Farmaco innovativo. Sugli investimenti negli sviluppi biofarmaceutici. Per luogo di applicazione

Attrarre investimenti in attività di ricerca nel campo della biofarmaceutica e creare nuovi farmaci a base di prostaglandine per malattie attualmente incurabili è la direzione principale della startup Gurus BioPharm, residente nello Skolkovo Innovation Center. Igor Teterin, uno dei fondatori del progetto, ha raccontato a Invest-Foresight la storia dell'azienda emersa nel 2011, i suoi prodotti e gli investimenti in innovazioni biomediche.

Cronologia di avvio

Igor Teterin

La startup Gurus BioPharm è stata costituita legalmente nel 2011 Igor Teterin E Igor Lyubimov. Si sono posti due obiettivi principali che una startup dovrebbe risolvere. Si tratta dell'istituzione di un meccanismo per la commercializzazione di progetti nazionali nel campo dei biofarmaci e la fornitura di assistenza a persone con malattie croniche e incurabili attraverso lo sviluppo di farmaci altamente efficaci.

La prima esperienza di Igor Teterin nella gestione di un'attività in proprio risale al 2005, dopo essere stato licenziato dalla posizione di direttore marketing dall'organizzazione Adam (un distributore di alimenti surgelati), quando è nata l'idea di creare l'azienda Gurus. Inizialmente, la sua nuova organizzazione era impegnata nel sostenere transazioni per l'acquisto e la vendita di piccole imprese e nell'attrarre investimenti per industrie in via di sviluppo e promettenti. Successivamente, nella sua area di interesse sono apparsi progetti imprenditoriali per l'industria farmaceutica per la valutazione di molecole innovative, ricerche nel campo del marketing di questo segmento di mercato, due diligence (una valutazione indipendente dell'oggetto di investimento).

Igor Lyubimov, ora CEO di Gurus BioPharm, prima di fondare la società, ha costruito la sua carriera di ricerca e sviluppo presso un istituto di ricerca statale, ha lavorato in posizioni elevate in organizzazioni di investimento nello sviluppo di soluzioni tecnologiche biomediche e prodotti farmaceutici.

Alla fine del 2010, si sono fusi in un'unica squadra. Tuttavia, i primi investimenti nella loro startup sono stati attratti solo nel 2014: $ 800.000 sono stati ricevuti su base competitiva dal Ministero dell'Industria e del Commercio della Federazione Russa per studi preclinici sull'innovativo farmaco GUR-801, che corregge il deterioramento cognitivo. Successivamente, si è svolta un'attività a tutti gli effetti e un rapido sviluppo dell'azienda. Un anno dopo, nel 2015, Gurus BioPharm ha raccolto $ 700.000 dal Ministero dell'Istruzione e della Scienza della Federazione Russa per studi preclinici sul farmaco per l'asma GUR-501, che si basa sulle prostaglandine. Questo progetto è supportato dai principali pneumologi in Russia.

Ora il gruppo Gurus comprende il fondo di venture biomedicale Gurus BioVenche, il laboratorio di ricerca di Gurus BioPharm LLC e la divisione tecnologica di Noxy Lab LLC. Sono in fase di sviluppo circa 10 progetti.

Principi aziendali

Gli eventi di ricerca si svolgono su uno spazio affittato nel Centro per l'innovazione di Skolkovo. Tutte le procedure vengono eseguite su attrezzature moderne, acquistate in modo indipendente. L'azienda impiega circa 10 dipendenti a tempo indeterminato, principalmente chimici e biologi. Gurus BioPharm lavora in due direzioni: lo sviluppo di farmaci e la creazione di prodotti cosmetici. Per riferimento: questo attività di ricerca non è soggetto a licenza, ma il rilascio di medicinali deve essere concesso in licenza.

Lo sviluppo di prodotti farmacologici viene effettuato in più fasi. Inizialmente, qualsiasi progetto di un farmaco innovativo viene sottoposto a vari esami e una serie di studi primari (su tossicologia, meccanismo d'azione, attività specifica e altri parametri) nel laboratorio Gurus BioPharm. Questa fase dura dai 6 ai 12 mesi. Se le prospettive del progetto sono dimostrate, rientra nel portafoglio del fondo di investimento Gurus BioVenche. La Fondazione in questa fase di sviluppo serve solo i progetti del laboratorio di ricerca affiliato. Quindi inizia la ricerca di investitori privati, la partecipazione a concorsi statali. Tutto lo sviluppo è brevettato sia in Russia che all'estero. Approssimativo costo totale ottenere brevetti negli Stati Uniti, Giappone, Australia, UE, Brasile è pari a 1,5 milioni di rubli. Inizialmente, con un piccolo numero di progetti, i dipendenti di Skolkovo erano coinvolti nella registrazione di brevetti e marchi, ma poi è stato richiesto uno specialista interno, poiché la registrazione dei diritti sulla tecnologia in alcuni stati può richiedere fino a diversi anni.

La fase successiva sono gli studi preclinici. Consiste nel controllare il lavoro delle molecole del farmaco a livello cellulare (in provetta), testarle su animali e altre attività. Questa è una fase complessa che può durare più di 5 anni. Se gli studi preclinici hanno confermato l'efficacia del farmaco, la sua sicurezza, iniziano gli studi clinici sull'uomo (ci sono 2 fasi di tali eventi).

Gurus BioPharm, dopo il completamento delle sperimentazioni cliniche di fase 1 o 2, vende il progetto del farmaco a società farmacologiche internazionali o nazionali che sono già coinvolte nella registrazione e nel rilascio di medicinali.

Gli studi preclinici dei primi due farmaci sono stati stimati in 88 milioni di rubli. Di questo importo, 22 milioni di rubli sono i fondi propri del gruppo Gurus e gli investimenti privati ​​​​dai soci della precedente attività dei fondatori, il resto è finanziamento statale. Secondo Igor Teterin, è l'attrazione degli investimenti in questa fase di sviluppo del prodotto biofarmaceutico la cosa più difficile, poiché gli investitori sono riluttanti a investire in un prodotto la cui efficacia non è stata ancora dimostrata. Il numero di tali investitori in Russia può essere contato sulle dita.

La seconda area di attività è la creazione di prodotti cosmetici altamente efficaci. Tuttavia, lo schema di lavoro in quest'area è diverso: la registrazione del prodotto finito, il suo rilascio e la vendita sul mercato interno. È questa direzione che porterà reddito all'organizzazione a breve termine.

Progetti disponibili

Attualmente sono in fase di sviluppo 5 farmaci innovativi progettati per curare o correggere malattie come l'asma, il morbo di Parkinson, l'ischemia critica degli arti, la broncopneumopatia cronica ostruttiva, la disfunzione erettile. Gli sviluppi sugli ultimi tre disturbi sono in una fase iniziale. Il farmaco per l'asma GUR-501 è pronto per gli studi clinici sull'uomo.

Viene inoltre testata la sicurezza dei cosmetici finalizzati al ripristino della pelle antietà e al suo rinnovamento dopo la cosmetologia chirurgica.

Sono già stati sviluppati prodotti cosmetici altamente efficaci per stimolare la crescita dei capelli di ciglia, testa e sopracciglia, che hanno superato la procedura di registrazione del prodotto, studi clinici sull'uomo e vengono lanciati per la vendita. Il pubblico di destinazione è ampio: sia uomini che donne di diverse fasce d'età possono utilizzare i fondi.

I prodotti saranno venduti nel negozio online sviluppato. Ora è in fase di creazione anche un dipartimento marketing, che si occuperà di promozione (marketing su Internet, pubblicazioni sui media, partecipazione a seminari e conferenze) e vendita di prodotti. Dopo aver eseguito i processi aziendali, si lavorerà con i medici per diffondere i cosmetici. Secondo Igor Teterin, Gurus BioPharm prevede di entrare nei mercati internazionali, poiché le vendite di prova hanno già mostrato dinamiche e domanda positive.

Sugli investimenti negli sviluppi biofarmaceutici

I progetti per la creazione di farmaci innovativi e attrezzature mediche sono troppo complessi, ad alta intensità di capitale e incomprensibili per molti investitori privati, ma allo stesso tempo tali innovazioni sono leader in termini di redditività. L'indice di redditività delle startup biomedicali, secondo Thomson Reuters - VC Index, ha mostrato una redditività del 540% nel periodo 2010-2015. Secondo Igor Teterin, dall'ingresso in un progetto a un'uscita di successo ci può volere più di un milione di dollari: in media, fino a 5 anni di attesa e nervi saldi per sopravvivere a possibili rischi. IN Paesi occidentali i costi sono molto più alti - decine di milioni di dollari, e i tempi ei rischi sono più o meno gli stessi. Ogni anno aumenta l'interesse delle società di investimento per tali progetti.

Al momento, il tema dei farmaci innovativi è diventato molto rilevante nella stampa russa. Rappresentanti di ministeri e dipartimenti, giornalisti, specialisti di aziende farmaceutiche e personaggi pubblici di spicco stanno discutendo attivamente in quale direzione si svilupperà la politica sulle droghe dello stato, se l'accento sarà posto sull'uso di farmaci innovativi (farmaci) o (come viene fatto nei paesi in via di sviluppo) essere utilizzati farmaci generici ampiamente riprodotti. Il governo della Federazione Russa adotta vari programmi statali. Il più famoso di questi è Pharma 2020. Secondo la Strategia approvata per lo sviluppo dell'industria farmaceutica per il periodo fino al 2020, si prevede di passare a un modello innovativo per lo sviluppo dell'industria farmaceutica, che si afferma per il scopi del progetto. Il programma è progettato per stimolare lo sviluppo e la produzione di medicinali innovativi e sostenere l'esportazione di medicinali russi, anche attraverso lo sviluppo di meccanismi aggiuntivi per il finanziamento di sviluppi originali. Nonostante gli scopi e gli obiettivi, l'elenco delle attività principali include la stimolazione dello sviluppo e della produzione di analoghi di farmaci generici e innovativi importati. In conformità con le istruzioni del governo della Federazione Russa, la strategia includeva un elenco di INN (nomi internazionali non proprietari) di medicinali che non sono prodotti nel territorio della Federazione Russa, la cui produzione dovrebbe essere stabilita nel Paese.
Alla domanda “Cosa danno oggi alla società i farmaci e le tecnologie innovative?” Il professor Yu.B. Belousov risponde nell'articolo "Farmaci innovativi nella pratica clinica reale": "Mortalità negli Stati Uniti per 100.000 abitanti nel 1920 e 77 anni dopo: 15 pazienti morivano di polmonite ogni 100.000 abitanti, oggi il tasso di mortalità è inferiore a uno". Possiamo affermare con sicurezza che ogni anno vengono salvate 37,5mila vite, grazie all'introduzione di moderni farmaci antibatterici. Dati particolarmente dimostrativi sul trattamento della tubercolosi: il numero di decessi nel 1920 per 100mila persone era di 118, nel 2000 il tasso di mortalità era inferiore a uno per 100mila persone. L'introduzione di vaccini contro la difterite, il morbillo e la pertosse ha portato anche a una significativa riduzione della mortalità. In generale, oggi vengono salvate 295.000 vite all'anno (Tabella 1).
Quali sono i vantaggi economici dell'introduzione di farmaci innovativi?
L'introduzione dei moderni farmaci ipoglicemizzanti negli Stati Uniti ha portato risparmi e benefici all'anno pari a 1,2-1,6 miliardi di dollari. L'uso di moderni farmaci oncologici per il trattamento della leucemia acuta ha portato a un risparmio di 1 miliardo di dollari estendendo l'età lavorativa di questi pazienti. Applicazione antipsicotici moderni e antipsicotici: 148 miliardi di dollari all'anno, compresi i costi diretti e indiretti (Tabelle 1, 2).

Tabella 1. L'effetto dell'introduzione di mezzi innovativi per la società.

Nota: + 7 ogni 100.000 abitanti.

Tavolo 2. Vantaggi economici dell'introduzione di farmaci innovativi.

Dati molto interessanti sono forniti da Johnson & Johnson (USA) - quando i farmaci innovativi del livello "First in Class" sono stati introdotti nell'assistenza sanitaria pratica, c'è stata un'impressionante diminuzione della mortalità per nosologie diffuse (Figura 1.)

Immagine 1. Diminuzione della mortalità dovuta a determinate malattie nel periodo 1965-1996, % secondo cap.

È evidente che un farmaco innovativo ha valore sia per il singolo paziente che per il sistema sanitario statale.
Le priorità moderne dell'industria e del sistema sanitario sono discusse attivamente in vari forum e congressi sotto forma di simposi o sessioni separate, tuttavia, nel novembre 2011, si è tenuto un evento interamente dedicato a questo problema: il 2 ° Adam Smith Institute International Forum " Research and Development of Innovative Drugs in Russia" (Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia). Questo evento informativo ha permesso di considerare le tendenze di sviluppo del settore dei farmaci innovativi nel mondo, per chiarire il concetto di "farmaco innovativo" e le caratteristiche dello sviluppo di farmaci innovativi in ​​Russia.
Secondo le previsioni di Frost & Sullivan, il mercato delle biotecnologie farmaceutiche dovrebbe crescere del 7,2% annuo in 3-4 anni e il volume massimo di investimenti andrà alle scienze della vita e alle biotecnologie (Lifescience & Biotecnology) nei prossimi 10 anni. Attualmente vengono sviluppati e testati farmaci di terza generazione, farmaci che funzionano a livello del genoma e delle tecnologie post-genomiche (Figura 2). L'aumento dell'uso di farmaci biotecnologici è correlato a bisogni clinici insoddisfatti - oncologia, diabete, e il successo della terapia con anticorpi monoclonali ha stabilito il grande potenziale dell'industria biotecnologica.

figura 2. Tendenze tecnologiche. L'industria biotecnologica protagonista dell'evoluzione tecnologica secondo la rev.

Sullo sfondo dell'interesse espresso per la biotecnologia e della perdita della protezione brevettuale per alcuni farmaci biotecnologici (ad esempio le eritropoietine), le definizioni di farmaci originali e generici, nonché i requisiti normativi in ​​​​queste aree, sono fissate per legge. Le autorità di regolamentazione in Europa e negli Stati Uniti determinano i requisiti per la registrazione dei cosiddetti "biosimilari" - forme generiche di farmaci biotecnologici innovativi. Sono stati effettivamente equiparati alle molecole originali attraverso i requisiti di registrazione. La FDA (Food and Drug Administration, USA), nel definire la procedura per le azioni di registrazione del farmaco "biosimilare", richiede che ogni farmaco correlato al "biosimilare" sia commercializzato con il proprio marchio, e non con il nome del principio attivo sostanza. Nell'Unione Europea i requisiti sono già stati formati: sono necessari studi preclinici e clinici, che sono elementi di registrazione e controllo nel campo della circolazione dei prodotti biosimilari, e studi comparativi la bioequivalenza non è una conferma dell'efficacia terapeutica del farmaco. Ma non esiste ancora una definizione legislativamente fissa di farmaco innovativo. Questo problema è stato oggetto di notevole attenzione da parte dei partecipanti al forum "Ricerca e sviluppo di farmaci innovativi in ​​Russia" (Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia).
Professore V.V. Omelyanovsky nella sua relazione ha dato una definizione di innovazione, che può essere caratterizzata come un progresso tecnologico che porta alla creazione di un nuovo prodotto, riducendo il costo dei suoi prodotti o aumentando il valore (significatività) di un prodotto esistente.
Sono attualmente in discussione diversi concetti di innovazione nel campo della produzione di farmaci. Il concetto tecnologico è associato a un cambiamento nella tecnologia per lo sviluppo e la produzione del farmaco, con lo sviluppo nuovo sistema consegna farmaci. Il concetto commerciale prevede un nuovo approccio all'organizzazione della produzione del farmaco, alla sua logistica e al posizionamento, fornendo un aumento dell'attrattiva commerciale del farmaco. Ma il più rilevante per l'assistenza sanitaria è il concetto terapeutico, che è associato all'emergere di un nuovo metodo di trattamento, un cambiamento nelle tattiche di gestione della malattia, fornendo un ulteriore effetto terapeutico, ad es. vantaggi reali per il paziente. Il grado di innovazione dovrebbe essere influenzato da fattori quali il grado di novità del farmaco rispetto alla pratica farmacologica esistente, la gravità dell'impatto sulla durata e sulla qualità della vita del paziente, il profilo di sicurezza, ecc. Tuttavia, va ricordato che i risultati di molti studi clinici riflettono solo effetti surrogati, che includono i risultati ricerca di laboratorio e risultati di studi strumentali. Mentre i veri endpoint sono la mortalità, la sopravvivenza, il tasso di riacutizzazioni, il tasso di complicanze, il tasso di ospedalizzazione, l'impatto sulle prestazioni, il cambiamento nella qualità della vita, la riduzione della disabilità. Sono gli ultimi indicatori che ci permettono di giudicare l'aggiunto effetto terapeutico e rendere innovativo, secondo il meccanismo d'azione o un nuovo bersaglio d'azione, un farmaco prezioso dal punto di vista terapeutico (Figura 3) .

Figura 3. Il rapporto di valore e innovazione secondo la rev.

La definizione di medicinale innovativo nell'Unione Europea implica "... un nuovo principio attivo o un prodotto farmacologico già noto con una nuova indicazione per il suo uso ...". Nel campo della farmacologia spiccano i farmaci innovativi "First in Class", ovvero farmaci registrati registrando una nuova sostanza molecolare e contenenti un nuovo principio attivo appartenente ad una nuova classe o un principio attivo esistente registrato per nuove indicazioni terapeutiche. Si distinguono anche i farmaci "Me Too", che sono originali, ma mostrano qualche cambiamento nella struttura chimica, sono usati secondo le indicazioni del primo farmaco della classe (Figura 4). A volte i farmaci "Me Too" forniscono migliori opzioni terapeutiche rispetto a quelli già presenti nella classe. Tuttavia, secondo la Society of Drug Bulletins, circa l'85% dei nuovi farmaci approvati ogni anno non ha un vantaggio terapeutico rispetto a quelli esistenti.

Figura 4. Il rapporto tra le droghe "First in Class" e "Me Too".

Ovviamente, l'emergere di una nuova classe di farmaci, ad es. per cominciare, il "primo della classe" del farmaco porta a cambiamenti significativi nel trattamento delle malattie, a un aumento di un nuovo livello qualitativo nel trattamento delle patologie esistenti e benefici socialmente significativi per la società. Un esempio di tali cambiamenti rivoluzionari nella terapia può essere considerato l'invenzione degli antibiotici o la scoperta delle prostaglandine. Gli scienziati che hanno realizzato queste "scoperte" sono stati premiati premio Nobel in medicina.
Ma qual è il potenziale della scienza russa nel campo della creazione di farmaci innovativi?
A. Gabibov, Institute of Bioorganic Chemistry, RAS, nel suo rapporto "The Potential of Russian Science: Possible Sources of Technological Breakthroughs", ha delineato diversi modi: la creazione di vaccini catalitici basati su anticorpi, approcci alla creazione di farmaci prolungati, mirati eliminazione dei linfociti autoreattivi nelle malattie autoimmuni, così come le cellule tumorali con trasformazione maligna, un cambiamento nella natura della presentazione degli antigeni nelle malattie autoimmuni. A. Gabibov ha anche mostrato esempi di molecole che si trovano in fasi abbastanza precoci di studio - negli studi preclinici. Le successive relazioni dei partecipanti al forum hanno riguardato anche gli sviluppi che sono appena in fase di registrazione per le sperimentazioni cliniche o che sono nella prima fase. In questo contesto spicca il farmaco Virexxa® di Pharmsintez (Russia). Quest'ultimo è un farmaco innovativo. Ma nella situazione con Pharmsynthez, va notato un dettaglio: il farmaco Virexxa® ha ricevuto lo status di farmaco orfano negli Stati Uniti ed è ora sottoposto alla seconda fase degli studi clinici.
In conclusione, vorrei sottolineare che nella Federazione Russa l'iniziativa per finanziare l'industria farmaceutica non proviene solo da agenzie governative, ma da capitali privati. Un esempio è la presenza del Dipartimento delle Innovazioni e delle Alte Tecnologie all'interno di Vnesheconombank, che ha un Dipartimento di Attrezzature Mediche e Farmaceutiche.

LETTERATURA:

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Negli ultimi decenni, c'è stata un'intensa crescita della ricerca scientifica volta a sviluppare nuovi farmaci e migliorare molti farmaci esistenti. In cui Attenzione specialeè dedicata alla creazione dei cosiddetti farmaci innovativi. Il minerale bischofite contenente magnesio, i cui depositi sono unici in termini di potenza e purezza, si trovano sui bordi occidentali e nord-occidentali della depressione del Caspio, ha un effetto biologico multiforme. È stato dimostrato che la bischofite esibisce attività antinfiammatoria, ipolipemizzante, aumenta il contenuto di ioni di magnesio nel corpo con ipomagnesemie di varie eziologie, stimola la peristalsi intestinale e ha un effetto cicatrizzante sulla ferita in studi sperimentali e patologia clinica. Dimostrato più alto attività farmacologica bischofite in relazione alla salamoia di Pomorie e alla salamoia del Mar Morto. Questo ci consente di considerarlo una fonte di materie prime promettente ed economica, economica e rispettosa dell'ambiente per la creazione di medicinali bischofite altamente efficaci in nuovi, tecnologicamente avanzati forme di dosaggio ah, e anche lo sviluppo metodi oggettivi valutazione della qualità ed efficacia delle forme proposte in vitro e in vivo.

minerale bischofite

farmaci innovativi

tecnologia della droga

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Negli ultimi decenni, c'è stata un'intensa crescita della ricerca scientifica volta a sviluppare nuovi farmaci e migliorare molti farmaci esistenti. Allo stesso tempo, viene prestata particolare attenzione alla creazione dei cosiddetti farmaci innovativi. Hanno un grande significato sociale: è grazie all'uso di farmaci innovativi che si sono verificati cambiamenti radicali nel trattamento dell'ipertensione arteriosa, malattia coronarica malattie cardiache e cerebrovascolari, che nel 1970-2000 hanno portato a una diminuzione del 45% della mortalità dei pazienti. Il 97% dello sviluppo di farmaci innovativi è focalizzato sul miglioramento del trattamento di malattie gravi, di cui la maggior parte dei progetti riguarda l'oncologia (135 o 31%) e solo il 3% - con relativamente più condizioni miti.

Allo stato attuale, il campo terminologico "Farmaco innovativo" è discreto e contraddittorio; non esiste una definizione unificata di questo termine.

Nell'UE e negli USA, per farmaco innovativo si intende un nuovo principio attivo o una sostanza già nota utilizzata per nuove indicazioni, in un dosaggio diverso o mediante un'altra via di somministrazione.

Non esiste una definizione di strumento innovativo nella Federazione Russa. Secondo la nuova versione della legge federale "Sulla circolazione dei medicinali" (2010), esiste il concetto di farmaco originale - un farmaco che differisce da tutti quelli precedentemente registrati per principio attivo o combinazione ingredienti attivi, la cui efficacia e sicurezza sono confermate dai risultati di studi preclinici e clinici.

Pertanto, un farmaco (marchio) innovativo o originale nella pratica mondiale è inteso come una nuova sostanza attiva (sostanza chimica), non utilizzata in precedenza, o sostanza medicinale già nota, che viene utilizzata in una dose diversa o altrimenti entra nel corpo.

Lo sviluppo di un farmaco innovativo è un processo a lungo termine ad alta intensità di manodopera ed è accompagnato da costi materiali significativi che incidono sul costo del farmaco. La sua creazione inizia con la simulazione al computer della molecola, durante la quale è possibile identificare fino a diverse migliaia di strutture potenzialmente attive, di cui solo una può diventare un farmaco a tutti gli effetti.

Nel recente passato, il metodo principale per scoprire nuovi farmaci era uno screening empirico elementare di composti chimici esistenti o di nuova sintesi. Un esempio storico lampante di tale screening è la ricerca di farmaci antisifilitici condotta da P. Ehrlich tra 10mila composti di arsenico e conclusasi con la creazione del farmaco salvarsan.

I moderni approcci high-tech prevedono l'uso del metodo HTS (High Through-put Screening). Nella prima fase, utilizzando la tecnologia informatica ad alta velocità, centinaia di migliaia di sostanze vengono testate per l'attività relativa alla molecola in esame (il più delle volte ciò significa la struttura molecolare del recettore). Nella seconda fase, l'attività strutturale viene modellata direttamente utilizzando programmi speciali come QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) . La modellazione può procedere in due direzioni. Il primo è la costruzione di una "chiave" ideale (cioè mediatrice), adatta a una naturale "serratura" naturale (cioè recettore). Il secondo è la costruzione di una "serratura" sotto la "chiave" naturale esistente. Gli approcci scientifici utilizzati per questi scopi si basano su una varietà di tecnologie, che vanno dalla genetica molecolare e dai metodi NMR alla simulazione diretta al computer della molecola attiva in tre dimensioni utilizzando programmi CAD (Computer Assisted Design).

Il metodo per ottenere la molecola è brevettato per 15-20 anni, tuttavia la presenza di un brevetto non garantisce che il farmaco appaia nella pratica medica.

Questo è preceduto da ampi studi preclinici che soddisfano i moderni requisiti della Buona Pratica di Laboratorio (BPL), al fine di determinare tossicità, teratogenicità, mutagenicità, ecc. Quindi, la produzione della sostanza deve essere organizzata (in conformità con i requisiti della Buona Pratica di laboratorio). pratica industriale(Buone Pratiche di Fabbricazione/GMP) .

Questo è seguito da tre fasi di studi clinici a lungo termine, che vengono eseguiti in conformità con i requisiti della buona pratica clinica (GCP), al fine di determinare l'efficacia e la sicurezza di un nuovo farmaco. risultati positivi le sperimentazioni cliniche consentono all'organizzazione di sviluppo di passare alla fase successiva: la registrazione statale di un medicinale, in caso di completamento con successo, può essere messo in circolazione un farmaco innovativo con qualità, efficacia e sicurezza garantite.

Dopo il lancio del farmaco sul mercato, continuano gli studi clinici post-marketing per affinare e integrare le proprietà del farmaco (studi clinici di fase IV). L'organizzazione di sviluppo monitora costantemente la qualità, l'efficacia e la sicurezza del farmaco, monitorando e registrando tutti i problemi emergenti e effetti collaterali quando lo si utilizza.

Attualmente, la creazione di farmaci innovativi include la produzione di nuovi prodotti chimici; sintesi di metaboliti farmacologicamente attivi o loro isomeri; sviluppo di forme farmaceutiche moderne con proprietà farmacocinetiche migliorate e nuovi veicoli di somministrazione sostanze medicinali; creazione di preparati multicomponenti e medicinali di origine biotecnologica e bioingegneristica.

Attualmente, come fonti promettenti di medicinali, naturali complessi minerali, tra i quali rivestono particolare importanza i minerali contenenti magnesio. Prima di tutto, sono di particolare interesse minerali come carnalite, kieserite, bischofite, che fanno parte dell'acqua del Mar Morto, salamoia di Pomorie, salamoia di Crimea e laghi salati continentali (come il lago Elton). E sebbene la composizione salina di queste salamoie sia complessa, il comune fattore unificante è l'alto contenuto di magnesio.

Fino ad ora, le principali fonti di composti di magnesio sono depositi di dolomiti e magnesite, acqua di mare, depositi di sale con carnallite e salamoie di laghi salati.

I sali di magnesio per uso topico (soluzione al 25% di solfato di magnesio in glicerina, poliminerolo, vulnazan) hanno effetti antinfiammatori, antimicrobici e fungistatici, stimolano i processi riparativi, normalizzano la microcircolazione e il metabolismo. Sono usati in medicina per il trattamento di artrite, artrosi, ferite in suppurazione, malattie oftalmiche, sono utilizzate nello studio dentistico per il trattamento di stomatiti, malattie parodontali e gengiviti.

Uno dei promettenti minerali contenenti magnesio è la bischofite. Ha preso il nome in onore del chimico e geologo tedesco G. Bischof, che per primo lo scoprì nei depositi di sale di Zechstein in Germania. Gli accumuli di bischofite sono piccoli e per lungo tempo è stato considerato un minerale raro. A questo proposito, un'attenzione particolare è rivolta ai depositi minerali di bischofite, unici per spessore e purezza, situati sull'inquadratura occidentale e nord-occidentale della depressione del Caspio (regione di Volgograd). Questo fatto ci consente di considerarlo una fonte di materie prime promettente ed economica, conveniente ed ecologica per la creazione di prodotti medicinali e balneologici.

Inizialmente, la salamoia bischofite era usata come rimedio "popolare" per l'artrite. Successivamente, i dipendenti dell'Università medica statale di Volgograd hanno dimostrato che la bischofite mostra attività antinfiammatoria, ipolipemizzante, aumenta il contenuto di ioni di magnesio nel corpo con ipomagnesemia di varie eziologie, stimola la motilità intestinale e ha un effetto cicatrizzante nella patologia sperimentale e clinica . Sono stati studiati i meccanismi della sua azione antinfiammatoria, sono state rivelate proprietà immunomodulatorie e antibatteriche. È stata dimostrata una maggiore attività farmacologica della bischofite rispetto alla salamoia di Pomorie e alla salamoia del Mar Morto.

Come risultato della ricerca, è stato rivelato un effetto positivo della bischofite sulle ulcere da ustione della mucosa nasale e orale, ed è stato anche dimostrato che la bischofite ha un effetto necrolitico e cicatrizzante più pronunciato sulle ferite infette nell'esperimento. È stato stabilito che la bischofite stimola il processo di cicatrizzazione corneale, che si manifesta nella formazione di uno strato più sottile di cellule epiteliali ultrastrutturalmente mature che riempiono il difetto corneale, un'attivazione significativa delle cellule fibroblastiche situate nella zona del difetto stromale.

Allo stato attuale, con l'assistenza dell'Università medica statale di Volgograd, sono state sviluppate tecnologie per ottenere la bischofite balneologica nativa dalla salamoia tecnica della bischofite rimuovendo le impurità tecnologiche e tossiche. Rivelato effetti farmacologici, così come la capacità dei sali di magnesio utilizzati (solfato e altri sali organici) di causare alcalosi ipocloremica e una diminuzione del contenuto di potassio nei tessuti sono state ragioni serie per lo sviluppo e l'implementazione in pratica clinica sale di cloruro di magnesio, che è il componente principale del minerale bischofite.

Breve revisione condotta conquiste moderne nello sviluppo e nell'uso di farmaci innovativi ci consente di concludere che la ricerca scientifica in questo settore è piuttosto varia e natura dinamica. La poliedrica azione biologica della bischofite rende il suo utilizzo uno dei più promettenti in medicina. A causa di un'ampia gamma attività biologica bischofite, rimane rilevante la ricerca di nuove forme di dosaggio basate su di esso, la creazione di prodotti per l'igiene e la cosmesi a base di materie prime bischofite. Non c'è dubbio che i successivi progressi nel trattamento di una serie di malattie, anche in primo luogo gravi patologie, sarà associato all'uso di farmaci innovativi come medicinali di comprovata efficacia e sicurezza, migliorate caratteristiche farmacocinetiche e capacità di trasporto diretto di sostanze attive. Allo stesso tempo, la creazione e lo studio di farmaci bischofite altamente efficaci in nuove forme di dosaggio tecnologicamente avanzate, nonché lo sviluppo di metodi oggettivi per valutare la qualità e l'efficacia delle forme proposte in vitro e in vivo, rimane un compito urgente della farmacia moderna.

Revisori:

Petrov A.Yu., Dottore in Farmacia, Professore, Capo del Dipartimento di Farmacia, SBEE HPE "Ural State Medical University" del Ministero della Salute della Russia, Ekaterinburg;

Chuchalin V.S., dottore in farmacia, professore associato, capo del dipartimento di tecnologia farmaceutica, Università medica statale siberiana, Ministero della salute della Russia, Tomsk.

Il lavoro è stato ricevuto dalla redazione il 08/05/2014.

Link bibliografico

Mitrofanova I.Yu., Sysuev B.B., Sysuev B.B., Ozerov A.A., Ozerov A.A., Samoshina E.A., Akhmedov N.M. MEDICINALI INNOVATIVI A BASE DI MINERALE VESCOVIALE PROFONDA: PROSPETTIVE E PROBLEMI DI APPLICAZIONE // Ricerca fondamentale. - 2014. - N. 9-7. - S. 1554-1557;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=35102 (data di accesso: 03/07/2019). Portiamo alla vostra attenzione le riviste pubblicate dalla casa editrice "Academy of Natural History"

Aiuta a risparmiare denaro. E persino aumentarli. Paradosso? NO. Ciò è stato dimostrato da uno dei massimi esperti mondiali nel campo della farmacoeconomia, Frank R. Lichtenberg.

Lo scienziato, con l'approvazione del Ministero della Salute russo, ha avviato uno studio su larga scala nel nostro Paese. Presenterà i suoi risultati al Forum economico internazionale di San Pietroburgo quest'estate.

Signor Frank, lei studia da più di 20 anni come l'uso delle ultime tecnologie influisce sulle dinamiche dell'aspettativa di vita nel paese, sul livello di morbilità e disabilità. Quali sono le conclusioni indiscutibili?

Progresso dove applicato il numero più grande nuovo .

In uno studio, abbiamo preso come base i dati di 30 paesi in via di sviluppo e sviluppati e abbiamo scoperto che nei paesi con il livello più alto tasso di innovazione farmaceutica di aumento media durata le vite erano le più alte. Ora condurremo uno studio simile in Russia.

La conclusione è davvero innegabile. Ma farmaci innovativi piacere costoso. Non tutti i budget li attireranno.

Quindi, abbiamo scoperto che l'innovazione porta alla riduzione dei costi riducendo il livello di disabilità della popolazione e il costo dei servizi medici.

Questo più che compensa l'alto costo dei farmaci innovativi. Se la popolazione è sana, il numero dei giorni di malattia diminuisce e aumenta il numero dei giorni lavorativi produttivi. Questo è ciò che è importante!

Vorrei "sentire" questo nei numeri.

Andiamo in numeri. L'aspettativa di vita nei paesi in cui i farmaci innovativi sono ampiamente utilizzati è aumentata di circa 1,7 anni tra il 2000 e il 2009.

Grazie alla creazione e al rilascio di farmaci oncologici innovativi dal 1998 al 2008, in Messico sono stati salvati più di 100mila anni umani. In altre parole, più di 100.000 messicani sono riusciti a vivere un altro anno grazie alle nuove droghe.

Ogni milione di dollari spesi per lo sviluppo di un nuovo farmaco risparmia due milioni di dollari spesi per i ricoveri. Più un milione di dollari, che equivale alla perdita di manodopera in ore lavorative.

Cioè, i datori di lavoro, fornendo una terapia più moderna ai dipendenti, riducono il numero di ore lavorative che una persona trascorre in congedo per malattia. Ma il vantaggio principale deriva dal fatto che il livello di ospedalizzazione è ridotto.

Se stiamo parlando del trattamento degli anziani e degli anziani, allora ci sono degli indicatori in base ai quali l'introduzione nuova terapia ha un impatto sulla riduzione del costo del personale ospedaliero, così come degli assistenti sociali che si prendono cura dei pazienti a casa.

Nei tuoi scritti dici che quando si curano i pazienti si dovrebbe mirare alla guarigione. È possibile qualcos'altro?

Nei paesi con un modello sanitario basato sul valore, lo stato paga per i risultati del trattamento del paziente e non per i servizi medici forniti.

Questo modello è il più efficace, promuove l'adozione di nuovi tecnologie mediche. Ed è applicato anche ai servizi di medici e ospedali. Ad esempio, alcune compagnie assicurative non pagano importi interi per le cure, ma importi fissi, per poi variarli a seconda del grado di guarigione del paziente, del suo stato di salute dopo il ricovero.

Penso che tutti dovrebbero lottare per un sistema sanitario orientato al valore. Capisco che a questo ora viene data molta attenzione nei piani. governo russo. Adesso lo stato sta concludendo contratti con produttori i cui farmaci non sono sempre i migliori sul mercato, forse questo è dovuto al loro costo inferiore.

E come si confronta la Russia con altri paesi in termini di disponibilità di farmaci innovativi?

Ci sono due criteri di accessibilità. Il primo è il numero di farmaci registrati. Ad esempio, tra il 2000 e il 2010, sono stati lanciati in tutto il mondo circa 222 nuovi farmaci. Nel frattempo, nel 2011, solo la metà di questo numero di farmaci innovativi era disponibile in Russia.

Uno dei motivi è che non sono stati presentati sul mercato, cioè non sono stati registrati. Ma sai, non sono sicuro che gli studi clinici in Russia siano necessari per la registrazione di farmaci che hanno ricevuto il riconoscimento mondiale.

Sfortunatamente, i miei dati hanno già sei anni, quindi ora aggiornerò le informazioni e capirò cosa è cambiato nel tuo paese.

Il secondo parametro è da quanto tempo vengono messi in pratica i farmaci usati in Russia o in altri paesi. Secondo i dati del 2009, la percentuale di prescrizioni di farmaci rilasciate dopo il 1990 era del 17% nei Paesi Bassi, del 14% negli Stati Uniti e dell'1% in Russia.

Purtroppo, l'accesso dei russi alle ultime pillole è molto limitato. Ma c'è, ovviamente, spazio per migliorare questo indicatore. Vorrei considerarli come parte di uno studio in Russia.

E quali sono le possibilità?

A mio parere, la semplificazione delle procedure di brevettazione, registrazione, licenza di produzione. Un altro modo è quello di ampliare l'elenco dei farmaci innovativi che i pazienti ricevono gratuitamente come parte dell'assicurazione medica obbligatoria o con preferenze di prezzo.

In Russia esiste un elenco di medicinali i cui prezzi devono essere contenuti. Altri paesi hanno questo?

Vari organismi sono coinvolti in questo paesi diversi valutare se un farmaco può essere incluso nell'elenco. Prendendo tali decisioni, le autorità possono dissuadere le aziende dal lanciare nuovi farmaci sul mercato. Ma dobbiamo cercare nuovi approcci.

Ma è chiaro che gli acquisti degli ultimi farmaci sono associati a dubbi sulla loro utilità.

Sì, non tutto ciò che è nuovo è necessariamente migliore. Pertanto, i pagamenti ai fornitori dovrebbero essere basati sui risultati della domanda. E con le aziende che offrono nuovi farmaci, è necessario stipulare un accordo di condivisione del rischio (questo è un accordo di condivisione del rischio, quando lo stato acquista farmaci con la condizione: se il trattamento non aiuta, l'azienda restituirà i soldi, o il denaro verrà trasferito dopo trattamento di successo. — Circa. ed.).

I medici spesso si lamentano del fatto che per ospedali e policlinici vengono acquistati farmaci non necessari, ma per i quali alcune aziende stanno facendo pressioni. La lobby farmacologica è rilevante? Hai bisogno di combatterlo?

Negli Stati Uniti sono state prese tutte le misure, comprese quelle penali, per limitare la commercializzazione, la promozione di medicinali, droghe attraverso specifiche istituzioni mediche e ancor più medici.

Questo è lo scopo della legge sulla divulgazione delle relazioni finanziarie obbligatorie tra aziende farmaceutiche e medici.

In primo luogo, le aziende sono tenute a pubblicare i dati sulle loro attività di marketing. Se, ad esempio, pagano i medici per parlare di droghe, tenere conferenze e questo viene pubblicato, allora è di dominio pubblico. Questo è un modo.

Istituti medici o ospedali, gli ospedali vietano persino tali attività delle aziende farmaceutiche, vietano ai loro rappresentanti di venire sul posto di lavoro dei medici e parlare loro di alcuni farmaci.

Qual è la ragione di ciò, cosa è andato anche a livello legislativo?

C'è un'opinione nascosta rapporti finanziari tra aziende farmaceutiche e medici può incoraggiare il medico a prescrivere farmaci che potrebbero non essere i migliori per il paziente. Questo non è limitato ai prodotti farmaceutici. Ad esempio, se un medico è in qualche modo coinvolto finanziariamente in una sorta di progetto radiologico, potrebbe risultare che invia i pazienti per le radiografie più spesso del necessario.

Piuttosto, anche altre cose sono ascoltate molto più ampiamente. Se, ad esempio, un medico non prescrive un trattamento sufficiente o corretto e il paziente ne soffre, la sua salute si deteriora, allora in questo caso potrebbe essere perseguito il medico per trattamento improprio.

E chi lo determina? Il paziente stesso?

Il paziente con il suo avvocato va in tribunale e il tribunale ha già deciso.

Signor Frank, ci sarà una pillola magica nel mondo in futuro che lei ha preso e tutto è andato via?

Non credo che questo sia possibile. Ad esempio, l'oncologia non è una malattia, ma migliaia. E quindi è necessario inventare molti farmaci diversi.

Ma gli esperti temono che ci siano sempre meno farmaci rivoluzionari che capovolgono il mondo, come facevano una volta l'aspirina e la penicillina.

Disaccordo. Il numero di nuovi farmaci è in costante aumento, il ritmo è in aumento. Ad esempio, negli Stati Uniti tra il 1975 e il 1985 sono comparsi solo 8 nuovi farmaci antitumorali. E dal 2005 al 2015 - 66.

L'oncologia non fa eccezione, ci sono ancora malattie per le quali emergono costantemente tecnologie rivoluzionarie, che hanno aumentato significativamente il tasso di sopravvivenza dei pazienti con alcuni tipi di leucemia, melanoma multicellulare.

Negli anni '90, gli stati hanno investito attivamente nello sviluppo di nuovi farmaci. Ora gli investimenti statali sono in calo a causa dei cambiamenti nella situazione economica mondiale. Ma crescono gli investimenti privati. Non è male. Gli investimenti pubblici tendono ad estendersi alla ricerca di base su vasta scala, mentre gli investimenti privati ​​si basano su di essi e forniscono soluzioni più specializzate.

Mi chiedo se lo sviluppo di nuovi antibiotici sia di interesse per le imprese private? In quali aree stanno investendo i colossi farmaceutici mondiali?

In quelli in cui il maggior numero di pazienti, la più grande richiesta. Oncologia, epatite C, HIV, cardiologia, farmaci che riducono Grasso corporeo e stress sul cuore. Le aziende sono principalmente interessate al recupero dei loro investimenti.

Molti farmaci generici e la mancanza di farmaci originali sul mercato: è un male?

Sfortunatamente, i farmaci generici prodotti oggi in Russia con licenze di farmaci originali hanno 40-50 anni.

Quali sono questi farmaci?

Aspirina. Alcuni tipi di antibiotici, farmaci antitumorali. Nonostante il fatto che ci siano vecchi farmaci che sono stati testati per molti decenni, i pazienti cercheranno comunque di accedere a quelli nuovi e più moderni. Hanno molto di più risultati efficaci influenzare la qualità della vita.

Quanto è pericolosa in caso di forza maggiore - epidemie, cataclismi, conflitti militari mondiali - la dipendenza dei mercati nazionali della droga dalle compagnie straniere?

Sì, ci sono tali rischi: le forniture di farmaci potrebbero essere interrotte inaspettatamente. Ma a proposito, anche la maggior parte delle droghe consumate negli Stati Uniti viene importata. Ed è difficile dire quale parte della droga debba essere prodotta nel Paese. Ciò può, ad esempio, essere collegato a costi di produzione più elevati in patria e costi inferiori all'estero.

Tatiana Zikova

Vasilenko I.A., Grammatikova N.E., Sladkova T.V., Dolgova G.V.

Attualmente è in corso un vivace dibattito in letteratura e sui media sui problemi che sorgono quando sul mercato farmaceutico vengono utilizzati farmaci originali e generici. Il problema è complesso, qui si intersecano questioni legate alla competenza di avvocati, medici, esperti in brevetti.

Innanzitutto, i termini utilizzati devono essere chiaramente definiti. Si dovrebbe essere d'accordo con le definizioni fornite negli articoli di R. Panyushin "Droghe originali e generiche: unità o lotta degli opposti", Yu.B. Belousov "Droghe generiche - miti e realtà", A.P. Meshkovsky "Luogo dei generici in fornitura di droga" e una serie di altri articoli. Non ci sono dubbi sulla seguente definizione: "Il farmaco originale è un nuovo, prima sintetizzato (isolato - per i prodotti biotecnologici) e un farmaco che ha superato l'intero ciclo di ricerca, i cui principi attivi sono protetti da un brevetto per un certo periodo."

Tuttavia, nonostante il riconoscimento questa definizione, rimangono domande che richiedono una discussione, ad esempio: se viene brevettata una forma prolungata di un farmaco noto (insulina), che apre possibilità completamente nuove per il suo utilizzo, allora cos'è un farmaco del genere: un farmaco originale o un generico? E cos'è, in questo caso, un farmaco innovativo?

La stessa domanda sorge quando si considerano le preparazioni combinate di antibiotici beta-lattamici e inibitori delle beta-lattamasi sulbactam o acido clavulanico. Un tempo, questo è stato un passo avanti nella risoluzione del problema della resistenza microbica a questi antibiotici. Una tale combinazione di sostanze è un farmaco originale, una copia o un generico?

Nel mondo si tengono ricerca ampia sulla ricerca di nuovi sistemi di somministrazione di farmaci nel corpo. Riguarda su microincapsulazione, preparazioni liposomiali, solubilizzazione di preparazioni insolubili in acqua, ad esempio la forma solubilizzata di amfotericina. Una nuova forma di un noto farmaco consente di risolvere i problemi di trattamento di un numero di malattie gravi ad esempio, lo sviluppo di una soluzione per inalazione di tobramicina nel trattamento dell'infezione da Pseudomonas aeruginosa nella fibrosi cistica. I risultati di tali studi ci consentono di trovare direzioni completamente nuove per l'uso dei farmaci.

Comprensione sfocata di se questo farmaco originale o generico porta a conflitti legali. Quindi, ad esempio, un'azienda farmaceutica brevetta una certa forma di un farmaco e poi segue l'intera procedura per la sua registrazione. Un'altra società modifica leggermente il contenuto della sostanza principale, il dosaggio, non brevetta questo modulo, ma esegue l'intera procedura di registrazione. Questa azienda produce un farmaco generico o si tratta di una violazione del copyright? La terza società riproduce semplicemente una delle opzioni di cui sopra. Questa azienda viola anche le leggi sulla proprietà intellettuale?

Pubblicazioni apparse su riviste specializzate, in cui si concludeva che il farmaco "Toby" prodotto da CJSC "Novartis-Pharma" ha prestazioni migliori rispetto al farmaco "Bramitob" prodotto da Holopak Verpakungstechnik GmbH. Tali conclusioni sono state tratte sulla base di dati sperimentali molto limitati, senza tener conto del fatto che Toby non è brevettato, a differenza di Bramitob.

Lo scopo di questo lavoro era condurre una valutazione comparativa dei preparati "Tobi - soluzione per inalazione" prodotti da "Cardinal Health Inc", USA / CJSC "Novartis Pharma", Russia (di seguito "Tobi"), e " Bramitob - soluzione per inalazione" produzione " Holopak Verpakungstechnik GmbH, Germania/Chiesi Pharmaceuticals LLC, Russia (di seguito Bramitob).

Le forme di dosaggio inalato di antibiotici sono indispensabili nel trattamento delle infezioni del tratto respiratorio causate principalmente da Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus. (Dudley, M.N., J. Loutit e D.C. Griffith. 2008. Antibiotici per aerosol: considerazioni nella valutazione farmacologica e clinica. Curr. Opin. Biotechnol. 19:637-643).

L'inizio precoce delle formulazioni aerosol di tobramicina nell'infezione da Pseudomonas sembra essere efficace da solo o in combinazione con iniettabili. Nella diagnosi di infezione cronica, l'uso quotidiano di aerosol antibiotici stabilizza l'infiammazione locale e migliora la funzione polmonare.

Nel 2010, la tobramicina per via inalatoria (ovvero i preparati Tobi e Bramitob) è stata inclusa nell'elenco dei farmaci vitali ed essenziali (VED) con ordinanza del governo della Federazione Russa del 30 dicembre 2009 2135-r nella sezione sugli antibiotici secondo all'internazionale nome generico: tobramicina soluzione per inalazione.

Gli antibiotici per via inalatoria in alte concentrazioni vengono consegnati direttamente alla zona interessata, che è importante nel trattamento delle infezioni persistenti. Allo stesso tempo, l'uso di forme inalate riduce il rischio di tossicità sistemica degli aminoglicosidi. Numerosi studi multicentrici hanno dimostrato la sicurezza e l'efficacia clinica della tobramicina per via inalatoria nel ridurre il numero di riacutizzazioni, migliorare la funzione respiratoria e ridurre la colonizzazione di Pseudomonas aeruginosa nel gruppo di pazienti trattati con il farmaco, rispetto al gruppo di controllo (Ramsey B.W., et. Al. N. Engl. J. Med. 1999;340:23-30 Nickerson B., et al Pediatr Pulmonol 1999 suppl 19:243-244.

Nel lavoro sono stati valutati gli indicatori dei seguenti campioni:

Droga di prova"Bramitob - soluzione per inalazione", tobramicina 300 mg in 4 ml (serie - n. LE 127, valida fino al: 12.2012) prodotto da Golopak Verpakungstechnik GmbH, Germania.

Farmaco comparatore"Toby - soluzione per inalazione", tobramicina 300 mg in 5 ml (serie - n. X00473, valida fino al: 12.2012) prodotto da Cardinal Health Inc., USA.

Tabella 1. Analisi comparativa degli indicatori di droga.

"Bramitob"		"Tobi"
Indicatori ND	Dati sperimentali	Indicatori ND	Dati sperimentali
1. Contenuto quantitativo di tobramicina
276,0 - 324,0 mg/flaconcino	297,08 mg/flaconcino	276,0 - 324,0 mg/flaconcino	308,0 mg/flaconcino
2. Impurità correlate (nebramino)
non più dello 0,4%		non più dello 0,4%
3. La somma di tutte le impurità
non più dell'1,0%		non più dell'1,0%
4. Endotossine batteriche
non più di 60 UE per 1 ml del farmaco	meno di 60 UE per 1 ml del farmaco	non più di 60 UE per 1 ml del farmaco	meno di 60 UE per 1 ml del farmaco

Tavolo 2. Dati provenienti da test di tossicità da farmaci.

Condizioni di prova
Entrambe le preparazioni sono state testate in conformità con i requisiti sezione "Tossicità" LRS-003819 / 08-190508 (preparazione ND "Toby"). Requisiti normativi: soluzione di prova. 1 mg sostanza attiva in 1 ml di soluzione iniettabile isotonica di cloruro di sodio. Iniettare 0,5 ml di soluzione per topo, per via endovenosa. Il periodo di osservazione è di 48 ore. Il test viene eseguito in conformità con i requisiti GFXI, n. 2, pag. 182. Dose di prova di 0,5 mg di tobramicina per topo.
Nome del farmaco	Risultati del test
"Tobi"	Prova del 16/12/2010 La soluzione di prova del farmaco "Tobi" in un volume di 0,5 ml Conclusione: campione di droga "Tobi" soggetto a in termini di tossicità.
"Bramitob"	Prova del 16/12/2010 La soluzione di prova del farmaco "Bramitob" in un volume di 0,5 ml è stato somministrato per via endovenosa a una velocità di 0,1 ml/sec ciascuno di 5 topi bianchi del peso di 19,0-21,0 g immediatamente dopo l'iniezione gli animali non mostravano segni di intossicazione. Dopo 48 ore, tutti gli animali sono rimasti vivi. Conclusione: campione di droga "Bramitob" soggetto a test, soddisfa i requisiti di LRS-003819-1905//08 in termini di tossicità.

Dati ottenuti da studio comparativo gli indicatori dei farmaci "Toby" e "Bramitob", incorporati nella documentazione normativa per questi farmaci, ci consentono di trarre le seguenti conclusioni:

1. Gli indicatori stabiliti dal documento normativo corrispondono pienamente ai dati ottenuti sperimentalmente.
2. La differenza di shelf life (2 e 3 anni) probabilmente non è dovuta ad una reale differenza nella stabilità dei farmaci, ma alla disponibilità di dati sperimentali in merito.
3. I preparativi "Toby" e "Bramitob" sono vicini in tutti gli indicatori significativi specificati nella documentazione normativa.

Confronto dell'attività antibatterica dei preparati di tobramicina "Toby" e "Bramitob".

Scopo della ricerca

Valutazione comparativa dello spettro di azione antibatterica delle forme di dosaggio della tobramicina (soluzioni per inalazione): "Bramitob" (tobramicina 300 mg in 4 ml) e "Toby" (tobramicina 300 mg in 5 ml).

Materiali e metodi

Per valutare lo spettro di azione antibatterica dei farmaci, i valori della concentrazione minima di crescita inibitoria dei microrganismi (MIC) sono stati determinati mediante il micrometodo delle diluizioni seriali doppie in brodo Muller-Hinton (Oxoid).

In piastre da 96 pozzetti per immunodosaggi, è stata preparata una serie di diluizioni doppie di antibiotici in Mueller-Hinton Broth II (Oxoid) in un volume di 50,0 μl. Ogni antibiotico è stato presentato in concentrazioni che consentono la differenziazione dei microrganismi in base al grado di sensibilità secondo i criteri CLSI. (Le tavole con soluzioni antibiotiche sono state congelate a -70°C, conservate per non più di 2 settimane).

L'interpretazione dei risultati è stata effettuata secondo le raccomandazioni ei criteri del CLSI.

Per preparare un inoculo da colonie isolate, è stata preparata una sospensione secondo lo standard McFarland da 0,5 pollici salino fisiologico. La sospensione è stata diluita in Mueller-Hinton Broth II ad una concentrazione di 105 ufc/ml. La sospensione preparata è stata aggiunta in 50,0 μl ai pozzetti della compressa (preliminarmente scongelata). Le piastre inoculate sono state incubate per 18 ore a 37°C. La MIC è stata presa come la più bassa concentrazione dell'antibiotico, alla quale non vi era alcuna crescita visibile di microrganismi. I ceppi di riferimento sono stati usati come controlli.

Principale significato clinico la tobramicina è utilizzata nel trattamento delle infezioni causate da patogeni aerobi gram-negativi. La tobramicina è caratterizzata dall'attività contro i microrganismi gram-negativi della famiglia. Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. ecc.), nonché bastoncini gram-negativi non fermentanti ( P.aeruginosa, Acinetobacter spp..). La tobramicina è attiva contro gli stafilococchi, ad eccezione dei ceppi resistenti alla meticillina. Gli anaerobi sono naturalmente resistenti alla tobramicina. Streptococco spp. Enterococcus spp., S.maltophilia, B.cepacia. Come determinato da studi clinici, nell'analisi dell'espettorato nelle infezioni respiratorie croniche nella maggior parte dei casi, P. aeruginosa. (Amelina EL, Chernyak AV, Chuchalin AG, Pneumologia, 2006). In accordo con le caratteristiche presentate del farmaco, è stata effettuata la selezione dei ceppi per la valutazione comparativa della tobramicina.

Nel lavoro sono stati utilizzati ceppi clinici di microrganismi provenienti dalla raccolta di OLFARM LLC e ceppi di riferimento. Staphylococcus aureus ATCC 29213 , Escherichia coli ATCC 25922 , Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 .

I ceppi di riferimento vengono utilizzati per determinare la qualità dello studio. Se nello studio della sensibilità a antimicrobici ceppi di controllo, i valori ottenuti dell'IPC corrispondono ai valori standard, questo indica l'accuratezza del rispetto delle condizioni dell'esperimento. I risultati della determinazione della sensibilità degli isolati clinici ottenuti in queste condizioni devono essere considerati affidabili.

Nelle condizioni standard del metodo, i valori MIC dei ceppi di riferimento non dovrebbero superare i limiti di confidenza indicati di seguito:

• Staphylococcus aureus ATCC 29213 - (0,12 - 1,0) µg/ml;
• Escherichia coli ATCC 25922 - (0,25 - 1,0) µg/ml;
• Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 - (0,25 - 1,0) µg/ml.

risultati

I risultati di una valutazione comparativa dell'attività antibatterica dei preparati testati sono presentati nella tabella.

Suscettibilità dei microrganismi alla tobramicina, secondo il Clinical and Laboratory Standards Institute. 2005 (CLSI/NCCLS M100-S15), sono considerati: sensibili se la MIC è inferiore a 4 µg/ml del farmaco, resistenti se la MIC è maggiore o uguale a 16 µg/ml del farmaco.

Confronto dei valori MIC di 50 farmaci "Toby" e "Bramitob" in relazione agli isolati clinici.

I risultati della sensibilità dei ceppi di controllo in relazione a Tobi® e Bramitob, rispettivamente:

• S.aureus ATCC 29213 - (0,12 - 0,06);
• Escherichia coli ATCC 25922 - (0,5 - 0,5);
• Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 - (0,12 - 0,12).

La discussione dei risultati

Studi di sensibilità condotti su 66 isolati clinici hanno determinato che i farmaci sono simili nello spettro d'azione e nei valori MIC. La maggior parte dei ceppi Stafilococco ssp sono sensibili ai farmaci. due ceppi Staphylococcus aureus e due ceppi Staphylococcus epidermidis ha mostrato resilienza in ugualmente alla tobramicina di entrambi i produttori. Per ceppi Serratia marcescens(n5) La MIC di entrambi i farmaci è compresa nell'intervallo di concentrazione di 8-128 µg/ml. Da 21 ceppi P. aeruginosa sensibile ai farmaci "Bramitob" e "Toby" ugualmente solo 2 isolati. I valori MIC per altri ceppi erano 16-128 µg/ml. Dato che dose singola per la tobramicina per via inalatoria è di 300 mg, i criteri di sensibilità per questa forma di dosaggio possono essere diversi. Va notato che i criteri di suscettibilità del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI; precedentemente US National Committee for Clinical Laboratory Standards) si applicano solo alla somministrazione sistemica di farmaci e non sono applicabili alle dosi di aerosol. (Burns, JL, JM Van Dalfsen, RM Shawar, K.L. Otto, R.L. Garber, J.M. Quan, A.B. Montgomery, G.M. Albers, B. W. Ramsey e A.L. Fabbro. 1999. Effetto della somministrazione cronica intermittente di tobramicina per via inalatoria sulla flora microbica respiratoria in pazienti con fibrosi cistica. J. Infettare. Dis. 179:1190-1196.; Dudley, MN, J. Loutit e DC Griffith. 2008. Antibiotici aerosol: considerazioni nella valutazione farmacologica e clinica. Corr. Opin. Biotecnol. 19:637-643; Istituto per gli standard clinici e di laboratorio. 2006. Metodi per i test di sensibilità antimicrobica di diluizione per i batteri che crescono aerobicamente; norma approvata, 7a ed. Documento CLSI M7-A7. Istituto per gli standard clinici e di laboratorio, Wayne, Pennsylvania).

Il Consiglio spagnolo per la standardizzazione della suscettibilità e resistenza agli antibiotici ha definito sperimentalmente il punto di rottura per la tobramicina inalata contro P. aeruginosa come sensibile a 64 µg/mL; resistente - più di 128 mcg/ml (criteri MENSURA) (Mesa Española de Normalización de la Sensibilidad y Resistencia a los Antimicrobianos.2005. Raccomandazioni del gruppo MENSURA per la selezione degli antimicrobici nello studio della sensibilità e criteri per l'interpretazione dell'antibiogramma. MENSURA, Madrid, Spagna).

Conclusione

Come si evince dai dati riportati in tabella, le fluttuazioni dei valori della MIC dei farmaci testati rispetto ai ceppi di riferimento non vanno oltre i limiti di confidenza.

Le differenze nei valori MIC delle preparazioni confrontate non superano 1-2 diluizioni doppie, che corrisponde all'errore sperimentale.

I risultati degli studi sulla valutazione comparativa dell'attività antibatterica in vitro forme di dosaggio della tobramicina: farmaco "Bramitob - soluzione per inalazione", (tobramicina 300 mg in 4 ml), serie - n. LE127 prodotto da Golopak Verpakungstechnik GmbH (Germania) e il farmaco "Toby - soluzione per inalazione", (tobramicina 300 mg in 5 ml) serie - N. X00473, prodotto da Cardinal Health Inc. (USA), in relazione a 66 isolati clinici e 3 ceppi di riferimento ha dimostrato che entrambi i farmaci sono identici in termini di spettro di azione antibatterica e valori MIC .

Studi tossicologici e fisico-chimici dei preparati hanno dimostrato che le loro proprietà sono simili. Cioè, se il farmaco "Bramitob" è brevettato e il farmaco "Toby" non ha la protezione del brevetto, allora sorge la questione della legalità della produzione da parte di Novartis-Pharma della forma inalata di tobramicina con il nome commerciale "Toby ".