Medicinali ad alta biodisponibilità. Forme farmaceutiche e biodisponibilità dei farmaci

Con la somministrazione intravascolare, la sostanza farmacologica entra completamente nel flusso sanguigno. Quando somministrato per via orale, intramuscolare, sottocutanea, deve attraversare un certo numero di membrane cellulari biologiche (mucosa gastrica, fegato, muscoli, ecc.) e solo una parte di esso entra nella circolazione sistemica. L'effetto del farmaco dipende in gran parte da quanto è grande questa parte. Questo indicatore caratterizza la biodisponibilità del farmaco. Con la somministrazione endovenosa, la biodisponibilità è del 100%. Con altre vie di somministrazione (anche intramuscolare e sottocutanea) la biodisponibilità non raggiunge quasi mai il 100%. La biodisponibilità di una sostanza medicinale è influenzata dalla via di somministrazione del farmaco, dalle caratteristiche individuali del corpo del paziente, dallo stato del tratto gastrointestinale, del sistema cardiovascolare, del fegato, dei reni, nonché da fattori biofarmaceutici (forma di dosaggio, sua composizione , caratteristiche della tecnologia di produzione del farmaco). Questi ultimi sono particolarmente importanti nell'uso di farmaci all'interno (enteralmente) sotto forma di compresse, capsule. Di norma, gli eccipienti che compongono il farmaco sono indifferenti e non hanno alcun effetto farmacologico, ma a volte influenzano la biodisponibilità del farmaco. Per comprimere compresse e riempire capsule, vengono utilizzate sostanze che possono influire negativamente sulla velocità di dissoluzione del composto attivo. La dissoluzione delle sostanze medicinali può essere impedita dalla bassa capacità disperdente delle particelle di riempitivo e la loro disaggregazione è facilitata da tensioattivi o altre sostanze che influenzano le proprietà elettrostatiche delle particelle. La tecnologia della granulazione delle polveri negli impianti farmaceutici influisce anche sul rilascio del principio attivo dalla forma farmaceutica. Di non poca importanza per la biodisponibilità dei farmaci sono la natura e la composizione del rivestimento di compresse e capsule.

Vari metodi sono usati per studiare la biodisponibilità dei farmaci. Molto spesso viene effettuato uno studio comparativo dei cambiamenti nelle concentrazioni della sostanza farmacologica nelle forme di dosaggio studiate e standard nel plasma sanguigno e / o nelle urine. Se prendi una soluzione endovenosa come forma di dosaggio standard (che fornisce una biodisponibilità del 100%), puoi determinare la biodisponibilità assoluta. La biodisponibilità relativa è determinata per diverse serie di farmaci, per farmaci con un cambiamento nella tecnologia di produzione, per farmaci prodotti da diversi produttori, per diverse forme di dosaggio. Tipicamente, la biodisponibilità relativa viene misurata dalla stessa via di somministrazione del farmaco. Tuttavia, questo indicatore può essere determinato per varie vie di somministrazione del farmaco. La biodisponibilità relativa può essere determinata utilizzando dati sul livello del farmaco nel sangue o sulla sua escrezione nelle urine dopo dosi singole o multiple. L'affidabilità dei risultati ottenuti è notevolmente aumentata quando si utilizza il metodo incrociato di ricerca, poiché vengono eliminate le differenze associate all'influenza dello stato fisiologico e patologico del corpo sulla biodisponibilità della sostanza farmacologica. L'indicatore della biodisponibilità relativa è di grande importanza pratica. Nella pratica clinica, è stato a lungo notato che i farmaci contenenti le stesse sostanze medicinali, ma prodotti da diverse aziende farmaceutiche, differiscono in modo significativo sia nell'efficacia terapeutica che nella frequenza e gravità degli effetti collaterali.

È diventato possibile comprendere e valutare appieno il ruolo delle caratteristiche della tecnologia di produzione, la composizione qualitativa e quantitativa degli eccipienti della forma di dosaggio e molti altri fattori nell'azione dei farmaci solo negli ultimi anni a seguito del rapido sviluppo di biofarmaceutica e farmacocinetica. Si è scoperto che nella maggior parte dei casi la non equivalenza terapeutica dei farmaci contenenti le stesse sostanze medicinali dipende dalle differenze nella loro biodisponibilità. A questo proposito, è nato un nuovo concetto: la bioequivalenza. I farmaci sono chiamati bioequivalenti quando forniscono la stessa concentrazione del principio attivo nel sangue e nei tessuti del corpo.

Quando si studiano farmaci bioequivalenti, i seguenti parametri sono i più importanti: 1) concentrazione massima o di picco del farmaco nel sangue; 2) il tempo per raggiungere la concentrazione massima e 3) l'area sotto la curva di variazione della concentrazione di una sostanza nel plasma o nel siero nel tempo.

Il valore della concentrazione di picco di una sostanza nel sangue può essere spiegato usando la Fig.

Due curve rappresentano la cinetica della concentrazione ematica dello stesso farmaco somministrato in diverse forme di dosaggio (1 e 2). La linea orizzontale segna la concentrazione minima efficace alla quale una data sostanza ha un effetto terapeutico (per esempio, 4 μg/ml). È ovvio che quando la forma farmaceutica (2) viene modificata, la sostanza farmacologica, sebbene completamente assorbita, non raggiunge la concentrazione terapeutica e, quindi, non ha effetto terapeutico.

Sulla fig. 8 mostra la cinetica di una sostanza farmaceutica avente una concentrazione minima efficace di 4 μg/ml e una concentrazione minima tossica di 8 μg/ml quando utilizzata in due forme di dosaggio (1 e 2). Quando si utilizza la forma di dosaggio 1, la concentrazione della sostanza farmacologica supera il minimo tossico e, pertanto, ha un effetto tossico. Quando si utilizza la forma di dosaggio 2, la sostanza farmacologica è contenuta nel sangue a una concentrazione terapeutica, ma non raggiunge una concentrazione tossica e non ha un effetto dannoso sul corpo del paziente.

Il secondo parametro importante è il tempo per raggiungere la massima concentrazione del farmaco. Questo indicatore riflette il tasso del suo assorbimento e il tasso di insorgenza dell'effetto terapeutico. Sulla fig. La figura 8 mostra che la concentrazione massima della sostanza viene raggiunta dopo 1 ora con la forma farmaceutica 1 e dopo 4 ore con la forma farmaceutica 2. Per comprendere il valore di questo parametro, immagina che il farmaco sia un ipnotico. Raggiungerà la concentrazione terapeutica minima e avrà un effetto ipnotico quando si utilizza la forma di dosaggio 1 dopo 30 minuti e la forma di dosaggio 2 - solo dopo 2 ore D'altra parte, l'effetto della sostanza ipnotica quando si utilizza la prima forma di dosaggio dura 5,5 ore e la seconda - 8 ore Pertanto, a causa delle peculiarità della farmacocinetica dello stesso farmaco ipnotico preparato in diverse forme di dosaggio, le indicazioni per il loro uso differiscono. La forma di dosaggio 1 è più adatta per i disturbi del sonno e la forma di dosaggio 2 - con una diminuzione della durata del sonno.

Il terzo e, apparentemente, il più importante parametro di biodisponibilità è l'area sotto la curva concentrazione-tempo, che riflette la quantità di farmaco che entra nel flusso sanguigno dopo una singola iniezione del farmaco. Sulla fig. 8 le due curve hanno forme diverse, picchi diversi e tempi diversi per raggiungere la massima concentrazione; ma le aree sotto queste curve sono le stesse e, quindi, entrambe le forme di dosaggio forniscono la stessa quantità di farmaco nel sangue

Il farmaco entra immediatamente nella circolazione sistemica solo quando somministrato per via intravascolare. Con tutte le altre vie di somministrazione, questo è preceduto da una serie di processi diversi. Prima di tutto, la sostanza medicinale deve essere rilasciata dalla forma farmaceutica: compresse, capsule, supposte, ecc.

D. Le compresse vengono prima distrutte, solo dopo che il farmaco va in soluzione. Nelle capsule, il guscio si dissolve prima, quindi viene rilasciata la sostanza farmacologica, che solo allora va in soluzione. Quando somministrato come sospensione, la sostanza medicinale si dissolve sotto l'influenza dei fluidi corporei (saliva, succo gastrico, bile, ecc.). La base della supposta si scioglie nel retto e quindi la medicina diventa capace di dissoluzione e assorbimento. La velocità di assorbimento può diminuire e la durata d'azione può aumentare se il farmaco viene somministrato sotto forma di complessi insolubili, che poi si disintegrano nel sito di somministrazione, formando una forma solubile in acqua. Un esempio è il sale sodico della benzilpenicillina, protamina-zinco-insulina.

Una volta che il farmaco è passato in una forma solubile adatta all'assorbimento dal sito di iniezione, deve ancora superare un certo numero di membrane prima di penetrare nel letto capillare ed entrare nella circolazione sistemica. A seconda del sito di assorbimento, la penetrazione nel letto capillare non è sempre equivalente all'ingresso nella circolazione sistemica.

Il farmaco, somministrato per via orale o rettale, viene assorbito dai capillari del tratto gastrointestinale (GIT), dopodiché entra nella vena porta e nel fegato attraverso le vene mesenteriche. Se il farmaco viene rapidamente metabolizzato nel fegato, una certa parte di esso viene convertita in metaboliti ancor prima che entri nella circolazione sistemica. Ciò è ancora più vero per i farmaci che vengono metabolizzati nel lume intestinale, nella parete intestinale o nelle vene mesenteriche. Questo fenomeno è chiamato metabolismo di primo passaggio o effetto di primo passaggio (EPE).

Secondo i fisiologi, la massima distanza alla quale le cellule nei tessuti sono separate dai capillari è di circa 0,125 mm. Poiché le cellule del corpo umano hanno un diametro medio di 0,01 mm, una molecola di farmaco, dopo essere entrata nella circolazione sistemica, deve superare una barriera biologica di circa 10-12 cellule prima di entrare in una specifica interazione con il recettore. Per entrare nel cervello, negli occhi, nel latte materno e in una serie di altri organi e tessuti, il farmaco deve anche superare barriere biologiche speciali, come il sangue-cervello, il sangue-oftalmico, la placenta, ecc.

Pertanto, quando un farmaco viene somministrato per via extravascolare all'organismo, una serie di fattori chimico-farmaceutici e biomedici possono avere un impatto significativo sulla sua biodisponibilità. Allo stesso tempo, i fattori fisiologici sono importanti sia di per sé che nell'interazione con fattori farmaceutici.

Consideriamo i fattori medici e biologici più significativi che possono influenzare la biodisponibilità dei farmaci e, di conseguenza, la loro efficacia terapeutica e tossicità.

3.2.1. IMPATTO DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE SULLA BIODISPONIBILITA'

SOMMINISTRAZIONE ORALE DEI FARMACI La maggior parte dei farmaci viene somministrata per via orale, cioè attraverso la bocca. Questa via di somministrazione del farmaco è la più semplice e conveniente. Allo stesso tempo, con questa via di somministrazione, il numero di fattori che possono influenzare la biodisponibilità dei farmaci è massimo.

Influenza degli enzimi del tratto gastrointestinale. I farmaci agiscono sul corpo in modo diverso, a seconda di quando vengono assunti: prima dei pasti, durante o dopo i pasti, il che si spiega con un cambiamento del pH del tratto gastrointestinale, la presenza di vari enzimi e sostanze attive secrete nella bile per garantire la digestione processi.

Durante il periodo di alimentazione e dopo di esso, l'ambiente acido dello stomaco raggiunge pH = 2,9 ... 3,0 e l'intestino tenue - 8,0 ... 8,4, che ha un effetto significativo sulla ionizzazione, sulla stabilità del farmaco e sul loro tasso di passaggio attraverso il tubo digerente e assorbimento nel sangue. Pertanto, l'acido acetilsalicilico a un pH dello stomaco che secerne da 1 a 3 è quasi completamente in una forma non ionizzata e, di conseguenza (a causa della buona solubilità nei lipidi), viene quasi completamente assorbito. L'assunzione di aspirina con il cibo aumenta la quantità del farmaco

Quando convertito nella forma salina, il suo tasso di assorbimento nello stomaco si riduce a valori approssimativamente uguali al tasso di assorbimento dell'aspirina nell'intestino tenue e la biodisponibilità complessiva è ridotta.

Molte sostanze medicinali assunte dopo i pasti possono perdere o ridurre notevolmente la loro attività interagendo con i succhi digestivi.

Sotto l'influenza di un ambiente acido e degli enzimi dello stomaco, l'eritromicina, la benzilpenicillina, la pancreatina, la pituitrina, l'insulina e una serie di altri farmaci vengono inattivati. L'esametilentetrammina si decompone completamente in ammoniaca e formaldeide. I preparati di glicosidi cardiaci (mughetto, strofanto, cipolla di mare) vengono completamente distrutti e nel più persistente di essi - i preparati digitalici - l'attività sotto l'azione degli enzimi gastrointestinali è significativamente ridotta. Tuttavia, in presenza di enzimi proteolitici, le tetracicline e l'isoniazide vengono assorbite più rapidamente. Il succo gastrico stimola l'assorbimento e l'acetilazione (transizione a una forma inattiva) dei farmaci sulfamidici.

Un serio ostacolo all'assorbimento di molte sostanze medicinali è la mucina, che viene rilasciata dopo un pasto e riveste la mucosa della bocca, dello stomaco e dell'intestino con una sottile pellicola altamente viscosa. Streptomicina solfato, atropina solfato, preparati di belladonna, scopolamina bromidrato, platifillina idrotartrato, spasmolitina, aprofene, metacina formano complessi scarsamente assorbiti con mucina.

La bile aumenta la solubilità di alcune sostanze liposolubili (vitamine) e allo stesso tempo è in grado di formare complessi scarsamente solubili e non assorbibili con neomicina solfato, polimixina B solfato. Gli acidi biliari possono legarsi al paraaminosalicilato di sodio, al carbone attivo, all'argilla bianca e così via e la loro carenza porta a un ridotto assorbimento di altri farmaci (difenina, rifampicina, butadione, ecc.).

Quindi, la maggior parte dei farmaci assunti per via orale - | Queste sostanze sono significativamente influenzate dagli enzimi e da varie sostanze altamente attive del tratto gastrointestinale rilasciate durante e dopo l'ingestione, che possono influire in modo significativo sulla loro biodisponibilità.

Influenza della composizione e della temperatura degli alimenti. L'efficacia dell'azione delle sostanze medicinali è fortemente influenzata dalla composizione e dalla temperatura del cibo.

Il cibo misto ordinario contiene sostanze di origine vegetale, animale e minerale: proteine, grassi, carboidrati, aminoacidi, acidi grassi, glicerina, tannini (in tè, cachi), caffeina (in tè, caffè), serotonina (in ortiche, arachidi, banane). , ananas), tiramina (in formaggio, banane, fagioli, aringhe, caffè, birra, vino, fegato di pollo), ossalati (in rabarbaro, sedano, acetosa, spinaci), steroli, fitosteroli, ioni di metalli pesanti e altri composti chimici e sostanze farmacologicamente attive. Inoltre, negli alimenti vengono introdotti vari additivi alimentari: conservanti (acido sorbico, acetico, citrico), antiossidanti, emulsionanti, coloranti, dolcificanti, che possono interagire attivamente con le sostanze medicinali e influenzarne la biodisponibilità - in alcuni casi, aumentare la solubilità e l'assorbimento dei farmaci , in altri, formando complessi insolubili o scarsamente solubili (ad esempio con proteine, tannini, dipeptidi) con costituenti alimentari, per ridurne l'assorbimento.

A seconda della composizione, il cibo ha un effetto diverso sulla peristalsi e sulla funzione secretoria del tubo digerente, che determina il grado e la velocità di assorbimento del farmaco.

Il cibo proteico (uova, formaggio, latte, piselli, fagioli) riduce l'effetto farmacologico di digitossina, chinidina, cimetidina, caffeina, teofillina, tetraciclina e penicillina, anticoagulanti, glicosidi cardiaci e sulfamidici.

I grassi (soprattutto quelli contenenti acidi grassi superiori) riducono la secrezione di succo gastrico, rallentano la peristalsi dello stomaco, che porta a un ritardo nei processi digestivi e nel trasporto della massa alimentare. Sotto l'influenza di alimenti ricchi di grassi, l'assorbimento di molte sostanze medicinali, in particolare quelle liposolubili, ad esempio antielmintici, anticoagulanti, sulfamidici, griseofulvina, anaprilina, difenina, vitamine liposolubili A, D, E, K, carbamazepina , preparati al litio, seduxen, metronidazolo, ecc. E. La carenza di grassi nella dieta rallenta il metabolismo dell'etilmorfina cloridrato. L'assunzione preliminare di cibi grassi riduce l'attività di salol e besalol.

La presenza di una grande quantità di carboidrati nel cibo (zucchero, dolci, marmellata) rallenta la motilità dello stomaco, ritarda l'assorbimento di isoniazide, cloruro di calcio nell'intestino. L'influenza dei carboidrati alimentari può anche essere indiretta, attraverso uno scambio intermedio.

Il cibo rallenta l'assorbimento di fenossimetilpenicillina, oxacillina sodica, ampicillina, rifampicina, lincomicina cloridrato, acido acetilsalicilico, glibenclamide, isoniazide, ecc. Le sostanze medicinali contenenti zolfo, quando interagiscono con gli ioni di metalli pesanti che sono costantemente nel cibo, formano composti insolubili con bassa biodisponibilità . L'assorbimento di sostanze medicinali dal canale alimentare è ritardato anche da prodotti di idrolisi a basso peso molecolare di sostanze alimentari: glucosio, aminoacidi, acidi grassi, glicerolo e steroli contenuti negli alimenti.

Il cibo ricco di vitamine e minerali ha un effetto pronunciato sul metabolismo dei farmaci. Il cibo contenente acido ascorbico stimola la funzione delle ossidasi, accelerando il metabolismo delle sostanze medicinali e talvolta ne riduce la tossicità; il cibo contenente acido folico accelera il metabolismo della piridossina cloridrato, riduce l'efficacia della levodopa. Nei pazienti che mangiano cibi ricchi di vitamina K (spinaci, cavolo bianco), il tempo di protrombina cambia notevolmente, così come il metabolismo di anticoagulanti, barbiturici, nosepam e fenacetina. In alcuni casi, il cibo aumenta la biodisponibilità di farmaci, come veroshpiron, dicoumarin, beta-bloccanti, ecc.

Anche la temperatura del cibo ha un certo effetto. Cibi e bevande molto freddi (sotto i 7 °C), così come eccessivamente caldi (sopra i 70 °C) provocano disturbi digestivi. Dal cibo freddo aumenta la funzione escretoria e aumenta l'acidità del contenuto dello stomaco, seguita da una diminuzione e indebolimento della capacità digestiva del succo gastrico. L'uso di cibi eccessivamente caldi porta all'atrofia della mucosa gastrica, che è accompagnata da una forte diminuzione della secrezione di enzimi gastrointestinali. Questi cambiamenti nella secrezione gastrointestinale a loro volta influenzano la biodisponibilità del farmaco.

Influenza della natura del liquido usato per bere droghe. Un certo ruolo nella biodisponibilità delle sostanze medicinali è svolto dalla natura del liquido con cui viene lavato il medicinale. Spesso, per mascherare il sapore e l'odore sgradevoli delle sostanze medicinali, vengono utilizzati vari succhi di frutta e bacche o vegetali, bevande toniche, sciroppi e latte. La maggior parte dei succhi di frutta e verdura sono acidi e possono distruggere i composti acido-labili, come ampicillina sale sodico, cicloserina, eritromicina (base), benzilpenicillina sale potassico. I succhi possono rallentare l'assorbimento di ibuprofene, furosemide, potenziare l'effetto farmacologico di adebite, barbiturici, diacarb, nevigramone, nitrofurani, salicilati. I succhi di frutta e le bevande contengono tannini che precipitano digitossina, sodio caffeina benzoato.

Le bevande toniche Baikal e Pepsi-Cola contengono ioni ferro, che nel tratto gastrointestinale formano complessi insolubili con lincomicina cloridrato, oleandomicina fosfato, tetraciclina cloridrato, tiosolfato di sodio e unithiolo, rallentando l'assorbimento di quest'ultimo.

Tè e caffè ampiamente utilizzati per questi scopi contengono, oltre a caffeina e teofillina, tannino e tannini vari e possono potenziare l'effetto farmacologico di paracetamolo, acido acetilsalicilico, formare composti scarsamente solubili con clorpromazina, atropina solfato, aloperidolo, codeina, morfina cloridrato e papaverina cloridrato. Pertanto, si sconsiglia di berli con i farmaci che assumono, ad eccezione dei barbiturici ipnotici, che vengono lavati con 1/2 tazza di tè caldo, debole e non zuccherato.

Quando i farmaci vengono addolciti con sciroppi o zucchero del latte, l'assorbimento di isoniazide, ibuprofene, cloruro di calcio, tetraciclina cloridrato, furosemide viene bruscamente rallentato.

Alcuni farmaci che hanno un effetto irritante sulla mucosa gastrointestinale vengono lavati con il latte. Le medicine vengono mescolate con latte e prodotti lattiero-caseari per essere assunti dai bambini. Il latte può modificare la sostanza del farmaco e ridurre la biodisponibilità, ad esempio, di benzilpenicillina, cefalexina. Un bicchiere di latte intero riduce la concentrazione di tetraciclina cloridrato, ossitetraciclina e metaciclina cloridrato nel sangue del 50-60%, avendo un effetto leggermente minore sull'assorbimento della doxiciclina cloridrato. Non è consigliabile bere latte con farmaci che hanno un rivestimento resistente agli acidi (rivestimento enterico), come bisacodile, pancreatina, pankurmen, a causa del rischio di dissoluzione prematura del guscio protettivo. Per lo stesso motivo non è consigliabile bere questi preparati con acque minerali alcaline (Borjomi, Luzhanskaya, Svalyava, Smirnovskaya). Al contrario, le preparazioni di pancreatina, PASK, salicilati, citramon, phtazine, novocephalgin e sulfanilamide dovrebbero essere assunte con acque minerali alcaline. Questi ultimi sono acetilati nel corpo e i composti acetilici in un ambiente neutro e acido non si dissolvono e precipitano sotto forma di pietre. In un ambiente alcalino, i sulfonamidi acetilati sono in uno stato disciolto e vengono facilmente espulsi dal corpo.

L'assunzione di medicinali mescolati con il latte da parte dei bambini può portare a una violazione dell'accuratezza del loro dosaggio. Lavare con il latte quei medicinali che irritano la superficie della mucosa gastrointestinale, non modificano la loro attività al pH del latte (6,4), non si legano alle proteine ​​​​del latte e al calcio (butadione, indometacina, prednisolone, reserpina, trichopolum, sali di potassio, nitrofurani , vibramicina, etossido, acido mefenamico, preparati di iodio, ecc.).

Alcuni pazienti, assumendo il medicinale, non lo bevono affatto, il che non è raccomandato, poiché capsule, compresse, confetti, attaccati a determinate parti della superficie interna dell'esofago e del tratto gastrointestinale, vengono distrutti senza raggiungere il luogo di assorbimento. Inoltre, provocano irritazione nel sito di adesione e la mancanza di una quantità sufficiente di liquido ne ritarda l'assorbimento.

Influenza dei prodotti alimentari (dieta). Nella stragrande maggioranza dei casi, quando si prescrivono farmaci, è anche necessario selezionare una dieta appropriata in modo che i componenti alimentari non modifichino la biodisponibilità dei farmaci e non causino effetti collaterali indesiderati.

Un'alimentazione scorretta durante il periodo di malattia influisce sull'intero corso del trattamento, può contribuire alla malattia dei singoli organi e causare ricadute. Ad esempio, un eccesso di cloruro di sodio nel cibo contribuisce ad aumentare la pressione sanguigna, i grassi animali - lo sviluppo dell'aterosclerosi, le malattie dell'apparato digerente.

Una dieta irrazionale può portare all'inattivazione dei farmaci, alla formazione di complessi difficili da digerire, come, ad esempio, nel caso di una combinazione di ioni calcio (ricotta, kefir, latte) con tetracicline.

Allo stesso tempo, mangiando frutta e verdura, è possibile regolare la funzione intestinale, reintegrare la carenza di macro e microelementi, phytoncides, oli essenziali e sostanze aromatiche che influenzano lo stato immunitario, regolare la secrezione delle ghiandole digestive, l'allattamento, eccetera.

La carenza di potassio nel corpo può essere reintegrata assumendo albicocche secche, uvetta, barbabietole, mele, zucche, frutta secca.

Puoi aumentare l'efficacia dei farmaci antianemici mangiando cibi ricchi di ferro (fragole, albicocche, mele, barbabietole, melograni) in combinazione con acido ascorbico.

Nel trattamento delle malattie infiammatorie dei reni e delle vie urinarie, si raccomanda l'uso di angurie.

L'uso di verdure a basso contenuto calorico (cavoli, carote, rape, cetrioli, pomodori, melanzane, zucchine e così via) riduce il contenuto calorico della dieta, impedisce l'assorbimento del colesterolo, migliora la sua escrezione dal corpo e favorisce l'intestino movimenti.

Una corretta selezione della nutrizione terapeutica durante la prescrizione di farmaci può aumentare significativamente la loro biodisponibilità e, di conseguenza, ridurne il dosaggio, evitare effetti collaterali indesiderati mantenendo la corretta efficacia.

VIA RETTALE DI INTRODUZIONE DEI FARMACI La via rettale di somministrazione dei farmaci (attraverso il retto) ne garantisce il rapido assorbimento (dopo 7-10 minuti). Viene utilizzato sia per scopi locali che generali. Con la via rettale di somministrazione di sostanze medicinali, si crea una concentrazione terapeutica minima nel sangue dopo 5-15 minuti. Ciò è dovuto alla presenza nel retto di una fitta rete di vasi sanguigni e linfatici, buon assorbimento di sostanze medicinali, solubili sia in acqua che in grassi, attraverso la mucosa del retto. Le sostanze assorbite nella parte inferiore del retto attraverso le vene emorroidarie inferiori entrano nella circolazione sistemica, aggirando la barriera epatica. Il fatto che i farmaci non vengano degradati dal sistema enzimatico epatico a causa dell'“effetto di primo passaggio” per via di somministrazione rettale ne aumenta significativamente la biodisponibilità rispetto alla somministrazione orale.

Con la via di somministrazione rettale, la biodisponibilità può essere influenzata dalle caratteristiche individuali dell'afflusso di sangue al retto, dallo stato della sua mucosa (con l'età, con l'uso sistematico di lassativi e una mancanza sistematica di fibre vegetali negli alimenti, la funzionalità lo stato della mucosa intestinale peggiora).

Le ghiandole della mucosa del colon secernono un segreto alcalino liquido (il pH a volte supera 9). I cambiamenti del pH intestinale, così come i cambiamenti del pH dello stomaco, influenzano in modo significativo il grado di ionizzazione e l'assorbimento dei farmaci.

Il processo di assorbimento intestinale è influenzato dal sistema nervoso autonomo (gli agonisti a2 e p-adrenergici stimolano l'assorbimento e gli agonisti colinergici stimolano la secrezione), il sistema endocrino e i peptidi biologicamente attivi. I sistemi endocrino, nervoso autonomo e neuropeptidico regolano anche l'attività motoria dell'intestino crasso, che a sua volta determina la durata della presenza di farmaci nell'intestino.

Inoltre, numerose malattie del retto (emorroidi, ragadi anorettali, proctiti) compromettono la biodisponibilità dei farmaci somministrati per via rettale.

VIA INALATORIA DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI Nella via di somministrazione inalatoria, la sostanza medicinale viene rapidamente assorbita attraverso la mucosa bronchiale nella circolazione sistemica, senza subire un metabolismo primario a livello epatico. Con questa via di somministrazione, la biodisponibilità dei farmaci può essere influenzata da malattie concomitanti del sistema broncopolmonare, dal fumo (come fattore che contribuisce allo sviluppo della bronchite cronica con una corrispondente ristrutturazione della struttura della parete bronchiale), nonché dallo stato di circolazione sanguigna nel sistema broncopolmonare.

3.2.2. INFLUENZA DELLA TEMPERATURA CORPOREA E AMBIENTALE

La temperatura del corpo e dell'ambiente ha un impatto significativo sul corso dei processi fisiologici e biochimici nel corpo.

In condizioni di aumento della temperatura e dell'umidità dell'aria, il trasferimento di calore dal corpo all'ambiente è difficile e può essere effettuato solo quando i meccanismi di termoregolazione fisica sono sollecitati (dilatazione dei vasi periferici, aumento della sudorazione).

La difficoltà nel trasferimento di calore porta al surriscaldamento del corpo. Un aumento della temperatura corporea è accompagnato da una forte eccitazione del sistema nervoso centrale, della respirazione e della circolazione sanguigna e da un aumento del metabolismo. L'eccessiva sudorazione porta alla disidratazione del corpo, all'ispessimento del sangue, alla diminuzione del volume del fluido circolante e allo squilibrio elettrolitico. Tutto ciò, a sua volta, influisce sui processi di assorbimento, distribuzione e metabolismo dei farmaci, sulla loro biodisponibilità.

Con la febbre si sviluppano cambiamenti ancora maggiori nelle funzioni di organi e sistemi. L'eccitabilità del centro respiratorio cambia, il che può causare una diminuzione della ventilazione alveolare e una tensione parziale dell'ossigeno nel sangue. La frequenza cardiaca aumenta. Lo spasmo dei vasi cutanei all'inizio dello sviluppo di una reazione febbrile aumenta la resistenza vascolare periferica totale al flusso sanguigno, che provoca un aumento della pressione sanguigna. In futuro, a causa dell'espansione dei vasi sanguigni, dell'aumento della sudorazione e della perdita di liquidi da parte del corpo nella seconda fase della febbre, la pressione sanguigna scende, a volte in modo significativo. L'insorgenza della febbre è anche accompagnata da cambiamenti significativi nel metabolismo: la rottura delle proteine ​​​​muscolari aumenta, la gluconeogenesi aumenta, la sintesi proteica nei cambiamenti del fegato, la velocità dei processi biochimici negli epatociti e le cellule di altri organi cambiano.

Con un aumento della temperatura, l'assorbimento, il metabolismo e il trasporto delle sostanze medicinali procedono più velocemente e con una diminuzione rallentano. Il raffreddamento locale dei tessuti del corpo porta al vasospasmo, di conseguenza l'assorbimento rallenta bruscamente, cosa che dovrebbe essere ricordata quando il farmaco viene somministrato localmente.

L'influenza del fattore temperatura sulla farmacocinetica dei farmaci deve essere presa in considerazione nella pratica clinica nei casi in cui i farmaci vengono prescritti a pazienti con termoregolazione gravemente compromessa.

3.2.3. INFLUENZA DEL CAMPO MAGNETICO

E FATTORI METEOROLOGICI

Il campo magnetico ha un effetto significativo sui centri superiori della regolazione nervosa e umorale, sulle biocorrenti del cuore e del cervello e sulla permeabilità delle membrane biologiche. Gli uomini sono più sensibili all'attività del campo magnetico terrestre rispetto alle donne. I pazienti con disturbi del sistema nervoso e cardiovascolare sono i più sensibili alle tempeste magnetiche nell'atmosfera terrestre. Durante i giorni delle tempeste magnetiche, sperimentano un'esacerbazione della malattia, crisi ipertensive, aritmie cardiache, angina pectoris, diminuzione delle prestazioni, ecc. varie vie di somministrazione, sia nella direzione della sua diminuzione che in quella dell'aumento.

I fattori meteorologici (umidità assoluta dell'aria, pressione atmosferica, direzione e intensità del vento, temperatura media giornaliera e altri) influenzano l'elasticità dei vasi sanguigni, la viscosità e il tempo di coagulazione del sangue. Una diminuzione della pressione atmosferica di 1,3-1,6 kPa (10-12 mm Hg) può portare a disturbi vascolari, il tempo piovoso provoca depressione. I temporali e gli uragani hanno un effetto particolarmente negativo sulla salute umana. Un centimetro cubo d'aria contiene solitamente tra 200 e 1000 ioni positivi e negativi. Influiscono sull'intensità del cuore, sulla respirazione, sulla pressione sanguigna e sul metabolismo. Una grande concentrazione di ioni positivi provoca depressione, soffocamento, vertigini, diminuzione del tono generale, affaticamento e svenimento nelle persone. E la maggiore concentrazione di ioni negativi ha un effetto benefico sul corpo: aiuta a migliorare lo stato mentale e l'umore. Ciò è apparentemente dovuto al fatto che impediscono la formazione di serotonina (un neurotrasmettitore associato alla sensazione di dolore). I temporali aumentano la quantità di ioni negativi nell'atmosfera. Lo stato del sistema nervoso centrale, il tono generale del corpo regolano l'intensità della circolazione sanguigna in vari organi e tessuti e, in una certa misura, l'intensità della biotrasformazione delle sostanze medicinali in metaboliti. Ciò si riflette nei cambiamenti nella biodisponibilità assoluta e totale dei farmaci.

3.2.4. INFLUENZA DELL'ETÀ E DEL GENERE DELLA PERSONA

L'età di una persona influisce anche sulla biodisponibilità dei farmaci. I pazienti giovani sono caratterizzati da tassi più elevati di assorbimento, escrezione, tempo più breve per raggiungere la massima concentrazione di farmaci; per il vecchio - un valore più alto dell'emivita dei farmaci. Quando si prescrivono farmaci ai bambini, va ricordato che nei bambini di età inferiore a un anno e mezzo la biodisponibilità dei farmaci assunti per via orale è solo leggermente diversa da quella degli adulti. Tuttavia, il loro assorbimento (sia attivo che passivo) è molto lento. Di conseguenza, nel plasma sanguigno si creano piccole concentrazioni, spesso insufficienti per ottenere un effetto terapeutico.

Nei bambini, una mucosa rettale delicata e facilmente irritabile, i riflessi che ne derivano portano a un rapido svuotamento intestinale ea una diminuzione della biodisponibilità dei farmaci somministrati per via rettale.

Con la via di somministrazione per inalazione, anche la mucosa respiratoria si irrita facilmente e reagisce ad essa con un'abbondante secrezione, che complica notevolmente l'assorbimento dei farmaci. Allo stesso tempo, quando si applica il medicinale sulla pelle dei bambini, si dovrebbe tenere presente che è molto più facile assorbire qualsiasi sostanza attraverso di esso rispetto agli adulti.

Sin dai tempi antichi sono state notate differenze nell'effetto dei farmaci dovute al genere. Il tempo di permanenza del farmaco nel corpo delle donne è molto più lungo di quello degli uomini, rispettivamente, e il livello di concentrazione dei farmaci nel sangue delle donne è più alto. Si ritiene che ciò sia dovuto al contenuto relativamente elevato di tessuto adiposo "inerte" nelle donne, che svolge il ruolo di deposito.

3.2.5. IMPATTO DEI BIORRITMI

Uno dei fattori più potenti che influenzano una persona e l'efficacia della terapia farmacologica è l'azione dei bioritmi. Ogni cellula del nostro corpo sente il tempo - l'alternanza del giorno e della notte. Una persona è caratterizzata da un aumento durante il giorno e una diminuzione durante la notte delle funzioni fisiologiche (frequenza cardiaca, volume sanguigno minuto, pressione sanguigna, temperatura corporea, consumo di ossigeno, glicemia, prestazioni fisiche e mentali).

I ritmi biologici coprono una vasta gamma di periodi: secolari, annuali, stagionali, mensili, settimanali, giornalieri. Tutti loro sono strettamente coordinati. Il ritmo circadiano, o circadiano, nell'uomo si manifesta principalmente nel cambiamento dei periodi di sonno e veglia. Esiste anche un ritmo biologico del corpo con una frequenza molto inferiore al ritmo quotidiano, che influenza la reattività del corpo e influenza l'effetto dei farmaci. Tale, ad esempio, è il ritmo ormonale (il ciclo mestruale femminile). Sono stati stabiliti i ritmi circadiani dei sistemi enzimatici epatici coinvolti nel metabolismo di molte sostanze medicinali, che a loro volta sono associati a regolatori del ritmo esterni.

Il ritmo biologico del corpo si basa sul ritmo del metabolismo. Nell'uomo, i processi metabolici (principalmente catabolici) che forniscono la base biochimica per l'attività raggiungono un minimo durante la notte, mentre i processi biochimici che assicurano l'accumulo di substrato e risorse energetiche raggiungono un massimo. Il fattore principale che determina il ritmo biologico sono le condizioni di esistenza dell'organismo. I ritmi stagionali e soprattutto quotidiani agiscono, per così dire, come conduttori di tutti i processi oscillatori del corpo, e quindi l'attenzione degli scienziati è soprattutto focalizzata sullo studio di questi ritmi.

La considerazione dei ritmi fisiologici è una condizione T obbligatoria per comprovare il momento ottimale per l'assunzione di farmaci.

L'esperienza della farmacoterapia richiedeva l'uso di sostanze medicinali in un determinato periodo della giornata, del mese, della stagione e così via, ad esempio assumendo ipnotici o sedativi la sera o la notte, tonici e stimolanti - al mattino o pomeriggio, farmaci antiallergici per la prevenzione delle malattie allergiche stagionali (primaverili o estive).

Il rapido sviluppo della medicina e della biologia nella seconda metà del XX secolo ha permesso di stabilire, spiegare e prevedere l'influenza dei fattori temporali, ovvero la fase del bioritmo corporeo durante la quale il farmaco è stato utilizzato, sulla sua efficacia, la gravità degli effetti collaterali e per identificare il meccanismo di questa influenza.

Le domande sull'effetto dei farmaci sul corpo a seconda dell'ora del giorno, delle stagioni dell'anno sono studiate dalla cronofarmacologia, che stabilisce i principi e le regole per l'uso razionale dei farmaci, cerca schemi per il loro utilizzo per il trattamento della desincronosi. La cronofarmacologia è strettamente correlata alla cronoterapia e alla cronobiologia. I compiti della cronoterapia in termini generali possono essere formulati come l'organizzazione di un processo di trattamento basato sulla contabilità

stato bioritmologico individuale e sua correzione utilizzando tutti i metodi a disposizione della medicina moderna.

Quando i bioritmi del corpo non concordano con i sensori del tempo, si sviluppa la desincronosi, che è un segno di disagio fisiologico. Si verifica sempre quando ci si sposta da ovest a est o da est a ovest, in condizioni di vita con modalità di lavoro e di riposo insolite (lavoro a turni), esclusione dei sensori temporali geofisici e sociali (giorno e notte polare, voli spaziali, viaggi in acque profonde immersioni), esposizione a fattori di stress (freddo, caldo, radiazioni ionizzanti, sostanze biologicamente attive, tensione mentale e muscolare, virus, batteri, composizione degli alimenti). Pertanto, i ritmi di una persona sana e malata differiscono in modo significativo.

Durante il giorno, c'è una sensibilità irregolare del corpo a dosi ottimali e tossiche di farmaci. L'esperimento ha stabilito una differenza di 10 volte nella letalità dei ratti di Elenium e di altri farmaci di questo gruppo alle 3 del mattino rispetto alle 8 del mattino. I tranquillanti mostrano la massima tossicità nella fase attiva della giornata, in coincidenza con un'elevata attività motoria. La loro tossicità più bassa è stata notata durante il sonno normale. La tossicità acuta di epinefrina cloridrato, efedrina cloridrato, mezaton e altri adrenomimetici aumenta durante il giorno e diminuisce significativamente durante la notte. E la tossicità acuta di atropina solfato, platifillina idrotartrato, metacina e altri anticolinergici è molto più alta di notte, nella fase inattiva della giornata. Una maggiore sensibilità ai sonniferi e agli anestetici si osserva la sera e agli anestetici in odontoiatria - alle 14-15 ore del giorno (in questo momento si consiglia di rimuovere i denti).

L'intensità di assorbimento, trasporto e decadimento di varie sostanze medicinali subisce fluttuazioni significative durante il giorno. Ad esempio, l'emivita del prednisolone quando somministrato ai pazienti al mattino è circa 3 volte più lunga rispetto a quando somministrato nel pomeriggio. Il cambiamento nell'attività e nella tossicità del farmaco può essere associato alla frequenza dei sistemi enzimatici della funzionalità epatica e renale.

Un ruolo significativo nei cambiamenti quotidiani della farmacocinetica è svolto dall'intensità delle reazioni metaboliche e dalle complesse interazioni delle ghiandole endocrine. Un fattore importante è la suscettibilità dei biosistemi all'esposizione. In connessione con la periodicità di assorbimento, trasformazione, escrezione di farmaci e sensibilità, è rilevante la questione del sincronismo del tempo della massima attività del farmaco e della massima sensibilità ad esso. Se questi massimi coincidono, l'efficacia del farmaco aumenterà in modo significativo.

Poiché durante l'acrofase (il tempo della massima funzionalità) dei ritmi giornalieri, stagionali o di altro tipo, si stabilisce una maggiore efficienza o attività dei sistemi, nonché la massima sensibilità delle cellule e dei tessuti alle sostanze, la somministrazione di farmaci prima o all'inizio dell'acrofase consente di ottenere un effetto terapeutico con dosi più piccole e di ridurre i loro effetti collaterali negativi.

3.2.6. INFLUENZA DEI PROCESSI PATOLOGICI E DELLE CARATTERISTICHE INDIVIDUALI DELL'ORGANISMO

Essenziale nella reazione del corpo al farmaco è il suo stato iniziale.

L'influenza delle condizioni patologiche e delle malattie del tratto gastrointestinale e del fegato sui processi di assorbimento e metabolismo dei farmaci è discussa sopra.

Molti processi patologici portano all'interruzione della funzione barriera delle membrane biologiche, cambiamenti nella permeabilità delle barriere biologiche. Innanzitutto si tratta di processi patologici che promuovono l'ossidazione lipidica dei radicali liberi (perossido), processi infiammatori che portano all'attivazione delle fosfolipasi e alla loro idrolisi dei fosfolipidi di membrana. Sono importanti anche i processi accompagnati da un cambiamento nell'omeostasi elettrolitica dei tessuti, che provoca lo stiramento meccanico (osmotico) delle membrane. La reazione generale allo stress del corpo porta anche a un cambiamento obbligatorio delle proprietà di tutte le barriere biologiche, che non possono che influenzare la biodisponibilità dei farmaci e l'efficacia della terapia farmacologica nei pazienti di questa categoria.

La presenza di processi patologici provoca anche un'alterata reattività delle cellule e dei tessuti nei confronti delle sostanze medicinali (spesso in combinazione con un effetto sulla farmacocinetica). Ad esempio, lo stress può aumentare il processo di eccitazione e indebolire l'inibizione nella corteccia cerebrale. Nelle malattie dei reni c'è un rallentamento dell'escrezione, nelle malattie del tratto gastrointestinale e del fegato, i processi di assorbimento e distribuzione dei farmaci vengono interrotti.

La sensibilità individuale a sostanze medicinali può fluttuare entro limiti larghi, per esempio, a butadione, prima di 6-7 volte, a dikoumarin prima di 10-13 volte. Le differenze di sensibilità ai farmaci sono associate all'intensità disuguale del loro metabolismo dovuta a fattori genetici, con le caratteristiche individuali del meccanismo del recettore.

3.2.7. IMPATTO DELL'ALCOL

L'alcol influisce negativamente sulla manifestazione dell'effetto terapeutico di molti farmaci ed è causa di pericolose complicazioni.

L'etanolo influenza la farmacodinamica e la farmacocinetica dei farmaci in vari modi. I seguenti fattori influenzano direttamente la biodisponibilità:

> variazione della permeabilità delle barriere istoematiche dovuta alla ridotta fluidità delle membrane lipidiche durante la loro interazione con l'etanolo;

> cambiamenti nella struttura e nella funzione delle membrane cellulari, ridotta penetrazione dei farmaci attraverso le biomembrane;

> cambiamenti nella struttura e nella funzione degli enzimi (Na + -K + - ATPasi, Ca 2+ -ATPasi, 5-nucleotidasi, acetilcolinesterasi, adenilato ciclasi, enzimi della catena mitocondriale di trasporto degli elettroni);

> aumento della secrezione di muco gastrico e ridotto assorbimento dei farmaci nello stomaco;

> commutazione del sistema del sistema ossidante ossidasi enzimatico microsomiale non specifico del fegato (MEOS - sistema microsomiale di ossidazione dell'etanolo) all'ossidazione dell'etanolo, con conseguente diminuzione del livello di ossidazione di altri ligandi endogeni ed esogeni;

> induzione di enzimi epatici microsomiali e, di conseguenza, un cambiamento nella velocità e nel livello di biotrasformazione delle sostanze medicinali.

Con la nomina simultanea di droghe e alcol etilico, la loro interazione può avvenire attraverso diversi meccanismi contemporaneamente, il che è di grande importanza clinica.

L'effetto dell'effetto reciproco di alcol e droghe sul corpo dipende dalla loro concentrazione nel sangue, dalle proprietà farmacodinamiche dei farmaci, dalla dose e dal tempo di somministrazione. In piccole quantità (fino al 5%), l'alcol aumenta la secrezione del succo gastrico e, a una concentrazione superiore al 30%, ne riduce nettamente la secrezione e rallenta la digestione. L'assorbimento di molte sostanze medicinali aumenta a causa della loro maggiore solubilità sotto l'influenza dell'etanolo. Possedendo proprietà lipofile, l'alcol facilita la penetrazione dei farmaci attraverso le membrane cellulari fosfolipidiche e, in alte concentrazioni, interessando la mucosa gastrica, aumenta ulteriormente l'assorbimento dei farmaci. Essendo un vasodilatatore, l'etanolo accelera la penetrazione dei farmaci nei tessuti. L'inibizione di molti enzimi, che si verifica con l'uso di alcol, potenzia l'effetto dei farmaci e porta a grave intossicazione durante l'assunzione di normali dosi terapeutiche. Questo vale per neurolettici, analgesici, antinfiammatori, ipnotici, diuretici, nonché antidepressivi, insulina, nitroglicerina. La combinazione di assunzione dei suddetti gruppi di droghe e alcol è accompagnata da un grave avvelenamento, spesso fatale. La morte si verifica a causa di una forte inibizione dei centri vitali del cervello: respiratorio e cardiovascolare.

L'alcol potenzia l'azione degli anticoagulanti (acido acetilsalicilico, dicumarina, neodicoumarina, sincumar, fenilina, ecc.). Migliora così tanto la loro azione che possono verificarsi abbondanti emorragie ed emorragie negli organi interni e nel cervello.

L'alcol ha un effetto multidirezionale sull'assorbimento e sul metabolismo dei farmaci ormonali. In particolare, viene potenziato l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina e dei farmaci sintetici per il trattamento del diabete, a seguito del quale può svilupparsi un coma diabetico.

Particolarmente inaccettabile è l'uso di alcol e droghe che influenzano la funzione del sistema nervoso centrale: sedativi, ipnotici, anticonvulsivanti (bromuri, cloralio idrato, difenina e altri), nonché tranquillanti (clordiazepossido, diazepam, oxazepam, meprobamato e altri) , antistaminici e così via. Non è consigliabile utilizzare alcol contemporaneamente alla nitroglicerina, poiché ciò può portare al collasso. I sulfamidici antidiabetici, la levomicetina, la griseofulvina, il metronidazolo danno un effetto antabuse (reazione teturam-alcol), poiché il metabolismo dell'etanolo nel corpo è disturbato.

Sotto l'influenza dell'alcol, l'efficacia della terapia vitaminica diminuisce. C'è un'inattivazione e una diminuzione della concentrazione di antibiotici nei tessuti. L'alcol aumenta la tossicità dei sulfamidici e degli antielmintici, è incompatibile con gli anticonvulsivanti.

Dagli esempi precedenti, si può vedere che l'effetto negativo dell'alcol durante il trattamento della droga è diverso e si manifesta in vari gradi. Ma in tutti i casi, l'efficacia della farmacoterapia è ridotta o addirittura persa.

3.2.8. IMPATTO DEL FUMO

L'effetto dei farmaci può essere influenzato dalle sostanze che entrano nel corpo quando si fuma. La nicotina come N-colinomimetico porta all'attivazione dei gangli simpatici e parasimpatici, del midollo surrenale e alla disfunzione del sistema nervoso centrale. La stimolazione del midollo surrenale porta al restringimento dei vasi periferici, che interrompe l'afflusso di sangue a molti organi e tessuti. L'attivazione dei gangli parasimpatici aumenta la secrezione di succo gastrico acido, che svolge un ruolo nell'assorbimento dei farmaci. La nicotina, il benzpirene ei loro derivati ​​modificano l'attività degli enzimi metabolici. Il fumo stimola il metabolismo ossidativo di fenacetina, propranololo, teofillina, noxiron, clorpromazina, diazepam, per cui la loro efficacia è ridotta. Quando si fuma, l'effetto terapeutico di desametasone, furosemide (Lasix), propossifene e contraccettivi orali è ridotto. Le sigarette aromatizzate contengono cumarine, che possono potenziare l'effetto degli anticoagulanti - derivati ​​cumarinici.

In un certo numero di casi, l'effetto del fumo sulla biodisponibilità e sull'efficacia terapeutica dei farmaci richiede ulteriori studi.

Pertanto, quando si prescrivono farmaci e si valuta la loro efficacia terapeutica e tossicità, è necessario tenere conto dell'azione di numerosi fattori dell'ambiente esterno e interno.

FARMACOLOGIA GENERALE (CONTINUA). FARMACODINAMICA. FATTORI CHE INFLUENZANO LA FARMACOCINETICA E LA FARMACODINAMICA. EFFETTI AVVERSI E TOSSICI DEI FARMACI. EMIVITA BIOLOGICA E SUO SIGNIFICATO

Le informazioni sul tempo di assorbimento, distribuzione ed eliminazione, ovvero la farmacocinetica dei farmaci, possono essere espresse matematicamente. Ciò è necessario quando si pianificano regimi per l'uso clinico di farmaci. Sulla base dei dati di farmacocinetica, si stanno sviluppando i principi della scelta razionale e del dosaggio di quest'ultimo. Allo stesso tempo, insieme a questi calcoli, è necessario un monitoraggio clinico costante dell'effetto del farmaco, poiché gli studi di farmacocinetica completano solo questo controllo e consentono di trarre conclusioni più obiettive.

L'eliminazione della maggior parte delle sostanze medicinali avviene secondo una cinetica esponenziale, cioè in modo tale che, per ogni periodo di tempo uguale, una parte costante della quantità totale della sostanza medicinale somministrata scompare dall'organismo. Nella maggior parte dei casi, il tasso di scomparsa del farmaco dal corpo si riflette nel corrispondente tasso di diminuzione del livello plasmatico del farmaco.

La concentrazione di farmaci nei fluidi biologici è determinata mediante cromatografia liquida o gas-liquido, dosaggio radioimmunologico o analisi chimico-enzimatica, polarografica o spettrofotometrica. La determinazione ripetuta delle concentrazioni di farmaco nel sangue durante il corso del trattamento è chiamata MONITORAGGIO TERAPEUTICO. A tale scopo viene talvolta utilizzata la saliva, che è un ultrafiltrato di sangue privo di proteine.

Sulla base dei valori ottenuti, viene costruito un grafico, sull'asse delle ascisse di cui è segnato il tempo di campionamento, e sull'asse delle ordinate - la concentrazione della sostanza farmacologica nel campione biologico (più spesso nel plasma sanguigno) nell'appropriato unità. La curva risultante caratterizza i processi farmacocinetici che si verificano con il farmaco. Quindi, dopo una singola somministrazione endovenosa, la concentrazione plasmatica della sostanza farmacologica diminuisce in modo esponenziale. La velocità di un processo esponenziale può essere caratterizzata in termini di una costante di velocità (K) che riflette la variazione di concentrazione per unità di tempo, o in termini di un periodo di un processo semi-esponenziale (indicato come T 1/2 o t/2 ). Questo periodo è pari al tempo necessario per completare il processo del 50%.

L'escrezione di farmaci dal corpo può essere giudicata dall'emivita o emivita, emivita, emivita, che è definita come il tempo in cui la concentrazione del farmaco nel sangue diminuisce del 50% della quantità somministrata del farmaco o l'escrezione del 50% della quantità biodisponibile del farmaco.

Il termine "HALF-LIFE" è più appropriato di "HALF-LIFE" perché i farmaci non vengono solo eliminati ma anche biotrasformati. L'emivita di eliminazione può essere determinata da un grafico concentrazione-tempo misurando l'intervallo di tempo durante il quale qualsiasi concentrazione di una sostanza sulla curva si è dimezzata.

È praticamente importante ricordare che in un periodo di emivita il 50% del farmaco viene escreto dal corpo, in due periodi - 75%, in tre periodi - 90%, in quattro - 94%.

Poiché l'eliminazione completa del tipo esponenziale richiede un tempo più lungo di quattro (4) emivite, quindi con la somministrazione ripetuta del farmaco a intervalli più brevi, si nota l'accumulo (accumulo) di esso. Si stima che siano necessarie circa quattro emivite biologiche del farmaco per raggiungere un plateau, cioè una concentrazione plasmatica costante di un farmaco.

È importante che una diminuzione dell'eliminazione del farmaco comporti un allungamento dell'emivita biologica e un prolungamento dell'azione del farmaco.

Per alcuni farmaci, tuttavia, l'azione farmacologica può essere più lunga di quanto suggerirebbe il loro t/2. A questo proposito, farmaci come l'ormone della crescita, l'anaprilina possono essere somministrati a intervalli più lunghi del loro T/2.

Per evitare un pericoloso aumento dei livelli plasmatici del farmaco nei pazienti con ridotta eliminazione in violazione della funzione del fegato, dei reni o del sistema cardiovascolare, le dosi di mantenimento devono essere ridotte riducendo ciascuna dose o allungando gli intervalli tra le somministrazioni in proporzione a l'allungamento della loro emivita biologica.

DISPONIBILITA' BIOLOGICA DEI FARMACI

Per avere un effetto terapeutico, una sostanza medicinale deve essere ceduta a quegli organi o tessuti in cui si esplica la sua specifica azione (nella biofase). Con la somministrazione intravascolare, il farmaco entra immediatamente e completamente nel flusso sanguigno. Con altre vie di somministrazione (orale, intramuscolare, s/c, ecc.), prima di entrare nel circolo sanguigno, il farmaco deve attraversare una serie di membrane cellulari biologiche (mucosa gastrica, cellule epatiche, muscoli, ecc.) e solo successivamente alcune parte di esso entrerà nella circolazione sistemica. L'effetto del farmaco dipende in gran parte dalla quantità di dose somministrata del farmaco che entra nella circolazione sistemica. Questo indicatore caratterizza la biodisponibilità dell'agente (F). Quindi, in sostanza, la biodisponibilità di un farmaco riflette la sua concentrazione nei recettori, cioè nel sangue e nei tessuti del corpo dopo l'assorbimento. Naturalmente, la biodisponibilità dello stesso agente sarà diversa per ogni paziente. È ovvio che con la somministrazione endovenosa del farmaco la sua biodisponibilità è di circa il 100% e con altre vie di somministrazione la biodisponibilità non raggiunge quasi mai il 100%.

Distinguere BIODISPONIBILITA' ASSOLUTA E RELATIVA. La biodisponibilità assoluta è la proporzione di un farmaco assorbito mediante somministrazione extravascolare rispetto alla sua quantità dopo somministrazione endovenosa.

Un indicatore importante è la BIODISPONIBILITÀ RELATIVA, che determina il grado relativo di assorbimento della sostanza farmacologica dal farmaco in esame e dai farmaci di riferimento. In altre parole, la relativa biodisponibilità è determinata per diverse serie di farmaci, per farmaci quando si cambia

Istituto di ricerca di tecnologia di produzione, per farmaci prodotti da diversi produttori, per diverse forme di dosaggio. La biodisponibilità relativa può essere determinata utilizzando dati sul livello del farmaco nel sangue o sulla sua escrezione nelle urine dopo dosi singole o multiple. Questo termine è importante quando si confrontano 2 farmaci tra loro.

La biodisponibilità comparativa degli stessi farmaci prodotti da aziende diverse (esempio: cocarbosinasi di origine polacca e prodotta a Dnepropetrovsk) viene determinata confrontando le equivalenze chimiche, biologiche e terapeutiche.

EQUIVALENZA CHIMICA- questa è una coincidenza nei farmaci non solo della formula chimica dei farmaci, ma anche la coincidenza dell'isomerismo, la configurazione spaziale degli atomi in una molecola di una sostanza medicinale.

EQUIVALENZA BIOLOGICA significa la stessa, uguale concentrazione del principio attivo nel sangue durante l'assunzione del farmaco di diverse aziende.

Finalmente, EQUIVALENZA TERAPEUTICA implica lo stesso effetto terapeutico equivalente.

Se queste 3 caratteristiche corrispondono, si dice che i farmaci hanno uguale biodisponibilità (biodisponibile). Ora ci sono molti esempi di farmaci simili biologicamente non equivalenti a causa delle differenze nella biodisponibilità. Il professionista dovrebbe tenerlo a mente, soprattutto quando si trasferisce un paziente da un farmaco a un farmaco simile di un'altra azienda.

Naturalmente, solo una nuova scienza può rispondere a tutte queste domande, vale a dire la FARMACOLOGIA CLINICA. È una scienza indipendente con una propria materia e compiti di ricerca. Perché si è distinto come soggetto indipendente? Innanzitutto perché, come si è scoperto, non tutto può essere studiato in un esperimento sugli animali. Ad esempio, processi mentali che sono altamente caratteristici solo dell'uomo.

Il rapido sviluppo dell'industria farmaceutica ha portato alla creazione di un numero enorme di farmaci. Apparve una valanga di droghe che creò una specie di giungla medicinale. La situazione attuale rende molto difficile scegliere il rimedio giusto anche in un gruppo di farmaci, impedisce al medico di orientarsi verso il rimedio ottimale per un determinato paziente. La farmacologia clinica aiuta a rispondere a tutte queste domande.

Un esempio è la possibilità di scegliere un farmaco per le collagenosi (malattie del tessuto connettivo, artrite reumatoide, reumatismi, lupus eritematoso sistemico, ecc.). Da un lato, l'acido acetilsalicilico (aspirina), ma allo stesso tempo ci sono altri analgesici moderni non narcotici che presentano numerosi vantaggi rispetto all'aspirina: naprossene, piroxicam, ecc.

Cosa c'è di meglio, quale farmaco sarà più adeguato per questo paziente, quale dà l'effetto terapeutico più pronunciato? La farmacologia clinica aiuta a rispondere a queste domande.

I compiti principali di un farmacologo clinico sono:

1) La scelta dei farmaci per il trattamento di un particolare paziente.

2) Determinazione delle forme farmaceutiche più idonee e modalità della loro applicazione.

3) Scelta della via di somministrazione del farmaco.

4) Monitorare l'effetto del farmaco.

A tale scopo vengono installati sensori che forniscono un'immagine costante della concentrazione del farmaco nel sangue sul monitor. Tutti gli altri aspetti della farmacocinetica sono allo studio.

5) Lo studio delle reazioni avverse e degli effetti collaterali ai farmaci, la loro eliminazione, nonché lo studio delle conseguenze delle interazioni farmacologiche in questo paziente.

6) Trasferimento delle conoscenze accumulate attraverso la formazione.

7) Organizzazione di laboratori e servizi informativi, nonché consulenza sulla pianificazione della ricerca (WHO, 1971).

FARMACODINAMICA(PD) è una branca della farmacologia che studia

1) meccanismi d'azione (ovvero l'essenza dei processi di interazione con i recettori tissutali, cellulari o subcellulari - specifici o non specifici)1.

2) effetti farmacologici (ovvero il contenuto e i cambiamenti nell'effetto del farmaco a seconda dell'età, del sesso del paziente, della natura e del decorso della malattia, della patologia concomitante) e 3) della localizzazione dell'azione dei farmaci . Più brevemente, il PD può essere definito come una branca della farmacologia che studia l'effetto dei farmaci sull'organismo.

Di solito il meccanismo d'azione del farmaco viene studiato negli esperimenti sugli animali, poiché sono quasi sempre gli stessi negli animali e nell'uomo. La conoscenza del meccanismo d'azione del farmaco consente al medico di scegliere in modo significativo il farmaco giusto per il trattamento.

Esistono molti meccanismi di azione dei farmaci, ma tutti possono essere ridotti condizionatamente a 2 gruppi.

Il primo gruppo di meccanismi è associato a quei casi in cui i farmaci agiscono su recettori specifici, ovvero questi sono MECCANISMI RECETTORI.

Il secondo gruppo di meccanismi è associato a farmaci che, a causa delle loro proprietà fisico-chimiche, non agiscono attraverso i recettori. Qui, prima di tutto, si può indicare l'effetto dei farmaci su specifici enzimi, il loro effetto fisico-chimico sulle membrane cellulari e l'interazione chimica diretta con le sostanze cellulari.

Un esempio di meccanismi non recettoriali è

il caso dei farmaci per l'anestesia, diciamo con l'alotano. È un ottimo sciogligrassi, quindi agisce principalmente sulle membrane delle cellule nervose, provocando un effetto farmacologico: l'anestesia.

Analizziamo i principali e più comuni recettori e meccanismi d'azione dei farmaci.

In termini farmacologici, i recettori sono strutture di membrana macromolecolare biochimica funzionale che sono selettivamente sensibili all'azione di alcuni composti chimici e, nel nostro caso, all'azione dei farmaci. Studi recenti hanno dimostrato che i recettori farmacologici sono proteine ​​​​o enzimi (le proteine ​​​​G sono una singola catena peptidica di 7 domini): questa è la loro differenza fondamentale rispetto ai recettori morfologici.

La sensibilità selettiva di un farmaco a un recettore significa che la sostanza del farmaco può, in primo luogo, legarsi al recettore, cioè ha un'affinità o un'affinità per esso. In altre parole, l'affinità o l'affinità si riferisce alla capacità di un farmaco di legarsi a un recettore.

L'affinità o affinità riflette le costanti cinetiche che legano il farmaco, il recettore e la risposta a livello molecolare. L'interazione delle sostanze medicinali con il recettore porta a una serie di cambiamenti biochimici e fisiologici nel corpo, che si esprimono in un particolare effetto.

La seconda caratteristica di una sostanza medicinale è la sua capacità di provocare una risposta farmacologica, un effetto dopo l'interazione con il recettore. Questa capacità è indicata come attività o potenza intrinseca del farmaco. In una certa misura, la risposta biologica è regolata modificando il numero di recettori e la loro sensibilità.

Nel processo di evoluzione si sono formati recettori sensibili a vari regolatori endogeni. Secondo la teoria dei recettori, il meccanismo d'azione dei farmaci consiste nel modificare la velocità di funzionamento di specifici sistemi corporei quando mediatori naturali o sostanze esogene agiscono sui recettori.

I farmaci, la cui azione è associata all'eccitazione diretta o all'aumento della funzionalità (capacità) dei recettori, sono chiamati AGONISTI e le sostanze che impediscono l'azione di specifici agonisti sono chiamate ANTAGONISTI. In altre parole, se una sostanza farmaceutica ha entrambe le caratteristiche (cioè sia l'affinità che l'attività intrinseca), allora è un agonista. Pertanto, un agonista è una sostanza con elevata affinità per il recettore ed elevata attività intrinseca. Se la sostanza ha la capacità di legarsi solo al recettore (cioè ha un'affinità), ma non è in grado di provocare effetti farmacologici, allora provoca il blocco del recettore e viene chiamata antagonista.

Farmaci che hanno la stessa affinità per il recettore dell'agonista, o più debole, ma con un'affinità intrinseca meno pronunciata

attività sono chiamati agonisti parziali o agonista-antagonista. Questi farmaci, usati contemporaneamente agli agonisti, riducono l'effetto di questi ultimi grazie alla loro capacità di occupare il recettore.

Esempio: atropina - ha un'attività maggiore dell'acetilcolina (un mediatore endogeno). L'atropina interagisce con i recettori, ma poiché non ha attività interna, non causerà un effetto fisiologico. A causa della sua maggiore affinità per il recettore rispetto all'acetilcolina, interferirà con l'azione di un agonista, cioè l'acetilcolina, e quindi ne sarà l'antagonista.

I farmaci possono agire in modo simile o opposto ai mediatori endogeni. Se la sostanza medicinale agisce come mediatore (acetilcolina, norepinefrina, ecc.), tale sostanza si chiama MIMETICA. Mim - la radice "mimo", pantomima, mimetismo. Da qui il colinomimetico, adrenomimetico.

Un farmaco che impedisce l'interazione del mediatore con il recettore è chiamato bloccante (holinoblokator, bloccante adrenergico, bloccante dell'istamina, ecc.).

In letteratura è possibile trovare il termine "litico" (lisi - dissoluzione, processo fisico). Il termine è piuttosto vecchio, ma a volte è usato (anticolinergico, adrenolitico). Pertanto, i termini "litico" e "bloccante" sono usati in modo intercambiabile.

Nella pratica medica viene sempre più utilizzata la somministrazione simultanea di più farmaci. Allo stesso tempo, possono interagire tra loro, modificando la gravità e la natura dell'effetto principale, la sua durata o indebolendo gli effetti collaterali e tossici. A questo proposito, una sezione speciale di farmacodinamica è dedicata alle INTERAZIONI FARMACOLOGICHE, che vengono classificate come segue. Assegni l'interazione FARMACOLOGICA e l'interazione FARMACEUTICA.

L'interazione farmaceutica è associata all'incompatibilità farmaceutica dei farmaci durante la loro fabbricazione o conservazione, nonché quando vengono miscelati nella stessa siringa. Allo stesso tempo, l'attività farmacologica dei farmaci precedentemente esistente diminuisce o scompare e talvolta compaiono anche nuove proprietà tossiche.

L'interazione farmacologica dei farmaci è associata a cambiamenti nella loro farmacocinetica, farmacodinamica o si basa su interazioni chimiche e fisico-chimiche negli ambienti del corpo. Allo stesso tempo, i farmaci possono interagire tra loro in qualsiasi fase del loro passaggio attraverso l'organismo del paziente: durante l'assorbimento, nella fase di trasporto, durante il metabolismo e anche l'escrezione (interazione farmacocinetica).

L'interazione farmacodinamica riflette il cambiamento causato da ciascun farmaco separatamente dai processi associati all'implementazione dell'effetto. In altre parole, il tipo di interazione farmacodinamica si basa sulle caratteristiche dei cambiamenti nei meccanismi e sulla localizzazione dell'azione dei farmaci utilizzati, i loro effetti principali. Se l'interazione viene effettuata a livello di recettori, riguarda principalmente agonisti e antagonisti di vari tipi di recettori. In questo caso, una sostanza medicinale può potenziare o indebolire l'effetto di un'altra. Se le sostanze medicinali agiscono in modo unidirezionale rispetto all'effetto, si tratta di farmaci sinergici (syn - together, ergo - work). Pertanto, la sinergia è accompagnata da un aumento dell'effetto finale. Di norma, queste sostanze medicinali agiscono sugli stessi recettori. Ci sono 2 opzioni per la sinergia:

1) Gli effetti coincidono sul principio della somma semplice. Riassunto (o additivo, - lat. - additio - aggiunta). L'effetto viene osservato semplicemente aggiungendo gli effetti di ciascuno dei componenti. Ad esempio, è così che interagiscono gli agenti anestetici (protossido di azoto + alotano). La variante dell'effetto additivo è simile con l'uso simultaneo di aspirina e analgin. Perché hai bisogno di sapere? Se il paziente è costretto a prendere l'aspirina per un lungo periodo, è necessario tenere conto del fatto che l'aspirina agisce in modo ulcerogeno, cioè provoca ulcerazione della mucosa gastrointestinale e Analgin ha un effetto così indesiderabile come l'oppressione dell'ematopoiesi. Dato l'effetto analgesico additivo, è possibile ridurre, senza un rischio significativo che si verifichi, ridurre significativamente il dosaggio di entrambi i farmaci assunti dal paziente.

2) La seconda variante della sinergia è il potenziamento o il potenziamento dell'effetto. Questa variante si verifica quando, con l'introduzione di due sostanze, l'effetto totale supera la somma degli effetti di entrambi i farmaci. Un esempio è l'interazione di neurolettici (clorpromazina) e anestetici, l'interazione di antibiotici e sulfamidici antimicrobici.

A volte si distingue una terza (3) variante della sinergia: la sensibilizzazione. Sensibilizzazione - quando un farmaco a una dose minima aumenta l'effetto di un altro nella loro combinazione (l'uso di piccole dosi di insulina in combinazione con KCl aumenta il livello di penetrazione del potassio nelle cellule).

Oltre alla sinergia, c'è il fenomeno dell'antagonismo. La capacità di una sostanza di ridurre in una certa misura l'effetto di un'altra è chiamata ANTAGONISMO, cioè, in questo caso, una droga interferisce con l'azione di un'altra.

Assegni l'antagonismo fisico, chimico e fisiologico. Questo tipo di interazione è più spesso utilizzato in caso di sovradosaggio o avvelenamento acuto da farmaci. Un esempio di antagonismo FISICO può essere la capacità degli agenti adsorbenti di impedire l'assorbimento di sostanze dal tubo digerente (carbone attivo, veleno adsorbente sulla sua superficie; colestiramina).

Un'illustrazione dell'interazione CHIMICA può essere la formazione di complessi (ioni di alcuni metalli pesanti - mercurio, piombo - lega penicillamina, EDTA), oppure è così che interagiscono l'acido cloridrico dello stomaco e il bicarbonato di sodio (alcali).

L'antagonismo FISIOLOGICO è associato all'interazione dei farmaci a livello del recettore, la cui natura è già stata discussa sopra.

Per analogia con il sinergismo, si distinguono l'antagonismo DIRETTO (quando entrambi i composti del farmaco agiscono sugli stessi recettori) e l'antagonismo INDIRETTO (diversa localizzazione dell'azione del farmaco). A sua volta, l'antagonismo diretto può essere COMPETITIVO e NON

COMPETITIVO. Con l'antagonismo competitivo, il farmaco entra in competizione con i regolatori naturali (mediatori) per i siti di legame in recettori specifici. Il blocco del recettore causato da un antagonista competitivo può essere annullato da grandi dosi di una sostanza agonista o di un mediatore naturale.

L'antagonismo non competitivo è la situazione in cui la sostanza farmacologica non può spostare il mediatore naturale dal recettore, ma forma legami covalenti con esso (il mediatore).

PUNTI DI INTERAZIONE CON DROGA. La maggior parte dei recettori si trova sui lati esterno ed interno della membrana cellulare e dei suoi organelli. I punti più frequenti di interazione dei farmaci includono: 1) mediatori e recettori ormonali; 2) Pompa Na/K in fase ATP, Ca, K e Na sono canali intramembrana.

Quest'ultimo dimostra ancora una volta che i farmaci agiscono sui meccanismi chiave disponibili delle reazioni biologiche, cioè sui processi filogeneticamente determinati, e non creando nuove reazioni.

L'interazione dei farmaci con il recettore avviene a livello di processi chimici o fisico-chimici. Molto spesso, la natura della reazione, la sua forza, reversibilità e durata sono determinate dalle proprietà del legame farmaco-recettore. La forza di legame dipende dalla distanza di interazione elettrostatica tra due atomi. Di norma, la natura dell'interazione è complessa, può coinvolgere vari tipi di comunicazione, che è determinata dalla complementarità del farmaco e del recettore, dal grado della loro convergenza reciproca.

I legami più deboli sono quelli di van der Waals (determinano la specificità dell'interazione delle sostanze con i sistemi reattivi). Nella maggior parte dei casi, si verificano legami ionici (reversibili) tra il farmaco e il recettore.

TIPI DI AZIONE DEI FARMACI

1) AZIONE LOCALE- l'azione di una sostanza che si verifica nel sito della sua applicazione. Esempio: l'uso di anestetici locali - l'introduzione di una soluzione dicain nella cavità congiuntivale. L'uso della soluzione di novocaina all'1% per l'estrazione del dente. Questo termine (azione locale) è alquanto arbitrario, poiché una vera azione locale è estremamente rara, poiché poiché le sostanze possono essere parzialmente assorbite o avere un effetto riflesso.

2) AZIONE RIFLESSA- questo è quando la sostanza medicinale agisce sulle vie riflesse, cioè colpisce gli estero- o interorecettori e l'effetto si manifesta con un cambiamento nello stato dei corrispondenti centri nervosi o degli organi esecutivi. Pertanto, l'uso di cerotti di senape nella patologia degli organi respiratori migliora di riflesso il loro trofismo (l'olio essenziale di senape stimola gli esterorecettori della pelle). Il farmaco cytiton (analettico respiratorio) ha un effetto eccitante sui chemocettori del glomerulo carotideo e, stimolando di riflesso il centro della respirazione, aumenta il volume e la frequenza della respirazione. Un altro esempio è l'uso dell'ammoniaca negli svenimenti (ammoniaca), che migliora di riflesso la circolazione cerebrale e tonifica i centri vitali.

3) AZIONE DI RISORPIMENTO- questo è quando l'azione di una sostanza si sviluppa dopo il suo assorbimento (riassorbimento - assorbimento; lat. - resorbeo - assorbimento), entrando nel flusso sanguigno generale, quindi nei tessuti. L'effetto di riassorbimento dipende dalla via di somministrazione del farmaco e dalla sua capacità di penetrare le barriere biologiche. Se una sostanza interagisce solo con recettori funzionalmente inequivocabili di una certa localizzazione e non influenza altri recettori, l'azione di tale sostanza è chiamata SELETTIVA. Quindi, alcune sostanze simili al curaro (rilassanti muscolari) bloccano in modo abbastanza selettivo i recettori colinergici delle placche terminali, provocando il rilassamento dei muscoli scheletrici. L'azione del farmaco prazosina è associata a un effetto adrenorecettore alfa-one postsinaptico bloccante, che alla fine porta a una diminuzione della pressione sanguigna. La base della selettività dell'azione dei farmaci (selettività) è l'affinità (affinità) della sostanza per il recettore, che è determinata dalla presenza nella molecola di queste sostanze di determinati gruppi funzionali e dall'organizzazione strutturale generale della sostanza , il più adeguato per l'interazione con questi recettori, cioè COMPLEMENTARE.

La biodisponibilità è il volume di un farmaco che ha raggiunto il suo sito primario di azione nel corpo umano o animale. Questo termine si riferisce alla quantità di nutrienti persi e immagazzinati che hanno un effetto benefico sul corpo. Pertanto, con un alto grado di biodisponibilità, si può giudicare una piccola quantità di proprietà medicinali perse di qualsiasi farmaco.

Come viene determinato questo indicatore?

Con forme standard di ricerca, la biodisponibilità dei farmaci viene rilevata determinando il volume del farmaco nel sangue, cioè la quantità che ha raggiunto il sistema circolatorio. Con diversi metodi di somministrazione, ha indicatori diversi. Quindi, con il metodo endovenoso, la biodisponibilità raggiunge il 100%. E se c'era biodisponibilità orale, il volume è significativamente ridotto a causa dell'assorbimento incompleto e della disintegrazione del farmaco nei singoli componenti.

Questo termine è utilizzato anche in farmacocinetica per calcolare il dosaggio corretto, che dovrebbe essere seguito dal paziente con vari metodi di somministrazione del farmaco all'organismo.

Ci sono due fasi di biodisponibilità:

1. Assoluto.
2. Parente.

Il concetto di biodisponibilità assoluta

La biodisponibilità assoluta è una misura risultante da un'analisi comparativa della biodisponibilità di un farmaco somministrato per via diversa dalla somministrazione endovenosa e della disponibilità di un farmaco somministrato per via endovenosa. Si riflette come l'area sotto la curva "volume - tempo", abbreviata in "AUC". Tale procedura può essere eseguita solo se tale condizione è soddisfatta come l'uso di diversi dosaggi con diversi metodi di introduzione nel corpo.

Per determinare la quantità di biodisponibilità assoluta, viene effettuato uno studio di farmacocinetica, il cui scopo è ottenere un'analisi comparativa del "volume del farmaco in relazione al tempo" per via endovenosa e altri metodi di somministrazione. Pertanto, la biodisponibilità assoluta dei farmaci è l'AUC per il dosaggio modificato ottenuto dividendo l'AUC di un diverso metodo di somministrazione e per via endovenosa.

Il concetto di biodisponibilità relativa

La biodisponibilità relativa è l'AUC di un farmaco rispetto a un'altra versione dello stesso farmaco, presa come base o altrimenti somministrata. La base è una via di somministrazione endovenosa, caratterizzata da assoluta biodisponibilità.

Per ottenere dati sulla quantità di biodisponibilità relativa nel corpo, vengono utilizzati indicatori che caratterizzano il volume del farmaco nel sistema circolatorio o quando viene escreto dal corpo con l'urina dopo un uso singolo o multiplo. Al fine di ottenere un'elevata percentuale di affidabilità nell'analisi, viene utilizzato un metodo di studio trasversale. Permette di eliminare nel modo più completo possibile la differenza nei risultati ottenuti nelle condizioni fisiologiche e patologiche del corpo.

Quali metodi vengono utilizzati per determinare la biodisponibilità?

Per determinare se la biodisponibilità di un farmaco è bassa o alta, gli scienziati utilizzano i seguenti tipi di tecniche:

1. Analisi comparativa del volume modificato del farmaco tra lo studio e la forma principale del farmaco nel plasma o nelle urine. Tale studio consente di determinare completamente la quantità di biodisponibilità assoluta.
2. Misurazione della quantità di diversi farmaci introdotti nel corpo allo stesso modo. Questa tecnica consente di determinare la biodisponibilità relativa.
3. Determinazione dell'ambito della biodisponibilità relativa introducendo farmaci in vari modi.
4. Studiare i risultati del livello del volume del farmaco nel sangue o nelle urine. Eseguito per determinare l'indice di biodisponibilità relativo.

Vantaggi dell'utilizzo dell'HPLC

L'HPLC è un altro metodo per determinare la biodisponibilità: la cromatografia, che è altamente efficiente nel funzionamento, utilizzata quando è necessario separare sostanze complesse in sostanze semplici. È usato più spesso nello studio della biodisponibilità, poiché ha le seguenti qualità positive:

1. L'assenza di limiti sulla resistenza alla temperatura nei campioni così studiati.
2. Fornisce la capacità di lavorare con soluzioni acquose, che riduce significativamente la durata dell'analisi e migliora la fase di preparazione
3. Non è necessario ottenere derivati ​​del farmaco oggetto dello studio.
4. L'attrezzatura utilizzata in questo metodo di studio ha prestazioni ed efficienza eccellenti.

Cosa può influenzare la quantità totale di biodisponibilità?

Di norma, il volume del farmaco che entra nel corpo per via non endovenosa è inferiore a 1. Tuttavia, può essere ancora inferiore a causa di alcune sfumature aggiuntive. Pertanto, i fattori che influenzano la biodisponibilità sono:

1. Proprietà fisiche del farmaco.
2. La forma del farmaco e la durata del suo effetto sul corpo.
3. Tempo di ricezione - prima del cibo o dopo.
4. Pulizia rapida del tratto gastrointestinale.
5. Effetti di altri farmaci su questo farmaco.
6. La reazione dell'agente a determinati alimenti.

Bioequivalenza

Un'altra varietà ha biodisponibilità, questa è la bioequivalenza. Questo concetto è nato in relazione allo svolgimento di studi farmacocinetici e biofarmaceutici, durante i quali è stato riscontrato che la disuguaglianza terapeutica dei farmaci contenenti le stesse sostanze ha una relazione diretta con la differenza di biodisponibilità.

Pertanto, la bioequivalenza è la fornitura di sangue e tessuti del corpo con la stessa quantità di sostanze.

Principali indicatori di bioequivalenza

I seguenti indicatori vengono utilizzati per determinare la bioequivalenza nei preparati:

1. Biodisponibilità aumentata o più completa delle compresse nel sistema circolatorio. Viene indagato tracciando un grafico in cui due curve rappresentano la quantità di farmaco somministrata con le varie modalità e una retta indica la quantità minima di farmaco necessaria per ottenere un effetto terapeutico.
2. La durata dell'azione dell'alto contenuto del farmaco. Questo indicatore riflette il tasso di assorbimento e gli effetti terapeutici sul corpo. Puoi capire l'intera essenza di questo indicatore usando l'esempio di un sonnifero. Avrà un piccolo effetto terapeutico in mezz'ora o 2, a seconda della forma del farmaco. I sonniferi svolgeranno una funzione terapeutica, a seconda della stessa forma, dalle 5 alle 8 ore. Pertanto, nonostante la somiglianza nel suo effetto, una forma servirà a prevenire i disturbi del sonno e la seconda - con un breve periodo di riposo.
3. Variazione della quantità di farmaco nel sangue dopo un certo tempo.

Lancio del farmaco

Prima di mettere in vendita il farmaco, è necessario studiare la bioequivalenza e la biodisponibilità dei farmaci, questo è molto importante. A tal fine si esegue la seguente procedura:

1. Il produttore presenta una domanda al Comitato farmacologico statale in merito al desiderio di mettere in vendita il suo medicinale. L'Ufficio, a sua volta, rilascia l'autorizzazione a condurre studi di bioequivalenza utilizzando due campioni: uno esistente e uno nuovo.
2. Lo studio viene condotto su volontari normali o malati allo stesso dosaggio. Inoltre, ogni studio è pagato dal produttore.

Una procedura simile viene eseguita in istituti o laboratori medici speciali con il coinvolgimento di specialisti di terze parti. Quando si selezionano i candidati per gli esperimenti, è necessario tenere conto dei seguenti requisiti:

1. Il loro numero totale non può essere inferiore a 12. Non è raro che il numero dei volontari salga a 25. Ciò accade principalmente nel caso di un'elevata variazione interindividuale dei parametri farmacocinetici.
2. I volontari devono essere maggiorenni e non avere più di 60 anni.
3. Il peso di ogni persona non deve essere inferiore o superiore al 20% del peso ideale per un determinato sesso, età e altezza.
4. Non è consentito condurre ricerche su persone affette da malattie cardiovascolari o croniche. L'eccezione è il gruppo di persone a cui si consiglia di utilizzare tale farmaco.

Come vengono formati i volontari?

Prima di firmare il consenso a condurre uno studio che determini la biodisponibilità di una sostanza, ogni volontario deve ricevere la seguente serie di informazioni:

1. L'obiettivo principale dello studio.
2. La durata della procedura.
3. Dati farmacologici di base sul farmaco.
4. Il metodo di somministrazione del farmaco all'interno.
5. Dosaggio applicato.
6. L'effetto del farmaco sul corpo.
7. Svantaggi di questo farmaco
8. Le sfumature della nutrizione nel processo di ricerca.
9. Termini di pagamento della polizza assicurativa.

Dopo che il volontario ha firmato il contratto e l'accordo di non divulgazione, i ricercatori effettuano una visita medica completa. Include:

1. Visita medica generale.
2. Analisi del sangue e delle urine.
3. Biochimica del sangue.
4. Analisi del sangue per HIV, sifilide ed epatite.
5. Definizione di gravidanza nelle donne.

Ogni camera è dotata di tutto il necessario per uno studio conveniente. Inoltre, viene concluso un accordo con qualsiasi compagnia assicurativa per ricevere un'assicurazione in caso di esperimento fallito. Inoltre, vengono discussi i termini e l'importo della remunerazione.

Chi è autorizzato a fare ricerca?

Il ricercatore lavora con i volontari. Deve soddisfare le seguenti condizioni:

1. Il ricercatore deve avere teoria e pratica in tutte le aree chimiche e farmacologiche.
2. Deve avere tra le mani un certificato di completamento del corso.
3. Il ricercatore deve avere una comprensione completa di quale sia la biodisponibilità del farmaco (questa è la cosa principale) e quale farmaco dovrebbe studiare.

Oltre al ricercatore, il gruppo dovrebbe includere gli infermieri. Le loro responsabilità includono:

1. Monitoraggio della salute del paziente.
2. Prestazione
3. Installazione di cateteri.
4. Prelievo di una certa quantità di sangue per l'analisi dai pazienti.

Inoltre, il gruppo comprende:

1. Analisi e assistenti di laboratorio.
2. Farmacocinetica.
3. Matematica.

Redazione di una relazione sul lavoro svolto

Al termine di tutte le attività di ricerca, il primario redige un documento che dovrebbe riflettere i seguenti punti:

1. Piano generale della ricerca farmacologica. Deve essere approvato dal Comitato di Stato farmacologico.
2. Tutte le informazioni sui volontari. Devono essere forniti dati demografici, antropometrici e clinici. Questi ultimi sono indicati quando sono coinvolti pazienti.
3. Numeri di serie e nomi delle aziende produttrici, nonché la durata del loro effetto terapeutico.
4. Possibilità di assumere il farmaco e dosaggio efficace.
5. Metodo di selezione del materiale biologico e sua elaborazione preliminare.
6. La sequenza di presentazione dell'analisi con l'introduzione di indicatori metrologici e cromatogrammi dimostrativi.
7. Un riassunto completo dell'intero corso dello studio farmacocinetico e della valutazione dell'equivalenza biologica. Qui sono indicati anche tutti i programmi utilizzati nello studio.
8. I risultati del rilevamento della quantità del farmaco in campioni biologici.
9. Cartelle cliniche del volontario e profili individuali.
10. Risultati di uno studio di dispersione dei valori farmacocinetici utilizzati per valutare l'equivalenza biologica.

Sequenza di azioni per la bioequivalenza

Lo studio della biodisponibilità dei farmaci viene effettuato nello stesso dosaggio su due farmaci contemporaneamente: un derivato e un originale. Nel caso di una domanda per lo studio di più farmaci, lo studio viene effettuato separatamente per ciascuno.

L'intervallo di tempo tra l'assunzione del generico e l'originale è determinato dalla durata del movimento del farmaco nel corpo, il periodo di eliminazione parziale. Dovrebbe essere pari a una media di 6 periodi di eliminazione parziale. Il materiale utilizzato per lo studio può essere plasma, siero o sangue. Viene prelevato da una vena nell'incavo del gomito attraverso un catetere. La selezione deve essere effettuata tre volte:

1. Al momento dell'aumento iniziale del contenuto del farmaco. Dovrebbero esserci circa 3 punti sulla curva concentrazione-tempo.
2. Al momento dell'aumento dell'assorbimento. Vengono applicati circa 5 punti.
3. Al momento dell'assorbimento ridotto. Vengono utilizzati circa 3 punti.

Umano o animale (la capacità del farmaco di essere assorbito). La biodisponibilità è l'indicatore principale che caratterizza la quantità di perdite, ovvero maggiore è la biodisponibilità di una sostanza farmacologica, minori saranno le sue perdite durante l'assorbimento e l'uso da parte dell'organismo.

Vari metodi sono usati per studiare la biodisponibilità dei farmaci. Molto spesso viene effettuato uno studio comparativo dei cambiamenti nelle concentrazioni della sostanza farmacologica nelle forme di dosaggio studiate e standard nel plasma sanguigno e / o nelle urine.

Determinazione della biodisponibilità

Solitamente la biodisponibilità è determinata dalla quantità di farmaco nel sangue, cioè dalla quantità di dose somministrata di farmaco immodificato che ha raggiunto la circolazione sistemica, e che è una delle più importanti caratteristiche farmacocinetiche del farmaco. Con la somministrazione endovenosa, la biodisponibilità del farmaco è del 100%. (Tuttavia, la biodisponibilità può essere ridotta dall'introduzione di un altro farmaco). Se la sostanza viene somministrata per altre vie (es. per via orale), allora la sua biodisponibilità è ridotta, a causa del suo incompleto assorbimento e metabolismo, che questo farmaco subisce a seguito del primo passaggio.

La biodisponibilità è anche uno dei parametri essenziali utilizzati in farmacocinetica, presi in considerazione nel calcolo del regime di dosaggio per vie di somministrazione di farmaci diverse da quella endovenosa. Determinando la biodisponibilità di un farmaco, caratterizziamo la quantità di una sostanza terapeuticamente attiva che ha raggiunto la circolazione sistemica ed è diventata disponibile nel sito della sua azione.

Biodisponibilità assoluta

Biodisponibilità assolutaè il rapporto tra la biodisponibilità, definita come l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di un principio attivo nella circolazione sistemica dopo somministrazione per via diversa da quella endovenosa (orale, rettale, transdermica, sottocutanea), e la biodisponibilità di la stessa sostanza farmacologica ottenuta dopo somministrazione endovenosa. La quantità di farmaco assorbita dopo somministrazione non endovenosa è solo una frazione della quantità di farmaco ricevuta dopo la sua somministrazione endovenosa.

Tale confronto è possibile solo dopo il confronto delle dosi, se sono state utilizzate dosi diverse per diverse vie di somministrazione. Ne consegue che ogni AUC viene aggiustata dividendo la dose corrispondente.

Al fine di determinare l'entità della biodisponibilità assoluta di una determinata sostanza farmaceutica, viene effettuato uno studio di farmacocinetica al fine di ottenere un grafico della "concentrazione del farmaco in funzione del tempo" per somministrazione endovenosa e non endovenosa. In altre parole, la biodisponibilità assoluta è l'AUC aggiustata per la dose quando l'AUC ottenuta per la somministrazione non endovenosa è divisa per l'AUC dopo la somministrazione endovenosa (iv). La formula per calcolare l'indice F per alcune sostanze medicinali somministrate per via orale (da) è la seguente.

[AUC] di * DOSE cc F= ─────────────── [AUC] cc * DOSE di

Un farmaco somministrato per via endovenosa ha un valore di biodisponibilità pari a 1 (F=1), mentre un farmaco somministrato per altre vie ha valori di biodisponibilità assoluta inferiori a uno.

Biodisponibilità relativa

Biodisponibilità relativa- è l'AUC di un determinato farmaco, paragonabile ad un'altra forma di prescrizione dello stesso farmaco, assunto come standard o introdotto nell'organismo in altro modo. Quando lo standard rappresenta un farmaco somministrato per via endovenosa, abbiamo a che fare con la biodisponibilità assoluta.

[AUC] di * DOSE cc biodisponibilità relativa = ─────────────── [AUC] cc * DOSE di

La biodisponibilità relativa può essere determinata utilizzando dati sul livello del farmaco nel sangue o sulla sua escrezione nelle urine dopo dosi singole o multiple. L'affidabilità dei risultati ottenuti è notevolmente aumentata quando si utilizza il metodo incrociato di ricerca, poiché vengono eliminate le differenze associate all'influenza dello stato fisiologico e patologico del corpo sulla biodisponibilità della sostanza farmacologica.

Fattori che influenzano la biodisponibilità

La biodisponibilità assoluta di alcuni farmaci somministrati per via non vascolare è solitamente inferiore all'unità (F ‹ 1,0). Vari fattori fisiologici riducono la biodisponibilità dei farmaci prima che raggiungano la circolazione sistemica. Questi fattori includono:

L'induzione enzimatica si manifesta come un aumento del tasso metabolico, ad esempio la fenitoina (un farmaco antiepilettico) induce i citocromi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

L'inibizione enzimatica è caratterizzata da una diminuzione del tasso metabolico. Ad esempio, il succo di pompelmo inibisce la funzione del CYP3A → questo è accompagnato da un aumento della concentrazione di nifedipina.

Variazioni individuali nelle differenze nel metabolismo

• Età: come regola generale, i farmaci vengono metabolizzati più lentamente durante lo sviluppo fetale, nei neonati e nei gruppi geriatrici.
• Differenze fenotipiche, circolazione enteroepatica, dieta, sesso.
• Condizione dolorosa, come insufficienza epatica, scarsa funzionalità renale.

Ciascuno di questi fattori può variare da paziente a paziente (variabilità interindividuale) e anche nello stesso paziente per un certo periodo di tempo (variabilità intraindividuale). Ci sono anche altre influenze. Quindi, se il medicinale è stato assunto con o senza cibo, influirà sull'assorbimento del farmaco. I farmaci assunti contemporaneamente possono alterare l'assorbimento e il metabolismo come risultato del primo passaggio. La motilità intestinale modifica la velocità di dissoluzione del farmaco e influisce sulla velocità della sua distruzione da parte della microflora intestinale. Contribuiscono anche le condizioni patologiche che interessano il metabolismo epatico o la funzione gastrointestinale.

La biodisponibilità relativa è molto sensibile alla natura della forma farmaceutica e viene utilizzata per caratterizzare la bioequivalenza di due medicinali, come si può vedere dal rapporto Studio/Standard in AUC. La concentrazione massima del farmaco raggiunta nel plasma o nel siero (Cmax) viene solitamente utilizzata per caratterizzare la bioequivalenza.

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Appunti

Estratto che caratterizza la biodisponibilità

Il principe Andrei arrivò a San Pietroburgo nell'agosto 1809. Era il momento dell'apogeo della gloria del giovane Speransky e dell'energia dei colpi di stato da lui compiuti. In questo stesso agosto, il sovrano, a bordo di una carrozza, fu sbalzato fuori, si ferì a una gamba e rimase a Peterhof per tre settimane, vedendo Speransky quotidianamente ed esclusivamente. A quel tempo si stavano preparando non solo due decreti, così famosi e allarmanti per la società, sulla distruzione dei gradi giudiziari e sugli esami per i gradi di assessori collegiali e consiglieri di stato, ma anche un'intera costituzione statale, che avrebbe dovuto cambiare l'attuale ordine giudiziario, amministrativo e finanziario del governo russo dal consiglio di stato al consiglio di volost. Ora quei sogni vaghi e liberali con cui l'imperatore Alessandro salì al trono e che cercò di realizzare con l'aiuto dei suoi assistenti Czartoryzhsky, Novosiltsev, Kochubey e Strogonov, che lui stesso chiamava scherzosamente comite du salut publique, erano ora realizzati e incarnati . [comitato di pubblica sicurezza.]
Ora Speransky per la parte civile e Arakcheev per i militari hanno sostituito tutti insieme. Il principe Andrei, subito dopo il suo arrivo, come ciambellano, si presentò a corte e uscì. Il sovrano due volte, dopo averlo incontrato, non lo onorò con una sola parola. Al principe Andrei, anche prima, è sempre sembrato che fosse antipatico al sovrano, che la sua faccia e tutto il suo essere fossero sgradevoli per il sovrano. Nello sguardo secco e distante con cui il sovrano lo guardava, il principe Andrei trovò conferma di questa ipotesi ancor più di prima. I cortigiani spiegarono al principe Andrei la disattenzione del sovrano nei suoi confronti dal fatto che Sua Maestà era insoddisfatto del fatto che Bolkonsky non prestava servizio dal 1805.
"Io stesso so quanto siamo impotenti nelle nostre simpatie e antipatie", pensò il principe Andrei, e quindi non c'è nulla da pensare a presentare personalmente al sovrano la mia nota sui regolamenti militari, ma la questione parlerà da sola. Consegnò il biglietto al vecchio feldmaresciallo, amico di suo padre. Il feldmaresciallo, nominandolo un'ora, lo accolse gentilmente e promise di riferire al sovrano. Pochi giorni dopo fu annunciato al principe Andrei che doveva comparire davanti al ministro della guerra, il conte Arakcheev.
Alle nove del mattino, nel giorno stabilito, il principe Andrei apparve nella sala dei ricevimenti del conte Arakcheev.
Personalmente, il principe Andrei non conosceva Arakcheev e non lo aveva mai visto, ma tutto ciò che sapeva di lui ispirava poco rispetto per quest'uomo.
“È il Ministro della Guerra, un confidente del Sovrano Imperatore; nessuno dovrebbe preoccuparsi delle sue proprietà personali; gli è stato ordinato di prendere in considerazione la mia nota, quindi solo lui può metterla in moto ”, pensò il principe Andrei, aspettando tra molte persone importanti e non importanti nella sala d'attesa del conte Arakcheev.
Il principe Andrey, durante il suo servizio per lo più aiutante, ha assistito a molti ricevimenti di persone importanti e i vari caratteri di questi ricevimenti gli erano molto chiari. Il conte Arakcheev aveva un carattere molto speciale nella sua sala di ricevimento. Sui volti insignificanti in fila per un'udienza nella sala d'attesa del conte Arakcheev, era scritto un sentimento di vergogna e umiltà; su volti più ufficiali si esprimeva un generale sentimento di imbarazzo, nascosto sotto le spoglie di spavalderia e ridicolo nei confronti di se stessi, della propria posizione e della persona attesa. Alcuni camminavano pensierosi avanti e indietro, altri ridevano sottovoce e il principe Andrei udì il soprannome [beffardo soprannome] di Sila Andreich e le parole: "lo zio chiederà", riferendosi al conte Arakcheev. Un generale (una persona importante), apparentemente offeso dal fatto di dover aspettare così a lungo, sedeva muovendo le gambe e sorridendo tra sé con disprezzo.
Ma non appena la porta si è aperta, solo una cosa è stata immediatamente espressa su tutti i volti: la paura. Il principe Andrei ha chiesto all'ufficiale di servizio di riferire di se stesso un'altra volta, ma lo hanno guardato con scherno e hanno detto che il suo turno sarebbe arrivato a tempo debito. Dopo che diverse persone furono introdotte e portate fuori dall'aiutante dall'ufficio del ministro, un ufficiale fu fatto entrare attraverso la terribile porta, colpendo il principe Andrei con il suo aspetto umiliato e spaventato. Il pubblico dell'ufficiale è andato avanti per molto tempo. All'improvviso si udirono i rintocchi di una voce sgradevole da dietro la porta, e un ufficiale pallido, con labbra tremanti, uscì da lì e, tenendosi la testa, attraversò la sala di ricevimento.
In seguito, il principe Andrei fu condotto alla porta e l'ufficiale di servizio disse sottovoce: "a destra, alla finestra".
Il principe Andrei entrò in uno studio povero e ordinato e al tavolo vide un uomo di quarant'anni dalla vita lunga, con una testa lunga e tagliata corta e rughe spesse, con sopracciglia accigliate sopra un quadrato, occhi verdi spenti e un pendente naso rosso. Arakcheev girò la testa verso di lui senza guardarlo.
– Cosa stai chiedendo? chiese Arakcheev.
"Non sto chiedendo niente, vostra eccellenza", disse piano il principe Andrej. Gli occhi di Arakcheyev si voltarono verso di lui.
- Siediti, - disse Arakcheev, - Principe Bolkonsky?
"Non chiedo nulla, ma il sovrano imperatore si è degnato di inviare la nota che ho presentato a Vostra Eccellenza ...
"Per favore, mia cara, ho letto il tuo biglietto", lo interruppe Arakcheev, dicendo solo le prime parole affettuosamente, sempre senza guardarlo in faccia e cadendo sempre più in un tono brontolone sprezzante. Propone nuove leggi militari? Ci sono molte leggi, non c'è nessuno che soddisfi quelle vecchie. Al giorno d'oggi tutte le leggi sono scritte, è più facile scrivere che fare.
- Sono venuto per volere del Sovrano Imperatore a chiedere a Vostra Eccellenza che corso intende dare alla nota presentata? disse cortesemente il principe Andréj.
- Ho messo una risoluzione sulla tua nota e l'ho inviata alla commissione. Non approvo, - disse Arakcheev, alzandosi e prendendo la carta dalla scrivania. - Qui! - ha dato al principe Andrei.
Sulla carta l'ha barrato, a matita, senza lettere maiuscole, senza ortografia, senza segni di punteggiatura, c'era scritto: “È irragionevolmente compilato come un'imitazione cancellata dalla carta militare francese e dall'articolo militare senza necessità di ritirarsi .”
- A quale commissione è stata inviata la nota? chiese il principe Andrea.
- Alla commissione per i regolamenti militari, e ho presentato la tua nobiltà come membro. Solo senza paga.
Il principe Andréj sorrise.
- Non voglio.
"Membro non pagato", ripeté Arakcheev. - Ho l'onore. Ehi chiama! Chi altro? gridò, inchinandosi al principe Andrei.

In attesa della notifica della sua iscrizione come membro del comitato, il principe Andrei rinnovò le sue vecchie conoscenze, specialmente con quelle persone che, sapeva, erano al potere e potevano essere necessarie a lui. Provava ora a Pietroburgo un sentimento simile a quello che provava alla vigilia della battaglia, quando era tormentato da una curiosità irrequieta e irresistibilmente attratto dalle sfere superiori, dove si preparava il futuro, da cui dipendeva il destino di milioni. Si sentiva dalla rabbia degli anziani, dalla curiosità dei non iniziati, dalla moderazione degli iniziati, dalla fretta e dalla preoccupazione di tutti, dall'innumerevole numero di comitati e commissioni, la cui esistenza imparava di nuovo ogni giorno , che ora, nel 1809, qui a Pietroburgo si stavano facendo i preparativi, una specie di enorme battaglia civile, di cui il comandante in capo gli era sconosciuto, misterioso e gli sembrava una persona brillante: Speransky. Sia la questione della trasformazione più vagamente conosciuta, sia Speransky, la figura principale, iniziarono ad interessarlo così appassionatamente che la questione dei regolamenti militari iniziò ben presto a passare nella sua mente in un posto secondario.
Il principe Andrei era in una delle posizioni più favorevoli per essere ben accolto in tutti i circoli più diversi e più alti dell'allora società pietroburghese. Il partito dei riformatori lo accolse e lo attirò cordialmente, in primo luogo perché aveva fama di intelligenza e di grande erudizione, e in secondo luogo perché liberando i contadini si era già fatto fama di liberale. Il partito dei vecchi insoddisfatti, proprio come il figlio del padre, si rivolse a lui per simpatia, condannando la trasformazione. La confraternita, il mondo, lo accolse, perché era un fidanzato ricco e nobile, e quasi un volto nuovo con un alone di storia romantica sulla sua morte immaginaria e la tragica morte di sua moglie. Inoltre, la voce generale su di lui di tutti coloro che lo conoscevano prima era che era cambiato molto in meglio in questi cinque anni, ammorbidito e maturato, che non c'erano precedenti pretese, orgoglio e scherno in lui, e c'era quello calma che ha acquistato nel corso degli anni. Hanno iniziato a parlare di lui, erano interessati a lui e tutti volevano vederlo.