dose giornaliera può essere aumentata a 1500 mg per un periodo limitato (fino a 2 settimane). Per la sindrome dolorosa acuta (borsiti, tendovaginiti, dismenorrea) 1a dose 500 mg, poi 250 mg ogni 6-8 ore.
Bambini: 10-20 mg/kg/giorno in 2 dosi frazionate. Come antipiretico 15 mg/kg per dose.

Moduli di rilascio:

compresse da 250 e 500 mg;
supposte da 250 e 500 mg;
sospensione contenente 250 mg/5 ml;
gel, 10%.

NAPROXENE SODICO ( Aliv, Apranax)

Indicazioni

Applicabile come analgesico E antipiretico. Per fornire un effetto rapido, viene somministrato per via parenterale.

Dosaggio

Adulti: per via orale 0,5-1 g 3-4 volte al giorno, per via intramuscolare o endovenosa 2-5 ml di soluzione al 50% 2-4 volte al giorno.
Bambini: 5-10 mg/kg 3-4 volte al giorno. Per l'ipertermia, per via endovenosa o intramuscolare sotto forma di soluzione al 50%: fino a 1 anno 0,01 ml/kg, oltre 1 anno 0,1 ml/anno di vita per somministrazione.

Moduli di rilascio:

compresse da 100 e 500 mg;
fiale da 1 ml di soluzione al 25%, 1 e 2 ml di soluzione al 50%;
gocce, sciroppo, candele.

AMINOFENAZONE ( Amidopirina)

Utilizzato da molti anni come analgesico e antipiretico. Più tossico di . Più spesso provoca gravi reazioni allergiche cutanee, soprattutto se combinato con sulfamidici. Attualmente aminofenazone vietato l'uso e interrotto, poiché interagendo con i nitriti alimentari può portare alla formazione di composti cancerogeni.

Nonostante ciò, i farmaci contenenti aminofenazone continuano ad essere forniti alla catena di farmacie ( omazolo, anapirina, pentalgin, pirabutolo, piranal, pirkofen, reopirina, teofedrina N).

PROFENAZONE

Ha un pronunciato effetto analgesico e antipiretico. Rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale, la concentrazione massima nel sangue si sviluppa 30 minuti dopo la somministrazione orale.

Rispetto ad altri derivati ​​del pirazolone è il più sicuro. Con il suo utilizzo non è stato osservato lo sviluppo di agranulocitosi. In rari casi si osserva una diminuzione del numero di piastrine e globuli bianchi.

Non è usato come farmaco singolo, fa parte di farmaci combinati saridone E plivalgin.

FENACETINA

Farmacocinetica

Ben assorbito dal tratto gastrointestinale. Metabolizzato nel fegato, parzialmente convertito in un metabolita attivo. Altri metaboliti della fenacetina sono tossici. L'emivita è di 2-3 ore.

Reazioni avverse

La fenacetina è altamente nefrotossica. Può causare nefrite tubulointerstiziale causata da alterazioni ischemiche dei reni, che si manifestano con lombalgia, disuria, ematuria, proteinuria, cilindridruria (“nefropatia analgesica”, “rene fenacetina”). È stato descritto lo sviluppo di grave insufficienza renale. Gli effetti nefrotossici sono più pronunciati con l’uso a lungo termine in combinazione con altri analgesici e sono più spesso osservati nelle donne.

I metaboliti della fenacetina possono causare la formazione di metaemoglobina ed emolisi. È stato scoperto che il farmaco ha anche proprietà cancerogene: può portare allo sviluppo del cancro alla vescica.

In molti paesi, l’uso della fenacetina è vietato.

Dosaggio

Adulti: 250-500 mg 2-3 volte al giorno.
Nei bambini Non si applica.

Moduli di rilascio:

Incluso in vari farmaci combinati: compresse pirofene, sedalgin, teofedrina N, candele cefekon.

PARACETAMOLO
(Calpol, Lekadol, Meksalen, Panadol, Efferalgan)

Paracetamolo (in alcuni paesi ha un nome generico acetaminofene) metabolita attivo. Rispetto alla fenacetina, è meno tossico.

Inibisce la sintesi delle prostaglandine nel sistema nervoso centrale più che nei tessuti periferici. Ha quindi un effetto analgesico e antipiretico prevalentemente “centrale” ed ha un'attività antinfiammatoria “periferica” molto debole. Quest'ultimo può manifestarsi solo quando il contenuto di composti di perossido nei tessuti è basso, ad esempio nell'artrosi, in lesioni acute dei tessuti molli, ma non in malattie reumatiche.

Farmacocinetica

Il paracetamolo è ben assorbito se assunto per via orale e rettale. La concentrazione massima nel sangue si sviluppa 0,5-2 ore dopo la somministrazione. Nei vegetariani, l'assorbimento del paracetamolo nel tratto gastrointestinale è significativamente indebolito. Il farmaco viene metabolizzato nel fegato in 2 fasi: in primo luogo, sotto l'azione dei sistemi enzimatici del citocromo P-450, si formano metaboliti epatotossici intermedi, che vengono poi scomposti con la partecipazione del glutatione. Meno del 5% del paracetamolo somministrato viene escreto immodificato dai reni. Emivita 2-2,5 ore. Durata dell'azione: 3-4 ore.

Reazioni avverse

Il paracetamolo è considerato uno dei FANS più sicuri. Quindi, a differenza di esso, non provoca la sindrome di Reye, non presenta gastrotossicità e non influisce sull'aggregazione piastrinica. A differenza e non provoca agranulocitosi e anemia aplastica. Reazioni allergiche sul paracetamolo sono raramente osservati.

Recentemente, sono state ottenute prove che l'uso a lungo termine di paracetamolo, più di 1 compressa al giorno (1000 o più compresse per vita), raddoppia il rischio di sviluppare una grave nefropatia analgesica, che porta all'insufficienza renale allo stadio terminale (). Si basa sull'effetto nefrotossico dei metaboliti del paracetamolo, in particolare del para-amminofenolo, che si accumula nelle papille renali e si lega ai gruppi SH, causando gravi disturbi nella funzione e nella struttura delle cellule, inclusa la loro morte. Allo stesso tempo, accoglienza sistematica l’aspirina non è associata a un rischio simile. Pertanto, il paracetamolo è più nefrotossico dell’aspirina e non dovrebbe essere considerato un farmaco “completamente sicuro”.

Dovresti anche ricordartelo epatotossicità paracetamolo se assunto in dosi molto elevate (!). Una singola dose superiore a 10 g negli adulti o superiore a 140 mg/kg nei bambini provoca avvelenamento, accompagnato da gravi danni al fegato. Motivo: esaurimento delle riserve di glutatione e accumulo di prodotti intermedi del metabolismo del paracetamolo, che hanno un effetto epatotossico. I sintomi di avvelenamento sono divisi in 4 fasi ().

Tabella 10. Sintomi di intossicazione da paracetamolo. (Dal manuale Merck, 1992)

Palcoscenico Termine Clinica IO Primo 12-24 ore Lievi sintomi di irritazione gastrointestinale. Il paziente non si sente male. II 2-3 giorni Sintomi gastrointestinali, in particolare nausea e vomito; aumento di AST, ALT, bilirubina, tempo di protrombina. III 3-5 giorni Vomito incontrollabile; valori elevati AST, ALT, bilirubina, tempo di protrombina; segni di insufficienza epatica. IV Dopo 5 giorni Recupero della funzionalità epatica o morte per insufficienza epatica.

Un'immagine simile può essere osservata durante lo scatto dosi abituali il farmaco in caso di uso concomitante di induttori degli enzimi del citocromo P-450, così come negli alcolisti (vedi sotto).

Misure di aiuto per l'intossicazione da paracetamolo sono presentati in. Va tenuto presente che la diuresi forzata in caso di avvelenamento da paracetamolo è inefficace e persino pericolosa; la dialisi peritoneale e l'emodialisi sono inefficaci. In nessun caso dovresti usare antistaminici, glucocorticoidi, fenobarbital e acido etacrinico, che può avere un effetto inducente sui sistemi enzimatici del citocromo P-450 e aumentare la formazione di metaboliti epatotossici.

Interazioni

L'assorbimento del paracetamolo nel tratto gastrointestinale è potenziato dalla metoclopramide e dalla caffeina.

Gli induttori degli enzimi epatici (barbiturici, rifampicina, difenina e altri) accelerano la degradazione del paracetamolo in metaboliti epatotossici e aumentano il rischio di danno epatico.

Tabella 11. Misure per aiutare con l'intossicazione da paracetamolo

• Lavanda gastrica.
• Carbone attivo all'interno.
• Indurre il vomito.
• Acetilcisteina (è un donatore di glutatione) soluzione al 20% per via orale.
• Glucosio per via endovenosa.
• Vitamina K 1 (fitomenadione) 1-10 mg per via intramuscolare, plasma nativo, fattori della coagulazione del sangue (con un aumento di 3 volte del tempo di protrombina).

Effetti simili possono essere osservati in individui che bevono regolarmente alcol. In essi si osserva epatotossicità del paracetamolo anche se utilizzato in dosi terapeutiche (2,5-4 g/die), soprattutto se assunto un breve periodo di tempo dopo l'alcol ().

Indicazioni

Attualmente, il paracetamolo è considerato come efficace analgesico e antipiretico per un ampio utilizzo. È consigliato principalmente in presenza di controindicazioni ad altri FANS: nei pazienti con asma bronchiale, nelle persone con storia di ulcera peptica, nei bambini con infezioni virali. In termini di attività analgesica e antipiretica, il paracetamolo è vicino.

Avvertenze

Il paracetamolo deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità epatica e renale compromessa, nonché in quelli che assumono farmaci che influenzano la funzionalità epatica.

Dosaggio

Adulti: 500-1000 mg 4-6 volte al giorno.
Bambini: 10-15 mg/kg 4-6 volte al giorno.

Moduli di rilascio:

compresse da 200 e 500 mg;
sciroppo 120 mg/5 ml e 200 mg/5 ml;
supposte da 125, 250, 500 e 1000 mg;
compresse "effervescenti" da 330 e 500 mg. Incluso nei farmaci combinati soridon, solpadeina, tomapirina, citramon P e altri.

KETOROLAC ( Toradol, Ketrodol)

Il principale valore clinico del farmaco è il suo potente effetto analgesico, il cui grado supera molti altri FANS.

È stato stabilito che 30 mg di ketorolac somministrati per via intramuscolare equivalgono approssimativamente a 12 mg di morfina. Allo stesso tempo, le reazioni indesiderate caratteristiche della morfina e di altri analgesici narcotici (nausea, vomito, depressione respiratoria, stitichezza, ritenzione urinaria) si osservano molto meno frequentemente. L'uso di ketorolac non porta allo sviluppo della dipendenza dal farmaco.

Il ketorolac ha anche effetti antipiretici e antiaggreganti.

Farmacocinetica

Assorbito quasi completamente e rapidamente dal tratto gastrointestinale, la biodisponibilità se assunta per via orale è dell'80-100%. La concentrazione massima nel sangue si sviluppa 35 minuti dopo la somministrazione orale e 50 minuti dopo la somministrazione intramuscolare. Escreto dai reni. L'emivita è di 5-6 ore.

Reazioni avverse

Notato più frequentemente gastrotossicità E aumento del sanguinamento, a causa dell'effetto antiaggregante.

Interazione

In combinazione con analgesici oppioidi, l'effetto analgesico viene potenziato, il che rende possibile il loro utilizzo a dosi più basse.

La somministrazione endovenosa o intrarticolare di ketorolac in combinazione con anestetici locali (lidocaina, bupivacaina) fornisce un migliore sollievo dal dolore rispetto all'uso di uno solo dei farmaci dopo artroscopia e intervento chirurgico agli arti superiori.

Indicazioni

Utilizzato per alleviare il dolore varie localizzazioni: colica renale, dolore dovuto a lesioni, con malattie neurologiche, nei pazienti oncologici (soprattutto con metastasi ossee), nel periodo postoperatorio e postpartum.

Sono emersi dati sulla possibilità di utilizzare ketorolac prima dell'intervento chirurgico in combinazione con morfina o fentanil. Ciò consente di ridurre la dose di analgesici oppioidi del 25-50% nei primi 1-2 giorni del periodo postoperatorio, che è accompagnato da una maggiore recupero veloce funzioni del tratto gastrointestinale, meno nausea e vomito e riduce la durata della degenza dei pazienti in ospedale ().

Viene utilizzato anche per alleviare il dolore in odontoiatria operativa e nelle procedure di trattamento ortopedico.

Avvertenze

Ketorolac non deve essere usato prima di interventi chirurgici a lungo termine ad alto rischio di sanguinamento, nonché per l'anestesia di mantenimento durante gli interventi, per alleviare il dolore durante il parto e per alleviare il dolore durante l'infarto del miocardio.

Il corso di utilizzo del ketorolac non deve superare i 7 giorni e nelle persone di età superiore ai 65 anni il farmaco deve essere prescritto con cautela.

Dosaggio

Adulti: per via orale 10 mg ogni 4-6 ore; dose giornaliera massima 40 mg; la durata di utilizzo non è superiore a 7 giorni. Intramuscolare ed endovenoso 10-30 mg; dose giornaliera massima 90 mg; la durata di utilizzo non è superiore a 2 giorni.
Bambini: per via endovenosa 1a dose 0,5-1 mg/kg, poi 0,25-0,5 mg/kg ogni 6 ore.

Moduli di rilascio:

compresse da 10 mg;
fiale da 1 ml.

FARMACI COMBINATI

Vengono prodotti numerosi farmaci combinati che contengono, oltre ai FANS, altri farmaci che, grazie alle loro proprietà specifiche, possono potenziare l'effetto analgesico dei FANS, aumentarne la biodisponibilità e ridurre il rischio di reazioni avverse.

SARIDONE

Composto da e caffeina. Il rapporto degli analgesici nel farmaco è 5:3, in cui agiscono come sinergici, poiché il paracetamolo in questo caso aumenta la biodisponibilità del propifenazone di una volta e mezza. La caffeina normalizza il tono vascolare cerebrale, accelera il flusso sanguigno, senza stimolare il sistema nervoso centrale nella dose utilizzata. sistema nervoso, quindi potenzia l'effetto degli analgesici contro il mal di testa. Inoltre, migliora l'assorbimento del paracetamolo. Saridon, in generale, è caratterizzato elevata biodisponibilità e rapido sviluppo dell’effetto analgesico.

Indicazioni

Sindrome del dolore di varia localizzazione (mal di testa, mal di denti, dolore nelle malattie reumatiche, dismenorrea, febbre).

Dosaggio

1-2 compresse 1-3 volte al giorno.

Modulo per il rilascio:

compresse contenenti 250 mg di paracetamolo, 150 mg di propifenazone e 50 mg di caffeina.

ALKA-SELTZER

Ingredienti: acido citrico, bicarbonato di sodio. È una forma di dosaggio solubile altamente assorbibile di aspirina con proprietà organolettiche migliorate. Il bicarbonato di sodio neutralizza l'acido cloridrico libero nello stomaco, riducendo l'effetto ulcerogeno dell'aspirina. Inoltre, può migliorare l’assorbimento dell’aspirina.

Viene utilizzato principalmente per il mal di testa, soprattutto nelle persone con elevata acidità nello stomaco.

Dosaggio

Modulo per il rilascio:

Compresse “effervescenti” contenenti 324 mg di aspirina, 965 mg di acido citrico e 1625 mg di bicarbonato di sodio.

FORTALGIN C

Il farmaco è una compressa effervescente, ciascuna contenente 400 mg e 240 mg acido ascorbico. Utilizzato come analgesico e antipiretico.

Dosaggio

1-2 compresse fino a quattro volte al giorno.

PLIVALGIN

Disponibile sotto forma di compresse, ciascuna contenente 210 mg e 50 mg di caffeina, 25 mg di fenobarbital e 10 mg di codeina fosfato. L'effetto analgesico del farmaco è potenziato dalla presenza della codeina analgesica narcotica e del fenobarbital, che hanno un effetto sedativo. Il ruolo della caffeina è discusso sopra.

Indicazioni

Dolori di varia localizzazione (mal di testa, dentale, muscolare, articolare, nevralgie, dismenorrea), febbre.

Avvertenze

Con l'uso frequente, soprattutto a dosi elevate, potresti sentirti stanco e sonnolento. Può svilupparsi dipendenza da farmaci.

Dosaggio

1-2 compresse 3-4 volte al giorno.

REOPIRINA (pirabutolo)

La composizione comprende ( amidopirina) E ( butadione). Per molti anni è stato ampiamente utilizzato come analgesico. Tuttavia, lui non ha alcun vantaggio in termini di efficienza rispetto ai moderni FANS e li supera significativamente nella gravità delle reazioni avverse. Particolarmente alto rischio di sviluppare complicanze ematologiche Pertanto, è necessario osservare tutte le precauzioni di cui sopra () e sforzarsi di utilizzare altri analgesici. Quando somministrato per via intramuscolare, il fenilbutazone si lega ai tessuti nel sito di iniezione e viene scarsamente assorbito, il che, in primo luogo, ritarda lo sviluppo dell'effetto e, in secondo luogo, è la causa sviluppo frequente infiltrati, ascessi, lesioni del nervo sciatico.

Attualmente, l’uso di farmaci combinati costituiti da fenilbutazone e aminofenazone è vietato nella maggior parte dei paesi.

Dosaggio

Adulti: 1-2 compresse per via orale 3-4 volte al giorno, per via intramuscolare 2-3 ml 1-2 volte al giorno.
Nei bambini Non si applica.

Moduli di rilascio:

compresse contenenti 125 mg di fenilbutazone e aminofenazone;
Fiale da 5 ml contenenti 750 mg di fenilbutazone e aminofenazone.

BARALGIN

È una combinazione ( analgin) con due antispastici, uno dei quali, il pitofenone, ha un effetto miotropico, e l'altro, il fenpiverinio, ha un effetto simile all'atropina. È usato per alleviare il dolore causato dallo spasmo della muscolatura liscia (colica renale, colica epatica e altri). Come altri farmaci ad attività atropino-simile è controindicato nel glaucoma e nell'adenoma prostatico.

Dosaggio

Per via orale, 1-2 compresse 3-4 volte al giorno, per via intramuscolare o endovenosa, 3-5 ml 2-3 volte al giorno. Viene somministrato per via endovenosa ad una velocità di 1-1,5 ml al minuto.

Moduli di rilascio:

compresse contenenti 500 mg di metamizolo, 10 mg di pitofenone e 0,1 mg di fenpiverinio;
Fiale da 5 ml contenenti 2,5 g di metamizolo, 10 mg di pitofenone e 0,1 mg di fenpiverinio.

ARTROTECO

È costituito anche da misoprostolo (un analogo sintetico di PG-E 1), la cui inclusione mira a ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni avverse caratteristiche del diclofenac, in particolare la gastrotossicità. Arthrotec è equivalente in efficacia per l'artrite reumatoide e l'osteoartrite al diclofenac e lo sviluppo di erosioni e ulcere gastriche con il suo utilizzo è osservato molto meno frequentemente.

Dosaggio

Adulti: 1 compressa 2-3 volte al giorno.

Modulo per il rilascio:

compresse contenenti 50 mg di diclofenac e 200 mg di misoprostolo.

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