Teoria virale della cancerogenesi. Teoria della mutazione della cancerogenesi

È ormai accertato che il cancro, o neoplasia maligna, è una malattia dell'apparato genetico della cellula, caratterizzata da processi patologici cronici a lungo termine, o, più semplicemente, cancerogenesi, che si sviluppano nell'organismo per decenni. Idee obsolete sulla transitorietà processo tumorale lasciò il posto a teorie più moderne.

Il processo di trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale è causato dall'accumulo di mutazioni causate da danni nel genoma. Il verificarsi di questi danni avviene sia a causa di cause endogene, come errori di replicazione, instabilità chimica delle basi del DNA e loro modificazione sotto l'influenza di radicali liberi, sia sotto l'influenza di agenti esterni. fattori causali natura chimica e fisica.

Teorie della cancerogenesi

Lo studio dei meccanismi di trasformazione delle cellule tumorali ha una lunga storia. Fino ad ora sono stati proposti molti concetti che cercano di spiegare la cancerogenesi e i meccanismi di trasformazione di una cellula normale in una cellula cancerosa. La maggior parte di queste teorie sono di solo interesse storico o sono incluse come parte integrante della teoria universale della cancerogenesi attualmente accettata dalla maggior parte dei patologi: la teoria degli oncogeni. La teoria oncogenica della cancerogenesi ha permesso di avvicinarsi alla comprensione del motivo per cui vari fattori eziologici causano essenzialmente una malattia. È stata la prima teoria unificata sull'origine dei tumori, che includeva progressi nel campo della carcinogenesi chimica, radioattiva e virale.

Le principali disposizioni della teoria degli oncogeni furono formulate all'inizio degli anni '70. R. Huebner e G. Todaro, i quali suggerirono che nell'apparato genetico di ogni cellula normale vi siano geni la cui prematura attivazione o disfunzione cellula normale potrebbe trasformarsi in cancro.

Negli ultimi dieci anni, la teoria oncogenica della cancerogenesi e del cancro ha acquisito una forma moderna e può essere ridotta a diversi postulati fondamentali:

• oncogeni: geni che si attivano nei tumori, causando un aumento della proliferazione e della riproduzione e la soppressione della morte cellulare; gli oncogeni mostrano proprietà trasformanti negli esperimenti di trasfezione;
• gli oncogeni non mutati agiscono nelle fasi chiave dei processi di proliferazione, differenziazione e morte cellulare programmata, essendo sotto il controllo dei sistemi di segnalazione dell’organismo;
• il danno genetico (mutazioni) negli oncogeni porta al rilascio della cellula da influenze regolatorie esterne, che sono alla base della sua divisione incontrollata;
• una mutazione in un oncogene è quasi sempre compensata, quindi il processo di trasformazione maligna richiede disturbi combinati in diversi oncogeni.

La cancerogenesi ha anche un altro aspetto del problema, che riguarda i meccanismi di freno della trasformazione maligna ed è associato alla funzione dei cosiddetti antioncogeni (geni soppressori), che normalmente hanno un effetto inattivante sulla proliferazione e favoriscono l'induzione dell'apoptosi. Gli antioncogeni sono in grado di causare la reversione del fenotipo maligno negli esperimenti di trasfezione. Quasi tutti i tumori contengono mutazioni negli antioncogeni, sia sotto forma di delezioni che di micromutazioni, e l'inattivazione del danno ai geni soppressori è molto più comune dell'attivazione delle mutazioni negli oncogeni.

La cancerogenesi presenta cambiamenti genetici molecolari che costituiscono le seguenti tre componenti principali: mutazioni attivanti negli oncogeni, mutazioni inattivanti negli antioncogeni e instabilità genetica.

IN in termini generali La cancerogenesi è considerata a livello moderno come conseguenza di una violazione della normale omeostasi cellulare, espressa nella perdita del controllo sulla riproduzione e nel rafforzamento dei meccanismi di protezione cellulare dall'azione dei segnali di apoptosi, cioè morte cellulare programmata. Come risultato dell'attivazione degli oncogeni e della disattivazione della funzione dei geni soppressori, una cellula tumorale acquisisce proprietà insolite, manifestate nell'immortalizzazione (immortalità) e nella capacità di superare il cosiddetto invecchiamento replicativo. I disordini mutazionali in una cellula tumorale riguardano gruppi di geni responsabili del controllo della proliferazione, dell'apoptosi, dell'angiogenesi, dell'adesione, dei segnali transmembrana, della riparazione del DNA e della stabilità del genoma.

Quali sono le fasi della cancerogenesi?

La cancerogenesi, cioè lo sviluppo del cancro, avviene in più fasi.

Cancerogenesi del primo stadio - lo stadio di trasformazione (iniziazione) - il processo di trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale (cancerosa). La trasformazione è il risultato dell'interazione di una cellula normale con un agente trasformante (cancerogeno). Durante lo stadio I della cancerogenesi, si verifica un danno irreversibile al genotipo di una cellula normale, a seguito della quale passa in uno stato predisposto alla trasformazione (cellula latente). Durante la fase iniziale, la sostanza cancerogena o il suo metabolita attivo interagisce con gli acidi nucleici (DNA e RNA) e le proteine. Il danno a una cellula può essere di natura genetica o epigenetica. I cambiamenti genetici si riferiscono a qualsiasi modifica nelle sequenze di DNA o nei numeri di cromosomi. Questi includono danni o riarrangiamenti della struttura primaria del DNA (ad esempio, mutazioni genetiche o aberrazioni cromosomiche) o cambiamenti nel numero di copie genetiche o nell’integrità cromosomica.

La cancerogenesi del secondo stadio è lo stadio di attivazione, o promozione, la cui essenza è la moltiplicazione della cellula trasformata, la formazione di un clone di cellule tumorali e di un tumore. Questa fase della cancerogenesi, a differenza della fase di inizio, è reversibile, almeno per fase iniziale processo neoplastico. Durante la promozione, la cellula iniziata acquisisce le proprietà fenotipiche di una cellula trasformata a seguito dell'alterata espressione genica (meccanismo epigenetico). La comparsa di una cellula tumorale nel corpo non porta inevitabilmente allo sviluppo di una malattia tumorale e alla morte del corpo. L'induzione del tumore richiede un'esposizione a lungo termine e relativamente continua al promotore.

I promotori hanno una varietà di effetti sulle cellule. Influenzano lo stato delle membrane cellulari che hanno recettori specifici per i promotori, in particolare attivano la proteina chinasi di membrana, influenzano la differenziazione cellulare e bloccano le comunicazioni intercellulari.

Un tumore in crescita non è una formazione congelata e stazionaria con proprietà invariate. Durante il processo di crescita, le sue proprietà cambiano costantemente: alcune caratteristiche si perdono, altre compaiono. Questa evoluzione delle proprietà del tumore è chiamata “progressione del tumore”. La progressione è la terza fase della crescita del tumore. Infine, la quarta fase è l’esito del processo tumorale.

La cancerogenesi non solo causa cambiamenti persistenti nel genotipo della cellula, ma ha anche un impatto diverso su tessuti, organi e livelli organici, creando in alcuni casi condizioni che favoriscono la sopravvivenza della cellula trasformata, nonché la successiva crescita e progressione delle neoplasie. Secondo alcuni scienziati, queste condizioni derivano da profonde disfunzioni del sistema neuroendocrino e immunitario. Alcuni di questi cambiamenti possono variare a seconda delle caratteristiche degli agenti cancerogeni, il che può essere dovuto, in particolare, a differenze nelle loro proprietà farmacologiche. Maggior parte reazioni generali Sulla cancerogenesi, essenziali per la comparsa e lo sviluppo di un tumore, sono cambiamenti nel livello e nel rapporto delle amine biogene nel sistema nervoso centrale, in particolare nell'ipotalamo, che influenzano, tra le altre cose, il potenziamento mediato dagli ormoni proliferazione cellulare, così come disturbi del metabolismo dei carboidrati e dei grassi, cambiamenti nella funzione di varie parti del sistema immunitario.

TEORIA GENERALE DEL CANCRO (A.E. Cherezov) - 1997

PREFAZIONE

La lotta contro le neoplasie maligne non è solo una delle più importanti problemi attuali in medicina e biologia, ma tocca anche molti aspetti vita sociale generale stva. Tra le cause di morte nella maggior parte dei paesi industrializzati, le neoplasie maligne occupano il 2°-3° posto. Ogni anno nel mondo le persone si ammalano di neoplasie maligne. 6 milioni di persone hanno sviluppato malattie e nel 2000 avranno bisogno di cure

10 milioni soffrono di queste malattie (Parkin et al., 1984; Muir, 1986). Deludente anche la dinamica della mortalità per tumori maligni nell’arco di due decenni: i risultati dell’analisi ha dimostrato che il numero di uomini che muoiono di cancro nei paesi industrializzati è addirittura aumentato del 40% (WHO. Cancer incidenze..., 1985).

Rispondendo alla domanda dei critici: vale la pena lottare per la vita? che, a costo di grandi sforzi, un medico può concedere a un paziente,“Può essere così triste la vita?”, il famoso oncologo francese J. Mathe (Mathe, 1977) ha risposto che i malati di cancro non si chiedono come vivranno, ma se il medico può dare loro la speranza di vivere.

Le persone hanno bisogno di informazioni che saranno in grado di farlo soddisfare le loro esigenze, sulla base delle quali è possibile trovare un modo più efficace per curare il cancro. Un nuovo approccio alla formazione del tumore è una reale opportunità per fare un passo avanti nel trattamento del cancro, per raggiungere l'obiettivo caro, soprattutto perché stiamo parlando di una nuova teoria del cancro che cambia le visioni tradizionali.

Qual è l’attuale comprensione della natura e del meccanismo del cancro nella teoria dell’oncogene? Secondo gli autori della monografia sulle basi molecolari della carcinogenesi (Kiselev et al., 1990, p. 268), “il Manca ancora un quadro chiaro e coerente dei processi genetici che portano una cellula alla trasformazione tumorale...

La natura di questi cambiamenti, i fattori che stimolano questi cambiamenti... rimangono ancora (nella maggior parte dei casi) un mistero... quali sono i meccanismi molecolari specifici della trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale? Gli autori sono costretti ad ammettere che, naturalmente, non possono dare una risposta diretta”. Come possiamo vedere, il quadro non è così ottimista. Ma, nonostante l'incertezza su una serie di questioni, la maggior parte degli scienziati ritiene che la formazione di qualsiasi tumore si basi su cambiamenti irreversibili negli oncogeni del DNA in una determinata popolazione di cellule.

L'essenza del concetto di oncogeni (Seitz, 1990) si riduce all'affermazione che la fonte della crescita maligna si trova in una cellula normale, nel suo genoma, ma l'impulso iniziale viene dall'esterno. La causa della trasformazione è considerata l'attivazione sotto l'influenza di fattori chimici, fisici e biologici dei propri geni (proto-oncogeni), che normalmente controllano la proliferazione, la differenziazione e la maturazione.

L'attivazione dei proto-oncogeni consiste in un cambiamento quantitativo o qualitativo negli stessi e nelle proteine ​​che codificano. A questo sono associati eventi genetici molecolari: amplificazione genica (moltiplicazione del numero di copie del gene), traslocazione (sostituzione di un potente promotore) di proto-oncogeni, mutazioni puntiformi, riarrangiamenti, inserzioni nelle sequenze nucleotidiche di questi geni.

Tuttavia, a volte gli sperimentatori e i teorici fanno le proprie cose, e i clinici fanno le proprie cose, e non esiste alcuna connessione tra teoria e dati sperimentali. Secondo alcuni autori, in termini clinici, la teoria dell'oncogene non funziona bene o è insufficiente a comprendere tutto il materiale accumulato.

Questa situazione contraddittoria, quando da un lato si proclama la vittoria quasi completa della teoria della genetica molecolare e dall'altro si riconosce la sua debolezza pratica, l'incapacità di spiegare il quadro clinico della formazione del tumore, viene forzata l'autore di questa monografia ha cercato il segreto del meccanismo di trasformazione in una direzione completamente diversa, che ha portato alla costruzione della teoria tissutale del cancro (Cherezov, 1987, 1990, 1993).

Per costruire una teoria generale della cancerogenesi è stato necessario individuare il meccanismo del “comune denominatore” che unifica l'azione dei vari agenti cancerogeni, elimina la diversità dei fattori e porta ad un unico risultato finale. Come si è scoperto, questo meccanismo del denominatore comune non si trova nella cellula, come precedentemente ipotizzato, ma è associato all'omeostasi dei tessuti, alla sua reazione non specifica sotto forma di proliferazione compensatoria.

L'opinione consolidata secondo cui il meccanismo del cancro è causato da una patologia irreversibile del genoma cellulare, dalla mutazione degli oncogeni, è stata distrutta e con essa è stato distrutto il fondamento teorico della cellula.

idee di base dell'oncologia, la sua principale direzione dominante.

Come si può giustificare l’idea di un nuovo approccio, la teoria dei tessuti? La pietra angolare della teoria dei tessuti è affrontare la questione del meccanismo di controllo, della proliferazione e del livello al quale viene controllata. È generalmente accettato che la causa della formazione del tumore sia una violazione del controllo della proliferazione. Nell'approccio genetico molecolare tradizionale, si presuppone che l'interruzione del controllo della proliferazione sia causata da un danno al genoma cellulare, ad esempio da mutazioni in 3-4 oncogeni o da altri cambiamenti irreversibili nel genoma. Tuttavia, dal fatto della violazione del controllo della proliferazione non ne consegue necessariamente e inequivocabilmente che sia causata da una violazione del controllo genetico. Il fatto è che il controllo della proliferazione nei tessuti viene effettuato da due vari meccanismi: a livello genetico e a livello dell'omeostasi dei tessuti. Tuttavia, per sincronizzare e correlare l'attività mitotica di diversi gruppi di cellule tra loro a livello controllo genetico una cellula separata è impossibile, poiché è necessaria la regolazione del sistema tissutale sopracellulare; Questa regolazione viene effettuata dall'omeostasi dei tessuti.

Si presenta un approccio alternativo: o il meccanismo del cancro è associato a una violazione del controllo genetico, oppure è causato da una violazione della regolazione dei tessuti. Come dimostrare quale dei due principi di violazione è alla base della trasformazione del tumore? Ovviamente, una teoria costruita sulla base di principi diversi darà conseguenze diverse, che saranno confermate o smentite dai dati sperimentali.

È facile vedere che dalla teoria basata sull'interruzione della regolazione dei tessuti ne consegue che la trasformazione cellulare dovrebbe essere reversibile, cioè Le cellule tumorali, dopo l'induzione della differenziazione, dovrebbero normalizzarsi, perdendo le loro caratteristiche maligne. Dalla teoria basata sulla violazione del controllo genetico a causa di cambiamenti irreversibili negli oncogeni, ne consegue che la normalizzazione delle cellule tumorali non ha senso, un paradosso che contraddice la teoria e non dovrebbe avvenire. Da questo punto di vista la teoria dell'oncogene contraddice i dati sulla normalizzazione delle cellule tumorali durante la differenziazione. È sintomatico che anche i fatti evidenti sulla normalizzazione delle cellule tumorali nell'ambito della teoria dell'oncogene vengano interpretati come normalizzazione fenotipica, senza ammettere la possibilità di una normalizzazione completa (genetica), poiché in questo caso la teoria dell'oncogene viene confutata.

Tuttavia, la teoria dei tessuti non scarta la teoria dell’oncogene, ma ne include l’idea di base dell’attivazione patologica

oncogeni come causa di malignità di una cellula tumorale. Allo stesso tempo, questa idea viene modificata, sezionata in un modello tissutale e riceve un'interpretazione diversa su basi diverse. L'analisi ha rivelato che le proprietà delle cellule tumorali identificate come maligne si trovano nelle normali cellule staminali clonogeniche, pertanto, quando il controllo dei tessuti viene interrotto, determinano la crescita del tumore. Ne consegue che queste proprietà delle cellule staminali sono necessarie, ma non sufficienti per lo sviluppo di un tumore; la seconda condizione per la trasformazione è una violazione del meccanismo di controllo dei tessuti. Diventa chiaro che le cellule staminali sono potenzialmente maligne; quando il controllo dei tessuti viene interrotto, procedono alla crescita maligna. Per convalidare l'idea di un nuovo meccanismo di trasformazione, sono state analizzate le fasi della storia dello sviluppo di concetti, ipotesi di cancro, dati clinici e sperimentali di base ed è stata identificata una correlazione tra essi e i principali modelli di formazione del tumore.

Durante lo studio del problema, è diventato chiaro che la teoria dei tessuti soddisfa i requisiti che deve soddisfare la teoria generale della cancerogenesi.

L'analisi ha mostrato che ci sono implicitamente due direzioni nell'oncologia teorica. Uno di questi è tradizionale, poiché collega la causa del cancro al danno genetico, l’altro è non tradizionale, rimanendo all’ombra dei concetti dominanti, basato su fatti che non rientrano nel mainstream. Si tratta di fatti relativi ai cambiamenti tissutali nel precancro, all'aumento della proliferazione, alla ridotta differenziazione, all'embrionizzazione, ecc. La teoria tissutale della formazione del tumore ha adottato tutto ciò che di razionale è stato creato in ciascuna di queste due direzioni. Il nuovo modello di cancerogenesi combina su nuove basi concetti moderni di cancerogenesi e concetti divenuti classici nella storia dell'oncologia.

Il controllo dei principi di base del modello tissutale su un ampio materiale clinico e sperimentale ha dimostrato che la nuova teoria spiega bene, sulla base di un principio, i principali modelli di formazione del tumore, alcuni dei quali non hanno ancora avuto un'interpretazione razionale. Un nuovo approccio al cancro ha permesso di chiarire il mistero della natura e del meccanismo del cancro ormonale, che non aveva spiegazione nella teoria genetica molecolare.

Il concetto di “profilo cancerogeno” e il concetto di “meccanismo del denominatore comune”, che sono direttamente correlati ai problemi clinici della formazione del tumore, derivano logicamente dalla teoria dei tessuti e ne sono le parti costitutive. Nell'ambito di questi concetti è stato possibile concretizzarsi

per chiarire il concetto di fattore cancerogeno, cancerogenicità, cioè identificare una caratteristica comune, una proprietà trasformante comune in vari agenti cancerogeni.

Il contenuto del concetto di cancerogenicità si è rivelato completamente diverso da quanto precedentemente immaginato, includendo non solo il fattore portatore di cancerogenicità, ma anche la sua struttura temporanea “intangibile” (intensità, modalità di esposizione), che modifica il proprietà iniziali, che spesso di per sé non sono cancerogene. Come si è scoperto, la cancerogenicità non è associata alla genotossicità, ma all'effetto promotore degli agenti cancerogeni. In altre parole, un potenziale fattore cancerogeno diventa tale solo come risultato di una certa struttura d'influenza corrispondente al profilo cancerogeno, che è associato alle proprietà riparatrici dell'omeostasi dei tessuti. Il lettore scoprirà questo e molto altro per la prima volta.

Sulla base della teoria dei tessuti è stato proposto un nuovo concetto del meccanismo dell'AIDS, che risolve i principali problemi delle lesioni multiple (immunodeficienza) delle cellule del sistema immunitario che non avevano alcuna spiegazione precedente. Il nuovo concetto di AIDS permette di individuare nuove direzioni per la cura di questa malattia.

Tutti i lettori di questo libro saranno interessati a seguire gli sviluppi della teoria generale della cancerogenesi, basata sul nuovo principio della trasformazione.

La nuova teoria include altri metodi per combattere i tumori, questo è un approccio al rimedio ideale, chiamato principio

"proiettile d'oro", ma su un piano diverso base teorica, pertanto viene modificato il principio della “golden bullet”.

Per quanto riguarda la forma di presentazione del materiale, la monografia non è una recensione; i fatti presentati sono più illustrativi, di natura schematica e non pretendono di coprire completamente le questioni. L'enfasi è sulla logica della relazione dei dati, su un'analisi sistematica e più approfondita di fatti, concetti e sul rigore delle conclusioni che ne derivano. Sono state queste questioni teoriche che si sono rivelate un punto debole, si potrebbe dire, un tallone d'Achille, sulla strada verso l'ulteriore progresso dei metodi di cura dell'oncologia e del cancro.

L'integrità e la completezza della struttura teorica consentono di identificare la determinazione sistemica, assorbire tutto ciò che è razionale e stabilire una correlazione tra i principali gruppi di dati. La relazione logica tra i fatti crea il quadro necessario, in cui il significato (semantica) di un singolo fatto (gruppo di fatti) è determinato nel contesto di dati interdipendenti. La prova di alcune disposizioni, basata sulla determinazione sistematica, presenta una serie di vantaggi, poiché consente di valutare quali risultati sono veri e quali sono falsi, poiché la semantica

di un fatto specifico può entrare nel campo semantico della teoria solo in un certo modo, in base alla determinazione dell'insieme.

Nell'ambito della teoria dei tessuti, è stato possibile chiarire la natura e il meccanismo di sviluppo dei tumori benigni e la loro differenza da quelli maligni, ripensare il problema del precancro, identificare il meccanismo cancro ormonale, il meccanismo della cancerogenesi virale, la leucemia, un nuovo approccio al problema del campo tumorale, la policlonalità. Una spiegazione razionale dei problemi principali, così come dei problemi che in precedenza non avevano interpretazione, suggerisce che la nuova teoria funziona bene nello spiegare i fatti clinici e sperimentali, il che regge favorevolmente il confronto con la teoria dell'oncogene.

In conclusione, vorrei esprimere la mia gratitudine a quelle persone che hanno determinato la possibilità del mio attività scientifica nelle principali istituzioni scientifiche del paese: all'Università statale di Mosca, al Centro biologico dell'Unione dell'Accademia russa delle scienze a Pushchino-on-Oka, all'Istituto di attività nervosa superiore e neurofisiologia dell'Accademia russa delle scienze, presso l'Istituto di Filosofia dell'Accademia Russa delle Scienze e una serie di altre istituzioni.

Il mio primo lavoro scientifico è stato dedicato allo studio dei cambiamenti nelle proteine ​​nucleari del fegato dei ratti sotto l'influenza del ß-naftolo e della funzione protettiva della vitamina A. Il lavoro è stato svolto sotto la guida di un eminente specialista nel campo della vitaminologia, prof. K.M.Leutsky. Parte di questo lavoro è stato svolto sulla base del Laboratorio Interfacoltà di Chimica Bioorganica da cui prende il nome. A.I. Belozersky (edificio “A”) dell'Università Statale di Mosca sotto la guida del Ph.D. chimico. Scienze, Direttore, Dipartimento di Isotopi E.P. Senchenkova. Sono grato a tutti coloro che mi hanno aiutato in questo lavoro e nella mia ulteriore crescita scientifica. Mi è stata fornita grande assistenza nella preparazione del manoscritto dal Professore Associato, Ph.D. biol. Scienze, Facoltà di Biologia, Università statale di Mosca K.L. Tarasov. Sono stati presi in considerazione anche i preziosi consigli e commenti del Professor G.Kh. Shingarov e ricercatore senior presso il Laboratorio di biochimica dei tumori del Centro di ricerca scientifica di Voronezh dell'Accademia delle scienze mediche dell'Accademia delle scienze russa, il Dr. scienze mediche M.A. Shlyankevich, così come il Dr. scienze mediche, professore, vincitore del Premio di Stato dell'URSS A.B. Chaklina. Esprimo loro la mia profonda gratitudine e apprezzamento per la loro assistenza, raccomandazioni e recensioni.

Mosca, 1997

A.E. Fette H

PRINCIPALI TAPPE NELLO SVILUPPO DELLA TEORIA DELLA CANCEROGENESI

La fase iniziale delle visioni oncologiche: la teoria di Virchow, Conheim, Fischer-Wasels




Nel 1773, l’Accademia di Lione in Francia annunciò un concorso per la definizione più accurata del cancro come malattia. Il primo posto è stato assegnato all’autore della formulazione: “Questa malattia è tanto difficile da definire quanto da curare”. Troviamo una delle prime menzioni del cancro nel famoso Papiro Edwin Smith, risalente al 2500 a.C. e prende il nome dallo scienziato che lo decifrò. Il sacerdote-medico egiziano Imgotep, divinizzato durante la sua vita, fornisce la seguente descrizione e istruzione: “Se esamini una donna e trovi un tumore gonfio e denso nel suo petto, e il seno è fresco e non c'è febbre, se non c'è granulosità nel petto e dal capezzolo non esce liquido, ma se premuto non cambia dimensione e la donna non grida di dolore, quindi la malattia con cui sei chiamata a combattere non ha cura” (vedi: Chaklin, 1990).

Nel 12 ° secolo. AVANTI CRISTO e. In Cina, durante la dinastia Yin, la malattia ai era già conosciuta: questo termine è ancora usato per descrivere il cancro in Cina oggi. Durante la dinastia Song (960 - 1279), i libri “Il libro dei tesori di Weiji” e “ Riferimento medico case di Ren”, che contengono la seguente descrizione: “Ai nasce sotto la pelle e penetra in profondità nei tessuti. Quando viene aperto, il tumore ricorda l'interno di una grotta carsica, a volte piccoli tubercoli con punte appuntite colore blu, sporgenti come bulbi oculari che escono dalle loro orbite, le loro radici velenose crescono in profondità nel corpo. Dettagli

I tumori cancerosi sono descritti nel Papiro Ebers, risalente al 3730-3710. AVANTI CRISTO e.

Tra gli antichi indù incontriamo per la prima volta la divisione del tumore-

distinguere tra maligni e benigni. Nei libri sacri indiani - i Veda - troviamo una descrizione dei tumori, nonché un'indicazione che sono soggetti ad escissione. Il maggior contributo allo sviluppo dell'oncologia antica fu dato da Ippocrate e Abu Ibn Sina (Avicenna). Nell’opera classica di Avicenna “Il Canone della Medicina” (XI secolo), che per 600 anni fu il libro di riferimento di tutti i medici, il maestro orientale sottolineava che è necessario non perdere stato iniziale questa malattia e, se il tumore viene rimosso, all'interno dei tessuti sani. Avicenna scrisse soprattutto di tumori esterni e, come Ippocrate, propose di cauterizzarli con un ferro rovente.

Troviamo una descrizione di questa malattia nelle fonti antiche sul territorio della Rus'. Così, tra i manoscritti unici del monastero Ipatiev vicino a Kostroma, è stata trovata una cronaca del 1287, che racconta la malattia del principe Galitsky. Il cronista fornisce una descrizione dettagliata del cancro del labbro inferiore.

Torneremo alle domande sulla storia dello sviluppo delle idee sulla natura del cancro nel periodo pre-sperimentale. Passiamo ora allo stato attuale del problema e delineamo il problema. Nonostante i progressi significativi associati allo sviluppo dell’oncologia molecolare, manca ancora un quadro completo e coerente dei processi genetici nel cancro. L'idea generale è che la formazione di qualsiasi tumore si basi su cambiamenti irreversibili in alcuni geni del DNA in una determinata popolazione di cellule. Allo stesso tempo, la natura di questi cambiamenti, i fattori che li stimolano e la specificità della loro azione rimangono ancora un mistero (Kiselev et al., 1990).

Tuttavia, esistono approcci alternativi: non tutti i concetti di cancerogenesi associano la causa della trasformazione a disordini genetici. Va tenuto presente che nella teoria genetica molecolare dell'oncogenesi non è stato ancora identificato un meccanismo denominatore comune, che dovrebbe spiegare come i vari fattori cancerogeni siano unificati e alla fine portino a un risultato comune. I concetti esistenti di oncogenesi non coprono tutti i fatti noti, il che è necessario per costruire una teoria generale. La costruzione di una teoria generale del cancro è possibile lungo il percorso dell'integrazione, su una nuova base teorica, di tutti i concetti principali in cui è presente un elemento razionale. Il compito è selezionare i concetti di cancro ed evidenziare i granelli di verità in ciascuno di essi, il che comporta l'identificazione di concetti logicamente correlati,

disposizioni “unitive” che possono essere combinate in una teoria olistica e coerente.

Come risultato dell'integrazione su una nuova base, sarà possibile stabilire una relazione tra il livello dei cambiamenti tissutali nel precancro e l'attivazione degli oncogeni nella cellula come risultato finale della trasformazione. Per risolvere una serie di problemi è necessario raggiungere un altro livello di organizzazione, poiché la teoria della genetica molecolare non tiene conto dei cambiamenti tissutali, in particolare del ruolo di controllo della proliferazione tissutale. Si basa sull'idea che il meccanismo di trasformazione sia completamente conoscibile a livello del genoma cellulare. Apparentemente è necessario criticare questo postulato e allontanarsi dalle idee tradizionali che ostacolano ulteriori progressi nella ricerca sul meccanismo di formazione dei tumori.

La necessità di spostarsi a livello tissutale per identificare il meccanismo della cancerogenesi può essere giustificata come segue. Attualmente il ruolo della proliferazione durante l'esposizione cancerogena si riduce ad un aumento del pool di cellule giovani, per cui aumenta la probabilità delle mutazioni necessarie che determinano la trasformazione. Ciò non tiene conto del ruolo del ringiovanimento cellulare dal punto di vista della distruzione della struttura e della funzione dell'omeostasi tissutale, che controlla la proliferazione e la differenziazione cellulare. Tuttavia, il ringiovanimento tissutale a lungo termine derivante dall’esposizione cancerogena porta ad una distorsione del sistema tissutale di regolazione della proliferazione, che è meccanismo alternativo trasformazione. La riproduzione e la rigenerazione dei tessuti avviene grazie alla divisione delle cellule staminali, che hanno una serie completa di proprietà potenzialmente "maligne", sono minimamente differenziate, clonogeniche, immortalizzate, hanno divisione autonoma (stimolazione autocrina della mitosi) e hanno oncogeni attivati. L'attività mitotica delle cellule staminali e la proliferazione in generale è controllata dall'omeostasi dei tessuti, quindi quando viene interrotta, queste cellule clonogeniche procedono alla crescita incontrollata del tumore. Questo meccanismo del cancro, basato sul danno al sistema di controllo dei tessuti, spiega bene la capacità delle cellule tumorali di normalizzarsi durante la differenziazione, cioè il fenomeno della reversibilità della trasformazione.

Esistono due possibili approcci per costruire una teoria generale del cancro. O, sulla base di un'analisi dei fatti, costruire di nuovo una teoria, come partendo da zero, oppure, analizzando la storia della formazione e dello sviluppo dei concetti di cancerogenesi, provare a identificare una struttura integrale attraverso la loro integrazione. È ovvio che i concetti esistenti non dovrebbero essere considerati reciprocamente esclusivi, possono essere in una relazione complementare. Sia la prima che la seconda opzione dovrebbero portare allo stesso risultato.

La coincidenza dei risultati sarà la prova che confermerà la correttezza del nuovo concetto.

Passiamo alle fasi iniziali della formazione dell'oncologia teorica. All'origine dei moderni concetti di oncogenesi c'erano due teorie. Si tratta della teoria dell'irritazione di R. Virchow (1867) e della teoria dei rudimenti germinali di Conheim (Cohnheim, 1877). Basandosi su una grande quantità di materiale clinico, Virchow ha suggerito il significato eziologico di ripetuti danni meccanici e chimici per l'insorgenza di tumori cancerosi. Virchow ha ammesso la possibilità di un'irritazione diretta come causa della crescita del tumore, accelerando i processi di divisione cellulare in queste aree. Questa posizione dell’insegnamento di Virchow fu oggetto di obiezioni; venne negata la possibilità di una crescita formativa accelerando l’influenza di eventuali stimoli. Tuttavia, studiando l'azione degli ormoni sessuali, è diventato chiaro che la loro influenza porta a cambiamenti iperplastici in alcuni organi normali, ad esempio nelle ghiandole mammarie, nell'utero, nella vagina e nella ghiandola pituitaria durante la gravidanza. Gli androgeni chimici sintetici causano cambiamenti proliferativi nella ghiandola prostatica e gli esperimenti di Lacassagne (Lacassagne, 1947) hanno mostrato lo sviluppo di una rapida iperplasia dell'epitelio della ghiandola mammaria, anche nei maschi, dopo ripetute iniezioni di ormoni estrogenici, e quindi la comparsa di tumori cancerosi della ghiandola prostatica. le ghiandole mammarie. È ormai noto che l'utilizzo di stimoli chimici, come gli idrocarburi policiclici, provoca una proliferazione cellulare diffusa.

L'effetto di accelerazione della crescita di vari stimoli, sia esogeni che endogeni, è affidabile e la sua connessione con la crescita del tumore è evidente. Valutando la teoria di Virchow, molti oncologi ritengono che il lato debole dell'idea di irritazione come fattore eziologico nell'insorgenza di veri tumori sia l'insufficiente definizione del concetto di irritazione; essa aiuta poco a comprendere l'effetto tumorale attribuito ad esso, poiché non tutti i tipi di irritazione portano alla formazione di tumori. Perché succede questo, ad es. il motivo dell'ambiguità è spiegato nel concetto di profilo cancerogeno, di cui si parlerà più avanti.

Concentrandosi sul fattore di irritazione, a seguito del quale aumenta la proliferazione, il concetto di Virchow funge da modello che descrive l'inizio del meccanismo di trasformazione, quindi integra la teoria dei rudimenti germinali di Conheim. Quest'ultimo presupponeva che tutti i veri tumori si formassero da rudimenti embrionali lasciati inutilizzati durante il periodo di emergenza e crescita dell'embrione. Il concetto di Con-game è in un certo senso vicino al concetto moderno

cellule staminali. Lo sviluppo di un tumore, come è noto, è preceduto da un lungo periodo di ringiovanimento e di embrionatura dei tessuti dovuto alla ridotta differenziazione delle cellule staminali che, come le cellule germinali, hanno un'enorme capacità proliferativa.

Da questa posizione, la teoria di Virchow descrive le condizioni in cui le cellule embrionali, a seguito del ringiovanimento, distruggono la struttura del tessuto e la funzione dell'omeostasi e sfuggono al controllo. Pertanto, queste teorie hanno dato origine a due idee che fanno parte dell'arsenale dei concetti moderni. Queste sono l'idea che la proliferazione cronica sia direttamente correlata al cancro e l'idea che le cellule staminali svolgano un ruolo nella tumorigenesi.

Non è ancora chiaro perché la proliferazione accelerata favorisca la formazione di tumori, facendo sì che, secondo la nuova teoria del cancro, le cellule staminali sfuggano al controllo. Questa domanda verrà gradualmente rivelata con lati diversi durante la presentazione del materiale.

Il prossimo aspetto della formazione del tumore è associato al ruolo dello sviluppo dell'anaplasia dei tessuti (diminuzione della differenziazione cellulare), che porta alla relativa indipendenza del focus del tumore. Molti autori, sulla base di materiale sperimentale, mostrano che la possibilità di uno sviluppo inverso di cellule differenziate è dubbia; questo fenomeno è spiegato in modo molto più razionale dal sottosviluppo, dalla differenziazione compromessa cellule giovani derivanti dalla divisione delle cellule staminali. Ciò è evidenziato dai dati sulla capacità delle cellule tumorali di subire una differenziazione, perdendo le loro proprietà maligne, nonché dai dati sulla perdita della capacità di dividersi delle cellule differenziate.

Per valutare il significato oncologico, il significato del ringiovanimento dei tessuti, è necessario tenere conto dei cambiamenti che si verificano nel sistema di omeostasi dei tessuti a seguito di una differenziazione compromessa. La “socialità” della cellula, la capacità di lasciarsi controllare dal tessuto, è, come dimostrano le evidenze, il risultato della maturazione. Sulla superficie cellulare compaiono vari recettori che catturano segnali regolatori, la cellula perde la capacità di dividersi e procede alla produzione di proteine ​​​​specifiche del tessuto e allo svolgimento delle funzioni tissutali. Il processo inverso di ringiovanimento della composizione cellulare porta all'autonomia cellulare e alla crescita incontrollata. L'idea del ruolo del ringiovanimento (embrionicazione delle cellule) come causa della cancerogenesi è nata molto tempo fa, ma non è stata confermata, non ha ricevuto una forma completa e quindi non è diventata un modello concorrente. Dal punto di vista moderno, non appare come un fattore indipendente, ma come condizione aggiuntiva rafforzamento mutazionale

processi. L’alternativa emergente associata a questo fattore deve ancora essere sviluppata e giustificata. Allora chiariamo queste idee. Secondo la prima idea, le proprietà maligne di una cellula tumorale sono il risultato di mutazioni oncogene; secondo la seconda, la trasformazione è causata dall’embrionizzazione di cellule che distruggono l’omeostasi dei tessuti, che porta alla crescita incontrollata delle cellule staminali. Il risultato sotto forma di crescita incontrollata del tumore quando viene violato il controllo tissutale differisce dai risultati della violazione del controllo genetico, il che consente di verificare quale meccanismo è corretto. La reversibilità della trasformazione cellulare come risultato dell'induzione della differenziazione confuta l'idea di un danno irreversibile al genoma come meccanismo di trasformazione.

Continuiamo a considerare i concetti di cancro che sono diventati tappe nella storia dell'oncologia. La teoria della rigenerazione-mutazione di B. Fisher-Wasels (1929) sottolinea la particolare importanza della rigenerazione cellulare per l'oncogenesi. Come risultato della rigenerazione, nei luoghi in cui è esposto l'agente cancerogeno compaiono cellule giovani che si moltiplicano. Secondo Fischer-Wasels la rigenerazione è

« periodo sensibile»· nella vita delle cellule, quando può avvenire la trasformazione. Tuttavia, la rigenerazione avviene solo sotto forma di reazioni alla degenerazione in corso sotto l'influenza di influenze dannose. Questa circostanza ci costringe a prendere in considerazione una serie di fattori che causano danni alle cellule e ai tessuti. La stessa trasformazione delle cellule normali in cellule tumorali avviene, secondo Fischer-Wasels, a causa di cambiamenti nelle metastrutture, cioè nelle più piccole particelle della materia vivente cellulare e intercellulare. Successivamente Fischer-Wasels (1936) propose la serie

"leggi" che determinano la patogenesi dei tumori maligni: la legge del periodo di latenza - l'inizio dell'azione di qualsiasi fattore cancerogeno prima della comparsa dei segni di un tumore; la legge del primato del danno tissutale seguito dalla rigenerazione a lungo termine; la legge di formazione di un germe tumorale con successiva malignità. Valutando la teoria di Fischer-Wasels, possiamo dire che si è concentrata correttamente sulla rigenerazione come risultato del danno cellulare da parte di agenti cancerogeni, ma non ha potuto rivelare il ruolo della reazione proliferativa; il meccanismo del cancro stesso è rimasto sconosciuto.

Le idee di Conheim furono ulteriormente sviluppate nell'insegnamento di Ribbert (Ribbert, 1914) sull'emergere di germi tumorali non solo nel periodo embrionale, ma anche nel periodo di vita indipendente di persone e animali. Ribbert prese in prestito dalla teoria di Conheim la sua idea principale sull'emergere di un tumore da rudimenti tumorali preformati, ma abbandonò la posizione sull'emergenza obbligatoria dei rudimenti nel periodo embrionale

vita. I rudimenti possono sorgere, secondo Ribbert, a causa di lesioni e processi infiammatori. Sotto l'influenza dell'esclusione dei gruppi cellulari dalle loro connessioni anatomiche e fisiologiche, nasce quella “autonomia” dei rudimenti, che garantisce una crescita incontrollata. Ha sottolineato che i veri tumori, a differenza delle proliferazioni infettive-infiammatorie, crescono “da se stessi”. Un altro punto importante è che un gruppo di cellule deve essere in qualche modo isolato, in altre parole deve sfuggire all'influenza del controllo dei tessuti.

Negli anni '60 la teoria polietiologica era considerata la più diffusa e condivisa. Ha associato la comparsa di tumori a un'ampia varietà di effetti dannosi sul corpo, sia locali che generali. La patogenesi della trasformazione del tumore è considerata il risultato di rigenerazioni successive a danni ripetuti. Questa teoria si basava sul fatto che varie influenze dannose possono causare il più piccolo danno non letale nei tessuti, che provoca rigenerazioni ripetute compensative. Tuttavia, portano alla formazione di tumori solo nei casi in cui i sistemi nervoso o ormonale, che mantengono le normali relazioni tra tutti i componenti dei tessuti del corpo, vengono danneggiati contemporaneamente, garantendo la normale crescita e riproduzione delle cellule. Molti oncologi presumevano che la proliferazione delle cellule tumorali fosse basata su cambiamenti nel metabolismo, nelle proteine ​​e nei carboidrati. Era già noto che quando i tumori sono indotti da vari fattori, compaiono proliferazioni distrofiche capaci di crescita inorganica. Il successivo punto significativo è che esiste una certa corrispondenza tra la dose di esposizione cancerogena e la forza dell'effetto tumorale. Secondo alcuni autori ciò confuta la posizione della teoria virusogenetica secondo cui l'effetto cancerogeno è esercitato solo dai virus che producono tumori, poiché in questo caso non esisterebbe alcuna correlazione con la dose dell'agente cancerogeno. Dal nostro punto di vista, la presenza di una dipendenza dell'effetto cancerogeno dalla dose e dagli intervalli di applicazione dell'agente cancerogeno solleva il problema della struttura o del regime degli effetti cancerogeni come condizione necessaria per la trasformazione. Il fatto della presenza di una tale struttura, i cui parametri possono essere stabiliti empiricamente in ciascun caso specifico (è diversa per i diversi tessuti e agenti cancerogeni), indica la presenza di qualche meccanismo nel tessuto, ad es. la struttura di influenza richiesta è un riflesso della struttura omeostatica del tessuto. In altre parole, la struttura dell’effetto cancerogeno necessario per indurre un tumore rifletterà il para-

metri di omeostasi dei tessuti, la sua capacità di recuperare dopo un danno.

Si noti che sollevando la questione della disponibilità su livello dei tessuti la struttura, che determina il regime degli effetti cancerogeni necessari per lo sviluppo della formazione del tumore, è un nuovo approccio al meccanismo di formazione del tumore. Ciò significa che il meccanismo di trasformazione è determinato non da mutazioni nella cellula, ma dal sistema di controllo della proliferazione dei tessuti. Si crea una certa simmetria tra il profilo cancerogeno richiesto e le proprietà dell'omeostasi dei tessuti.

Nel 1923, O. Warburg (1926) scoprì un alto tasso di formazione di acido lattico da parte delle cellule tumorali e giunse alla conclusione che la capacità di ottenere energia grazie alla

La "fermentazione dell'acido lattico" del glucosio e la crescita dovuta all'energia di questo processo è la principale caratteristica biochimica delle cellule tumorali. La causa principale del cancro, secondo lui, è la sostituzione della respirazione di ossigeno nelle cellule normali del corpo mediante la fermentazione dello zucchero. Warburg, sfortunatamente, non affrontò il problema centrale: il meccanismo che controlla la divisione delle cellule normali e che si perde nel cancro. Citiamo il punto di vista di I.F. Seits e P.G. Knyazev (1986, p. 15), che scrivono: “Indubbiamente, le differenze nel metabolismo energetico scoperte da Warburg sono importanti, tuttavia, essendo tali, sono a livello della biochimica organizzazione della cellula e non sono abbastanza profondi da toccare il nocciolo del problema del cancro, della crescita incontrollata… La causa primaria dovrebbe essere ricercata a livello del controllo dell’espressione genetica, i cui dettagli sono ancora sconosciuti”. Questa osservazione degli autori è di fondamentale importanza, tuttavia, dal nostro punto di vista, sulla base della posizione sulla violazione del controllo della proliferazione, è impossibile trarre una conclusione inequivocabile che sia causata da una violazione del controllo genetico.

Per comprendere questo problema e l'ambiguità semantica, considerare il seguente esempio. Immaginiamo come diagramma un sistema costituito da sottosistemi relativamente autonomi, in cui ciascun sottosistema ha il proprio sistema di regolamentazione. Indichiamo la regolamentazione a livello di sottosistema come primo livello di regolamentazione e a livello intero sistema- secondo livello di controllo. È possibile sincronizzare il funzionamento del sistema nel suo insieme utilizzando un meccanismo di controllo di secondo livello, poiché la regolazione a livello di sottosistema non si estende all'intero sistema. Se così non fosse, i sottosistemi entrerebbero in una relazione competitiva tra loro per il controllo del sistema. Se invece di sistemi astratti consideriamo l’omeostasi dei tessuti, che controlla la proliferazione, e invece di un sottosistema, la regolazione della cellula sul

livello del genoma, diventa chiaro perché la violazione del controllo della proliferazione durante la formazione del tumore è associata nella nuova teoria al controllo dei tessuti e non al controllo genetico.

Si possono citare come esempio considerazioni di carattere evolutivo. Esiste una logica nel fatto che la trasformazione dipende dalla stabilità dell'omeostasi dei tessuti. Se le mutazioni genetiche determinassero la trasformazione, gli organismi soffrirebbero costantemente di cancro. Il sistema di omeostasi tissutale è più affidabile, poiché non dipende da un singolo evento nella cellula, ma si basa sulla dinamica della riproduzione delle popolazioni cellulari, ad es. il risultato integrativo del funzionamento di un ampio insieme di cellule.

D’altro canto, se le mutazioni genetiche accelerassero la divisione organismi unicellulari, allora gli organismi geneticamente anormali riceverebbero un vantaggio evolutivo. Ciò solleva la questione dell'ambiguità del concetto di sviluppo del cancro dovuto alla mutazione in una singola cellula.

Sebbene questi argomenti siano di carattere generale, essi sottolineano la non ovvietà e la natura problematica dell'approccio tradizionale alla trasformazione come risultato di malattie genetiche a causa dell'influenza non specifica di vari fattori cancerogeni, che non rientra nell'idea della specificità delle relazioni genetiche molecolari. Potrebbe sorgere la domanda: perché parliamo di un effetto non specifico, da dove viene? È ovvio che un numero così elevato di agenti cancerogeni, di natura diversa, non hanno una proprietà specifica comune.

Dai lavori di Warburg è noto che la glicolisi delle cellule del corpo è massima nelle prime fasi dello sviluppo embrionale, ma diminuisce gradualmente man mano che l'embrione si differenzia. Alcune caratteristiche di una cellula differenziata scompaiono completamente durante il processo di dedifferenziazione. Pertanto, un cambiamento nella respirazione, dal nostro punto di vista, non è la causa del cancro, ma una conseguenza del ringiovanimento cellulare, cioè il risultato di un cambiamento nella composizione degli enzimi; ciò può essere giustificato dal fatto che cambiamenti simili si osservano durante i processi rigenerativi.

Abbiamo toccato alcuni aspetti della teoria fondamentale della cancerogenesi, ed è su questo tema che occorre apportare cambiamenti fondamentali. Esprimendo una posizione generale su questo tema, I.F. Seits e P.G. Knyazev (1986, p. 35) scrivono: "Poiché la funzione principale delle cellule neoplastiche è la loro riproduzione, e il substrato materiale di questo processo sono gli acidi nucleici, è in questo categoria di sostanze cellulari che ci si aspetterebbe principalmente cambiamenti durante il cancro e la degenerazione leucemica in relazione sia alle trasformazioni chimiche che metaboliche... Ci si può quindi aspettare che i cambiamenti decisivi

Le scoperte nel campo della delucidazione della natura delle neoplasie verranno proprio dallo studio della composizione, della struttura e della trasformazione degli acidi nucleici. Questa sarebbe la logica conclusione di un lungo percorso e il trionfo di quella scuola di pensiero che riconosce nei cambiamenti del materiale genetico l’impulso primario della degenerazione cancerosa o leucemica”.

Cosa c'è di sbagliato in queste conclusioni apparentemente perfette? Nonostante il fatto che il substrato materiale della riproduzione cellulare siano gli acidi nucleici, ciò non significa che il meccanismo di controllo della proliferazione nei tessuti venga effettuato a livello del genoma cellulare. Il meccanismo di controllo dei tessuti è tolto tra parentesi. Questa domanda rappresenta l'approccio alternativo che non era visibile a causa dell'apparente inequivocabilità e ovvietà dell'approccio tradizionale. Quali fatti possono confermare o confutare il concetto di controllo compromesso della proliferazione? Ovviamente, se la violazione del controllo è dovuta alla rottura dell'omeostasi dei tessuti, le cellule tumorali dovrebbero essere in grado di normalizzarsi come risultato della stimolazione della differenziazione. Se si verifica un disturbo a livello del genoma sotto forma di mutazioni o altri cambiamenti irreversibili nel genoma, la trasformazione deve essere irreversibile. I dati sulla normalizzazione delle cellule tumorali durante la differenziazione (Schwemberger, 1987) confermano il primo concetto, vale a dire dopo la differenziazione, le cellule tumorali perdono la loro malignità e si normalizzano, cosa che sarebbe impossibile se la trasformazione fosse causata da cambiamenti irreversibili nel genoma. Il secondo argomento è che cambiamenti irreversibili nel genoma porterebbero ad un blocco irreversibile (compromissione) della differenziazione, poiché i dati non lo confermano, il meccanismo di trasformazione dovuto alle mutazioni è smentito.




Il concetto di “convergenza” e “divergenza” della progressione del tumore




Il concetto di “convergenza” di J. Greenstein (1951) è importante per comprendere il meccanismo della cancerogenesi (vedi: Seitz, Knyazev, 1986). Questo eminente scienziato ha sviluppato l'idea che i tumori acquisiscano alcune caratteristiche comuni proprietà biochimiche. Questo si riferisce agli enzimi e ad altre qualità delle cellule tumorali. Questa direzione si basa sul fatto che nel processo di formazione del tumore si verifica una progressiva dedifferenziazione

Ogni cellula normale ha una serie di caratteristiche morfologiche e biochimiche che le consentono di svolgere funzioni fisiologiche nel tessuto. Insieme ai processi fondamentali di energia e crescita, è caratterizzato da processi specifici caratteristici di un dato tessuto. La progressiva dedifferenziazione porta alla perdita di enzimi specifici; nelle neoplasie si conservano solo i sistemi enzimatici, che svolgono le funzioni di approvvigionamento energetico e di riproduzione necessarie alla sopravvivenza. Come risultato della progressione, i tumori diventano simili tra loro. L'autore è giunto alla conclusione che le neoplasie di varia origine sono morfologicamente e biochimicamente più simili di ciascuna di esse con il suo tessuto normale. I dati mostrano che esiste una correlazione tra la diminuzione dell’attività di enzimi specifici e il tasso di crescita del tumore.

Valutando l'ipotesi della “convergenza”, V.S. Shapot (1975) ha osservato che l'ipotesi sull'unificazione del metabolismo dei tumori di diversa istogenesi è corretta, ma non completamente. Un vasto materiale sperimentale indica l'esistenza di una tendenza inversa: il fenotipo di una singola cellula di un tumore maligno risulta essere unico e lo spettro delle caratteristiche biochimiche è unico, includendo ogni volta diverse combinazioni di deviazioni dalla norma. Sorge una contraddizione tra le tendenze di sviluppo, assimilazione e crescente diversità delle proprietà. Come conciliare queste tendenze discordanti? Dal nostro punto di vista, queste direzioni contraddittorie di cambiamento possono essere conciliate correlando l’una o l’altra tendenza con il grado di progressione, cioè fase di formazione del tumore. È ovvio che l’ipotesi della “convergenza” è vera non solo per l’intero stato transitorio di formazione del tumore, ma per i tumori che sono molto avanzati nella direzione della dedifferenziazione. La stessa ipotesi non è corretta per le fasi iniziali e intermedie dello sviluppo, poiché in questi stati lo spettro di diversità delle proprietà aumenta a causa della comparsa di cellule situate in fase diversa differenziazione. La dispersione delle proprietà sarà minima quando tutte le cellule saranno differenziate o indifferenziate. Un altro aspetto dell’aumento della diversità nella progressione del tumore è legato al fatto che stati intermedi di differenziazione cellulare, in termini di attuazione del programma genetico, possono corrispondere ad altri tessuti, come avviene durante l’embriogenesi, quando l’organismo “passa” i programmi di altre specie. Questa analogia spiega perché in un tumore si possono trovare cellule caratteristiche di altri tessuti. Pertanto, l’argomentazione di V.S. Shapot è valida, ma si riferisce a uno stadio diverso di formazione del tumore, quindi non contraddice il concetto di “convergenza”.

Ipotesi di cancellazione




Analizzando la cancerogenesi causata dai coloranti azoici, si è scoperto che il dimetilaminoazobenzene si lega alle proteine ​​citoplasmatiche del fegato. Durante la carcinogenesi, il contenuto della proteina cellulare che reagisce con il colorante diminuisce costantemente fino a scomparire completamente nell'epatoma formato. È stato suggerito che le proteine ​​che controllano la crescita si legano all'agente cancerogeno. -La “perdita” di queste proteine ​​regolatrici porta ad una crescita illimitata. Ulteriori ricerche non hanno chiarito la comprensione del significato di questo gruppo di proteine ​​nella cancerogenesi chimica. Pertanto, è stato dimostrato che durante la carcinogenesi della pelle dei topi da parte di idrocarburi policiclici, si verifica un processo simile di legame e scomparsa delle proteine. Da questi fatti si è concluso che la combinazione di un agente cancerogeno con una determinata proteina citoplasmatica provoca un cambiamento o una perdita irreversibile di questa proteina, che svolge un ruolo decisivo nella carcinogenesi. Si presumeva che la perdita della proteina alleviasse l’inibizione della divisione nucleare e favorisse la formazione del tumore.

Valutando questo modello di cancerogenesi, I.F. Seits e P.G. Knyazev (1986) notarono che non è stato ancora possibile fornire prove sufficientemente convincenti per l’ipotesi della “perdita”; scrivono:

“Gli agenti cancerogeni si legano non solo alle proteine, ma anche ad altri componenti cellulari e soprattutto agli acidi nucleici, ecco a cosa bisogna prestare attenzione” (p. 39).

Sfortunatamente, la teoria dell'oncogene non ha chiarito questa ipotesi, e ci sono ragioni per non essere d'accordo con l'interpretazione e la valutazione data da I.F. Seits e P.G. Knyazev.

Qual è l'essenza del problema della perdita di proteine, qual è il meccanismo di questo fenomeno? Ovviamente esiste un altro modo per spiegare il fenomeno del “falling out”? La soluzione a questo problema è contenuta nel concetto di “convergenza” di cui sopra, più precisamente in uno dei suoi aspetti. La conclusione è che il progressivo ringiovanimento, che si osserva durante la carcinogenesi, e, di conseguenza, la dedifferenziazione cellulare è associato a una graduale diminuzione della quantità di proteine ​​​​tessuto-specifiche sintetizzate. In seguito alla dedifferenziazione lo spettro enzimatico si modifica verso una diminuzione del numero di proteine ​​sintetizzate, fino alla scomparsa completa di alcune di esse. Ciò significa che la diminuzione della quantità di proteine ​​non avviene a causa del legame con un fattore esogeno, ma a causa dell'embrionizzazione del tessuto. Gli agenti cancerogeni causano un aumento della proliferazione e ciò determina la progressiva embrionalizzazione dei tessuti, a seguito della quale lo spettro delle proteine ​​sintetizzate viene distorto. Successivamente, esamineremo come ciò influisce sul meccanismo di controllo della proliferazione, vale a dire sulla struttura dell'omeostasi dei tessuti.

Concetti epigenetici

Le ipotesi che confermano il ruolo principale dei fattori epigenetici nella neoplasia si basano sul fatto che durante la differenziazione possono verificarsi cambiamenti quasi reversibili ereditari senza modificare l'informazione genetica. Ad esempio, le conseguenze epigenetiche delle reazioni dei p-idrossi-esteri di ammine e ammidi con aminoacidi (metionina, cisteina, tirosina, triptofano) nelle proteine ​​e con guanina e altre basi in vari RNA sono considerate meccanismi di carcinogenesi. L'idea che tali reazioni siano alla base della reversibilità della trasformazione è stata espressa dai premi Nobel F. Jacob e J. Monod (Jacob, Monod, 1961). Ben presto ricevette conferma sotto forma di dimostrazione del rapido effetto epigenetico del metilcolantrene nel fegato dei ratti. Sulla base di queste reazioni, è stato suggerito che i tumori possano insorgere come risultato di aberrazioni potenzialmente reversibili durante la differenziazione, che sono il risultato della modifica degli RNA di trasporto indotta da agenti cancerogeni. Cosa ha causato l'emergere di concetti epigenetici, quali fatti spiegano? L'emergere di concetti che non collegano il meccanismo di trasformazione con le mutazioni si basa sui dati sulla normalizzazione delle cellule tumorali quando si stimola la differenziazione. Da questo punto di vista, concetti epigenetici storici

i cieli precedono la teoria dei tessuti e sono correlati.

In connessione con il fenomeno della normalizzazione delle cellule tumorali, sorge il problema di cambiare le basi, il principio della teoria dell'oncogene. Da un lato è necessario preservare la essenza razionale della teoria dell'oncogene, dall'altro è necessario modificare il principio del meccanismo di trasformazione. Il modello tissutale della carcinogenesi mantiene l'idea dell'attivazione degli oncogeni, ma in una forma diversa, non a causa di danni al genoma o alle proteine, ma come risultato della rottura dell'omeostasi tissutale e delle cellule clonogeniche con oncogeni attivati ​​che vanno fuori controllo . Pertanto, è possibile separare l’idea dell’attivazione degli oncogeni nelle cellule staminali e la loro fuga dal controllo del sistema tissutale dall’idea della distruzione genomica come presunta causa della trasformazione.

Esistono numerose ipotesi che evidenziano aspetti come l'espressione genica anormale e uno spostamento nello spettro degli isoenzimi nei tumori. S. Weinhouse (1972) (vedi: Seits, Knyazev, 1986) ha studiato le deviazioni nell'espressione genetica manifestate nei cambiamenti degli isoenzimi utilizzando epatomi sperimentali. Ha concluso che la programmazione difettosa delle informazioni genetiche è una caratteristica fenotipica comune del cancro. Ciò dovrebbe includere anche la comparsa di proteine ​​fetali. Credeva che i geni fossero attivi

nello stato embrionale e repressi durante la differenziazione, vengono riattivati ​​nel cancro. S. Wemhouse nota cambiamenti significativi negli epatomi sperimentali di vari gradi di differenziazione. Con una diminuzione del grado di differenziazione degli epatomi, l'attività della glucochinasi praticamente scompare. In questo gruppo di tumori si verifica una scomparsa quasi completa dell'isoenzima altamente attivo, che svolge una funzione fisiologica chiave nel fegato normale, e una significativa depressione degli isoenzimi debolmente attivi nel fegato maturo. Questi dati corrispondono a quelli del fegato embrionale (Khodosova, 1988).

I cambiamenti caratteristici negli epatomi sperimentali sono gli isoenzimi aldolasi. L'aldolasi A è la forma dominante dell'enzima nel fegato fetale. L'aldolasi B è l'unica forma di questo enzima nel fegato maturo. Con una diminuzione del grado di differenziazione, l'aldolasi A inizia a comparire e, come gli isoenzimi esochinasi, gli epatomi scarsamente differenziati perdono completamente l'aldolasi B, che viene sostituita dall'isoenzima altamente attivo aldolasi A.

Trasformazioni simili si verificano negli epatomi con l'enzima piruvato chinasi. Negli epatomi ben differenziati a crescita lenta (9618 A), l'attività della piruvato chinasi è elevata, ma bassa nei tumori grado medio differenziated™ ed è praticamente assente in quelli a crescita rapida e poco differenziati.

Come interpretare i dati forniti? Analizzando il problema dei cambiamenti nello spettro enzimatico e proteico dei tumori nel processo di progressione, I.F. Seits e P.G. Knyazev scrivono: “Il cancro è caratterizzato da una perdita di controllo dell'ospite sulla proliferazione cellulare. “L'altra faccia della medaglia” è la differenziazione compromessa e i relativi cambiamenti nell'espressione di alcuni geni funzionalmente importanti... Sono stati fatti molti tentativi per trovare una connessione tra i processi proliferativi dei tumori e le loro attività enzimatiche, ma senza successo. Ciò è comprensibile, dal momento che una semplice determinazione delle attività enzimatiche grossolane spesso non rivela cambiamenti sottili e profondi determinati dalla struttura molecolare alterata dei singoli componenti isoenzimatici” (p. 43). Abbiamo presentato questo punto di vista per confrontarlo con l'interpretazione di questi processi dalla posizione del modello tissutale. Si potrebbe non essere d’accordo sul fatto che una differenziazione ridotta sia “l’altra faccia della medaglia” del controllo compromesso della proliferazione. Dal nostro punto di vista, qui causa ed effetto nella sequenza degli eventi sono confusi. La dedifferenziazione precede la trasformazione o viceversa? Dal nostro punto di vista, la rottura della differenziazione precede la trasformazione, a partire dal ringiovanimento

il tessuto è anche un segno caratteristico di processi rigenerativi, che non necessariamente si trasformano in formazione di tumori. Se esposto ad effetti cancerogeni, il ringiovanimento della composizione cellulare nelle fasi iniziali è reversibile: quando l'effetto cancerogeno cessa, il tessuto viene normalizzato. Ciò dimostra l'aspecificità dell'effetto cancerogeno e l'aspecificità della fase iniziale di formazione del tumore. Per quanto riguarda la connessione tra proliferazione sotto esposizione cancerogena e attività enzimatiche, si può proporre il seguente modello. È noto che la proliferazione accelerata a lungo termine provoca necessariamente un ringiovanimento della composizione cellulare a causa della competizione tra proliferazione e differenziazione: le cellule non hanno il tempo di subire la differenziazione. Poiché la composizione degli enzimi sintetizzati dalle cellule staminali e differenziate è diversa, un aumento della proporzione di cellule staminali e impegnate a bassa differenziazione nel tessuto modificherà lo spettro enzimatico, come evidenziato dai dati discussi sopra. Ad esempio, gli antigeni α-fetoglobulina embrionali vengono rilevati nei tessuti normali e possono aumentare quantitativamente non solo nel cancro, ma anche nel fegato in rigenerazione, nell'epatite e nella cirrosi, nonché nel fegato "preneoplastico" subito dopo l'inizio dell'alimentazione con agenti cancerogeni ( Abelev, 1971).

Cosa hanno in comune i vari fattori cancerogeni? Gli specialisti in cancerogenesi chimica credono che sia speciale

Gli esatti componenti cancerogeni di vari catrami, fuliggine, oli, fumo di sigaretta e noci di betel non sono ancora stati rivelati. Dalla posizione della teoria genetica molecolare, la cancerogenicità viene identificata con la genotossicità. Al momento, questo problema non è stato completamente risolto.

La difficoltà nel determinare i componenti cancerogeni negli agenti cancerogeni elencati è dovuta al fatto che il danno meccanico o un fattore come l'impianto di una piastra solida nel tessuto possono essere cancerogeni. Anche il meccanismo del cancro ormonale non ha alcuna spiegazione nella teoria degli oncogeni, poiché gli ormoni, secondo il punto di vista generalmente accettato, non sono classificati come cancerogeni, poiché non sono fattori genotossici (Dilman et al., 1989). Tieni presente che gli ormoni causano il cancro solo quando sono in eccesso e il loro effetto è duraturo. Ovviamente, il punto non è in un componente separato che sia cancerogeno, ma nella natura stessa del funzionamento intenso e a lungo termine del tessuto, poiché aumenta carico funzionale sul tessuto inizia una proliferazione accelerata, che provoca il ringiovanimento cellulare. L'accumulo di tali cellule distrugge il sistema riproducibile e ben funzionante dell'omeostasi dei tessuti. Così,

Si può concludere che un fattore cancerogeno comune è un regime a lungo termine di aumento della proliferazione, che distrugge il sistema di controllo dei tessuti.

5. Il problema della proliferazione cronica come fattore di cancerogenesi nella storia dell'oncologia

In termini metodologici, l’idea della proliferazione accelerata come fattore di cancerogenesi presenta numerosi vantaggi, poiché permette di spiegare come fattori cancerogeni di diversa natura conducano ad un unico risultato.

La proliferazione compensativa è aspecifica e agisce come una reazione protettiva contro diversi fattori dannosi; questa funzione ben si adatta all'idea del meccanismo

"Comune denominatore". Il punto di vista generale era che il meccanismo del denominatore comune che effettua il livellamento e l'unificazione degli agenti cancerogeni si trova nella cellula ed è associato al danno agli oncogeni, ad es. che l'attivazione degli oncogeni agisce come tale meccanismo. Tuttavia, l'attivazione patologica degli oncogeni è il risultato finale della trasformazione (il meccanismo della trasformazione stessa rimane sconosciuto) e non rivela il meccanismo d'azione e l'unificazione degli agenti cancerogeni. Questa argomentazione è rafforzata se si tiene conto della specificità dei processi genetici molecolari, che non corrisponde all'ampia varietà di fattori cancerogeni. Pertanto non è possibile individuare un denominatore comune a livello della singola cellula, il che confuta la teoria dell'oncogene. Ciò dà motivo di ricercare un meccanismo denominatore comune a livello dell'omeostasi tissutale che controlla la proliferazione cellulare. Ma ciò significa che il meccanismo del cancro non può essere compreso a livello della singola cellula. Poiché la proliferazione accelerata può essere causata da un eccesso di ormoni dovuto a uno squilibrio ormonale (effetti mitogeni) o può essere avviata da un danno o dalla morte cellulare, ne consegue che la proliferazione cronica è un “collo di bottiglia” della carcinogenesi, vale a dire vari agenti cancerogeni hanno un effetto oncologico trasformante avviando una proliferazione compensatoria. Virchow sviluppò sistematicamente l'idea della proliferazione accelerata nella cancerogenesi, ma non fu il primo a attirare l'attenzione sulla proliferazione accelerata come fattore causale nel meccanismo del cancro. Affermazioni simili dominano la letteratura oncologica pre-sperimentale. Ciò è affermato nella monografia di Wenzel (Wenzel, 1815), e in molti manuali medici pubblicati sia all’inizio del XIX secolo che nel XVIII secolo. (vedi: Salyamon, 1974).

Van Swieten (1700-1772) associò la causa del cancro allo stomaco all'infiammazione cronica. Questa era anche l'opinione del suo maestro Burgaw (1668-1738) (Bamberger, 1855) (vedi: Wolff, 1907). Successivamente, i medici hanno sostenuto che il danno tissutale non specifico potrebbe portare alla formazione di tumori. Analizzando questo problema, L.S. Salyamon (1974, p. 10) scrive: “La posizione sulla connessione tra infiammazione e cancro non è nata come un'ipotesi teorica, ma come una generalizzazione empirica. Decine di generazioni di medici hanno osservato con i propri occhi e palpato con le proprie mani tumori localizzati in tessuti precedentemente infiammati”. Ma quale sia il meccanismo del collegamento tra proliferazione cronica e trasformazione, né allora né oggi poteva essere scoperto: il problema della precancro e il ruolo della proliferazione cronica rimanevano nascosti nella teoria della genetica molecolare.

Cosa ha impedito lo sviluppo dell'idea di irritazione non specifica? Contrariamente a quanto scoperto, talvolta i tumori non si manifestavano negli animali esposti a “stimolanti”. I tumori non apparvero né negli esperimenti di Ganau (1889), che applicò catrame di carbone allo scroto dei ratti, né nei successivi esperimenti di Kazen (1894) (vedi: Shabad, 1947).

Qual è la ragione di numerosi fallimenti nell’induzione del cancro sperimentale?

Dal punto di vista del modello tissutale, la struttura, o profilo, dell'effetto cancerogeno sul tessuto è di fondamentale importanza: intensità, durata dell'esposizione, intervalli tra le esposizioni. Questa è proprio la ragione dei primi fallimenti nell'induzione di tumori. Lo stesso agente cancerogeno sotto diverse modalità di esposizione ha effetti diversi, compresi effetti non tumorali. L'apparente banalità dell'irritazione non specifica nasconde il segreto del vero meccanismo del cancro. Molti scienziati, tuttavia, sulla base di esperimenti infruttuosi, hanno abbandonato per molti anni questa idea, che essenzialmente distrugge la mutazione e la teoria della genetica molecolare. D'altra parte, sulla base di dati clinici, i più grandi medici della storia della medicina sono giunti all'idea di un'irritazione non specifica.

Confutando la teoria di Virchow, L.S. Salyamon (1974, p. 15) scrive: “Negli anni ’40, l’oncologia sperimentale aveva già fatti che contraddicevano questa teoria. Se il concetto di Virchow fosse vero, allora qualsiasi danno tissutale cronico dovrebbe causare tumori. Questo però non accade... non era possibile ottenere tumori lubrificando la pelle dei topi con acetone, benzene, xilene, toluene, trementina, olio di senape, ecc. oppure introducendo filo di seta, terra d'infusore, vetro frantumato, shar-lahrot e dozzine di altre sostanze irritanti sotto la pelle degli animali... Ne nacque la necessità

la capacità di trovare un meccanismo d’azione specifico degli agenti cancerogeni, diverso dall’azione non specifica delle banali sostanze irritanti”.

Con questo approccio sorge una contraddizione con altri tipi di fatti che indicano la natura non specifica di molti fattori cancerogeni. Ad esempio, con l'aiuto di lesioni croniche pelle può provocare la formazione di tumori: lo sfregamento dei finimenti negli animali da soma e da tiro provoca il cancro nelle zone di attrito. I maomettani che si radono la testa con rasoi poco affilati e che feriscono costantemente il cuoio capelluto sviluppano il cancro in questi luoghi (Labard, 1979). In India, nello stato del Kashmir, durante il freddo invernale, i residenti locali si legano allo stomaco un panno di vimini chiamato kangri per riscaldarsi e vi mettono pentole di carboni ardenti. Questo tipo di esposizione provoca il cancro Kangri. Lo stesso cancro è conosciuto tra i giapponesi, che indossavano stufe capro piene di carboni ardenti. Le ustioni croniche all'addome hanno portato allo sviluppo del cancro della pelle. Il cancro “Sari” (India) si verifica indossando tessuti di lana grezza, a causa di una prolungata irritazione della pelle. È importante evidenziare una caratteristica generale della cancerogenesi: la natura del fattore irritante non ha importanza; le qualità determinanti degli agenti cancerogeni sono il livello di danno tissutale e la durata dell'azione, che è correlata alla natura della proliferazione. Il fatto che il cancro possa essere causato da diversi fattori cancerogeni ne dimostra la natura aspecifica. Da questo punto di vista, la soluzione del mistero del cancro sta nel meccanismo del comune denominatore. Qual è la cancerogenicità come proprietà in vari fattori di cancerogenesi? Nella teoria degli oncogeni il concetto di cancerogenicità è rimasto inesplorato, poiché non tutti i fattori cancerogeni sono genotossici. Se questo Sostanza chimica, quindi il ruolo dell'attrito meccanico, del trauma o, ad esempio, dell'impianto di una placca solida nel tessuto, ecc., non è chiaro. Questi fattori cancerogeni non possono essere combinati sulla base di alcuna caratteristica comune. L'aspecificità del meccanismo del cancro deriva dal fatto che un numero enorme di agenti cancerogeni di diversa natura può causare il cancro.

In termini teorici, se ci rivolgiamo agli inizi dell'oncologia sperimentale, è emersa una contraddizione tra la conclusione dei classici della medicina, basata sull'esperienza clinica, e la conclusione dei rappresentanti dei giovani sviluppi dell'oncologia sperimentale, basata su risultati negativi su l'induzione di tumori da parte di vari agenti cancerogeni fattori. Sfortunatamente, la conclusione degli sperimentatori, ottenuta sulla base risultati negativi, si è rivelato più convincente.

Torniamo alle origini dei moderni concetti di cancro.

Con l’avvento della genetica, la ricerca di indizi sui meccanismi del cancro si sta muovendo in una nuova direzione. La trasformazione del tumore non è una conseguenza delle mutazioni? L'effetto dei raggi ionizzanti cominciò ad essere associato non ad un effetto “irritante”, ma ad attività mutagena. Da questo periodo, la storia dell'oncologia è divisa in due fasi: il periodo pregenetico e il periodo genetico. L’apice della tendenza genetica era la teoria genetica molecolare dell’oncogene.

Tuttavia, non tutti gli oncologi hanno seguito questa tendenza dominante che collega il cancro alle mutazioni. Così, il biologo L. Heilbrun (1957, p. 212) osserva che “... nei libri moderni dedicati al cancro, la questione della connessione tra cancro e danno e irritazione è messa in secondo piano da molti fatti nuovi, forse più minori .” E l’oncologo I. Berenblum (1961, p. 79) esclama: “Sono sempre stato sorpreso che l’idea dell’effetto cancerogeno della semplice “irritazione” sia considerata da tempo respinta”. Anche i fatti ottenuti dagli scienziati più esperti furono accettati con grande diffidenza. Tuttavia, molti anni di esperienza di S.S. Petrova e H.A. Krotkina (1928, 1944) ha dimostrato che i tumori maligni della colecisti possono essere causati nelle cavie da un'irritazione prolungata con un corpo estraneo.

Stereotipi di percezione associati al rifiuto di considerare le irritazioni non specifiche come fattori cancerogeni hanno impedito l'identificazione del vero meccanismo del cancro.

Come si può passare da un'irritazione “banale” ad un effetto tumore? Si prega di notare che nell'esempio fornito di esperimenti con porcellini d'India, gli autori indicano la necessità di un'esposizione a lungo termine. Ci siamo avvicinati a un problema nuovo e inesplorato: la "struttura" degli effetti cancerogeni, da cui dipende il regime di proliferazione. Riguarda sulla struttura dell'impatto, ad es. profilo cancerogeno. Ovviamente il concetto di fattore cancerogeno comprende, oltre alla incarnazione fisica, ad esempio sotto forma di sostanza, radiazione, impatto meccanico, virus, ecc., un'altra componente che sembra intangibile, ma è facilmente rilevabile sperimentalmente: si tratta di tempo, frequenza e forza dell'impatto. Questa componente delle caratteristiche degli effetti cancerogeni determina la dinamica dell'impatto e, di conseguenza, il regime di proliferazione, quindi il grado di embrionizzazione dei tessuti dipende da esso.

In forma paradossale, la realtà del fenomeno del profilo cancerogeno può essere espressa affermando che una sostanza cancerogena senza profilo cancerogeno (o con un profilo non sufficientemente elevato) non è cancerogena. Al contrario, un ormone non cancerogeno si trasforma in un vero e proprio cancerogeno se crea o induce un profilo cancerogeno. Quindi, proponiamo

Consideriamo il concetto di profilo cancerogeno, che tiene conto della dinamica dell'esposizione e della capacità di ripristinare l'omeostasi dei tessuti, vale a dire tiene conto della relazione tra le proprietà dell'omeostasi dei tessuti, la sua capacità di ripristinarsi e i parametri dinamici degli effetti cancerogeni. Avendo abbandonato fattori non specifici, la ricerca delle cause del cancro cade in una trappola logica: sorge il problema di come un numero così elevato di fattori di natura diversa causino lo stesso effetto. Questa contraddizione può essere risolta ad una condizione, se assumiamo che esista un meccanismo con un denominatore comune, che a livello di input la diversità degli agenti cancerogeni. Rivelare un tale meccanismo significherà svelare il mistero del cancro.

L'attivazione degli oncogeni come risultato della trasformazione non è adatta a questo ruolo, poiché il meccanismo del denominatore comune è all'ingresso del processo di formazione del tumore e l'attivazione degli oncogeni, come suggerisce la teoria degli oncogeni, è il risultato finale. Valutando la teoria dell'oncogene, F.L. Kiselev ed altri (1990, p. 315) scrivono: “Quali sono i meccanismi molecolari specifici di trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale? Gli autori sono costretti ad ammettere che, naturalmente, non possono dare una risposta diretta... l'oncologia molecolare è nata come scienza dopo il 1980. Ne consegue che per tali poco tempo della sua esistenza, non è riuscito a risolvere la questione principale... qual è il meccanismo per controllare la regolazione della divisione cellulare... Tuttavia, probabilmente si può sostenere che il cancro è una malattia dell'apparato genetico della cellula, cioè consolidamento dei cambiamenti genetici in una certa popolazione di cellule”.

Già dai primi passi nello sviluppo delle idee sulla natura della formazione del tumore, è diventato chiaro che questo problema colpisce i principi fondamentali dei sistemi viventi e quindi è impossibile sperare di ottenere una risposta rapida in modo puramente empirico, senza analizzare l'essenza di trasformazione. Secondo N.N. Petrov (1959), i veri tumori sono strettamente legati all'essenza stessa della vita organismi multicellulari. Un altro eminente scienziato sovietico, I.V. Davydovsky (1959, 1961), espresse l'idea che "la direzione prevalentemente pratica della scienza medica ha contribuito all'identificazione di molti fattori eziologici che causano la crescita maligna, ma ha fortemente inibito la conoscenza dell'essenza biologica di quest'ultima". L'essenza biologica, come ha sottolineato I.V. Davydovsky, con l'estrema diversità dei fattori causali deve essere uniforme, il che implica la necessità di un approccio biologico generale allo studio dei problemi del cancro.

Sembrava possibile procedere alle costruzioni teoriche direttamente dal materiale fattuale fornito esperienza clinica. In questo caso, i cambiamenti dei tessuti sarebbero

sia sotto i riflettori. Ma, purtroppo, ciò non è avvenuto, e il ricco materiale clinico riguardante le condizioni precancerose è rimasto lontano dall’approccio genetico. In una certa misura, ciò è dovuto alle fasi di sviluppo dell'oncologia teorica. La ricerca del meccanismo del cancro a livello cellulare, quindi a livello genetico molecolare è determinata dalle fasi di sviluppo della biologia stessa. L'oncologia teorica sembrava ripetere queste fasi, rifrangendole attraverso il prisma dei suoi problemi. La nascita della biologia molecolare ha dato origine naturalmente all’oncologia molecolare. Il postulato di base secondo cui il meccanismo del cancro si realizza a livello cellulare ha ricevuto ulteriore rafforzamento quando sono stati scoperti gli oncogeni. Tuttavia, nonostante il diffuso riconoscimento della teoria della genetica molecolare, il meccanismo di trasformazione stesso è ripreso dal precedente concetto di mutazione; da questo punto di vista non è una teoria fondamentalmente nuova. Il vecchio e criticato concetto mutazionale del cancro sotto forma di teoria dell'oncogene ha ricevuto una moderna forma genetica molecolare. Ovviamente è necessaria una valutazione differenziata della teoria degli oncogeni: distruggendo l'idea di un meccanismo di trasformazione basato su cambiamenti genetici irreversibili, è necessario preservare l'idea dell'attivazione degli oncogeni nella sua versione alternativa associata a una violazione dell'omeostasi tissutale, che controlla la divisione delle cellule staminali, avendo attivati ​​oncogeni e un fenotipo canceroso. In altre parole, le cellule con oncogeni attivati, che non vengono repressi a causa del blocco della differenziazione, vanno fuori controllo. Per reprimere l'attivazione degli oncogeni è necessario indurre la differenziazione. Di conseguenza, l'attivazione degli oncogeni dipende direttamente dal grado di differenziazione e dall'interruzione del controllo tissutale.

6. Opinioni di N.N. Petrov sulla natura e il meccanismo della formazione del tumore

Passando alle opere del principale oncologo Nikolai Nikolaevich Petrov (1876-1964), va notato che sono una fase nello sviluppo del pensiero oncologico, quindi è necessario comprenderle dalla prospettiva di oggi. Analizziamo le disposizioni principali di questo insegnamento. Per quanto riguarda la definizione del concetto di tumore, N.N. Petrov (1947, p. 2) scrive: “Attualmente siamo fermamente nella posizione di riconoscere come veri tumori solo quei processi che si basano sulla riproduzione cellulare... un tumore si tratta di un aumento locale del volume che si verifica

che si verifica a seguito della moltiplicazione cellulare... questo concetto include solo i casi di aumento di volume dipendente dalla moltiplicazione cellulare, quando le cellule che si moltiplicano risultano atipiche, cioè differiscono dai corrispondenti normali per la loro differenziazione incompleta e il loro polimorfismo.

Di fondamentale importanza è la questione del meccanismo di embrionizzazione cellulare durante i processi tumorali e di rigenerazione. Secondo N. N. Petrov, l'interruzione della differenziazione non è spiegata dal fatto che la cellula matura inizia a svilupparsi nella direzione opposta, ma dal fatto che le cellule giovani non attraversano la fase di differenziazione. Lo stesso punto di vista è difeso da D.S. Sarkisov (1977).

Tuttavia, N.N. Petrov era un sostenitore della teoria della mutazione, spiegando la sua posizione, scrisse: “Non troviamo alcun motivo per

sembrano basarsi sulla teoria della mutazione della crescita maligna, poiché ci spiega più chiaramente di altre teorie la comparsa nel corpo di nuove razze cellulari con proprietà, morfologia e funzione speciali, che vengono poi trasmesse ai discendenti diretti di queste cellule in un numero illimitato di generazioni» (p. 425).

Tuttavia, sorge la domanda principale: N.N. Petrov, nella sua ricerca, si è imbattuto in fatti che non rientravano nell'ipotesi della mutazione? Questa questione è di fondamentale importanza. Analizzando la natura della formazione del tumore, scrisse: “Ma le vere mutazioni si verificano sempre all'improvviso, e la crescita maligna spesso avviene gradualmente, passando attraverso lo stadio di “cambiamenti precancerosi” transitori; È possibile parlare di mutazioni maligne in tali condizioni? Non si tratta forse di ammettere la possibilità di tutta una serie di mutazioni successive dirette in una certa direzione, il che contraddirebbe l'essenza stessa della dottrina delle mutazioni? No, questo non significa questo. Le mutazioni sono cambiamenti irreversibili che vengono ereditati, e i “cambiamenti precancerosi” non sono mutazioni, ma cambiamenti reversibili che si inseriscono completamente nel quadro dei processi adattivi che possono ancora scomparire o essere sostituiti da altri quando cambiano le condizioni ambientali. I cambiamenti precancerosi non sono forme di transizione sequenziale di cellule normali in cellule cancerose, ma solo preparazione necessaria per il verificarsi di una singola mutazione maligna” (1959, p. 425).

È interessante notare che N. N. Petrov rivela una contraddizione realmente esistente nella prima parte del suo ragionamento, che poi cerca di criticare e scartare. I fatti presentati dall'autore contraddicono il concetto di mutazione, ma poiché a quel tempo non esisteva altra spiegazione, vengono scartati. Dal nostro punto di vista, la contraddizione osservata può essere interpretata diversamente. Presentiamo diversi argomenti: il fatto accertato della normalizzazione delle cellule trasformate distrugge l'idea di cambiamenti irreversibili nel genoma dovuti a mutazioni come causa del cancro. Anche il trasferimento di proprietà maligne durante la divisione delle cellule tumorali non è ereditario, poiché le cellule figlie sono in grado di normalizzarsi. Ciò è dimostrato dal fatto che le cellule tumorali nel tumore sono in grado di differenziarsi. Di seguito questo modello verrà analizzato più in dettaglio. Quanto alla contraddizione scoperta dall'autore, esiste oggettivamente e conferma le obiezioni di cui sopra. Lo sviluppo graduale della formazione del tumore attraverso una condizione precancerosa contraddice la natura del cambiamento mutazionale, che indica un diverso meccanismo per lo sviluppo degli eventi nel cancro. Tuttavia, un tale sviluppo del processo, come osserva N.N. Petrov, non rientra nell'idea di mutazione

zioni. È chiaro che le contraddizioni scoperte sono oggettive, ma queste sono solo una parte di quei problemi che sono inspiegabili nella teoria dell'oncogene e nel concetto di mutazione.

Concetti di cancerogenesi chimica




Durante lo sviluppo dell'oncologia, i vecchi concetti furono sostituiti dalle teorie della cancerogenesi chimica. Si è formata l'idea che la malignità è un processo graduale costituito da almeno due fasi: la fase di induzione e la fase di attivazione (Berenblum, 1956, 1961, 1950; Boyland, 1969). Il fatto che con un aumento della dose di cancerogeno periodo di latenza la malignità si riduce ad un certo valore, dopodiché l'aumento della dose non ha alcun effetto, porta alla conclusione che la comparsa di un tumore maligno si verifica a causa di una violazione di qualche sistema comune a tutte le cellule somatiche (Dunning, 1961).

Tuttavia, il lavoro sulla cancerogenesi chimica non ha dato i risultati attesi per comprendere il meccanismo di trasformazione.

Ad esempio, citiamo l'ipotesi di J. Miller e E. Miller (1955). Gli autori avanzano l’idea che il colorante introdotto viene convertito nell’organismo in un derivato capace di combinarsi con alcune proteine ​​del fegato, che svolgono un ruolo importante nelle reazioni della cellula all’azione di fattori intracellulari ed esterni che regolano la crescita. Il legame di queste proteine ​​al colorante può inibire o arrestare l'ulteriore sintesi di queste proteine. Di conseguenza, la prossima generazione di cellule conterrà meno proteine ​​interessate dal colorante. Alla fine, possono formarsi cellule che non contengono affatto queste proteine. Pertanto, gli autori hanno spiegato la graduale diminuzione della quantità di proteine ​​durante la carcinogenesi dovuta al loro legame con un colorante esterno.

Dal punto di vista della teoria tissutale, la diminuzione della quantità di proteine ​​può essere spiegata dal progressivo ringiovanimento delle cellule, poiché le cellule scarsamente differenziate sintetizzano una diversa composizione di proteine, più impoverite.

Uno dei posti di rilievo tra le teorie chimiche sulla cancerogenesi è occupato dal concetto di Warburg (Warburg, 1926). Nel 1923 Warburg scoprì un alto tasso di formazione di acido lattico da parte delle cellule tumorali e giunse alla conclusione che la capacità di ottenere energia dalla “fermentazione lattica” del glucosio e di crescere grazie all'energia di questo processo è la principale caratteristica biochimica delle cellule tumorali.

La causa principale del cancro è, secondo Warburg, la sostituzione della respirazione di ossigeno nelle cellule normali con la fermentazione dello zucchero nelle cellule tumorali (Warburg, 1926).

Warburg dimostrò che la capacità delle cellule tumorali di trapiantarsi è strettamente correlata alla loro capacità di sottoporsi alla glicolisi. La loro perdita di attività glicolitica porta alla perdita della capacità di muoversi. Il metabolismo delle cellule tumorali è una combinazione del metabolismo ossidativo e glicolitico (respirazione/glicolisi aerobica).

I tumori benigni, secondo questo rapporto, occupano una posizione intermedia. È stato inoltre dimostrato che il metabolismo dell'embrione è praticamente glicolitico, il che si adatta bene a questo schema. La formazione delle cellule tumorali da quelle normali, secondo Warburg, avviene in due fasi. Nella prima fase, per vari motivi, si verificano danni irreversibili alla respirazione, dopodiché inizia un lungo periodo di lotta per l'esistenza. Le cellule che sopravvivono sono quelle che riescono a compensare il deficit energetico che ne deriva attraverso il meccanismo della glicolisi.

Dai lavori di Warburg si sa che la glicolisi corporea è massima nei primi stadi dello sviluppo embrionale, ma gradualmente, man mano che l'embrione si differenzia, diminuisce. Warburg considerava l'attività glicolitica dei tessuti embrionali come un'eredità di antenati indifferenziati, alla luce dello schema secondo cui l'ontogenesi ripete la filogenesi.

Proviamo a spiegare i modelli scoperti dalla posizione del modello di tessuto. Il passaggio da un tipo di metabolismo energetico (respirazione) a un altro - la glicolisi, che è più primitivo - può essere spiegato sulla base dei dati ottenuti dallo stesso Warburg. Il fatto è che gli enzimi che assicurano la respirazione in una cellula differenziata vengono sintetizzati mentre la cellula si differenzia. Cellule staminali e impegnate, ad es. le cellule scarsamente differenziate nelle fasi iniziali hanno una diversa composizione di enzimi e, di conseguenza, un diverso tipo di energia: la glicolisi. Pertanto, durante la differenziazione delle cellule embrionali, la glicolisi diminuisce gradualmente. Il processo di cancerogenesi, come è noto, è associato al progressivo ringiovanimento delle cellule - questo porta alla comparsa di cellule con una diversa composizione enzimatica, che cambia il tipo di respirazione. Questo problema viene discusso in modo più dettagliato e coerente nel Capitolo VII, dove vengono analizzati i concetti moderni che spiegano i cambiamenti di energia nelle cellule tumorali.

Oncologia- una scienza che studia il cancro (diagnosi, origine, cura e prevenzione del cancro).

Cancerogenesi(tradotto dal latino cancerogenesi; cancero - cancro, e dal greco genesi, origine, sviluppo) - un complesso processo fisiopatologico dell'origine e dello sviluppo di un tumore.

Teorie del cancro

Al momento, nella scienza esistono diverse teorie sulla cancerogenesi, ma la teoria principale e generalmente accettata è la teoria della mutazione. Nella maggior parte dei casi, il cancro (tumori maligni) si sviluppa da una singola cellula tumorale.

Teoria della mutazione dell'origine del cancro

Secondo questa teoria, il cancro nel corpo umano nasce dall’accumulo di mutazioni in aree specifiche del DNA cellulare, che portano alla formazione di proteine ​​difettose.

Il fondatore della teoria è il biologo tedesco Theodor Boveri. Già nel 1914 suggerì che le anomalie nei cromosomi potevano portare al cancro. A sostegno di questa teoria c'erano anche i seguenti scienziati: Hermann Muller, Alfred Knudson, Robert Weinberg, Bert Vogelstein, Eric Faron, che in momenti diversi nel periodo 1914-2003. trovato conferma, prova del fatto che il cancro è una conseguenza di mutazioni genetiche.

Teoria delle mutazioni casuali

I genetisti sostengono che in ogni cellula durante la sua vita si verifica in media una mutazione casuale in un solo gene. Secondo Lawrence Loeb, a volte sotto l'influenza di agenti cancerogeni, ossidanti o come risultato dell'interruzione del sistema di replicazione e riparazione del DNA, la frequenza delle mutazioni aumenta notevolmente. Conclusione: il cancro si verifica a causa di un numero enorme di mutazioni, da 10.000 a 100.000 per cellula. Ma Lawrence Loeb ammette che questa ipotesi è molto difficile da confermare o confutare.

Pertanto, la cancerogenesi è una conseguenza del verificarsi di mutazioni che forniscono vantaggi alla cellula durante la divisione. I riarrangiamenti cromosomici nell'ambito di questa teoria sono considerati solo come un sottoprodotto accidentale della cancerogenesi.

Teoria dell'instabilità cromosomica precoce

I fondatori sono Christoph Lingaur e Bert Vogelstein. Nel 1997, hanno scoperto che in un tumore maligno del colon-retto ci sono molte cellule con un numero alterato di cromosomi e hanno avanzato l'idea che l'instabilità cromosomica precoce porta alla comparsa di mutazioni negli oncogeni e nei geni soppressori del tumore.

L'idea principale della teoria è l'instabilità del genoma. Questo fattore genetico, insieme alla pressione della selezione naturale, può portare all’emergenza tumore benigno, che talvolta si trasforma in un tumore maligno che metastatizza.

Teoria dell'aneuploidia

L'autore, Peter Duesberg (scienziato dell'Università della California a Berkeley), ha sviluppato una teoria secondo la quale il cancro è una conseguenza esclusivamente dell'aneuploidia e le mutazioni in geni specifici non svolgono assolutamente alcun ruolo nella carcinogenesi.

Aneuploidia- cambiamenti dovuti al fatto che le cellule contengono un numero di cromosomi che non è multiplo dell'insieme principale di cromosomi. Recentemente per aneuploidia si intende anche l'accorciamento e l'allungamento dei cromosomi, lo spostamento di grandi porzioni di essi (traslocazioni).

La maggior parte delle cellule aneuploidi muore immediatamente, ma le poche che sopravvivono hanno una dose diversa di migliaia di geni rispetto alle cellule normali. Il gruppo ben coordinato di enzimi che garantisce la sintesi del DNA e la sua integrità si disintegra e compaiono rotture nella doppia elica, destabilizzando ulteriormente il genoma. Maggiore è il grado di aneuploidia, più instabile è la cellula e maggiore è la probabilità che emerga una cellula che possa crescere ovunque.

L'ipotesi iniziale dell'aneuploidia in questa teoria ritiene che l'inizio e la crescita di un tumore siano più associati a errori nella distribuzione dei cromosomi che al verificarsi di mutazioni in essi.

Teoria della cellula embrionale

Nel corso degli anni diversi scienziati hanno avanzato ipotesi sullo sviluppo del cancro a partire dalle cellule embrionali.

Nel 1875, J. Cohnheim ipotizzò che i tumori cancerosi si sviluppassero da cellule embrionali che si rivelarono non necessarie durante lo sviluppo embrionale.

Nel 1911, V. Rippert propose che un ambiente alterato permettesse alle cellule embrionali di sfuggire al controllo del corpo sulla loro riproduzione.

Nel 1921, W. Rotter suggerì che le cellule germinali primitive “si depositano” in altri organi durante lo sviluppo dell'organismo.

Teoria tissutale dell'oncogenesi

Secondo questa teoria, la ragione della comparsa delle cellule tumorali è una violazione del sistema tissutale per controllare la proliferazione delle cellule clonogeniche che hanno attivato gli oncogeni.

Il fatto principale che conferma il meccanismo basato sulla rottura dell'omeostasi dei tessuti è la capacità delle cellule tumorali di normalizzarsi durante la differenziazione. Studi di laboratorio sui topi hanno dimostrato che anche le cellule con anomalie cromosomiche si normalizzano durante la differenziazione.

Nelle sue opere, Yu.M. Vasiliev esplora la reversibilità della trasformazione a livello genetico molecolare. Concludendo, Yu.M. Vasiliev (1986) scrive: “Pertanto, le transizioni reversibili causate da fattori esterni. I progressi degli ultimi anni hanno portato all’emergere di visioni fondamentalmente nuove sul meccanismo dell’autonomia delle cellule tumorali. È ormai noto che tale indipendenza non nasce come conseguenza della perdita irreversibile della capacità della cellula di rispondere all'influenza dell'ambiente esterno, ma come risultato di un'eccessiva stimolazione della cellula da parte di oncoproteine ​​endogene che imitano uno dei tipi normali della reazione cellulare, cioè la reazione della membrana a molecole - ligandi non associati al substrato"

A modalità alta proliferazione, una violazione della struttura dell'omeostasi dei tessuti determina uno spostamento verso l'embrionizzazione, che modifica il rapporto tra stimolatori e inibitori della mitosi, con conseguente “iperstimolazione”. Pertanto, il modello tissutale mette in relazione il profilo cancerogeno, la modalità di proliferazione, il grado di ringiovanimento, la distorsione della struttura e la funzione dell'omeostasi, nonché la crescita incontrollata delle cellule clonogeniche. Alla fine, questo può portare a neoplasie maligne: cellule tumorali.

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Conoscere la causa di una malattia è la chiave per curarla. Ma non tutte le patologie sono così semplici. La natura delle neoplasie, maligne e benigne, non è ancora completamente nota agli scienziati. È studiato direttamente dall'oncologia, una scienza le cui specificità sono le malattie del cancro: studio, diagnosi, trattamento e prevenzione. Oggi gli scienziati hanno a disposizione diverse teorie sulla cancerogenesi. In altre parole: versioni di origine e sviluppo tumore canceroso nell'organismo. Conosciamoli meglio.

Cancerogenesi: che cos'è?

La parola deriva dal lat. cancerogenesi Questa è una combinazione di due concetti: "cancro" + "sviluppo", "emergenza".

Da qui la definizione: un fenomeno patologico complesso, il processo sia dell'inizio che dell'ulteriore progressione di un tumore canceroso. Sostituisce il concetto di "oncogenesi".

Fasi del processo

La teoria più comune è la cancerogenesi a più stadi. In altre parole, un tumore canceroso si sviluppa sempre, attraversando diverse fasi specifiche, secondo lo stesso algoritmo in tutti gli organismi. Queste sono le seguenti fasi:

• Iniziazione. Un altro nome è trasformazione del tumore. Il primo passo è un cambiamento irreversibile nel genoma della massa cellulare somatica (mutazione). Succede molto rapidamente: vengono contati i minuti e le ore. La cella modificata può rimanere inattiva per molto tempo. Oppure il processo termina completamente.
• Promozione. Interazione tra la cellula mutata e fattori all'interno del corpo. Rimangono particelle modificate con elevata attività riproduttiva. Questa è una manifestazione del fenotipo tumorale principale.
• Progressione. Lo stadio è caratterizzato da ulteriori cambiamenti nel genoma e dalla selezione dei cloni cellulari più adattati. Lo stadio di un tumore canceroso morfologicamente evidente, che è già in grado di metastatizzare, è caratterizzato da una crescita invasiva.

Teoria della mutazione

Questa teoria della cancerogenesi è considerata generalmente accettata nel mondo moderno. Il cancro inizia a svilupparsi nel corpo da una piccola cellula. Cosa c'è che non va con lei? I processi di mutazione iniziano ad accumularsi in aree specifiche del suo DNA. Influenzano il processo di sintesi di nuove proteine. unità elementare Il corpo inizia a produrre una nuova sostanza proteica difettosa. E poiché la maggior parte delle cellule del corpo si rinnovano esclusivamente per divisione, queste anomalie cromosomiche della cellula difettosa del corpo vengono ereditate dalle cellule figlie. A loro volta, durante la riproduzione, li trasmettono a nuovi. Un tumore canceroso appare nel corpo.

Il fondatore della teoria della mutazione della cancerogenesi è il biologo tedesco T. Boveri. La stessa ipotesi fu fatta da lui nel 1914. Boveri ha affermato che la causa del cancro sono i cambiamenti cromosomici nelle cellule.

Negli anni successivi la sua posizione venne sostenuta dai suoi colleghi:

• A. Knudson.
• G. Muller.
• B. Vogelstein.
• E. Faron.
• R. Weinberg.

Per decenni, questi scienziati hanno trovato prove del fatto che il cancro è una conseguenza delle mutazioni dei geni cellulari.

Mutazioni casuali

Questa teoria della cancerogenesi è per certi aspetti simile alla posizione di Boveri e soci. Il suo autore è lo scienziato L. Loeb, un impiegato dell'Università di Washington.

Lo specialista ha affermato che, in media, in ogni cellula durante tutta la sua vita, può verificarsi una mutazione in un solo gene. Ma in alcuni casi la loro frequenza (mutazioni) aumenta. Ciò è facilitato da ossidanti, agenti cancerogeni (fattori ambientali che causano direttamente il cancro) o dall’interruzione dei processi di riparazione e replicazione del DNA stesso.

L. Loeb ha sostenuto che il cancro è sempre una conseguenza di un numero enorme di mutazioni per cellula. Quindi, in media, il loro numero dovrebbe raggiungere i 10-100mila! Ma l'autore stesso ammette anche che è molto difficile confermare o confutare in qualche modo le sue affermazioni.

Pertanto, in questo caso, l'oncogenesi è considerata una conseguenza di mutazioni cellulari che forniscono a una determinata cellula vantaggi durante la divisione. Nell'ambito di questa teoria della cancerogenesi e dei tumori, ai riarrangiamenti cromosomici viene assegnato un significato secondario.

Instabilità cromosomica precoce

Gli scienziati hanno avuto una nuova idea come risultato della ricerca pratica. Hanno scoperto che un tumore maligno del retto contiene molte cellule con un numero alterato di cromosomi. Questa osservazione ha permesso loro di sostenere che l'instabilità cromosomica precoce porta alla produzione di oncogeni oncosoppressori.

Questa teoria si basa sull'instabilità del genoma. Questo fattore, unito a tutta la selezione naturale conosciuta, può portare all'emergenza neoplasia benigna. Ma a volte si trasforma in un tumore maligno che cresce con metastasi.

Aneuploidia

Un'altra teoria degna di nota sulla cancerogenesi. Il suo autore è lo scienziato P. Duesberg, che lavora presso l'Università della California, USA. Secondo la sua ipotesi, il cancro è solo una conseguenza dell'aneuploidia. Le mutazioni osservate in geni specifici non svolgono alcun ruolo nel processo di cancerogenesi.

Quali sono i cambiamenti che fanno sì che le cellule differiscano nel numero di cromosomi che non è multiplo del loro corredo principale? Nei tempi moderni ciò include anche l'allungamento/accorciamento dei fili cromosomici, le loro traslocazioni - il movimento di grandi sezioni.

Naturalmente, la stragrande maggioranza delle cellule aneuploidi morirà. Ma per alcuni sopravvissuti il ​​numero (ed è già misurato in migliaia) di geni non sarà lo stesso di quello delle cellule normali. La conseguenza è il collasso del gruppo di enzimi, il cui lavoro coordinato assicurava la sintesi e l'integrità del DNA, la comparsa di una massa di rotture nella doppia elica, che destabilizzano ulteriormente il genoma. Maggiore è il livello di aneuploidia, più instabile è la cellula, maggiore è la probabilità che appaia una particella “sbagliata” che esisterà e si dividerà in qualsiasi parte del corpo.

L'essenza della teoria è che la comparsa e lo sviluppo di un tumore maligno sono in gran parte dovuti a errori nella distribuzione cromosomica piuttosto che a processi mutazionali.

Embrionale

Una delle teorie sulla cancerogenesi ampiamente presentate in oncologia è quella embrionale. Collegamento dello sviluppo del cancro alle cellule germinali.

Diversi scienziati di diversi anni hanno espresso le loro ipotesi su questo argomento. Diamo brevemente uno sguardo alle loro opinioni:

• J.Conheim (1875). Lo scienziato ha ipotizzato che le cellule tumorali si sviluppino da quelle embrionali. Ma solo quelli che si sono rivelati non necessari durante lo sviluppo dell'embrione.
• W.Rippert (1911). La sua ipotesi si basa sul fatto che un ambiente modificato può consentire alla cellula embrionale di “nascondersi” dal sistema di controllo del corpo sul suo sviluppo e sull’ulteriore riproduzione.
• W.Rotter (1927). Lo scienziato ha espresso la seguente ipotesi: le cellule embrionali primitive possono in qualche modo stabilirsi negli organi e nei tessuti del corpo durante il suo sviluppo embrionale. Queste particelle diventeranno il fulcro dello sviluppo dei tumori in futuro.

Tessuto

Uno degli autori riconosciuti della teoria tissutale della cancerogenesi è lo scienziato Yu. M. Vasiliev. Secondo le sue opinioni, la causa dello sviluppo di un tumore canceroso è una violazione del controllo del sistema tissutale sulla proliferazione delle cellule clonogeniche. Ma sono queste particelle che hanno attivato gli oncogeni.

Il principale fatto provato che conferma la teoria è la capacità delle cellule tumorali di normalizzarsi durante la loro differenziazione. Ciò è stato confermato da studi di laboratorio sui topi. Anche le cellule tumorali con una composizione cromosomica alterata vengono normalizzate durante la differenziazione.

La teoria dei tessuti collega molte cose: profilo cancerogeno, gradi di ringiovanimento, cambiamenti nelle funzioni, strutture dell'omeostasi, regimi di proliferazione, crescita incontrollata di particelle clonogeniche nel corpo. L'intera combinazione alla fine porta alla formazione di un tumore maligno.

Virale

La teoria virale della cancerogenesi è popolare anche nel mondo scientifico. Si basa su quanto segue: per la comparsa e lo sviluppo di un tumore canceroso, la presenza nel corpo di un virus che causa il cancro è importante (a differenza di una normale infezione) solo in una fase molto precoce. Provoca cambiamenti ereditari nella cellula, che vengono successivamente trasmessi alle figlie in modo indipendente, senza la sua partecipazione.

La natura virale di alcuni tumori è già stata dimostrata dagli scienziati. Questo è il virus Rous, che causa il sarcoma nei polli, un agente filtrabile che causa il papilloma di Shope nei conigli, il fattore latte - la causa del cancro della ghiandola mammaria nei topi. In totale, oggi sono state studiate circa 30 malattie dei vertebrati, tra cui papillomi e condilomi, che si trasmettono da persona a persona attraverso i rapporti sessuali e domestici.

Gli scienziati conoscono anche i virus che possono causare vari tipi di leucemia nei topi. Questo è il virus di Friend, Gross, Moloney, Mazurenko, Grafi.

Come risultato della ricerca, gli esperti sono giunti alla conclusione che la formazione maligna di natura virale può essere causata anche artificialmente. Ciò richiede acidi nucleici, che vengono isolati dai virus che producono tumori. Esso (l'acido) introduce ulteriori dati genetici nella cellula, che causano la malignità della particella.

Il fatto che la causa della formazione del tumore sia una sostanza chimica ( acido nucleico), avvicina questa versione a quella polietiologica. E questo è già un passo verso lo sviluppo di una teoria unificata sull'origine della formazione del cancro.

Teoria chimica

Secondo lei, la causa principale delle mutazioni cellulari che portano allo sviluppo del cancro sono gli ambienti chimici. Gli scienziati li dividono in diversi gruppi:

• Gli agenti cancerogeni sono genotossici. Reagiranno direttamente con il DNA.
• Cancerogeni epigenetici. Causano cambiamenti nella cromatina, la struttura del DNA, senza alterarne la sequenza stessa.

Le cause esterne nell'ambito della teoria della cancerogenesi chimica sono suddivise nei seguenti gruppi:

• Chimico. Ammine e idrocarburi aromatici, amianto, concimi minerali, insetticidi, pesticidi, erbicidi.
• Fisico. Questi sono diversi tipi di radiazioni: ionizzanti, raggi. L'influenza dei radionuclidi sugli organismi merita grande attenzione.
• Biologico.

Altre teorie

Nel mondo scientifico moderno esistono anche le seguenti teorie sulla comparsa e sullo sviluppo dei tumori cancerosi:

• Epigenetico.
• Immune.
• Cellule staminali tumorali.
• Evolutivo.

Il lettore ha ormai familiarità sia con il concetto di “cancerogenesi”, con gli stadi di sviluppo di un tumore canceroso, sia con le teorie di base dell’oncogenesi. Il più riconosciuto di loro oggi è la mutazione. Il futuro del mondo scientifico risiede nello sviluppo di una teoria unificata che aiuterà l’umanità a sconfiggere per sempre questa terribile malattia.

Le neoplasie maligne non sono rare in natura: escrescenze tissutali simili a tumori (galcole della corona) sono descritte nelle piante, gli animali - dagli invertebrati (artropodi, molluschi) e pesci agli uccelli e ai mammiferi - sono colpiti da leucemia e vari tumori.

Si ritiene che la neoplasia sia più comune negli animali domestici e in cattività che negli animali domestici animali selvatici, ma ciò è controverso in quanto potrebbe essere una conseguenza di un più stretto controllo veterinario degli animali in cattività.

Esistono interessanti differenze specie-specifiche nella prevalenza dei tumori maligni: negli esseri umani, che hanno perso derivati ​​protettivi del tegumento del corpo come la lana, e sono passati al consumo di cibi cotti, i tumori epiteliali sono più comuni, mentre negli animali dominano l'emoblastosi e i sarcomi .

Per nessuna neoplasia umana è stata dimostrata la contagiosità diretta, mentre alcune neoplasie animali (malattia di Marek nei polli, sarcoma infettivo dei genitali esterni nel cane, cancro della ghiandola mammaria nel topo) sono contagiose.

Una presentazione dei fondamenti dell'eziologia e della patogenesi della crescita tumorale è una sezione necessaria e importante dell'oncologia generale. Attualmente, grazie ai progressi della biologia molecolare, i meccanismi della cancerogenesi sono stati ampiamente studiati. Conoscere le sue basi lo è parte importante erudizione professionale di un medico di qualsiasi specialità.

La storia delle idee riguardanti le cause e la natura delle neoplasie risale ai tempi antichi. Un tumore è quasi sempre “più tessuto”, che non poteva sfuggire all’attenzione dei primi medici. Perfino gli antichi imbalsamatori egiziani, quando realizzavano mummie, notarono che in alcuni dei tumori morti venivano facilmente rimossi dal corpo, mentre in altri i tumori crescevano nel tessuto circostante e venivano rimossi solo in blocco.

Questo è probabilmente il modo in cui furono scoperte per la prima volta le differenze macroscopiche tra tumori benigni e maligni. Quest'ultimo cominciò ad essere designato nella medicina antica come "cancro" - in connessione con la crescita a forma di artiglio nel tessuto circostante. Il graduale accumulo di materiale fattuale sulle cause del cancro ha comportato l'emergere di nuovi concetti di cancerogenesi e la modifica di quelli esistenti.

È interessante notare che quasi tutti i fondamenti delle varie teorie precedentemente proposte descritte di seguito si inseriscono organicamente nel quadro della moderna teoria sintetica dell'eziologia e della patogenesi del cancro e, in linea di principio, non si contraddicono a vicenda.

Teoria della distopia embrionale

La teoria della distopia embrionale [Conheim, 1882] divenne la prima teoria scientifica sulla crescita dei tumori. Secondo la sua versione, un tumore maligno è il risultato di una peculiare forma di disembriogenesi.

Il corpo conserva cellule distopiche dormienti dei primordi embrionali, che possono, sotto l'influenza di vari stimoli esogeni ed endogeni, trasformarsi in uno stato proliferativo attivo che porta allo sviluppo di un tumore.

Questa teoria ha molte ovvie conferme. Questo è l'aspetto embrionale di molte cellule neoplastiche con un grado pronunciato di anaplasia, e il tipo embrionale di anomalie biochimiche (metabolismo energetico) e la frequente localizzazione del cancro (ad esempio, carcinoma basale) nei luoghi di contatto di derivati ​​di vari rudimenti e foglie embrionali.

Dal punto di vista di questa teoria, viene riconosciuta la grande importanza non solo delle distopie prenatali, ma anche postnatali delle cellule germinali, cioè il ruolo decisivo della liberazione di un gruppo di cellule germinali da influenze fisiologiche che inibiscono la crescita, che è illustrato , ad esempio, dalla comparsa di nevi e melanomi.

Un punto importante nella teoria è che esiste la necessità dell'espressione (attivazione) dei proto-oncogeni, sia nell'embriogenesi che durante lo sviluppo del cancro, il che si adatta bene alla moderna teoria della crescita del tumore.

Una preziosa eredità della teoria di Conheim è l'idea che un tumore cresca solo “da se stesso”, che successivamente servì come base per la formazione del concetto di natura clonale dei tumori maligni [Bernet, 1958].

Teoria dell'irritazione cronica non specifica

La teoria dell'irritazione cronica non specifica [Virchow, 1885] postula: dove le cellule vengono ripetutamente danneggiate e si rigenerano, rischio aumentato cancro. Secondo questa teoria i fattori dannosi possono essere l'irritazione meccanica (Virchow) e gli agenti chimici e altri agenti non meccanici attualmente riconosciuti (cancerogeni).

È di fondamentale importanza che la teoria di Virchow introduca l’idea della natura polietiologica del cancro. Come previsto da Virchow, il ruolo dei processi infiammatori proliferativi cronici come fattore di rischio per il cancro è piuttosto ampio. Durante l'infiammazione, quando il nucleo e la cellula sono danneggiati, viene stimolata l'espressione dei proto-oncogeni.

Il danno può avere conseguenze diverse (cancro o iperplasia e rigenerazione), a seconda dello stato genetico delle cellule bersaglio e/o dei cambiamenti genetici in esse indotti.

Numerose prove della teoria di Virchow includono dati sull'epidemiologia delle forme di cancro professionali (cancro della pelle dello scroto negli spazzacamini, pelle delle mani nei radiologi, ecc.). La teoria dell'irritazione costituisce la base di idee che mettono al primo posto nell'eziologia della neoplasia l'azione di alcuni specifici fattori cancerogeni.

Attualmente, secondo le stime dell'OMS, il 90% dei casi di cancro sono causati da uno o un altro fattore dannoso esterno. Questo fatto stesso testimonia il valore dell'antenato dei concetti moderni: la teoria dell'irritazione non specifica.

Teoria della cancerogenesi transplacentare

La teoria della cancerogenesi transplacentare, cioè l'induzione di tumori nella prole a seguito dell'azione di sostanze cancerogene sulle madri durante la gravidanza è un fatto generalmente accettato.

Quasi tutti i farmaci utilizzati nel mondo, infatti, passano attraverso la placenta. pratica ostetrica. È noto che più di 60 composti causano un effetto cancerogeno transplacentare negli esperimenti sugli animali.

Esistono lavori basati su un ampio materiale statistico che indicano gli effetti transnazionali del tabacco e dell'alcol sulla prole. Pertanto, i figli delle donne fumatrici si ammalavano due volte più spesso di quelli delle non fumatrici.

Alcuni pesticidi utilizzati in agricoltura agiscono in modo transplacentare. Esistono prove di induzione transplacentare di tumori nei bambini sotto l'influenza del farmaco antiepilettico difenina.

Un tragico esperimento è stato messo in scena dalla vita. Negli Stati Uniti negli anni '70 furono registrati più di 500 casi di cancro vaginale in ragazze e giovani donne (15-20 anni), le cui madri assumevano estrogeni sintetici (stilbestop, dietils-tilbestrop) durante la gravidanza. A questo proposito è evidente la necessità di controllare attentamente tutte le sostanze e i farmaci con cui una donna incinta entra in contatto.

Teoria del campo della crescita tumorale

La teoria del campo della crescita tumorale [Willis, 1951] si è sviluppata sulle idee di base della teoria di Virchow e si oppone formalmente alla teoria della crescita tumorale monoclonale, che oggi è diventata dominante.

La teoria del campo si basa sulla posizione che i processi infiammatori proliferativi cronici, come fattori di rischio, formano un campo (zona) nell'organo in cui avviene lo sviluppo del tumore. In questo caso, i primordi del tumore possono coesistere sul campo tumorale, trovandosi contemporaneamente in diversi stadi di oncogenesi e dando origine allo sviluppo multicentrico del cancro.

Ora viene proposta una spiegazione basata sul fatto che nei tessuti sottoposti a effetti cancerogeni “è possibile la comparsa parallela (e non sempre simultanea) di più cellule trasformate - fonti della comparsa di diversi cloni tumorali.

Pertanto, ciascun centro di neoplasia all'interno del campo tumorale può essere rappresentato da un clone separato con diverso potenziale biologico e asincronia di sviluppo. Il concetto di campo tumorale ha fornito una spiegazione teorica per lo sviluppo di recidive del cancro quando viene rimosso economicamente e i focolai di crescita del tumore vengono lasciati nell’organo e la giustificazione per l’espressione “piccolo cancro – grande operazione”.

Teoria della cancerogenesi chimica

Con lo sviluppo della società industriale si formò anche la teoria della cancerogenesi chimica, in linea con il concetto di Virchow.

La teoria iniziò a svilupparsi nel 1775, quando il medico inglese P. Pott descrisse tumori scrotali negli spazzacamini. Lo sviluppo dell’igiene del lavoro e dell’industria ha fornito molte nuove prove allarmanti a favore della teoria della cancerogenesi chimica. Ma la creazione di un modello sperimentale chimico di un tumore maligno ha svolto un ruolo decisivo nel riconoscere il contributo di questa teoria all'oncologia.

Nel 1918, i ricercatori giapponesi Yamagiwa e Ishikawa svilupparono il cancro della pelle in topi e conigli a cui era stato applicato catrame di carbone sulla loro pelle per diversi mesi. Da questo momento in poi iniziano le ricerche sistematiche nel campo della cancerogenesi chimica.

Il grano di verità introdotto dalla teoria della cancerogenesi chimica nel moderno concetto di crescita tumorale è che molte sostanze, interagendo con il DNA, possono provocare mutazioni somatiche, alcune delle quali non letali per le cellule, ma provocano l'attivazione di proto-oncogeni o l'inattivazione degli anti-oncogeni, che provoca effetti cancerogeni.

Teoria della cancerogenesi fisica

Si basa su disposizioni che attribuiscono un ruolo eziologico nello sviluppo del cancro a diversi effetti fisici sui tessuti. Storicamente, le prime osservazioni riguardano il ruolo danno meccanico nella cancerogenesi (ad esempio, cancro della pelle del pollice nelle frese, ecc.).

Di grande importanza nello sviluppo della teoria dell'oncogene virale sono stati i lavori dell'eccezionale virologo russo G.Sh. Zilber, che ha trasformato la sua variante infettiva in una variante virale-genetica, concentrandosi sull'interazione integrativa del virus tumorale con alcune parti del genoma delle cellule bersaglio.

La moderna teoria della cancerogenesi può essere definita sintetica, poiché tutti i fattori proposti dalle varie prime teorie come causa esclusiva del cancro possono rivendicare il ruolo di fattori eziologici che causano danni genetici (mutazioni), come unica base per la cancerogenesi.

Pertanto, le teorie chimiche, radioattive, virali e di altro tipo sull'eziologia del cancro hanno il diritto di esistere come casi speciali del concetto moderno, ad es. Le neoplasie maligne sono oggi considerate vere e proprie malattie polieziologiche.

Nonostante l'ampia varietà di caratteristiche macro e microscopiche, parametri ultrastrutturali, biochimici, immunologici e genetici che caratterizzano le neoplasie, queste ultime si sviluppano secondo alcune leggi generali di origine e crescita.

Prima di passare all'analisi delle cause e del meccanismo di sviluppo neoplasie maligne, ci sembra opportuno delineare i principali principi concettuali della moderna teoria oncogeno-antiocogenica della cancerogenesi.

Principi concettuali della moderna teoria oncogeno-antiocogenica della cancerogenesi

1. Il modello moderno di cancerogenesi si basa sul concetto di oncogeni (proto-oncogeni) e antioncogeni (geni soppressori), che sono diventati un punto di svolta nella comprensione dei meccanismi di sviluppo del cancro.

È stato stabilito che due classi di geni regolatori normali svolgono un ruolo di primo piano nella formazione del tumore: i proto-oncogeni - attivatori della proliferazione e differenziazione cellulare e i geni soppressori (antoncogeni) - inibitori di questi processi. Recentemente è stata identificata una terza classe di geni associati al cancro, che comprende i geni mutatori.

2. L'evento scatenante e obbligato nella cancerogenesi è il danno non letale ai proto-oncogeni e ai geni soppressori sotto forma di cambiamenti strutturali. Le conseguenze di tale danno genetico (mutazioni) sono l'attivazione degli oncogeni e l'inattivazione dei geni soppressori e dei geni mutatori.

Come risultato delle mutazioni, si verificano squilibri tra loro e si verifica una perdita di controllo sulla normale crescita, differenziazione e proliferazione cellulare, che alla fine porta alla trasformazione maligna della cellula e allo sviluppo di una neoplasia.

3. Un clone maligno, in quanto tale, non si origina attraverso un singolo evento mutazionale. L'attivazione di un oncogene o, al contrario, la perdita di funzione di un antioncogene non è sufficiente per trasformare una cellula normale in una cellula tumorale.

Sulla base di modelli matematici si presume che per trasformare una cellula normale in una cellula tumorale siano necessarie da 5 a 7 mutazioni casuali indipendenti in almeno 4-5 geni (proto-oncogeni, geni soppressori), mentre i tumori benigni possono svilupparsi come una risultato della mutazione di 1-2 geni.

La condizione è che entrambi gli eventi coincidano nella stessa cella. Solo in questo caso una cellula normale diventa cancerosa. Infatti, quando si presenta un clone tumorale specifico per l'implementazione risultato finaleè richiesto un numero molto maggiore di passaggi mutazionali. Ogni tumore, quindi, ha un proprio ritratto genetico, che ne determina le proprietà.

4. L'origine dei geni mutanti coinvolti nella cancerogenesi può essere diversa. Il danno agli oncogeni e ai geni soppressori nelle cellule somatiche del corpo può essere una conseguenza dell'esposizione a vari fattori esogeni ed endogeni.

In questo caso non vengono ereditati, ma determinano la trasformazione della stessa cellula che li acquisisce. La maggior parte dei tumori conosciuti appartengono a questo tipo. Nelle cellule germinali possono verificarsi danni che colpiscono potenziali oncogeni (antioncogeni).

In questo caso, vengono ereditati attraverso la metà del corredo cromosomico di uno dei genitori, creando i prerequisiti per lo sviluppo di forme familiari ereditarie di cancro (predisposizione ereditaria al cancro).

5. Una cellula tumorale eredita la sua anomalia dalle cellule figlie attraverso i meccanismi dell'eredità genetica classica. Pertanto, dal punto di vista della genetica molecolare, il cancro è una malattia genetica (una malattia del genoma cellulare!), causata da cambiamenti nei proto-oncogeni (o geni soppressori).

A questo proposito, la questione spesso discussa della cancerogenesi è epidemiologica. Ovviamente, dal momento che il tumore lo è malattia genetica- non è contagioso.

6. La proliferazione è componente necessaria processo di cancerogenesi. Può essere il risultato di cambiamenti genetici nella cellula o associato ad altri processi fisiologici o patologici e precedere un cambiamento nel genoma.

La replicazione del DNA nelle cellule in proliferazione le rende più suscettibili alle mutazioni. Nelle cellule che si dividono attivamente aumenta anche la probabilità di mutazioni spontanee, quindi la proliferazione può essere caratterizzata come fase iniziale cancerogenesi. Una cellula differenziata che non si divide non diventa maligna.

7. Il concetto genetico di cancerogenesi implica che una popolazione di cellule tumorali sia il risultato della riproduzione, a partire da una cellula, l'antenato del clone, che ha subito la trasformazione tumorale. Questo è il significato del concetto di sviluppo monoclonale dei tumori maligni.

8. Attualmente, la carcinogenesi del cancro è intesa come un processo graduale e graduale, basato sul concetto di inizio, promozione e progressione. Secondo questo concetto, a seguito dell'iniziazione, la cellula subisce cambiamenti irreversibili nel suo genotipo, che però non sono sufficienti per trasformarla in una cellula tumorale.

Nella fase di promozione, nella cellula si verificano processi che portano alla formazione di un fenotipo tumorale, ad es. trasformazione di una cellula iniziata in una cellula maligna. La progressione del tumore (teoria di Foulds) si basa sul processo di aumento delle proprietà maligne delle cellule tumorali attraverso la selezione di cloni appropriati.

Il passaggio da uno stadio della cancerogenesi all'altro (successivo o precedente) avviene per l'influenza di fattori esogeni ed endogeni, che possono sia favorire che contrastare questo processo.

9. Anche i fattori di rischio e antirischio svolgono un ruolo importante nell'implementazione delle mutazioni e della carcinogenesi. Questo si riferisce al ruolo dell'età, del sedere, dell'alimentazione, cattive abitudini, ereditarietà, fattori socio-geografici ed etnici naturali.