Complicazioni nell'uso di miorilassanti. Farmacologia clinica dei miorilassanti

I miorilassanti (MP) sono farmaci che rilassano i muscoli striati (volontari) e vengono utilizzati per creare mioplegia artificiale in anestesia-rianimazione. All'inizio del loro utilizzo, i rilassanti muscolari erano chiamati farmaci simili al curaro. Ciò è dovuto al fatto che il primo miorilassante, la tubocurarina cloruro, è il principale alcaloide del curaro tubolare. Le prime informazioni sul curaro arrivarono in Europa più di 400 anni fa dopo il ritorno della spedizione di Colombo dall'America, dove gli indiani d'America usavano il curaro per lubrificare le punte delle frecce quando tiravano con l'arco. Nel 1935 King isolò dal curaro il suo principale alcaloide naturale, la tubocurarina. Il cloruro di tubocurarina fu usato clinicamente per la prima volta il 23 gennaio 1942 presso l'ospedale omeopatico di Montreal dal dottor Harold Griffith e dalla sua residente Enid Johnson in un'operazione di appendicectomia su un idraulico di 20 anni. Questo momento è stato rivoluzionario per l'anestesiologia. Era dall'apparizione nell'arsenale forniture mediche la chirurgia miorilassante ha conosciuto un rapido sviluppo, che le ha permesso di raggiungere le vette odierne e di essere efficace interventi chirurgici su tutti gli organi in pazienti di tutte le età, a partire dal periodo neonatale. È stato l'uso di miorilassanti che ha permesso di creare il concetto di anestesia multicomponente, che ha permesso di mantenere un elevato livello di sicurezza del paziente durante l'intervento chirurgico e l'anestesia. È generalmente accettato che fu da questo momento che l'anestesiologia cominciò ad esistere come specialità indipendente.

Esistono molte differenze tra i miorilassanti, ma in linea di principio possono essere raggruppati in base al meccanismo d'azione, alla velocità con cui si manifesta l'effetto e alla durata dell'azione.

Molto spesso, i rilassanti muscolari sono divisi in due a seconda del meccanismo della loro azione grandi gruppi: depolarizzante e non depolarizzante, o competitivo.

In base alla loro origine e struttura chimica, i rilassanti non depolarizzanti possono essere suddivisi in 4 categorie:

• origine naturale (tubocurarina cloruro, metocurina, alcuronio - attualmente non utilizzato in Russia);
• steroidi (bromuro di pancuronio, bromuro di vecuronio, bromuro di pipecuronio, bromuro di rocuronio);
• benzilisochinoline (atracurium besilato, cisatracurium besilato, mivacurium cloruro, doxacurium cloruro);
• altri (gallamina - attualmente non utilizzata).

Più di 20 anni fa John Savarese divise i miorilassanti in farmaci in base alla durata della loro azione. lunga recitazione(inizio dell'azione 4-6 minuti dopo la somministrazione, inizio del recupero del blocco neuromuscolare (NMB) in 40-60 minuti), durata d'azione media (inizio dell'azione - 2-3 minuti, inizio del recupero - 20-30 minuti), ad azione breve (inizio dell'azione - 1-2 minuti, recupero dopo 8-10 minuti) e ultra azione breve(inizio dell'azione - 40-50 secondi, recupero dopo 4-6 minuti).

Classificazione dei miorilassanti per meccanismo e durata d'azione:

• rilassanti depolarizzanti:
• azione ultrabreve (suxametonio cloruro);
• rilassanti non depolarizzanti:
• ad azione breve (mivacurium cloruro);
• durata d'azione media (atracurium besilato, vecuronium bromuro, rocuronium bromuro, cisatracurium besilato);
• ad azione prolungata (bromuro di pipecuronio, bromuro di pancuronio, cloruro di tubocurarina).

Rilassanti muscolari: un posto nella terapia

Attualmente si possono individuare le principali indicazioni per l'utilizzo degli MP in anestesiologia (non si tratta di indicazioni per il loro utilizzo in terapia intensiva):

• facilitare l'intubazione tracheale;
• prevenzione dell'attività riflessa dei muscoli volontari durante l'intervento chirurgico e l'anestesia;
• facilitare l'IVL;
• la capacità di eseguire adeguatamente interventi chirurgici (alto-addominali e toracici), procedure endoscopiche (broncoscopia, laparoscopia, ecc.), manipolazioni su ossa e legamenti;
• creazione di immobilizzazione completa durante le operazioni microchirurgiche; prevenzione dei brividi durante l'ipotermia artificiale;
• riducendo la necessità di agenti anestetici. La scelta della MP dipende in gran parte dal periodo dell'anestesia generale: induzione, mantenimento e recupero.

Induzione

La velocità di insorgenza dell'effetto e le conseguenti condizioni per l'intubazione servono principalmente a determinare la scelta della MP durante l'induzione. È inoltre necessario tenere conto della durata della procedura e della profondità richiesta della mioplegia, nonché dello stato del paziente: caratteristiche anatomiche, stato della circolazione sanguigna.

I rilassanti muscolari per l’induzione dovrebbero avere un’azione rapida. Il suxametonio cloruro rimane insuperato sotto questo aspetto, ma il suo utilizzo è limitato da numerosi effetti collaterali. In molti modi, è stato sostituito dal rocuronio bromuro: con il suo utilizzo, l'intubazione tracheale può essere eseguita alla fine del primo minuto. Altri miorilassanti non depolarizzanti (mivacurium cloruro, vecuronium bromuro, atracurium besilato e cisatracurium besilato) consentono l'intubazione tracheale per 2-3 minuti, che, con l'appropriata tecnica di induzione, fornisce anche le condizioni ottimali per un'intubazione sicura. I rilassanti muscolari a lunga durata d'azione (bromuro di pancuronio e bromuro di pipecuronio) non sono razionali da utilizzare per l'intubazione.

Mantenimento dell'anestesia

Quando si sceglie un MP per mantenere il blocco, sono importanti fattori come la durata prevista dell'operazione e dell'NMB, la sua prevedibilità e la tecnica utilizzata per il rilassamento.

Gli ultimi due fattori determinano in gran parte la gestibilità dell’NMB durante l’anestesia. L'effetto di MP non dipende dal metodo di somministrazione (infusione o boli), ma da somministrazione dell'infusione Gli MP di media durata forniscono una mioplegia regolare e prevedibilità dell'effetto.

Viene utilizzata la breve durata d'azione del mivacurium cloruro procedure chirurgiche che richiedono la sospensione della respirazione spontanea per un breve periodo di tempo (ad esempio, operazioni endoscopiche), soprattutto in regime ambulatoriale e in day-hospital, o durante interventi quando è difficile prevedere la data di fine dell'intervento.

L'uso di MP ad azione media (bromuro di vecuronio, bromuro di rocuronio, atracurio besilato e cisatracurio besilato) consente di ottenere una mioplegia efficace, soprattutto con la loro infusione costante durante interventi di varia durata. L'uso di MP ad azione prolungata (cloruro di tubocurarina, bromuro di pancuronio e bromuro di pipecuronio) è giustificato negli interventi a lungo termine, nonché nei casi di transizione nota all'inizio periodo postoperatorio per IVL prolungato.

Nei pazienti con funzionalità epatica e renale compromessa, è più razionale utilizzare miorilassanti con metabolismo organo-indipendente (atracurium besilato e cisatracurium besilato).

Recupero

Il periodo di recupero è più pericoloso per lo sviluppo di complicazioni legate all'introduzione di MP (curarizzazione residua e ricurarizzazione). Molto spesso si verificano dopo l'uso di MP a lunga durata d'azione. Pertanto, la frequenza delle complicanze polmonari postoperatorie negli stessi gruppi di pazienti con l'uso di MP a lunga durata d'azione è stata del 16,9% rispetto a MP con durata d'azione media - 5,4%. Pertanto, l'utilizzo di quest'ultimo è solitamente accompagnato da un periodo di recupero più agevole.

Anche la ricurarizzazione associata alla decurarizzazione con neostigmina è molto spesso necessaria quando si utilizza la MP a lungo termine. Inoltre, va notato che l'uso stesso della neostigmina può portare allo sviluppo di gravi effetti collaterali.

Quando si utilizza MP bisogna tenere conto anche del costo attuale dei farmaci. Senza entrare nei dettagli dell'analisi farmacoeconomica del MP e ben consapevoli che non solo e nemmeno tanto il prezzo determina i reali costi di trattamento dei pazienti, va notato che il prezzo del farmaco ultracorto suxametonio cloruro e del MP a lunga durata d'azione è significativamente inferiore rispetto ai miorilassanti di breve e media durata d'azione.

• intubazione tracheale:
  • cloruro di suxametonio;
  • bromuro di rocuronio;
• procedure di durata sconosciuta:
  • cloruro di mivacurio;
• procedure molto brevi (meno di 30 minuti)
  • operazioni in cui l'uso di agenti anticolinesterasici dovrebbe essere evitato:
  • cloruro di mivacurio;
• operazioni di media durata (30-60 min):
  • qualsiasi MP di media durata;
• operazioni lunghe (più di 60 minuti):
  • cisatracurium besilato;
  • uno degli MP di media durata;
• pazienti con malattie cardiovascolari:
  • vecuronio bromuro o cisatracurio besilato;
• pazienti con malattie epatiche e/o renali:
  • cisatracurium besilato;
  • atracurio besilato;
• nei casi in cui è necessario evitare il rilascio di istamina (ad esempio in caso di allergie o asma bronchiale):
  • cisatracurium besilato;
  • bromuro di vecuronio;
  • bromuro di rocuronio.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

Per presentare il meccanismo d'azione dei miorilassanti, è necessario considerare il meccanismo di conduzione neuromuscolare (NMP), descritto in dettaglio da Bowman.

Un tipico motoneurone comprende un corpo cellulare con un nucleo facilmente visibile, molti dendriti e un singolo assone mielinizzato. Ciascun ramo dell'assone termina su una fibra muscolare, formando una sinapsi neuromuscolare. È una membrana della terminazione nervosa e della fibra muscolare (membrana presinaptica e placca motrice con recettori colinergici sensibili alla nicotina), separata da una fessura sinaptica piena di fluido intercellulare, la cui composizione si avvicina al plasma sanguigno. La membrana terminale presinaptica è un apparato neurosecretore, le cui estremità contengono il mediatore acetilcolina (ACh) in vacuoli sarcoplasmatici di circa 50 nm di diametro. A loro volta, i recettori colinergici della membrana postsinaptica sensibili alla nicotina hanno un’elevata affinità per l’ACh.

La colina e l'acetato sono necessari per la sintesi dell'ACh. Entrano nei vacuoli dal fluido extracellulare e vengono poi immagazzinati nei mitocondri come acetilcoenzima A. Altre molecole utilizzate per la sintesi e l'immagazzinamento di ACh vengono sintetizzate nel corpo cellulare e trasportate al terminale nervoso. Il principale enzima che catalizza la sintesi di ACh a livello della terminazione nervosa è la colina-O-acetiltransferasi. I vacuoli sono disposti in serie triangolari, il cui apice comprende una porzione ispessita della membrana, nota come zona attiva. I siti di scarico dei vacuoli si trovano su entrambi i lati di queste zone attive, allineati esattamente lungo le spalle opposte - curvature sulla membrana postsinaptica. I recettori postsinaptici sono concentrati proprio su queste spalle.

La moderna comprensione della fisiologia della LUT conferma la teoria quantistica. In risposta a un impulso nervoso in arrivo, i canali del calcio voltaggio-sensibili si aprono e gli ioni calcio entrano rapidamente nella terminazione nervosa, collegandosi con la calmodulina. Il complesso di calcio e calmodulina provoca l'interazione delle vescicole con la membrana terminale del nervo, che a sua volta porta al rilascio di ACh nella fessura sinaptica.

Il rapido cambiamento di eccitazione richiede che il nervo aumenti la quantità di ACh (un processo noto come mobilizzazione). La mobilizzazione comprende il trasporto della colina, la sintesi dell'acetil coenzima A e il movimento dei vacuoli al sito di rilascio. A condizioni normali i nervi sono in grado di mobilitare il mediatore (in questo caso ACh) abbastanza velocemente da sostituire quello realizzato a seguito della trasmissione precedente.

L'ACh rilasciata attraversa la sinapsi e si lega ai recettori colinergici della membrana postsinaptica. Questi recettori sono costituiti da 5 subunità, 2 delle quali (subunità α) sono in grado di legare le molecole di ACh e contengono siti per il suo legame. La formazione di un complesso di ACh e del recettore porta a cambiamenti conformazionali nella proteina specifica associata, con conseguente apertura di canali cationici. Attraverso di essi, gli ioni sodio e calcio si spostano nella cellula e gli ioni potassio dalla cellula creano un potenziale elettrico che viene trasmesso alla cellula muscolare vicina. Se questo potenziale supera la soglia richiesta per il muscolo adiacente, si verifica un potenziale d'azione che attraversa la membrana della fibra muscolare e avvia il processo di contrazione. Ciò provoca la depolarizzazione della sinapsi.

Il potenziale d'azione della placca motoria si estende lungo la membrana della cellula muscolare e il sistema dei cosiddetti tubuli T, a seguito dei quali si aprono canali del sodio e il calcio viene rilasciato dal reticolo sarcoplasmatico. Questo calcio rilasciato fa sì che le proteine ​​contrattili actina e miosina interagiscano e contraggano la fibra muscolare.

La quantità di contrazione muscolare è indipendente dall'eccitazione del nervo e dalla dimensione del potenziale d'azione (un processo noto come "tutto o niente"), ma dipende dal numero di fibre muscolari coinvolte nella contrazione. In condizioni normali, la quantità di ACh rilasciata e di recettori postsinaptici supera significativamente la soglia richiesta per la contrazione muscolare.

L'ACh cessa la sua azione in pochi millisecondi a causa della sua distruzione da parte dell'acetilcolinesterasi (è chiamata colinesterasi specifica, o vera e propria) in colina e acido acetico. L'acetilcolinesterasi si trova nella fessura sinaptica nelle pieghe della membrana postsinaptica ed è costantemente presente nella sinapsi. Dopo la distruzione del complesso del recettore con ACh e la biodegradazione di quest'ultimo sotto l'influenza dell'acetilcolinesterasi, i canali ionici si chiudono, si verifica la ripolarizzazione della membrana postsinaptica e viene ripristinata la sua capacità di rispondere al successivo bolo di acetilcolina. In una fibra muscolare, con la cessazione della propagazione del potenziale d'azione, i canali del sodio nella fibra muscolare si chiudono, il calcio rifluisce nel reticolo sarcoplasmatico e il muscolo si rilassa.

Il meccanismo d'azione dei miorilassanti non depolarizzanti è che hanno un'affinità per i recettori dell'acetilcolina e competono per loro con l'ACh (motivo per cui sono anche chiamati competitivi), impedendone l'accesso ai recettori. Come risultato di tale esposizione, la placca motrice perde temporaneamente la capacità di depolarizzarsi e la fibra muscolare di contrarsi (pertanto, questi miorilassanti sono chiamati non depolarizzanti). Quindi, in presenza di tubocurarina cloruro, la mobilitazione del trasmettitore è lenta, il rilascio di ACh non è in grado di fornire la velocità dei comandi (stimoli) in arrivo - di conseguenza, la risposta muscolare diminuisce o si ferma.

La cessazione dell'NMB causata dai miorilassanti non depolarizzanti può essere accelerata dall'uso di agenti anticolinesterasici (neostigmina metil solfato) che, bloccando la colinesterasi, portano all'accumulo di ACh.

L'effetto mioparalitico dei miorilassanti depolarizzanti è dovuto al fatto che agiscono sulla sinapsi come l'ACh a causa della loro somiglianza strutturale con essa, provocando la depolarizzazione della sinapsi. Ecco perché sono chiamati depolarizzanti. Tuttavia, da quando i rilassanti muscolari depolarizzanti non vengono immediatamente rimossi dal recettore e non vengono idrolizzati dall'aceticolinesterasi, bloccano l'accesso dell'ACh ai recettori e quindi riducono la sensibilità della placca terminale all'ACh. Questa depolarizzazione relativamente stabile è accompagnata dal rilassamento della fibra muscolare. In questo caso, la ripolarizzazione della placca terminale è impossibile finché il miorilassante depolarizzante è associato ai recettori colinergici della sinapsi. L'uso di agenti anticolinesterasici in tale blocco è inefficace, perché. accumulare ACh non farà altro che aumentare la depolarizzazione. I miorilassanti depolarizzanti vengono scissi abbastanza rapidamente dalla pseudocolinesterasi sierica, quindi non hanno antidoti diversi dal sangue fresco o dal plasma fresco congelato.

Tale NMB, basato sulla depolarizzazione della sinapsi, è chiamato prima fase del blocco depolarizzante. Tuttavia, in tutti i casi, anche con una singola iniezione di miorilassanti depolarizzanti, per non parlare dell'introduzione di dosi ripetute, tali cambiamenti causati dal blocco depolarizzante iniziale si riscontrano sulla piastra terminale, che poi portano allo sviluppo di un blocco di un tipo non depolarizzante. Questa è la cosiddetta seconda fase d'azione (secondo la vecchia terminologia - “doppio blocco”) dei miorilassanti depolarizzanti. Il meccanismo della seconda fase d'azione rimane uno dei misteri della farmacologia. La seconda fase d'azione può essere eliminata dai farmaci anticolinesterasici e aggravata dai miorilassanti non depolarizzanti.

Per caratterizzare l'NMB quando si utilizzano miorilassanti, indicatori come l'inizio dell'azione (tempo dalla fine della somministrazione all'inizio di un blocco completo), la durata dell'azione (durata di un blocco completo) e il periodo di recupero (tempo per ripristinare il 95% della conduzione neuromuscolare). Stima accurata delle caratteristiche indicate viene effettuato sulla base di uno studio miografico con stimolazione elettrica e dipende in gran parte dalla dose di miorilassante.

Clinicamente, l'inizio dell'azione è il momento dopo il quale l'intubazione tracheale può essere eseguita in condizioni confortevoli; la durata del blocco è il tempo dopo il quale è necessaria la dose successiva di miorilassante per prolungare un'efficace mioplegia; il periodo di recupero è il momento in cui è possibile eseguire l'estubazione tracheale e il paziente è in grado di autoventilarsi adeguatamente.

Per giudicare la potenza del miorilassante, il valore " dose efficace» - ED95, cioè la dose di MP richiesta per la soppressione del 95% della risposta contrattile del muscolo abduttore pollice in risposta alla stimolazione del nervo ulnare. Per l'intubazione tracheale vengono solitamente utilizzati 2 o anche 3 ED95.

Effetti farmacologici dei miorilassanti depolarizzanti

L'unico rappresentante del gruppo dei miorilassanti depolarizzanti è il suxametonio cloruro. È anche l'unico JIC ad azione ultracorta.

Dosi efficaci di rilassanti muscolari

Il rilassamento dei muscoli scheletrici è il principale effetto farmacologico di questo farmaco. L'effetto miorilassante causato dal suxametonio cloruro è caratterizzato da quanto segue: e il NMB completo avviene entro 30-40 secondi. La durata del blocco è piuttosto breve, solitamente 4-6 minuti;

• la prima fase del blocco depolarizzante è accompagnata da spasmi convulsivi e contrazioni muscolari, che iniziano dal momento della loro introduzione e cessano dopo circa 40 secondi. Questo fenomeno è probabilmente associato alla simultanea depolarizzazione della maggior parte delle sinapsi neuromuscolari. Le fibrillazioni muscolari possono causare una serie di conseguenze negative per il paziente, e pertanto, per prevenirle, vengono utilizzate (con più o meno successo) vari metodi avvertimenti. Molto spesso, questa introduzione preliminare non lo è grandi dosi rilassanti non depolarizzanti (cosiddetta precurarizzazione). Le principali conseguenze negative delle fibrillazioni muscolari sono le seguenti due caratteristiche dei farmaci di questo gruppo:
  • la comparsa di dolore muscolare postoperatorio nei pazienti;
  • dopo l'introduzione di miorilassanti depolarizzanti, viene rilasciato potassio che, con l'iperkaliemia iniziale, può portare a gravi complicazioni fino all'arresto cardiaco;
  • lo sviluppo della seconda fase d'azione (sviluppo di un blocco non depolarizzante) può manifestarsi con un allungamento imprevedibile del blocco;
  • un eccessivo allungamento del blocco si osserva anche in caso di deficit qualitativo o quantitativo della pseudocolinesterasi, un enzima che distrugge il suxametonio cloruro nell'organismo. Questa patologia si verifica in 1 su 3000 pazienti. La concentrazione di pseudocolinesterasi può diminuire durante la gravidanza, malattie del fegato e sotto l'influenza di alcuni farmaci (neostigmina metil solfato, ciclofosfamide, mecloretamina, trimetafano). Oltre ad influenzare la contrattilità dei muscoli scheletrici, il suxametonio cloruro provoca altri effetti farmacologici.

I rilassanti depolarizzanti possono aumentare la pressione intraoculare. Pertanto, devono essere usati con cautela nei pazienti affetti da glaucoma e, nei pazienti con lesioni oculari penetranti, il loro uso deve essere evitato quando possibile.

L'introduzione di suxametonio cloruro può provocare l'insorgenza di ipertermia maligna, una sindrome ipermetabolica acuta descritta per la prima volta nel 1960. Si ritiene che si sviluppi a causa dell'eccessivo rilascio di ioni calcio dal reticolo sarcoplasmatico, che è accompagnato da rigidità muscolare e aumento della produzione di calore . La base per lo sviluppo dell'ipertermia maligna sono i difetti genetici nei canali di rilascio del calcio, che sono autosomici dominanti. I miorilassanti depolarizzanti come il suxametonio cloruro e alcuni anestetici per inalazione possono agire come stimoli diretti provocando il processo patologico.

Il suxametonio cloruro stimola non solo i recettori colinergici H della sinapsi neuromuscolare, ma anche i recettori colinergici di altri organi e tessuti. Ciò è particolarmente evidente nel suo effetto sul sistema cardiovascolare sotto forma di aumento o diminuzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. Il metabolita del suxametonio cloruro, la succinilmonocolina, stimola i recettori M-colinergici del nodo senoatriale, che causa bradicardia. Talvolta il suxametonio cloruro provoca bradicardia nodulare e ritmi ectopici ventricolari.

Il suxametonio cloruro è più spesso menzionato in letteratura rispetto ad altri miorilassanti in relazione al verificarsi di casi di anafilassi. Si ritiene che possa agire come un vero allergene e causare la formazione di antigeni nel corpo umano. In particolare, è già stata dimostrata la presenza di anticorpi IgE (immunoglobuline IgE - classe E) contro i gruppi di ammonio quaternario della molecola di suxametonio cloruro.

Effetti farmacologici dei miorilassanti non depolarizzanti

I rilassanti muscolari non depolarizzanti comprendono rilassanti muscolari ad azione breve, ad azione intermedia e a lunga durata d'azione. Attualmente, i farmaci della serie steroide e benzilisochinolina sono più spesso utilizzati nella pratica clinica. L'effetto miorilassante dei miorilassanti non depolarizzanti è caratterizzato da quanto segue:

• insorgenza più lenta dell'NMB rispetto al suxametonio cloruro: entro 1-5 minuti, a seconda del tipo di farmaco e della sua dose;
• durata significativa dell'NMB, superiore alla durata dell'azione dei farmaci depolarizzanti. La durata d'azione varia dai 12 ai 60 minuti e dipende in gran parte dal tipo di farmaco;
• a differenza dei bloccanti depolarizzanti, l'introduzione di farmaci della serie non depolarizzante non è accompagnata da fibrillazioni muscolari e, di conseguenza, dolore muscolare postoperatorio e rilascio di potassio;
• la fine dell'NMB con il suo completo recupero può essere accelerata mediante l'introduzione di farmaci anticolinesterasici (neostigmina metil solfato). Questo processo è chiamato decurarizzazione: ripristino della funzione neuromuscolare attraverso l'introduzione di inibitori della colinesterasi;
• uno degli svantaggi della maggior parte dei miorilassanti non depolarizzanti è il maggiore o minore accumulo di tutti i farmaci di questo gruppo, che porta ad un aumento poco prevedibile della durata del blocco;
• Un altro svantaggio significativo di questi farmaci è la dipendenza delle caratteristiche dell'NMB indotto dalla funzione del fegato e/o dei reni in relazione ai meccanismi della loro eliminazione. Nei pazienti con funzionalità compromessa di questi organi, la durata del blocco e soprattutto il recupero della LUT può aumentare significativamente;
• l'uso di miorilassanti non depolarizzanti può essere accompagnato da fenomeni di curarizzazione residua, cioè estensione dell'NMB dopo il ripristino dell'NMP. Questo fenomeno, che complica notevolmente il decorso dell'anestesia, è associato al seguente meccanismo.

Quando la LUT viene ripristinata, il numero di recettori colinergici postsinaptici supera di gran lunga il numero richiesto per ripristinare l’attività muscolare. Quindi, anche quando normale forza respiratoria, capacità polmonare, test di sollevamento della testa di 5 secondi e altri test classici che indicano la completa cessazione dell'NMP, fino al 70-80% dei recettori può ancora essere occupato da miorilassanti non depolarizzanti, per cui la possibilità di riqualificazione dell’NMP rimarrà. Pertanto, il recupero clinico e molecolare delle LUT non è lo stesso. Clinicamente può essere del 100%, ma fino al 70% dei recettori della membrana postsinaptica sono occupati da molecole MP e, sebbene il recupero sia completo dal punto di vista clinico, non è ancora a livello molecolare. Allo stesso tempo, i miorilassanti di media durata rilasciano recettori a livello molecolare molto più velocemente dei farmaci a lunga durata d'azione. Lo sviluppo di tolleranza all'azione degli MP si nota solo quando vengono utilizzati in terapia intensiva con somministrazione continua a lungo termine (per diversi giorni).

I miorilassanti non depolarizzanti hanno anche altri effetti farmacologici nel corpo.

Proprio come il suxametonio cloruro, sono in grado di stimolare il rilascio di istamina. Questo effetto può essere associato a due meccanismi principali. Il primo, abbastanza raro, è dovuto allo sviluppo di una reazione immunologica (anafilattica). In questo caso, l'antigene - MP si lega a immunoglobuline specifiche (Ig), solitamente IgE, che si fissano sulla superficie dei mastociti e stimolano il rilascio di sostanze vasoattive endogene. La cascata del complemento non è coinvolta. Oltre all'istamina, le sostanze vasoattive endogene comprendono proteasi, enzimi ossidativi, adenosina, triptasi ed eparina. Come manifestazione estrema in risposta a ciò si sviluppa shock anafilattico. Allo stesso tempo, la depressione del miocardio, la vasodilatazione periferica, un forte aumento della permeabilità capillare e lo spasmo delle arterie coronarie causati da questi agenti causano una profonda ipotensione e persino l'arresto cardiaco. Di solito si osserva una reazione immunologica se questo miorilassante è stato precedentemente somministrato al paziente e, quindi, la produzione di anticorpi è già stimolata.

Il rilascio di istamina durante la somministrazione di MP non depolarizzanti è principalmente associato al secondo meccanismo: l'effetto chimico diretto dei farmaci sui mastociti senza il coinvolgimento delle Ig di superficie (reazione anafilattoide). Ciò non richiede una sensibilizzazione preventiva.

Tra tutte le cause di reazioni allergiche in anestesia generale, la MP è al 1° posto: il 70% di tutte le reazioni allergiche in anestesia sono associate alla MP. Un’ampia analisi multicentrica sulle reazioni allergiche gravi in ​​anestesia in Francia ha mostrato che le reazioni pericolose per la vita si verificano con una frequenza compresa tra circa 1:3.500 e 1:10.000 anestesie (di solito 1:3.500), metà delle quali dovute a reazioni immunologiche e l’altra metà a reazioni allergiche gravi in ​​anestesia. quelli chimici.

Mentre il 72% delle reazioni immunologiche sono state osservate nelle donne e il 28% negli uomini, il 70% di queste reazioni sono state associate all'introduzione di MP. Molto spesso (nel 43% dei casi) la causa delle reazioni immunologiche è stata il suxametonio cloruro, il 37% dei casi è stato associato alla somministrazione di vecuronio bromuro, il 6,8% alla somministrazione di atracurio besilato e lo 0,13% al pancuronio bromuro.

Quasi tutti i miorilassanti possono avere un effetto maggiore o minore sul sistema circolatorio. I disturbi emodinamici con l'uso di vari MP possono avere le seguenti cause:

• blocco gangliare - depressione nella propagazione degli impulsi nei gangli simpatici e vasodilatazione delle arteriole con diminuzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca (tubocurarina cloruro);
• blocco dei recettori muscarinici - effetto vagolitico con diminuzione della frequenza cardiaca (bromuro di pancuronio, bromuro di rocuronio);
• effetto vagomimetico: aumento della frequenza cardiaca e aritmie (suxametonio cloruro);
• blocco della risintesi della norepinefrina nelle sinapsi simpatiche e nel miocardio con un aumento della frequenza cardiaca (bromuro di pancuronio, bromuro di vecuronio);
• liberazione di istamina (suxametonio cloruro, tubocurarina cloruro, mivacurium cloruro, atracurium besilato).

Farmacocinetica

Tutti i derivati ​​​​dell'ammonio quaternario, che includono miorilassanti non depolarizzanti, sono scarsamente assorbiti dal tratto gastrointestinale, ma abbastanza bene dal tessuto muscolare. Un effetto rapido si ottiene con il percorso di somministrazione on/in, che è il principale pratica dell'anestesia. Molto raramente viene utilizzata l'introduzione di suxametonio cloruro per via intramuscolare o sotto la lingua. In questo caso, l'inizio della sua azione è 3-4 volte più lungo di in/in. Dalla circolazione sistemica, i miorilassanti devono passare attraverso gli spazi extracellulari fino al loro sito d'azione. Ciò è associato ad un certo ritardo nella velocità di sviluppo del loro effetto mioparalitico, che rappresenta una certa limitazione dei derivati ​​​​dell'ammonio quaternario in caso di intubazione di emergenza.

I rilassanti muscolari si distribuiscono rapidamente in tutti gli organi e i tessuti del corpo. Poiché i miorilassanti agiscono prevalentemente nella regione delle sinapsi neuromuscolari, nel calcolo della loro dose è di primaria importanza la massa muscolare e non il peso corporeo totale. Pertanto, nei pazienti obesi, un sovradosaggio è più spesso pericoloso e nei pazienti magri una dose insufficiente.

Il suxametonio cloruro ha l'inizio d'azione più rapido (1-1,5 minuti), a causa della sua bassa solubilità nei grassi. Tra gli MP non depolarizzanti, il rocuronio bromuro ha la più alta velocità di sviluppo dell’effetto (1-2 minuti). Ciò è dovuto al rapido raggiungimento dell'equilibrio tra la concentrazione dei farmaci nel plasma e i recettori postsinaptici, che garantisce il rapido sviluppo dell'NMP.

Nel corpo, il suxametonio cloruro viene rapidamente idrolizzato dalla pseudocolinesterasi sierica in colina acido succinico, che è associato ad una durata d'azione estremamente breve di questo farmaco (6-8 minuti). Il metabolismo è compromesso nell'ipotermia e nel deficit di pseudocolinesterasi. La ragione di questa carenza potrebbe essere fattori ereditari: nel 2% dei pazienti, uno dei due alleli del gene della pseudocolinesterasi può essere patologico, il che prolunga la durata dell'effetto a 20-30 minuti, e in uno su 3000 pazienti si verifica una violazione di entrambi gli alleli, di conseguenza di cui l'NMB può durare fino a 6-8 ore.Inoltre, una diminuzione dell'attività della pseudocolinesterasi può essere osservata in caso di malattie del fegato, gravidanza, ipotiroidismo, malattie renali e bypass cardiopolmonare. In questi casi aumenta anche la durata del farmaco.

La velocità del metabolismo del mivacurio cloruro, così come del suxametonio cloruro, dipende principalmente dall'attività della colinesterasi plasmatica. Questo è ciò che ci permette di considerare che i miorilassanti non si accumulano nel corpo. Come risultato della metabolizzazione si formano un monoestere quaternario, un alcol quaternario e un acido dicarbossilico. Solo una piccola quantità di farmaco attivo viene escreta immodificata nelle urine e nella bile. Il mivacurium cloruro è costituito da tre stereoisomeri: trans-trans e cis-trans, che rappresentano circa il 94% della sua potenza, e un isomero cis-cis. Le caratteristiche della farmacocinetica dei due principali isomeri (trans-trans e cis-trans) del mivacurio cloruro sono che hanno una clearance molto elevata (53 e 92 ml/min/kg) e un basso volume di distribuzione (0,1 e 0,3 l / kg), per cui il T1/2 di questi due isomeri è di circa 2 minuti. L'isomero cis-cis, avendo meno dello 0,1 della potenza degli altri due isomeri, ha un basso volume di distribuzione (0,3 l/kg) e una bassa clearance (solo 4,2 ml/min/kg), e quindi il suo T1/2 è di 55 minuti, ma, di regola, non viola le caratteristiche del blocco.

Il vecuronio bromuro viene ampiamente metabolizzato nel fegato per formare il metabolita attivo, 5-idrossivecuronio. Tuttavia, anche con somministrazioni ripetute, non è stato osservato accumulo del farmaco. Il vecuronio bromuro è un MP ad azione media.

La farmacocinetica dell'atracurio besilato è unica per le peculiarità del suo metabolismo: in condizioni fisiologiche (temperatura corporea e pH normali) nel corpo, la molecola di atracurio besilato subisce una biodegradazione spontanea mediante il meccanismo di autodistruzione senza alcuna partecipazione di enzimi, in modo che T1/2 è di circa 20 minuti. Questo meccanismo di biodegradazione spontanea dei farmaci è noto come eliminazione di Hofmann. La struttura chimica dell'atracurio besilato comprende un gruppo estere, quindi circa il 6% del farmaco subisce idrolisi estere. Poiché l’eliminazione dell’atracurio besilato è principalmente un processo organo-indipendente, i suoi parametri farmacocinetici differiscono poco nei pazienti sani e nei pazienti con insufficienza epatica o renale. Pertanto, il T1 / 2 nei pazienti sani e nei pazienti nella fase terminale dell'insufficienza epatica o renale è rispettivamente di 19,9, 22,3 e 20,1 minuti.

Va notato che l'atracurium besilato deve essere conservato a una temperatura compresa tra 2 e 8 ° C, perché. a temperatura ambiente, ogni mese di conservazione riduce del 5-10% il potere del farmaco dovuto all'eliminazione di Hofmann.

Nessuno dei metaboliti risultanti ha un effetto neuromuscolare bloccante. Allo stesso tempo, uno di essi, la laudanosina, quando somministrato in dosi molto elevate a ratti e cani, ha attività convulsiva. Tuttavia, negli esseri umani, la concentrazione di laudanosina, anche dopo molti mesi di infusione, era 3 volte inferiore alla soglia per lo sviluppo di convulsioni. Gli effetti convulsivi della laudanosina possono avere significato clinico quando vengono utilizzate dosi eccessivamente elevate o in pazienti con insufficienza epatica. viene metabolizzato nel fegato.

Il cisatracurio besilato è uno dei 10 isomeri dell'atracurio (11-cis-11 "-cis-isomero). Pertanto, anche il cisatracurio besilato subisce nell'organismo l'eliminazione di Hofmann indipendente dall'organo. I parametri farmacocinetici sono sostanzialmente simili a quelli dell'atracurio besilato. Poiché è un rilassante muscolare più potente dell'atracurium besilato, viene somministrato in dosi inferiori e quindi viene prodotta meno laudanosina.

Circa il 10% del bromuro di pancuronio e del bromuro di pi-pecuronio viene metabolizzato nel fegato. Uno dei metaboliti del bromuro di pancuronio e del bromuro di pipecuronio (3-idrossipancuronio e 3-idrossipipecuronio) ha circa la metà dell'attività del farmaco originale. Questo potrebbe essere uno dei motivi effetto cumulativo questi farmaci e la loro azione mioparalitica prolungata.

I processi di eliminazione (metabolismo ed escrezione) di molte MP sono associati allo stato funzionale del fegato e dei reni. Gravi danni al fegato possono ritardare l’eliminazione di farmaci come vecuronio bromuro e rocuronio bromuro, aumentandone il T1/2. I reni sono la principale via di escrezione del bromuro di pancuronio e del bromuro di pipecuronio. Le malattie esistenti del fegato e dei reni devono essere prese in considerazione quando si utilizza suxametonio cloruro. L'atracurium besilato e il cisatracurium besilato sono i farmaci di scelta per queste malattie grazie alla loro caratteristica eliminazione organo-indipendente.

pazienti con elevati livelli plasmatici di potassio e rischio di aritmie cardiache e arresto cardiaco;

bambini.

Molti fattori possono influenzare le prestazioni degli NMB. Inoltre, in molte malattie, soprattutto del sistema nervoso e dei muscoli, la risposta all'introduzione di MP può variare anche in modo significativo.

La nomina di MP ai bambini presenta alcune differenze associate sia alle caratteristiche dello sviluppo della sinapsi neuromuscolare nei bambini durante i primi mesi di vita, sia alle caratteristiche della farmacocinetica di MP (un aumento del volume di distribuzione e un rallentamento della l'eliminazione dei farmaci).

Durante la gravidanza, il suxametonio cloruro deve essere usato con cautela perché. iniezioni ripetute di farmaci, nonché la possibile presenza di pseudocolinesterasi atipica nel plasma fetale, possono causare una grave inibizione dell'NMP.

L'uso di suxametonio cloruro nei pazienti anziani non presenta differenze significative rispetto ad altre categorie di età di adulti.

Tollerabilità ed effetti collaterali

In generale, la tollerabilità dell'MP dipende dalle proprietà del farmaco come la presenza di effetti cardiovascolari, la capacità di rilasciare istamina o causare anafilassi, la capacità di accumularsi e la capacità di interrompere il blocco.

Rilascio di istamina e anafilassi. Si ritiene che l'anestesista medio possa sperimentare una grave reazione all'istamina una volta all'anno, ma reazioni all'istamina meno gravi, mediate chimicamente, si verificano molto frequentemente.

Di regola, la risposta al rilascio di istamina dopo la somministrazione di MP è limitata reazione cutanea, sebbene queste manifestazioni possano essere molto più gravi. Tipicamente, queste reazioni si manifestano con l'arrossamento della pelle del viso e del torace, meno spesso con un'eruzione cutanea da orticaria. Tali complicazioni formidabili come la comparsa di grave ipotensione arteriosa, lo sviluppo di laringo e broncospasmo, si sviluppano raramente. Molto spesso vengono descritti con l'uso di suxametonio cloruro e tubocurarina cloruro.

A seconda della frequenza con cui si manifesta l'effetto dell'istamina, i bloccanti neuromuscolari possono essere organizzati secondo la seguente classificazione: cloruro di suxametonio > cloruro di tubocurarina > cloruro di mivacurio > atracurio besilato. Seguono vecuronio bromuro, pancuronio bromuro, pipecuronio bromuro, cisatracurio besilato e rocuronio bromuro, che hanno approssimativamente la stessa capacità di rilascio di istamina. A ciò va aggiunto che si tratta soprattutto di reazioni anafilattoidi. Per quanto riguarda le vere e proprie reazioni anafilattiche, si registrano abbastanza raramente e le più pericolose sono il suxametonio cloruro e il vecuronio bromuro.

Forse la domanda principale per l'anestesista è come evitare o ridurre l'effetto dell'istamina quando si utilizza MP. Nei pazienti con storia allergica Devono essere utilizzati miorilassanti che non causano un rilascio significativo di istamina (velcuronium bromuro, rocuronium bromuro, cisatracurium besilato, pancuronium bromuro e pipecuronium bromuro). Per prevenire l’effetto dell’istamina, si raccomandano le seguenti misure:

• inclusione nella premedicazione degli antagonisti H1 e H2 e, se necessario, dei corticosteroidi;
• l'introduzione di MP, se possibile, nella vena centrale;
• lenta introduzione dei farmaci;
• farmaci per l'allevamento;
• lavare il sistema con soluzione salina isotonica dopo ogni iniezione di MP;
• prevenire la miscelazione di MP in una siringa con altri farmaci farmacologici.

L'uso di queste semplici tecniche per qualsiasi anestesia può ridurre drasticamente il numero di casi di reazioni all'istamina in clinica, anche in pazienti con una storia allergica.

Una complicanza molto rara, imprevedibile e pericolosa per la vita del suxametonio cloruro è l’ipertermia maligna. È quasi 7 volte più comune nei bambini che negli adulti. La sindrome è caratterizzata rapido aumento temperatura corporea, un aumento significativo del consumo di ossigeno e della produzione di anidride carbonica. Con lo sviluppo dell'ipertermia maligna, si consiglia di raffreddare rapidamente il corpo, inalare ossigeno al 100% e controllare l'acidosi. Di decisiva importanza per il trattamento della sindrome da ipertermia maligna è l’uso del dantrolene. Il farmaco blocca il rilascio di ioni calcio dal reticolo sarcoplasmatico, riduce il tono muscolare e la produzione di calore. Negli ultimi due decenni si è osservata una significativa diminuzione della frequenza di deceduti con lo sviluppo di ipertermia maligna, che è associata all'uso del dantrolene.

Combinazioni favorevoli

Tutti gli anestetici inalatori potenziano in una certa misura il grado di NMB causato sia dagli agenti depolarizzanti che da quelli non depolarizzanti. Questo effetto è meno pronunciato per l'ossido di diazoto. L'alotano provoca un allungamento del blocco del 20% e l'enflurano e l'isoflurano del 30%. A questo proposito, quando si utilizzano anestetici inalatori come componente dell'anestesia, è necessario ridurre di conseguenza il dosaggio di MP, sia durante l'intubazione tracheale (se l'anestetico inalatorio è stato utilizzato per l'induzione), sia quando si somministrano boli di mantenimento o si calcola la velocità di anestesia. infusione continua di MP. Quando si utilizzano anestetici per inalazione, le dosi di MP vengono generalmente ridotte del 20-40%.

Si ritiene che l'uso della ketamina per l'anestesia provochi anche un potenziamento dell'azione delle MP non depolarizzanti.

Pertanto, tali combinazioni consentono di ridurre i dosaggi di MP utilizzati e, di conseguenza, di ridurre il rischio di possibili effetti collaterali e il consumo di questi farmaci.

Combinazioni che richiedono particolare attenzione

Gli inibitori della colinesterasi (neostigmina metil solfato) vengono utilizzati per la decurarizzazione con MP non depolarizzanti, ma prolungano significativamente la prima fase del blocco depolarizzante. Pertanto il loro utilizzo è giustificato solo nella seconda fase del blocco depolarizzante. Va notato che si consiglia di farlo in casi eccezionali a causa del pericolo di ricurarizzazione. Ricurarizzazione: paralisi ripetuta dei muscoli scheletrici, approfondimento dell'effetto residuo di MP sotto l'influenza di fattori avversi dopo il ripristino di un'adeguata respirazione spontanea e del tono dei muscoli scheletrici. La causa più comune di ricurarizzazione è l’uso di agenti anticolinesterasici.

Va notato che quando si utilizza la neostigmina metil solfato per la decurarizzazione, oltre al rischio di sviluppare ricurarizzazione, si possono anche osservare numerosi effetti collaterali gravi, come:

• bradicardia;
• aumento della secrezione;
• stimolazione della muscolatura liscia:
  • peristalsi intestinale;
  • broncospasmo;
• nausea e vomito;
• effetti centrali.

Molti antibiotici possono interferire con il meccanismo dell’NMP e potenziare l’NMP quando viene utilizzato l’MP. Maggior parte azione forte ha polimixina, che blocca i canali ionici dei recettori dell'acetilcolina. Gli aminoglicosidi riducono la sensibilità della membrana postsinaptica all'ACh. La tobramicina può avere un effetto diretto sui muscoli. Anche gli antibiotici come la lincomicina e la clindamicina hanno un effetto simile. A questo proposito, se possibile, la prescrizione dei suddetti antibiotici dovrebbe essere evitata immediatamente prima o durante l'intervento chirurgico, utilizzando invece altri farmaci di questo gruppo.

Va tenuto presente che l'NMB potenzia i seguenti farmaci:

• farmaci antiaritmici (calcioantagonisti, chinidina, procainamide, propranalolo, lidocaina);
• agenti cardiovascolari (nitroglicerina - influenza solo gli effetti del bromuro di pancuronio);
• diuretici (furosemide ed eventualmente diuretici tiazidici e mannitolo);
• anestetici locali;
• solfato di magnesio e carbonato di litio.

Al contrario, in caso di uso precedente a lungo termine di farmaci anticonvulsivanti fenitione o carbamazepina, l'effetto dei MP non depolarizzanti si indebolisce.

Combinazioni indesiderate

Poiché i miorilassanti sono acidi deboli, quando vengono miscelati con soluzioni alcaline, possono verificarsi interazioni chimiche tra loro. Tale interazione si verifica quando nella stessa siringa vengono somministrati un miorilassante e un ipnotico tiopentale sodico, il che spesso causa grave depressione circolazione.

A questo proposito, i miorilassanti non devono essere miscelati con altri farmaci, ad eccezione dei diluenti consigliati. Inoltre, prima e dopo l'introduzione di un miorilassante, è necessario irrigare l'ago o la cannula con soluzioni neutre.

I miorilassanti sono farmaci che rilassano i muscoli striati.

In questo articolo imparerai la classificazione dei miorilassanti e come funzionano in anestesia.

Azione dei miorilassanti

Come vengono utilizzati i farmaci miorilassanti?

Innanzitutto vengono utilizzati per l'intubazione endotracheale. Un effetto molto importante dei miorilassanti è quello di impedire l'attività riflessa di tutti i muscoli volontari. Durante l'anestesia senza l'uso di miorilassanti, i muscoli mantengono un tono sufficiente, il che può complicare le azioni del chirurgo. Inoltre, l'uso di miorilassanti consente all'anestesista di eseguire l'anestesia utilizzando dosi più basse di anestetici, il che riduce naturalmente il rischio di anestesia.

È molto importante che questi farmaci, causando un blocco neuromuscolare completo, riducano drasticamente gli impulsi patologici provenienti dai muscoli al sistema nervoso centrale. Pertanto, il miorilassamento aiuta, insieme ad altri componenti dell'anestesia generale, a raggiungere protezione efficace paziente dallo stress operativo.

Inoltre, i miorilassanti vengono utilizzati per prevenire gli spasmi muscolari in malattie come il tetano, la rabbia, lo stato epilettico e le convulsioni intrattabili di qualsiasi eziologia.

Classificazione dei miorilassanti

È noto che tutti i miorilassanti sono divisi in due grandi gruppi a seconda del meccanismo della loro azione: depolarizzante e non depolarizzante (competitivo). Per immaginare il loro meccanismo d'azione è necessario considerare brevemente la fisiologia della trasmissione neuromuscolare.

Fisiologia della trasmissione neuromuscolare

Ogni ramo del nervo motore termina con una sinapsi neuromuscolare. È costituito da due membrane: la membrana delle terminazioni nervose (presinaptica) e la membrana della fibra muscolare (placca terminale postsinaptica o motoria). Tra le membrane è presente uno spazio sinaptico di circa 500 angstrom, riempito con un liquido dalla consistenza gel. La trasmissione di un impulso da un nervo a una fibra muscolare avviene a causa del rilascio di acetilcolina, che viene sintetizzata e immagazzinata nella terminazione presinaptica.

A riposo, la piastra terminale del motore è in uno stato polarizzato: una carica elettrica negativa all'interno e una carica positiva sulla superficie esterna della membrana.

Quando il nervo motore è irritato, viene rilasciata acetilcolina, che attraversa la membrana presinaptica e scorre nella fessura sinaptica. Lì interagisce con i recettori colinergici sulla placca motrice.

Quando l'acetilcolina si combina con i recettori, si osserva un brusco cambiamento nella permeabilità della membrana postsinaptica, principalmente per gli ioni sodio e potassio. Il risultato di ciò è la depolarizzazione della placca motrice e la comparsa di un potenziale locale su di essa, seguita dalla contrazione della fibra muscolare.

L'acetilcolina, entro pochi millisecondi dal legame con i recettori colinergici, cessa la sua azione sotto l'influenza della colinesterasi, che la decompone in colina e acido acetico. Di conseguenza, la membrana postsinaptica si ripolarizza e la fibra muscolare si rilassa.

Rilassanti muscolari depolarizzanti e non depolarizzanti

Il meccanismo d'azione dei miorilassanti non depolarizzanti è che hanno un'affinità per i recettori dell'acetilcolina e competono con l'acetilcolina per la capacità di legarsi ad essi, impedendo al mediatore di accedere ai recettori. Come risultato dell’esposizione ai bloccanti neuromuscolari competitivi, la membrana postsinaptica si trova in uno stato di polarizzazione stabile e perde la sua capacità di depolarizzarsi. Di conseguenza, la fibra muscolare perde la capacità di contrarsi.

Il blocco neuromuscolare causato dai miorilassanti non depolarizzanti può essere interrotto con l'introduzione di farmaci anticolinesterasici (prozerina, neostigmina, galantamina). Sono in grado di bloccare la colinesterasi e quindi impedire la distruzione dell'acetilcolina. Allo stesso tempo, la competizione per i recettori della membrana postsinaptica si sposta verso il mediatore naturale e viene ripristinata la conduzione neuromuscolare.

L'effetto mioparalizzante dei miorilassanti depolarizzanti è dovuto al fatto che agiscono sulla membrana postsinaptica come l'acetilcolina, depolarizzandola e provocando la stimolazione della fibra muscolare. Tuttavia, poiché non vengono rimossi immediatamente dal recettore e bloccano l'accesso dell'acetilcolina ad esso, la depolarizzazione è relativamente lunga e insufficiente a mantenere il muscolo in uno stato contratto. Pertanto, quest'ultimo si rilassa.

Naturalmente, l'uso di farmaci anticolinesterasici come antidoti per i miorilassanti depolarizzanti sarà inefficace, poiché l'acetilcolina accumulata non farà altro che aumentare la depolarizzazione della membrana terminale e, quindi, aumentare, anziché diminuire, il grado di blocco neuromuscolare.

La seconda fase dell'azione dei rilassanti

È interessante notare che in tutti i casi, anche con una singola somministrazione di miorilassanti depolarizzanti, per non parlare della somministrazione di dosi ripetute, si riscontrano cambiamenti di varia gravità sulla membrana postsinaptica, consistenti nel fatto che il blocco depolarizzante è accompagnato da un blocco di tipo non depolarizzante. Questa è la cosiddetta seconda fase d'azione (termine precedente - "doppio blocco") di questo tipo di rilassante muscolare. Il meccanismo della seconda fase d'azione è ancora sconosciuto. Ovviamente la seconda fase d'azione può essere successivamente eliminata da farmaci anticolinesterasici e potenziata da miorilassanti non depolarizzanti.

Il rilassamento dei muscoli scheletrici può essere causato dall’anestesia regionale, da alte dosi di anestetici inalatori e da farmaci bloccanti neuromuscolari (il loro nome comune è miorilassanti). Nel 1942, Harold Griffith pubblicò i risultati dell'utilizzo di un estratto purificato di curaro (un veleno usato dagli indiani sudamericani sulle punte di freccia) per l'anestesia. I rilassanti muscolari divennero rapidamente parte integrante dell'arsenale farmacologico dell'anestesista. Come notò Griffith, i miorilassanti provocano il rilassamento dei muscoli scheletrici, non l’anestesia. In altre parole, i miorilassanti non portano a perdita di coscienza, amnesia e analgesia. Questo capitolo descrive i principi della trasmissione neuromuscolare e presenta i meccanismi d'azione, la struttura, le vie di eliminazione, le dosi e gli effetti collaterali di alcuni miorilassanti.

^ trasmissione neuromuscolare

Viene chiamato il sito in cui un motoneurone entra in contatto con una cellula muscolare sinapsi neuromuscolare(Fig. 9-1). Le membrane cellulari di un motoneurone e di una cellula muscolare sono separate da uno stretto spazio (20 nm) - fessura sinaptica. Quando il potenziale d'azione depolarizza il terminale del motoneurone, gli ioni calcio entrano dall'esterno nel citoplasma del nervo, provocando la fusione vescicole sinaptiche con membrana terminale presinaptica e il rilascio dell'acetilcolina in essi contenuta nella fessura sinaptica.

Riso. 9-1. giunzione neuromuscolare

Le molecole di acetilcolina si diffondono attraverso la fessura sinaptica e interagiscono con Recettori colinergici sensibili alla nicotina(recettori n-colinergici) di una parte specializzata della membrana cellulare muscolare - placca terminale del muscolo scheletrico.

Ciascun recettore colinergico è costituito da cinque subunità proteiche, due delle quali (subunità α) sono uguali e sono in grado di legare le molecole di acetilcolina (una subunità α - un sito di legame). Se entrambi i siti di legame sono occupati da due molecole di acetilcolina, la conformazione delle subunità cambia, il che porta ad un'apertura a breve termine (per 1 ms) del canale ionico che passa attraverso lo spessore del recettore (Fig. 9-2 ).

Attraverso il canale aperto, i cationi iniziano a fluire (sodio e calcio - dall'esterno nella cellula, potassio - dalla cellula verso l'esterno), causando la comparsa potenziale della piastra terminale. Il contenuto di una vescicola sinaptica - un quanto di acetilcolina - provoca potenziale della piastra terminale in miniatura(1 quanto - 10.000 molecole di acetilcolina). Se l'acetilcolina è occupata Abbastanza recettori, allora il potenziale totale della placca terminale diventa abbastanza potente da depolarizzare la membrana postsinaptica attorno alla sinapsi. I canali del sodio in questa parte della membrana cellulare muscolare si aprono sotto l'influenza di una differenza di potenziale (a differenza dei canali nei recettori della placca terminale, che si aprono quando interagiscono con l'acetilcolina). emergenti potenziale d'azione si diffonde lungo la membrana della cellula muscolare e il sistema dei tubuli T, provocando l'apertura dei canali del sodio e il rilascio di ioni calcio dalle cisterne del reticolo sarcoplasmatico. Il calcio rilasciato media l'interazione delle proteine ​​contrattili actina e miosina, che porta alla contrazione della fibra muscolare. La quantità di acetilcolina rilasciata supera solitamente di gran lunga il minimo richiesto per lo sviluppo di un potenziale d'azione. Alcune malattie interrompono il processo di trasmissione neuromuscolare: nella sindrome miastenica di Eaton-Lambert vengono rilasciate quantità insufficienti di acetilcolina, nella miastenia grave (miastenia gravità) ridotto numero di recettori colinergici.

Enzima specifico del substrato acetilcolinesterasi idrolizza rapidamente l'acetilcolina in acido acetico e colina. Le molecole di questo enzima (chiamato anche specifica O vero, colinesterasi) fissato nella piastra terminale in prossimità dei recettori colinergici. Alla fine, i canali ionici si chiudono, determinando la ripolarizzazione della piastra terminale. Quando la propagazione del potenziale d'azione si interrompe, anche i canali ionici nella membrana della fibra muscolare si chiudono. Il calcio ritorna nel reticolo sarcoplasmatico e la fibra muscolare si rilassa.

Riso. 9-2. Il legame dell'acetilcolina al recettore della placca terminale del muscolo scheletrico apre il canale e induce una corrente ionica

^ Blocco depolarizzante e non depolarizzante

I rilassanti muscolari sono divisi in due classi: depolarizzanti e non depolarizzanti (Tabella 9-1). Questa suddivisione riflette le differenze nel meccanismo d'azione, nella risposta alla stimolazione dei nervi periferici e nel successivo ripristino della conduzione neuromuscolare.

^ Meccanismo di azione

Rilassanti muscolari depolarizzanti struttura simile all'acetilcolina, interagiscono con i recettori n-colinergici e causano il potenziale d'azione della cellula muscolare. Tuttavia, a differenza dell'acetilcolina, i miorilassanti depolarizzanti non idrolizzato acetilcolinesterasi e la loro concentrazione nella fessura sinaptica non diminuisce per lungo tempo, causando una depolarizzazione prolungata della lamina terminale.

La depolarizzazione prolungata della placca terminale porta al rilassamento muscolare. Si verifica il rilassamento muscolare nel seguente modo: come accennato in precedenza, un potente potenziale della placca terminale è in grado di depolarizzare la membrana postsinaptica attorno alla sinapsi. La successiva apertura dei canali del sodio, tuttavia, è di breve durata. Dopo l'eccitazione e l'apertura iniziali, i canali si chiudono. Inoltre, i canali del sodio non possono riaprirsi finché non si è verificata la ripolarizzazione laminare terminale. A sua volta, la ripolarizzazione della placca terminale è impossibile finché il miorilassante depolarizzante è associato ai recettori colinergici. Poiché i canali nella membrana attorno alla sinapsi sono chiusi, il potenziale d'azione si secca e la membrana delle cellule muscolari si ripolarizza, provocando il rilassamento muscolare. Questo blocco della conduzione neuromuscolare si chiama I fase del blocco depolarizzante.

^ TABELLA 9-1. Depolarizzante e

Rilassanti muscolari depolarizzanti	Rilassanti muscolari non depolarizzanti
azione breve	Lunga recitazione
Succinilcolina	tubocurarina
Decametonio	Metocurina
	Doxacurio
	pancuronio
	Pipecuronio
	Gallammina
	durata media
	Atracurio
	Vecuronio
	Rocuronio
	azione breve
	Mivacurium

Anche i miorilassanti non depolarizzanti si legano ai recettori colinergici, ma ciò non porta a cambiamenti conformazionali che causano l'apertura del canale. Poiché in questo caso l'acetilcolina non interagisce con i recettori, non si verifica il potenziale della piastra terminale.

^ Quindi, i miorilassanti depolarizzanti agiscono come agonisti dei recettori colinergici e non depolarizzanti - come antagonisti competitivi. Questa differenza fondamentale nel meccanismo d'azione spiega la differenza nell'effetto dei farmaci sull'organismo in alcune malattie. Ad esempio, una diminuzione cronica del rilascio di acetilcolina (con denervazione muscolare traumatica) stimola un aumento compensatorio dei recettori colinergici sulle placche terminali dei muscoli scheletrici. Ciò potenzia l'effetto dei rilassanti muscolari depolarizzanti (up-regulation - più recettori vengono depolarizzati), ma indebolisce l'effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti (è necessario bloccare più recettori). Una diminuzione del numero di recettori colinergici (ad esempio, la down-regulation nella miastenia grave), al contrario, indebolisce l'effetto dei miorilassanti depolarizzanti e potenzia l'effetto di quelli non depolarizzanti.

^ Risposta alla stimolazione nervo periferico

Il monitoraggio della trasmissione neuromuscolare mediante stimolazione del nervo periferico e registrazione della risposta muscolare evocata è stato discusso nel cap. 6. Per la stimolazione vengono utilizzati impulsi elettrici sovramassimali di forma quadrata. Quattro modalità di stimolazione sono ampiamente utilizzate. Stimolazione tetanica: una serie continua di impulsi con una frequenza di 50-100 Hz, applicata per 5 s.

^ Singolo stimolo: un singolo impulso della durata di 0,2 mc.

Una serie di quattro impulsi (nome inglese - treno di quattro, abbreviato in TOF; di seguito verrà utilizzato il termine generalmente accettato "modalità TOF"): una serie di quattro impulsi della durata di 0,2 mc ciascuno, applicati per 2 s (frequenza 2 Hz).

^ Stimolazione in modalità doppio flash

(AVV): una serie di tre impulsi brevi (0,2 mc) con un intervallo di 20 mc (frequenza 50 Hz), poi una pausa lunga 750 mc, dopodiché si ripetono due (RTDV 3.2) o tre (RTDV 3.3) impulsi, simili al iniziale (Fig. 6-35).

attenuazione, cioè, una graduale diminuzione della risposta muscolare evocata con stimolazione nervosa prolungata o ripetuta, caratteristica dell'azione dei miorilassanti non depolarizzanti (Tabella 9-2). L'attenuazione è spiegata dal fatto che i miorilassanti non depolarizzanti riducono la quantità di acetilcolina disponibile che può essere rilasciata in seguito alla stimolazione nervosa (blocco della mobilizzazione dell'acetilcolina). Pieno recupero la conduzione neuromuscolare è chiaramente correlata all'assenza di attenuazione. Poiché l'attenuazione viene rilevata meglio con la stimolazione tetanica e la doppia stimolazione flash che con TOF e stimoli singoli ripetuti, è preferibile utilizzare le prime due modalità per valutare l'utilità del ripristino della conduzione neuromuscolare al termine dell'anestesia.

La capacità della stimolazione tetanica di migliorare la risposta a un singolo impulso è chiamata sollievo post-tetanico. Il sollievo post-tetanico può essere dovuto ad un aumento compensatorio della mobilizzazione dell’acetilcolina dopo la stimolazione tetanica.

In contrasto con il blocco non depolarizzante per

La fase I del blocco depolarizzante viene insolitamente attenuata durante la stimolazione tetanica e nella modalità TOF e non si verifica alcun sollievo post-tetanico. Tuttavia, se la dose di un rilassante muscolare depolarizzante è eccessivamente elevata, la qualità del blocco cambia: inizia ad assomigliare a un miorilassante non depolarizzante. Questo fenomeno è stato nominato

La fase II del blocco depolarizzante può essere spiegata dai cambiamenti ionici e conformazionali che si verificano durante la depolarizzazione prolungata della cellula muscolare.

^ TABELLA 9-2. risposte muscolari evocate stimolazione elettrica nervo periferico: caratteristico del nervo depolarizzante (IOEI lfase) e blocchi non depolarizzanti

Ripristino della conduzione neuromuscolare

I miorilassanti depolarizzanti non interagiscono con l'acetilcolinesterasi. Dalla regione della sinapsi neuromuscolare entrano nel flusso sanguigno, dopo di che subiscono idrolisi nel plasma e nel fegato sotto l'azione di un altro enzima, la pseudocolina esterasi (sinonimi - colinesterasi non specifica, colinesterasi plasmatica). Questo processo procede molto rapidamente, il che è favorevole: non esistono antidoti specifici per il blocco depolarizzante.

Ad eccezione del mivacurio, i miorilassanti non depolarizzanti non vengono idrolizzati né dall’acetilcolinesterasi né dalla pseudocolinesterasi. Con un blocco non depolarizzante, il ripristino della conduzione neuromuscolare è dovuto alla ridistribuzione, alla parziale degradazione metabolica e all'escrezione di rilassanti muscolari non depolarizzanti, oppure può essere causato dall'esposizione ad antidoti specifici - inibitori dell'acetilcolinesterasi (capitolo 10). Poiché gli inibitori dell’acetilcolinesterasi aumentano la quantità di acetilcolina disponibile nelle sinapsi neuromuscolari, che compete con i rilassanti depolarizzanti, non sono in grado di eliminare il blocco depolarizzante. Infatti, aumentando la concentrazione di acetilcolina disponibile a livello della giunzione neuromuscolare e diminuendo l’attività della pseudocolinesterasi plasmatica, gli inibitori dell’acetilcolinesterasi aumentano la durata del blocco depolarizzante.

^ Rilassanti muscolari depolarizzanti

Succinilcolina (Ditylin)

La succinilcolina è l'unico miorilassante non depolarizzante attualmente utilizzato in clinica.

Struttura

I rilassanti muscolari sopprimono la conduzione neuromuscolare a causa della loro somiglianza con l'acetilcolina. Quindi, tutti i miorilassanti sono composti di ammonio quaternario. La succinilcolina (sinonimi - suxametonio e diacetilcolina) è costituita da due molecole interconnesse di acetilcolina (Fig. 9-3). La somiglianza strutturale con l'acetilcolina spiega il meccanismo d'azione, gli effetti collaterali e il metabolismo della succinilcolina. A causa della somiglianza strutturale, l’allergia a un miorilassante indica un alto rischio di allergia crociata ad altri miorilassanti.

^ Metabolismo ed escrezione

La popolarità duratura della succinilcolina è dovuta alla rapida insorgenza d'azione (30-60 secondi) e alla breve durata dell'effetto (solitamente
Dopo essere entrata nel flusso sanguigno, la stragrande maggioranza della succinilcolina sotto l'influenza della pseudocolinesterasi viene rapidamente idrolizzata in succinilmonocolina. Questa reazione è così efficace che solo una parte della succinilcolina raggiunge la giunzione neuromuscolare. Dopo che la concentrazione del farmaco nel siero del sangue diminuisce, le molecole di succinilcolina iniziano a diffondersi dal complesso con i recettori colinergici nel flusso sanguigno e viene ripristinata la conduzione neuromuscolare.

L'azione del farmaco si prolunga con l'aumento delle dosi e dei disturbi metabolici. Il metabolismo della succinilcolina è compromesso dall'ipotermia, nonché da una bassa concentrazione o da un difetto ereditario della pseudocolinesterasi. L'ipotermia rallenta l'idrolisi. La concentrazione sierica della pseudocolinesterasi (misurata in U/L) può diminuire durante la gravidanza, malattie epatiche e sotto l'influenza di alcuni farmaci (Tabella 9-3).

Nel 2% dei pazienti, un allele del gene della pseudocolinesterasi è normale, il secondo è patologico (un difetto eterozigote nel gene della pseudocolinesterasi), che prolunga in qualche modo l'effetto del farmaco (fino a 20-30 minuti). In 1 paziente su 3000, entrambi gli alleli del gene della pseudocolinesterasi sono patologici (difetto omozigote nel gene della pseudocolinesterasi), per cui l'attività della pseudocolinesterasi diminuisce di 100 volte rispetto alla norma. Contrariamente alla ridotta concentrazione e al difetto eterozigote della pseudocolinesterasi, quando la durata del blocco neuromuscolare aumenta solo 2-3 volte, con un difetto omozigote, il blocco neuromuscolare dopo l'iniezione di succinilcolina dura molto a lungo (fino a 6-8 ore). Tra i geni patologici della pseudocolinesterasi, la variante della dibucaina è la più comune.

La dibucaina è un anestetico locale che inibisce l'attività della pseudocolinesterasi normale dell'80%, l'attività della pseudocolinesterasi del 60% in un difetto eterozigote e del 20% in un difetto omozigote. La percentuale di inibizione dell'attività della pseudocolinesterasi è chiamata numero dibucaina. Il numero di dibucaina è direttamente proporzionale all'attività funzionale della pseudocolinesterasi e non dipende dalla sua concentrazione. Pertanto, per determinare l'attività della pseudocolinesterasi in uno studio di laboratorio, la concentrazione dell'enzima viene misurata in unità / l (un fattore secondario che determina l'attività) e viene determinata la sua utilità qualitativa: il numero di dibucaina (il fattore principale che determina l'attività). In caso di paralisi prolungata dei muscoli scheletrici che si verifica dopo la somministrazione di succinilcolina a pazienti con pseudocolinesterasi patologica (sinonimo di pseudocolinesterasi atipica), la ventilazione meccanica deve essere eseguita fino al ripristino della conduzione neuromuscolare. In alcuni paesi (ma non negli Stati Uniti), vengono utilizzate preparazioni di colinesterasi plasmatica umana trattate termicamente. Sebbene sia possibile utilizzare plasma fresco congelato, il rischio di infezione solitamente supera il beneficio della trasfusione.

Riso. 9-3. Struttura chimica dei miorilassanti

^ Interazione con i farmaci

Diversi farmaci possono interferire con l’azione dei miorilassanti (Tabella 9-4). Per quanto riguarda la succinilcolina, l'interazione con due gruppi di farmaci è particolarmente importante.

^ A. Inibitori dell'acetilcolinesterasi. Sebbene gli inibitori dell’acetilcolinesterasi eliminino il blocco non depolarizzante, lo prolungano in modo significativoIOfase del blocco depolarizzante. Questo fenomeno è spiegato da due meccanismi. Innanzitutto, l'inibizione dell'acetilcolinesterasi porta ad un aumento della concentrazione di acetilcolina nel terminale nervoso, che stimola ulteriormente la depolarizzazione. In secondo luogo, questi farmaci inibiscono l'attività della pseudocolinesterasi, che impedisce l'idrolisi della succinilcolina. I composti organici del fosforo, ad esempio, provocano l'inibizione irreversibile dell'acetilcolinesterasi, che prolunga l'azione della succinilcolina di 20-30 minuti.

^ TABELLA 9-3.Farmaci che riducono la concentrazione sierica della pseudocolinesterasi

^ Medicinale	Descrizione
ecotiofato	Un inibitore irreversibile dell'acetilcolinesterasi usato per trattare il glaucoma
neostigmina, piridostigmina	Inibitori reversibili dell'acetilcolinesterasi
Esafluorenio	Rilassante muscolare non depolarizzante usato raramente
Fenelzina	Inibitore della monoaminossidasi
Ciclofosfamide, mecloretamina	Farmaci antitumorali
Trimetafano	Farmaco per l'ipotensione controllata

^ B. Rilassanti muscolari non depolarizzanti. L'introduzione di miorilassanti non depolarizzanti a basse dosi prima dell'iniezione di succinilcolina impedisce lo sviluppo della prima fase del blocco depolarizzante. I miorilassanti non depolarizzanti si legano ai recettori colinergici, eliminando parzialmente la depolarizzazione causata dalla succinilcolina. Un'eccezione è il pancuronio, che potenzia l'azione della succinilcolina grazie all'inibizione della pseudocolinesterasi. Se la dose di succinilcolina è sufficientemente elevata per lo sviluppo della fase II del blocco depolarizzante, la somministrazione preliminare di un miorilassante non depolarizzante a una dose bassa potenzia il rilassamento muscolare. Allo stesso modo, dopo la somministrazione di succinilcolina ad una dose che consente l'intubazione tracheale, la necessità di miorilassanti non depolarizzanti rimane ridotta per 30 minuti.

Dosaggio

A causa della sua rapida insorgenza e della breve durata d'azione, molti anestesisti considerano la succinilcolina il rilassante muscolare di scelta per l'intubazione tracheale di routine degli adulti. Sebbene il roku-ronio inizi ad agire quasi con la stessa rapidità della succinilcolina, provoca un blocco più lungo. Negli adulti, la dose di succinilcolina necessaria per l'intubazione tracheale è di 1-1,5 mg/kg per via endovenosa. Somministrazione intermittente di succinilcolina a basse dosi (10 mg) o a lungo termine introduzione a goccia(1 g per 500-1000 ml di soluzione), titolato per effetto, viene utilizzato in alcuni interventi chirurgici che richiedono un rilassamento muscolare a breve termine ma pronunciato (ad esempio durante l'endoscopia degli organi ENT). Il blu di metilene viene spesso aggiunto alla soluzione di succinilcolina per evitare confusione con altri fluidi di infusione. Per prevenire un sovradosaggio del farmaco e lo sviluppo di un blocco depolarizzante di fase II, è necessario effettuare un monitoraggio costante della conduzione neuromuscolare utilizzando la stimolazione dei nervi periferici. Il mantenimento del rilassamento muscolare con la succinilcolina ha perso la sua precedente popolarità con l'avvento del mivacurium, un rilassante muscolare non depolarizzante a breve durata d'azione.

^ TABELLA 9-4.Interazione dei miorilassanti con altri farmaci: potenziamento (+) e inibizione (-) del blocco neuromuscolare

^ Medicinale	Blocco depolarizzante	Blocco non depolarizzante	Commenti
Antibiotici	+	+	Streptomicina, colistina, polimixina, tetraciclina, lincomicina, clindamicina, bacitracina
Anticonvulsivanti	?	-	Fenitoina, carbamazepina
Antiaritmico	+	+	Chinidina, lidocaina, calcioantagonisti, procainamide
Ipotensivo	+	+	Trimetafano, nitroglicerina (ha effetto solo sul pancuronio)
Inibitori dell'acetilcolinesterasi	+		Neostigmina, piridostigmina, edrofonio
Dantrolene	?	+	Utilizzato per il trattamento dell'ipertermia maligna (contiene un gruppo di ammonio quaternario)
Furosemide			Effetto bifasico dose-dipendente
	+	+
1-4mg/kg	-	-
Anestetici per inalazione	+	+	L'isoflurano e l'enflurano sono più forti dell'alotano; alotano: più forte del protossido di azoto
Ketamina	?	+
Anestetici locali	+	+
carbonato di litio	+	?	Rallenta la comparsa e aumenta la durata d'azione della succinilcolina; viene descritto l'unico caso di prolungamento di un blocco non depolarizzante
Solfato di magnesio	+	+	Utilizzato per il trattamento della preeclampsia e dell'eclampsia della gravidanza

Poiché la succinilcolina non è liposolubile, la sua distribuzione è limitata allo spazio extracellulare. La proporzione di spazio extracellulare per chilogrammo di peso corporeo è maggiore nei neonati e nei lattanti che negli adulti. Pertanto, la dose di succinilcolina nei bambini è maggiore rispetto a quella degli adulti. Con la somministrazione/m di succinilcolina nei bambini, anche una dose di 4-5 mg/kg non sempre consente di ottenere il completo rilassamento muscolare.

^

La succinilcolina è un farmaco relativamente sicuro, a condizione che i suoi numerosi effetti collaterali siano chiaramente compresi ed evitati. La succinilcolina è controindicata nei bambini e negli adolescenti a causa di alto rischio rabdomiolisi, iperkaliemia e arresto cardiaco in bambini con miopatia non riconosciuta.

A. Sistema cardiovascolare. Poiché la struttura di tutti i miorilassanti è simile alla struttura dell'acetilcolina, non sorprende che interagiscano anche con i recettori colinergici al di fuori della sinapsi neuromuscolare. L'acetilcolina è un neurotrasmettitore presente in tutto il sistema nervoso parasimpatico e in parte del sistema nervoso simpatico (gangli simpatici, midollare surrenale e ghiandole sudoripare).

La succinilcolina stimola non solo i recettori n-colinergici della sinapsi neuromuscolare, ma stimola anche tutti i recettori colinergici. La stimolazione dei recettori n-colinergici dei gangli parasimpatici e simpatici, nonché dei recettori colinergici sensibili alla muscarina (recettori m-colinergici) del nodo senoatriale nel cuore porta ad un aumento o una diminuzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca.

La succinilmonocolina (un metabolita della succinilcolina) stimola i recettori m-colinergici del nodo senoatriale, che causa bradicardia. Sebbene i bambini siano particolarmente sensibili a questo effetto, anche gli adulti sviluppano bradicardia dopo una seconda dose di succinilcolina. L'atropina viene somministrata per prevenire la bradicardia: in tutte le fasce d'età Necessariamente prima dell'iniezione della seconda dose di succinilcolina e nei bambini spesso prima della prima iniezione. Dosi di atropina: nei bambini - 0,02 mg / kg IV, negli adulti - 0,4 mg IV. Occasionalmente, la succinilcolina provoca bradicardia nodale e ritmi ectopici ventricolari.

^ B. Fascicolazioni. Con l'introduzione della succinilcolina, l'inizio del rilassamento muscolare è segnalato dalle contrazioni delle unità motorie visibili all'occhio, chiamate fascicolazioni. Le fascicolazioni possono essere prevenute mediante la somministrazione preventiva di una bassa dose di un miorilassante non depolarizzante. Poiché questa interazione impedisce lo sviluppo del blocco depolarizzante di fase I, sono necessarie dosi elevate di succinilcolina (1,5 mg/kg).

^ B. Iperkaliemia. Con l'introduzione della succinilcolina, la depolarizzazione porta al fatto che il potassio viene rilasciato dai muscoli sani in una quantità sufficiente ad aumentare la sua concentrazione nel siero di 0,5 meq / l. A una normale concentrazione di potassio, questo fenomeno non avviene significato clinico, ma in alcune condizioni (ustioni, traumi estesi, alcune malattie neurologiche, ecc. - Tabella 9-5), l'iperkaliemia risultante può essere pericolosa per la vita. Il successivo arresto cardiaco è spesso refrattario alle misure di rianimazione standard: calcio, insulina, glucosio, bicarbonato, gomma a scambio cationico, dantrolene e persino la circolazione artificiale sono necessari per ridurre la concentrazione di potassio ed eliminare l'acidosi metabolica. Se la lesione provoca denervazione (ad esempio, in caso di rottura trasversale completa del midollo spinale, molti gruppi muscolari vanno incontro a denervazione). Nota. per.), quindi si formano recettori colinergici sulle membrane muscolari all'esterno della sinapsi neuromuscolare, che, quando viene somministrata succinilcolina, provoca una depolarizzazione muscolare onnicomprensiva e un potente rilascio di potassio nel flusso sanguigno. Somministrazione preliminare di un rilassante muscolare non depolarizzante Non provoca una significativa prevenzione del rilascio di potassio e Non elimina le minacce

complicazioni potenzialmente letali. Il rischio di iperkaliemia raggiunge il picco tra il 7° e il 10° giorno dopo l’infortunio, ma il momento esatto del periodo di rischio non è noto.

^ G. Dolore muscolare. La succinilcolina aumenta l'incidenza della mialgia nel periodo postoperatorio. I reclami di mialgia si verificano più spesso nelle giovani donne dopo interventi chirurgici ambulatoriali. Durante la gravidanza, così come nell'infanzia e nella vecchiaia, il rischio di mialgia diminuisce. I dati sull’effetto della pre-somministrazione di miorilassanti non depolarizzanti sul dolore muscolare sono controversi.

^ D. Aumento della pressione nella cavità dello stomaco. La fascicolazione dei muscoli della parete addominale aumenta la pressione nel lume dello stomaco, che a sua volta porta ad un aumento del tono dello sfintere esofageo inferiore. Pertanto, questi due effetti si escludono a vicenda e la succinilcolina non sembra aumentare il rischio di reflusso gastrico e di aspirazione polmonare. La somministrazione preliminare di un miorilassante non depolarizzante impedisce sia un aumento della pressione nel lume gastrico che un aumento compensatorio del tono dello sfintere esofageo inferiore.

^ E. Aumento della pressione intraoculare. muscoli bulbo oculare differiscono dagli altri muscoli striati in quanto contengono molte placche terminali su ciascuna cellula. La somministrazione di succinilcolina provoca una prolungata depolarizzazione della membrana e contrazione dei muscoli del bulbo oculare, che aumenta la pressione intraoculare e può danneggiare occhio ferito. La somministrazione preliminare di un miorilassante non depolarizzante non sempre impedisce l'aumento della pressione intraoculare.

^ G. Ipertermia maligna. La succinilcolina è un potente fattore scatenante (fattore provocatorio) dell'ipertermia maligna, una malattia ipermetabolica dei muscoli scheletrici. sintomo precoce l'ipertermia maligna è spesso una contrazione paradossa dei muscoli della mascella dopo la somministrazione di succinilcolina (vedi "Un caso clinico", cap. 44).

^ TABELLA 9-5.Condizioni in cui esiste un alto rischio di sviluppare iperkaliemia associata all'uso di succinilcolina

• 
  brucia
• 
  Trauma importante
• 
  Grave infezione intra-addominale
• 
  lesioni del midollo spinale
• 
  Encefalite
• 
  Colpo
• 
  Sindrome di Guillain Barre
• 
  Forma grave della malattia di Parkinson
• 
  Tetano
• 
  Immobilità prolungata
• 
  Rottura di un aneurisma arterioso del cervello
• 
  Polineuropatia
• 
  Lesione craniocerebrale chiusa
• 
  Annegamento
• 
  Shock emorragico con acidosi metabolica
• 
  Miopatie (p. es., distrofia di Duchenne)

3. Contrazioni generalizzate. Nella miotonia la somministrazione di succinilcolina può causare mioclono.

^ I. Paralisi prolungata dei muscoli scheletrici. Come notato in precedenza, a basse concentrazioni di pseudocolinesterasi normale, la somministrazione di succinilcolina provoca un moderato allungamento del blocco depolarizzante. Dopo la somministrazione di succinilcolina a pazienti con pseudocolinesterasi patologica, si verifica una paralisi prolungata dei muscoli scheletrici. In assenza di un adeguato supporto respiratorio, questa complicanza rappresenta un grave pericolo.

^ K. Aumento della pressione intracranica. In alcuni pazienti, la succinilcolina provoca l'attivazione dell'EEG, un moderato aumento del flusso sanguigno cerebrale e della pressione intracranica. Mantenimento della pervietà vie respiratorie e IVL nella modalità di iperventilazione indebolisce l'aumento della pressione intracranica. Un aumento della pressione intracranica può anche essere prevenuto mediante la somministrazione preventiva di un miorilassante non depolarizzante e l’iniezione di lidocaina (1,5-2 mg/kg) 2-3 minuti prima dell’intubazione. L'intubazione tracheale aumenta la pressione intracranica in modo significativamente maggiore della succinilcolina.

^ Rilassanti muscolari non depolarizzanti

Caratteristiche farmacologiche

Attualmente vengono prodotti numerosi farmaci non depolarizzanti (Tabelle 9-6). La scelta di un rilassante muscolare non depolarizzante dipende dalle proprietà individuali del farmaco, che sono in gran parte determinate dalla sua struttura. Per esempio, i composti steroidei hanno un effetto vagolitico (cioè sopprimono la funzione del nervo vago) e le benzochinoline rilasciano istamina dai mastociti.

^ A. Influenza sul sistema nervoso autonomo. I miorilassanti non depolarizzanti in dosi cliniche hanno effetti diversi sui recettori n- e m-colinergici. La tubocurarina e, in misura minore, la metocurina bloccano i gangli autonomici, riducendo l'aumento della frequenza cardiaca e della contrattilità miocardica mediata dal sistema nervoso simpatico nell'ipotensione arteriosa e in altri tipi di stress operativo. Il pancuronio e la gallamina, al contrario, bloccano i recettori m-colinergici del nodo senoatriale, provocando tachicardia.

^ TABELLA 9-6.Farmacologia dei miorilassanti non depolarizzanti

Miorelak-sant	Metabolismo	^ Principale sentiero eliminazione	Inizio dell'azione		Durata	Rilascio di istamina	Blocco del nervo vago	^ Potenza relativa 1	Parente costo 2
tubocurarina	Minore	reni		++	+++	+++	DI	1	Basso
Metocurina	Minore	reni		++	+++	++	DI	2	medio
Atracurio	+++	Minore		++	++	+	DI	1	Alto
Mivacurium	+++	Minore		++	+	+	DI	2,5	medio
Doxacurio	Minore	reni		+	+++	DI	DI	12	Alto
pancuronio	+	reni		++	+++	DI	++	5	Basso
Pipecuronio	+	reni		++	+++	DI	DI	6	Alto
Vecuronio	+	Bile		++	++	DI	DI	5	Alto
Rocuronio	Minore	Bile		+++	++	DI	+	1	Alto

Nota. Inizio dell'azione: + - lento; ++ - moderatamente veloce; +++ - veloce.

Durata dell'azione: + - farmaco ad azione breve; ++ - farmaco di media durata d'azione;

+++ - farmaco ad azione prolungata.

Rilascio di istamina: O - assente; + - insignificante; ++ - intensità media; +++ - significativo.

Blocco del nervo vago: O - assente; + - insignificante; ++ - grado medio.

2 Basato sul prezzo medio all'ingrosso per 1 ml del farmaco, che non in tutti i casi riflette la forza e la durata d'azione.

Potente effetto vagolitico della gallamina (limitato ai recettori colinergici del cuore.- ^ Quandospada. trans.) ristretto significativamente la sua applicazione clinica. Se utilizzati alle dosi raccomandate, atracurium, mivacurium, doxacurium, vecuronium e pipecuronium non hanno un effetto significativo sul sistema nervoso autonomo.

^ B. Rilascio di istamina. Il rilascio di istamina dai mastociti può causare broncospasmo, arrossamento della pelle e ipotensione arteriosa a causa della vasodilatazione periferica. Il grado di rilascio dell'istamina in ordine decrescente è presentato come segue: tubo-curarina > metocurina > atracurio e mivacurio. La lentezza della somministrazione e l'uso preventivo dei bloccanti H 1 e H 2 eliminano questi effetti collaterali.

^ B. Clearance epatica. Solo il pancuronio e il vecuronio vengono ampiamente metabolizzati nel fegato. La principale via di escrezione di vecuronio e rocuronio è attraverso la bile. L’insufficienza epatica prolunga l’azione del pancuronio e del rocuronio, ma ha un effetto più debole sul vecuronio. Atracurio e mivacurio sono sottoposti ad un esteso metabolismo extraepatico.

^ D. Escrezione renale. L'eliminazione della metocurina e della gallamina dipende quasi interamente dall'escrezione renale, quindi questi farmaci sono controindicati nell'insufficienza renale. Tuttavia, la metocurina e la gallamina sono ionizzate e possono essere rimosse mediante emodialisi. Tubocurarina, doxacurium, pancuronium, vecuronium e pipecuronium vengono escreti solo parzialmente attraverso i reni, quindi l'insufficienza renale prolunga la loro azione. L’eliminazione di atracurio e mivacurio non dipende dalla funzionalità renale.

^ D. Possibilità di applicazione per intubazione tracheale. Solo il rocuronio provoca un blocco neuromuscolare con la stessa rapidità della succinilcolina. Lo sviluppo dell'effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere accelerato utilizzandoli in dosi elevate o saturanti. Sebbene una dose elevata acceleri l’inizio del rilassamento muscolare, allo stesso tempo aggrava gli effetti collaterali e aumenta la durata dell’azione. Ad esempio, con l'introduzione di pancuronio alla dose di 0,15 mg/kg, è possibile intubare la trachea dopo 90 s, ma ciò determina ipertensione arteriosa grave e tachicardia, e la durata di un blocco irreversibile può superare i 45 minuti.

L'emergere di farmaci ad azione media (atracurium, vecuronium, rocuronium) e di farmaci a breve durata d'azione (mivacurium) ha portato all'introduzione diffusa di miorilassanti in due dosi utilizzando una dose di carico. Teoricamente, l'introduzione del 10-15% della dose standard per l'intubazione 5 minuti prima dell'induzione dell'anestesia provoca il blocco di un numero significativo di recettori n-colinergici, per cui la successiva iniezione della dose rimanente provoca rapidamente il rilassamento muscolare. Una dose di carico generalmente non causa una paralisi del muscolo scheletrico clinicamente significativa perché richiede un blocco dei recettori del 75-80% (margine di sicurezza neuromuscolare). Tuttavia, in alcuni casi, una dose di carico blocca un numero sufficientemente elevato di recettori, il che porta a mancanza di respiro e disfagia. In questo caso il paziente deve essere calmato e l'induzione dell'anestesia deve essere effettuata rapidamente. A insufficienza respiratoria una dose di carico può compromettere significativamente la funzione respiratoria e ridurre la quantità di ossiemoglobina. La dose di carico consente l'intubazione della trachea 60 secondi dopo la dose principale di rocuronio e 90 secondi dopo la dose principale di altri miorilassanti ad azione media. Rocuronio- è il miorilassante non depolarizzante di scelta per l'induzione sequenziale rapida perché induce rapidamente il rilassamento muscolare, non ha effetti collaterali significativi anche a dosi elevate e ha una durata d'azione moderata.

^ E. Fascicolazioni. Per prevenire le fascicolazioni, il 10-15% della dose standard di un miorilassante non depolarizzante per l'intubazione (precurarizzazione) viene somministrato 5 minuti prima della succinilcolina. A questo scopo può essere utilizzata la stragrande maggioranza dei miorilassanti non depolarizzanti, il più efficace dei quali è la tubocurarina. Poiché i miorilassanti non depolarizzanti sono antagonisti di fase I del blocco depolarizzante, la dose di succinilcolina deve essere elevata (1,5 mg/kg).

^ G. Effetto potenziante degli anestetici per inalazione. Gli anestetici per inalazione riducono la necessità di miorilassanti non depolarizzanti di almeno il 15%. Il grado di potenziamento postsinaptico dipende sia dall'anestetico utilizzato (isoflurano, sevoflurano, desflurano ed enflurano > alotano > protossido di azoto/ossigeno/oppio) sia dal miorilassante utilizzato (tubocurarina e pancuronio > vecuronio e atracurio).

^ 3. Effetto potenziante di altri miorilassanti non depolarizzanti: la combinazione di alcuni miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina e pancuronio) non provoca un additivo, ma un effetto potenziante. Un ulteriore vantaggio di alcune combinazioni è

Si nota una riduzione degli effetti collaterali: ad esempio il pancuronio indebolisce l'effetto ipotensivo della tubocurarina. La mancanza di potenziamento nell'interazione di miorilassanti con una struttura simile (ad esempio vecuronio e pancuronio) ha dato origine alla teoria secondo cui il potenziamento si verifica a causa di piccole differenze nel meccanismo d'azione.

^ Influenza di alcuni parametri su proprietà farmacologiche miorilassanti non depolarizzanti

Una temperatura. L'ipotermia prolunga il blocco neuromuscolare a causa dell'inibizione del metabolismo (p. es., mivacurium, atracurium) e della lenta escrezione (p. es., tubocurarina, metocurina, pancuronio).

^ B. Equilibrio acido-base. L’acidosi respiratoria potenzia l’azione della maggior parte dei miorilassanti non depolarizzanti e inibisce il ripristino della conduzione neuromuscolare da parte degli inibitori dell’acetilcolinesterasi. Di conseguenza, l'ipoventilazione nel periodo postoperatorio impedisce il completo ripristino della conduzione neuromuscolare. Le informazioni sull’impatto di altri disturbi acido-base sono controverse a causa dei concomitanti cambiamenti del pH. fluido extracellulare, pH intracellulare, concentrazioni di elettroliti e differenze strutturali tra miorilassanti (ad esempio, composti di ammonio mono- e bis-quaternari; rilassanti steroidei e benzochinoline).

^ B. Disturbi elettrolitici. L'ipokaliemia e l'ipocalcemia potenziano il blocco non depolarizzante. L’effetto dell’ipercalcemia è imprevedibile. L'ipermagnesemia, che può verificarsi durante il trattamento della preeclampsia con solfato di magnesio, potenzia il blocco non depolarizzante a causa della competizione con il calcio nelle placche terminali del muscolo scheletrico.

^ G. Età. I neonati hanno una maggiore sensibilità ai miorilassanti a causa dell'immaturità delle giunzioni neuromuscolari. Tuttavia, questa ipersensibilità non causa necessariamente una diminuzione della necessità di miorilassanti: un ampio spazio extracellulare nei neonati aumenta il volume di distribuzione.

^ D. Interazione con farmaci. Come già notato, molti farmaci potenziano il blocco non depolarizzante (Tabella 9-4). L'interazione avviene su vari livelli: strutture presinaptiche, recettori colinergici postsinaptici, membrane cellulari muscolari.

^ E. Malattie concomitanti. Le malattie del sistema nervoso e dei muscoli hanno un profondo effetto sull'azione dei miorilassanti (Tabella 9-7). La cirrosi epatica e l'insufficienza renale cronica spesso aumentano il volume di distribuzione e diminuiscono la concentrazione plasmatica dei farmaci idrosolubili come i miorilassanti. Allo stesso tempo, aumenta la durata d'azione dei farmaci il cui metabolismo dipende dall'escrezione epatica e renale. Pertanto, nella cirrosi epatica e nell'insufficienza renale cronica, è consigliabile utilizzare una dose iniziale (di carico) più elevata di miorilassante e una dose di mantenimento più bassa (rispetto alle condizioni standard).

^ G. La reazione di vari gruppi muscolari. L'inizio del rilassamento muscolare e la sua durata variano ampiamente gruppi diversi muscoli. Questa variabilità può essere dovuta a un flusso sanguigno irregolare e a distanze diverse grandi vasi, composizione fibrosa disuguale. Inoltre, la sensibilità relativa dei gruppi muscolari varia a seconda dei diversi miorilassanti. Con l'introduzione di miorilassanti non depolarizzanti nel diaframma, nei muscoli della laringe e nel muscolo circolare dell'occhio, il rilassamento muscolare avviene e scompare più velocemente che nei muscoli del pollice. In questo caso, l'apertura potrebbe essere ridotta anche quando assenza totale reazione del muscolo abduttore del pollice alla stimolazione del nervo ulnare (come ulteriore garanzia di sicurezza, questa caratteristica disorienta l'anestesista). I muscoli della glottide possono essere resistenti all'azione dei miorilassanti, cosa che si osserva spesso durante la laringoscopia.

Molti fattori influenzano la durata e la profondità del rilassamento muscolare, pertanto, per valutare l'effetto dei miorilassanti, è necessario monitorare la conduzione neuromuscolare. Le dosi raccomandate, comprese quelle fornite in questo capitolo, sono indicative e richiedono un aggiustamento in base alla sensibilità individuale.

tubocurarina

Struttura

La tubocurarina (d-tubocurarina) è un composto di ammonio monoquaternario contenente un gruppo amminico terziario (Fig. 9-3). Il gruppo dell'ammonio quaternario imita la porzione caricata positivamente della molecola di acetilcolina ed è quindi responsabile del legame con il recettore, mentre la grande porzione anulare della molecola di tubocurarina impedisce la stimolazione del recettore.

^ TABELLA 9-7. Malattie in cui cambia la risposta ai miorilassanti

Malattia	Reazione ai miorilassanti depolarizzanti	^ Risposta ai miorilassanti non depolarizzanti
Sclerosi laterale amiotrofica	Contrattura	Ipersensibilità
Malattie autoimmuni (lupus eritematoso sistemico, polimiosite, dermatomiosite)	Ipersensibilità	Ipersensibilità
brucia	Iperkaliemia	Indebolimento dell'effetto
Paralisi cerebrale	Minore Ipersensibilità	Indebolimento dell'effetto
Paralisi periodica familiare (iperkaliemico)	Miotonia e iperkaliemia	Ipersensibilità?
Sindrome di Guillain Barre	Iperkaliemia	Ipersensibilità
emiplegia	Iperkaliemia	Indebolimento dell'effetto Sul lato colpito
Denervazione muscolare (lesione dei nervi periferici)	Iperkaliemia e contrattura	Reazione normale O indebolire l'effetto
distrofia muscolare(Duchenne)	Iperkaliemia E ipertermia maligna	Ipersensibilità
miastenia grave (Miastenia gravità)	Indebolimento dell'effetto E la tendenza a sviluppare la fase Il	Ipersensibilità
sindrome miastenica	Ipersensibilità	Ipersensibilità
Miotonia (distrofica, congenita, paramiotonia)	Generalizzato Contrazioni muscolari	Reazione normale Oppure ipersensibilità
grave infezione cronica (tetano, botulismo)	Iperkaliemia	Indebolimento dell'effetto

^ Metabolismo ed escrezione

La tubocurarina non è ampiamente metabolizzata. L'eliminazione avviene principalmente per via renale (il 50% del farmaco viene escreto nelle prime 24 ore) e, in misura minore, con la bile (10%). La presenza di insufficienza renale prolunga l'azione del farmaco.

Dosaggio

La dose di tubocurarina necessaria per l'intubazione è 0,5-0,6 mg/kg e viene somministrata lentamente nell'arco di 3 minuti. Il rilassamento intraoperatorio si ottiene con una dose di carico di 0,15 mg/kg, che viene sostituita da un'iniezione frazionata di 0,05 mg/kg. Con un peso corporeo di 70 kg, ciò corrisponde a una dose di carico di 9 mg, quindi vengono somministrati 3 mg del farmaco ogni 20-30 minuti.

Nei bambini la necessità di una dose di carico non è inferiore, mentre gli intervalli tra la somministrazione delle dosi di mantenimento del farmaco sono più lunghi. La sensibilità dei neonati alla tubocurarina è significativa

Varia. La tubocurarina viene rilasciata a 3 mg in 1 ml di soluzione. Conservare a temperatura ambiente.

^ Effetti collaterali e caratteristiche dell'applicazione

Si verificano principalmente a causa del rilascio di istamina. L'effetto della tubocurarina sui gangli autonomi gioca un ruolo minore.

^ B. Broncospasmo. Causato dal rilascio di istamina. La tubocurarina non deve essere utilizzata nell'asma bronchiale.

Metocurina

Struttura

La metocurina è un derivato bis-quaternario della tubocurarina, nota anche come dimetiltubocurarina. La somiglianza di molte caratteristiche farmacologiche e degli effetti collaterali della tubocurarina e della metocurina è dovuta all'analogia strutturale.

^ Metabolismo ed escrezione

Come la tubocurarina, la metocurina non viene metabolizzata e viene escreta principalmente attraverso il farmaco

Reni (50% del farmaco nelle prime 24 ore). La presenza di insufficienza renale prolunga l'azione del farmaco. L'escrezione con la bile gioca un ruolo minore (
Dosaggio

L'intubazione è possibile con l'introduzione del farmaco alla dose di 0,3 mg / kg. La somministrazione lenta nell'arco di 1-2 minuti riduce al minimo gli effetti collaterali. La dose di carico per il rilassamento muscolare intraoperatorio è di 0,08 mg/kg, la dose di mantenimento è di 0,03 mg/kg.

Le caratteristiche dell'uso della tubocurarina in pediatria valgono anche per l'uso della metocurina. Indipendentemente dall'età, il potere della metocurina è 2 volte superiore a quello della tubocurarina.

^ Effetti collaterali e caratteristiche dell'applicazione

L'introduzione di metocurina in dosi equivalenti a quelle della tubocurarina provoca il rilascio della metà della quantità di istamina. Tuttavia, con l'introduzione di dosi elevate, si verificano ipotensione arteriosa, tachicardia, broncospasmo e reazioni allergiche. L'allergia allo iodio (che è, ad esempio, in caso di allergia al pesce) è una controindicazione all'uso, perché il farmaco contiene iodio.

^ Struttura dell'atracurio

La composizione dell'atracurio, tipica di tutti i miorilassanti, comprende un gruppo di ammonio quaternario. Allo stesso tempo, la struttura benzochinolinica dell'atracurio garantisce il metabolismo del farmaco.

^ Metabolismo ed escrezione

Il metabolismo dell'atracurio è così intenso che la sua farmacocinetica non dipende dallo stato della funzionalità epatica e renale: meno del 10% del farmaco viene escreto immodificato nelle urine e nella bile. Il metabolismo è fornito da due processi indipendenti.

^ A. Idrolisi del legame estere. Questo processo è catalizzato da esterasi non specifiche e l'acetilcolinesterasi e la pseudocolinesterasi non sono correlate ad esso.

^ B. Eliminazione di Hoffman. A pH fisiologico e temperatura corporea, l’atracurio subisce una degradazione chimica spontanea non enzimatica.

Dosaggio

La dose richiesta per l'intubazione è di 0,5 mg/kg somministrata in 30-60 secondi. La dose di carico per il rilassamento muscolare intraoperatorio è di 0,25 mg/kg, la dose di mantenimento è di 0,1 mg/kg ogni 10-20 minuti. L'infusione alla dose di 5-10 mcg / (kg x min) sostituisce completamente la somministrazione frazionata.

Sebbene la necessità del farmaco dipenda poco dall’età del paziente, la durata d’azione dell’atracurio nei bambini è comunque inferiore a quella negli adulti.

L'atracurio è prodotto sotto forma di soluzioni contenenti 10 mg per 1 ml. Il farmaco deve essere conservato in frigorifero a una temperatura di 2-8 0 C, poiché ogni mese di conservazione a temperatura ambiente riduce la sua potenza del 5-10%.

^ Effetti collaterali e uso clinico

Rispetto alla tubocurarina e alla metocurina, l’atracurio rilascia istamina in misura minore.

A. Ipotensione arteriosa e tachicardia. Gli effetti collaterali a carico del sistema circolatorio sono rari, a condizione che la dose del farmaco non superi 0,5 mg/kg. L'atracurio è anche in grado di provocare una diminuzione transitoria e un aumento delle resistenze vascolari periferiche indice cardiaco indipendente dal rilascio di istamina. La velocità lenta di iniezione riduce la gravità di questi effetti collaterali.

^ B. Broncospasmo. Atracurium non deve essere utilizzato nell’asma bronchiale. Inoltre, l’atracurio può causare grave broncospasmo anche se non vi è alcuna storia di asma bronchiale.

^ B. Tossicità della laudanosina. La laudanosina è un prodotto metabolico dell’atracurio derivante dall’eliminazione di Hoffman. La laudanosina eccita il sistema nervoso centrale, il che aumenta la necessità di anestetici (aumento del MAC) e provoca persino convulsioni. La gravità di questi effetti nella stragrande maggioranza dei casi non raggiunge la significatività clinica; eccezioni si verificano quando si utilizza una dose totale eccessivamente elevata del farmaco o in caso di insufficienza epatica (la laudanosina viene metabolizzata nel fegato).

^ D. Sensibilità alla temperatura corporea e al pH. L'ipotermia e l'acidosi inibiscono l'eliminazione di Hoffman, che prolunga l'azione dell'atracurio.

D. Incompatibilità chimica. Se l'atracurio viene somministrato in un sistema di infusione endovenosa contenente una soluzione alcalina (ad es. tiopentale), precipita come acido.

^ Struttura del cisatracurio

Il cisatracurio è un nuovo rilassante non depolarizzante che è un isomero dell'atracurio. Questo farmaco è attualmente in fase di sperimentazione.

^ Metabolismo ed escrezione

A pH fisiologico e temperatura corporea, il cisatracurio, come l'atracurio, subisce l'eliminazione di Hoffman. Come risultato di questa reazione si formano metaboliti (acrilato monoquaternario e laudanosina) che non causano blocco neuromuscolare. Le esterasi aspecifiche non sono coinvolte nel metabolismo del cisatracurio. La presenza di insufficienza renale ed epatica non influenza il metabolismo e l'eliminazione del cisatracurio.

Dosaggio

La dose per l'intubazione è di 0,1-0,15 mg/kg somministrata in 2 minuti, che produce un blocco neuromuscolare ad azione media. L'infusione alla dose di 1-2 mcg/(kg x min) consente di mantenere il miorilassamento intraoperatorio. Pertanto, il cisatracurio è altrettanto efficace del vecuronio.

Il cisatracurio deve essere conservato in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 0 C. Dopo essere stato rimosso dal frigorifero e conservato a temperatura ambiente, il farmaco deve essere utilizzato entro 21 giorni.

^ Effetti collaterali e caratteristiche dell'applicazione

Il cisatracurio, a differenza dell’atracurio, non provoca un aumento persistente dose-dipendente dei livelli plasmatici di istamina. Il cisatracurio non influisce sulla frequenza cardiaca, sulla pressione sanguigna e sul sistema nervoso autonomo, anche a una dose superiore di 8 volte alla LD 95.

La tossicità della laudanosina, la sensibilità alla temperatura corporea e al pH e l'incompatibilità chimica caratteristica dell'atracurio sono ugualmente caratteristiche del cisatracurio.

^ Struttura del mivacurio

Il mivacurium è un derivato della benzochinolina.

Metabolismo ed escrezione

Il mivacurium, come la succinilcolina, viene idrolizzato dalla pseudocolinesterasi. La vera colinesterasi svolge un ruolo estremamente piccolo nel metabolismo del mivacurium. Pertanto, se la concentrazione della pseudocolinesterasi è ridotta (Tabella 9-3) o si tratta di una variante atipica, la durata d'azione del mivacurium aumenterà in modo significativo. Con un gene pseudocolinesterasi difettoso eterozigote, il blocco dura 2-3 volte più a lungo del solito, con uno omozigote può durare ore. Poiché nel difetto omozigote la pseudocolinesterasi non metabolizza il mivacurio, la durata del blocco neuromuscolare diventa simile a quella con l'introduzione di miorilassanti a lunga durata d'azione. A differenza della succinilcolina, gli inibitori dell’acetilcolinesterasi eliminano l’effetto mioparalitico del mivacurio in presenza di almeno una debole risposta muscolare alla stimolazione nervosa. Nonostante il fatto che il metabolismo del mivacurium non dipenda direttamente dallo stato della funzionalità epatica o renale, la durata della sua azione in presenza di insufficienza epatica o renale aumenta a causa della diminuzione della concentrazione di pseudocolinesterasi nel plasma.

Dosaggio

La dose necessaria per l'intubazione è 0,15-0,2 mg/kg. L'infusione alla dose iniziale di 4-10 mcg/(kg x min) consente il rilassamento muscolare intraoperatorio. La dose esatta dipende dalla concentrazione plasmatica della pseudocolinesterasi. In termini di peso corporeo, i bambini necessitano di dosi del farmaco più elevate rispetto agli adulti (in termini di superficie corporea, le dosi sono le stesse).

^ Effetti collaterali e caratteristiche dell'applicazione

Il mivacurium rilascia istamina quantitativamente simile all’atracurium. La somministrazione lenta del farmaco (entro 1 minuto) consente di ridurre al minimo l'ipotensione arteriosa e la tachicardia dovute al rilascio di istamina. Tuttavia, se la dose di mivacurium supera 0,15 mg/kg, nelle malattie cardiache anche la somministrazione lenta del farmaco non impedisce forte calo pressione sanguigna. L'inizio dell'azione del mivacurio è simile a quello dell'atracurio (2-3 minuti). Il vantaggio principale del mivacurio è la sua breve durata d’azione (20-30 minuti), che è 2-3 volte più lunga della fase I del blocco della succinilcolina, ma 2 volte più breve della durata d’azione di atracurio, vecuronio e rocuronio. Nei bambini, il farmaco inizia ad agire più velocemente e la durata dell'azione è più breve rispetto agli adulti. Il Mivacurium può essere conservato a temperatura ambiente per 18 mesi.

Doxacurio

Struttura

Il doxacurium è un composto benzochinolinico simile nella struttura al mivacurium e all'atracurium.

^ Metabolismo ed escrezione

Questo potente rilassante muscolare a lunga durata d'azione viene idrolizzato solo leggermente dalla colinesterasi plasmatica. Come con altri miorilassanti ad azione prolungata, la principale via di eliminazione è attraverso i reni. In presenza di malattia renale aumenta la durata d'azione del doxacurium. L’escrezione biliare non gioca un ruolo significativo nell’eliminazione del doxacurium.

Dosaggio

La dose necessaria per l'intubazione è 0,05 mg/kg. L'intubazione può essere eseguita 5 minuti dopo l'iniezione. La dose di carico per il rilassamento muscolare intraoperatorio è 0,02 mg/kg, le dosi frazionarie di mantenimento sono 0,005 mg/kg. Le dosi di doxcurium nei bambini e negli anziani, in termini di peso corporeo, sono simili a quelle sopra menzionate, sebbene il doxcurium duri più a lungo in età avanzata.

^ Effetti collaterali e caratteristiche dell'applicazione

Il Doxacurium non rilascia istamina e non influisce sulla circolazione sanguigna. Inizia ad agire leggermente più lentamente rispetto ad altri miorilassanti a lunga durata d'azione non depolarizzanti (dopo 4-6 minuti), mentre la durata dell'effetto è simile a quella del pancuronio (60-90 minuti).

pancuronio

Struttura

Il pancuronio è costituito da un anello steroideo al quale sono attaccate due molecole di acetilcolina modificata (un composto di ammonio bis-quaternario). Il pancuronio si lega al recettore colinergico, ma non lo stimola.

^ Metabolismo ed escrezione

A differenza della tubocurarina e della metocurina, il pancuronio viene in una certa misura metabolizzato.

Mu nel fegato (deacetilazione). Il prodotto metabolico dà anche un effetto mioparalitico. L'escrezione avviene principalmente attraverso i reni (40%), in misura minore con la bile (10%). Naturalmente, in presenza di insufficienza renale, l'eliminazione del pancuronio rallenta e il blocco neuromuscolare si allunga. Con la cirrosi epatica, a causa dell'aumento del volume di distribuzione, è necessario aumentare la dose iniziale, ma la dose di mantenimento viene ridotta a causa della bassa clearance.

Dosaggio

La potenza del pancuronio è la metà di quella del doxacurium. 2-3 minuti dopo la somministrazione di pancuronio alla dose di 0,08-0,12 mg/kg è possibile intubare la trachea. La dose di carico per il rilassamento muscolare intraoperatorio è di 0,04 mg/kg, la dose di mantenimento è di 0,01 mg/kg ogni 20-40 minuti.

Nei bambini, i fabbisogni di pancuronio sono leggermente più elevati.

Il pancuronio viene rilasciato come soluzione, 1 ml della quale contiene 1-2 mg del farmaco. Il pancuronio deve essere conservato in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 0 C.

^ Effetti collaterali e caratteristiche dell'applicazione

A. Ipertensione arteriosa e tachicardia.L'effetto del pancuronio sulla circolazione sanguigna è dovuto al blocco del nervo vago e al rilascio di catecolamine dalle terminazioni dei nervi adrenergici. Il pancuronio deve essere usato con cautela nei casi in cui lo sviluppo di tachicardia costituisce un fattore di rischio aumentato (CHD, cardiomiopatia ipertrofica).

^ B. Aritmie. Un aumento della conduzione atrioventricolare e il rilascio di catecolamine aumentano la probabilità di aritmie ventricolari nei pazienti a rischio. Il rischio di aritmia è particolarmente elevato con la combinazione di pancuronio, antidepressivi triciclici e alotano.

^ B. Reazioni allergiche. In caso di ipersensibilità ai bromuri può verificarsi un'allergia al pancuronio (pancuronio bromuro).

Vecuronio

Struttura

Il vecuronio è pancuronio senza un gruppo metilico quaternario (cioè è un composto di ammonio monoquaternario). Una leggera differenza strutturale riduce la gravità degli effetti collaterali senza influire sulla potenza.

^ Metabolismo ed escrezione

In piccola parte, il metabolismo del vecuronio avviene nel fegato. Il vecuronio viene escreto principalmente nella bile, in misura minore attraverso i reni (25%). Il vecuronio è utile nei pazienti con insufficienza renale, sebbene questa condizione talvolta prolunghi l'effetto del farmaco. La breve durata d’azione del vecuronio è spiegata dall’emivita di eliminazione più breve e dalla clearance più rapida rispetto al pancuronio. L'uso a lungo termine del vecuronio nelle unità di terapia intensiva provoca un blocco neuromuscolare prolungato (fino a diversi giorni) nei pazienti, probabilmente a causa dell'accumulo del metabolita 3-idrossi o dello sviluppo di polineuropatia. I fattori di rischio includono l’essere donne, l’insufficienza renale, l’uso a lungo termine di corticosteroidi e la sepsi. L'azione del vecuronio è prolungata nell'AIDS. Con l'uso prolungato si sviluppa la tolleranza al farmaco.

Dosaggio

Il vecuronio è altrettanto efficace del pancuronio. La dose necessaria per l’intubazione è 0,08-0,12 mg/kg. La dose di carico per il rilassamento muscolare intraoperatorio è di 0,04 mg/kg, la dose di mantenimento è di 0,01 mg/kg ogni 15-20 minuti. L'infusione alla dose di 1-2 mcg/(kg x min) consente inoltre di ottenere un buon rilassamento.

L'età non influisce sui requisiti della dose di carico, mentre gli intervalli tra le dosi di mantenimento nei neonati e nei neonati neonati dovrebbe essere più lungo. La durata d'azione del vecuronio è aumentata nelle donne che hanno appena partorito a causa dei cambiamenti nel flusso sanguigno epatico e nell'assorbimento del farmaco da parte del fegato.

Il vecuronio è confezionato sotto forma di polvere da 10 mg, che viene sciolta in acqua priva di conservanti immediatamente prima della somministrazione. La preparazione diluita può essere utilizzata entro 24 ore.

^ Effetti collaterali e caratteristiche dell'applicazione

A. Circolazione sanguigna. Anche alla dose di 0,28 mg/kg, il vecuronio non influisce sulla circolazione sanguigna.

B. Insufficienza epatica. Sebbene l'eliminazione del vecuronio sia determinata dall'escrezione biliare, la presenza di insufficienza epatica non aumenta significativamente la durata d'azione del farmaco, purché la dose non superi 0,15 mg/kg. Nella fase anepatica del trapianto di fegato, la necessità di vecuronio è ridotta.

Pipecuronio

Struttura

Il pipecuronio è un composto ammonico bisquaternario con struttura steroidea molto simile al pancuronio.

^ Metabolismo ed escrezione

Come con altri miorilassanti non depolarizzanti a lunga durata d’azione, il metabolismo gioca un ruolo minore nell’eliminazione del pipecuronio. L'eliminazione è determinata dall'escrezione, che avviene principalmente attraverso i reni (70%) e la bile (20%). La durata d'azione aumenta nei pazienti con insufficienza renale ma non epatica.

Dosaggio

Il pipecuronio è leggermente più potente del pancuronio. La dose necessaria per l’intubazione è 0,06-0,1 mg/kg. Le dosi per il mantenimento intraoperatorio del rilassamento muscolare sono inferiori del 20% rispetto a quelle del pancuronio. Nei neonati, il fabbisogno del farmaco in termini di chilogrammi di peso corporeo è maggiore rispetto ai bambini più grandi e agli adulti. Età anziana praticamente non influenza il profilo farmacologico del pipecuronio.

^ Effetti collaterali e caratteristiche dell'applicazione

Il vantaggio principale del pipecuronio rispetto al pancuronio è l'assenza di effetti collaterali sulla circolazione sanguigna. Il pipecuronio non causa il rilascio di istamina. L'inizio e la durata d'azione di questi farmaci sono simili.

Rocuronio

Struttura

Questo analogo steroide monoquaternario del vecuronio è stato sintetizzato in modo tale da fornire una rapida insorgenza d'azione.

^ Metabolismo ed escrezione

Il rocuronio non viene metabolizzato e viene eliminato principalmente attraverso la bile e, in misura minore, attraverso i reni. La durata d'azione aumenta nei pazienti con insufficienza epatica, mentre la presenza di insufficienza renale non ha un effetto significativo sulla farmacocinetica del farmaco.

Dosaggio

La potenza del rocuronio è inferiore a quella di altri miorilassanti steroidei (la potenza è inversamente proporzionale alla velocità di insorgenza dell'effetto). La dose necessaria per l'intubazione è 0,45-0,6 mg/kg. Per mantenere il rilassamento muscolare intraoperatorio, il farmaco viene somministrato in bolo alla dose di 0,15 mg/kg. La dose di infusione varia da 5 a 12 mcg/(kg x min). La durata d'azione del rocuronio nei pazienti anziani è significativamente aumentata.

^ Effetti collaterali e caratteristiche dell'applicazione

Rocuronio (alla dose di 0,9-1,2 mg/kg)- è l'unico miorilassante non depolarizzante che inizia ad agire con la stessa rapidità della succinilcolina, rendendolo il farmaco di scelta per l'induzione sequenziale rapida. La durata d’azione media del rocuronio è simile a quella del vecuronio e dell’atracurio. Il rocuronio dà un effetto vagolitico leggermente più pronunciato rispetto al pancuronio.

^ Caso di studio: risveglio ritardato dopo anestesia generale

Un uomo di 72 anni è stato sottoposto a resezione transuretrale prostata in anestesia generale. 20 minuti dopo la fine dell'intervento, il paziente non ha ancora recuperato la respirazione spontanea e la coscienza.

^ Qual è l’approccio diagnostico standard in questa situazione?

È necessario studiare l'anamnesi, compresi i farmaci utilizzati, condurre un esame fisico e ricerca di laboratorio e analizzare l'anestesia eseguita.

^ Quali malattie aumentano il rischio di ritardato recupero della coscienza e della conduzione neuromuscolare?

A ipertensione arteriosa l'autoregolazione del flusso sanguigno cerebrale viene interrotta, il che riduce la tolleranza del cervello agli episodi di ipotensione. Nelle malattie del fegato, il metabolismo epatico dei farmaci e la loro escrezione con la bile sono ridotti, con conseguente aumento della durata

le azioni di questi farmaci. Una diminuzione della concentrazione di albumina nel siero del sangue aumenta la frazione libera (e, di conseguenza, attiva) del farmaco. Encefalopatia epatica provoca disturbi della coscienza. Nelle malattie renali l’escrezione di molti farmaci è compromessa. L'uremia influisce anche sul livello di coscienza. Diabete associato al rischio di ipoglicemia e coma iperosmolare iperglicemico non chetoacidosico. Rumori sulle arterie carotidi in combinazione con sintomi di ischemia cerebrale, così come una storia di ictus aumentano il rischio di incidenti cerebrovascolari intraoperatori. Lo shunt intracardiaco, soprattutto nei bambini con difetti cardiaci congeniti, può causare un'embolia gassosa paradossa: le bolle d'aria attraverso i difetti provengono dal sistema venoso al sistema arterioso, comprese le arterie del cervello. L’embolia gassosa paradossa può causare danni permanenti al cervello. L'ipotiroidismo grave altera il metabolismo dei farmaci e, in rari casi, provoca coma mixedema.

^ Quanto è ristretta la ricerca diagnostica in presenza di una storia di precedente anestesia generale non complicata?

La semplice precedente anestesia generale, durante la quale è stata utilizzata la succinilcolina, consente di escludere un difetto congenito della pseudocolina esterasi. Una diminuzione della concentrazione della normale pseudocolinesterasi non causa apnea postoperatoria, ad eccezione di interventi a brevissimo termine. L'ipertermia maligna di solito non provoca un risveglio ritardato, sebbene prolunghi l'effetto ipnotico degli anestetici. Previa anestesia generale semplice Non escludere un'ipertermia maligna. Un'anamnesi di risveglio ritardato dopo l'anestesia può indicare un'ipersensibilità agli anestetici (p. es., negli anziani).

^ I medicinali assunti a casa dal malato possono influenzare il risveglio?

I farmaci che abbassano il MAC (come la reserpina o la metildopa) aumentano il rischio di sovradosaggio di anestetici. Acuto intossicazione da alcol inibisce il metabolismo dei barbiturici e, indipendentemente da ciò, cede sedazione. Medicinali che riducono la funzionalità epatica

Il flusso sanguigno (p. es., cimetidina) rallenta il metabolismo epatico. I farmaci per il trattamento del parkinsonismo e gli antidepressivi triciclici, che conferiscono un effetto anticolinergico centrale, potenziano la sedazione indotta dalla scopolamina. I sedativi ad azione prolungata, come le benzodiazepine, ritardano il risveglio.

^ La tecnica dell'anestesia influisce sulla velocità del risveglio?

La tecnica di premedicazione può avere effetto sul risveglio. L'uso di anticolinergici (ad eccezione del glicopirrolato, che non penetra la barriera ematoencefalica), oppioidi e sedativi rallenta soprattutto il recupero della coscienza nel periodo postoperatorio. Una bassa gittata cardiaca rallenta l'assorbimento del farmaco quando somministrato per via intramuscolare.

La tecnica di mantenimento dell'anestesia influisce anche sulla velocità del risveglio. È combinato l'uso di una combinazione di protossido di azoto con oppioidi (ad esempio, fentanil). rapida emergenza Presto sintomi di risveglio, come aprire gli occhi o seguire istruzioni verbali. Tuttavia, la velocità del risveglio completo è approssimativamente la stessa sia per l’anestesia per inalazione che per la combinazione di protossido di azoto con oppioidi.

Una causa comune di apnea postoperatoria è l’iperventilazione durante l’intervento chirurgico. Poiché gli anestetici inalatori aumentano la soglia dell'apnea (la cosiddetta valore massimo PaCO 2, alla quale il paziente non ha ancora iniziato a respirare da solo), è consigliabile una moderata ipoventilazione postoperatoria per stimolare il centro respiratorio. Una grave ipo- o ipertensione intraoperatoria aumenta il rischio di ipossia ed edema cerebrale.

L'ipotermia riduce il MAC, inibisce il recupero della conduzione neuromuscolare e inibisce il metabolismo dei farmaci. L'ipossia arteriosa e l'ipercapnia grave (PaCO2 > 70 mmHg) causano disturbi della coscienza.

Alcuni interventi chirurgici (p. es., endoarterectomia carotidea, intervento di bypass cardiopolmonare, chirurgia cerebrale) sono associati ad un aumento del rischio di deficit neurologici postoperatori. L'iponatriemia da diluizione si verifica spesso dopo la resezione transuretrale della prostata a causa dell'assorbimento della soluzione di irrigazione.

^ Quali sintomi può rivelare un esame fisico?

Il diametro della pupilla non è sempre un indicatore adeguato. Tuttavia, se si esclude l'uso di anticolinergici e gangliobloccanti (trimetafan), le pupille fisse larghe sono un sintomo minaccioso. La reazione ad uno stimolo doloroso (ad esempio, protrusione forzata della mascella inferiore) consente di distinguere tra depressione della coscienza e rilassamento muscolare. Lo stesso scopo è la stimolazione del nervo periferico.

^ Quale laboratorio e metodi strumentali si può consigliare una ricerca?

È consigliabile studiare l'emogasanalisi arteriosa e gli elettroliti sierici, in particolare il sodio. Un neurologo consulente può ordinare una TAC del cervello.

^ Quale trattamento dovrebbe essere dato?

È necessario continuare IVL. A seconda della sospetta causa del risveglio ritardato, vengono utilizzati naloxone, flumazenil, fisostigmina, doxapram o aminofillina.

^ Letteratura selezionata

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Katz RL (a cura di). Rilassanti muscolari: aspetti di base e clinici. Grune e Stratton, 1985.

Martyn J. A. J., White D. A., Gronert G. A., Jaffe R. S., Ward J. M. Regolazione su e giù dei recettori dell'acetilcolina del muscolo scheletrico. Anestesiologia, 1992; 76: 822. Una caratterizzazione accurata e completa dell'influenza delle malattie sul numero di recettori colinergici nei muscoli scheletrici e sull'azione dei miorilassanti.

Partridge, BL (a cura di). Progressi nell'uso dei rilassanti muscolari. Saunders, 1993. Recensione ricerca contemporanea dedicato alla farmacologia dei miorilassanti.

Smith N.T., Corbascio A.N. Interazione farmacologica in anestesia. Lea & Febriger, 1986. Interazioni tra miorilassanti e altri farmaci.

Stanski D.R., Watkins W.D. ^ Disposizione dei farmaci in anestesia. Grune & Stratton, 1985. Principi di farmacocinetica, inclusa l'applicazione ai rilassanti muscolari.

In medicina, molto spesso ci sono situazioni in cui è necessario rilassare le fibre muscolari. A tal fine, iniettati nel corpo, bloccano gli impulsi neuromuscolari e i muscoli striati si rilassano.

I farmaci di questo gruppo vengono spesso utilizzati in chirurgia, per alleviare le convulsioni, prima del riposizionamento di un'articolazione lussata e anche durante le esacerbazioni dell'osteocondrosi.

Il meccanismo d'azione dei farmaci

Con un forte dolore ai muscoli, può verificarsi uno spasmo, di conseguenza, il movimento delle articolazioni è limitato, il che può portare alla completa immobilità. Questo problema è particolarmente acuto nell'osteocondrosi. Lo spasmo costante interferisce funzionamento corretto fibre muscolari e, di conseguenza, il trattamento viene allungato indefinitamente.

Per riportare il benessere generale del paziente alla normalità, vengono prescritti rilassanti muscolari. I preparativi per l'osteocondrosi sono perfettamente in grado di rilassare i muscoli e ridurre il processo infiammatorio.

Date le proprietà dei miorilassanti, possiamo dire che trovano la loro applicazione in qualsiasi fase del trattamento dell'osteocondrosi. Le seguenti procedure sono più efficaci nella loro applicazione:

• Massaggio. I muscoli rilassati rispondono meglio all'esposizione.
• Terapia manuale. Non è un segreto che l'effetto del medico è tanto più efficace e sicuro quanto più i muscoli sono rilassati.
• Procedure di fisioterapia.
• L'effetto degli antidolorifici è potenziato.

Se soffri o soffri spesso di osteocondrosi, non dovresti prescrivere rilassanti muscolari da solo, i farmaci di questo gruppo dovrebbero essere prescritti solo da un medico. Il fatto è che hanno un elenco abbastanza ampio di controindicazioni ed effetti collaterali, quindi solo un medico può scegliere un medicinale per te.

Classificazione dei miorilassanti

La divisione dei farmaci di questo gruppo in diverse categorie può essere considerata da diversi punti di vista. Se parliamo di cosa sono i rilassanti muscolari, esistono diverse classificazioni. Analizzando il meccanismo d'azione sul corpo umano, si possono distinguere solo due tipologie:

1. Farmaci periferici.
2. Rilassanti muscolari centrali.

I medicinali possono avere un effetto diverso nella durata, a seconda di ciò si distinguono:

• Azione ultra breve.
• corto.
• Medio.
• Lungo.

Solo un medico può sapere esattamente quale farmaco è più adatto a te in ciascun caso, quindi non automedicare.

Rilassanti dei muscoli periferici

In grado di bloccare gli impulsi nervosi che passano alle fibre muscolari. Sono ampiamente utilizzati: durante l'anestesia, con convulsioni, con paralisi durante il tetano.

I rilassanti muscolari, farmaci ad azione periferica, possono essere suddivisi nei seguenti gruppi:

Tutti questi farmaci influenzano i recettori colinergici nei muscoli scheletrici e quindi sono efficaci contro gli spasmi muscolari e il dolore. Agiscono in modo abbastanza delicato, il che consente loro di essere utilizzati in vari interventi chirurgici.

Farmaci ad azione centrale

I rilassanti muscolari di questo gruppo possono anche essere suddivisi nei seguenti tipi, data la loro composizione chimica:

1. Derivati ​​della glicerina. Questi sono Meprotan, Prenderol, Isoprotan.
2. A base di benzimidazolo - "Flexin".
3. Farmaci misti, come Mydocalm, Baclofen.

I miorilassanti centrali sono in grado di bloccare i riflessi che hanno molte sinapsi nel tessuto muscolare. Lo fanno riducendo l'attività degli interneuroni midollo spinale. Questi farmaci non solo si rilassano, ma hanno un effetto più ampio, motivo per cui vengono utilizzati nel trattamento di varie malattie accompagnate da un aumento del tono muscolare.

Questi miorilassanti non hanno praticamente alcun effetto sui riflessi monosinaptici, quindi possono essere utilizzati per rimuovere e non disattivare la respirazione naturale.

Se ti vengono prescritti miorilassanti (farmaci), puoi trovare i seguenti nomi:

• "Metacarbamolo".
• "Baclofene".
• "Tolperizon".
• "Tizanidina" e altri.

È meglio iniziare a prendere i farmaci sotto la supervisione di un medico.

Il principio dell'uso dei rilassanti muscolari

Se parliamo dell'uso di questi farmaci in anestesiologia, possiamo notare i seguenti principi:

1. I rilassanti muscolari devono essere utilizzati solo quando il paziente è incosciente.
2. L'uso di tali farmaci facilita notevolmente la ventilazione artificiale dei polmoni.
3. Ridurre il tono muscolare non è la cosa più importante, il compito principale è attuare misure globali per effettuare lo scambio di gas e mantenere la circolazione sanguigna.
4. Se durante l'anestesia vengono utilizzati miorilassanti, ciò non preclude l'uso di anestetici.

Quando i farmaci di questo gruppo entrarono saldamente in medicina, si poteva tranquillamente parlare dell'inizio di una nuova era in anestesiologia. Il loro utilizzo ha permesso di risolvere contemporaneamente diversi problemi:

Dopo l'introduzione nella pratica di tali farmaci, l'anestesiologia è riuscita a diventare un'industria indipendente.

Ambito di applicazione dei miorilassanti

Considerando che le sostanze di questo gruppo di farmaci hanno un ampio effetto sul corpo, sono ampiamente utilizzate nella pratica medica. Si possono elencare le seguenti direzioni:

1. Nel trattamento delle malattie neurologiche accompagnate da un aumento del tono.
2. Se si utilizzano rilassanti muscolari (farmaci), anche il dolore lombare diminuirà.
3. Prima dell'intervento chirurgico nella cavità addominale.
4. Durante procedure diagnostiche complesse per alcune malattie.
5. Durante la terapia elettroconvulsivante.
6. Quando si esegue l'anestesia senza disattivare la respirazione naturale.
7. Per la prevenzione delle complicazioni dopo gli infortuni.
8. Ai pazienti vengono spesso prescritti rilassanti muscolari (farmaci) per l'osteocondrosi.
9. Per facilitare il processo di recupero dopo
10. Anche la presenza di un'ernia intervertebrale è indicazione all'assunzione di miorilassanti.

Nonostante un elenco così ampio dell'uso di questi farmaci, non dovresti prescriverli da solo, senza consultare un medico.

Effetti collaterali dopo l'assunzione

Se ti sono stati prescritti miorilassanti (farmaci), il mal di schiena dovrebbe sicuramente lasciarti in pace, solo quando prendi questi farmaci puoi avvertire effetti collaterali. Su alcuni è possibile, ma ce ne sono di più gravi, tra questi vale la pena notare quanto segue:

• Concentrazione ridotta, che è più pericolosa per le persone sedute al volante di un'auto.
• Abbassamento della pressione sanguigna.
• Aumento dell'eccitabilità nervosa.
• Bagnare il letto.
• manifestazioni allergiche.
• Problemi dal tratto gastrointestinale.
• Condizioni convulsive.

Soprattutto spesso tutte queste manifestazioni possono essere diagnosticate con il dosaggio sbagliato dei farmaci. Ciò è particolarmente vero per i farmaci antidepolarizzanti. È urgente interrompere l'assunzione e consultare un medico. La soluzione di neostigmina viene solitamente prescritta per via endovenosa.

I miorilassanti depolarizzanti sono più innocui a questo riguardo. Quando vengono cancellati, le condizioni del paziente vengono normalizzate e non è richiesto l'uso di farmaci per eliminare i sintomi.

Dovresti fare attenzione a prendere quei miorilassanti (farmaci), i cui nomi non ti sono familiari. In questo caso è meglio consultare un medico.

Controindicazioni per l'uso

L'assunzione di qualsiasi farmaco dovrebbe essere iniziata solo dopo aver consultato un medico, e questi farmaci lo sono ancora di più. Hanno un intero elenco di controindicazioni, tra cui:

1. Non dovrebbero essere assunti da persone che hanno problemi ai reni.
2. Controindicato nelle donne in gravidanza e in allattamento.
3. Disturbi psicologici.
4. Alcolismo.
5. Epilessia.
6. Morbo di Parkinson.
7. Insufficienza epatica.
8. Età da bambini fino a 1 anno.
9. Malattia dell'ulcera.
10. Miastenia.
11. Reazioni allergiche al farmaco e ai suoi componenti.

Come puoi vedere, i rilassanti muscolari (farmaci) hanno molte controindicazioni, quindi non dovresti danneggiare ulteriormente la tua salute e iniziare a prenderli a tuo rischio e pericolo.

Requisiti per i miorilassanti

I farmaci moderni non dovrebbero solo essere efficaci nell'alleviare lo spasmo muscolare, ma soddisfare anche determinati requisiti:

Uno di questi farmaci, che soddisfa praticamente tutti i requisiti, è Mydocalm. Questo è probabilmente il motivo per cui viene utilizzato nella pratica medica da più di 40 anni, non solo nel nostro Paese, ma anche in molti altri.

Tra i miorilassanti centrali, differisce significativamente dagli altri in meglio. Questo farmaco Agisce su più livelli contemporaneamente: rimuove gli impulsi aumentati, sopprime la formazione dei recettori del dolore e rallenta la conduzione dei riflessi iperattivi.

Come risultato dell'assunzione del farmaco, non solo diminuisce la tensione muscolare, ma si osserva anche il suo effetto vasodilatatore. Questo è forse l'unico farmaco che allevia lo spasmo delle fibre muscolari, ma non causa debolezza muscolare e non interagisce con l'alcol.

Osteocondrosi e miorilassanti

Questa malattia è abbastanza comune nel mondo moderno. Il nostro stile di vita porta gradualmente alla comparsa del mal di schiena, al quale cerchiamo di non reagire. Ma arriva un punto in cui il dolore non può più essere ignorato.

Ci rivolgiamo al medico per chiedere aiuto, ma spesso si perde tempo prezioso. La domanda sorge spontanea: "È possibile utilizzare miorilassanti nelle malattie dell'apparato muscolo-scheletrico?"

Poiché uno dei sintomi dell'osteocondrosi è spasmo muscolare, cioè è ragionevole parlare dell'uso di farmaci per rilassare i muscoli spasmodici. Durante la terapia, vengono spesso utilizzati i seguenti farmaci del gruppo dei miorilassanti.

In terapia, di solito non è consuetudine assumere più farmaci contemporaneamente. Questo viene fornito in modo che tu possa identificare immediatamente gli eventuali effetti collaterali e prescrivere un altro medicinale.

Quasi tutti i farmaci sono disponibili non solo sotto forma di compresse, ma anche di iniezioni. Molto spesso, con spasmi gravi e sindrome da dolore grave, per l'assistenza di emergenza viene prescritta la seconda forma, cioè sotto forma di iniezioni. Il principio attivo penetra nel sangue più velocemente e inizia il suo effetto terapeutico.

Le compresse di solito non vengono assunte a stomaco vuoto per non danneggiare la mucosa. Devi bere acqua. Sia le iniezioni che le compresse sono prescritte da assumere due volte al giorno, a meno che non vi siano raccomandazioni speciali.

L'uso di rilassanti muscolari porterà l'effetto desiderato solo se utilizzati terapia complessa deve essere combinato con procedure fisioterapiche, ginnastica terapeutica, massaggio.

Nonostante la loro elevata efficacia, non dovresti assumere questi farmaci senza prima consultare il tuo medico. Non puoi decidere da solo quale medicinale è adatto a te e avrà l'effetto migliore.

Non dimenticare che ci sono molte controindicazioni ed effetti collaterali che non dovrebbero essere scontati. Solo un trattamento competente ti permetterà di dimenticare per sempre il dolore e i muscoli spasmodici.

I miorilassanti vengono utilizzati in anestesia per bloccare la trasmissione neuromuscolare e fornire il rilassamento dei muscoli scheletrici. L'introduzione di questi farmaci consente all'anestesista di eseguire l'intubazione tracheale, facilita la ventilazione e fornisce condizioni ottimali per l'intervento chirurgico, come la laparotomia.

Il principale meccanismo d'azione dei miorilassanti è prevenire l'interazione dell'acetilcolina con i recettori postsinaptici (nicotinici) sui motoneuroni e sulla membrana muscolare.

I miorilassanti periferici utilizzati in anestesiologia si dividono in depolarizzanti e non depolarizzanti.

Rilassanti muscolari depolarizzanti

Il suxametonio è l'unico rappresentante del gruppo di MR depolarizzanti utilizzato nella pratica clinica moderna.

Strutturalmente, è composto da due molecole di acetilcolina (ACh) legate insieme e agisce come un agonista dei recettori nicotinici. Il suxametonio si lega al recettore, che imita l'effetto dell'ACh e porta alla depolarizzazione della membrana. Il processo di depolarizzazione è accompagnato dalla contrazione muscolare, che si sviluppa rapidamente e si manifesta clinicamente sotto forma di fascicolazioni (spasmi muscolari).

Dopo la depolarizzazione della membrana, affinché si ripeta, deve verificarsi un ripristino del potenziale di membrana. Fino all'inizio della successiva depolarizzazione, il muscolo scheletrico rimane in uno stato di rilassamento flaccido.

Quando somministrato per via endovenosa alla dose di 1,0-1,5 mg/kg, il suxametonio provoca un blocco neuromuscolare profondo già dopo 60 secondi, che supera l'insorgenza dell'effetto di qualsiasi altro MR disponibile. Tipicamente, il blocco neuromuscolare si risolve spontaneamente in circa 10 minuti.

Il farmaco subisce una rapida idrolisi con la partecipazione della pseudocolinesterasi plasmatica con la formazione di succinilmonocolina e colina. Per prevenire l'idrolisi spontanea, il farmaco deve essere conservato a 4 °C.

Il suxametonio può essere somministrato per via intramuscolare alla dose di 3-5 mg/kg, rispetto a somministrazione endovenosa il suo effetto si sviluppa molto più tardi. La via di somministrazione intramuscolare viene solitamente utilizzata solo nei neonati quando la via venosa non è disponibile.

Tra tutti i miorilassanti, il suxametonio ha l’effetto più rapido e la massima prevedibilità. Inoltre, l'effetto del farmaco è di brevissima durata: il recupero inizia approssimativamente dal 4° minuto e termina al 10°.

Queste caratteristiche rendono il suxametonio il farmaco di scelta quando è necessaria una rapida intubazione tracheale, come in situazioni di emergenza, o quando è necessaria una rapida induzione sequenziale a causa del rischio di aspirazione. Il farmaco sarà inoltre indicato, se necessario, nel rapido ripristino della funzione neuromuscolare.

Il suxametonio può avere quanto segue effetti collaterali:

• Bradicardia- si sviluppa a causa della stimolazione dei recettori muscarinici nel nodo senoatriale del cuore. La bradicardia è più comune nei bambini e spesso si sviluppa dopo la somministrazione ripetuta del farmaco o il suo utilizzo in dosi elevate.

• Aumento della pressione intraoculare. Quando il suxametonio viene utilizzato in pazienti con lesioni oculari penetranti, esiste il rischio teorico di perdite vitreali.

• Dolore muscolare- sono abbastanza comuni, soprattutto nei giovani, a livello fisico persone sviluppate, con attivazione anticipata dopo l'intervento. Nessuno dei metodi di prevenzione può prevenire completamente dolore muscolare. Esistono varie tecniche volte a ridurre la frequenza di questa complicanza, ad esempio la precurarizzazione. La precurarizzazione consiste nella somministrazione di una bassa dose di un miorilassante non depolarizzante almeno tre minuti prima della somministrazione di suxametonio.

• Iperkaliemia. L'introduzione di suxametonio è accompagnata da un aumento della concentrazione plasmatica di potassio di circa 0,5 mmol / l. Se il paziente presenta un'iperkaliemia iniziale, un ulteriore aumento della concentrazione di potassio può essere accompagnato dal rischio di aritmie e arresto circolatorio.

• Aumento della pressione nello stomaco. Con l'introduzione del suxametonio si verifica un aumento della pressione nel lume dello stomaco. Tuttavia, un contemporaneo aumento del tono dello sfintere esofageo inferiore resisterà all'espulsione del contenuto gastrico e al rigurgito.

• Anafilassi. Più del 50% dei casi di reazioni anafilattiche associate all'uso di miorilassanti derivano dalla somministrazione di suxametonio.

• Fenomeno della seconda fase bloccare può svilupparsi a causa dell'introduzione di suxametonio in dose elevata oppure a seguito di iniezioni ripetute del farmaco, quando il blocco neuromuscolare inizia ad assomigliare a un blocco non depolarizzante. È caratterizzato da un blocco prolungato.

• Blocco prolungato dovuto alla ridotta attività della colinesterasi plasmatica. Il blocco prolungato può essere dovuto a cause ereditarie o acquisite. Le cause ereditarie del blocco prolungato della risposta al suxametonio sono associate alla formazione di colinesterasi plasmatica atipica.

Le cause acquisite comprendono la ridotta produzione dell'enzima, che può derivare da malattie del fegato, carcinosi, gravidanza, fame, insufficienza cardiaca e renale e ustioni. L'uso di numerosi farmaci, come gli anestetici locali eterei, il metotrexato, il remifentanil e l'esmololo, porta ad una diminuzione dell'attività della colinesterasi plasmatica.

• Ipertermia maligna. Il suxametonio è il fattore scatenante di questo estremamente stato pericoloso, e pertanto il suo utilizzo è assolutamente controindicato nei pazienti a rischio.

Rilassanti muscolari non depolarizzanti

I miorilassanti non depolarizzanti agiscono come antagonisti competitivi dell'ACh a livello dei recettori nicotinici postsinaptici. Si legano al recettore e prevengono la depolarizzazione della membrana in risposta alla stimolazione dell'ACh. Il legame degli antagonisti e dei recettori è reversibile. Il blocco neuromuscolare inizia a svilupparsi quando il 70-80% dei recettori sono bloccati, mentre il 90% dei recettori deve essere occupato per formare un blocco completo.

Si ritiene che gli MR non depolarizzanti inibiscano anche i recettori presinaptici della giunzione neuromuscolare, prevenendo un'ulteriore mobilizzazione dell'ACh.

Gli MR non depolarizzanti non sono soggetti a metabolismo a livello della giunzione neuromuscolare, quindi la risoluzione del blocco è associata ad una diminuzione diluitiva della loro concentrazione, cioè al washout dai recettori. Questi farmaci sono altamente ionizzati e solubili in acqua e pertanto il loro volume di distribuzione si avvicina al volume del plasma e del fluido extracellulare.

I rilassanti muscolari ad azione non depolarizzante differiscono tra loro per la diversa durata del blocco neuromuscolare, che consente di dividerli in tre gruppi:

• Rilassanti muscolari a lunga durata d'azione(tubocurarina, pancuronio, alcuronio). Comune ai farmaci di questo gruppo è lo sviluppo relativamente lento del massimo blocco neuromuscolare (da 3 a 6 minuti) dopo l'introduzione di un rilassante muscolare in una dose sufficiente per l'intubazione. Il ripristino della risposta neuromuscolare al 25% della norma con il loro utilizzo si osserva dopo 80-120 minuti.

Di norma, i miorilassanti non depolarizzanti di questo gruppo richiedono la successiva somministrazione di farmaci che accelerano l'inversione del blocco neuromuscolare. Tutti i farmaci di questo gruppo subiscono trasformazioni metaboliche estremamente basse o non vengono metabolizzati affatto e vengono escreti principalmente attraverso i reni in forma invariata.

• Rilassanti muscolari ad azione intermedia(vecuronio, rocuronio, atracurio, cisatracurio). L'inizio del blocco neuromuscolare dopo l'introduzione dei farmaci di questo gruppo in una dose di intubazione avviene in 2–2,5 minuti. La durata dell'effetto clinico è di 30-60 minuti e il recupero del 95% della risposta alla stimolazione avviene dopo 45-90 minuti.

Nel vecuronio e nel rocuronio la durata media d'azione è dovuta alla presenza di due vie alternative di eliminazione dall'organismo (fegato e reni); nell'atracurio e nel cisatracurio questa caratteristica è dovuta al fatto che alla temperatura di 37 °C avviene la distruzione spontanea della molecola del farmaco con diminuzione dell'effetto di rilassamento.

• Rilassanti muscolari a breve durata d'azione(mivacurio e rapakuronio). L'effetto dopo l'introduzione del mivacurio si verifica dopo circa 2 minuti e l'inizio dell'azione del rapakuronio dopo 1 minuto. Durata azione clinica mivacurium dura 12-20 minuti e il recupero del 95% della risposta convulsiva si osserva dopo 25-35 minuti.

Rocuronio ha l'insorgenza dell'effetto più rapida tra tutte le MR non depolarizzanti clinicamente disponibili. La durata d'azione del rocuronio è limitata dall'assorbimento del farmaco da parte del fegato e dall'eliminazione con la bile.

L'intubazione tracheale è possibile dopo 60-90 s se somministrata alla dose di 0,5-0,6 mg/kg, il che ci consente di considerarla un'alternativa alla CX se è necessaria un'intubazione tracheale urgente. La durata del blocco neuromuscolare in questo caso è di 30 minuti, con un aumento della dose la durata del blocco aumenta a 50-70 minuti.

Per mantenere il rilassamento muscolare intraoperatorio, il farmaco viene somministrato in bolo alla dose di 0,15 mg/kg. La dose di infusione varia da 5 a 12 µg/(kg×min). La durata d'azione del rocuronio nei pazienti anziani è significativamente aumentata.

Quando somministrato a una dose fino a 1,2 mg/kg, il rocuronio ha un effetto minimo sul sistema cardiovascolare sia nei pazienti sani che nei pazienti con patologie cardiovascolari. La dose indicata non porta ad un aumento dei livelli plasmatici di istamina. Le indicazioni che provoca un aumento della frequenza cardiaca possono essere dovute all'iniezione dolorosa di rocuronio o al suo debole effetto vagolitico.

In generale, il rocuronio non ha praticamente alcun effetto negativo sul sistema cardiovascolare a dosi fino a 0,6 mg/kg, mentre a dosi più elevate (0,9-1,2 mg/kg) porta ad un aumento della frequenza cardiaca del 10-25% rispetto al basale a causa di le sue proprietà vagolitiche.

La principale via di eliminazione del rocuronio sono le trasformazioni metaboliche nel fegato. Circa il 10% del farmaco viene escreto attraverso i reni. Nei pazienti con insufficienza epatica (il più delle volte con cirrosi epatica), il volume di distribuzione del rocuronio aumenta e la sua clearance può diminuire. La durata d'azione del rocuronio nella patologia epatica è prolungata, pertanto il dosaggio di rocuronio in tali pazienti deve essere effettuato con attenzione, utilizzando un attento monitoraggio del blocco neuromuscolare.

Nell'insufficienza renale, anche la clearance plasmatica del rocuronio è ridotta e il volume di distribuzione aumenta, tuttavia, la durata dell'azione del farmaco con una somministrazione singola o ripetuta in questo caso non cambia in modo significativo. Nei pazienti anziani la durata d’azione del rocuronio risulta aumentata.

Il farmaco viene utilizzato per invertire il blocco neuromuscolare causato dal rocuronio. Sugammadex(BRIDION), che è un antagonista chimico specifico dei miorilassanti di tipo d'azione non depolarizzante di una struttura aminosteroide (rocuronio, vecuronio. Si lega selettivamente ai miorilassanti della serie aminosteroide, che porta al ripristino della trasmissione neuromuscolare. Sui miorilassanti della serie delle benzilisochinoline (atracurium, cisatracurium) e sui miorilassanti depolarizzanti non ha praticamente alcun effetto.

Si rileva la possibilità di completa reversione del blocco – anche con rilassamento muscolare profondo – entro 90 s, la successiva possibilità di re-intubazione della trachea entro 60 s e l'assenza reazioni avverse. Le dosi raccomandate per l'eliminazione immediata del blocco sono 16 mg/kg, per l'inversione di un blocco neuromuscolare profondo, 4 mg/kg, e per un blocco superficiale, 2 mg/kg.