Teorie esistenti sulla cancerogenesi (teorie sull'origine del cancro). Carcinogenesi: teorie e stadi

Esistono diverse teorie sull'insorgenza di neoplasie; la loro essenza è la seguente:

1). La teoria dell'irritazione (avanzata nel 1863 da R. Virkhov): i tumori sorgono a seguito di un'irritazione cronica prolungata (meccanica, chimica, termica, endocrina, neurogena, ecc.); esempi: sviluppo del cancro mascella superiore sotto l'influenza di dentiere e dei loro fermagli o sinusite cronica; sviluppo del cancro della mascella sulla base di osteomielite banale cronica a lungo termine o parodontite granulare, actinomicosi, tubercolosi, ecc.

2). La teoria embrionale di Conheim: i tumori nascono da cellule germinali o dai loro ammassi, che possono svilupparsi (in diverse parti dell'embrione) in eccesso, in più di quanto è necessario per costruire parte di un organo. Alcune delle rimanenti cellule inutilizzate possono eventualmente diventare una fonte di crescita tumorale. Ciò accade sotto l'influenza di fattori irritanti interni o esterni. Esempi: lo sviluppo del cancro dalla ghiandola salivare, localizzata casualmente nello spessore di una delle tonsille; sviluppo del cancro della mascella dalle cellule epiteliali di Malasset.

3). Teoria infettivo-virogenetica. Fu gradualmente sviluppato da P. I. Kubasov (1889), D. I. Ivanovsky (1892), K. Rous (1911), R. Shope (1933), F. Bitther (1936) e altri cento virus che sono indiscutibilmente oncogeni (capaci di causando tumori in vari animali). Sono divisi in due gruppi: contenenti RNA e contenenti DNA.

Caratteristiche degli oncovirus:

1) sono in grado di stimolare la crescita delle cellule in cui si moltiplicano;

2) avere un certo tropismo per alcuni tessuti, ad esempio l'epitelio;

3) rimanendo allo stato latente, agiscono sinergicamente (assieme) alle sostanze cancerogene, provocando i tumori più maligni;

4) penetrando in una cellula, un oncovirus la modifica geneticamente, determinandone l'oncogenicità.

Ciascuna delle teorie di cui sopra spiega in una certa misura l'eziologia e la patogenesi delle formazioni oncologiche; tuttavia, questo problema non è stato ancora risolto definitivamente. Molto probabilmente, il processo oncologico è polietiologico e quindi necessita di ulteriori studi.

Sostanze cancerogene

Le sostanze chimiche e biologiche che possono causare neoplasie maligne sono chiamate cancerogene. Gli agenti cancerogeni possono essere suddivisi in chimici, fisici, biologici; cancerogeni chimici comprendono sostanze di origine organica (idrocarburi policiclici), di origine inorganica (arsenico, cromati), nonché sostanze endogene (acidi biliari, ormoni). Una serie di fattori cancerogeni fisici comprende: tutti i tipi di radiazioni ionizzanti, raggi ultravioletti (ad esempio, radiazioni solari), lesioni croniche e singole (lividi, congelamento, ustioni). Gli agenti cancerogeni biologici includono vari tipi di virus.

Gli agenti cancerogeni, agendo su organi e tessuti umani, possono causare tumori benigni e maligni dopo un certo periodo di latenza, la cui durata dipende da struttura chimica cancerogeno, metodi della sua somministrazione, sensibilità e altri fattori.

Il meccanismo d'azione degli agenti cancerogeni non è stato studiato a sufficienza, ma c'è motivo di credere che, se combinati con le proteine, interrompano il metabolismo nell'area di applicazione e in tutto il corpo; Le strutture di RNA e DNA sono particolarmente colpite. La prova del loro effetto tossico generale è che un tumore può verificarsi non solo nel sito di applicazione dell'agente cancerogeno, ma anche in parti remote del corpo.

Le persone che lavorano con sostanze radioattive e non rispettano le regole per la protezione del proprio lavoro, si ammalano di leucemia 10 volte più spesso rispetto alle persone in altre specialità. Le lesioni a lungo termine alla mucosa orale (protesi rimovibili di scarsa o lunga durata con "ventose", ganci persistenti, otturazioni sporgenti o bordi taglienti di denti cariati) possono provocare il cancro orale.

Un ruolo significativo è svolto dagli agenti cancerogeni endogeni (prodotti nel corpo) - ormoni steroidei, vitamine D, acidi biliari, che sono strettamente adiacenti nella loro struttura chimica agli idrocarburi policiclici. Vari ormoni circolanti nel corpo hanno una proprietà comune: possono eccitare reazioni proliferative in tutti i tessuti; ad esempio, con il cancro dell'organo interno e della mammella, si verificano numerosi disturbi morfologici negli organi endocrini (nella tiroide e nelle ghiandole sessuali, nella ghiandola pituitaria, nel pancreas, nelle ghiandole surrenali). Ciò comporta una violazione del metabolismo interstiziale, un aumento dei processi rigenerativi e, di conseguenza, l'insorgenza di cancro, compreso il cancro del cavo orale, del viso e delle mascelle.

La classificazione più generalizzata, completa e sistematizzata dei precancri della mucosa orale e del bordo rosso delle labbra è la classificazione proposta da A. L. Mashkilleyson (1970):

CLASSIFICAZIONE DEI CAMBIAMENTI NELLA MUCOSA DELLA BOCCA E DEL BORDO ROSSO DELLE LABBRA.

Malattie precancerose obbligate.

Malattia di Bowen.

Precancro verrucoso del bordo rosso delle labbra.

Cheilite precancerosa abrasiva di Manganotti.

Limitata ipercheratosi precancerosa del bordo rosso delle labbra.

Ulcere croniche della mucosa e bordo rosso delle labbra.

Malattie precancerose facoltative a maggior potenziale di malignità.

Leucoplachia erosiva e verrucosa.

Papillomi e papillomatosi del palato.

Corno di pelle.

Cheratoacantoma.

Malattie precancerose facoltative con minore potenziale di malignità.

1. Leucoplachia piatta.

   Ulcere croniche della mucosa orale.

   Forme erosive e ipercheratosiche di lupus eritematoso e lichen planus.

   Cheilite e stomatite post raggi X.

   Cheilite meteorologica.

I precancerosi obbligati includono cambiamenti patologici nei tessuti che prima o poi si trasformano in cancro. Pertanto, richiedono un trattamento chirurgico al momento della diagnosi.

Precancro facoltativo divisi in due gruppi . Il primo gruppo comprende quei moduli che devono essere rimossi immediatamente. chirurgicamente sottoporre il tessuto prelevato ad esame istopatologico. Il secondo gruppo comprende malattie che dovrebbero essere trattate in modo conservativo e solo se si sospetta la malignità, dovrebbe essere utilizzata una biopsia seguita da uno studio morfologico.

MALATTIE PRETANCORALI OBBLIGATE

Il problema dell'insorgenza del cancro non ha ancora avuto una soluzione univoca, sia tra gli scienziati di varie scuole accademiche che tra la gente comune. Ci sono molte più domande sulle cause e sui meccanismi dell'origine del cancro rispetto alle risposte scientifiche. L'unico fatto scientifico generalmente accettato nella genesi del cancro, dove tutti i punti di vista dei ricercatori concordano assolutamente, sono gli agenti cancerogeni e il loro ruolo nell'origine del cancro. Gli agenti cancerogeni possono esserlo vari fattori o impatto ambiente(psicogenesi, infezioni, virus, radiazioni ionizzanti, intossicazione conseguente a fattori patogenetici esposizione chimica, fumo, algolizzazione, intossicazione alimentare e da inalazione, ecc.) o disturbi endogeni dell'omeostasi del corpo (stress, ipossia, presenza e accumulo di mutazioni genetiche che portano a disturbi nel sistema di replicazione del DNA, disturbi dismetabolici ed endocrini, ecc.) che portano ai cambiamenti genetici nel nucleo delle cellule somatiche. Altrimenti, i punti di vista dei ricercatori sull'origine del cancro e di altri tumori maligni differiscono in modo significativo. Non ci soffermeremo in dettaglio sugli agenti cancerogeni, poiché questo argomento è molto ben studiato e ci sono molte informazioni su questo problema e ha un livello di evidenza molto elevato. Rimandiamo il lettore al moderno manuale domestico per i medici "Carcinogenesi", pubblicato dalla casa editrice "Medicina" nel 2004 dai principali specialisti dell'Istituto di ricerca sulla cancerogenesi del Centro russo di ricerca sul cancro N.N. Blokhin dell'Accademia russa delle scienze mediche.

Vogliamo soffermarci molto brevemente, in tratti separati, sugli ultimi concetti moderni di carcinogenesi del cancro e prestare particolare attenzione agli ultimi punti scientifici punti di vista sulla carcinogenesi ("La carcinogenesi come forma di speciazione" e "Il concetto di cellule staminali del cancro") e dettagliano gli ultimi punti di vista sull'origine del cancro, che condividiamo e sosteniamo. Riteniamo che siano stati loro ad aiutarci a convalidare la nostra visione informativa, non del tutto tradizionale, di una possibile terapia (terapia citoregolatoria) per il cancro e altri tumori maligni e a fare una nuova dichiarazione di compiti per biotecnologi, biochimici, biologi cellulari, matematici e, naturalmente, oncologi nel trattamento dei tumori (vedi le monografie Bryukhovetsky A.S. "Tecnologie cellulari in neurooncologia: terapia ciregolatoria dei tumori cerebrali gliali." - M., IGR. - 2011. - 736 p. e Bryukhovetsky A.S. "Oncoproteomica clinica : terapia cellulare antitumorale personalizzata .-M., Polygraph-Plus.- 2013.- 404 p.

Quindi, al momento nell'oncologia moderna ci sono diverse teorie sulla carcinogenesi, ma la principale e generalmente accettata è la teoria della mutazione, secondo la quale nella maggior parte dei casi il cancro (neoplasie maligne) si sviluppa da una singola cellula tumorale. Secondo questa teoria, il cancro nel corpo umano insorge a causa dell'accumulo di mutazioni in specifiche regioni del DNA cellulare, che portano alla formazione di proteine ​​difettose. Il fondatore della teoria è il biologo tedesco Teodor Boveri, professore all'Università di Würzburg. Già nel 1914, suggerì che le anomalie cromosomiche potessero portare al cancro. Successivamente, queste violazioni furono qualificate da lui come mutazioni.

Dagli anni '60, in oncologia e nelle scienze fondamentali che studiano la biologia del cancro, il concetto di mutagenesi è stato formulato come la causa principale dello sviluppo del tumore. L'idea principale della cancerogenesi del cancro e dei tumori in questo teoria scientificaè stata assegnata la mutazione di uno o più geni, che, secondo i ricercatori, ha portato a disturbi del cariotipo, proliferazione incontrollata, autonomia e immortalità del tessuto tumorale. È stato dimostrato che nella cellula somatica esiste un sistema di proto-oncogeni e geni soppressori che formano un meccanismo complesso per controllare il tasso di divisione cellulare, crescita e differenziazione. Le violazioni di questo meccanismo sono possibili sia sotto l'influenza di fattori ambientali sia in connessione con l'instabilità genomica. I proto-oncogeni sono un gruppo di geni cellulari normali che hanno un effetto stimolante sui processi di divisione cellulare attraverso proteine ​​specifiche - i loro prodotti di espressione. La trasformazione di un proto-oncogene in un oncogene (un gene che determina le proprietà tumorali delle cellule) è uno dei meccanismi per l'emergenza delle cellule tumorali. Ciò può verificarsi a seguito di una mutazione del codice genetico del proto-oncogene con un cambiamento nella struttura di una proteina specifica del prodotto di espressione genica o un aumento del livello di espressione del proto-oncogene quando la sua sequenza regolatoria è mutato (mutazione puntiforme) o quando il gene viene trasferito in una regione del cromosoma trascritta attivamente (aberrazioni cromosomiche). Al momento è stata studiata l'attività cancerogena dei proto-oncogeni del gruppo ras (HRAS, KRAS2). In varie malattie oncologiche si registra un aumento significativo dell'attività di questi geni (cancro al pancreas, cancro Vescia eccetera.). Viene anche divulgata la patogenesi del linfoma di Burkitt, in cui l'attivazione del proto-oncogene MYC si verifica quando viene trasferito nella regione dei cromosomi, che contiene codici immunoglobulinici attivamente trascritti.

I geni soppressori sono un gruppo di geni la cui funzione è opposta a quella dei proto-oncogeni. I geni soppressori hanno un effetto inibitorio sui processi di divisione cellulare e escono dal processo di differenziazione. È stato dimostrato che in un certo numero di casi l'inattivazione dei geni soppressori con la scomparsa della loro influenza antagonista nei confronti dei proto-oncogeni porta allo sviluppo di alcuni malattie oncologiche. Pertanto, la perdita di una regione cromosomica contenente geni soppressori porta allo sviluppo di malattie come il retinoblastoma, il tumore di Wilms e altre neoplasie.

Sfortunatamente, la teoria della mutagenesi tumorale non ha ancora risposto a una serie di domande teoriche molto importanti sulle cause dello sviluppo del tumore, non è stata in grado di spiegare i fenomeni di aneuploidia del cariotipo individuale nel cancro e, ovviamente, non ha permesso lo sviluppo Di mezzi efficaci per il trattamento del cancro e di altri tumori maligni. Non ci soffermeremo su questa nota piattaforma teorica dei meccanismi di sviluppo del cancro, poiché è esposta in modo molto dettagliato nei principali manuali moderni di oncologia, nella letteratura specializzata sulla biologia del cancro e in Wikipedia. Il lettore curioso troverà una descrizione di questa teoria in un'intera cascata di ricerche scientifiche negli ultimi 50 anni. Questa teoria è stata supportata da Herman Muller, Alfred Knudson, Robert Weinberg, Bert Vogelstein, Eric Faron, che in vari momenti tra il 1914 e il 2010. trovato conferma, prova del fatto che il cancro è il risultato di mutazioni genetiche.

Un'altra teoria della cancerogenesi è la teoria delle mutazioni casuali. L'autore della teoria delle mutazioni casuali, uno scienziato dell'Università di Washington, Lawrence A. Loeb, che ha sostenuto che in ogni cellula durante la sua vita, una mutazione casuale si verifica in media in un solo gene. Secondo Lawrence Loeb, a volte sotto l'influenza di agenti cancerogeni, ossidanti o come risultato di una violazione del sistema di replicazione e riparazione del DNA, la frequenza delle mutazioni aumenta notevolmente. La conclusione del ricercatore è che il cancro si verifica a causa di un numero enorme di mutazioni, da 10.000 a 100.000 per cellula. Ma Lawrence Loeb ammette che è molto difficile confermare o confutare questa ipotesi. Pertanto, secondo la teoria di Lawrence A. Loeb, la cancerogenesi è una conseguenza del verificarsi di mutazioni casuali che forniscono alla cellula vantaggi nella divisione. I riarrangiamenti cromosomici nell'ambito di questa teoria sono considerati solo casuali sottoprodotto cancerogenesi.

Non meno teoria generalmente accettata dell'origine del tumore è la teoria dell'instabilità cromosomica precoce. I fondatori di questa teoria sono Christoph Lingauer e Bert Vogelstein. Nel 1997, hanno scoperto che ci sono molte cellule con un numero alterato di cromosomi in un tumore maligno del retto e hanno avanzato l'idea che l'instabilità cromosomica precoce porti alla comparsa di mutazioni negli oncogeni e nei geni oncosoppressori. L'idea principale della teoria è l'instabilità del genoma. Questo fattore genetico insieme alla pressione della selezione naturale può portare all'emergenza tumore benigno, che, secondo gli autori, a volte si trasforma in un tumore maligno che dà metastasi.

Esiste un punto di vista alternativo sull'origine del cancro, definito come "teoria dell'aneuploidia". L'autore di questa teoria, Peter Duesberg, uno scienziato dell'Università della California a Berkeley, nel 2003 ha creato una teoria secondo la quale il cancro è il risultato esclusivamente di aneuploidia e le mutazioni in geni specifici non svolgono assolutamente alcun ruolo nella carcinogenesi. Aneuploidia - cambiamenti dovuti ai quali le cellule contengono un numero di cromosomi che non è un multiplo del set principale di cromosomi. Recentemente, l'aneuploidia è anche intesa come l'accorciamento e l'allungamento dei cromosomi, il movimento delle loro grandi sezioni (traslocazione). La maggior parte delle cellule aneuploidi muore immediatamente, ma i pochi sopravvissuti non hanno la stessa dose di migliaia di geni di cellule normali. Il team ben coordinato di enzimi che assicurano la sintesi del DNA e la sua integrità si rompe, le rotture compaiono nella doppia elica, destabilizzando ulteriormente il genoma. Maggiore è il grado di aneuploidia, più instabile è la cellula e più è probabile che appaia una cellula in grado di crescere ovunque. L'ipotesi di aneuploidia iniziale in questa teoria suggerisce che l'inizio e la crescita di un tumore in Di più associato a errori nella distribuzione dei cromosomi che con il verificarsi di mutazioni in essi. Questa teoria è stata più volte criticata perché non spiegava le cause ei meccanismi della formazione delle aneuploidie.

I ricercatori della Mayo Clinic (USA) utilizzando tecniche note e nuove per riprodurre il cancro umano nei topi sono stati in grado di dimostrare che il cancro è indubbiamente associato all'aneuploidia e hanno anche identificato le cause e il meccanismo di questa relazione. È stato riscontrato che le cellule non sono in grado di sopprimere il tumore in presenza di mitosi incompleta. “È come perdere il software antivirus sul tuo computer, ? spiega il portavoce della clinica Bob Nellis. ? una tale cellula, per così dire, dice al cancro stesso: vieni e prendimi. Tuttavia, una tale aberrazione cromosomica non sempre porta al cancro. Dipende dalla storia genetica dell'individuo e dal tipo di cancro. Gli scienziati hanno scoperto che molto spesso l'aneuploidia causa il cancro al colon e il linfoma. In precedenza, nessuno sapeva con certezza se l'aneuploidia porta al cancro o ne è causata. Pertanto, per molto tempo la teoria dell'aneuploidia nell'origine del cancro è stata uno dei numerosi punti di vista convenzionali. Tuttavia, nel 2011, P. Duesberg ei suoi collaboratori sono riusciti a oggettivare molto seriamente una serie di fattori scientifici studiando a lungo i cariotipi. vari tipi cancro. Approfondiremo il nuovo concetto sull'origine del cancro nella prossima sezione di questo capitolo.

C'è anche un'altra teoria sull'origine del cancro dalle cellule embrionali. Nel corso degli anni, diversi scienziati hanno avanzato ipotesi sullo sviluppo del cancro da cellule embrionali. Nel 1875, J. Cohnheim ipotizzò che i tumori cancerosi si sviluppassero da cellule embrionali che non erano necessarie nel processo. sviluppo embrionale. Nel 1911, V. Rippert suggerì che un ambiente alterato permette alle cellule embrionali di eludere il controllo del corpo sulla loro riproduzione. Nel 1921, W. Rotter suggerì che le cellule germinali primitive "si stabilissero" in altri organi durante lo sviluppo dell'organismo.

Un altro punto di vista sull'origine del cancro è formulato nella teoria dell'oncogenesi tissutale. Yu.M. Vasiliev. Secondo questa teoria, la causa della comparsa delle cellule tumorali è una violazione del sistema di controllo dei tessuti per la proliferazione di cellule clonogeniche con oncogeni attivati. Il fatto principale che conferma il meccanismo basato sulla violazione dell'omeostasi tissutale è la capacità delle cellule tumorali di normalizzarsi durante la differenziazione. Studi di laboratorio sui topi hanno dimostrato che anche le cellule con anomalie cromosomiche si normalizzano durante la differenziazione.

Nelle sue opere, Yu.M.Vasiliev ha studiato la reversibilità di questa trasformazione a livello genetico molecolare. Concludendo, Yu.M. Vasiliev (1986) scrive: “Pertanto, sono possibili transizioni reversibili causate da fattori esterni tra il fenotipo cellulare normale e quello trasformato. I risultati degli ultimi anni hanno portato all'emergere di visioni fondamentalmente nuove sul meccanismo di autonomia delle cellule tumorali. È ormai noto che tale indipendenza deriva non dall'irreversibile perdita della capacità della cellula di rispondere alle influenze ambientali, ma dall'eccessiva stimolazione della cellula da parte di oncoproteine ​​endogene che imitano una delle tipi normali reazione cellulare, vale a dire la reazione della membrana alle molecole - ligandi, non associati al substrato.

A modalità elevata proliferazione, la rottura della struttura dell'omeostasi tissutale determina uno spostamento verso l'embrionizzazione, che modifica il rapporto tra stimolatori e inibitori della mitosi, con conseguente "sovrastimolazione". Pertanto, nel modello tissutale sono associati il ​​​​profilo cancerogeno, la modalità di proliferazione, il grado di ringiovanimento, la distorsione della struttura e la funzione dell'omeostasi, nonché la crescita incontrollata delle cellule clonogeniche. In definitiva, questo può portare a neoplasie maligne - cellule tumorali.

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Cancer Cell, ma in un'altra pubblicazione? Giornale di biologia cellulare? I ricercatori del National Cancer Institute (USA) hanno dimostrato che l'organizzazione spaziale dei geni può essere la chiave per la diagnosi dei tumori maligni. Hanno scoperto che nelle cellule dei tessuti colpiti dal cancro al seno, alcuni geni cambiano posizione rispetto alle cellule sane. Scoprire la posizione di un solo gene? HES5? ha permesso agli scienziati di diagnosticare il cancro con una precisione del 100%.

Anche la teoria della carcinogenesi a quattro stadi è una delle teorie esistenti L'origine del cancro è descritta in Wikipedia (Russia) e Galitsky V. A. (2003) nel lavoro "Carcinogenesi e meccanismi di segnalazione intracellulare" . Secondo questa teoria, il substrato materiale della trasformazione tumorale delle cellule sono vari tipi di danni all'apparato genetico della cellula ( mutazioni somatiche, aberrazioni cromosomiche, ricombinazioni), causando la trasformazione di proto-oncogeni in oncogeni o aumentando bruscamente il livello della loro espressione. L'iperespressione degli oncogeni cellulari, che provoca la trasformazione tumorale, può avvenire anche in caso di persistente demetilazione del loro DNA in assenza di qualsiasi danno agli oncogeni stessi. La conseguenza di questi cambiamenti è la comparsa a un certo livello di cascate di segnali intracellulari di un segnale proliferativo non autorizzato che provoca una divisione cellulare incontrollata. Il danno al materiale genetico della cellula si verifica sotto l'influenza di fattori cancerogeni esterni e interni discussi sopra. Impatto primario fattore cancerogeno per cellula è chiamato "iniziazione" e consiste nel verificarsi di un cambiamento potenzialmente trasformativo negli oncogeni cellulari, nonché nell'arresto non autorizzato di geni soppressori o geni che causano l'apoptosi e nell'attivazione di geni che prevengono l'apoptosi. Le cascate di segnalazione intracellulare sono disposte in modo tale che una violazione di uno solo dei loro collegamenti provocherà l'apoptosi cellulare e non la sua divisione incontrollata, pertanto, la cancerogenesi di successo richiede cambiamenti in molti collegamenti che imitano al massimo l'effetto delle citochine ed eliminano la possibilità di morte cellulare. Questo è il primo stadio della cancerogenesi.

Tuttavia, per l'attuazione della trasformazione tumorale della cellula - "promozione" - è necessario esporre nuovamente la cellula a un fattore cancerogeno (lo stesso che ha causato l'inizio, o altro), o un fattore che non è un cancerogeno, ma capace di provocare l'attivazione di oncogeni alterati - il promotore. Di norma, i promotori causano la proliferazione cellulare attivando cascate di segnali proliferativi, principalmente la proteina chinasi C. La promozione è il secondo stadio della carcinogenesi. La formazione di tumori dovuta all'azione di retrovirus oncogeni che introducono un oncogene attivo nella cellula equivale all'attuazione dei primi due stadi della carcinogenesi - in questo caso, l'inizio è avvenuto in altre cellule di un altro organismo, dove l'alterato oncogene è stato catturato nel genoma del retrovirus.

La comparsa di segnali non autorizzati è, sebbene necessaria, ma non una condizione sufficiente per la formazione di un tumore. La crescita del tumore diventa possibile solo dopo l'implementazione di un altro, terzo, stadio della carcinogenesi: l'evasione delle cellule trasformate da un'ulteriore differenziazione, che di solito è causata dall'attività non autorizzata dei geni di alcuni microRNA cellulari. Questi ultimi interferiscono con il funzionamento delle proteine ​​responsabili del corso della specializzazione cellulare; è noto che almeno il 50% dei tumori è associato a determinate lesioni nelle regioni del genoma che contengono geni miRNA. L'interruzione della differenziazione è possibile anche a causa della mancanza di citochine necessarie per la transizione delle cellule in maturazione allo stadio successivo di specializzazione (in questo caso, la presenza di una citochina può causare la normalizzazione e la continua differenziazione delle cellule tumorali - un processo inverso alla carcinogenesi ). La maturazione delle cellule trasformate viene sospesa e, come risultato della continua proliferazione e soppressione dell'apoptosi, si accumulano formando un tumore, un clone di cellule con una serie di caratteristiche che non sono caratteristiche delle normali cellule del corpo. Pertanto, in particolare, le cellule tumorali sono caratterizzate da un alto livello di aneuploidia e poliploidia, che è il risultato dell'instabilità del genoma. Anche osservato varie violazioni mitosi. Le cellule tumorali con il set di cromosomi più comune formano una linea staminale.

Durante lo sviluppo di un tumore, a causa della sua instabilità genetica, si verifica un frequente cambiamento nella sua composizione cellulare e un cambiamento nella linea staminale. Questa strategia di crescita è adattativa, poiché sopravvivono solo le cellule più adatte. Le membrane delle cellule tumorali non sono in grado di rispondere agli stimoli del microambiente (ambiente intercellulare, sangue, linfa), che porta a una violazione delle caratteristiche morfologiche del tessuto (atipismo cellulare e tissutale). Il clone tumorale formato (linea staminale) sintetizza le proprie citochine e segue il percorso per aumentare il tasso di divisione, prevenendo l'esaurimento dei telomeri, eludendo la sorveglianza immunitaria del corpo e fornendo un intenso afflusso di sangue. Questo è il quarto fase finale carcinogenesi - progressione del tumore. Il suo significato biologico risiede nel superamento definitivo degli ostacoli nel percorso di espansione del tumore. La progressione del tumore è spasmodica e dipende dall'emergere di una nuova linea staminale di cellule tumorali. Crescendo nei vasi sanguigni e linfatici, le cellule tumorali si diffondono in tutto il corpo e, stabilendosi nei capillari di vari organi, formano focolai secondari (metastatici) di crescita tumorale.

Conoscere la causa della malattia è avere la chiave per la sua cura. Ma non tutte le patologie sono così semplici. La natura delle neoplasie, maligne e benigne, non è ancora del tutto nota agli scienziati. L'oncologia è direttamente coinvolta nel suo studio, una scienza la cui specificità è il cancro: studio, diagnosi, cura e prevenzione. Oggi gli scienziati hanno a disposizione diverse teorie sulla cancerogenesi. In altre parole, versioni dell'origine e dello sviluppo di un tumore canceroso nel corpo. Conosciamoli.

Cancerogenesi - che cos'è

La parola deriva dal lat. cancerogenesi. Questa è una combinazione di due concetti: "cancro" + "sviluppo", "genesi".

Da qui la definizione: un fenomeno complesso patologico, il processo sia dell'inizio che dell'ulteriore progressione di un tumore canceroso. Sostituisce il concetto di "oncogenesi".

Fasi del processo

La più comune è la teoria della cancerogenesi multistadio. In altre parole, un tumore canceroso si sviluppa sempre, passando attraverso diversi stadi specifici, secondo lo stesso algoritmo in tutti gli organismi. Queste sono le seguenti fasi:

• Iniziazione. Un altro nome è la trasformazione del tumore. Il primo passo è un cambiamento irreversibile nel genoma della massa cellulare somatica (mutazione). Succede molto rapidamente: l'account viene conservato per minuti, ore. La cellula alterata può rimanere inattiva per lungo tempo. Oppure il processo è completamente terminato a questo punto.
• Promozione. Interazione tra la cellula mutata e fattori all'interno dell'organismo. Rimangono particelle modificate con elevata attività riproduttiva. Questa è una manifestazione del fenotipo sottostante del tumore.
• Progressione. Lo stadio è caratterizzato da ulteriori cambiamenti nel genoma, selezione dei cloni cellulari più adattati. Lo stadio di un tumore canceroso morfologicamente evidente e già in grado di metastatizzare è caratterizzato da una crescita invasiva.

teoria della mutazione

Questa teoria della cancerogenesi nel mondo moderno è generalmente accettata. Il cancro inizia nel corpo con una piccola cellula. Cosa c'è che non va in lei? I processi di mutazione iniziano ad accumularsi in regioni specifiche del suo DNA. Influenzano il processo di sintesi di nuove proteine. unità elementare l'organismo inizia a produrre un nuovo, difettoso sostanza proteica. E poiché la maggior parte delle cellule del corpo viene aggiornata esclusivamente per divisione, questi disturbi cromosomici della cellula difettosa del corpo vengono ereditati dalle figlie. Questi, a loro volta, li trasmettono a nuovi durante la loro riproduzione. Un tumore canceroso appare nel corpo.

Il fondatore della teoria mutazionale della carcinogenesi è il biologo tedesco T. Boveri. La stessa ipotesi fu fatta da lui nel 1914. Boveri ha affermato che la causa del cancro è alterazioni cromosomiche nelle cellule.

Negli anni successivi, la sua posizione è stata supportata dai colleghi:

• R. Knudson.
• G.Müller.
• B. Vogelstein.
• E. Faron.
• R.Weinberg.

Per decenni, questi scienziati hanno trovato prove del fatto che il cancro è una conseguenza delle mutazioni genetiche cellulari.

mutazioni casuali

Questa teoria della cancerogenesi in alcuni aspetti è simile alla posizione di Boveri e dei suoi collaboratori. Il suo autore è lo scienziato L. Loeb, un impiegato dell'Università di Washington.

Lo specialista ha sostenuto che, secondo gli indicatori medi, in ogni cellula durante tutta la sua vita, può verificarsi una mutazione in un solo gene. Ma in alcuni casi, la loro frequenza (mutazione) aumenta. Ciò è facilitato da ossidanti, agenti cancerogeni (fattori ambientali che causano direttamente il cancro) o disturbi nei processi di riparazione e replicazione del DNA stesso.

L. Loeb ha sostenuto che il cancro è sempre una conseguenza di un numero enorme di mutazioni per cellula. Quindi, in media, il loro numero dovrebbe raggiungere i 10-100 mila! Ma l'autore stesso ammette anche che è molto difficile in qualche modo confermare o confutare ciò che ha affermato.

Così, dentro questo caso l'oncogenesi è considerata una conseguenza di mutazioni cellulari che forniscono a una data cellula vantaggi nella divisione. Nell'ambito di questa teoria della cancerogenesi, i tumori, i riarrangiamenti cromosomici hanno già un valore collaterale.

Instabilità cromosomica precoce

Gli scienziati hanno avuto una nuova idea come risultato della ricerca pratica. Hanno scoperto che nella formazione maligna del retto ci sono molte cellule con un numero alterato di cromosomi. Questa osservazione ha permesso loro di sostenere che l'instabilità cromosomica precoce si traduce in oncogeni, soppressori tumorali.

Questa teoria si basa sull'instabilità del genoma. Questo fattore, unito a tutta la selezione naturale conosciuta, può portare all'apparizione neoplasia benigna. Ma a volte si trasforma in un tumore maligno che cresce con metastasi.

Aneuploidia

Un'altra teoria degna di nota sulla cancerogenesi. Il suo autore è lo scienziato P. Duesberg, che lavora presso l'Università della California, USA. Secondo lui, il cancro è solo una conseguenza dell'aneuploidia. Le mutazioni osservate in geni specifici non svolgono alcun ruolo nel processo di carcinogenesi.

Quali sono i cambiamenti, a seguito dei quali le cellule iniziano a differire nel numero di cromosomi, in nessun modo un multiplo del loro set principale. Nei tempi moderni, questo include anche l'allungamento / accorciamento dei fili cromosomici, la loro traslocazione - il movimento di grandi sezioni.

Naturalmente, la stragrande maggioranza delle cellule aneuploidi morirà. Ma in alcuni dei sopravvissuti, il numero (ed è già misurato in migliaia) di geni non sarà lo stesso delle cellule normali. La conseguenza è la disintegrazione del gruppo enzimatico, il cui lavoro armonioso fornita la sintesi e l'integrità del DNA, la comparsa di una massa di rotture nella doppia elica, che già destabilizza ulteriormente il genoma. Maggiore è il livello di aneuploidia, più instabile è la cellula, maggiore è la probabilità che appaia una particella "sbagliata" che esisterà e si dividerà in qualsiasi parte del corpo.

L'essenza della teoria è che l'aspetto e lo sviluppo di un tumore maligno sono più dovuti a errori nella distribuzione cromosomica che a processi mutazionali.

Embrionale

Una delle teorie ampiamente presentate sulla carcinogenesi in oncologia è embrionale. Collegamento dello sviluppo del cancro con le cellule germinali.

Diversi studiosi hanno elaborato le proprie idee su questo. anni diversi. Conosciamo brevemente le loro opinioni:

• J.Conheim (1875). Lo scienziato ha avanzato l'ipotesi che le cellule tumorali si sviluppino da quelle embrionali. Ma solo di quelli che si sono rivelati inutili nel processo di sviluppo dell'embrione.
• W. Rippert (1911). La sua ipotesi si basa sul fatto che l'ambiente mutato può consentire alla cellula embrionale di "nascondersi" dal sistema di controllo del corpo sul suo sviluppo e sull'ulteriore riproduzione.
• W.Rotter (1927). Lo scienziato ha espresso la seguente ipotesi: le cellule embrionali primitive possono in qualche modo stabilirsi negli organi, nei tessuti del corpo nel processo del suo sviluppo embrionale. Queste particelle diventeranno il fulcro dello sviluppo della neoplasia in futuro.

tessuto

Uno degli autori riconosciuti della teoria tissutale della cancerogenesi è lo scienziato Yu M. Vasiliev. Secondo le sue opinioni, la causa dello sviluppo di un tumore canceroso è una violazione del controllo del sistema tissutale sulla proliferazione delle cellule clonogeniche. Ma sono queste particelle che hanno attivato gli oncogeni.

Il principale fatto provato che conferma la teoria è la capacità delle cellule tumorali di normalizzarsi durante la loro differenziazione. Questo ci ha permesso di affermare ricerca di laboratorio sui topi. Anche le cellule tumorali con un set cromosomico alterato vengono normalizzate durante la differenziazione.

Molto è collegato nella teoria dei tessuti: un profilo cancerogeno, gradi di ringiovanimento, cambiamenti nelle funzioni, strutture dell'omeostasi, modalità di proliferazione, crescita incontrollata di particelle clonogeniche del corpo. Tutta questa combinazione alla fine porta alla formazione di un tumore maligno.

Virale

La teoria virale della cancerogenesi è popolare anche nel mondo scientifico. Si basa su quanto segue: per l'aspetto e lo sviluppo di un tumore canceroso, la presenza di un virus nel corpo, cancerogeni importante (a differenza di una normale infezione) solo in una fase molto precoce. Provoca cambiamenti ereditari nella cella, che vengono successivamente trasferiti alle filiali in proprio, senza la sua partecipazione.

La natura virale di alcuni tumori già dimostrato dagli scienziati. Questo è il virus Rous che causa il sarcoma nei polli, l'agente filtrante che causa il papilloma di Shoup nei conigli, il fattore latte è la causa del cancro al seno nei topi. In totale, oggi sono state studiate circa 30 di queste malattie dei vertebrati: per quanto riguarda le persone, si tratta di papillomi e condilomi, che vengono trasmessi da persona a persona attraverso il contatto sessuale e domestico.

Gli scienziati conoscono anche virus che possono causare vari tipi di leucemia nei topi. Questo è il virus di Friend, Gross, Moloney, Mazurenko, Grafi.

Come risultato della ricerca, anche gli esperti sono giunti alla conclusione che malignità la natura virale può anche essere causata artificialmente. Ciò richiede acidi nucleici, che sono isolati dai virus tumorali. Esso (acido) introduce ulteriori dati genetici nella cellula, che causa la malignità della particella.

Il fatto che la causa della formazione del tumore sia una sostanza chimica (acido nucleico) avvicina questa versione a quella polietiologica. E questo è già un passo verso lo sviluppo di una teoria unificata dell'origine della formazione del cancro.

teoria chimica

Secondo lei, la causa principale delle mutazioni cellulari che portano allo sviluppo del cancro è l'ambiente chimico. Gli scienziati li dividono in diversi gruppi:

• Agenti cancerogeni genotossici. Reagiranno direttamente con il DNA.
• carcinogeni epigenetici. Causano cambiamenti nella cromatina, la struttura del DNA, senza alterarne la sequenza stessa.

Le cause esterne nell'ambito della teoria della cancerogenesi chimica sono suddivise nei seguenti gruppi:

• Chimico. Ammine aromatiche e idrocarburi, amianto, fertilizzanti minerali, insetticidi, pesticidi, erbicidi.
• Fisico. Questo diverso tipo radiazioni - ionizzanti, radiazioni. L'influenza dei radionuclidi sugli organismi merita grande attenzione.
• Biologico.

Altre teorie

Nel mondo scientifico moderno esistono anche le seguenti teorie sull'aspetto e lo sviluppo dei tumori cancerosi:

• Epigenetico.
• Immune.
• Cellule staminali tumorali.
• Evolutivo.

Il lettore ha ormai familiarità sia con il concetto di "carcinogenesi", le fasi di sviluppo di un tumore canceroso, sia con le principali teorie dell'oncogenesi. Il più riconosciuto di loro oggi è mutazionale. Il futuro del mondo scientifico sta nello sviluppo di una teoria unificata che aiuterà l'umanità a sconfiggere per sempre questa terribile malattia.

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Sviluppo della teoria della mutazione del cancro

Pietre miliari nello sviluppo della teoria mutazionale della carcinogenesi:

• 1914 - Il biologo tedesco Theodor Boveri suggerisce che le anomalie cromosomiche potrebbero portare al cancro.
• 1927 - Hermann Möller scopre che le radiazioni ionizzanti causano mutazioni.
• 1951 - Muller propone una teoria secondo la quale le mutazioni sono responsabili della trasformazione maligna delle cellule.
• 1971 - Alfred Knudson ha spiegato le differenze nell'incidenza di forme ereditarie e non ereditarie di cancro alla retina (retinoblastoma) dal fatto che per una mutazione nel gene RB, entrambi i suoi alleli devono essere interessati e una delle mutazioni deve essere ereditabile.
• all'inizio degli anni '80 è stato mostrato il trasferimento di un fenotipo trasformato dal DNA da cellule maligne (trasformate spontaneamente e chimicamente) e tumori a cellule normali. In effetti, questa è la prima prova diretta che i segni di trasformazione sono codificati nel DNA.
• 1986 - Robert Weinberg identifica per la prima volta un gene soppressore del cancro.
• 1990 - Burt Vogelstein ed Eric Faron pubblicano una mappa delle mutazioni sequenziali associate al cancro colorettale. Una delle conquiste della medicina molecolare negli anni '90. era la prova che il cancro è una malattia multifattoriale genetica.
• 2003 - Il numero di geni identificati associati al cancro ha superato i 100 e continua a crescere rapidamente.

Proto-oncogeni e geni soppressori

La prova diretta della natura mutazionale del cancro può essere considerata la scoperta di proto-oncogeni e geni soppressori, i cui cambiamenti nella struttura e nell'espressione a causa di vari eventi mutazionali, comprese le mutazioni puntiformi, portano alla trasformazione maligna.

Secondo i concetti moderni, sono necessari da tre a sei danni genetici aggiuntivi (a seconda della natura della mutazione originaria o predisponente, che può predeterminare il percorso di sviluppo della malattia) per completare il processo di neoplasia (formazione del tumore) che è iniziato. I dati degli studi epidemiologici, clinici, sperimentali (su colture cellulari trasformate e su animali transgenici) e di genetica molecolare sono in buon accordo con queste idee.

Fenotipo mutatore

L'incidenza del cancro negli esseri umani è molto più alta di quanto teoricamente previsto, sulla base del presupposto dell'occorrenza indipendente e casuale di mutazioni nella cellula tumorale. Per spiegare questa contraddizione, viene proposto un modello secondo il quale un evento precoce di cancerogenesi è un cambiamento in una cellula normale, che porta ad un forte aumento della frequenza delle mutazioni: l'emergere di un fenotipo mutatore.

La formazione di tale costituzione avviene con l'accumulo di oncogeni che codificano per proteine ​​coinvolte nei processi di divisione cellulare e nei processi di accelerazione della divisione e differenziazione cellulare, in combinazione con l'inattivazione di geni soppressori responsabili della sintesi di proteine ​​che inibiscono divisione cellulare e induzione dell'apoptosi (morte cellulare geneticamente programmata). Gli errori di replica sono soggetti a correzione da parte del sistema di riparazione post-replicativa. Alto livello La fedeltà di replicazione del DNA viene mantenuta sistema complesso controllo dell'accuratezza della replica: ripara i sistemi che correggono gli errori che si verificano.

Nell'uomo sono noti 6 geni per la riparazione post-replicativa (geni di stabilità). Le cellule con un difetto nel sistema di riparazione post-replicativo sono caratterizzate da un aumento della frequenza delle mutazioni spontanee. Il grado dell'effetto mutatore varia da un aumento di due volte della mutabilità a un aumento di sessanta volte.

Le mutazioni nei geni di stabilità sono un evento precoce della carcinogenesi, generando una serie di mutazioni secondarie in vari geni e un tipo speciale di instabilità della struttura del DNA sotto forma di elevata variabilità nella struttura dei microsatelliti nucleotidici, la cosiddetta instabilità dei microsatelliti. L'instabilità dei microsatelliti è un indicatore del fenotipo mutatore e caratteristica diagnostica un difetto nella riparazione post-replicativa, che viene utilizzato per dividere i tumori e le linee cellulari tumorali in RER+ e RER- (RER è un'abbreviazione delle parole errori di replica, sottolinea che l'instabilità è il risultato di errori di replica non riparati). L'instabilità dei microsatelliti è stata riscontrata anche in linee cellulari selezionate per la resistenza agli agenti alchilanti e a diverse altre classi di farmaci. L'instabilità dei microsatelliti a causa del metabolismo del DNA alterato, la sua replicazione e riparazione è la causa dello sviluppo del tumore.

Come risultato di un difetto nella riparazione post-replicativa, si verifica l'accumulo di mutazioni nei geni dei punti critici, che è un prerequisito per la progressione cellulare fino alla completa malignità. L'inattivazione del sistema recettore dovuta alla mutazione frameshift nelle ripetizioni della sequenza codificante è osservata solo nelle cellule tumorali e non viene rilevata senza instabilità dei microsatelliti.

La carcinogenesi dovuta a carenza di riparazione post-replicativa procede in almeno tre fasi:

1. le mutazioni eterozigoti nei geni per la riparazione post-replicativa creano un fenotipo "promutatore" somatico;
2. la perdita dell'allele wild-type produce un fenotipo mutatore somatico;
3. successive mutazioni (in oncogeni e geni oncosoppressori) portano alla perdita del controllo della crescita e creano un fenotipo canceroso.

Altre teorie sulla cancerogenesi

La teoria della mutazione classica sopra descritta ha dato almeno tre rami alternativi. Questa è una teoria tradizionale modificata, la teoria dell'instabilità precoce e la teoria dell'aneuploidia.

La prima è un'idea ripresa da Lawrence A. Loeb dell'Università di Washington, da lui espressa nel lontano 1974. Secondo i genetisti, in ogni cellula durante la sua vita, si verifica in media una mutazione casuale in un solo gene. Ma, secondo Loeb, a volte per un motivo o per l'altro (sotto l'influenza di agenti cancerogeni o ossidanti, o come risultato di una violazione del sistema di replicazione e riparazione del DNA), la frequenza delle mutazioni aumenta notevolmente. Crede che le origini della cancerogenesi siano il verificarsi di un numero enorme di mutazioni, da 10.000 a 100.000 per cellula. Tuttavia, ammette che è molto difficile confermarlo o negarlo. Così, punto chiave Una nuova versione della teoria tradizionale della cancerogenesi rimane l'emergere di mutazioni che forniscono alla cellula vantaggi nella divisione. I riarrangiamenti cromosomici nell'ambito di questa teoria sono considerati solo come un sottoprodotto casuale della cancerogenesi.

Nel 1997, Christoph Lingaur e Bert Vogelstein hanno scoperto che ci sono molte cellule con un numero alterato di cromosomi in un tumore maligno del retto. Hanno suggerito che l'instabilità cromosomica precoce causa la comparsa di mutazioni negli oncogeni e nei geni oncosoppressori. Hanno proposto una teoria alternativa della carcinogenesi, secondo la quale il processo si basa sull'instabilità del genoma. Questo fattore genetico, unito alla pressione della selezione naturale, può portare alla comparsa di un tumore benigno, che a volte si trasforma in maligno, dando metastasi.

Ipotesi di aneuploidia iniziale

Nel 1999, Peter Duesberg dell'Università della California a Berkeley ha creato una teoria secondo la quale il cancro è il risultato esclusivamente di aneuploidia e le mutazioni in geni specifici non hanno nulla a che fare con esso. Il termine aneuploidia è stato usato per descrivere i cambiamenti che si traducono in cellule contenenti un numero di cromosomi che non sono un multiplo del set principale, ma più recentemente è stato utilizzato in un senso più ampio. Ora, l'aneuploidia è anche intesa come l'accorciamento e l'allungamento dei cromosomi, il movimento delle loro grandi sezioni (traslocazione). La maggior parte delle cellule aneuploidi muore immediatamente, ma i pochi sopravvissuti non hanno la stessa dose di migliaia di geni delle cellule normali. Un team ben coordinato di enzimi che assicurano la sintesi del DNA e la sua integrità si rompe, le rotture compaiono nella doppia elica, destabilizzando ulteriormente il genoma. Più alto è il grado di aneuploidia, più instabile è la cellula e più è probabile che alla fine emergerà una cellula che può crescere ovunque. A differenza delle tre teorie precedenti, l'ipotesi dell'aneuploidia primordiale suggerisce che l'origine e la crescita di un tumore siano più legate a errori nella distribuzione dei cromosomi che al verificarsi di mutazioni in essi.

Ipotesi di Conheim

Nel 1875, J. Cohnheim ipotizzò che i tumori cancerosi si sviluppassero da cellule embrionali che non erano necessarie nel processo di sviluppo embrionale.

Nel 1911, Rippert (V. Rippert) suggerì che l'ambiente mutato permette alle cellule embrionali di sfuggire al controllo dell'organismo sulla loro riproduzione.

Nel 1921, W. Rotter suggerì che le cellule germinali primitive "si stabilissero" in altri organi durante lo sviluppo dell'organismo. Tutte queste ipotesi sulle cause dello sviluppo dei tumori cancerosi sono rimaste a lungo dimenticate e solo di recente hanno iniziato a prestare attenzione.

Perché una persona si ammala di cancro? Qual è il meccanismo del suo aspetto e perché è così difficile da curare? Senza rispondere a queste domande...

Perché una persona si ammala di cancro? Qual è il meccanismo del suo aspetto e perché è così difficile da curare? Senza risolvere questi problemi, non saremo in grado di sconfiggere questo mortale malattia pericolosa nonostante tutti i progressi della medicina moderna. L'incidenza del cancro sta crescendo inesorabilmente di anno in anno in tutti i paesi del mondo. L'inesorabile aumento dell'incidenza è associato a fattori quali l'invecchiamento della popolazione, l'inquinamento ambientale, ecc. L'inquinamento ambientale include anche il cosiddetto inquinamento elettromagnetico, nonché un aumento del livello di esposizione medica della popolazione, anche a causa dell'uso sempre più diffuso di tomografia computerizzata con miglioramento del contrasto, di cui ho già scritto su Snob.

La cancerogenesi (lat. Cancerogenesi; Cancro - cancro, gr. Genesi - origine, sviluppo) è un processo complesso dell'origine e dello sviluppo del cancro. Il processo tumorale appartiene al gruppo delle malattie polietiologiche, cioè non esiste una ragione principale che possa contribuire alla comparsa e allo sviluppo di un tumore. La malattia si verifica quando contano anche una combinazione di molteplici condizioni e fattori, nonché la predisposizione ereditaria e la resistenza naturale del corpo. Nelle fasi avanzate della malattia, il cancro è una malattia incurabile.

Ci sono state molte teorie sulle cause del cancro. Tuttavia, veramente ipotesi scientifiche, costruiti su un'analisi rigorosa di fatti attendibili, sono relativamente pochi.

Nell'opera del medico inglese P. Pott "On cancer of the skin of the scrotum in smoke sweeps", pubblicata nel 1775, il cancro era considerato come malattia professionale. Durante la pulizia dei camini, la fuliggine veniva strofinata sulla pelle degli spazzacamini e dopo 10-15 anni sviluppavano il cancro della pelle. Sono stati identificati due fattori principali che causano lo sviluppo del cancro: 1) irritazione e danno costanti; 2) l'azione di alcune sostanze, che sono chiamate cancerogene. Spiegare i meccanismi di sviluppo di questa forma di cancro è stato l'inizio nuova era nello studio processo tumorale. Lo scienziato tedesco R. Virchow nel 1853 avanzò la "teoria dell'irritazione", che spiega la causa della comparsa del cancro nella ripetizione di lesioni meccaniche o chimiche dei tessuti. Pertanto, i fumatori contribuiscono allo sviluppo del cancro ai polmoni. i seguenti fattori: temperatura elevata che compare durante il fumo, bronchite cronica, che causa proliferazione attiva dell'epitelio dei polmoni, presenza di agenti cancerogeni nel tabacco.

Oggi è generalmente accettato che il fumo, l'alcolismo, sostanze chimiche(cancerogeni), l'effetto di prodotti tossici sul lavoro, malattie croniche, virus, protozoi, funghi, degrado ambientale, radiazioni, fattori ereditari contribuiscono allo sviluppo di tumori maligni. In totale, nel mondo sono state descritte più di 1000 sostanze cancerogene di natura esogena (esterna) ed endogena (interna). Ma subito dopo che la teoria di Virchow è emersa, sono sorte difficoltà: l'irritazione e gli effetti cancerogeni non sempre erano correlati tra loro. Inoltre, la semplice irritazione non ha sempre portato allo sviluppo del cancro. Ad esempio, 3,4-benzpirene e 1,2-benzpirene hanno quasi lo stesso effetto irritante, ma solo il primo composto è cancerogeno.

La fine del XIX secolo fu il periodo di massimo splendore della microbiologia e la nascita della virologia. In molti laboratori del mondo stavano cercando un "agente eziologico del cancro", e nel 1911 il medico americano P. Rous riuscì a dimostrare natura virale alcuni tumori di pollo. Ha ottenuto un estratto dal sarcoma del pollo che non conteneva alcuna cellula. L'introduzione dell'estratto in polli sani ha portato allo sviluppo di un tumore nel sito di iniezione. Per questi esperimenti, P. Raus ha ricevuto il Premio Nobel nel 1966. Il virus si integra nel genoma cellulare, introducendo Informazioni aggiuntive nella cellula, causando l'interruzione del genoma e l'interruzione dell'attività cellulare. I virus possono anche persistere a lungo nelle cellule, trovandosi in uno stato latente e sotto l'azione di agenti cancerogeni, fattori fisici, vengono attivati. Tuttavia, con l'aiuto della teoria del virus, non possiamo spiegare perché il cancro non ha sintomi. malattia infettiva, e perché le persone vicine hanno tumori maligni di diversi tipi morfologici, ad esempio, una moglie aveva un cancro al labbro e suo marito aveva un cancro allo stomaco.

Nel 1946, il microbiologo sovietico L.A. Zilber formulò la teoria genetica del virus della carcinogenesi, che rimuoveva una serie di difficoltà della teoria virale, in particolare il fenomeno del cancro non infettivo. Questa teoria, integrata da idee successive, divenne la base del moderno concetto di cancerogenesi. Questo concetto si basa sulla teoria dell'espressione oncogenica. Gli oncogeni sono geni che contribuiscono allo sviluppo del processo tumorale. Gli oncogeni sono stati scoperti nei virus (oncogeni virali) e nelle cellule (oncogeni cellulari). Gli oncogeni sono geni strutturali che codificano per le proteine. Normalmente sono inattivi, repressi, quindi sono chiamati protoncogeni. In determinate condizioni si verifica l'attivazione o l'espressione di oncogeni, vengono sintetizzate oncoproteine ​​​​che svolgono il processo di trasformazione di una cellula normale in una maligna. La trasformazione di un proto-oncogene in un oncogene è uno dei meccanismi per l'emergenza di cellule maligne. Tuttavia, in questo caso, non è stata trovata alcuna spiegazione per il fenomeno della scomparsa del virus tumorale dalla cellula tumorale.

Negli anni Trenta del XX secolo, gli studi del biochimico tedesco Otto Warburg dimostrarono che l'intensità della fermentazione era aumentata di 10-30 volte nelle cellule tumorali. O. Warburg ha dimostrato che le cellule tumorali ricevono l'energia di cui hanno bisogno a causa della glicolisi e consumano meno ossigeno rispetto ai tessuti normali. Pertanto, O. Warburg ha suggerito che il processo di degenerazione di una cellula in cancerosa è causato da un danno ai mitocondri, l'apparato respiratorio della cellula. Il passaggio a una via di energia priva di ossigeno, secondo la teoria di O. Warburg, porta a una divisione cellulare autonoma e incontrollata: inizia a comportarsi come un organismo indipendente che cerca la riproduzione. Le idee di O. Warburg furono confermate nel 1953, quando altri ricercatori furono in grado di trasformare cellule normali in cellule tumorali periodicamente, durante lungo periodo li ha privati ​​dell'ossigeno. Successivamente si è scoperto che nelle cellule tumorali, insieme alla fermentazione intensiva, viene effettuata la respirazione, cioè queste cellule traggono energia da due, di norma, fonti che si escludono a vicenda. Ciò ha minato le fondamenta della teoria del cancro di Warburg.

La teoria dei rudimenti embrionali della crescita tumorale è stata proposta dal patologo tedesco Yu.F. Konheim, secondo il quale nel primo periodo embrionale un gran numero di cellule che si diffondono in tutto il corpo condizioni avverse(trauma, immunosoppressione, irritazione meccanica prolungata) può dar luogo a crescita tumorale. Questa teoria in diversi periodi di tempo ha suscitato interesse o ha vissuto periodi di oblio. La comprensione dell'oncogenesi come forma speciale di embriogenesi è stata facilitata dalla scoperta di un marcatore tumorale - l'alfa-fetoproteina - una proteina caratteristica delle cellule embrionali e tumorali. La teoria di Conheim spiega bene lo sviluppo di tumori embrionali disontogenetici (teratomi, tumori dermoidi). Tuttavia, l'induzione di tumori sperimentali mediante impianto di tessuto embrionale non ha dato risultati convincenti.

Di grande importanza per lo sviluppo della teoria delle cause della crescita del tumore furono le opere dello scienziato tedesco Hanselmann, che diede la sua caratteristica della cellula tumorale. Credeva che questa cellula del corpo differisse in modo speciale dalla cellula madre. Tali proprietà speciali si manifestano morfologicamente in una ridotta differenziazione e fisiologicamente in una maggiore indipendenza di queste cellule. vari gradi differenziazione insieme alla capacità di esistenza indipendente, Hanselman ha designato il termine "anaplasia". Questo termine ha mantenuto il suo significato fino ad oggi.

Pertanto, tutte queste teorie hanno i loro difetti. Dichiarazione teoria dell'involuzione Iniziamo con un elenco di fatti noti.

La trasformazione tumorale della cellula è chiamata malignità. Segni generali di malignità:

1. La cellula è capace di divisione e riproduzione incontrollata e incontrollata.

2. C'è una violazione della differenziazione cellulare, rimane immaturo, giovane.

3. È caratterizzato da autonomia, indipendenza dalle influenze di controllo e regolazione dell'organismo. Più velocemente cresce il tumore, meno differenziate sono le cellule.

4. Capacità di metastatizzare. Le metastasi sono cellule che possono diffondersi in tutto il corpo per via ematogena, linfogena o altro e formare focolai del processo tumorale.

5. Una cellula maligna è caratterizzata da atipia morfologica e biochimica. Ciò significa che nelle cellule tumorali la superficie di contatto diminuisce, il numero di nessi - contatti che forniscono l'adesività delle membrane cellulari - diminuisce, la composizione delle glicoproteine ​​di membrana cambia - le catene di carboidrati si accorciano. Nella cellula iniziano a essere sintetizzate proteine ​​​​embrionali insolite per le cellule mature, aumenta la quantità di fosfotirosina. Tutto ciò porta a una violazione delle proprietà dell'inibizione del contatto, aumenta la labilità della membrana. Normalmente le cellule, entrando in contatto tra loro, smettono di dividersi. Nelle cellule tumorali, l'assenza di inibizione da contatto porta a una proliferazione incontrollata.

L'atipismo del metabolismo energetico si manifesta nella predominanza della glicolisi - aspetto antico metabolismo. Nelle cellule tumorali si osserva un effetto Pasteur negativo, cioè l'intensa glicolisi anaerobica non diminuisce quando si passa da condizioni anaerobiche a condizioni aerobiche, ma persiste (l'aumento della glicolisi nelle cellule tumorali provoca la loro elevata sopravvivenza in condizioni ipossiche). Il tumore assorbe attivamente i nutrienti. Si osserva il fenomeno delle trappole del substrato, che consiste in un aumento dell'affinità dell'enzima per il substrato (glucosio), nelle cellule tumorali l'attività dell'esochinasi aumenta di 1000 volte. Le cellule tumorali sono anche una trappola per le proteine, che porta alla cachessia del paziente. La predominanza della glicolisi provoca un aumento della concentrazione di acido lattico nelle cellule tumorali. Acidosi caratteristica, che porta a una violazione dell'attività vitale della cellula stessa (la zona di necrosi si trova solitamente al centro del tumore). Così, il tumore Influenza negativa sul corpo nel suo insieme c'è intossicazione causata dai prodotti del metabolismo e dal decadimento del tumore. Inoltre, il tumore priva il corpo di nutrienti essenziali e substrati energetici.

I cambiamenti involutivi nel corpo umano con l'età si verificano a tutti i livelli: molecolare, cellulare, organo ea livello dell'intero organismo. Un esempio di cambiamenti involutivi molecolari è la presenza dei cosiddetti contatori telomerici - piccole sequenze di nucleotidi alle estremità dei cromosomi, che si accorciano di una certa quantità ad ogni divisione. Pertanto, le cellule di un organismo multicellulare possono dividersi solo un numero limitato di volte, circa 50. Sono proprio i telomeri corti che sono stati trovati nelle cellule maligne. A livello di organi, con l'età si ha un aumento del numero di elementi stromali, di solito si ha una diminuzione delle dimensioni dell'organo e un deterioramento della sua funzione. SU livello di organismo c'è una diminuzione della crescita, dell'acuità visiva, della forza muscolare, della velocità di reazione, ecc., che osserviamo negli anziani.

L'involuzione a livello cellulare, soprattutto in condizioni sfavorevoli, come l'ipossia e lo scarso afflusso di sangue, può essere accompagnata dalla comparsa nelle cellule di alcuni segni degli organismi unicellulari più semplici, in primis la respirazione anaerobica. In alcuni casi, è anche possibile acquisire la capacità di divisione illimitata, quindi si verifica il cancro.

L'ipossia è oggi considerata un fattore chiave nella patogenesi delle neoplasie maligne. Esistono prove sperimentali e cliniche che l'ipossia delle cellule tumorali influisce sulla loro crescita, migliora la progressione maligna, in particolare il potenziale metastatico, e riduce anche la sensibilità ai farmaci chemioterapici e Radiazione ionizzante.

Condizioni sfavorevoli per le cellule del corpo sotto forma di una diminuzione dell'intensità del metabolismo, cambiamenti nell'equilibrio ionico del corpo, uno spostamento del pH dell'ambiente verso l'aumento del lato acido negli anziani. Questi fattori e i cambiamenti involutivi generali ad altri livelli del corpo umano contribuiscono all'involuzione a livello cellulare. Pertanto, la teoria involutiva della carcinogenesi risponde alla domanda sul perché l'incidenza del cancro aumenta con l'età.

Certo, ci sono casi alcuni tipi cancro e in giovane età, ad esempio, il sarcoma di Ewing, la malattia di Hodgkin. Tuttavia, questa è piuttosto un'eccezione alla regola e non esclude la tendenza generale all'aumento dell'incidenza del cancro con l'età. La morbilità oncologica infantile può essere spiegata dal fatto che i casi di involuzione in gioventù trovato ad altri livelli del corpo. Ad esempio, l'involuzione del timo inizia già con adolescenza. Inoltre, l'anemia è comune anche nei bambini, causando ipossia tissutale.

Il fatto che il meccanismo della trasformazione maligna sia genetico e che i cambiamenti si riferiscano all'apparato ereditario della cellula è fuori dubbio, nonostante il fatto che le generazioni successive di cellule tumorali mantengano tutte le proprietà di base. generazione precedente. È probabile che il meccanismo genetico della transizione della cellula verso un'esistenza più primitiva sia preservato in un organismo multicellulare per la possibilità della sopravvivenza di ogni singola cellula durante l'insorgenza di condizioni sfavorevoli per essa. Il principale tra tali fattori avversi è l'ipossia. In questo caso, la cellula passa temporaneamente a un tipo di alimentazione anaerobica. Per una tale transizione verso un'esistenza più o meno autonoma in condizioni avverse, i cosiddetti proto-oncogeni sono immagazzinati nel genoma cellulare. Dopo il miglioramento dell'ambiente, si verifica la trasformazione inversa della cellula e ritorna al suo stato normale. Ciò si verifica normalmente con la stragrande maggioranza di tali trasformazioni. Tuttavia, se lo sviluppo inverso della cellula non si è verificato dopo il miglioramento delle condizioni esterne per la sua esistenza, ciò potrebbe essere la causa della formazione di tumori benigni e maligni. Gli oncogeni, secondo questa teoria, dovrebbero far parte del genoma dei protozoi e delle cellule come geni normali che codificano proteine ​​che forniscono alla cellula la capacità di respirazione anaerobica, fissione accelerata, vita autonoma in un ambiente sfavorevole.

Il numero totale di geni nel genoma umano è di circa 100.000, tra cui ci sono circa 100 veri proto-oncogeni, cioè geni cellulari, disturbi funzione normale che può portare alla loro trasformazione in oncogeni e alla trasformazione tumorale della cellula. La trasformazione di un proto-oncogene in un oncogene porta alla sintesi di un'oncoproteina. Sotto l'influenza dell'oncoproteina, la regolazione della crescita cellulare, della proliferazione e della differenziazione viene disturbata, vengono create le condizioni per la replicazione accelerata del DNA e la divisione cellulare continua.

Pertanto, la trasformazione genetica di singole cellule di un organismo in un protozoo unicellulare aiuta la sopravvivenza individuale della cellula, ma porta alla morte graduale del macroorganismo. Probabilmente, un tale meccanismo per la sopravvivenza delle cellule di organismi multicellulari in condizioni di ipossia e deterioramento delle condizioni ambientali è universale negli animali e negli animali. flora ed è geneticamente determinato. Nella stragrande maggioranza dei casi, aiuta a superare il deterioramento a lungo termine delle condizioni di vita. Dopo il miglioramento di queste condizioni, viene ripristinata la normale struttura della cellula. Tuttavia, la linea oltre la quale avviene la divisione incontrollata della cellula trasformata, che non può essere gestita da sola il sistema immunitario, molto sottile. In casi eccezionali, quando si supera questa linea, si verifica la morte dell'individuo. Tuttavia, l'esistenza di un tale meccanismo offre vantaggi nella sopravvivenza della maggior parte degli organismi di un certo specie. La morte di un numero relativamente piccolo di organismi in cui si verificano rotture di questo meccanismo non influisce sulla sopravvivenza dell'intera specie di questi organismi nel suo insieme.

Dopo la trasformazione maligna involutiva, la cellula può di solito svolgere le sue funzioni che le erano inerenti prima della ristrutturazione, anche se non completamente. Ad esempio, le cellule di melanoma producono il pigmento melanina. osteosarcoma- tessuto osseo, cellule tumorali della tiroide - ormoni tiroidei, ecc. Questa funzione delle cellule maligne è solitamente patologicamente alterata ( osso prodotto in modo casuale dalle cellule di osteosarcoma), ma la sua presenza spesso aiuta nella diagnosi (rilevamento dell'iperproduzione di proteine ​​e ormoni specifici) e nel trattamento, ad esempio, con un metodo selettivo radioterapia iodio radioattivo cancro alla tiroide).

2. Crescita autonoma e illimitata del numero di cellule tumorali, con conseguente tumore. La modalità di esistenza coloniale è una caratteristica di alcuni protozoi. Ad esempio, Volvox forma una colonia a causa di una riproduzione incompleta. La colonia è più vitale delle singole cellule.

3. La cosiddetta indipendenza dall'ancoraggio riduce la necessità delle cellule maligne di segnali proliferativi esterni. Mentre la maggior parte dei tipi di cellule normali sono in grado di moltiplicarsi solo se sono attaccati a una specifica matrice non cellulare. I più semplici sono in grado di riprodursi senza substrato, in mezzi nutritivi liquidi.

4. La proliferazione della maggior parte delle cellule tumorali avviene sotto forma di divisione mitotica asimmetrica, mentre la mitosi è caratteristica delle cellule normali. I protozoi si riproducono sia sessualmente che asessualmente. Il modo non sessuale più comune è la divisione a metà (amitosi).

5. In termini di struttura, le cellule tumorali differiscono da quelle normali per dimensioni, nel rapporto tra il volume del nucleo e il citoplasma, è possibile la posizione periferica del nucleo, la presenza di uno o più nuclei, l'assenza di un nucleo e nucleolo, è possibile un diverso insieme di cromosomi all'interno di un tumore. Viene spiegato il polimorfismo dei protozoi riproduzione asessuata. quantità diversa la cromatina è il risultato della proliferazione e del distacco dalla madre di diverse cellule figlie, nelle quali si trova una quantità arbitraria di cromatina. Il nucleo può essere di varie forme, spesso spostato verso la periferia.

6. La capacità delle cellule tumorali di metastatizzare include la capacità di staccarsi dalla massa generale del tumore, la capacità di muoversi e secernere enzimi proteolitici. Lo sfratto di singole cellule dalla composizione delle colonie e l'inizio di nuove colonie da parte loro è una proprietà dei protozoi coloniali.

8. La glicolisi anaerobica potenziata da parte delle cellule tumorali, anche in presenza di ossigeno, è la loro principale differenza rispetto alle cellule normali. La glicolisi anaerobica è un'eco di quell'era antica in cui non c'era ossigeno nell'atmosfera terrestre e organismi unicellulari esistono a causa della glicolisi. I protozoi moderni conservano ancora questa proprietà dei loro antenati.

Sulla base della proposta teoria involutiva della cancerogenesi, un aumento della probabilità di metastasi tumorali dopo la sua biopsia, chirurgia non radicale, chemioterapia non radicale o radioterapia può essere spiegato da un tentativo da parte di cellule tumorali autonome che hanno segni di protozoi di trovare un posto sicuro per se stessi nel corpo umano - nelle ossa, nei polmoni, nel fegato, nel cervello. E il fatto che la radioresistenza e l'aumento dell'attività proliferativa appaiano nelle cellule maligne dopo la radioterapia può essere spiegato dalla comparsa di nuove generazioni di cellule tumorali dopo l'irradiazione, che hanno acquisito maggiore resistenza alle radiazioni ionizzanti e aumentato la loro attività proliferativa.

I principali metodi di trattamento delle cellule maligne che esistono oggi non sono sufficientemente efficaci, poiché mirano solo alla distruzione degli elementi tumorali e non tengono conto delle condizioni in cui esistono il tumore e il corpo durante il trattamento. I metodi chemioterapici, radiologici e chirurgici di trattamento del cancro peggiorano le condizioni generali del paziente: compaiono anemia, leucopenia, intossicazione da sostanze chimiche e sostanze radioattive (trattamento chemioradioattivo), il paziente è traumatizzato (trattamento chirurgico). Questi sono i principali metodi di trattamento del cancro che vengono utilizzati nelle cliniche di tutti i paesi. Solo un paio di giorni fa, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato l'uso di una direzione completamente nuova in oncologia: la terapia genica per i pazienti di età compresa tra 3 e 25 anni affetti da leucemia linfoblastica acuta.

Nuove direzioni nel miglioramento e nel trattamento delle malattie oncologiche vanno ricercate in nuovi metodi di cura, nella cosiddetta terapia adiuvante, in mezzi fisici e chimici che migliorano le condizioni generali del paziente e peggiorano le condizioni di esistenza del tumore .

In radioterapia, i farmaci che aumentano la sensibilità delle cellule maligne alle radiazioni ionizzanti sono chiamati radiomodificatori. Inoltre, numerosi metodi per migliorare la radiosensibilità dei tumori si basano sull'uso dell'effetto dell'ossigeno (Radiologia medica, pagina 326). A causa del fatto che l'ipossia è considerata un fattore chiave nello sviluppo involutivo delle cellule maligne, è necessario migliorare l'ossigenazione del tumore e del corpo nel suo insieme con vari metodi. Recupero stato normale sangue periferico e la prevenzione dell'anemia (come uno dei fattori che impedisce all'ossigeno di entrare nei tessuti) è un altro elemento essenziale nel trattamento dei malati di cancro.

Nuovo metodi medici Senza dubbio ci saranno più trattamenti per il cancro, viste le nuove teorie e le scoperte sperimentali in questa direzione. Ma è già chiaro che nella prevenzione e nel trattamento del cancro è consigliabile utilizzare farmaci che eliminano l'anemia, migliorano l'ossigenazione e l'afflusso di sangue ai tessuti del corpo umano. Si scopre che le ben note raccomandazioni che promuovono la salute sono utili anche per la prevenzione del cancro. Ad esempio, esercizio e camminata aria fresca migliorare l'ossigenazione e l'afflusso di sangue ai tessuti. Sono utili anche tutti i tipi di antiche pratiche di respirazione, come pranayama, hatha yoga, qigong. Per le persone che non conoscono tali pratiche, è necessario almeno eseguire regolarmente semplici esercizi di respirazione ad esempio, fai 10 respiri profondi 3 volte al giorno (solo così l'aria fresca raggiunge gli alveoli, che può essere equiparata a una breve passeggiata all'aria aperta). Il conseguente leggero capogiro, la cosiddetta "intossicazione da ossigeno", significa che hai raggiunto il risultato: la saturazione del corpo con l'ossigeno.

Nella foto - la divisione di una cellula tumorale