Teoria involutiva della carcinogenesi. Teorie esistenti sulla cancerogenesi (teorie sull'origine del cancro)

Cancro- cancro, (qui - un tumore canceroso), genesi origine, origine. Cancerogenesi- una scienza che rappresenta le visioni moderne sull'origine dei tumori, non solo cancerosi. Il nome più ampio ed etimologicamente corretto del processo per l'oncologia russa è blastogenesi. Nella letteratura straniera, entrambi i concetti sono spesso considerati identici.

In qualsiasi organismo multicellulare, durante l'intero processo vitale, la composizione cellulare dei tessuti viene aggiornata, mentre il volume di un particolare tessuto o organo è relativamente costante. La morte naturale delle cellule, che si verifica a causa dell'apoptosi, è controllata dal corpo. Il rifornimento delle cellule perse avviene a causa della riproduzione e della differenziazione delle cellule staminali, che sono sotto stretto controllo. Questo processo è controllato da fattori di crescita. Il controllo viene esercitato attraverso diversi meccanismi, alcuni dei quali sono stati decifrati, ma molti processi rimangono poco chiari. Le cellule staminali possono essere fino a un certo punto in uno stato indifferenziato o avere inizialmente segni minimi di differenziazione, e quando viene ricevuto un certo segnale, subiscono la trasformazione in una cellula del tessuto corrispondente. Nel processo di riproduzione possono accumulare cambiamenti genetici che aumentano gradualmente il rischio di degenerazione cellulare e la sua trasformazione in tumore. C'è un crescente squilibrio funzionale tra i geni che controllano l'apoptosi cellulare.

L'eziologia e la patogenesi dei tumori sono studiate nella sezione di oncologia sperimentale. Per questo vengono utilizzati vari modelli di patologia tumorale negli animali: spontanei e indotti dall'esposizione ad agenti cancerogeni, nonché tumori trapiantati e colture di tessuti tumorali. I dati sperimentali mostrano che qualsiasi tumore, compreso quello disembriogenetico, può essere riprodotto in un animale con l'uso di effetti cancerogeni. Metodi moderni biochimica e immunologia, citologia, microscopia elettronica consentono a livello molecolare

studiare i cambiamenti nell'apparato genetico della cellula nel processo di malignità.

Nonostante lo studio attivo dell'eziologia e della patogenesi dei tumori, nelle idee moderne su questi problemi rimangono molte questioni irrisolte. Pertanto, segni di atipia cellulare accompagnano la riproduzione cellulare durante i processi fisiologici, ma fino a un certo punto le cellule non sono tumorali. Pertanto, il punto di partenza dovrebbe essere considerato l'effetto mutageno di un certo fattore sull'apparato cromosomico della cellula.

Tumori- un tipo speciale di patologia, abbastanza diffuso nella fauna selvatica. I tumori sono noti sia nelle piante che in tutte le classi di animali. Sono caratterizzati da crescita e riproduzione autonome delle cellule al centro della malattia, mentre all'inizio la crescita del tumore avviene dal germe originale, senza coinvolgere le cellule immutate circostanti in questo processo.

Secondo i concetti moderni, i tumori compaiono a seguito di una violazione in qualsiasi luogo della regolazione dei processi riproduttivi. Se questo controllo viene violato, può verificarsi un eccesso di tessuto di corrispondente differenziazione (iperplasia). Secondo le osservazioni cliniche, molto spesso ciò accade nella mezza età e nella vecchiaia, in relazione a ciò, il cancro di solito si manifesta come una malattia degli anziani. Nel tempo, le mutazioni si accumulano nelle cellule di questa zona, compaiono i segni di un tumore benigno e quindi maligno.

tumore maligno, neoplasia - una forma speciale di crescita dei tessuti, che ha determinate proprietà specifiche. Segni di malignità attualmente sono riconosciuti i seguenti.

1. Sfrenato, incontrollabile dall'organismo ospite, il processo di riproduzione cellulare. Ogni cellula del tessuto normale ha la proprietà dell'apoptosi. apoptosi- morte cellulare geneticamente programmata dopo un certo periodo di tempo. Senza influenza esterna, la cellula tumorale non muore o muore solo insieme al suo portatore.

2. La capacità di metastatizzare.Metastasi- un fenomeno in cui le cellule tumorali si staccano dall'obiettivo principale, vengono trasportate in tutto il corpo dalla linfa o dal sangue. Alcune cellule che si sono separate dalla massa tumorale primaria, spostate con il flusso della linfa o del sangue in altre regioni del corpo, danno origine alla crescita

tumori secondari - metastasi. Le cellule tumorali sono debolmente legate tra loro, si separano facilmente dal conglomerato risultante ed entrano nel letto vascolare, ma il fatto che la cellula entri nel letto vascolare non significa che si svilupperà una metastasi. È noto che, nonostante la presenza di emboli tumorali, raramente si sviluppano metastasi in alcuni organi (milza, miocardio, muscoli scheletrici). Pertanto, la comparsa di metastasi non può essere ridotta solo al blocco meccanico dei capillari da parte degli emboli tumorali. La cellula deve entrare nello spazio extracellulare, cosa che accade a causa delle proprietà della cellula tumorale di distruggere l'endotelio vascolare. Anche le metastasi del cancro nel loro sviluppo attraversano una fase promozioni. C'è una diffusione del processo tumorale in tutto il corpo.

3. Crescita invasiva, infiltrativa, localmente distruttiva.Crescita tumorale infiltrativa- penetrazione delle cellule tumorali nei tessuti immodificati circostanti. La caratteristica principale maligno tumore è la sua uscita dal territorio destinato a questo tessuto. Se il tumore cresce nel tessuto sottostante, si verifica l'invasione delle cellule tumorali, il primo segno di un tumore maligno.

Tutte le generazioni successive di cellule tumorali maligne, così come quelle iniziali, hanno tutte le proprietà elencate: la capacità di un processo continuo di riproduzione, crescita infiltrativa e metastasi.

Gli ultimi due segni non sono assolutamente specifici. Ad esempio, una sorta di screening (metastasi) può dare focalizzazione purulenta(setticopiemia), endometriosi (crescita dell'endometrio in corpi diversi). La crescita invasiva è caratteristica degli elementi nervosi e dei melanoblasti nel periodo embrionale di sviluppo, trofoblasti durante la gravidanza. Il meccanismo di questi processi è diverso, ma il fatto importante è che tali proprietà non sono caratteristiche solo dei tumori.

tumore, blastoma (dal greco. blastos- germoglio, embrione) neoplasia- un processo patologico, accompagnato da una proliferazione eccessiva e non regolata di tessuti, costituiti da cellule del corpo qualitativamente modificate che hanno perso la loro differenziazione. Carcinogenesi, blastogenesi, neogenesi, oncogenesi - (neo- nuovo, oncos- un tumore genesi- origine, occorrenza) - termini che denotano il processo di trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale. Trasformazione tumorale, (trasformazione blastica) -

stadio critico dell'oncogenesi, cioè il momento della trasformazione finale di una cellula normale in una cellula tumorale. È difficile da correggere nell'esperimento e in condizioni cliniche è quasi sfuggente. Un altro segno di malignità è la diffusione delle cellule tumorali nei tessuti circostanti, dove non dovrebbero esserci cellule in questo tessuto. Questo secondo segno del tumore, crescita invasiva, è caratteristico solo per tumore maligno.

Una delle caratteristiche più importanti dei tumori è morfologica. Indica da quale tessuto si è sviluppato il tumore. Il numero di tipi di tumori conosciuti oggi è di circa duecento. Il cancro è una delle varietà di tumori maligni, vale a dire un tumore maligno originato dalle cellule del tessuto epiteliale (membrane mucose, pelle, epitelio delle ghiandole). Esistono diverse varianti della struttura del cancro: squamoso, basocellulare, adenocarcinoma, ecc., Che si sviluppano da diversi strati e tipi di epitelio. Il più comune è il cancro ghiandolare - adenocarcinoma. Le membrane mucose si trovano nella maggior parte degli organi interni, quindi il cancro può potenzialmente verificarsi in ognuno di essi.

I tumori maligni originati da cellule tissutali di origine mesenchimale (muscoli, cartilagine, ossa, tessuto adiposo, ecc.) sono detti sarcomi. I sarcomi sono più comuni nei giovani. Il cancro si verifica 10-15 volte più spesso del sarcoma, le persone anziane hanno maggiori probabilità di ammalarsi. Oltre al cancro e al sarcoma, ci sono molti altri tumori maligni: melanomi, vari tumori del tessuto ematopoietico.

3.1. TEORIE DELL'ORIGINE DEI TUMORI

Un aumento del volume del tessuto nell'area del focus patologico (gonfiore) accompagna alcuni altri processi patologici non tumorali: traumi, infiammazioni, ecc. Ciò è dovuto all'edema e all'infiltrazione linfocitica dell'area danneggiata. La proliferazione cellulare intensiva si verifica anche in vari processi fisiologici e patologici: guarigione delle ferite, infiammazione produttiva, rigenerazione, organizzazione di ematomi e incapsulamento di corpi estranei, iperplasia, ecc. In tutti questi casi ha un carattere adattivo e protettivo. I veri tumori crescono aumentando il numero di cellule trasformate.

Le ipotesi teoriche sulla natura dei tumori sono state espresse per molto tempo, ma le ipotesi sulla base delle quali si potrebbe condurre la ricerca scientifica sono apparse solo nel XVIII-XIX secolo. con l'avvento della microscopia e l'avvento dell'istologia. Anche le idee sulla struttura dei tessuti e la possibilità di studiare i loro strati profondi usando i raggi X sono state un serio stimolo per lo sviluppo dell'oncologia.

La fase iniziale delle idee sulla natura delle malattie oncologiche è associata ai nomi di Virchow, Conheim, Fischer-Wazels e altri Sulla base di un ampio materiale clinico, R. Virchow (1867) suggerì il significato eziologico di ripetuti danni meccanici e chimici per l'insorgenza di tumori cancerosi. Kongeym (1877) suggerì la distopia dei rudimenti germinali come causa dello sviluppo dei tumori. Secondo la teoria di Fischer-Wazels (1929), è stata attribuita particolare importanza alla rigenerazione nel processo di oncogenesi, che può provocare la trasformazione delle cellule in cellule tumorali. La teoria della cancerogenesi chimica è stata confermata da osservazioni cliniche. Già alla fine del XVIII secolo P. Pott descrisse il cancro allo scroto negli spazzacamini. Nel 1916 furono pubblicati i classici studi di Yamagiva e Ichikawa, che mostravano la possibilità di ottenere negli animali tumori indotti dal catrame di carbone.

Attualmente esistono varie teorie e ipotesi sull'oncogenesi: ereditaria, chimica, virale, cromosomica, ecc., Nessuna delle quali può ancora essere considerata una sola, generalmente accettata. Tutte le teorie riflettono solo diversi aspetti di un processo: il danno al genoma cellulare.

Ad oggi, è stato dimostrato che qualsiasi cellula vivente contiene proto-oncogeni nella struttura del DNA. Queste sono sezioni del genoma cellulare, alcuni composti polipeptidici che, in determinate condizioni, passano forma attiva- oncogeni. Questi ultimi, a loro volta, provocano la trasformazione blastica della cellula (degenerazione maligna, carcinogenesi), che dà origine alla crescita tumorale. Ci sono moltissimi fattori che contribuiscono alla transizione del proto-oncogene nella forma attiva: sostanze chimiche, radiazioni, insolazione, virus, ecc.

Durante la trasformazione del tumore, si osservano processi, per la cui designazione vengono utilizzati i seguenti: termini speciali. Per comprendere i processi che si verificano nel tessuto tumorale, è necessario distinguere tra il loro contenuto.

Iperplasia- un aumento del numero di celle senza i loro cambiamenti qualitativi. Proliferazione- riproduzione. Displasia- un processo in cui viene rilevata la proliferazione atipica, una violazione della forma di strutturazione e organizzazione degli strati cellulari, questo fenomeno viene spesso citato per valutare il grado di trasformazione tumorale del tessuto nel suo insieme. A seconda della gravità dell'atipia nucleare e cellulare, si distingue la displasia di grado basso, moderato e alto, mentre la struttura e la forma delle cellule cambiano, hanno dimensioni e forma diverse. La displasia è solitamente accompagnata da fenomeni distopie(stratificazione, immersione) di strati cellulari. Mentre per ogni singola cella, il grado atipia sulla strada per la sua trasformazione in un tumore.

In una cellula tumorale, di regola, le sue proprietà ultrastrutturali cambiano radicalmente. Lo studio delle cellule tumorali con la microscopia elettronica permette di rintracciare la presenza di un numero molto maggiore mitocondri, fornendo energia alla cellula e aumentando l'intensità dei processi metabolici. Compaiono mitocondri anormali, la loro forma, dimensione e posizione cambiano. Nuclei aggiuntivi compaiono nella cellula. Spesso le cellule tumorali sono multinucleate e il rapporto tra citoplasma e nucleo di solito cambia verso un aumento del nucleo. Viene tracciato un netto atipismo dell'ultrastruttura di tutti gli organelli cellulari, espresso anche in un aumento del loro numero e forma. La cellula tumorale ne contiene una quantità significativa lisosomi e aumentare la loro attività funzionale volta a garantire l'attività vitale della cellula tumorale dovuta all'idrolisi di proteine, grassi, carboidrati e alla formazione di prodotti iniziali che la cellula non può sintetizzare.

Il grado di atipia significativamente pronunciato, determinato dalla microscopia ottica e ultrastrutturale, è indicato con il termine "anaplasia". anaplasia tissutale- mancanza di differenziazione cellulare, perdita della capacità delle cellule di formare strutture tissutali normali e perdita della loro funzione specializzata, ritorno a un tipo più primitivo.

Questi dettagli morfologici riuniscono in una certa misura le cellule tumorali anaplastiche ed embrionali e indicano la loro maggiore attività metabolica. Quando applicato ai tumori, questo termine non è accurato, poiché le cellule non ritornano agli stadi evolutivi precedentemente superati. Durante l'oncogenesi, le cellule acquisiscono

diversa dalla normale differenziazione durante la rigenerazione o l'embriogenesi, quindi è più corretto usare il termine "cataplasia". cataplasia cellule (Kata- prefisso che denota movimento dall'alto verso il basso) - avvicinamento a una struttura più primitiva, tessuto immaturo. Inoltre, i tumori possono essere osservati fenomeni metaplasia, che è la sostituzione di un tipo di tessuto maturo con un altro, che si sviluppa dallo stesso strato germinale, è una patologia della differenziazione cellulare. apoptosi- il processo di morte cellulare programmata, è il principale mezzo naturale di protezione contro l'eccessiva proliferazione e la progressione del tumore. autonomia- crescita incontrollata.

Il processo di oncogenesi ha i suoi modelli e le sue fasi. Le fasi principali sono le seguenti: iniziazione, promozione, divisione della cellula alterata e, infine, l'effettiva crescita del tumore. In fase iniziazione si verificano violazioni irreversibili del genotipo cellulare: mutazioni, riarrangiamenti cromosomici, la cellula diventa predisposta alla trasformazione. Questo periodo nascosto ha una durata diversa e un risultato diverso. Una tale cellula può rimanere ed esistere per qualche tempo tra le cellule invariate, oppure può morire senza trasformarsi in un tumore.

Quindi, nella stessa fase preclinica, al completamento della fase di iniziazione, la fase promozioni. C'è una trasformazione potenziata dei proto-oncogeni in oncogeni. La seconda fase è caratterizzata dal fatto che la cellula acquisisce un fenotipo corrispondente al genotipo alterato. Il fenotipo della cellula trasformata si realizza nel corso della sua attività vitale sotto forma di atipie, vari gradi di cambiamenti esterni. Anche questa fase è reversibile, la cellula può tornare a un fenotipo normale. L'esposizione a lungo termine agli agenti cancerogeni è necessaria affinché il fenotipo trasformato diventi stabile.

L'iniziazione e la promozione sono dovute all'azione di agenti cancerogeni dell'ambiente esterno o interno. La seconda fase del cancro preclinico termina con la divisione di tale cellula trasformata. Questo è l'inizio della crescita del tumore stesso, che acquisisce quasi immediatamente un carattere autonomo. La fase successiva consiste nel fissare il genotipo disturbato nelle cellule figlie: la clonazione. Quindi inizia a formarsi una colonia di cellule trasformate. La colonia di cellule tumorali che è apparsa non supera ancora la dimensione della formazione con un diametro di 1-2 mm. In questa forma, questa colonia può esistere indefinitamente. La sua durata

dipende direttamente dal grado di perdita dei meccanismi di apoptosi e dal grado della risposta immunitaria. Un ruolo significativo in questa fase appartiene all'angiogenesi, che garantisce l'apporto di nutrienti al sito di sviluppo del tumore. Questo processo dipende dalla produzione dell'appropriato fattore di crescita dell'endotelio vascolare. La produzione di enzimi chiamati metalloproteinasi distrugge la sostanza intercellulare. A questo punto si verifica la crescita dei vasi sanguigni e l'aumento della riproduzione delle cellule alterate e inizia la fase di crescita del tumore stesso. Una colonia di cellule tumorali riceve le condizioni per un'ulteriore crescita, diffusione e uscita dal fuoco primario. L'accumulo di massa tumorale si verifica non solo a causa dell'intensa riproduzione cellulare, ma anche a causa di una maggiore durata della vita, nonché a causa dell'aumento della fornitura di plastica al tumore, che si verifica a causa dei processi di neoangiogenesi.

In questa fase dell'oncogenesi, la natura della divisione cellulare differisce da tutti i tipi di riproduzione fisiologicamente determinati. L'oncogene codifica l'RNA messaggero e inizia la sintesi di un ormone, una proteina specifica, come il fattore di crescita epidermico. Allo stesso tempo, sulla superficie della cella appare importo in eccesso recettori per questa proteina. Pertanto, la cellula stimola la propria divisione, ma i meccanismi di passaggio dal programma di apoptosi a un altro programma rimangono poco chiari fino alla fine.

I recettori ricevono il segnale della proteina sintetizzata, quindi questo segnale viene trasmesso al nucleo cellulare e raggiunge lo stesso oncogene. Quest'ultimo interrompe i processi di regolazione naturale della quantità di proteine ​​prodotte e, invece di limitarne la sintesi, si verifica un circolo vizioso di eccesso di produzione, comunemente chiamato stimolazione apocrina della cellula. Ad un certo punto, l'effetto della stimolazione apocrina di una cellula, dovuto alla costante produzione di fattori di crescita stimolanti, viene convertito in stimolazione paracrina delle cellule vicine. Dapprima aumenta il numero di recettori sulla loro superficie, quindi il segnale viene trasmesso al nucleo cellulare, stimolando lì i geni responsabili della produzione degli stessi fattori. C'è una violazione della riparazione del DNA, della differenziazione e dell'apoptosi delle cellule, che porta allo sviluppo del precancro e del cancro nelle ultime fasi della carcinogenesi.

Le proprietà biochimiche delle cellule che hanno perso la normale differenziazione cambiano. L'anaplasia biochimica dei tumori è espressa

è compresso da una serie di caratteristiche metaboliche che li distinguono dai tessuti normali. Il tessuto tumorale è ricco di colesterolo, glicogeno e acidi nucleici. Nel tessuto tumorale i processi glicolitici predominano su quelli ossidativi, i sistemi catalitici aerobici sono pochi; citocromo ossidasi e catalasi. I processi glicolitici pronunciati sono accompagnati dall'accumulo di acido lattico nel tessuto. Questa peculiarità del metabolismo tumorale ne esalta anche la somiglianza con il tessuto embrionale, in cui predominano i fenomeni di glicolisi anaerobica. L'insieme dei recettori ormonali e di altri recettori specifici può cambiare sulla superficie delle cellule tumorali.

Progressione tumorale - cambiamenti nelle proprietà del tumore man mano che cresce. Di solito è associato ad un aumento di una o più delle proprietà elencate verso una maggiore aggressività, ad esempio, c'è una perdita di sensibilità del tumore al trattamento ormonale, ecc. medicinali. Questi fenomeni sono associati all'accumulo e all'approfondimento dei disordini genetici che si verificano nelle cellule tumorali. La progressione del tumore va nella direzione del rafforzamento dei segni di malignità.

3.2. FASI DELLA CANCEROGENESI. CANCEROGENI ESOGENI ED ENDOGENI

La scienza moderna ha dimostrato inequivocabilmente che ogni cellula vivente sulla Terra contiene proto-oncogeni (speciali sostanze polipeptidiche) che, in determinate condizioni, si trasformano in una forma attiva: gli oncogeni. Ma gli oncogeni stanno già costruendo una versione esplosiva e maligna della cellula, che dà origine alla crescita del tumore. Ci sono moltissimi fattori che contribuiscono alla transizione del proto-oncogene nella forma attiva: sostanze chimiche, radiazioni, insolazione, virus, ecc. Tutti questi fattori sono intrinsecamente cancerogeni.

Secondo le idee moderne cancerogenesi - un processo a più stadi di accumulo di mutazioni genetiche e altri disturbi del DNA, che porta all'interruzione del ciclo cellulare, alla differenziazione, all'apoptosi, nonché al funzionamento inefficiente dell'immunità cellulare. La carcinogenesi subisce diversi stadi di accumulo di cambiamenti genetici di diversa durata, e il tempo necessario per il trans-

formazione di una cellula in una cellula tumorale, differisce non solo in diversi tumori ma anche nei singoli individui. Ciò è in gran parte dovuto alla durata dell'esposizione all'agente cancerogeno, alla sua dose e alla resistenza del corpo.

L'esposizione a un cancerogeno può essere prolungata a piccole dosi o singola, ma di grande intensità (radiazione solare, radiazioni). I fattori che promuovono la transizione di un proto-oncogene in una forma attiva sono chiamati cancerogeni.

Secondo gli esperti dell'OMS (1979), "cancerogeno è un agente che, per le sue proprietà fisiche o chimiche, può provocare alterazioni e danni irreversibili in quelle parti dell'apparato genetico che esercitano il controllo sulle cellule somatiche. Tra questi si distinguono agenti cancerogeni endogeni ed esogeni. esogeno I fattori cancerogeni sono generalmente suddivisi in meccanici, fisici, chimici, radiazioni, virali. Tra le molte ragioni che aumentano il rischio di sviluppare un tumore maligno nel corpo, il loro significato come possibile fattore principale è ineguale. Si stima che le caratteristiche nutrizionali nello sviluppo del cancro siano in testa e vadano dal 30 al 35%. Il fumo determina lo sviluppo del cancro nel 30%, gli agenti virali - nel 17%, l'alcol - nel 4%, l'inquinamento ambientale - nel 2%, l'ereditarietà gravata - nell'1-2%.

I più significativi nello sviluppo della patologia precancerosa e, quindi, tumorale sono gli effetti di fattori meccanici. (danno cronico) e varie sostanze chimiche, entrare nel corpo con il cibo e fumare. Quindi, l'80-90% di tutte le forme di cancro nell'uomo sono il risultato di fattori ambientali: sostanze chimiche, virus, agenti fisici (raggi X, radio e raggi ultravioletti). Per l'esposizione alle radiazioni è stato adottato un concetto di cancerogenesi senza soglia. Anche dosi minime di radiazioni possono provocare la trasformazione dell'esplosione. Sotto l'influenza delle radiazioni, i tumori possono svilupparsi in vari organi. Il rischio di emoblastosi su pelle, ossa, polmoni, ghiandole mammarie e tiroidee, ecc. è considerato il più alto.

Le sostanze cancerogene comprendono rappresentanti di varie classi di composti chimici: idrocarburi policiclici, coloranti azoici, ammine aromatiche, nitrosammine, ecc. È noto grande numero agenti cancerogeni correlati agli idrocarburi policiclici (3,4-benzpirene, 20-metilcolan-

tren, 9,10-dimetil-1,2-benzantracene, ecc.), che hanno un effetto tumorigenico locale, ai composti amminoazotati (ortoamino-azotoluene, ecc.), che hanno un effetto organotropico selettivo, e ad alcune altre classi di composti. Si tratta principalmente di idrocarburi aromatici policiclici, che si formano durante la combustione di carbone, petrolio, benzina e tabacco. Gli agenti cancerogeni entrano nel corpo umano per inalazione, oltre che con cibo e acqua. L'agente cancerogeno più comune - 3,4-benzpirene, che è apparso a causa dell'urbanizzazione e dell'attività industriale umana, è usato come indicatore dell'inquinamento atmosferico.

La mutazione nei geni e un cambiamento nella loro funzione possono verificarsi sotto l'influenza di ragioni varie, in casa, i principali fattori di rischio per lo sviluppo del cancro sono l'alimentazione scorretta e il fumo. Viene considerato il fattore cancerogeno più significativo, diffuso e potenzialmente eliminato fumare. Secondo le stime dell'OMS, circa l'80-85% dei casi di cancro del polmone, l'80% del cancro del labbro, il 75% del cancro dell'esofago, il 40% della vescica e l'85% del cancro della laringe sono associati al fumo di tabacco. Un indicatore lampante dell'importanza del fumo nello sviluppo di vari tumori è la lotta al fumo di tabacco negli Stati Uniti, a seguito della quale il numero di malattie oncologiche si riduce di circa lo 0,5% all'anno. In termini di prevalenza del fumo, la Russia occupa uno dei primi posti al mondo. Circa il 50-60% degli uomini sono fumatori attivi, il numero delle donne fumatrici è molto alto.

Un cancerogeno ancora più potente consumato dagli esseri umani è etanolo. Ogni singolo fattore può causare un aumento del rischio di 2-3 volte e, se combinati, aumentano il rischio di oltre 15 volte. È stato riscontrato che il consumo di oltre 100 ml di alcol puro al giorno contribuisce allo sviluppo di tumori dell'apparato digerente, della ghiandola mammaria e di una serie di altre malattie. L'associazione del consumo di alcol con rischio aumentato lo sviluppo di tumori del cavo orale, faringe, esofago, laringe, fegato, ghiandola mammaria, polmone, colon è stato dimostrato da numerosi studi epidemiologici. Per molto tempo l'affermazione sui pericoli del fumo, anche tra gli oncologi, non è stata compresa. Lo studio più semplice (intervistando i pazienti esaminati per sospetti tumori e quindi confrontandoli con le diagnosi finali) ha trovato una forte associazione con il fumo di cancro ai polmoni, e in

successivi e organi del cavo orale, faringe e laringe, prostata, reni, ecc.

I fattori esogeni includono varie sostanze che entrano nel corpo con il cibo, in alcuni casi con l'acqua potabile. Con loro, entrambe le sostanze che promuovono la cancerogenesi e la inibiscono entrano nel corpo umano. Aumentare l'assunzione di fibre, pectine e fetati presenti in frutta e verdura aiuta a legare gli agenti cancerogeni.

Il normale apporto di vitamine e microelementi nel corpo è necessario per il funzionamento stabile del sistema di neutralizzazione degli agenti cancerogeni e riparazione del DNA. Studi epidemiologici hanno dimostrato che la vitamina A e il carotene svolgono un ruolo preventivo significativo nello sviluppo delle neoplasie epiteliali. Nelle misure preventive, il reintegro della carenza di carotene è fornito da appropriati integratori alimentari. Indebolisce la resistenza dell'organismo agli effetti cancerogeni così come l'insufficiente assunzione e assimilazione di altre vitamine, in particolare C, E, B 2 e PP, che regolano i processi di cheratinizzazione e ne determinano la vitalità immunità generale. La carenza di queste sostanze è un serio fattore di rischio per lo sviluppo del carcinoma a cellule squamose delle prime vie respiratorie, tratto digerente e polmoni.

Vanno definite esogene anche diverse situazioni ambientali sfavorevoli, condizioni individuali e di vita, abitudini e abitudini alimentari. Il 30-70% dei casi di cancro al colon sono associati a un consumo eccessivo di grassi, sale, nitriti e nitrati, carni affumicate e conservanti, carenza di fibre e vitamine, eccesso di valore energetico degli alimenti. È stato dimostrato il ruolo dei grassi, in particolare dei grassi saturi, nell'eziologia e nella patogenesi del cancro della mammella, della prostata, del colon e del retto e del polmone.

Gli agenti cancerogeni, attivatori e cocancerogeni genotossici includono prodotti contaminati da nitriti, nitrati, sali metalli pesanti, arsenico, berillio, cadmio, piombo, nichel e altri Lo studio di tali sostanze è importante non solo dal punto di vista del chiarimento dell'eziologia dei tumori, ma ha anche altri compiti: rimuoverli dall'ambiente umano per prevenire la formazione di tumori.

La ricerca in virologia ha portato alla scoperta di una serie di virus che causano tumori negli animali. Attualmente

È stato dimostrato che alcuni tumori umani sono di natura virale. Questo è il virus Epstein-Barr che causa il cancro nasofaringeo e il linfoma di Burkitt. Il virus dell'epatite B e C è attualmente associato al cancro epatocellulare. Questi virus sono il secondo fattore cancerogeno più importante al mondo dopo il fumo. Fino all'80% di tutti i tumori epatici maligni primari sono associati a questi agenti. In pratica, è stata dimostrata l'importanza di prevenire il cancro epatocellulare. L'implementazione diffusa della vaccinazione specifica riduce significativamente il rischio di sviluppare il cancro epatocellulare tra le popolazioni con un alto livello di infezione.

Quattro famiglie virus identificati come agenti eziologici di tumori maligni umani. Il cancro della cervice, della laringe, del pene, della vulva, dell'ano e della pelle è associato al papillomavirus umano (HPV-16, HPV-18, HPV-33). Inoltre, è noto che i virus oncogeni non hanno specificità di specie (Zilber L.A., 1967, Svet-Moldavsky G.Ya., 1967). È stato stabilito che i virus del gruppo dell'herpes sono sinergici con i papillomavirus umani nell'eziologia delle neoplasie genitali. Questo fatto ci permette di spiegare il meccanismo di attuazione di molti fattori di rischio. È stato notato il significato nello sviluppo dei tumori dei genitali di fattori quali lo stato socio-economico e la promiscuità sessuale. Esiste una chiara dipendenza del rischio relativo dal numero di partner sessuali e dalla saturazione della storia sessuale. Ciò determina e consente di sviluppare misure per la prevenzione e la diagnosi precoce di tali malattie. Ad esempio, l'infezione con il papillomavirus umano e i cambiamenti associati nell'epitelio della cervice sono la base per la formazione di gruppi a rischio.

Alcuni tipi di linfomi sono associati a virus contenenti DNA e lo sviluppo è associato a retrovirus contenenti RNA. Leucemia a cellule T. Ad oggi, sono state accumulate prove abbastanza forti dell'origine virale di alcuni altri tumori: meningiomi, glioblastomi, melanomi, LGM, sarcoma di Kaposi. Si ritiene che il fatto dell'infezione da papillomavirus umano non sia sufficiente per lo sviluppo di un tumore. È necessario influenzare alcuni cofattori di natura esogena o endogena per attivare la carcinogenesi virale. È stato dimostrato che tali cofattori esogeni possono essere il fumo, così come ulteriori infezioni virali, per esempio herpes simplex (herpes simplex).

In alcuni casi, il contatto con una certa sostanza provoca lo sviluppo di un certo tipo di cancro. Sì, la maggior parte fattore comune che stimola lo sviluppo mesotelioma pleurico- un raro tumore che si sviluppa nella cavità della pleura, del pericardio o del peritoneo - è in contatto con amianto. Il tempo trascorso tra tale contatto e lo sviluppo del tumore può essere di 20 anni o più. Non c'era una chiara relazione tra l'intensità e la durata del contatto con l'amianto e la localizzazione dello sviluppo del tumore. La maggior parte degli autori tende a credere che i tumori peritoneali si sviluppino dopo un contatto più lungo. Spesso questi tumori vengono diagnosticati in ritardo, sebbene differiscano per uno sviluppo relativamente lento.

Contatto con berillio(produzione di melchior) provoca lo sviluppo di cronico alterazioni infiammatorie nei polmoni, contro i quali si sviluppa cancro professionale polmone, meno spesso cancro di altri organi. La berilliosi è caratterizzata dalla formazione di granulomi nelle parti distali dei polmoni con localizzazione predominante nelle parti inferiore e media. In realtà, questa è una malattia sistemica, poiché sono coinvolti i linfonodi, il fegato, la milza, i reni, la pelle, il miocardio, ecc.

Azione oncogena raggi X e varie sorgenti radioattive notato e studiato attivamente fin dall'inizio del loro uso in medicina. Lo iodio radioattivo provoca lo sviluppo del cancro alla tiroide, ecc. Il processo di progressione da un basso grado di atipia a un grado elevato può richiedere da diversi mesi a diversi anni. Lo sviluppo del cancro è un processo in più fasi e spesso piuttosto lungo. Più spesso, la comparsa di un tumore è preceduta dalla comparsa di formazioni precancerose. La progressione della patologia precancerosa è dovuta all'azione continua di fattori cancerogeni. La cessazione di questa azione può prevenire la malignità, anche quando la malattia precancerosa si sta avviando verso una transizione cancerosa.

la nascita è lasciata subire una leggera trasformazione. La differenza tra cellule tumorali sane e atipiche può essere rintracciata anche a livello subcellulare. Il set standard di 46 cromosomi può essere più o meno. La posizione e la lunghezza dei loci nei cromosomi cambiano, i proto-oncogeni si trasformano in oncogeni, il che porta allo sviluppo di un tumore. Un criterio oggettivo sufficientemente affidabile per valutare il grado di displasia è ormai riconosciuto come il contenuto di DNA nel nucleo cellulare (ploidia cellulare). L'insieme diploide dei cromosomi indica un grado più elevato di differenziazione cellulare. Con lo sviluppo "naturale" dei tumori, sia primari che metastatici, si tende ad accumulare e ad aggravare i segni di malignità.

Nel tumore primario e nelle metastasi, il livello del grado di malignità è diverso. Di solito, nei tumori metastatici, il grado di compromissione della differenziazione cellulare è più significativo che nel tumore primario, cioè le cellule nelle metastasi sono meno mature rispetto al tumore primario e questo si manifesta con una crescita più rapida della metastasi rispetto al tumore primario. Il tempo di comparsa delle metastasi dopo il riconoscimento del tumore primario può essere diverso. A volte le metastasi si sviluppano molto rapidamente e vengono diagnosticate prima del rilevamento del tumore primario, anche se più spesso si sviluppano dopo 1-2 anni. In alcuni casi, 7-10 anni dopo la rimozione del tumore primario, si sviluppano le cosiddette metastasi tardive, latenti e dormienti.

Pertanto, un tumore è una patologia causata da un danno all'apparato genetico della cellula, che provoca disturbi nei processi di divisione, differenziazione e rinnovamento della composizione cellulare. Attualmente si distinguono le seguenti fasi della cancerogenesi. Nelle prime fasi, si tratta di cambiamenti a livello della cellula progenitrice, o cellula staminale di un dato tessuto, seguiti da un danno al DNA, una mutazione nel genoma della cellula somatica, che porta all'attivazione di proto-oncogeni e all'inattivazione dell'apoptosi e dei geni soppressori. Di particolare importanza in questo processo è la mutazione dei geni che codificano la sintesi delle proteine ​​dei fattori di crescita e delle proteine ​​che bloccano questi fattori, così come le proteine ​​che regolano il processo di apoptosi e sono responsabili della soppressione e distruzione delle cellule difettose. C'è una violazione della riparazione del DNA, della proliferazione, della differenziazione e dell'apoptosi delle cellule, che porta allo sviluppo del precancro e del cancro nelle ultime fasi della carcinogenesi.

Nelle cellule della maggior parte dei tumori, i difetti genetici sono molteplici. Le mutazioni nelle prime fasi della differenziazione cellulare hanno un maggiore effetto cancerogeno. Il processo di malignità è a più stadi, accompagnato da un complesso danno ai geni. Un'interessante teoria in due fasi della cancerogenesi sviluppata da A.G. Knudson (1971). Secondo questa teoria, la prima mutazione nell'apparato genetico può avvenire allo stadio della cellula germinale. Poiché la mutazione risultante è ereditaria, ciò porta alla formazione di un clone di cellule ad alto rischio di trasformazione tumorale. Il successivo danno genetico si verifica molto più tardi nel rispettivo tessuto bersaglio. Ciò è dovuto a forme familiari ed ereditarie di cancro. A questo proposito, esistono forme sporadiche di cancro, quando entrambe le fasi del danno si sono verificate durante la vita, e forme ereditarie, quando il secondo "colpo" è caduto sull'apparato cellulare genetico già predisposto dalla nascita.

Il processo di trasformazione dell'esplosione è costantemente in corso nel corpo. Durante il giorno, nel corpo possono formarsi circa un milione di cellule mutate, il cui volume è di circa 0,1 cm 3. Con un adeguato aumento della tensione immunitaria, le cellule pericolose per il corpo muoiono e non si verifica un tumore. Alcuni di loro vengono trasformati in quelli normali e la maggior parte viene distrutta dal corpo, poiché vengono riconosciuti come estranei. Perché c'è un fallimento nel sistema immunitario e la successiva potenziale cellula tumorale non viene distrutta rimane poco chiaro. Più vecchio è il corpo, maggiore è la ragione per aspettarsi violazioni dei processi immunitari in diversi organi. Pertanto, i tumori rimangono ancora una malattia degli anziani.

Lo sviluppo di un tumore maligno può continuare per diversi anni. I tassi di crescita medi dei tumori sono noti. Dalla formazione della prima cellula tumorale a un tumore con un diametro di 2 cm nel carcinoma mammario occorrono circa 3 anni (Denox, 1970). Secondo altri dati, per il cancro al seno, il tempo medio di raddoppiamento cellulare è di 272 giorni. Ciò significa che ci vogliono circa 10 anni perché si sviluppi un tumore di un centimetro cubo. Il cancro gastrico, in media, cresce un po' più velocemente. Si ritiene che circa 2-3 anni passino dall'insorgenza del cancro allo stomaco alla sua manifestazione clinica. Il cancro del polmone fino a 1,0-1,5 cm di diametro si sviluppa entro 6-8 anni e il cancro allo stomaco -

entro 5-7 anni. Le fasi iniziali e precliniche del cancro cervicale, secondo V.K. Vinnitskaya (1979), ultimi 12-15 anni. A volte ci sono forme di crescita fulminee - entro pochi mesi.

fattori endogeni. L'insorgenza di tumori è possibile anche sullo sfondo dei cambiamenti nell'ambiente interno del corpo, in particolare a causa dello squilibrio ormonale. I fattori ormonali sono i più importanti. Il ruolo degli estrogeni nello sviluppo del cancro al seno è generalmente riconosciuto. La terapia sostitutiva con estrogeni, eseguita in una serie di condizioni patologiche, comporta un aumento del rischio di sviluppare il cancro dell'endometrio. Malattie croniche a lungo termine che riducono l'immunità, malformazioni dell'embriogenesi, ecc. sono fattori di rischio endogeni per lo sviluppo del cancro. Alcuni prodotti metabolici endogeni possiedono anche proprietà cancerogene: ormoni steroidei, metaboliti del triptofano, ecc., in caso di loro eccessivo accumulo o alterazione qualitativa. È noto il fatto della stimolazione dell'oncogenesi nell'obesità, che è sempre accompagnata da un eccesso di estrogeni.

L'aspetto di un tumore maligno può essere promosso da tali fattori endogeni come predisposizione ereditaria a malattie oncologiche, malattie pregresse e diminuzione dello stato immunologico. È stato stabilito che la crescita del tumore è accompagnata da danni ai linfociti T e B e da una diminuzione della reattività immunologica complessiva dell'organismo. Abbastanza spesso nella pratica clinica si osservano processi infiammatori a lungo termine, che sono accompagnati da pronunciati processi di proliferazione. Abbastanza spesso, il tumore si sviluppa sullo sfondo neoplasia benigna.

3.3. TEORIE MODERNE DELLA CANCEROGENESI

Le idee più comuni sulle cause malattie neoplasticheè il cosiddetto polietiologico una teoria che suggerisce la possibilità di sviluppo del tumore sotto l'influenza di vari fattori tumorigenici sopra elencati.

Oltre al significato polietiologico, indipendente è virale teoria, poiché esiste l'idea che i virus svolgano un ruolo nell'insorgenza di tutti i tumori e che vari agenti cancerogeni abbiano solo un valore contribuente. Secondo alcuni

virologi (Zhdanov V.M.), virus saprofiti o virus che causano malattie infettive (herpes virus, adenovirus, ecc.) possono avere un effetto oncogenico.

Secondo questa teoria, nella cellula ci sono vari virus che sono in uno stato di equilibrio biologico con la cellula e con l'intero organismo. I processi patologici non si verificano finché questo equilibrio non viene disturbato. La cellula e il virus sono costantemente esposti a vari fattori dell'ambiente esterno e interno (fisico e chimico) e, in determinate condizioni, il virus acquisisce la capacità di penetrare nel genoma cellulare. Ciò porta a una serie di cambiamenti patologici nella cellula, più spesso alla sua morte, ma è anche possibile un effetto oncogenico. Il meccanismo dell'apoptosi è interrotto, ciclo vitale le celle non vengono completate in tempo. Tutto ciò parla di grandi difficoltà nella ricerca profilassi antivirale tumori.

L'unica direzione concreta della prevenzione del cancro rimane la prevenzione dell'impatto sull'organismo di quei numerosi fattori fisici e chimici dell'ambiente esterno ed interno che provocano l'effetto oncogenico dei virus sulla cellula. Questa è la base delle principali direzioni della moderna prevenzione dei tumori maligni.

Relativamente nuova è la teoria tessuto meccanismo di cancerogenesi. Si basa su una violazione dell'omeostasi tissutale a seguito di una prolungata proliferazione cronica, che causa una violazione della differenziazione cellulare. La teoria tissutale della carcinogenesi è un'alternativa al concetto di cancro mutazionale (selezione clonale) attualmente dominante, secondo il quale le cellule tumorali sono il risultato di mutazioni e successiva selezione e clonazione di cellule che presentano differenze fondamentali non solo dalla cellula precursore, ma anche dalla cellula staminale che fa parte di questo tessuto. Vi sono ampie prove che le cellule staminali e le cellule progenitrici (cellule "impegnate") hanno una certa "malignità" anche in assenza di un effetto cancerogeno sul tessuto.

In sintesi, le principali disposizioni della teoria tissutale della cancerogenesi sono le seguenti. L'effetto cancerogeno (dannoso) sul tessuto provoca, da un lato, la morte di un certo numero di cellule e, dall'altro, stimola la proliferazione cronica compensatoria. Nel tessuto, il con-

concentrazione di fattori di crescita e una diminuzione della concentrazione di chalon che controllano la divisione delle cellule staminali. Il numero di cellule staminali e impegnate nel tessuto aumenta. Si verifica la cosiddetta "embrionizzazione" del tessuto, le cellule perdono i recettori transmembrana e le molecole di adesione e la "malignità" delle cellule staminali e impegnate si manifesta pienamente in assenza di controllo tissutale sul ciclo mitotico. Si sviluppa un tumore maligno, si sviluppa il processo di metastasi.

La teoria tissutale della carcinogenesi conferma logicamente l'origine dei tumori sullo sfondo di alcune condizioni precancerose, ma difficilmente può essere completamente utilizzata per spiegare la carcinogenesi virale e le trasformazioni delle cellule tumorali come risultato di mutazioni affidabili del DNA sotto l'influenza, ad esempio, di fattori di radiazione. Nella teoria tissutale del cancro, un'importanza decisiva è attribuita al cambiamento delle relazioni intercellulari e intertessuti, che non è negato nella teoria polietiologica, ma in quest'ultima a questi fattori non viene data un'importanza così decisiva. Come spesso accade, la verità sta ovviamente nel mezzo: le teorie mutazionali e tissutali della carcinogenesi si completano a vicenda e possono essere utilizzate per creare una teoria unificata sull'origine dei tumori maligni.

La crescita e lo sviluppo del tumore dipendono indiscutibilmente dallo stato di reattività dell'organismo. La resistenza agli effetti degli agenti cancerogeni è individuale, generalmente dipende dal sistema immunitario e si correla con la resistenza complessiva dell'organismo. È stata dimostrata la capacità del corpo di neutralizzare gli agenti cancerogeni fino a certi limiti, il che determina la differenza nella dose e nei tempi della loro esposizione, che alla fine provoca lo sviluppo di un tumore. Ciò è diventato assolutamente ovvio quando sono stati scoperti antigeni tumorali specifici nelle cellule tumorali e sono diversi nei diversi tumori. Cellule tumorali contenenti estraneo al corpo gli antigeni causano la formazione di anticorpi antitumorali umorali in esso, ma il loro ruolo nello sviluppo dell'immunità protettiva antitumorale è insignificante.

Molto più importante è l'immunità cellulare, che si sviluppa in base al tipo di immunità del trapianto. Morfologicamente, questo processo si manifesta con l'accumulo di cellule immunocompetenti nello stroma tumorale e soprattutto nel tessuto confinante con il tumore: linfociti T e B, plasmacellule, macrofagi. Clinico-mor-

Le osservazioni fonologiche mostrano che nei casi in cui lo stroma tumorale è ricco di cellule immunocompetenti, il tumore si sviluppa lentamente. In assenza di tale infiltrazione, i tumori crescono rapidamente e le metastasi si verificano precocemente. Inoltre, è stato notato che nelle prime fasi dello sviluppo del tumore, anche prima della comparsa delle metastasi, vi sono segni di stimolazione antigenica nei linfonodi regionali sotto forma di iperplasia dei follicoli linfatici con un aumento delle dimensioni dei loro centri riproduttivi. È stato anche stabilito che i linfociti del sangue di pazienti con un processo tumorale hanno un effetto citotossico diretto sulle cellule tumorali, distruggendole nella coltura tissutale.

TEORIA GENERALE DEL CANCRO (A.E.Cherezov) - 1997

PREFAZIONE

La lotta contro le neoplasie maligne non è solo uno dei problemi più urgenti in medicina e biologia, ma tocca anche molti aspetti della vita sociale della società. stva. Tra le cause di morte delle persone nella maggior parte dei paesi industrializzati, le neoplasie maligne occupano il 2° - 3° posto. Nel mondo ogni anno si ammala di neoplasie maligne. 6 milioni di persone e nel 2000 avranno bisogno di cure

10 milioni soffrono di queste malattie (Parkin et al., 1984; Muir, 1986). Deludente anche la dinamica della mortalità per tumori maligni nell'arco di due decenni: lo sono i risultati dell'analisi ha mostrato che il numero di uomini morti di cancro nei paesi industrializzati è aumentato del 40% (WHO. Cancer incidenze..., 1985).

Rispondendo alla domanda dei critici: vale la pena lottare per la vita, che che, a costo di grandi sforzi, un medico può concedere a un paziente, se la vita è così cupa, - il famoso oncologo francese J. Mate (Mathe, 1977) ha risposto che i malati di cancro non si chiedono come vivranno, ma se un medico può dare loro speranza per la vita.

Le persone hanno bisogno di informazioni che sarebbero in grado soddisfare i loro bisogni, sulla base dei quali si possono trovare modo più efficace per curare il cancro. Un nuovo approccio alla formazione del tumore è una vera opportunità per fare un passo avanti nel trattamento del cancro, per raggiungere un obiettivo caro, soprattutto perché stiamo parlando di una nuova teoria del cancro che cambia le visioni tradizionali.

Qual è l'attuale comprensione della natura e del meccanismo del cancro nella teoria degli oncogeni? Secondo gli autori della monografia sulle basi molecolari della carcinogenesi (Kiselev et al., 1990, p. 268), “semi- Manca ancora un quadro chiaro e coerente dei processi genetici che portano la cellula alla trasformazione tumorale...

La natura di questi cambiamenti, i fattori che stimolano questi cambiamenti... rimangono ancora (nella maggior parte dei casi) un mistero... quali sono i meccanismi molecolari specifici della trasformazione di una cellula normale in una tumorale? Gli autori sono costretti ad affermare che, ovviamente, non possono dare una risposta diretta”. Come puoi vedere, il quadro non è così ottimista. Ma, nonostante l'ambiguità su una serie di questioni, la maggior parte degli scienziati ritiene che i cambiamenti irreversibili negli oncogeni del DNA in una determinata popolazione cellulare siano alla base della formazione di qualsiasi tumore.

L'essenza del concetto di oncogeni (Seitz, 1990) si riduce all'affermazione che la fonte della crescita maligna risiede in una cellula normale, nel suo genoma, ma l'impulso iniziale viene dall'esterno. L'attivazione sotto l'influenza di fattori chimici, fisici, biologici dei propri geni (proto-oncogeni), che normalmente controllano la proliferazione, la differenziazione e la maturazione, è considerata la causa della trasformazione.

L'attivazione dei proto-oncogeni consiste in un cambiamento quantitativo o qualitativo in essi e nelle proteine ​​che codificano. A ciò sono associati eventi genetici molecolari: amplificazione genica (moltiplicazione del numero di copie geniche), traslocazione (supporto per un potente promotore) di proto-oncogeni, mutazioni puntiformi, riarrangiamento, inserzioni nelle sequenze nucleotidiche di questi geni.

Tuttavia, a volte sperimentatori e teorici fanno le loro cose, e i clinici fanno le loro, non c'è corrispondenza tra teoria e dati sperimentali. Secondo numerosi autori, in termini clinici, la teoria dell'oncogene funziona male o è insufficiente per comprendere tutto il materiale accumulato.

Questa situazione contraddittoria, quando, da un lato, viene proclamata la vittoria quasi completa della teoria genetica molecolare e, dall'altro, viene riconosciuta la sua debolezza in termini pratici, l'incapacità di spiegare il quadro clinico della formazione del tumore, ha costretto l'autore di questa monografia a cercare il segreto del meccanismo di trasformazione in una direzione completamente diversa, che ha portato alla costruzione di una teoria tissutale del cancro (Cherezov, 1987, 1990, 1993).

Per costruire teoria generale cancerogenesi, è stato necessario individuare il meccanismo del "denominatore comune", che unifica l'azione dei vari agenti cancerogeni, livella la diversità dei fattori e porta ad un unico risultato finale. Come si è scoperto, questo meccanismo del denominatore comune non si trova nella cellula, come precedentemente ipotizzato, ma è associato all'omeostasi tissutale, la sua reazione non specifica sotto forma di proliferazione compensatoria.

L'opinione prevalente secondo cui il meccanismo del cancro è dovuto alla patologia irreversibile del genoma cellulare, la mutazione degli oncogeni, è stata distrutta e con essa è stata distrutta la base teorica della malattia.

concetti di base dell'oncologia, la sua principale direzione dominante.

Come si può giustificare l'idea di un nuovo approccio, la teoria dei tessuti? La pietra angolare della teoria dei tessuti è affrontare la questione del meccanismo di controllo, proliferazione e livello al quale è controllata. È generalmente accettato che la causa della formazione del tumore sia una violazione del controllo della proliferazione. Nell'approccio genetico molecolare tradizionale, si presume che la violazione del controllo della proliferazione sia causata da danni al genoma cellulare, ad esempio mutazioni in 3-4 oncogeni o altri cambiamenti irreversibili nel genoma. Tuttavia, il fatto di violazione del controllo della proliferazione non ne consegue necessariamente ed inequivocabilmente che sia dovuto ad una violazione del controllo genetico. Il fatto è che il controllo della proliferazione nel tessuto viene effettuato da due diversi meccanismi: a livello genetico ea livello dell'omeostasi tissutale. Tuttavia, è impossibile sincronizzare e correlare l'attività mitotica di diversi gruppi di cellule l'uno rispetto all'altro a livello di controllo genetico di una singola cellula, poiché è necessaria la regolazione del sistema del tessuto sopracellulare; Questa regolazione è effettuata dall'omeostasi dei tessuti.

Esiste un approccio alternativo: o il meccanismo del cancro è associato a una violazione del controllo genetico o è dovuto a una violazione della regolazione dei tessuti. Come dimostrare quale dei due principi di violazione è alla base della trasformazione tumorale? Ovviamente, una teoria costruita sulla base di principi diversi darà conseguenze diverse, che saranno confermate da dati sperimentali o confutate da questi.

È facile vedere che dalla teoria basata sulla violazione della regolazione dei tessuti, ne consegue che la trasformazione cellulare dovrebbe essere reversibile, cioè le cellule tumorali, dopo l'induzione della differenziazione, dovrebbero normalizzarsi, perdendo i segni maligni. Dalla teoria basata sulla violazione del controllo genetico a seguito di cambiamenti irreversibili negli oncogeni, ne consegue che la normalizzazione delle cellule tumorali è un'assurdità, un paradosso che contraddice la teoria e non dovrebbe aver luogo. Da questo punto di vista, la teoria dell'oncogene contraddice i dati sulla normalizzazione delle cellule tumorali durante la differenziazione. È sintomatico che anche i fatti ovvi sulla normalizzazione delle cellule tumorali nell'ambito della teoria dell'oncogene siano interpretati come normalizzazione fenotipica, non consentendo la possibilità di una completa normalizzazione (genetica), poiché in questo caso la teoria dell'oncogene viene confutata.

Tuttavia, la teoria dei tessuti non scarta la teoria dell'oncogene, ma include la sua idea di base dell'attivazione patologica.

oncogeni come causa di malignità delle cellule tumorali. Allo stesso tempo, questa idea viene modificata, sezionata in un modello di tessuto, riceve un'interpretazione diversa su una base diversa. L'analisi ha rivelato che le proprietà delle cellule tumorali, che sono state identificate come maligne, si trovano nelle normali cellule staminali clonogeniche, quindi, se il controllo dei tessuti è disturbato, determinano la crescita del tumore. Ne consegue quindi che queste proprietà delle cellule staminali sono necessarie, ma non sufficienti, per lo sviluppo del tumore; la seconda condizione per la trasformazione è una violazione del meccanismo di controllo tissutale. Diventa chiaro che le cellule staminali sono potenzialmente maligne; se il controllo dei tessuti è disturbato, vanno incontro a una crescita maligna. Per convalidare l'idea di un nuovo meccanismo di trasformazione, sono state analizzate le fasi della storia dello sviluppo di concetti, ipotesi sul cancro, i principali dati clinici e sperimentali, ed è stata trovata una correlazione tra loro e i principali modelli di formazione del tumore.

Durante lo studio del problema, è apparso chiaro che la teoria dei tessuti soddisfa i requisiti che la teoria generale della cancerogenesi deve soddisfare.

L'analisi ha mostrato che ci sono implicitamente due direzioni in oncologia teorica. Uno di questi è tradizionale, collegando la causa del cancro al danno genetico, l'altro è non tradizionale, rimanendo all'ombra dei concetti dominanti, basati su fatti che non rientrano nel mainstream. Questo vale per i fatti relativi ai cambiamenti tissutali nel precancro, all'aumento della proliferazione, alla differenziazione compromessa, all'embrionizzazione, ecc. La teoria tissutale della formazione del tumore ha adottato tutto ciò che è razionale che è stato creato in ciascuna di queste due direzioni. Il nuovo modello di cancerogenesi ha combinato su una nuova base concetti moderni di cancerogenesi e concetti che sono diventati classici nella storia dell'oncologia.

La verifica delle principali disposizioni del modello tissutale su un ampio materiale clinico e sperimentale ha mostrato che la nuova teoria spiega bene, sulla base di un principio, i principali modelli di formazione del tumore, alcuni dei quali non hanno ancora avuto un'interpretazione razionale. Un nuovo approccio al cancro ha permesso di chiarire il mistero della natura e del meccanismo del cancro ormonale, che non aveva alcuna spiegazione nella teoria della genetica molecolare.

Il concetto di "profilo cancerogeno" e il concetto di "meccanismo comune denominatore", che sono direttamente orientati ai problemi clinici della formazione del tumore, derivano logicamente dalla teoria dei tessuti, ad essa associati e che ne costituiscono le parti costitutive. Nell'ambito di questi concetti, è stato possibile

caratterizzare il concetto di fattore cancerogeno, cancerogenicità, cioè identificare una caratteristica comune, una proprietà trasformante comune in vari agenti cancerogeni.

Il contenuto del concetto di cancerogenicità si è rivelato completamente diverso da quello precedentemente rappresentato, includendo non solo il fattore - portatore di cancerogenicità, ma anche la sua struttura temporale "intangibile" (intensità, modalità di esposizione), che modifica le proprietà iniziali, spesso non essendo di per sé cancerogene. Come si è scoperto, la cancerogenicità non è associata alla genotossicità, ma all'effetto promotore degli agenti cancerogeni. In altre parole, un potenziale fattore cancerogeno diventa tale solo per effetto di una certa struttura d'azione corrispondente ad un profilo cancerogeno, che si associa alle proprietà riparatrici dell'omeostasi tissutale. Questo e molto altro il lettore scoprirà per la prima volta.

Sulla base della teoria dei tessuti, viene proposto un nuovo concetto del meccanismo dell'AIDS, che risolve i principali problemi di lesioni multiple (immunodeficienza) delle cellule del sistema immunitario che non erano stati precedentemente spiegati. Il nuovo concetto di AIDS consente di identificare nuove direzioni per il trattamento di questa malattia.

Sarà interessante per tutti i lettori di questo libro seguire le costruzioni della teoria generale della cancerogenesi basata sul nuovo principio di trasformazione.

La nuova teoria è anche altri metodi per combattere i tumori, questa è un'approssimazione di un rimedio ideale chiamato principio

"proiettile d'oro", ma su una base teorica diversa, quindi il principio del "proiettile d'oro" viene modificato.

Per quanto riguarda la forma di presentazione del materiale, la monografia non è una recensione, i fatti presentati sono piuttosto di natura illustrativa, schematica, che non pretende di essere una copertura completa dei problemi. L'enfasi è sulla logica dell'interconnessione dei dati, su un'analisi sistematica e più approfondita di fatti, concetti e sulla gravità delle conclusioni che ne derivano. Sono state queste questioni di teoria che si sono rivelate un punto debole, si potrebbe dire... tallone d'Achille, sulla strada per un ulteriore progresso dell'oncologia e dei metodi di trattamento del cancro.

L'integrità e la completezza della costruzione teorica consentono di rivelare la determinazione sistemica, di assorbire tutto ciò che è razionale, di stabilire una correlazione tra i principali gruppi di dati. La relazione logica tra fatti crea il quadro necessario, in cui il significato (semantica) di un singolo fatto (gruppo di fatti) è determinato nel contesto di dati interdipendenti. La dimostrazione di certe posizioni basata sulla determinazione sistemica presenta una serie di vantaggi, poiché consente di valutare quali risultati sono veri e quali falsi, poiché la semantica

di un fatto particolare può entrare nel campo semantico della teoria solo in un certo modo, a partire dalla determinazione del tutto.

Nell'ambito della teoria dei tessuti, è stato possibile chiarire la natura e il meccanismo di sviluppo dei tumori benigni e la loro differenza da quelli maligni, ripensare il problema del precancro, identificare il meccanismo del cancro ormonale, il meccanismo della cancerogenesi virale, la leucemia, affrontare il problema del campo tumorale, la policlonalità in un modo nuovo. Una spiegazione razionale dei problemi principali, così come dei problemi che in precedenza non avevano alcuna interpretazione, suggerisce che la nuova teoria funziona bene, spiegando fatti clinici e sperimentali, che si confronta favorevolmente con la teoria dell'oncogene.

In conclusione, voglio esprimere la mia gratitudine a quelle persone che hanno determinato la possibilità della mia attività scientifica alla guida istituzioni scientifiche paesi: presso l'Università statale di Mosca, presso l'All-Union Biological Center dell'Accademia delle scienze russa a Pushchino-on-Oka, presso l'Istituto di attività nervosa superiore e neurofisiologia dell'Accademia delle scienze russa, presso l'Istituto di filosofia dell'Accademia delle scienze russa e una serie di altre istituzioni.

Il mio primo lavoro scientifico è stato dedicato allo studio dei cambiamenti nelle proteine ​​​​nucleari del fegato dei ratti sotto l'influenza del ß-naftolo e della funzione protettiva della vitamina A. Il lavoro è stato svolto sotto la guida di un eminente specialista nel campo della vitaminologia, il prof. KM Leutsky. Parte di questo lavoro è stato svolto sulla base del Laboratorio Interfacoltà di Chimica Bioorganica. AI Belozersky (edificio "A") dell'Università statale di Mosca sotto la guida del dottorato di ricerca. chim. Scienze, Capo, Dipartimento di Isotopi E.P. Senchenkov. Sono grato a tutti coloro che mi hanno aiutato in questo lavoro e nella mia ulteriore crescita scientifica. Un grande aiuto nella preparazione del manoscritto mi è stato fornito dal Professore Associato, Ph.D. biol. Scienze della Facoltà di Biologia dell'Università Statale di Mosca KL Tarasov. I preziosi consigli e commenti del professor G.Kh. Shingarov e ricercatore senior, laboratorio di biochimica dei tumori, VONTs AMS RAS, dott. scienze mediche M.A. Shlyankevich, nonché doc. scienze mediche, professore, vincitore del Premio di Stato dell'URSS A.V. Chakli-on. Esprimo loro la mia profonda gratitudine e apprezzamento per il loro aiuto, consigli e recensioni.

Mosca, 1997

A.E. H fette

PRINCIPALI FASI DI SVILUPPO DELLA TEORIA DELLA CANCEROGENESI

Fase iniziale delle visioni oncologiche: la teoria di Virchow, Conheim, Fischer-Wazels




Nel 1773, l'Accademia di Lione in Francia bandì un concorso per la definizione più accurata del cancro come malattia. Il primo posto è stato assegnato all'autore della dicitura: "Questa malattia è tanto difficile da definire quanto da curare". Una delle prime menzioni del cancro si trova nel famoso papiro di Edwin Smith risalente al 2500 a.C. e prende il nome dallo scienziato che lo ha decifrato. Il sacerdote-medico egiziano Imgotep, divinizzato durante la sua vita, fornisce la seguente descrizione e istruzione: "Se esamini una donna e trovi un tumore denso e gonfio nel suo petto, e il petto è freddo e non c'è febbre, se non c'è granulosità nel petto e il fluido non scorre dal capezzolo, e quando viene premuto, non cambia le sue dimensioni e la donna non grida di dolore, allora la malattia con cui sei chiamato a combattere non ha cura "(vedi: Chaklin, 1990).

Nel XII sec. AVANTI CRISTO e. in Cina durante la dinastia Yin, si sapeva già della malattia ai - questo termine è usato oggi in Cina per designare il cancro. Nell'era della dinastia Song (960 - 1279) apparvero i libri "Libro dei tesori di Weiji" e "Libro di consultazione medica della casa di Ren", in cui c'è la seguente descrizione: "Ai sorge sotto la pelle e penetra in profondità nei tessuti. All'autopsia, il tumore assomiglia parte interna grotta carsica, piccoli tubercoli con punte appuntite, a volte blu, sporgenti come bulbi oculari usciti dall'orbita, le loro radici velenose crescono in profondità nel corpo. in dettaglio

I tumori del cancro sono descritti nel papiro Ebers, risalente al 3730-3710. AVANTI CRISTO e.

Tra gli antichi indiani, incontriamo per la prima volta la divisione dei tumori

adagiarsi su maligno e benigno. Nei libri sacri indiani - i Veda - troviamo una descrizione dei tumori, oltre a un'indicazione che sono soggetti ad escissione. Il maggior contributo allo sviluppo dell'antica oncologia è stato dato da Ippocrate e Abu Ibn Sina (Avicenna). Nell'opera classica di Avicenna "Il canone della medicina" (XI secolo), che per 600 anni è stato il libro di riferimento di tutti i medici, l'insegnante d'Oriente ha sottolineato che era necessario non perdere lo stadio iniziale di questa malattia, e se il tumore veniva rimosso, quindi all'interno dei tessuti sani. Avicenna scrive principalmente di tumori esterni e, come Ippocrate, suggerisce di cauterizzarli con un ferro rovente.

Incontriamo una descrizione di questa malattia in fonti antiche sul territorio della Rus'. Così, tra i manoscritti unici del monastero di Ipatiev vicino a Kostroma, è stata trovata una cronaca del 1287, che racconta la malattia del principe Galitsky. Il cronista fornisce una descrizione dettagliata del cancro del labbro inferiore.

Torneremo alle domande sulla storia dello sviluppo delle idee sulla natura del cancro nel periodo pre-sperimentale. Passiamo ora allo stato attuale del problema e delineiamo le problematiche. Nonostante i significativi progressi associati allo sviluppo dell'oncologia molecolare, non esiste ancora un quadro completo e coerente dei processi genetici nel cancro. L'idea generale è che la formazione di qualsiasi tumore si basi su cambiamenti irreversibili in alcuni geni del DNA in una determinata popolazione cellulare. Allo stesso tempo, la natura di questi cambiamenti, i fattori che stimolano i cambiamenti e la specificità della loro azione rimangono ancora un mistero (Kiselev et al., 1990).

Tuttavia, esistono approcci alternativi: non tutti i concetti di cancerogenesi associano la causa della trasformazione ai disturbi genetici. Va notato che nella teoria genetica molecolare dell'oncogenesi non è stato ancora identificato il meccanismo del denominatore comune, che dovrebbe spiegare come i vari fattori cancerogeni sono unificati e alla fine portano a un risultato comune. I concetti esistenti di oncogenesi non coprono tutti i fatti noti, necessari per costruire una teoria generale. La costruzione di una teoria generale del cancro è possibile sulla via dell'integrazione, su una nuova base teorica, di tutti i concetti guida in cui c'è un elemento razionale. Il compito è selezionare i concetti di cancro ed evidenziare i granelli di verità in ciascuno di essi, il che comporta l'identificazione logicamente correlata,

disposizioni "unite" che possono essere combinate in una teoria coerente coerente.

Come risultato dell'integrazione su una nuova base, sarà possibile stabilire la relazione tra il livello dei cambiamenti tissutali nel precancro e l'attivazione degli oncogeni nella cellula come risultato finale della trasformazione. Per risolvere una serie di problemi, è necessario raggiungere un diverso livello di organizzazione, poiché la teoria genetica molecolare non tiene conto dei cambiamenti tissutali, in particolare, del ruolo del controllo tissutale della proliferazione. Procede dalla nozione che il meccanismo di trasformazione è pienamente conoscibile a livello del genoma cellulare. Apparentemente, è necessario criticare questo postulato e allontanarsi dalle idee tradizionali che ostacolano ulteriori progressi nello studio del meccanismo di formazione del tumore.

La necessità di spostarsi a livello tissutale per identificare il meccanismo della cancerogenesi può essere giustificata come segue. Allo stato attuale, il ruolo della proliferazione durante l'esposizione cancerogena è ridotto ad un aumento del pool di cellule giovani, a seguito del quale aumenta la probabilità delle mutazioni desiderate che determinano la trasformazione. Ciò non tiene conto del ruolo del ringiovanimento cellulare in termini di distruzione della struttura e della funzione dell'omeostasi tissutale, che controlla la proliferazione e la differenziazione cellulare. Tuttavia, il ringiovanimento prolungato dei tessuti a seguito di effetti cancerogeni porta a una distorsione del sistema di regolazione della proliferazione dei tessuti; questo è un meccanismo di trasformazione alternativo. La riproduzione, la rigenerazione dei tessuti avviene grazie alla divisione delle cellule staminali, che hanno una gamma completa di proprietà potenzialmente "maligne", sono minimamente differenziate, clonogeniche, immortalizzate, hanno una divisione autonoma (stimolazione autocrina della mitosi) e hanno attivato oncogeni. L'attività mitotica delle cellule staminali e la proliferazione nel suo complesso è controllata dall'omeostasi tissutale; pertanto, se viene disturbata, queste cellule clonogeniche passano alla crescita tumorale incontrollata. Questo meccanismo del cancro, basato sul danno al sistema di controllo dei tessuti, spiega bene la capacità delle cellule tumorali di normalizzarsi durante la differenziazione, cioè il fenomeno della reversibilità della trasformazione.

Ci sono due possibili approcci alla costruzione di una teoria generale del cancro. O sulla base dell'analisi dei fatti, ricostruire una teoria, come partendo da zero, oppure, analizzando la storia della formazione, lo sviluppo dei concetti di cancerogenesi, cercare di identificare una struttura integrale integrandoli. È ovvio che i concetti esistenti non devono essere considerati mutuamente esclusivi, possono essere in relazione a quelli complementari. Sia la prima che la seconda opzione dovrebbero portare allo stesso risultato.

La coincidenza dei risultati sarà una prova che confermerà la correttezza del nuovo concetto.

Passiamo alle fasi iniziali della formazione dell'oncologia teorica. Due teorie erano all'origine dei moderni concetti di oncogenesi. Si tratta della teoria della stimolazione di R. Virchow (1867) e della teoria dei rudimenti germinali di Konheim (Cohnheim, 1877). Sulla base di un ampio materiale clinico, Virchow ha suggerito il significato eziologico delle ripetute lesioni meccaniche e chimiche per l'insorgenza di tumori cancerosi. Virchow ha ammesso la possibilità di irritazione diretta come causa della crescita del tumore, accelerando i processi di divisione cellulare in queste aree. Questa posizione dell'insegnamento di Virchow era soggetta a obiezioni, la possibilità di una crescita formativa, accelerando l'influenza di qualsiasi stimolo, era negata. Tuttavia, studiando l'azione degli ormoni sessuali, è diventato chiaro che la loro influenza porta a cambiamenti iperplastici in alcuni organi normali, ad esempio nelle ghiandole mammarie, nell'utero, nella vagina e nella ghiandola pituitaria durante la gravidanza. Gli androgeni chimici sintetici provocano cambiamenti proliferativi nella ghiandola prostatica e gli esperimenti di Lacassagne (Lacassagne, 1947) hanno mostrato lo sviluppo di violenta iperplasia dell'epitelio delle ghiandole mammarie anche nei maschi dopo ripetute iniezioni di ormoni estrogeni, e quindi l'insorgenza di tumori cancerosi delle ghiandole mammarie. È ormai noto che l'uso di sostanze chimiche irritanti, come gli idrocarburi policiclici, provoca una diffusa proliferazione cellulare.

L'effetto di accelerazione della crescita di vari stimoli, sia esogeni che endogeni, è affidabile e la sua connessione con la crescita del tumore è ovvia. Valutando la teoria di Virchow, molti oncologi ritengono che il lato debole dell'idea di irritazione come fattore eziologico nell'insorgenza di veri tumori sia la mancanza di certezza del concetto di irritazione, non aiuta molto a comprendere l'effetto tumorigenico ad essa attribuito, poiché non tutti i tipi di irritazione portano alla comparsa di tumori. Perché sta succedendo questo, ad es. qual è la ragione dell'ambiguità è spiegata nel concetto di profilo cancerogeno, che sarà discusso ulteriormente.

Concentrandosi sul fattore di irritazione, a seguito del quale aumenta la proliferazione, il concetto di Virchow funge da modello che descrive l'inizio del meccanismo di trasformazione, quindi integra la teoria dei rudimenti germinali di Conheim. Quest'ultimo presumeva che tutti i veri tumori si formassero da rudimenti germinali lasciati inutilizzati durante il periodo di emergenza e crescita dell'embrione. Il concetto di Kon-game è in un certo senso vicino al concetto moderno

cellule staminali. Lo sviluppo di un tumore, come è noto, è preceduto da un lungo periodo di ringiovanimento, tessuto embrionale a causa della ridotta differenziazione delle cellule staminali, che, come le cellule germinali, hanno un'enorme capacità proliferativa.

Da questa posizione, la teoria di Virchow descrive le condizioni in cui le cellule embrionali, a seguito del ringiovanimento, distruggono la struttura dei tessuti e la funzione dell'omeostasi e sfuggono al controllo. Pertanto, queste teorie hanno dato origine a due idee che fanno parte dell'arsenale dei concetti moderni. Questa è l'idea che la proliferazione cronica sia direttamente correlata al cancro e l'idea del ruolo delle cellule staminali nella tumorigenesi.

Non è chiaro perché la proliferazione accelerata contribuisca alla formazione del tumore, essendo la ragione, secondo la nuova teoria del cancro, per cui le cellule staminali vanno fuori controllo. Questa domanda verrà gradualmente rivelata da diverse parti nel corso della presentazione del materiale.

L'aspetto successivo della formazione del tumore è associato al ruolo dello sviluppo dell'anaplasia tissutale (diminuzione della differenziazione cellulare), che porta alla relativa indipendenza del focus del tumore. Molti autori, sulla base di materiale sperimentale, mostrano che la possibilità di uno sviluppo inverso delle cellule differenziate è dubbia, questo fenomeno è spiegato molto più razionalmente dal sottosviluppo, dalla compromissione della differenziazione delle cellule giovani che sono apparse a seguito della divisione delle cellule staminali. Ciò è evidenziato dai dati sulla capacità delle cellule tumorali di subire differenziazione, perdendo le loro proprietà maligne, nonché dai dati sulla perdita della capacità di divisione delle cellule differenziate.

Per valutare il significato oncologico, il significato del ringiovanimento dei tessuti, è necessario tenere conto dei cambiamenti che si verificano nel sistema dell'omeostasi dei tessuti a seguito di una differenziazione compromessa. La "socialità" della cellula, la capacità di essere controllata dal tessuto, è, come mostrano i dati, il risultato della maturazione. Sulla superficie cellulare compaiono vari recettori che catturano segnali regolatori, la cellula perde la capacità di dividersi e procede alla produzione di proteine ​​tessuto-specifiche e allo svolgimento delle funzioni tissutali. Il processo inverso di ringiovanimento della composizione cellulare porta all'autonomia cellulare e alla crescita incontrollata. L'idea del ruolo del ringiovanimento (embrionizzazione cellulare) come causa di cancerogenesi è nata molto tempo fa, ma non è stata confermata, non ha ricevuto una forma completa e quindi non è diventata un modello concorrente. Dal punto di vista della visione moderna, non agisce come un fattore indipendente, ma come una condizione aggiuntiva per rafforzare il mutazionale

processi. L'alternativa emergente associata a questo fattore deve essere ulteriormente sviluppata e motivata. Quindi perfezioniamo queste idee. Secondo la prima idea, le proprietà maligne di una cellula cancerosa sono il risultato di mutazioni negli oncogeni, secondo la seconda, la trasformazione è dovuta all'embrionizzazione delle cellule che distruggono l'omeostasi dei tessuti, che porta alla crescita incontrollata delle cellule staminali. Il risultato sotto forma di crescita incontrollata del tumore in violazione del controllo tissutale differisce dai risultati della violazione del controllo genetico, il che consente di verificare quale meccanismo è corretto. La reversibilità della trasformazione cellulare come risultato dell'induzione della differenziazione confuta l'idea di un danno irreversibile al genoma come meccanismo di trasformazione.

Continuiamo a considerare i concetti di cancro, che sono diventati tappe nella storia dell'oncologia. La teoria della rigenerazione-mutazione di B. Fischer-Wazels (1929) sottolinea il significato speciale della rigenerazione cellulare per l'oncogenesi. Come risultato della rigenerazione, le giovani cellule proliferanti compaiono nei siti di esposizione a un agente cancerogeno. Secondo Fischer-Wazels, la rigenerazione è

"periodo sensibile" nella vita delle cellule in cui può avvenire la trasformazione. Tuttavia, la rigenerazione avviene solo sotto forma di reazioni alla degenerazione in corso sotto l'influenza di influenze dannose. Questa circostanza ci costringe a prendere in considerazione i più diversi fattori che causano danni nelle cellule e nei tessuti. La stessa trasformazione delle cellule normali in cellule tumorali si compie, secondo Fischer-Wazels, a causa di cambiamenti nelle metastrutture, cioè nelle più piccole particelle di materia vivente cellulare e intercellulare. Più tardi, Fischer-Wazels (1936) propose una serie

"leggi" che determinano la patogenesi dei tumori maligni: la legge del periodo di latenza - l'inizio dell'azione di qualsiasi fattore cancerogeno prima della comparsa dei segni di un tumore; la legge del primato del danno tissutale seguito dalla rigenerazione a lungo termine; la legge della formazione di un germe tumorale con successiva malignità. Valutando la teoria di Fischer-Wazels, possiamo dire che si è concentrata correttamente sulla rigenerazione a seguito del danno cellulare da agenti cancerogeni, ma non ha potuto rivelare il ruolo della reazione proliferativa, il meccanismo stesso del cancro è rimasto sconosciuto.

Le idee di Conheim furono ulteriormente sviluppate negli insegnamenti di Ribbert (Ribbert, 1914) sull'emergere di germi tumorali non solo nell'embrione, ma anche nel periodo indipendente della vita di persone e animali. Ribbert ha preso in prestito dalla teoria di Konheim la sua idea principale sull'emergere di un tumore da germi tumorali preformati, ma ha abbandonato la disposizione sulla presenza obbligatoria di germi nel periodo embrionale.

vita. I rudimenti possono alzarsi, secondo Ribbert, sulla base di lesioni e processi incendiari. Sotto l'influenza dell'esclusione dei gruppi cellulari dalle loro connessioni anatomiche e fisiologiche, nasce l '"autonomia" dei rudimenti, che garantisce una crescita incontrollata. Ha sottolineato che i veri tumori, a differenza delle proliferazioni infettive e infiammatorie, crescono "da soli". Un'altra disposizione importante è che un gruppo di cellule deve essere in un certo isolamento, in altre parole, deve andare oltre l'influenza del controllo dei tessuti.

Negli anni '60, la teoria polietiologica era considerata la più comune e concordata. Ha associato l'aspetto dei tumori con un'ampia varietà di influenze dannose sul corpo - sia locale che generale. La patogenesi della trasformazione del tumore è considerata il risultato di rigenerazioni a seguito di lesioni ripetute. Questa teoria era basata sul fatto che vari effetti dannosi può dare origine al più piccolo danno non fatale nei tessuti, che provoca ripetute rigenerazioni compensatorie. Tuttavia, portano alla formazione del tumore solo quando vengono danneggiati contemporaneamente i sistemi nervoso o ormonale, che mantengono normali relazioni tra tutti i componenti dei tessuti del corpo, garantendo la normale crescita e riproduzione cellulare. Molti oncologi presumevano che alla base della riproduzione delle cellule tumorali ci fossero cambiamenti nel metabolismo, nelle proteine ​​e nei carboidrati. Era già noto che durante l'induzione di tumori da parte di vari fattori compaiono proliferati distrofici, capaci di crescita inorganica. Il prossimo punto significativo è che esiste una certa corrispondenza tra la dose degli effetti cancerogeni e la forza dell'effetto cancerogeno. Secondo alcuni autori, ciò confuta la posizione della teoria virogenetica secondo cui l'effetto cancerogeno è svolto dai soli virus tumorali, poiché in questo caso non ci sarebbe correlazione con la dose del cancerogeno. Dal nostro punto di vista, la dipendenza dell'effetto cancerogeno dalla dose e dagli intervalli di applicazione del cancerogeno pone il problema della struttura o modalità dell'esposizione cancerogena come condizione necessaria per la trasformazione. Il fatto della presenza di una tale struttura, i cui parametri possono essere stabiliti empiricamente in ciascun caso specifico (è diverso per diversi tessuti e agenti cancerogeni), indica la presenza di qualche meccanismo nel tessuto, ad es. la struttura necessaria dell'esposizione è un riflesso della struttura dell'omeostasi del tessuto. In altre parole, la struttura dell'effetto cancerogeno richiesto per indurre un tumore rifletterà il para-

metri di omeostasi tissutale, la sua capacità di recupero dopo il danno.

Va notato che porre la questione della presenza a livello tissutale di una struttura che determina la modalità dell'effetto cancerogeno necessario per lo sviluppo della formazione del tumore è un nuovo approccio al meccanismo della formazione del tumore. Ciò significa che il meccanismo di trasformazione è determinato non da mutazioni nella cellula, ma dal sistema di controllo della proliferazione tissutale. Esiste una certa simmetria tra il necessario profilo cancerogeno e le proprietà dell'omeostasi tissutale.

Nel 1923, O. Warburg (Warburg, 1926) scoprì un alto tasso di formazione di acido lattico da parte delle cellule tumorali e concluse che la capacità di ottenere energia grazie a

La "fermentazione dell'acido lattico" del glucosio e la crescita dovuta all'energia di questo processo è la principale caratteristica biochimica delle cellule tumorali. La causa principale del cancro, secondo lui, è la sostituzione della respirazione con l'ossigeno nelle normali cellule del corpo mediante la fermentazione dello zucchero. Warburg, sfortunatamente, non ha raggiunto il problema centrale: il meccanismo che controlla la divisione delle cellule normali e si perde nel cancro. Citiamo il punto di vista di I.F. Seitz e P.G. Knyazev (1986, p. 15), che scrivono: “Indubbiamente, le differenze nel metabolismo energetico scoperte da Warburg sono importanti, tuttavia, essendo tali, sono al livello organizzazione biochimica cellule e non abbastanza profonde da toccare il nocciolo del problema del cancro, crescita incontrollata... La causa primaria va ricercata a livello di controllo dell'espressione genica, i cui dettagli non sono ancora noti. Questa osservazione degli autori è di fondamentale importanza, tuttavia, dal nostro punto di vista, sulla base della disposizione sulla violazione del controllo della proliferazione, è impossibile trarre una conclusione univoca che sia dovuta a una violazione del controllo genetico.

Per comprendere questo problema e l'ambiguità semantica, si consideri il seguente esempio. Immaginiamo come schema un sistema costituito da sottosistemi relativamente autonomi, dove ogni sottosistema ha un proprio sistema di regolazione. Indichiamo la regolamentazione a livello di sottosistema come primo livello di regolamentazione e, a livello di un sistema integrale, come secondo livello di controllo. È possibile sincronizzare il funzionamento del sistema nel suo insieme con l'ausilio del meccanismo di controllo di secondo livello, poiché la regolazione a livello di sottosistema non si applica all'intero sistema. In caso contrario, i sottosistemi entrerebbero in una relazione competitiva tra loro per il controllo del sistema. Se, invece di sistemi astratti, consideriamo l'omeostasi tissutale che controlla la proliferazione, e invece di un sottosistema, consideriamo la regolazione cellulare su

livello del genoma, diventa chiaro perché la violazione del controllo della proliferazione durante la formazione del tumore è associata nella nuova teoria al controllo tissutale e non al controllo genetico.

Si può citare come esempio una considerazione di carattere evolutivo. Il fatto che la trasformazione dipenda dalla stabilità dell'omeostasi tissutale ha una sua logica. Se le mutazioni genetiche determinassero la trasformazione, allora gli organismi si ammalerebbero costantemente di cancro. Il sistema di omeostasi tissutale è più affidabile, poiché non dipende da un singolo evento nella cellula, ma si basa sulla dinamica della riproduzione delle popolazioni cellulari, ad es. risultato integrativo del funzionamento di una vasta popolazione di cellule.

D'altra parte, se le mutazioni genetiche accelerassero la divisione degli organismi unicellulari, allora gli organismi geneticamente anormali otterrebbero un vantaggio evolutivo. Ciò solleva la questione dell'ambiguità dell'idea dello sviluppo del cancro dovuto alla mutazione in una singola cellula.

Sebbene questi argomenti siano di carattere generale, sottolineano la natura non ovvia e problematica dell'approccio tradizionale alla trasformazione a seguito di disturbi genetici dovuti agli effetti non specifici di vari fattori cancerogeni, che non si adatta all'idea della specificità delle relazioni genetiche molecolari. Potrebbe sorgere la domanda: perché parliamo di effetti non specifici, da dove viene? Ovviamente cos'è un gran numero di agenti cancerogeni, di diversa natura, non hanno una proprietà specifica comune.

È noto dalle opere di Warburg che la glicolisi delle cellule del corpo è massima nelle prime fasi dello sviluppo embrionale, ma diminuisce gradualmente man mano che l'embrione si differenzia. Un certo numero di caratteristiche di una cellula differenziata scompaiono del tutto nel processo di dedifferenziazione. Pertanto, un cambiamento nella respirazione, dal nostro punto di vista, non è la causa del cancro, ma una conseguenza del ringiovanimento cellulare, cioè il risultato di un cambiamento nella composizione degli enzimi; ciò può essere giustificato dal fatto che cambiamenti simili si osservano durante i processi rigenerativi.

Abbiamo toccato alcuni aspetti dei fondamenti della teoria della cancerogenesi, ed è in questo numero che devono essere apportati cambiamenti fondamentali. Esprimendo una posizione comune su questo tema, I.F. Seits e P.G. Knyazev (1986, p. 35) scrivono: "Poiché la funzione principale delle cellule neoplastiche è la loro riproduzione, e gli acidi nucleici servono come substrato materiale di questo processo, è in questa categoria di sostanze cellulari che ci si potrebbe aspettare prima di tutto cambiamenti durante la degenerazione cancerosa e leucemica in relazione sia alla chimica che alle trasformazioni metaboliche... Possiamo quindi aspettarci che decisivo da-

La copertura nel campo del chiarimento della natura delle neoplasie verrà proprio dalla sfera dello studio della composizione, struttura e trasformazione degli acidi nucleici. Sarebbe questa la logica conclusione di un lungo cammino e il trionfo di quella direzione di pensiero che riconosce nel cambiamento del materiale genetico l'impulso primario di una degenerazione cancerosa o leucemica.

Cosa c'è di sbagliato in queste conclusioni apparentemente impeccabili? Nonostante il fatto che gli acidi nucleici siano il substrato materiale per la riproduzione cellulare, ciò non significa che il meccanismo di controllo della proliferazione nel tessuto avvenga a livello del genoma cellulare. Il meccanismo di controllo dei tessuti viene rimosso dalle staffe. Questa domanda rappresenta quell'approccio alternativo, che non era visibile a causa dell'apparente univocità, ovvietà dell'approccio tradizionale. Quali prove possono supportare o confutare il concetto di controllo della proliferazione alterato? Ovviamente, se la violazione del controllo è dovuta al fallimento dell'omeostasi tissutale, allora le cellule tumorali dovrebbero essere in grado di normalizzarsi a seguito della stimolazione della differenziazione. Se si verifica una violazione a livello del genoma sotto forma di mutazioni o altri cambiamenti irreversibili nel genoma, allora la trasformazione deve essere irreversibile. I dati sulla normalizzazione delle cellule tumorali durante la differenziazione (Shvemberger, 1987) confermano il primo concetto, cioè durante la differenziazione, le cellule tumorali perdono la malignità e si normalizzano, il che sarebbe impossibile se la trasformazione fosse dovuta a cambiamenti irreversibili nel genoma. Il secondo argomento è che i cambiamenti irreversibili nel genoma porterebbero al blocco (violazione) irreversibile della differenziazione, poiché i dati non lo confermano, il meccanismo di trasformazione dovuto alle mutazioni è confutato.




Il concetto di "convergenza" e "divergenza" della progressione tumorale




Importanza nella comprensione del meccanismo della cancerogenesi, è occupato il concetto di "convergenza" di J.Greenstein (1951) (vedi: Seits, Knyazev, 1986). Questo eminente scienziato ha sviluppato l'idea che i tumori acquisiscano determinate proprietà biochimiche generali. Questo vale per gli enzimi e altre qualità delle cellule tumorali. Questa direzione si basa sul fatto che nel processo di formazione del tumore avviene una progressiva dedifferenziazione.

Ogni cellula normale ha una serie di caratteristiche morfologiche e biochimiche che le consentono di svolgere funzioni fisiologiche nel tessuto. Insieme ai processi fondamentali di energia e crescita, ha processi specifici che sono caratteristici di un dato tessuto. La progressiva dedifferenziazione porta alla perdita di enzimi specifici, nelle neoplasie si conservano solo i sistemi enzimatici che forniscono le funzioni di approvvigionamento energetico e riproduzione necessarie alla sopravvivenza. Come risultato della progressione, i tumori diventano simili tra loro. L'autore è giunto alla conclusione che le neoplasie di diversa origine sono più simili morfologicamente e biochimicamente di ciascuna di esse con il suo tessuto normale. I dati mostrano che esiste una correlazione tra la diminuzione dell'attività di enzimi specifici e il tasso di crescita del tumore.

Valutando l'ipotesi della "convergenza", V.S. Shapot (1975) ha osservato che l'ipotesi dell'unificazione del metabolismo dei tumori di varia istogenesi è corretta, ma non completamente. Un enorme materiale sperimentale testimonia l'esistenza della tendenza inversa: il fenotipo di una singola cellula tumorale maligna risulta essere unico e lo spettro delle caratteristiche biochimiche è unico, includendo ogni volta altre combinazioni di deviazioni dalla norma. C'è una contraddizione tra le tendenze di sviluppo, assimilazione e aumento nella diversità delle proprietà. Come conciliare queste tendenze discordanti? Dal nostro punto di vista, queste direzioni contraddittorie di cambiamento possono essere riconciliate correlando l'una o l'altra tendenza con il grado di progressione, ad es. fase di formazione del tumore. Ovviamente, l'ipotesi della “convergenza” è vera non solo per l'intero stato transitorio di formazione tumorale, ma anche per tumori che sono molto avanzati nella direzione della dedifferenziazione. La stessa ipotesi non è corretta per le fasi iniziale e intermedia dello sviluppo, poiché in questi stati lo spettro di diversità delle proprietà aumenta a causa della comparsa di cellule che si trovano in diverse fasi di differenziazione. La diffusione delle proprietà sarà minima quando tutte le cellule sono differenziate o indifferenziate. Un altro aspetto della crescente diversità nella progressione tumorale è legato al fatto che gli stati intermedi di differenziazione cellulare, in termini di attuazione del programma genetico, possono corrispondere ad altri tessuti, come avviene nel processo di embriogenesi, quando il corpo “attraversa” i programmi di altre specie. Questa analogia spiega perché in un tumore si possono trovare cellule caratteristiche di altri tessuti. Pertanto, l'argomento di V.S. Shapot è valido, ma si riferisce a un diverso stadio di formazione del tumore, quindi non contraddice il concetto di "convergenza".

Ipotesi di cancellazione




Analizzando la carcinogenesi causata dai coloranti azoici, è stato scoperto che il dimetilamminoazobenzene si lega alle proteine ​​citoplasmatiche del fegato. Durante la carcinogenesi, il contenuto della proteina cellulare che reagisce con il colorante diminuisce costantemente fino a scomparire completamente nell'epatoma formatosi. È stato suggerito che le proteine ​​di controllo della crescita si leghino al cancerogeno. - La "perdita" di queste proteine ​​regolatrici porta a una crescita illimitata. Ulteriori studi non hanno chiarito la comprensione del significato di questo gruppo di proteine ​​nella carcinogenesi chimica. Pertanto, è stato dimostrato che durante la carcinogenesi della pelle dei topi con idrocarburi policiclici si verifica un processo simile di legame e scomparsa delle proteine. Da questi fatti si è concluso che la combinazione di un cancerogeno con una certa proteina citoplasmatica provoca un cambiamento o una perdita irreversibile di questa proteina, che svolge un ruolo decisivo nella cancerogenesi. Si presumeva che la perdita di proteine ​​eliminasse l'inibizione della divisione nucleare e contribuisse alla formazione del tumore.

Valutando questo modello di carcinogenesi, IF Seits e PG Knyazev (1986) hanno notato che finora non è stato possibile fornire prove sufficientemente convincenti per l'ipotesi del "fallout", scrivono:

"Gli agenti cancerogeni si legano non solo alle proteine, ma anche ad altri componenti della cellula, e prima di tutto agli acidi nucleici, a questo si dovrebbe prestare attenzione" (p. 39).

Sfortunatamente, la teoria dell'oncogene non ha chiarito questa ipotesi, e ci sono motivi per non essere d'accordo con l'interpretazione e la valutazione data da I.F. Seits e P.G. Knyazev.

Qual è l'essenza del problema della perdita di proteine, qual è il meccanismo di questo fenomeno? Ovviamente, è possibile spiegare il fenomeno del "falling out" in un altro modo? La soluzione a questo problema è contenuta nel suddetto concetto di "convergenza", più precisamente, in uno dei suoi aspetti. La linea di fondo è che il ringiovanimento progressivo, che si osserva durante la cancerogenesi, e, di conseguenza, la dedifferenziazione cellulare sono associati a una graduale diminuzione della quantità di proteine ​​tessuto-specifiche sintetizzate. Come risultato della dedifferenziazione, lo spettro enzimatico cambia verso una diminuzione del numero di proteine ​​sintetizzate, fino a quando alcune di esse scompaiono completamente. Ciò significa che la diminuzione della quantità di proteine ​​​​non si verifica a causa del legame con fattore esogeno, ma a causa del tessuto embrionale. Gli agenti cancerogeni causano un aumento della proliferazione e determina la progressiva embrionizzazione del tessuto, di conseguenza lo spettro delle proteine ​​​​sintetizzate è distorto. Successivamente, consideriamo come questo influenzi il meccanismo di controllo della proliferazione, vale a dire la struttura dell'omeostasi tissutale.

Concetti epigenetici

Le ipotesi che confermano il ruolo principale dei fattori epigenetici nella neoplasia procedono dal fatto che durante la differenziazione possono verificarsi cambiamenti quasi irreversibili ereditari senza modificare le informazioni genetiche. Ad esempio, le conseguenze epigenetiche delle reazioni dei p-idrossi esteri di ammine e ammidi con aminoacidi (metionina, cisteina, tirosina, triptofano) nelle proteine ​​e con guanina e altre basi in vari RNA sono considerate come meccanismi di carcinogenesi. L'idea che tali reazioni siano alla base della reversibilità della trasformazione è stata espressa dai premi Nobel F. Jacob e J. Monod (Jacob, Monod, 1961). Ben presto ebbe conferma sotto forma di dimostrazione della rapida azione epigenetica del metilcolantrene nel fegato dei ratti. Sulla base di queste reazioni, è stato suggerito che i tumori possano insorgere come risultato di aberrazioni potenzialmente reversibili nella differenziazione, che sono il risultato della modificazione degli RNA di trasferimento indotta da agenti cancerogeni. Cosa ha causato l'emergere di concetti epigenetici, quali fatti spiegano? L'emergere di concetti che non collegano il meccanismo di trasformazione con le mutazioni si basa sui dati sulla normalizzazione delle cellule tumorali dopo stimolazione della differenziazione. Da questo punto di vista, concetti epigenetici di storico

gli sci precedono la teoria dei tessuti e sono correlati.

In connessione con il fenomeno della normalizzazione delle cellule tumorali, sorge il problema del cambiamento delle basi, il principio della teoria dell'oncogene. Da un lato è necessario preservare la grana razionale della teoria dell'oncogene, dall'altro è necessario cambiare il principio del meccanismo di trasformazione. Il modello tissutale della carcinogenesi conserva l'idea dell'attivazione dell'oncogene, ma in una forma diversa, non a causa di danni al genoma o alle proteine, ma come risultato dell'interruzione dell'omeostasi tissutale e del rilascio del controllo delle cellule clonogeniche con oncogeni attivati. Pertanto, è possibile separare l'idea dell'attivazione degli oncogeni nelle cellule staminali e del loro rilascio dal controllo del sistema tissutale dall'idea della rottura del genoma come causa putativa della trasformazione.

Ci sono una serie di ipotesi che evidenziano un aspetto come l'espressione genica anormale, uno spostamento nello spettro degli isoenzimi nei tumori. S. Weinhouse (1972) (vedi: Seits, Knyazev, 1986) ha studiato la deviazione nell'espressione genetica, manifestata in cambiamenti isoenzimatici, su epatomi sperimentali. Ha concluso che la programmazione errata delle informazioni genetiche è una caratteristica fenotipica comune del cancro. Ciò dovrebbe includere anche l'aspetto delle proteine ​​fetali. Credeva che i geni fossero attivi

nello stato embrionale e represse durante la differenziazione, vengono riattivate nel cancro. S. Wemhouse ha notato cambiamenti significativi negli epatomi sperimentali di vari gradi di differenziazione. Con una diminuzione del grado di differenziazione degli epatomi, l'attività della glucochinasi praticamente scompare. In questo gruppo di tumori, c'è una quasi completa scomparsa di un isoenzima altamente attivo che svolge una funzione fisiologica chiave in un fegato normale e una significativa derepressione di isoenzimi che sono debolmente attivi in ​​un fegato maturo. Questi dati corrispondono a quelli del fegato embrionale (Khodosova, 1988).

I cambiamenti negli epatomi sperimentali degli isoenzimi aldolasi sono caratteristici. L'aldolasi A è la forma dominante dell'enzima nel fegato fetale. L'aldolasi B è l'unica forma di questo enzima nel fegato maturo. Con una diminuzione del grado di differenziazione, inizia ad apparire l'aldolasi A e, come gli isoenzimi esochinasi, gli epatomi scarsamente differenziati perdono completamente l'aldolasi B, che viene sostituita da un isoenzima altamente attivo dell'aldolasi A.

Trasformazioni simili si verificano negli epatomi con l'enzima piruvato chinasi. Negli epatomi a crescita lenta e altamente differenziati (9618 A), l'attività della piruvato chinasi è elevata, ma bassa nei tumori moderatamente differenziati e praticamente assente in quelli a crescita rapida e scarsamente differenziati.

Come interpretare i dati forniti? Analizzando il problema dei cambiamenti nello spettro enzimatico e proteico dei tumori nel processo di progressione, IF Seits e PG Knyazev scrivono: “Il cancro è caratterizzato da una perdita del controllo dell'ospite sulla proliferazione cellulare. Il "rovescio della medaglia" è una violazione della differenziazione e dei cambiamenti associati nell'espressione di alcuni geni funzionalmente importanti ... Sono stati fatti molti tentativi per trovare una connessione tra i processi proliferativi dei tumori e le loro attività enzimatiche, ma senza successo. Ciò è comprensibile, dal momento che una semplice determinazione delle attività enzimatiche grossolane spesso non rivela cambiamenti sottili e profondi determinati dalla struttura molecolare alterata dei singoli componenti isoenzimatici” (p. 43). Abbiamo presentato questo punto di vista per confrontarlo con l'interpretazione di questi processi dal punto di vista del modello tissutale. Si può dissentire dal fatto che una violazione della differenziazione sia il "rovescio della medaglia" di una violazione del controllo della proliferazione. Dal nostro punto di vista, causa ed effetto si confondono qui nella sequenza degli eventi. La dedifferenziazione precede la trasformazione o viceversa? Dal nostro punto di vista, una violazione della differenziazione precede la trasformazione, fin dal ringiovanimento

il tessuto è anche una caratteristica dei processi rigenerativi, che non si trasformano necessariamente nella formazione del tumore. Con un effetto cancerogeno, il ringiovanimento della composizione cellulare nelle fasi iniziali è reversibile: quando cessa l'effetto cancerogeno, il tessuto ritorna alla normalità. Ciò dimostra l'aspecificità dell'effetto cancerogeno e l'aspecificità della fase iniziale della formazione del tumore. Per quanto riguarda la relazione tra proliferazione durante l'esposizione cancerogena e attività enzimatiche, si può proporre il seguente modello. È noto che la proliferazione accelerata a lungo termine provoca necessariamente il ringiovanimento della composizione cellulare a causa della competizione tra proliferazione e differenziazione: le cellule non hanno il tempo di subire la differenziazione. Poiché la composizione degli enzimi sintetizzati dalle cellule staminali e differenziate è diversa, un aumento della percentuale di cellule staminali e impegnate scarsamente differenziate nel tessuto cambierà lo spettro enzimatico, come evidenziato dai dati di cui sopra. Ad esempio, gli antigeni a-fetoglobulina embrionali sono determinati nei tessuti normali e possono aumentare quantitativamente non solo nel cancro, ma anche nel fegato in rigenerazione, nell'epatite e nella cirrosi, così come nel fegato "preneoplastico" subito dopo l'inizio dell'alimentazione di agenti cancerogeni (Abelev, 1971).

Cosa è comune in vari fattori cancerogeni? Gli specialisti in cancerogenesi chimica lo ritengono speciale

I componenti cancerogeni specifici di vari catrami, fuliggine, oli, fumo di sigaretta e noci di betel non sono ancora stati resi noti. Dal punto di vista della teoria genetica molecolare, la cancerogenicità è identificata con la genotossicità. Al momento, questo problema non è stato risolto definitivamente.

La difficoltà nel determinare i componenti cancerogeni negli agenti cancerogeni elencati è dovuta al fatto che possono essere cancerogeni danno meccanico o un fattore come impiantare una piastra solida nel tessuto. Anche il meccanismo del cancro ormonale non ha alcuna spiegazione nella teoria dell'oncogene, poiché gli ormoni, secondo il punto di vista generalmente accettato, non sono classificati come cancerogeni, poiché non sono fattori genotossici (Dilman et al., 1989). Si noti che gli ormoni provocano il cancro solo quando sono in eccesso e la loro azione è prolungata. Ovviamente, il punto non è in un componente separato che ha cancerogenicità, ma nella natura stessa dell'intenso funzionamento a lungo termine del tessuto, poiché è aumentato carico funzionale sul tessuto avvia una proliferazione accelerata, che provoca il ringiovanimento cellulare. L'accumulo di tali cellule distrugge il sistema ben funzionante e riproducibile dell'omeostasi tissutale. Così,

si può concludere che un fattore cancerogeno comune è un regime prolungato di aumento della proliferazione, che distrugge il sistema di controllo dei tessuti.

5. Il problema della proliferazione cronica come fattore di carcinogenesi nella storia dell'oncologia

In termini metodologici, l'idea della proliferazione accelerata come fattore di cancerogenesi presenta una serie di vantaggi, in quanto consente di spiegare come fattori cancerogeni di diversa natura conducano ad un unico risultato.

La proliferazione compensatoria è aspecifica e agisce come reazione protettiva contro vari fattori dannosi; questa funzione ben si adatta al concetto di meccanismo.

"Comune denominatore". Il punto di vista generale era che il meccanismo del denominatore comune, che effettua il livellamento, l'unificazione degli agenti cancerogeni, si trova nella cellula ed è associato al danno agli oncogeni, ad es. che l'attivazione di oncogeni agisce come tale meccanismo. Tuttavia, l'attivazione patologica degli oncogeni è il risultato finale della trasformazione (il meccanismo stesso della trasformazione rimane sconosciuto) e non rivela il meccanismo d'azione e l'unificazione degli agenti cancerogeni. Questo argomento è rafforzato se si tiene conto della specificità dei processi genetici molecolari, che non corrisponde a un'ampia varietà di fattori cancerogeni. Pertanto, non è possibile trovare un denominatore comune a livello di una singola cellula, il che confuta la teoria dell'oncogene. Questo dà motivo di ricercare un meccanismo denominatore comune a livello dell'omeostasi tissutale che controlli la proliferazione cellulare. Ma questo significa che il meccanismo del cancro non può essere compreso a livello di una singola cellula. Poiché la proliferazione accelerata può essere causata da un eccesso di ormoni durante lo squilibrio ormonale (effetto mitogeno) o è iniziata da danni, morte cellulare, ne consegue che la proliferazione cronica è un "collo di bottiglia" della cancerogenesi, vale a dire vari agenti cancerogeni hanno un effetto oncologico trasformante avviando la proliferazione compensatoria. Virchow sviluppò sistematicamente l'idea di una proliferazione accelerata nella cancerogenesi, ma non fu il primo a richiamare l'attenzione sulla proliferazione accelerata come fattore causale nel meccanismo del cancro. Dichiarazioni simili dominano la letteratura oncologica pre-sperimentale. Ciò è affermato nella monografia di Wenzel (Wenzel, 1815), e in molti manuali medici pubblicati sia all'inizio dell'Ottocento che nel Settecento. (vedi: Salyamon, 1974).

Van Swieten (1700-1772) attribuì la causa del cancro allo stomaco all'infiammazione cronica. Questa era l'opinione del suo maestro Burgava (1668-1738) (Bamberger, 1855) (vedi: Wolff, 1907). Successivamente, i medici hanno sostenuto che un danno tissutale non specifico potrebbe portare alla formazione di tumori. Analizzando questo problema, L.S. Salyamon (1974, p. 10) scrive: “La posizione sulla relazione tra infiammazione e cancro non è sorta come una congettura teorica, ma come una generalizzazione empirica. Decine di generazioni di medici hanno osservato con i propri occhi e palpato con le proprie mani i tumori localizzati nel tessuto precedentemente infiammato. Ma quale sia il meccanismo della connessione tra proliferazione cronica e trasformazione, né allora né adesso si poteva scoprire: il problema del precancro e il ruolo della proliferazione cronica rimanevano non rivelati nella teoria genetica molecolare.

Cosa ha impedito lo sviluppo dell'idea di irritazione non specifica? Contrariamente alle conclusioni del tumore negli animali sottoposti all'azione di "irritanti", a volte non si è verificato. I tumori non sorsero né negli esperimenti di Hanau (1889), che applicò catrame di carbone allo scroto dei ratti, né nei successivi esperimenti di Kazen (1894) (vedi: Shabad, 1947).

Qual è la ragione di una serie di fallimenti nell'induzione del cancro sperimentale?

Dal punto di vista del modello tissutale, la struttura, o profilo, dell'effetto cancerogeno sul tessuto è di fondamentale importanza: intensità, durata dell'esposizione, intervalli tra le esposizioni. Questo è il motivo dei primi fallimenti nell'induzione dei tumori. Lo stesso cancerogeno in diverse modalità di esposizione ha effetti diversi, inclusi quelli non tumorali. L'apparente banalità dell'irritazione non specifica nasconde il segreto del vero meccanismo del cancro. Molti scienziati, tuttavia, sulla base di esperimenti infruttuosi, per molti anni hanno abbandonato questa idea, che, in sostanza, distrugge la teoria genetica mutazionale e molecolare. D'altra parte, sulla base di dati clinici, l'idea di irritazione non specifica è arrivata ai più grandi medici della storia della medicina.

Confutando la teoria di Virchow, L.S. Salyamon (1974, p. 15) scrive: “Negli anni '40, l'oncologia sperimentale aveva già fatti che contraddicevano questa teoria. Se il concetto di Virchow fosse vero, allora qualsiasi danno tissutale cronico dovrebbe causare tumori. Tuttavia, ciò non accade ... non è stato possibile ottenere tumori lubrificando la pelle dei topi con acetone, benzene, xilene, toluene, trementina, olio di senape, ecc. o introducendo filo di seta, farina fossile, vetro frantumato, shar-lachrot e dozzine di altri irritanti sotto la pelle degli animali...

la capacità di trovare uno specifico meccanismo d'azione degli agenti cancerogeni, che differisce dall'azione non specifica delle banali sostanze irritanti.

Con questo approccio, sorge una contraddizione con altri tipi di fatti che indicano la natura non specifica di molti fattori cancerogeni. Ad esempio, con l'aiuto di traumi cronici alla pelle, è possibile provocare una formazione tumorale: l'attrito dell'imbracatura negli animali da soma e da tiro provoca il cancro nei punti di attrito. I maomettani che si radono la testa con rasoi poco affilati e da questo feriscono costantemente il cuoio capelluto sviluppano il cancro in questi luoghi (Labard, 1979). In India, nello stato del Kashmir, i residenti locali durante il periodo dei freddi invernali legano una treccia chiamata kangri allo stomaco per riscaldarsi e vi mettono dei carboni ardenti. Tale esposizione provoca il cancro "kangri". Lo stesso cancro è noto tra i giapponesi, che portavano stufe capro piene di carboni ardenti. Le ustioni croniche dell'addome hanno portato allo sviluppo del cancro della pelle. Il cancro "sari" (India) deriva dall'indossare un tessuto di lana grossolana, a causa di una prolungata irritazione della pelle. È importante individuare una caratteristica comune della cancerogenesi: la natura del fattore irritante non ha importanza, le qualità che definiscono gli agenti cancerogeni sono il livello di lesione tissutale e la durata dell'azione, che è correlata alla natura della proliferazione. Il fatto che il cancro possa essere causato da vari fattori cancerogeni in natura dimostra il suo carattere non specifico. Da questo punto di vista, la soluzione al mistero del cancro risiede nel meccanismo del comune denominatore. Qual è la cancerogenicità come proprietà in vari fattori di cancerogenesi? Nella teoria degli oncogeni, il concetto di cancerogenicità è rimasto sconosciuto, poiché non tutti i fattori cancerogeni sono genotossici. Se si tratta di una sostanza chimica, non è chiaro il ruolo dell'attrito meccanico, del trauma o, ad esempio, dell'impianto di una placca solida nel tessuto, ecc. Questi fattori cancerogeni non possono essere combinati sulla base di alcuna caratteristica comune. La non specificità del meccanismo del cancro deriva dal fatto che un numero enorme di agenti cancerogeni di diversa natura è in grado di provocare il cancro.

In termini teorici, se ci rivolgiamo all'inizio dell'oncologia sperimentale, è sorta una contraddizione tra la conclusione fatta dai classici della medicina, basata sull'esperienza clinica, e la conclusione fatta dai rappresentanti del giovane sviluppo dell'oncologia sperimentale, basata su risultati negativi sull'induzione di tumori da parte di vari fattori cancerogeni. Sfortunatamente, la conclusione degli sperimentatori, ottenuta sulla base di risultati negativi si è rivelato più convincente.

Torniamo alle origini dei moderni concetti di cancro.

Con l'avvento della genetica, la ricerca di un indizio sul meccanismo del cancro si precipita in una nuova direzione. La trasformazione del tumore è una conseguenza delle mutazioni? L'azione dei raggi ionizzanti iniziò ad essere associata non ad un effetto "irritante", ma ad attività mutagena. Da questo periodo, la storia dell'oncologia è divisa in due fasi: il periodo pre-genetico e quello genetico. L'apice della direzione genetica era la teoria genetica molecolare dell'oncogene.

Tuttavia, non tutti gli oncologi hanno seguito questa tendenza principale che collega il cancro alle mutazioni. Quindi, il biologo L. Heilbrun (1957, p. 212) osserva che "... nei libri moderni dedicati al cancro, la questione del rapporto tra cancro e danno e irritazione è messa in secondo piano da molti nuovi fatti, forse più secondari". E l'oncologo I. Berenblum (1961, p. 79) esclama: "Sono sempre stato sorpreso che l'idea di un effetto cancerogeno di una semplice "irritazione" sia stata a lungo considerata respinta". Anche i fatti ottenuti dagli scienziati più esperti sono stati accettati con grande diffidenza. Tuttavia, molti anni di esperienza H.H. Petrova e H.A. Krotkina (1928, 1944) ha mostrato che i tumori maligni della cistifellea possono essere causati nelle cavie da un'irritazione prolungata con un corpo estraneo.

Gli stereotipi percettivi associati al rifiuto di considerare le irritazioni non specifiche come fattori cancerogeni hanno interferito con l'identificazione del vero meccanismo del cancro.

Come, allora, da una “banale” irritazione passare ad un effetto tumore? Notiamo che nell'esempio sopra di esperimenti con cavie, gli autori indicano la necessità di un'esposizione a lungo termine. Abbiamo affrontato un problema nuovo e inesplorato: la "struttura" di un effetto cancerogeno, da cui dipende il regime di proliferazione. Riguarda sulla struttura dell'impatto, ad es. profilo cancerogeno. È ovvio che il concetto di fattore cancerogeno include, oltre alla sua incarnazione fisica, ad esempio sotto forma di sostanza, radiazione, azione meccanica, virus, ecc., Un altro componente che sembra essere intangibile, ma sperimentalmente è facile da rilevare: questo è il tempo, la frequenza e la forza dell'impatto. Questa componente delle caratteristiche dell'effetto cancerogeno determina la dinamica dell'effetto e, di conseguenza, la modalità di proliferazione, quindi il grado di embrionizzazione del tessuto dipende da esso.

In forma paradossale, la realtà del fenomeno del profilo cancerogeno può essere espressa nell'affermazione che un cancerogeno senza profilo cancerogeno (o con un profilo non sufficientemente elevato) non è cancerogeno. Al contrario, un ormone non cancerogeno si trasforma in un vero cancerogeno se crea, induce un profilo cancerogeno. Quindi, abbiamo presentato

Proponiamo il concetto di un profilo cancerogeno, che tiene conto della dinamica dell'esposizione e della capacità di ripristinare l'omeostasi dei tessuti, cioè tiene conto della relazione tra le proprietà dell'omeostasi tissutale, la sua capacità di autoripristinarsi ei parametri dinamici di un effetto cancerogeno. Avendo abbandonato fattori non specifici, la ricerca delle cause del cancro cade in una trappola logica: sorge il problema di come un numero così elevato di fattori di diversa natura causi lo stesso effetto. Questa contraddizione può essere risolta a una condizione, se assumiamo che esista un meccanismo denominatore comune che livella la diversità degli agenti cancerogeni all'ingresso. La scoperta di un tale meccanismo significherà la divulgazione del mistero del cancro.

L'attivazione di oncogeni come risultato della trasformazione non è adatta a questo ruolo, poiché il meccanismo del denominatore comune è all'ingresso del processo di tumorigenesi e l'attivazione di oncogeni, come suggerisce la teoria dell'oncogene, è il risultato finale. Valutando la teoria dell'oncogene, F.L. Kiselev e altri (1990, p. 315) scrivono: “Quali sono i meccanismi molecolari specifici per la trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale? Gli autori sono costretti ad affermare che, ovviamente, non possono dare una risposta diretta... l'oncologia molecolare è emersa come scienza dopo il 1980. Ne consegue che in così poco tempo della sua esistenza non ha potuto risolvere la questione principale... qual è il meccanismo per controllare la regolazione della divisione cellulare... Tuttavia, si può probabilmente sostenere che il cancro è una malattia dell'apparato genetico della cellula, cioè fissazione dei cambiamenti genici in una certa popolazione di cellule”.

Già dai primi passi nello sviluppo delle idee sulla natura della formazione del tumore, è diventato chiaro che questo problema riguarda le basi fondamentali dei sistemi viventi e quindi è impossibile sperare di ottenere una risposta rapida in modo puramente empirico senza analizzare l'essenza della trasformazione. Secondo N.N. Petrov (1959), i veri tumori sono strettamente correlati all'essenza stessa della vita. organismi pluricellulari. Un altro eminente scienziato sovietico, I.V. Davydovsky (1959, 1961), ha espresso l'opinione che "la direzione prevalentemente pratica della scienza medica ha contribuito all'identificazione di molti fattori eziologici che causano la crescita maligna, ma ha notevolmente rallentato la conoscenza dell'essenza biologica di quest'ultima". L'essenza biologica, come ha sottolineato I.V.Davydovsky, con un'estrema varietà di fattori causali dovrebbe essere la stessa, il che implica la necessità di un approccio biologico generale allo studio dei problemi del cancro.

Sembrava che fosse possibile passare alle costruzioni teoriche direttamente dal materiale fattuale, che fornisce l'esperienza clinica. In questo caso, i cambiamenti dei tessuti sarebbero

se essere al centro dell'attenzione. Ma, sfortunatamente, ciò non è avvenuto e il ricco materiale clinico riguardante le condizioni precancerose è rimasto estraneo all'approccio genetico. In una certa misura, ciò è dovuto alle fasi di sviluppo dell'oncologia teorica. La ricerca del meccanismo del cancro a livello cellulare, quindi a livello genetico-molecolare è dovuta alle fasi di sviluppo della biologia stessa. L'oncologia teorica, per così dire, ha ripetuto queste fasi, rifrangendole attraverso il prisma dei propri problemi. La nascita della biologia molecolare ha naturalmente dato origine all'oncologia molecolare. Il postulato di base secondo cui il meccanismo del cancro si realizza a livello cellulare ha ricevuto ulteriore supporto quando sono stati scoperti gli oncogeni. Tuttavia, nonostante l'ampio riconoscimento della teoria genetica molecolare, il meccanismo di trasformazione stesso è tratto dal precedente concetto di mutazione; da questo punto di vista, non è una teoria fondamentalmente nuova. Il vecchio e criticato concetto mutazionale di cancro di fronte alla teoria dell'oncogene ha ricevuto una moderna forma genetica molecolare. Ovviamente, è necessaria una valutazione differenziata della teoria dell'oncogene: distruggendo l'idea del meccanismo di trasformazione basato su cambiamenti genetici irreversibili, è necessario preservare l'idea dell'attivazione dell'oncogene nella sua alternativa associato a una violazione dell'omeostasi tissutale, che controlla la divisione delle cellule staminali con oncogeni attivati ​​e un fenotipo tumorale. In altre parole, le cellule con oncogeni attivati, che non vengono repressi a causa del blocco della differenziazione, vanno fuori controllo. Per reprimere l'attivazione degli oncogeni è necessario indurre la differenziazione. Di conseguenza, l'attivazione degli oncogeni dipende direttamente dal grado di differenziazione e dalla compromissione del controllo tissutale.

6. Le opinioni di N.N. Petrov sulla natura e sul meccanismo della formazione del tumore

Riferendosi alle opere del più grande oncologo Nikolai Nikolaevich Petrov (1876-1964), va notato che sono una tappa nello sviluppo del pensiero oncologico, quindi è necessario comprenderle dalla posizione di oggi. Analizziamo le principali disposizioni di questa dottrina. Per quanto riguarda la definizione del concetto di tumore, N.N. Petrov (1947, p. 2) ha scritto: “Al momento, siamo fermamente sulla posizione di riconoscere come veri tumori solo quei processi che si basano sulla riproduzione cellulare ... un tumore è un aumento locale di volume, che si verifica

dovuto alla riproduzione cellulare ... questo concetto include solo i casi di aumento di volume che dipendono dalla riproduzione cellulare, quando le cellule in moltiplicazione risultano atipiche, ad es. differiscono dalle normali corrispondenti nella loro incompleta differenziazione e polimorfismo.

La questione del meccanismo di embrionizzazione cellulare nei processi tumorali e rigenerativi è di fondamentale importanza. Secondo NN Petrov, la violazione della differenziazione non è spiegata dal fatto che una cellula matura inizia a svilupparsi nella direzione opposta, ma dal fatto che le cellule giovani non attraversano lo stadio della differenziazione. Lo stesso punto di vista è difeso da D.S. Sarkisov (1977).

Tuttavia, N.N. Petrov era un sostenitore della teoria della mutazione, spiegando la sua posizione, scrisse: “Non troviamo motivo per

sembra dalla teoria mutazionale della crescita maligna, poiché ci spiega più chiaramente di altre teorie l'apparizione nel corpo di nuove razze cellulari con proprietà, morfologia e funzione speciali, che vengono poi trasmesse ai discendenti diretti di queste cellule in un numero illimitato di generazioni ”(p. 425).

Tuttavia, sorge la domanda principale: N.N.Petrov nella sua ricerca si è imbattuto in fatti che non rientrano nell'ipotesi della mutazione? Questa domanda è di fondamentale importanza. Analizzando la natura della formazione del tumore, ha scritto: “Ma le vere mutazioni sorgono sempre all'improvviso e la crescita maligna spesso avviene gradualmente, passando attraverso lo stadio dei "cambiamenti precancerosi" transitori; Se è possibile parlare su mutazioni maligne in tali condizioni? Questo non significa ammettere la possibilità di tutta una serie di successive mutazioni dirette in una certa direzione, che contraddirebbero l'essenza stessa della dottrina delle mutazioni? No, non è così. Le mutazioni sono cambiamenti irreversibili che vengono ereditati e i "cambiamenti precancerosi" non sono mutazioni, ma cambiamenti reversibili che si inseriscono pienamente nel quadro dei processi adattivi che possono ancora scomparire o essere sostituiti da altri quando le condizioni ambientali cambiano. I cambiamenti precancerosi non sono forme di transizione sequenziale delle cellule normali in cellule cancerose, ma solo formazione necessaria per la comparsa di una singola mutazione maligna” (1959, p. 425).

È interessante notare che N. N. Petrov scopre una contraddizione realmente esistente nella prima parte del suo ragionamento, che poi cerca di criticare e scartare. I fatti forniti dall'autore contraddicono il concetto di mutazione, ma poiché a quel tempo non c'erano altre spiegazioni, vengono scartati. Dal nostro punto di vista, la contraddizione osservata può essere interpretata in modo diverso. Ecco alcuni argomenti Il fatto accertato della normalizzazione delle cellule trasformate distrugge l'idea di cambiamenti irreversibili nel genoma dovuti a mutazioni come causa del cancro. Anche il trasferimento di proprietà maligne durante la divisione delle cellule tumorali non è fissato ereditariamente, poiché le cellule figlie sono in grado di normalizzarsi. Ciò è dimostrato dal fatto che le cellule tumorali in un tumore sono in grado di differenziarsi. Di seguito questo modello verrà analizzato in modo più dettagliato. Per quanto riguarda la contraddizione, scoperta dall'autore, esiste oggettivamente e conferma le obiezioni di cui sopra. Il graduale sviluppo della formazione del tumore attraverso uno stato precanceroso contraddice la natura del cambiamento mutazionale, che indica un diverso meccanismo per lo sviluppo di eventi nel cancro. Tuttavia, un tale sviluppo del processo, come notato da N.N. Petrov, non rientra nel concetto di mutazione.

zioni. È chiaro che le contraddizioni scoperte sono oggettive, ma questa è solo una parte di quei problemi che sono inspiegabili nella teoria dell'oncogene e nel concetto di mutazione.

Concetti di cancerogenesi chimica




Nel corso dello sviluppo dell'oncologia, le teorie della cancerogenesi chimica sono arrivate al posto dei vecchi concetti. Si è formata l'idea che la malignità sia un processo graduale, costituito da almeno due stadi: lo stadio di induzione e lo stadio di attivazione (Berenblum, 1956, 1961, 1950; Boyland, 1969). Il fatto che con un aumento della dose di un cancerogeno, il periodo latente di malignità si riduca a un certo valore, e dopo di esso un aumento della dose non ha alcun effetto, ha portato alla conclusione che l'insorgenza di un tumore maligno si verifica a causa di una violazione di un sistema comune a tutte le cellule somatiche (Dunning, 1961).

Tuttavia, i lavori sulla cancerogenesi chimica non hanno dato i risultati attesi per comprendere il meccanismo di trasformazione.

A titolo di esempio, citiamo l'ipotesi di J. Miller e E. Miller (1955). Gli autori avanzano l'idea che il colorante iniettato si converta nel corpo in un derivato in grado di combinarsi con alcune proteine ​​del fegato che giocano ruolo importante nelle reazioni cellulari all'azione di intracellulare e fattori esterni che regolano la crescita. Il legame di queste proteine ​​al colorante può rallentare o sospendere l'ulteriore sintesi di queste proteine. Di conseguenza, la prossima generazione di cellule conterrà meno proteine ​​interessate dal colorante. Alla fine, si possono formare cellule che non contengono affatto queste proteine. Pertanto, gli autori hanno spiegato la graduale diminuzione della quantità di proteine ​​​​nel processo di cancerogenesi dovuta al suo legame con un colorante esterno.

Dal punto di vista della teoria dei tessuti, la diminuzione della quantità di proteine ​​​​può essere spiegata dal progressivo ringiovanimento delle cellule, poiché le cellule scarsamente differenziate sintetizzano una diversa composizione di proteine, più impoverite.

Uno dei posti di rilievo tra le teorie chimiche della cancerogenesi è il concetto di Warburg (Warburg, 1926). Nel 1923, Warburg scoprì un alto tasso di formazione di acido lattico da parte delle cellule tumorali e giunse alla conclusione che la capacità di ottenere energia grazie alla "fermentazione dell'acido lattico" del glucosio e crescere grazie all'energia di questo processo è la principale caratteristica biochimica delle cellule tumorali.

causa primaria il cancro è, secondo Warburg, la sostituzione della respirazione con l'ossigeno nelle cellule normali mediante la fermentazione dello zucchero nelle cellule tumorali (Warburg, 1926).

Warburg ha dimostrato che la capacità delle cellule tumorali di intervenire è strettamente correlata alla loro capacità di glicolisi. La perdita di attività glicolitica da parte loro porta alla perdita della capacità di intervento. Il metabolismo delle cellule tumorali è una combinazione di metabolismo ossidativo e glicolitico (respirazione/glicolisi aerobica).

I tumori benigni, secondo questo rapporto, occupano una posizione intermedia. Inoltre, è stato dimostrato che lo scambio dell'embrione è praticamente glicolitico, il che si adatta bene a questo schema. La formazione delle cellule tumorali da quelle normali, secondo Warburg, avviene in due fasi. Nella prima fase, per varie cause, si verifica un danno irreversibile al respiro, dopo il quale inizia un lungo periodo di lotta per l'esistenza. Sopravvivono quelle cellule che sono state in grado di sopperire al deficit energetico che si è creato a causa del meccanismo della glicolisi.

È noto dalle opere di Warburg che la glicolisi del corpo è massima nelle prime fasi dello sviluppo embrionale, ma gradualmente, man mano che l'embrione si differenzia, diminuisce. Warburg considerava l'attività glicolitica dei tessuti embrionali come un retaggio di antenati indifferenziati, alla luce dello schema secondo cui l'ontogenesi ripete la filogenesi.

Proviamo a spiegare le regolarità scoperte dal punto di vista del modello tissutale. Il passaggio da un tipo di metabolismo energetico (respirazione) a un altro - la glicolisi, che è più primitivo - può essere spiegato sulla base dei dati ricevuti dallo stesso Warburg. Il fatto è che gli enzimi che forniscono la respirazione in una cellula differenziata vengono sintetizzati mentre la cellula si differenzia. Cellule staminali e impegnate, ad es. cellule scarsamente differenziate, nelle prime fasi hanno una diversa composizione di enzimi e, di conseguenza, un diverso tipo di energia: la glicolisi. Pertanto, nel processo di differenziazione delle cellule embrionali, la glicolisi diminuisce gradualmente. È noto che il processo di carcinogenesi è associato al progressivo ringiovanimento delle cellule - questo porta alla comparsa di cellule con una diversa composizione enzimatica, che cambia il tipo di respirazione. Questo problema è considerato in modo più dettagliato e coerente nel capitolo VII, dove vengono analizzati i concetti moderni che spiegano il cambiamento di energia nelle cellule tumorali.

È ormai accertato che il cancro, o neoplasia maligna, è una malattia dell'apparato genetico di una cellula, caratterizzata da processi patologici cronici a lungo termine, o, più semplicemente, carcinogenesi, che si sviluppano nell'organismo per decenni. Idee obsolete sulla transitorietà del processo tumorale hanno lasciato il posto a teorie più moderne.

Il processo di trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale è dovuto all'accumulo di mutazioni causate da danni nel genoma. L'insorgenza di tali danni avviene sia per cause endogene, quali errori di replicazione, instabilità chimica delle basi del DNA e loro modificazione sotto l'azione dei radicali liberi, sia per l'influenza di fattori causali esterni di natura chimico-fisica.

Teorie della cancerogenesi

Lo studio dei meccanismi di trasformazione delle cellule tumorali ha una lunga storia. Finora sono stati proposti molti concetti cercando di spiegare la carcinogenesi ei meccanismi di trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale. La maggior parte di queste teorie sono di solo interesse storico o sono incluse come parte integrante della teoria universale della cancerogenesi attualmente accettata dalla maggior parte dei patologi: la teoria degli oncogeni. La teoria oncogenica della carcinogenesi ha permesso di avvicinarsi alla comprensione del motivo per cui vari fattori eziologici causano essenzialmente la stessa malattia. È stata la prima teoria unificata dell'origine dei tumori, che includeva risultati nel campo della cancerogenesi chimica, radioattiva e virale.

Le principali disposizioni della teoria degli oncogeni furono formulate all'inizio degli anni '70. R. Huebner e G. Todaro (R. Huebner e G. Todaro), che hanno suggerito che nell'apparato genetico di ogni cellula normale ci sono geni, con attivazione o disfunzione prematura di cui una cellula normale può trasformarsi in una cellula cancerosa.

Negli ultimi dieci anni, la teoria oncogenica della carcinogenesi e del cancro ha guadagnato aspetto moderno e può essere ridotto a diversi postulati fondamentali:

• oncogeni - geni che vengono attivati ​​​​nei tumori, causando un aumento della proliferazione e della riproduzione e la soppressione della morte cellulare; gli oncogeni mostrano proprietà trasformanti negli esperimenti di trasfezione;
• gli oncogeni non mutati agiscono nelle fasi chiave dell'attuazione dei processi di proliferazione, differenziazione e morte cellulare programmata, essendo sotto il controllo dei sistemi di segnalazione del corpo;
• il danno genetico (mutazioni) negli oncogeni porta al rilascio della cellula da influenze regolatorie esterne, che è alla base della sua divisione incontrollata;
• una mutazione in un oncogene è quasi sempre compensata, quindi il processo di trasformazione maligna richiede disturbi combinati in diversi oncogeni.

La carcinogenesi ha un altro aspetto del problema, che riguarda i meccanismi di soppressione della trasformazione maligna ed è associato alla funzione dei cosiddetti anti-oncogeni (geni soppressori), che normalmente hanno un effetto inattivante sulla proliferazione e favoriscono l'induzione dell'apoptosi. Gli antioncogeni sono in grado di indurre l'inversione del fenotipo maligno negli esperimenti di trasfezione. Quasi tutti i tumori contengono mutazioni negli antioncogeni, sia sotto forma di delezioni che di micromutazioni, e il danno inattivante ai geni soppressori è molto più comune dell'attivazione delle mutazioni negli oncogeni.

La cancerogenesi ha cambiamenti genetici molecolari che costituiscono i seguenti tre componenti principali: mutazioni attivanti negli oncogeni, mutazioni inattivanti negli anti-oncogeni e instabilità genetica.

In generale, la carcinogenesi è considerata al livello attuale come conseguenza di una violazione della normale omeostasi cellulare, che si esprime nella perdita del controllo sulla riproduzione e nel rafforzamento dei meccanismi di protezione delle cellule dall'azione dei segnali di apoptosi, cioè dalla morte cellulare programmata. Come risultato dell'attivazione di oncogeni e dell'arresto della funzione dei geni soppressori, una cellula cancerosa acquisisce proprietà insolite, manifestate nell'immortalizzazione (immortalità) e nella capacità di superare il cosiddetto invecchiamento replicativo. I disordini mutazionali in una cellula tumorale riguardano gruppi di geni responsabili del controllo della proliferazione, dell'apoptosi, dell'angiogenesi, dell'adesione, dei segnali transmembrana, della riparazione del DNA e della stabilità del genoma.

Quali sono le fasi della cancerogenesi?

La cancerogenesi, cioè lo sviluppo del cancro, avviene in più fasi.

Carcinogenesi del primo stadio - lo stadio di trasformazione (iniziazione) - il processo di trasformazione di una cellula normale in un tumore (canceroso). La trasformazione è il risultato dell'interazione di una cellula normale con un agente trasformante (cancerogeno). Durante la fase I della carcinogenesi si verificano disturbi irreversibili nel genotipo di una cellula normale, a seguito della quale passa in uno stato predisposto alla trasformazione (cellula latente). Durante la fase iniziale, l'agente cancerogeno o il suo metabolita attivo interagisce con gli acidi nucleici (DNA e RNA) e le proteine. Il danno cellulare può essere di natura genetica o epigenetica. Per mutazioni genetiche si intendono tutte le modificazioni nelle sequenze del DNA o nel numero dei cromosomi. Questi includono danni o riarrangiamenti della struttura primaria del DNA (ad esempio, mutazioni genetiche o aberrazioni cromosomiche), o cambiamenti nel numero di copie dei geni o nell'integrità dei cromosomi.

La cancerogenesi del secondo stadio è lo stadio di attivazione, o promozione, la cui essenza è la riproduzione di una cellula trasformata, la formazione di un clone di cellule tumorali e un tumore. Questa fase di carcinogenesi, a differenza della fase iniziale, è reversibile, almeno per fase iniziale processo neoplastico. Durante la promozione, la cellula iniziata acquisisce le proprietà fenotipiche della cellula trasformata come risultato dell'espressione genica alterata (meccanismo epigenetico). La comparsa di una cellula cancerosa nel corpo non porta inevitabilmente allo sviluppo di una malattia tumorale e alla morte del corpo. L'induzione del tumore richiede un'azione lunga e relativamente continua del promotore.

I promotori hanno una varietà di effetti sulle cellule. Influiscono sullo stato delle membrane cellulari che hanno recettori specifici per i promotori, in particolare, attivano la proteina chinasi di membrana, influenzano la differenziazione cellulare e bloccano le comunicazioni intercellulari.

Un tumore in crescita non è una formazione congelata e stazionaria con proprietà invariate. Nel processo di crescita, le sue proprietà cambiano continuamente: alcuni segni si perdono, altri compaiono. Questa evoluzione delle proprietà del tumore è chiamata "progressione tumorale". La progressione è la terza fase della crescita del tumore. Infine, la quarta fase è l'esito del processo tumorale.

La carcinogenesi non solo provoca cambiamenti persistenti nel genotipo cellulare, ma ha anche un diverso effetto a livello di tessuto, organo e organismo, creando in alcuni casi condizioni favorevoli alla sopravvivenza della cellula trasformata, nonché alla successiva crescita e progressione delle neoplasie. Secondo alcuni scienziati, queste condizioni derivano da profonde disfunzioni del sistema neuroendocrino e immunitario. Alcuni di questi spostamenti possono variare a seconda delle caratteristiche degli agenti cancerogeni, che possono essere dovuti, in particolare, a differenze nella loro proprietà farmacologiche. Maggior parte reazioni comuni cambiamenti nel livello e nel rapporto delle ammine biogeniche nel sistema nervoso centrale, in particolare nell'ipotalamo, che influenzano, tra le altre cose, il potenziamento mediato dagli ormoni proliferazione cellulare, così come disturbi del metabolismo dei carboidrati e dei grassi, cambiamenti nella funzione di varie parti del sistema immunitario.

Conoscere la causa della malattia è avere la chiave per la sua cura. Ma non tutte le patologie sono così semplici. La natura delle neoplasie, maligne e benigne, non è ancora del tutto nota agli scienziati. L'oncologia è direttamente coinvolta nel suo studio, una scienza la cui specificità è il cancro: studio, diagnosi, cura e prevenzione. Oggi gli scienziati hanno a disposizione diverse teorie sulla cancerogenesi. In altre parole, versioni dell'origine e dello sviluppo di un tumore canceroso nel corpo. Conosciamoli.

Cancerogenesi - che cos'è

La parola deriva dal lat. cancerogenesi. Questa è una combinazione di due concetti: "cancro" + "sviluppo", "genesi".

Da qui la definizione: un fenomeno complesso patologico, il processo sia dell'inizio che dell'ulteriore progressione di un tumore canceroso. Sostituisce il concetto di "oncogenesi".

Fasi del processo

La più comune è la teoria della cancerogenesi multistadio. In altre parole, un tumore canceroso si sviluppa sempre, passando attraverso diversi stadi specifici, secondo lo stesso algoritmo in tutti gli organismi. Queste sono le seguenti fasi:

• Iniziazione. Un altro nome è la trasformazione del tumore. Il primo passo è un cambiamento irreversibile nel genoma della massa cellulare somatica (mutazione). Succede molto rapidamente: l'account viene conservato per minuti, ore. La cellula alterata può rimanere inattiva per lungo tempo. Oppure il processo è completamente terminato a questo punto.
• Promozione. Interazione tra la cellula mutata e fattori all'interno dell'organismo. Rimangono particelle modificate con elevata attività riproduttiva. Questa è una manifestazione del fenotipo sottostante del tumore.
• Progressione. Lo stadio è caratterizzato da ulteriori cambiamenti nel genoma, selezione dei cloni cellulari più adattati. Lo stadio di un tumore canceroso morfologicamente evidente e già in grado di metastatizzare è caratterizzato da una crescita invasiva.

teoria della mutazione

Questa teoria della cancerogenesi nel mondo moderno è generalmente accettata. Il cancro inizia nel corpo con una piccola cellula. Cosa c'è che non va in lei? I processi di mutazione iniziano ad accumularsi in regioni specifiche del suo DNA. Influenzano il processo di sintesi di nuove proteine. L'unità elementare dell'organismo inizia a produrre una nuova sostanza proteica difettosa. E poiché la maggior parte delle cellule del corpo viene aggiornata esclusivamente per divisione, questi disturbi cromosomici della cellula difettosa del corpo vengono ereditati dalle figlie. Questi, a loro volta, li trasmettono a nuovi durante la loro riproduzione. Un tumore canceroso appare nel corpo.

Il fondatore della teoria mutazionale della carcinogenesi è il biologo tedesco T. Boveri. La stessa ipotesi fu fatta da lui nel 1914. Boveri ha affermato che la causa del cancro sono i cambiamenti cromosomici nelle cellule.

Negli anni successivi, la sua posizione è stata supportata dai colleghi:

• R. Knudson.
• G.Müller.
• B. Vogelstein.
• E. Faron.
• R.Weinberg.

Per decenni, questi scienziati hanno trovato prove del fatto che il cancro è una conseguenza delle mutazioni genetiche cellulari.

mutazioni casuali

Questa teoria della cancerogenesi in alcuni aspetti è simile alla posizione di Boveri e dei suoi collaboratori. Il suo autore è lo scienziato L. Loeb, un impiegato dell'Università di Washington.

Lo specialista ha sostenuto che, secondo gli indicatori medi, in ogni cellula durante tutta la sua vita, può verificarsi una mutazione in un solo gene. Ma in alcuni casi, la loro frequenza (mutazione) aumenta. Ciò è facilitato da ossidanti, agenti cancerogeni (fattori ambientali che causano direttamente il cancro) o disturbi nei processi di riparazione e replicazione del DNA stesso.

L. Loeb ha sostenuto che il cancro è sempre una conseguenza di un numero enorme di mutazioni per cellula. Quindi, in media, il loro numero dovrebbe raggiungere i 10-100 mila! Ma l'autore stesso ammette anche che è molto difficile in qualche modo confermare o confutare ciò che ha affermato.

Pertanto, in questo caso, l'oncogenesi è considerata una conseguenza di mutazioni cellulari che forniscono a questa cellula vantaggi nella divisione. Riarrangiamenti cromosomici nell'ambito di questa teoria della cancerogenesi, ai tumori viene già assegnato un valore secondario.

Instabilità cromosomica precoce

Gli scienziati hanno avuto una nuova idea come risultato della ricerca pratica. Hanno scoperto che nella formazione maligna del retto ci sono molte cellule con un numero alterato di cromosomi. Questa osservazione ha permesso loro di sostenere che l'instabilità cromosomica precoce si traduce in oncogeni, soppressori tumorali.

Questa teoria si basa sull'instabilità del genoma. Questo fattore, unito a tutta la selezione naturale conosciuta, può portare alla comparsa di una neoplasia benigna. Ma a volte si trasforma in un tumore maligno che cresce con metastasi.

Aneuploidia

Un'altra teoria degna di nota sulla cancerogenesi. Il suo autore è lo scienziato P. Duesberg, che lavora presso l'Università della California, USA. Secondo lui, il cancro è solo una conseguenza dell'aneuploidia. Le mutazioni osservate in geni specifici non svolgono alcun ruolo nel processo di carcinogenesi.

Quali sono i cambiamenti, a seguito dei quali le cellule iniziano a differire nel numero di cromosomi, in nessun modo un multiplo del loro set principale. Nei tempi moderni, questo include anche l'allungamento / accorciamento dei fili cromosomici, la loro traslocazione - il movimento di grandi sezioni.

Naturalmente, la stragrande maggioranza delle cellule aneuploidi morirà. Ma in alcuni dei sopravvissuti, il numero (ed è già misurato in migliaia) di geni non sarà lo stesso delle cellule normali. La conseguenza è la disintegrazione del gruppo enzimatico, il cui lavoro armonioso assicurata la sintesi e l'integrità del DNA, la comparsa di una massa di rotture nella doppia elica, che destabilizzano ulteriormente il genoma. Maggiore è il livello di aneuploidia, più instabile è la cellula, maggiore è la probabilità che appaia una particella "sbagliata" che esisterà e si dividerà in qualsiasi parte del corpo.

L'essenza della teoria è che l'aspetto e lo sviluppo di un tumore maligno sono più dovuti a errori nella distribuzione cromosomica che a processi mutazionali.

Embrionale

Una delle teorie ampiamente presentate sulla carcinogenesi in oncologia è embrionale. Collegamento dello sviluppo del cancro con le cellule germinali.

Diversi scienziati di diversi anni hanno espresso le loro ipotesi al riguardo. Conosciamo brevemente le loro opinioni:

• J.Conheim (1875). Lo scienziato ha avanzato l'ipotesi che le cellule tumorali si sviluppino da quelle embrionali. Ma solo di quelli che si sono rivelati inutili nel processo di sviluppo dell'embrione.
• W. Rippert (1911). La sua ipotesi si basa sul fatto che l'ambiente mutato può consentire alla cellula embrionale di "nascondersi" dal sistema di controllo del corpo sul suo sviluppo e sull'ulteriore riproduzione.
• W.Rotter (1927). Lo scienziato ha espresso la seguente ipotesi: le cellule embrionali primitive possono in qualche modo stabilirsi negli organi, nei tessuti del corpo nel processo del suo sviluppo embrionale. Queste particelle diventeranno il fulcro dello sviluppo della neoplasia in futuro.

tessuto

Uno degli autori riconosciuti della teoria tissutale della cancerogenesi è lo scienziato Yu M. Vasiliev. Secondo le sue opinioni, la causa dello sviluppo di un tumore canceroso è una violazione del controllo del sistema tissutale sulla proliferazione delle cellule clonogeniche. Ma sono queste particelle che hanno attivato gli oncogeni.

Il principale fatto provato che conferma la teoria è la capacità delle cellule tumorali di normalizzarsi durante la loro differenziazione. Questo ci ha permesso di affermare ricerca di laboratorio sui topi. Anche le cellule tumorali con un set cromosomico alterato vengono normalizzate durante la differenziazione.

Molto è collegato nella teoria dei tessuti: un profilo cancerogeno, gradi di ringiovanimento, cambiamenti nelle funzioni, strutture dell'omeostasi, modalità di proliferazione, crescita incontrollata di particelle clonogeniche del corpo. Tutta questa combinazione alla fine porta alla formazione di un tumore maligno.

Virale

Popolare nel mondo scientifico e teoria virale cancerogenesi. Si basa su quanto segue: per l'aspetto e lo sviluppo di un tumore canceroso, la presenza di un virus nel corpo, cancerogeni importante (a differenza di una normale infezione) solo sul molto fase iniziale. Provoca cambiamenti ereditari nella cella, che vengono successivamente trasferiti alle filiali in proprio, senza la sua partecipazione.

La natura virale di alcuni tumori è già stata dimostrata dagli scienziati. Questo è il virus Rous che causa il sarcoma nei polli, l'agente filtrante che causa il papilloma di Shoup nei conigli, il fattore latte è la causa del cancro al seno nei topi. In totale, oggi sono state studiate circa 30 di queste malattie dei vertebrati: per quanto riguarda le persone, si tratta di papillomi e condilomi, che vengono trasmessi da persona a persona attraverso il contatto sessuale e domestico.

Gli scienziati conoscono anche virus che possono causare la leucemia vari tipi nei topi. Questo è il virus di Friend, Gross, Moloney, Mazurenko, Grafi.

Come risultato della ricerca, anche gli esperti sono giunti alla conclusione che malignità la natura virale può anche essere causata artificialmente. Ciò richiede acidi nucleici, che sono isolati dai virus tumorali. Esso (acido) introduce ulteriori dati genetici nella cellula, che causa la malignità della particella.

Il fatto che la causa della formazione del tumore sia una sostanza chimica (acido nucleico) avvicina questa versione a quella polietiologica. E questo è già un passo verso lo sviluppo di una teoria unificata dell'origine della formazione del cancro.

teoria chimica

Secondo lei, la causa principale delle mutazioni cellulari che portano allo sviluppo del cancro è l'ambiente chimico. Gli scienziati li dividono in diversi gruppi:

• Agenti cancerogeni genotossici. Reagiranno direttamente con il DNA.
• carcinogeni epigenetici. Causano cambiamenti nella cromatina, la struttura del DNA, senza alterarne la sequenza stessa.

Le cause esterne nell'ambito della teoria della cancerogenesi chimica sono suddivise nei seguenti gruppi:

• Chimico. Ammine aromatiche e idrocarburi, amianto, fertilizzanti minerali, insetticidi, pesticidi, erbicidi.
• Fisico. Questo è un diverso tipo di radiazione: ionizzante, radiazione. L'influenza dei radionuclidi sugli organismi merita grande attenzione.
• Biologico.

Altre teorie

Nel mondo scientifico moderno esistono anche le seguenti teorie sull'aspetto e lo sviluppo dei tumori cancerosi:

• Epigenetico.
• Immune.
• Cellule staminali tumorali.
• Evolutivo.

Il lettore ha ormai familiarità sia con il concetto di "carcinogenesi", le fasi di sviluppo di un tumore canceroso, sia con le principali teorie dell'oncogenesi. Il più riconosciuto di loro oggi è mutazionale. Il futuro del mondo scientifico sta nello sviluppo di una teoria unificata che aiuterà l'umanità a sconfiggere per sempre questa terribile malattia.

Una delle questioni principali della carcinogenesi è la questione se le singole cellule subiscano l'oncotrasformazione o il fattore(i) cancerogeno iniziale(i) agisca(i) su un gran numero di cellule simili?

L'origine monoclonale delle neoplasie da un clone (figlio) di una singola cellula rigenerata è stata dimostrata nel caso di tumori derivati ​​da linfociti B (linfomi a cellule B e mielomi plasmacellulari), le cui cellule sintetizzano determinate immunoglobuline, nonché in alcuni altri tipi di tumori. Allo stesso tempo, mentre il tumore progredisce, i subcloni possono svilupparsi dal clone iniziale delle cellule tumorali come risultato di ulteriori cambiamenti genetici in corso, i cosiddetti "shock multipli".

Secondo la teoria del "campo tumorale", un campo è prima formato da cellule potenzialmente neoplastiche e poi, a seguito della moltiplicazione di una o più di queste cellule, può svilupparsi un tumore. In questo caso, diverse neoplasie isolate possono derivare da singoli precursori clonali. Questa teoria spiega l'origine di alcune neoplasie della pelle, dell'epitelio delle vie urinarie, del fegato, della ghiandola mammaria e dell'intestino. Il riconoscimento dell'esistenza di un campo tumorale è di importanza pratica, poiché la presenza di una neoplasia in uno qualsiasi di questi organi dovrebbe allertare il medico sulla possibilità di altre neoplasie simili. Ad esempio, lo sviluppo del cancro in una delle ghiandole mammarie aumenta il rischio di cancro nell'altra di circa 10 volte.

Per spiegare i meccanismi dell'emergenza sia di un monoclone tumorale che di un "campo tumorale", vengono attualmente proposti numerosi concetti correlati:

Teoria delle mutazioni del cancro;

teoria epigenetica del cancro;

teoria cromosomica del cancro;

Teoria delle cellule staminali tumorali;

Teoria virale del cancro;

La teoria immunitaria del cancro;

Teoria della cancerogenesi chimica;

La teoria evolutiva del cancro.

La teoria della mutazione del cancro

Secondo la teoria della mutazione, l'insorgenza di tumori maligni è associata a un cambiamento (mutazione) nel genoma cellulare e, nella maggior parte dei casi, una neoplasia maligna ha un'origine monoclonale, ad es. si sviluppa da un singolo sesso mutato o più spesso da una cellula somatica. La prova della natura mutazionale del cancro è il rilevamento di mutazioni nei proto-oncogeni e nei geni oncosoppressori che causano la trasformazione maligna delle cellule. Le principali classi di geni e i loro prodotti proteici che possono agire come oncogeni o geni oncosoppressori sono presentati nella Tabella 2.

Cos'è? I metodi biologici molecolari hanno dimostrato che il DNA delle normali cellule eucariotiche contiene sequenze omologhe agli oncogeni virali, che sono chiamate proto-oncogeni. I proto-oncogeni sono normali geni cellulari. Inoltre, sono coinvolti nella regolazione dei processi cellulari più importanti: divisione cellulare, morte cellulare, riparazione del DNA e il loro danno a seguito della mutazione porta alla divisione cellulare incontrollata e alla loro maggiore resistenza all'apoptosi. Hanno un alto conservatorismo evolutivo, che conferma anche il loro ruolo importante nell'attività vitale delle cellule.

Tabella 2. Principali classi di oncogeni e geni oncosoppressori

Esistono diversi tipi principali di mutazioni che portano alla trasformazione di un proto-oncogene in un oncogene.

· La mutazione di un proto-oncogene con un cambiamento nella struttura di uno specifico prodotto di espressione genica porta alla formazione di una proteina alterata.

Consideriamo, ad esempio, le mutazioni nel gene oncosoppressore TP53 che codifica per la proteina p53. Le molecole proteiche p53 possono trovarsi in diversi stati conformazionali (Fig. 3), svolgendo diverse funzioni fisiologiche.

Figura 3. Rappresentazione schematica dei vari stati conformazionali di p53 (epitopi) riconosciuti da anticorpi specifici. Le mutazioni oncogeniche causano una transizione irreversibile della molecola a uno stato denaturato, in cui si apre un epitopo precedentemente inaccessibile e, al contrario, alcuni epitopi precedentemente accessibili scompaiono (secondo: BP Kopnin Soppressori tumorali e geni mutatori (avpivnik.ru/works/new/newinf05_doc).

In condizioni normali, la proteina p53 è in una forma latente con debole attività trascrizionale. Allo stesso tempo, lega le proteine ​​​​coinvolte nella riparazione del DNA, ha l'attività di esonucleasi 3 "-5" e stimola la ricombinazione e la riparazione del DNA. Sotto vari stress e danni intracellulari, possono verificarsi modificazioni post-traduzionali di p53, in particolare fosforilazione e acetilazione di alcuni amminoacidi, che determinano la sua transizione alla cosiddetta conformazione da stress. Tale proteina è molto più stabile, la sua quantità nella cellula aumenta bruscamente e, come fattore di trascrizione, attiva e/o sopprime efficacemente l'espressione di specifici geni bersaglio, con conseguente arresto del ciclo cellulare e apoptosi. Inoltre, l'attivazione della proteina p53 porta a un cambiamento nell'espressione dei geni di alcuni fattori secreti, a seguito del quale possono cambiare la riproduzione e la migrazione non solo delle cellule danneggiate, ma anche delle cellule circostanti. Allo stesso tempo, nella conformazione da stress, la capacità di p53 di stimolare la ricombinazione e/o la riparazione del DNA è significativamente ridotta. Le funzioni principali della proteina p53 attiva sono mostrate nella Figura 4.

Nella proteina p53, il dominio centrale (aminoacidi 120-290) riconosce direttamente e lega specifiche sequenze di DNA di geni regolati, i cosiddetti elementi p53-reattivi, costituiti da sequenze successive con una struttura comune del tipo PuPuC (A/T) (A/T) GPyPyPy (Pu - purine, Py - pyrimidine). È in questo dominio di legame al DNA che sono localizzate la maggior parte delle mutazioni puntiformi riscontrate in vari tumori umani.

Le mutazioni senza senso caratteristiche delle cellule tumorali portano a un brusco cambiamento nella conformazione della molecola della proteina p53, con conseguente perdita o indebolimento della capacità di legare e attivare i geni con elementi reattivi alla p53, reprimere altri specifici geni bersaglio, inibire la replicazione del DNA e stimolare la riparazione del DNA. Inoltre, poiché p53 forma complessi tetramerici, le mutazioni in un allele del gene TP53 causano anche l'inattivazione del prodotto del secondo allele non danneggiato.

Le mutazioni nel gene TP53, che portano all'inattivazione della proteina p53, sono i cambiamenti molecolari più universali in varie neoplasie umane.

Più della metà di tutti i tumori umani (50-60% delle neoplasie di oltre 50 tipi diversi) presenta mutazioni nel gene TP53. A differenza di altri soppressori tumorali, che sono caratterizzati da mutazioni che interrompono la sintesi proteica (delezioni, interruzione della formazione di codoni, frameshift, disturbi dello splicing dell'mRNA), la stragrande maggioranza (oltre il 90%) delle mutazioni TP53 sono mutazioni senza senso che portano alla sostituzione di uno degli amminoacidi nella molecola proteica con un altro.

Figura 4. Funzioni di guardia di p53. Fattori che causano l'attivazione trascrizionale di p53 ed effetti biologici causati da cambiamenti nella loro espressione.

· Un altro tipo di mutazioni che portano all'oncotrasformazione delle cellule sono le mutazioni puntiformi nella sequenza regolatoria dei proto-oncogeni, che causano un aumento del loro livello di espressione.

Un esempio lampante di tali mutazioni è l'attivazione di protoocogeni delle famiglie ras e raf. Questi geni sono coinvolti nel controllo del ciclo cellulare e sono regolatori centrali della proliferazione cellulare e della sopravvivenza. Le mutazioni puntiformi di questi geni nelle cellule oncotrasformate portano a una costante stimolazione della proliferazione cellulare, che promuove la crescita e l'invasione del tumore e lo sviluppo di metastasi. Le mutazioni in uno dei geni della famiglia ras: H-ras, K-ras o N-ras si trovano in circa il 15% dei tumori maligni umani. Nel 30% delle cellule di adenocarcinoma polmonare e nell'80% delle cellule tumorali pancreatiche si riscontra una mutazione nell'oncogene ras, che è associata a una prognosi infausta della malattia. Le mutazioni nei geni ras e raf, ad esempio, sono presenti in oltre il 90% dei casi clinici di melanoma umano. Esistono 3 forme principali di mutazioni nel gene raf: A-raf, B-raf, C-raf. La formazione della mutazione B-raf gioca un ruolo chiave nella patogenesi del melanoma. La proteina BRAF mutante attiva permanentemente le chinasi proteiche attivate dal mitogeno ERK, che regolano il ciclo cellulare. Questo stimola la proliferazione cellulare. Tali mutazioni sono osservate in circa il 60-70% melanomi primari e nel 40-70% dei casi di melanomi metastatici. Allo stesso tempo, le mutazioni B-raf sono coinvolte nell'iniziazione, ma non nella progressione dei melanomi. La mutazione V600E, in cui il glutammato in posizione 600 sostituisce la valina, si trova nell'80-90% di tutte le mutazioni B-raf nel melanoma; mentre le mutazioni in A-raf e C-raf sono rare nel melanoma. Le mutazioni nei geni N-ras e B-raf regolano anche l'espressione delle subunità dell'integrina, che porta ad un aumento dell'invasione delle cellule del melanoma e della vascolarizzazione del tumore; lo sviluppo di una rete capillare al suo interno.

· Trasferimento di un gene in una regione di un cromosoma trascritta attivamente (aberrazioni cromosomiche).

La perdita di una regione cromosomica contenente geni soppressori porta allo sviluppo di malattie come il retinoblastoma, il tumore di Wilms, ecc.

Le funzioni dei geni soppressori sono opposte a quelle dei proto-oncogeni. I geni soppressori inibiscono i processi di divisione cellulare e escono dalla differenziazione e regolano anche l'apoptosi. A differenza degli oncogeni, gli alleli mutanti dei geni soppressori sono recessivi. L'assenza di uno di essi, a condizione che il secondo sia normale, non porta alla rimozione dell'inibizione della formazione del tumore e, in alcuni casi, l'inattivazione dei geni soppressori porta allo sviluppo di malattie oncologiche.

Pertanto, il sistema di proto-oncogeni e geni soppressori forma un meccanismo complesso per controllare il tasso di divisione cellulare, crescita, differenziazione e morte programmata.

Sono state ora ricevute numerose conferme della teoria mutazionale (genetica) del cancro. Tuttavia, è noto che la frequenza delle mutazioni spontanee dei singoli geni umani per gene è estremamente bassa ed è di circa 10-5, cioè una mutazione ogni 100.000 geni. La frequenza totale delle mutazioni dominanti nelle popolazioni umane è dell'1%, recessiva - 0,25% e mutazioni cromosomiche - 0,34%. La percentuale di persone con difetti alla nascita che possono manifestarsi in età diverse è di circa l'11%. Allo stesso tempo, per l'emergenza e l'ulteriore sviluppo di un tumore, una mutazione non è sufficiente, sono necessarie diverse mutazioni diverse.

Nella maggior parte dei casi, per la completa trasformazione di una cellula normale in una tumorale, devono accumularsi in essa circa 5-10 mutazioni. Ultime ricerche mostrano che la progressione del tumore è determinata non solo da cambiamenti genetici ma anche epigenetici, che si verificano molto più frequentemente delle vere mutazioni.

Si è scoperto che sono una serie di cambiamenti epigenetici che contribuiscono in gran parte alla destabilizzazione del genoma e ad una maggiore probabilità di mutazioni nei geni.