Ipogammaglobulinemia transitoria nei bambini

L'ipogammaglobulinemia transitoria nei bambini è associata a caratteristica fisiologica formazione graduale del sistema immunoglobulinico. La maturazione della formazione degli anticorpi IgM e IgA è “ritardata” in misura massima. Nei bambini sani, il contenuto di IgG materni diminuisce gradualmente e dopo sei mesi aumenta la produzione dei propri anticorpi IgG. In alcuni bambini, tuttavia, l’aumento dei livelli di immunoglobuline è ritardato. Questi bambini possono soffrire di batteri ricorrenti malattie infettive. In questi casi non si deve ricorrere alle infusioni di preparati immunoglobulinici del donatore (somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa).

Deficit selettivo di immunoglobulina A

Deficit selettivo di immunoglobulina A (SD IgA - Carenza selettiva di IgA) si sviluppa a causa di un difetto genetico tnfrsf13b

o r). Il deficit di IgA in presenza di immunoglobuline di altre classi è l'immunodeficienza più comune, riscontrata nella popolazione generale con una frequenza di 1:500-1500 persone (nei pazienti con allergie, anche più spesso). Esistono deficit selettivi di IgA, ad es. consistente nella carenza di una delle sottoclassi (30% dei casi), e completa (70% dei casi). La carenza della sottoclasse IgA2 porta a una carenza più pronunciata quadro clinico rispetto al deficit della sottoclasse IgA1. Sono possibili anche combinazioni del deficit di IgA con altri disturbi: con un difetto nella biosintesi delle IgG e con anomalie dei linfociti T. La stragrande maggioranza degli individui con selettivi

La carenza di IgA è praticamente sana. Per bambini sotto i 2 anni Carenza di IgA- stato fisiologico.

Rilevare una diminuzione della concentrazione sierica di IgA<5 мг/дл у детей старше 4 лет; IgG и IgM в норме, количество и соотношение субпопуляций лимфоцитов и их функциональная активность могут быть в норме.

quadro clinico. Con il deficit di IgA possono svilupparsi 3 gruppi di sindromi patologiche: infettive, autoimmuni e allergiche. I pazienti con deficit di IgA sono predisposti a malattie infettive ricorrenti del tratto respiratorio superiore e degli organi digestivi. Le più frequenti e gravi sono una varietà di malattie autoimmuni (artrite reumatoide, spondilite anchilosante, sindrome di Sjögren, vasculite con danno ai vasi cerebrali, tiroidite autoimmune, LES, glomerulonefrite, anemia emolitica, diabete mellito di tipo I, vitiligine, ecc.). L’incidenza della malattia celiaca supera di 10 volte quella dei bambini con IgA normali. Le manifestazioni allergiche riscontrate più frequentemente sono l'intolleranza alle proteine ​​del latte vaccino, la dermatite atopica (AtD), l'asma bronchiale.

Trattamento. I casi asintomatici non richiedono alcun trattamento speciale; in presenza di manifestazioni cliniche di malattie infettive, autoimmuni e allergiche, il trattamento viene effettuato secondo gli standard.

La terapia sostitutiva con immunoglobuline del donatore non è indicata in caso di deficit di IgA selettivo o completo, poiché esiste un'alta probabilità di formazione di anticorpi antiisotipici anti-IgA nel ricevente e di sviluppo di complicazioni trasfusionali da essi causate.

Agammaglobulinemia con deficit di cellule B

Agammaglobulinemia legata all'X (malattia di Bruton) rappresenta il 90% di tutti i casi di agammaglobulinemia. I ragazzi, i figli (אּ, ρ) di portatori del gene difettoso si ammalano btk (Xq21.3-q22), che codifica per la proteina tirosina chinasi B-linfocita specifica Btk (Tirosina chinasi di Bruton- Tirosina chinasi di Bruton). Come risultato del difetto, vi è una violazione delle vie di segnalazione intracellulare, ricombinazione delle catene pesanti di immunoglobuline, differenziazione

replicazione delle cellule pre-B nei linfociti B. Nel 10% dei pazienti con deficit di cellule B, l'agammaglobulinemia è ereditata in modo autosomico recessivo. Finora sono stati descritti sei difetti genetici, tra cui il recettore delle cellule pre-B, la proteina adattatrice delle cellule B citoplasmatiche (BLNK) e il gene Contiene ripetizioni ricche di leucina 8 (LRRC8).

Dati da studi di laboratorio. Non sono presenti linfociti B periferici. Il midollo osseo contiene cellule pre-B con una catena μ nel citoplasma. Il numero di linfociti T e i test funzionali per i linfociti T possono essere normali. Le IgM e le IgA nel sangue non possono essere rilevate; Le IgG possono essere presenti, ma in piccole quantità (0,4-1,0 g/l). Non esistono anticorpi contro gli antigeni dei gruppi sanguigni e contro gli antigeni dei vaccini (tetano, tossine della difterite, ecc.). Può svilupparsi neutropenia. Esame istologico del tessuto linfoide: nei follicoli linfoidi non sono presenti centri germinali (germe) e plasmacellule.

quadro clinico. Se la storia familiare è sconosciuta, la diagnosi diventa evidente in media intorno ai 3,5 anni di età. La malattia è caratterizzata da ipoplasia del tessuto linfoide, gravi infezioni purulente, malattie infettive delle vie respiratorie superiori (sinusite, otite media) e inferiori (bronchite, polmonite); possibile gastroenterite, piodermite, artrite settica (batterica o da clamidia), setticemia, meningite, encefalite, osteomielite. Gli agenti causali più comuni delle malattie respiratorie sono Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, diarrea batterica intestinale o giardia Giardia lamblia "non e 'Inglese. Inoltre, i pazienti con agammaglobulinemia sono suscettibili alle malattie infettive causate da micoplasmi e ureaplasmi, che sono la causa di polmonite cronica, artrite purulenta, cistite e ascessi del tessuto sottocutaneo. Tra i virus, sono tipici i virus neurotropi ECHO-19 e Coxsackie, che causano encefaliti ed encefalomielite sia acute che croniche gravi. Le manifestazioni delle infezioni da enterovirus possono essere sindrome simile alla dermatomiosite, atassia, mal di testa e disturbi comportamentali. Nei bambini malati, durante l'immunizzazione con vaccino antipolio vivo, di norma, viene rilevata un'escrezione prolungata del virus della poliomielite attraverso le mucose, inoltre, con virulenza restaurata e crescente (cioè nella raccolta dei bambini -

non esiste alcun rischio reale di infezione da poliomielite in bambini sani a seguito del contatto con un bambino immunodeficiente vaccinato). I disturbi autoimmuni nell'agammaglobulinemia possono essere rappresentati da artrite reumatoide, sindrome simil-sclerodermica, scleredema, colite ulcerosa, diabete mellito di tipo I (a causa della predominanza della risposta immunitaria Th1).

Esame fisico. Prestare attenzione al ritardo nello sviluppo fisico, alla forma delle dita (dita a forma di bacchette), ai cambiamenti nella forma del torace, caratteristici delle malattie delle vie respiratorie inferiori, all'ipoplasia dei linfonodi e delle tonsille.

Trattamento.

Terapia sostitutiva: le preparazioni immunoglobuliniche per via endovenosa vengono somministrate ogni 3-4 settimane per tutta la vita. Le dosi di immunoglobuline vengono selezionate in modo tale da creare la loro concentrazione nel siero del paziente, che si sovrappone al limite inferiore della norma di età.

Discussione sulla possibilità della terapia genica - Gene comunque clonato, ma la sua sovraespressione è associata alla trasformazione maligna del tessuto emopoietico.

In caso di neutropenia persistente vengono utilizzati fattori di crescita. Quando compaiono segni di patologia autoimmune, è possibile prescrivere anticorpi monoclonali (infliximab, ecc.).

Immunodeficienza variabile comune

L’immunodeficienza variabile comune (CVID) è un gruppo di sindromi caratterizzate da un difetto nella sintesi degli anticorpi e nell’immunità cellulare. Un criterio diagnostico affidabile per la CVID è una diminuzione significativa del contenuto di immunoglobuline di due o tre isotipi principali in entrambi i sessi in combinazione con uno dei seguenti segni:

Il debutto della malattia all'età di 2 anni;

Assenza di isoemoagglutinine e/o bassa risposta alla vaccinazione;

Esclusione di altre cause di agammaglobulinemia.

In alcuni pazienti, la causa dello sviluppo della CVID sono mutazioni nei geni che codificano per molecole coinvolte nei processi di maturazione e sopravvivenza delle cellule B: BAFF-R (recettore del fattore di attivazione delle cellule B), Dirigibile-1 (Proteina-1 di maturazione indotta dai linfociti B) e ICOS (Costimolatore inducibile). Vi è una violazione della capacità dei linfociti B di differenziarsi in plasmacellule, si sviluppano difetti nella formazione di anticorpi, è possibile la disfunzione dei linfociti T e si osserva una maggiore suscettibilità alle malattie infettive. La sindrome può presentarsi nella prima infanzia, nell'adolescenza o nei giovani adulti.

Dati da studi di laboratorio. Livelli significativamente ridotti di IgG e IgA (in circa il 50% dei pazienti) e di IgM (fino a quantità non rilevabili). Il numero di linfociti B nel sangue è normale o ridotto. Il numero di linfociti T nella maggior parte dei pazienti è normale. I pazienti gravi possono sviluppare linfopenia (meno di 1500x103 cellule in 1 litro di sangue). Il numero di cellule NK è ridotto. La produzione di anticorpi specifici in risposta all'immunizzazione è ridotta o assente. La proliferazione dei linfociti e la formazione di IL-2 sotto l'influenza di mitogeni e antigeni sono significativamente compromesse.

quadro clinico. Le malattie infettive batteriche ricorrenti vengono rilevate con localizzazione principalmente nel tratto respiratorio e nei seni paranasali. Al momento della diagnosi, le infezioni del tratto respiratorio possono progredire fino a bronchiectasie e lesioni diffuse del tessuto polmonare. Forse una lesione infettiva dell'apparato digerente, manifestata da diarrea, steatorrea e malassorbimento (e, di conseguenza, perdita di peso). Spesso le infezioni sono causate da Giardia lamblia, Pneumocystis carinii o virus della famiglia Herpetoviridae. I pazienti con CVID sono soggetti allo sviluppo di artrite purulenta causata da micoplasmi e ureaplasmi. Encefalomielite, poliomielite e sindromi simili a dermatomiosite, lesioni della pelle e delle mucose possono essere manifestazioni di infezioni da enterovirus. Autoimmune le malattie sono gravi e possono determinare la prognosi della CVID. A volte le prime manifestazioni cliniche della CVID sono l'artrite, la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, la colangite sclerosante, il malassorbimento, il LES, la nefrite, la miosite, il danno polmonare autoimmune sotto forma di polmonite interstiziale linfoide, neutropenia,

porpora trombocitopenica, anemia emolitica, anemia perniciosa, alopecia totale, vasculite retinica, fotosensibilità. I pazienti con CVID hanno una frequenza significativamente aumentata neoplasie maligne(nel 15% dei casi), granulomi tipo sarcoidosi e linfoproliferazione non maligna. Trattamento.

Chemioterapia antibatterica.

Terapia sostitutiva: le preparazioni immunoglobuliniche per via endovenosa vengono somministrate ogni 3-4 settimane per tutta la vita.

Con complicazioni autoimmuni: è possibile la terapia immunosoppressiva (glucocorticoidi, azatioprina, ciclosporina A) e la nomina di anticorpi monoclonali (infliximab, ecc.).

Sindromi da iper-IgM

Le sindromi da iper-IgM sono malattie piuttosto rare caratterizzate da una marcata diminuzione o completa assenza di IgG, IgA e concentrazioni sieriche di IgM normali o elevate. Ciò è dovuto all'incapacità dei linfociti B di effettuare il cambio di classe delle immunoglobuline e l'ipermutagenesi del dominio variabile. Ad oggi sono stati identificati 6 difetti genetici che portano allo sviluppo della sindrome da iper-IgM.

. Tipo 1 (HIGM 1). Deficit legato all'X del ligando CD40 (70% dei casi di sindromi iper-IgM), con conseguente incapacità delle cellule T di interagire efficacemente con i linfociti B.

. Tipo 2 (HIGM 2). Autosomico recessivo, associato al difetto AID - attivazione indotta dalla citidina deaminasi (gene Aicda, 12p13)- un enzima coinvolto nel cambio di classe di immunoglobuline e nell'ipermutagenesi.

. Tipo 3 (HIGM 3). Autosomico recessivo, associato a una mutazione nel gene della molecola CD40. Allo stesso tempo, le cellule B stesse non sono in grado di interagire efficacemente con i linfociti T. Le manifestazioni fenotipiche sono simili a quelle del tipo 1.

. Tipo 4 (HIGM 4). Autosomico recessivo; in alcuni casi si verificano mutazioni de novo. Associato a un difetto nell'UNG - uracile-DNA glicosilasi - è coinvolto anche un enzima

nel cambiare classe di immunoglobuline, ma dopo l'azione di AID. In questo caso l’ipermutagenesi non è interessata e la sindrome è meno grave.

. Tipo 5 (HIGM 5). Il difetto riguarda solo il cambio di classe, l'ipermutagenesi non è influenzata. La mutazione causale non è stata ancora identificata, ma evidentemente c'è un difetto nell'enzima che agisce dopo

. Tipo 6 (HIGM-ED). La malattia legata all'X, associata alla displasia ectodermica disidrotica, è causata da un deficit di NEMO (modulatore NF-kB) che porta a un'alterata segnalazione da parte del CD40.

Sindrome da iper-IgM legata all'X vengono rilevati più spesso di altri. Si sviluppa con un difetto nel gene che codifica per CD40L (CD154, il gene si trova su Xq26-q27.2)- ligando per CD40. L'insufficienza dell'espressione di CD40L da parte dei linfociti T porta all'impossibilità di cambiare classe di immunoglobuline nei linfociti B da IgM ad altri isotipi, nonché a una ridotta formazione delle cellule B di memoria, del repertorio delle cellule T e della risposta diretta delle cellule Th1 contro i microrganismi intracellulari. I ragazzi si ammalano

Dati da studi di laboratorio. IgG, IgA, IgE non possono essere determinate o vengono rilevate in quantità molto piccole. Il livello di IgM è normale (nel 50% dei casi) o elevato, spesso in modo significativo. Il numero di cellule T e B è normale; ridotta risposta proliferativa delle cellule T indotta dagli antigeni. Le IgM sono policlonali, talvolta monoclonali. Vengono rilevati autoanticorpi dell'isotipo IgM (antieritrociti, antipiastrinici, antitiroidei, anticorpi contro antigeni del tessuto muscolare liscio). Nel tessuto linfoide non ci sono centri germinali, ma ci sono plasmacellule.

quadro clinico. Le prime manifestazioni si verificano durante l'infanzia e la prima infanzia. Caratterizzato da ripetuto infezioni diversa localizzazione (principalmente il tratto respiratorio), inclusa quella opportunistica (causata da Pneumocystis carini). Sono caratteristiche anche le infezioni virali (citomegalovirus e adenovirus), Criptococco neoformans, micoplasmi e micobatteri. L'infezione da criptosporidi può causare diarrea acuta e cronica (che si sviluppa nel 50% dei pazienti) e colangite sclerosante. Spesso si sviluppano anemia, neutropenia, ulcerazione della mucosa orale, gengivite, ulcerativa

lesioni dell'esofago, varie parti dell'intestino, colite ulcerosa. Mostra una predisposizione a disturbi autoimmuni(artrite sieronegativa, glomerulonefrite, ecc.) e neoplasie maligne (principalmente tessuto linfoide, fegato e vie biliari). Possono svilupparsi linfoadenopatia, epato e splenomegalia. Trattamento

Terapia sostitutiva regolare con immunoglobuline per via endovenosa.

Chemioterapia antibatterica. Il cotrimossazolo [sulfametossazolo + trimetoprim] e la pentamidina sono usati per prevenire e curare la polmonite da pneumocisti.

Per prevenire danni al fegato e alle vie biliari, utilizzare solo acqua bollita o filtrata, effettuare esami regolari (ecografia, biopsia epatica se indicato).

Nel trattamento della neutropenia e dell'ulcerazione del cavo orale vengono utilizzati glucocorticoidi e preparati di fattori stimolanti le colonie di granulociti.

Con lo sviluppo di complicanze autoimmuni, vengono prescritte terapie immunosoppressive (glucocorticoidi, azatioprina, ciclosporina A) e farmaci a base di anticorpi monoclonali.

Il trattamento ottimale è il trapianto di midollo osseo da donatori HLA compatibili (tasso di sopravvivenza 68%, meglio eseguito prima degli 8 anni).

Completo o quasi completo< 10 мг%) отсутствие IgA nel siero e la sua secrezione da parte dei linfociti B è la violazione più comune dell'immunità umorale. La frequenza di questa immunodeficienza, anche tra donatori apparentemente sani, secondo alcune fonti è dello 0,33%.

Genetica e patogenesi Carenza di immunoglobulina A(IgA). La base molecolare della carenza rimane sconosciuta. Come con OVGGG, il numero e il fenotipo dei linfociti B nel sangue sono normali. Talvolta il deficit di IgA scompare spontaneamente o dopo la sospensione della fenitoina. L'analisi degli alberi genealogici indica un'ereditarietà autosomica dominante di questa sindrome e una diversa espressività dello stesso gene.

Deficit isolato di IgA spesso osservato nelle famiglie di pazienti con OVGGG. Inoltre, questa sindrome può trasformarsi in OVHGG e il rilevamento di alleli rari e delezioni dei geni HLA di classe III in entrambe le condizioni indica che il gene difettoso comune a loro è localizzato in questa regione del cromosoma 6. È stato osservato un deficit di IgA nei pazienti che hanno ricevuto il stessi farmaci che provocano lo sviluppo di OVGGG (fenitoina, penicillamina, oro e sulfasalazina), che indica il ruolo di fattori esterni nella patogenesi di questa sindrome.

Manifestazioni cliniche Carenza di immunoglobulina A(IgA). Le infezioni colpiscono principalmente il sistema respiratorio, digestivo e genito-urinario. Gli agenti causali sono gli stessi batteri di altri disturbi dell'immunità umorale. Con la somministrazione intranasale del vaccino antipolio inattivato, si osserva la produzione locale di anticorpi delle classi IgM e IgG. Le concentrazioni sieriche di immunoglobuline diverse dalle IgA sono generalmente normali, sebbene siano stati descritti casi di deficit di IgG2 (e di altre sottoclassi di IgG) e la presenza di IgM monomeriche, che sono generalmente elevate.

I pazienti spesso trovano anticorpi al latte vaccino e alle proteine ​​del siero di latte dei ruminanti. Pertanto, la determinazione delle IgA utilizzando l'antisiero di capra (ma non di coniglio) può dare risultati falsi positivi. Nei pazienti adulti affetti da questa sindrome si osserva talvolta la celiachia, che non sempre scompare quando si esclude il glutine dalla dieta. Si riscontrano spesso autoanticorpi e malattie autoimmuni; aumento della prevalenza di tumori maligni.

In quasi il 44% dei pazienti, il siero del sangue contiene anticorpi anti-IgA. Se appartengono alla classe delle IgE, dopo la somministrazione endovenosa di emoderivati ​​contenenti IgA possono verificarsi reazioni anafilattiche gravi e persino fatali. Pertanto, tali preparati devono essere lavati 5 volte (in un volume di 200 ml). La somministrazione endovenosa di immunoglobuline (più del 99% IgG) non è indicata, poiché la maggior parte dei pazienti ha preservato la produzione di anticorpi IgG. Inoltre, molte preparazioni immunoglobuliniche per via endovenosa contengono IgA e possono causare reazioni anafilattiche.

Determinazione del deficit selettivo di immunoglobulina A (IgA)

I disturbi congeniti e acquisiti della funzione dei linfociti T e B sono associati alla loro carenza quantitativa o fallimento funzionale. Le ragioni di queste deviazioni possono essere associate a disturbi genetici o metabolici, nonché all'impatto sul corpo di vari agenti infettivi e fattori dannosi. Acquisita immunodeficienze può essere il risultato di una varietà di malattie non trasmissibili (tumori) e di effetti medici (splenectomia, plasmaferesi, terapia citotossica, ecc.).

Violazioni Sistemi B L'immunità viene rilevata esaminando il contenuto di linfociti B, immunoglobuline totali e immunoglobuline delle classi IgM, IgG, IgA e IgE nel sangue. La presenza nel sangue degli esaminati di isoemoagglutinine e di anticorpi anti-preparazioni vaccinali somministrate in precedenza indica anche indirettamente lo stato del legame immunitario delle cellule B.

Clinicamente Cellula B deficit il più delle volte si manifesta con infezioni batteriche ricorrenti, soprattutto spesso causate da stafilococchi, streptococchi, Haemophilus influenzae e altri agenti patogeni, le cosiddette infezioni piogene, nonché microbi opportunistici - agenti patogeni di infezioni opportunistiche. Il fallimento delle cellule B è spesso accompagnato dallo sviluppo di processi autoimmuni. Tra le immunodeficienze congenite, il deficit selettivo di IgA è il più comune. Secondo diversi autori, la frequenza di questo tipo di immunodeficienza varia tra 1: 400-1: 800. La causa di questa malattia è sconosciuta. Con un deficit selettivo di IgA nel sangue, i pazienti hanno linfociti B contenenti mlgM, ma la capacità delle cellule B di differenziarsi in plasmacellule secernenti IgA è compromessa. Clinicamente, la carenza di IgA può non manifestarsi per molto tempo, tuttavia, le malattie allergiche (asma bronchiale) e autoimmuni (lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, ecc.), così come i timomi e i tumori dell'esofago e dei polmoni sono più comuni tra i soggetti persone con tale carenza. La carenza viene spesso rilevata durante l'esame di pazienti affetti da infezioni dei seni e dei polmoni. Per le persone con deficit di IgA, il rischio è il possibile sviluppo di reazioni immunopatologiche post-trasfusionali, inclusa la somministrazione endovenosa di immunoglobuline contenenti Ig A. Queste reazioni sono dovute all'accumulo di anticorpi IgG contro le immunoglobuline lgA in tali pazienti. Invece delle IgA secrete nei pazienti con deficit di lgA, nelle secrezioni viene rilevata la slgM.

Tra le immunodeficienze conosciute, il deficit selettivo di immunoglobulina A (IgA) è quello più comune nella popolazione. In Europa, la sua frequenza è di 1/400-1/600 persone, in Asia e Africa la frequenza è leggermente inferiore. Il deficit selettivo è considerato uno stato in cui il livello di IgA sierica è inferiore a 0,05 g/l con indicatori quantitativi normali di altre parti del sistema immunitario.

Selettivo disavanzo IgA. In una certa misura, è sorprendente che durante lo screening di sieri normali con una certa frequenza (0,03-0,97%), si possa rilevare un deficit di IgA (<50 мг/л) у клинически здоровых лиц. Очевидно, этот дефект может быть компенсирован при иммунном ответе как за счет локального синтеза Ig другого класса, так и посредством транссудации секреторного IgA через слизистые оболочки. Детальные исследования показали отсутствие IgG2 и увеличение мономерного IgM. Частота инфекционных осложнений составляет примерно 15%. У части больных обнаруживают энтеропатию. Сторонники одной теории предполагают ассоциацию данного дефекта с нарушением защитных свойств слизистой оболочки, согласно другой - определенную роль играет процесс беспрепятственного всасывания ряда антигенов, к примеру лекарственных препаратов, что приводит к интрамуральным реакциям иммунных комплексов, в частности при толерантности к глутенину. При биопсии слизистой оболочки кишечника на фоне нормальных морфологических данных было обнаружено значительное количество IgM-продуцирующих плазматических клеток при ограниченном числе плазматических клеток, секретирующих IgA. Были описаны сопутствующие заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и гемосидероз легких, однако без указания на возможные причины этих нарушений. При анализе 150 клинических случаев селективного дефицита IgA было установлено, что в 18% случаев встречался ревматоидный артрит, в 7 - СКВ, в 6 - тиреоидит, в 4 - пернициозная анемия, в 3 - хронически прогрессирующая форма гепатита. Половине обследованных больных был поставлен диагноз аутоиммунного заболевания. Довольно часто выявляют преципитирующие антитела к белкам, содержащимся в сыворотке и молоке жвачных животных. С помощью специфической козьей сыворотки к IgA человека можно распознать замаскированный IgA или убедиться в его отсутствии. Примерно у 40% больных были обнаружены циркулирующие антитела анти-IgA, что можно объяснить анафилактической реакцией больного на переливание крови или плазмы. По этой причине необходимо использовать для гемотрансфузии многократно отмытые эритроциты. Большинство авторов отводят анти-IgA значительную роль в патогенезе (угнетение продукции IgA). Приблизительно в 35% случаев выявляют анти-IgG, в отдельных случаях - анти-IgM. Содержание mIgA-несущих клеток в периферической крови в целом незначительно отличается от нормы; очевидно, нарушается процесс преобразования В-клетки в IgA-продуцирующую клетку, что может ассоциировать с активацией "классоспецифичных" клеток-супрессоров. Поскольку В-клетки обнаруживаются в периферической крови больных с дефицитом IgA, то можно предположить, что признаком нарушения зрелых В-клеток служит одновременное присутствие на них а-цепей, что несовместимо с нормальной характеристикой зрелой В-клетки. Известны данные о присутствии в цитоплазме а-цепей. В некоторых случаях с помощью стимуляции лимфоидных клеток митогеном лаконоса in vitro удается вызвать продукцию и секрецию IgA. Данные о наследовании дефицита IgA противоречивы. В большинстве сообщений отсутствуют указания на возможность генетически обусловленного дефекта, частота его в семьях свидетельствует как об аутосомно-доминантном, так и рецессивном типах наследования. Наиболее часто обнаруживают аномалии хромосомы 18, в частности делецию ее длинного плеча и другие нарушения. Частота соответствия дефекта у детей и родителей свидетельствует о возможной патогенетической роли трансплацентарного переноса антител класса IgA. Дефицит секреторного IgA может быть обусловлен нарушением синтеза секреторного компонента, к тому же получены данные о нарушении процесса миграции IgA-секретирующих В-клеток в слизистой оболочке. В этих случаях концентрация сывороточного IgA поддерживается на нормальном уровне.

Selettivo disavanzo immunoglobuline A immunodeficienza Insieme all'ipogammaglobulinemia, che può manifestarsi come immunodeficienza delle tre principali classi di Ig, sono state descritte condizioni associate a un deficit selettivo di una delle classi di Ig o ad un deficit combinato. Come hanno dimostrato le osservazioni, una carenza variabile di Ig può essere rilevata nello 0,5% dei pazienti esaminati in clinica. Questa condizione viene spesso definita come disgammaglobulinemia, tuttavia, il termine viene utilizzato anche per descrivere altre forme di carenza di Ig.

In conformità con il concetto esistente di ontogenesi normale, sono possibili le seguenti situazioni:

• a) la completa assenza delle tipiche cellule B, o la perdita o il "mascheramento" del marcatore delle cellule B (circa il 25% di tutti i casi);
• b) le cellule B sono presenti, ma non si trasformano in cellule produttrici di Ig in caso di evidente carenza di cellule T (gli attivatori policlonali sono inefficaci - difetto endogeno);
• c) Le cellule B possono anche produrre Ig, ma non secernerle (difetto di glicosilazione). Le cellule sono prive del recettore dell'EBV;
• d) alterata differenziazione delle cellule B in vivo; gli attivatori policlonali sono efficaci in vitro. In alcuni casi si riscontrano inibitori circolanti;
• e) Identità del legame umorale, mediata da una violazione dell'attività dei T-soppressori (circa il 20%). Forme transitorie alle violazioni indicate al punto “d”.

In un modello sperimentale è stato dimostrato che un'attività soppressoria massiccia può portare come effetto secondario alla carenza di cellule B. Con ogni probabilità si tratta di ipogammaglobulinemia come fenomeno secondario. È stato fatto un tentativo di utilizzare dosi elevate di prednisolone (oltre 100 mg al giorno) per il trattamento di pazienti con ipogammaglobulinemia con elevata attività delle cellule soppressorie. In alcuni casi è stato ottenuto un effetto clinico. L'attività soppressoria delle cellule T può manifestarsi in diversi stadi di maturazione delle cellule B (differenziazione delle cellule pre-B attraverso la fase Fc in cellule B mlg-positive, differenziazione delle cellule B in plasmacellule) e, probabilmente, quando esposte al plasma cellula.

sperimentale ricerca e osservazioni cliniche selettivo disavanzo IgA suggeriscono che le cellule soppressorie possono differire nella loro capacità di indurre un deficit di una certa classe di Ig (soppressori T specifici). Migliorare le nostre conoscenze consentirà in futuro di sviluppare una classificazione patogenetica di queste condizioni.

Il deficit selettivo di IgG è relativamente raro. Si manifesta sotto forma di carenza di una o più sottoclassi di IgG. I difetti finora conosciuti corrispondono ad alcune malattie genetiche e in particolare possono essere il risultato di un riarrangiamento genetico. In questo caso, i geni che controllano la sintesi delle sottoclassi Ig sono localizzati sul cromosoma 14. Il deficit di IgG2 + IgG4 viene spesso determinato (in parte in combinazione con IgA). È stata descritta anche una carenza sotto forma di IgGi,2,4 + IgA1. Nei deficit selettivi di IgG4 si notano infezioni ricorrenti del tratto respiratorio superiore, tuttavia, come nel caso dei deficit selettivi di IgG3, IgG1 e IgG2, i sintomi clinici potrebbero non verificarsi. Il deficit di IgG2 è stato osservato in pazienti in combinazione con atassia-teleangectasia e anemia falciforme. Questi difetti solitamente non vengono diagnosticati, poiché la concentrazione di IgG totali è normale.

I deficit primari di IgG non sono rari, a causa di un insufficiente grado di eterogeneità delle molecole di IgG (disgammaglobulinemia).

Carenza di IgG con un livello simultaneo elevato di IgM. In alcuni pazienti con deficit di IgG si riscontra un aumento significativo del livello di IgM, in alcuni casi fino a 10 g/l. In questo caso, la concentrazione di IgA può essere ridotta o corrispondere alla norma. In tutti i pazienti diminuisce la resistenza alle malattie infettive, in particolare ciò si manifesta sotto forma di bronchite e polmonite ricorrenti. Il difetto può essere congenito (immunodeficienza legata al sesso con iper-IgM) o acquisito. Questa condizione è stata descritta prevalentemente nei ragazzi. Famiglia anamnesi hanno dimostrato che una diminuzione della produzione di Ig può essere un tratto ereditario. Inoltre, in alcuni casi disavanzo IgG può essere il risultato dell'infezione del feto con il virus della rosolia.

Istologico studio mostra un quadro piuttosto eterogeneo. Insieme ai normali dati morfologici, alcuni pazienti hanno mostrato una diminuzione del numero di plasmacellule e una serie di altri disturbi. Le plasmacellule erano PAS-positive, il che si spiega con l'alto contenuto della componente carboidratica sullo sfondo di una quantità significativa di molecole IgM. In alcuni casi si riscontrano centri germinali, ma possono essere assenti, soprattutto nelle forme congenite. In alcuni pazienti è stata osservata l'infiltrazione di plasmacellule nella parete intestinale, nella cistifellea, nel fegato e in altri organi. A volte l'iperplasia degli elementi linfoidi è il sintomo più pronunciato. Più spesso che in altre forme umorali di ID, compaiono disturbi autoimmuni. Analizzando i dati ottenuti, alcuni autori sottolineano un difetto negli organi centrali, mentre altri indicano una parziale violazione della sintesi delle molecole Ig. Discutendo la questione della combinazione di carenza di IgG con un alto livello di IgM, la maggior parte dei ricercatori ritiene che in questo caso il meccanismo di feedback tra la sintesi di IgM e IgG sia disturbato. La terapia sostitutiva con globulina in alcuni casi ha portato alla normalizzazione del livello di IgM. Un modello sperimentale di questa condizione è stato riprodotto su polli sottoposti a bursectomia dopo la schiusa. Questi polli spesso sviluppavano una carenza di IgG con una produzione eccessiva di IgM. La combinazione di deficit di IgG e IgA con elevati livelli di IgM è stata descritta come una sindrome ereditaria e recessiva. Spesso un difetto nella sintesi delle Ig è accompagnato da anemia emolitica o aplastica, trombopenia e leucopenia. Un'indicazione di un difetto nella cellula staminale emopoietica. I linfonodi dimostrano una violazione della struttura delle cellule B, zona indipendente dal timo. Le linee cellulari stimolate da EBV esprimono solo mlgM e mlgD. In alcuni casi, viene secreto il monomero IgM. In alcuni pazienti è stato riscontrato un difetto limitato nella zona T-dipendente.

Deficit selettivo di IgA. In una certa misura, è sorprendente che durante lo screening di sieri normali con una certa frequenza (0,03-0,97%), si possa rilevare un deficit di IgA (<50 мг/л) у клинически здоровых лиц. Очевидно, этот дефект может быть компенсирован при иммунном ответе как за счет локального синтеза Ig другого класса, так и посредством транссудации секреторного IgA через слизистые оболочки. Детальные исследования показали отсутствие IgG2 и увеличение мономерного IgM. Частота инфекционных осложнений составляет примерно 15%. У части больных обнаруживают энтеропатию. Сторонники одной теории предполагают ассоциацию данного дефекта с нарушением защитных свойств слизистой оболочки, согласно другой - определенную роль играет процесс беспрепятственного всасывания ряда антигенов, к примеру лекарственных препаратов, что приводит к интрамуральным реакциям иммунных комплексов, в частности при толерантности к глутенину. При биопсии слизистой оболочки кишечника на фоне нормальных морфологических данных было обнаружено значительное количество IgM-продуцирующих плазматических клеток при ограниченном числе плазматических клеток, секретирующих IgA. Были описаны сопутствующие заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и гемосидероз легких, однако без указания на возможные причины этих нарушений. При анализе 150 клинических случаев селективного дефицита IgA было установлено, что в 18% случаев встречался ревматоидный артрит, в 7 - СКВ, в 6 - тиреоидит, в 4 - пернициозная анемия, в 3 - хронически прогрессирующая форма гепатита. Половине обследованных больных был поставлен диагноз аутоиммунного заболевания. Довольно часто выявляют преципитирующие антитела к белкам, содержащимся в сыворотке и молоке жвачных животных. С помощью специфической козьей сыворотки к IgA человека можно распознать замаскированный IgA или убедиться в его отсутствии. Примерно у 40% больных были обнаружены циркулирующие антитела анти-IgA, что можно объяснить анафилактической реакцией больного на переливание крови или плазмы. По этой причине необходимо использовать для гемотрансфузии многократно отмытые эритроциты. Большинство авторов отводят анти-IgA значительную роль в патогенезе (угнетение продукции IgA). Приблизительно в 35% случаев выявляют анти-IgG, в отдельных случаях - анти-IgM. Содержание mIgA-несущих клеток в периферической крови в целом незначительно отличается от нормы; очевидно, нарушается процесс преобразования В-клетки в IgA-продуцирующую клетку, что может ассоциировать с активацией "классоспецифичных" клеток-супрессоров. Поскольку В-клетки обнаруживаются в периферической крови больных с дефицитом IgA, то можно предположить, что признаком нарушения зрелых В-клеток служит одновременное присутствие на них а-цепей, что несовместимо с нормальной характеристикой зрелой В-клетки. Известны данные о присутствии в цитоплазме а-цепей. В некоторых случаях с помощью стимуляции лимфоидных клеток митогеном лаконоса in vitro удается вызвать продукцию и секрецию IgA.

I dati sull’ereditarietà del deficit di IgA sono contrastanti. Nella maggior parte dei casi non ci sono indicazioni sulla possibilità di un difetto geneticamente determinato; la sua frequenza nelle famiglie indica sia tipi di trasmissione autosomica dominante che recessiva. Molto spesso si riscontrano anomalie del cromosoma 18, in particolare la delezione del braccio lungo e altri disturbi. La frequenza di corrispondenza dei difetti nei bambini e nei genitori indica un possibile ruolo patogenetico del trasferimento transplacentare degli anticorpi della classe IgA.

La carenza di IgA secretoria può essere dovuta a una violazione della sintesi della componente secretoria, inoltre, sono stati ottenuti dati su una violazione del processo di migrazione delle cellule B che secernono IgA nella mucosa. In questi casi, la concentrazione sierica di IgA viene mantenuta a un livello normale.

66. Deficit selettivo di IgA.

Quasi 2/3 dei pazienti con deficit selettivo di IgA rimangono asintomatici per tutta la vita. La presenza di concomitanti difetti immunitari nei pazienti con deficit di IgA può contribuire a infezioni ricorrenti. Questi concomitanti difetti immunitari includono carenze della sottoclasse di IgG, difetti nella formazione di anticorpi specifici contro le proteine ​​vaccinali e gli antigeni polisaccaridici e difetti nella lectina legante il mannosio. I pazienti sintomatici manifestano infezioni virali ricorrenti. Le infezioni invasive come la setticemia e la meningite non sono comuni. I pazienti con deficit selettivo di IgA hanno un rischio maggiore di malattie autoimmuni e tumori maligni. La malattia nei pazienti non è grave, il che potrebbe essere dovuto ad un aumento compensatorio della secrezione di IgM. Le manifestazioni cliniche di questa forma di Immunodeficienza Primitiva si manifestano principalmente nella prima infanzia. In futuro, il livello di IgA si normalizza. Va notato che le malattie allergiche e autoimmuni in tali pazienti procedono "classicamente".

Le manifestazioni cliniche più frequenti sono le malattie ricorrenti e croniche delle vie respiratorie e degli organi otorinolaringoiatrici (otite media, sinusite, bronchite, polmonite) e la sensibilità dei pazienti alle malattie infettive virali piuttosto che batteriche è più pronunciata. Le infezioni respiratorie raramente diventano croniche. Una caratteristica di questo tipo di immunodeficienza è la presenza di malattie dell'apparato digerente (ad esempio celiachia, colite ulcerosa, morbo di Crohn, gastrite ipertrofica, disbatteriosi). Con un contenuto insufficiente di IgA secretorie, si creano i prerequisiti per lo sviluppo di malattie allergiche e autoimmuni.

A seconda della predominanza di una particolare sintomatologia, si distinguono le seguenti varianti del deficit selettivo di IgA:

atopico;

con danni alle vie respiratorie;

con danni al tratto digestivo;

autoimmune;

asintomatico (reperto accidentale di laboratorio).

Infezioni sinopolmonari. Le infezioni sinopolmonari ricorrenti sono il sintomo più comune associato al deficit selettivo di IgA. Le infezioni sono causate da batteri extracellulari incapsulati, come Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae. L'otite media ricorrente e le infezioni sinopolmonari sono più comuni nei pazienti con contemporaneamente bassi livelli di IgG (soprattutto IgG2 nei bambini).

Nei pazienti con deficit combinato di IgA e deficit di sottoclassi di IgG, la risposta umorale agli antigeni proteici e polisaccaridici è compromessa, il che rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di patologia polmonare cronica e bronchiectasie. Il deficit selettivo di IgA viene rilevato nel 5,3-14% dei pazienti con bronchiectasie.

Malattie dell'apparato digerente. I pazienti con deficit selettivo di IgA hanno un rischio maggiore di sviluppare alcune malattie, tra cui giardiasi, iperplasia linfoide nodulare, celiachia e colite. Nel 50% dei pazienti vengono rilevati anticorpi precipitanti contro gli antigeni del latte vaccino e nella maggior parte dei pazienti gli immunocomplessi circolanti nel siero compaiono 15-60 minuti dopo aver bevuto il latte.

Disturbi autoimmuni. L'assenza di IgA provoca la penetrazione di antigeni cross-reattivi nella circolazione e l'avvio di reazioni autoimmuni, tra cui porpora trombocitopenica idiopatica, anemia emolitica autoimmune, artrite reumatoide, LES, tiroidite, vitiligine. I pazienti spesso presentano autoanticorpi contro la tireoglobulina, gli eritrociti, gli antigeni microsomiali tiroidei, la membrana basale, le cellule muscolari lisce, le cellule pancreatiche, le proteine ​​nucleari, la cardiolipina, il collagene e le cellule surrenali.

È importante notare che in un certo sottogruppo di pazienti con deficit selettivo di IgA vengono prodotti anticorpi anti-IgA che possono indurre reazioni trasfusionali e questi anticorpi possono essere presenti anche in pazienti asintomatici. A questo proposito, in questi pazienti, l'introduzione di prodotti sanguigni (a base di immunoglobuline e plasma) è controindicata prima di testare la presenza di autoanticorpi anti-IgA nel siero. Con la somministrazione incontrollata di preparati immunoglobulinici contenenti IgA, sono possibili la formazione di complessi immunitari e lo sviluppo di patologie immunocomplesse.

Allergia. I pazienti con deficit selettivo di IgA sono stati associati a malattie allergiche come asma bronchiale, rinite allergica, orticaria, dermatite atopica e allergie alimentari.

Malignizzazione. I pazienti con deficit selettivo di IgA in età avanzata possono avere un rischio maggiore di sviluppare tumori maligni gastrointestinali e linfoidi.

Il criterio diagnostico è la diminuzione dei livelli sierici di IgA al di sotto di 0,07 g/l nei pazienti di età superiore a 4 anni con livelli normali di IgG e IgM e l'esclusione di altre cause di ipogammaglobulinemia.

Diagnosticamente significativo:

Una diminuzione isolata del livello di IgA nel siero (meno di 0,05 g / l) con un livello normale di altri isotipi di immunoglobuline nei bambini di età superiore a 1 anno, assenza di IgAl e IgA2. I livelli di IgM e IgG sono normali. Tuttavia, alcuni pazienti presentano un deficit di IgG2;

Se il livello di IgA è compreso tra 0,05 g/l e 0,2 g/l, viene diagnosticato un deficit parziale di IgA; numero normale di linfociti T e loro sottoclassi;

Di solito un numero normale di linfociti B (CD19\CD20);

Numero normale di cellule NK (CD16 CD56).

Nei pazienti con deficit di IgA, soprattutto in assenza di IgA secretorie, deve essere studiato il livello delle sottoclassi di IgA. In alcuni pazienti, il deficit selettivo di IgA può progredire con lo sviluppo della CVID. È necessario un monitoraggio regolare a lungo termine del contenuto di immunoglobuline (anche nei pazienti asintomatici).

Determinazione degli autoanticorpi (antinucleari, antitiroidei, ecc.).

In caso di intolleranze alimentari o malassorbimento sono necessari i test allergologici e la determinazione degli anticorpi IgG anti-latte e anti-glutine.

Trattamento. I pazienti con deficit asintomatico selettivo di IgA non necessitano di un trattamento permanente. Ai pazienti con manifestazioni di malattie infettive vengono prescritti antibiotici a scopo profilattico. Il trattamento antibiotico intensivo viene effettuato in tutti i pazienti durante l'esordio di una malattia infettiva. I pazienti non hanno controindicazioni all’immunizzazione di routine. La terapia sostitutiva con immunoglobuline è controindicata quando in un paziente vengono rilevati autoanticorpi anti-IgA. Va tenuto presente che il deficit selettivo di IgA si riferisce a difetti immunitari primari non corretti. Le misure terapeutiche sono ridotte alla terapia sintomatica delle malattie infettive, allergiche e autoimmuni. I farmaci immunotropi sono prescritti principalmente in connessione con la manifestazione di una maggiore morbilità infettiva.

Previsione. Nei pazienti con deficit selettivo di IgA, la prognosi dipende dalla presenza di un difetto concomitante di anticorpi specifici, allergie o malattie autoimmuni. Spesso il decorso asintomatico della malattia può essere disturbato dall'azione di fattori dannosi esterni, ad esempio in una situazione stressante, con immunosoppressione, chemioterapia, ecc.