Побочный эффекты от Эфавиренца (Стокрин) на ЦНС — практически единственные серьезными побочки этого препарата, хотя иногда именно из-за них приходится от него отказываться. Другие побочные эффекты слабо выражены, и это одна из причин, почему уже достаточно древний Стокрин по-прежнему остается препаратом первой линии АРТ среди ННИОТ при условии невысокой начальной ВН. В последних гайдах 2013 года он снова остался в первой линии.

Для начала хочу сказать, что для меня стало настоящим праздником, когда после 2-х летнего мучения с Калетрой, я наконец-то добился замены её на Стокрин. После ужаса с Калетрой меня уже не пугали никакие другие побочные эффекты, кроме как провести остаток жизни на унитазе. С момента замены прошло уже 8 лет, но вид капсул Калетры до сих пор вызывает у меня внутреннее содрогание и чувство тошноты.

Со Стокрином у меня наблюдаются три основных побочных эффекта:

1. Состояние опьянения. На самом деле это совсем не похоже на опьянение алкоголем, но это просто самая близкая аналогия. Опьянение от Стокрина не несёт в себе эмоциональную составляющую (нет чувства эйфории), но довольно сильно сдвигает точку сборки восприятие реальности. Из-за отсутствия аналогий описать это практически невозможно. Просто все вокруг становится другим. Нарушается внимание, сосредоточенность, т.е. заниматься чем-то важным в этом состоянии невозможно. Пожалуй, появляется что-то похожее на головокружение, но это не потеря равновесия, а какое-то немного другое ощущение... в общем, бесполезно описывать подобный наркотический приход побочный эффект, все равно ничего не понятно пока не попробуешь сам. :)) Я не могу назвать это состояние пугающим или, наоборот, приятным, но оно, как минимум, любопытно. Бывает редко. Последний раз помню около года назад, когда в отпуске забыл выпить таблетки на ночь, и пришлось принять их утром: трип длился около часа.

2. Пресловутые яркие сны. Тут все проще: сны как сны, бредовые как обычно, но они становятся настолько яркими и реалистичными, что уже само по себе пугает до усрачки ужаса. А если после такого сна резко проснуться, то долго не можешь придти в себя и понять где был сон, а где уже другой сон реальность. Если честно, мне это нравится, но это бывает довольно редко, наверное несколько раз в год. Только первая неделя после начала приёма Стокрина сделала из моего ночного сна аттракцион из смеси американских горок и комнаты ужасов.

3. Активизация памяти. Похоже на активизацию памяти запахом, когда связанный с каким-то событием, местом или человеком запах активизирует воспоминания, и ты как-будто возвращаешься в прошлое, причем со всей гаммой чувств, эмоций и переживаний, активных на тот момент времени. От Стокрина случается похожее, но без привязки к конкретному моменту прошлого, активизируется сразу вся память. При этом я не вспоминаю каких-то "новых" для себя вещей, но то, что я помню и так, становится объёмным и обрастает множеством подробностей и деталей, которых при "обычных" воспоминаниях не видно. И т.к. активизируется вся память, то я могу путешествовать по ней в любом направлении. Это бывает довольно часто, пару раз в месяц. Мне очень нравится.

Данные о фармакокинетике продукта Стокрин не предоставлены.

Показания

комбинированная противовирусная терапия взрослых, подростков и малышей, инфицированных ВИЧ-1.

Режим дозирования

Стокрин надлежит назначать в комбинации с другими антиретровирусными продуктами (ингибиторами протеаз и/или нуклеозидами – ингибиторами обратной транскриптазы /НИОТ/).

Детям и подросткам (от 3 до 17 лет) дозы продукта устанавливают в зависимости от возраста и массы тела.

Стокрин надлежит назначать только детям, которые способны легко глотать капсулы. У малышей в возрасте до 3 лет и массой тела менее 13 кг применение Стокрина не изучалось.

Кратность приема 1 раз/сут. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы на протяжении первых 2-4 недель лечения, также больным, которые продолжают испытывать эти симптомы, рекомендуется принимать продукт перед сном.

Побочное действие

В контролируемых клинических испытаниях в подгруппе из 413 заболевших, получавших каждый день по 600 мг Стокрина в сочетании с ингибиторами протеаз и/или НИОТ, наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями, связанными с лечением, по меньшей мере средней тяжести были: сыпь (13.1%), тошнота (10.4%), головокружение (9.2%), диарея (6.8%), головная боль (6.3%), бессонница (6.1%), утомляемость (5.6%), снижение концентрации внимания (5.3%). В контрольной группе тошнота наблюдалась чаще, а диарея - примерно с равной частотой.

В клинических испытаниях на 57 заболевших детях тип и частота побочных реакций были в целом аналогичными таковым у взрослых заболевших, за исключением того, что у малышей чаще наблюдалось появление новой сыпи (35%).

Стокрин изучался более чем на 2000 заболевших и обычно в ходе клинических испытаний хорошо переносился. Отмечались следующие побочные эффекты:

Дерматологические реакции: легкие или умеренные макуло-папулезные кожные высыпания (появлялись на протяжении первых двух недель и у большинства заболевших проходили на протяжении месяца без прекращения лечения). В клинических испытаниях сыпь отмечена у 28% заболевших, получавших продукт по 600 мг/сут, по сравнению с 18% среди заболевших, получавших продукты в контрольной группе. Кожная сыпь была сочтена вызванной лечением у 18% заболевших, получавших Стокрин. Тяжелая сыпь, сопровождавшаяся волдырями, мокнущим шелушением и язвами, развилась у 0.7% заболевших, получавших Стокрин . У 1.7% в связи с этим лечение пришлось отменить. Среди более чем 2000 заболевших, получавших Стокрин , частота мультиформной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона составляла 0.14%.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: у заболевших, получавших Стокрин по 600 мг/сут, в ходе клинических испытаний отмечались: головокружение (9.2%), головная боль (6.3%), бессонница (6.1%), утомляемость (5.6%), снижение концентрации внимания (5.3%), нарушения сна. В контролируемых клинических испытаниях, в которых Стокрин в дозе 600 мг назначался вместе с другими антиретровирусными продуктами, неврологические симптомы средней и сильной интенсивности отмечались у 22% заболевших (по сравнению с 10.1% среди заболевших, получавших контрольную схему лечения). Эти симптомы были тяжелыми у 2.9% заболевших, получавших Стокрин по 600 мг/сут, и у 1.3% заболевших, получавших контрольное лечение. В клинических испытаниях у 2.7% заболевших, получавших по 600 мг Стокрина , в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы возникали на протяжении 1-2-го дня лечения и, как правило, проходили через 2-4 недели. В исследовании на неинфицированных добровольцах репрезентативный симптом со стороны нервной системы возникал примерно через 1 ч в последствии приема дозы и длился примерно 3 ч.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота (10.4%), диарея (6.8%).

Со стороны лабораторных показателей: в таблице обобщены клинически важные отклонения результатов лабораторных анализов, которые наблюдались в ходе трех контролируемых клинических испытаний.

Противопоказания

клинически значимая высокая восприимчивость к продукту;

одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом или тризоламом (поскольку конкурирование ифавиренца за CYP3A4 может привести к торможению метаболизма этих продуктов и создать возможность серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений - сердечных аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания).

Применение при беременности и питании грудью

Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Стокрин надлежит использовать при беременности только в том случае, если его предполагаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период применения продукта. Поскольку возможное взаимодействие ифавиренца с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам надлежит использовать надежные методы барьерной контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено, что ифавиренц вызывает тератогенный и эмбриотоксический эффект. Исследования на крысах показали, что ифавиренц экскретируется с молоком. Выделяется ли Стокрин с молоком у человека, неизвестно.

Применение при нарушениях функции печени

Рекомендуется постоянно контролировать активность печеночных трансаминаз у заболевших с гепатитом В или С или подозрением на эти инфекции в анамнезе и у заболевших, получающих другие продукты, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. В случае острого стойкого повышения активности трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, надлежит сопоставить преимущества продолжения лечения Стокрином с неизвестным риском значительного гепатотоксического действия.

Применение при нарушениях функции почек

Особые указания

Стокрин нельзя использовать в качестве единственного продукта для лечения ВИЧ или добавлять в качестве единственного продукта к безуспешному лечению; продукт всегда назначают в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными продуктами, которых данный больной ранее не получал. При выборе новых антиретровирусных продуктов для применения их в сочетании со Стокрином надлежит учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.

При отмене лечения Стокрином надлежит также рассмотреть возможность отмены лечения другими антиретровирусными продуктами, чтобы избежать появления резистентных вирусов.

Если какой-или антиретровирусный продукт в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, надлежит серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных лекарств. После исчезновения симптомов непереносимости начинать вновь прием этих антиретровирусных продуктов надлежит одновременно. Периодическая монотерапия и в последствиидовательное повторное назначение антиретровирусных продуктов не рекомендуются в связи с увеличением вероятности мутантных вирусов, устойчивых к этим продуктам.

В связи с интенсивным метаболизмом ифавиренца, опосредованным цитохромом Р450, и ограниченным клиническим опытом его применения у заболевших с хроническими заболеваниями печени надлежит соблюдать осторожность при назначении Стокрина больным с выраженными нарушениями функции печени.

У заболевших с выраженными нарушениями функции почек фармакокинетика ифавиренца не изучалась. Однако с мочой в неизмененном виде выводится менее 1% дозы ифавиренца, и поэтому роль снижения функции почек в удалении ифавиренца из организма обязана быть минимальной.

Число пожилых заболевших, изучавшихся в ходе клинических исследований, недостаточно, чтобы установить, отличается ли их реакция от реакции более молодых заболевших.

В клинических испытаниях Стокрина сообщалось о случаях легкой или умеренной сыпи, которая обычно проходила при непрерывном лечении. Соответствующие антигистаминные продукты и/или ГКС могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. У заболевших с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, Стокрин нужно отменить.

Рекомендуется постоянно контролировать активность печеночных трансаминаз у заболевших с гепатитом В или С или подозрением на эти инфекции в анамнезе и у заболевших, получающих другие продукты, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. В случае острого стойкого повышения активности трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, надлежит сопоставить преимущества продолжения лечения Стокрином с неизвестным риском значительного гепатотоксического действия.

У заболевших, получающих Стокрин , надлежит вести постоянное наблюдение за уровнем холестерина.

Ифавиренц не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных добровольцев, получивших Стокрин , отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при использовании анализа CEDIA DAU Multi-Level THC, который применялся для скрининга, но не при использовании других анализов на каннабиноиды, включая тесты, которые применяются для подтверждения положительных результатов.

Опыт применения Стокрина у заболевших, которым отменили другие антиретровирусные продукты класса НИОТ, ограничен. Лечение Стокрином получали 19 заболевших, у которых в связи с сыпью был отменен невирапин. У 9 из этих заболевших, получавших Стокрин, появилась легкая или умеренная сыпь, а у 2 в связи с сыпью лечение было отменено.

Использование в педиатрии

У малышей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг действие Стокрина не изучалось.

Сообщалось о появлении сыпи у 20 из 57 малышей (35%), получавших Стокрин , причем у 2 заболевших (4%) она была тяжелой. У малышей перед началом лечения Стокрином можно рассмотреть возможность профилактики соответствующими антигистаминными продуктами.

Передозировка

Сообщалось об усилении неврологических симптомов у заболевших, случайно принявших по 600 мг 2 раза/ У одного заболевшего возникли непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение: общие мероприятия, включая мониторирование показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием заболевшего. Для ускорения удаления неабсорбированного продукта можно применить активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку ифавиренц активно связывается с белками, мало вероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество продукта.

Лекарственное взаимодействие

Стокрин: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Stocrin

Код ATX: J05AG03

Действующее вещество: Эфавиренз (Efavirenz)

Производитель: Мерк Шарп и Доум (Австралия)

Актуализация описания и фото: 02.11.2017

Стокрин - антиретровирусное средство, предназначенное для лечения пациентов, страдающих от ВИЧ-инфекции. Препарат применяется только в составе комплексной терапии. Специально для читателей “Популярно о здоровье” рассмотрю описание этого фармсредства.

Итак, инструкция Стокрин:

Состав Стокрин и форма выпуска

Действующее вещество лекарства Стокрин представлено эфавирензом, в количестве 600 и 200 миллиграммов. Вспомогательные компоненты: целлюлоза микрокристаллическая, титана диоксид, натрия кроскармеллоза, опадрай желтый, макрогол, лактозы моногидрат, воск карнаубский, железа оксид желтый, гипролоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.

Препарат выпускается в жёлтых таблетках, они капсуловидной формы, с обозначением «225» на одной стороне. Лекарство поставляется во флаконах, по 90, 60 и 30 штук. Продажа - только по рецепту.

Фармакологическое действие Стокрин

Противовирусное лекарственное средство, действующее вещество которого обладает способностью инактивировать важнейших вирусный фермент, отвечающий за процессы сборки вирионов.

Лекарство действует на обратную транскриптазу ВИЧ-1. На аналогичный фермент у подтипа ВИЧ-2 препарат не оказывает никакого влияния, а, равно как и на ДНК-полимеразу человека, причём, даже в концентрациях, значительно превышающих терапевтические.

Как было сказано выше, препарат предназначен исключительно для комбинированного лечения. При монотерапии с использованием фармсредства Стокрин достаточно быстро развивается резистентность за счёт появления мутантных форм вирусов, ферменты которых не чувствительны к действующему веществу лекарства.

Применение лекарственного средства Стокрин способствует улучшению функционального состояния иммунной системы человека, что выражается в повышении содержания лимфоцитов в периферической крови, снижении частоты инфекционных заболеваний, профилактике осложнений ВИЧ-инфекции.

При приёме внутрь таблетки препарата Стокрин действующая концентрация активного вещества формируется в срок от 2 до 3 часов. Максимальное содержание активного вещества регистрируется в плазме крови и клетках костного мозга.

Период полувыведения довольно длительный и может составлять порядка 45 – 50 часов. Выведение производных активного вещества, которые почти не обладают фармакологической активностью, происходит с мочой и со стулом. В неизменённом виде выводится не более 1 процента действующего компонента.

Показания Стокрин к применению

Приём таблеток Стокрин показан в составе комплексной терапии ВИЧ-инфекции, вызванной первым подтипом вируса.

Противопоказания Стокрин к применению

Применение антиретровирусного препарата Стокрин противопоказано в следующих случаях:

Возраст менее 3 лет;
Почечная недостаточность;
Непереносимость эфавиренза или вспомогательных компонентов лекарства;
Масса тела менее 13 килограммов;
Беременность;
Печёночная недостаточность;
Приём некоторых лекарственных средств, например, мидазолама, триазолама, терфенадина, цизаприда или астемизола.

Кроме того, период лактации.

Применение Стокрин, дозировка

Если пациентом является ребёнок, препарат назначается согласно утвержденных схем, с учётом возраста и массы тела пациента. Более точно определить дозировку может только врач-инфекционист, обладающий необходимым опытом работы.

Передозировка Стокрин

Превышение дозировки свыше терапевтической приводит к повышению вероятность побочных эффектов. Более того, противовирусный эффект не усиливается, если пациент принимает сверхвысокие дозы лекарства Стокрин.

Побочные эффекты Стокрин

Антиретровирусная терапии, с использованием препарата Стокрин, может сопровождаться следующими побочными эффектами: кожные высыпания, тошнота, повышенная утомляемость, депрессивная настроенность, головная боль, судорожные припадки, психозы, лабильность настроения, приливы крови к лицу, лекарственный гепатит, боли в животе, гинекомастия (увеличение молочных желёз у мужчин), повышенная утомляемость, панкреатит.

Особые указания

Употребление спиртных напитков во время лечения может быть весьма опасно, вследствие появления выраженного седативного эффекта: сонливость, сильная заторможенность, апатия и так далее. Пациент должен быть информирован о наличии такого побочного эффекта.

Препарат обладает эмбриотоксичностью. Поэтому женщины фертильного возраста, ведущие активную половую жизнь, должны использовать надёжные методики контрацепции.

Аналоги Стокрин

Регаст, Эфавиренз.

Заключение

В терапии ВИЧ-инфекции особая роль отводится общеукрепляющим мерам: полноценному питанию, отказу от вредных привычек, лечебно-охранительному режиму, периодическим курсам витаминизации, приёму неспецифических иммуностимуляторов. Кроме этого пациенты должны время от времени посещать врача, проходить необходимые лабораторные обследования, призванные определить эффективность проводимых терапевтических мероприятий.

Catad_pgroup Противовирусные при ВИЧ

Стокрин - официальная инструкция по применению

В настоящее время препарат не числится Государственном реестре лекарственных средств или указанный регистрационный номер исключен из реестра.

Регистрационный номер:

Торговое наименование препарата:

Международное непатентованное наименование:

Лекарственная форма:

Состав:

1 таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:
активное вещество: эфавиренз 600 мг;
вспомогательные вещества : натрия кроскармеллоза 48,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 240,0 мг, натрия лаурилсульфат 12,0 мг, гипролоза 38,4 мг, лактозы моногидрат 249,6 мг, магния стеарат 12,0 мг;
оболочка таблетки : Опадрай желтый (Opadry® Yellow) 24,0 мг, в состав которого входят: гипромеллоза 6сР (НРМС2910), титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), макрогол (PEG 400); воск карнаубский 0,12 мг.

Описание:

Таблетки, капсуловидной формы, покрытые оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «225» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа:

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ:

J05AG Ненуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы
J05AG03 Эфавиренз

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия . Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы (ОТ) и существенно не ингибирует ВИЧ-2 ОТ и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека.
Противовирусная активность . Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая концентрация (ИК) эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования (ИК 90-95) штаммов дикого типа или лабораторных клинических изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0,46 до 6,8 нмоль/л.
Резистентность . Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в ОТ в положениях 48. 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе, была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению наибольшей резистентности к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в положении 100 (L100I, 17-22-кратное увеличение резистентности) и лизина на аспарагин в положении 103 (К103N, 18-33-кратное увеличение резистентности). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в ОТ.
Замена К103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в ОТ вирусных штаммов, полученных от пациентов, у которых наблюдалось существенное увеличение количества вирусных частиц в плазме крови (возвратная виремия) в клинических исследованиях применения эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации с зидовудином и ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90% пациентов с неэффективностью терапии эфавирензом. Также, хотя и реже, и часто только в комбинации с К103N, наблюдались замены в ОТ в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225. Тип аминокислотных замен в ОТ, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.
Перекрестная резистентность . Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена К103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Два из трех исследованных устойчивых к делавирдину клинических изолятов обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену К103N. Третий изолят, имеющий замену в ОТ в положении 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавирензу. Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна (возвратная виремия), были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержат замену К103N или замену валина на изолейцин в положении 108 (V108I) в ОТ. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными как к эфавирензу, так и к невирапину и делавирдину, на клеточных культурах.
Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие различия ферментов-мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами ОТ (НИОТ) также маловероятно вследствие различия участков связывания с мишенью и механизмов действия.

Фармакокинетика
Всасывание . У здоровых добровольцев максимальная концентрация (Сmах) эфавиренза в плазме крови 1,6-9,1 мкмоль/л достигалась через 5 ч после однократного приема внутрь препарата в дозах от 100 до 1600 мг. Дозозависимое увеличение Сmах и площади под кривой "концентрация-время" (AUC) наблюдалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при этом не наблюдалось дозопропорционального увеличения данных показателей, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения Сmах в плазме крови (3-5 ч) не изменялось после многократного приема препарата, а равновесная концентрация в плазме крови достигалась через 6-7 суток.
У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесной концентрации препарата в плазме крови средние значения Сmах, минимальной концентрации (Сmin) и AUC были линейны при приеме 200 мг, 400 мг и 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки. У 35 пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, Сmах при достижении равновесной концентрации составляла 12,9±3,7 мкмоль/л, Cmin - 5,6±3,2 мкмоль/л, AUC - 184±73 мкмоль/л*ч.
Влияние приема пищи на всасывание . При однократном приеме здоровыми добровольцами эфавиренза в дозе 600 мг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось увеличение AUC на 28% и Сmах на 79% в сравнении с данными показателями при приеме препарата натощак.
Распределение . Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99,5-99,75%), главным образом с альбумином. У ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n=9), которые принимали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение по меньшей мере 1 месяца, концентрация эфавиренза в спинномозговой жидкости составляла от 0,26 до 1,19% (в среднем 0,69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.
Метаболизм . Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном, данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике.
Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническая значимость такого изменения неизвестна, однако нельзя исключать возможность возрастания рисков развития и увеличения выраженности нежелательных реакций эфавиренза.
Было показано, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к индукции его собственного метаболизма, что может клинически выражаться у некоторых пациентов. При многократном приеме эфавиренза в дозе 200-400 мг в сутки здоровыми добровольцами в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции эфавиренза (на 22-42% ниже предполагаемых значений) и более короткий период полувыведения - 40-55 ч (период полувыведения однократной дозы составляет 52-7б ч). Также было показано, что эфавиренз индуцирует изоформу 1А1 уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ1А1), поэтому концентрация ралтегравира, который является субстратом УДФ-ГТ1А1, в плазме крови снижается при одновременном применении с эфавирензом.
Несмотря на то, что в исследованиях in vitro эфавиренз ингибировал изоферменты CYP2C9 и CYP2C19, в исследованиях in vivo наблюдалось как повышение, так и снижение экспозиции субстратов данных ферментов при одновременном применении с эфавирензом. Конечный эффект данного взаимодействия не установлен.
Выведение . Эфавиренз имеет относительно большой период полувыведения, который составляет не менее 52 ч после приема однократной дозы и 40-55 ч после многократного применения. Приблизительно 14-34% от принятой дозы эфавиренза выводится почками, менее 1% дозы эфавиренза выводится почками в неизмененном виде.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Нарушение функции печени . При однократном приеме препарата наблюдалось двукратное увеличение периода полувыведения эфавиренза у одного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по системе Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по системе Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С по системе Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза (см. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).
Нарушение функции почек . Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек нс должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пол и расовая принадлежность . У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюдались сходные фармакокинетические параметры эфавиренза.
Пожилые пациенты . Каких-либо фармакокинетических различий у пациентов от 65 лет и старше и более молодых пациентов не выявлено, хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов от 65 лет и старше.
Дети . Эфавиренз не изучался у детей в возрасте до 3 месяцев или с весом менее 3,5 кг. Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими. У 49 детей, принимавших эфавиренз в дозе, эквивалентной 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), значение Сmax составило 14,1 мкмоль/л, Cmin - 5,6 мкмоль/л и AUC - 216 мкмоль/л*ч.

Показания к применению

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения взрослых, подростков и детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по системе Чайлд-Пью) (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика у особых групп пациентов);
• дети с массой тела менее 40 кг (для данной лекарственной формы и дозировки);
• одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом, алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, аритмии, длительному седативному эффекту или угнетению дыхания) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами);
• одновременное применение с препаратами/продуктами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum ), поскольку снижается концентрация эфавиренза в плазме крови и, как следствие, клинический эффект (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• Пациентам, имеющим в анамнезе психиатрические расстройства, находящимся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики;
• пациентам с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести;
• пациентам, имеющим судороги в анамнезе;
• пациентам, принимающим сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал (необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в крови);
• при одновременном применении эфавиренза и артеметера/люмефантрина.

Беременность и лактация

При лечении эфавирензом следует избегать наступления беременности. Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (в том числе пероральные или другие гормональные контрацептивы). Поскольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения, необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензом. Перед началом лечения эфавирензом женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность.
Эфавиренз не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода и нет других альтернативных методов лечения. Если женщина принимает эфавиренз во время первого триместра беременности или беременность наступает во время применения эфавиренза, она должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода.
Не проводилось адекватных и контролируемых клинических исследований с участием беременных. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о применении эфавиренза в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) в первом триместре беременности. Не сообщалось о наличии специфических особенностей (увеличения частоты) пороков развития у новорожденных. Только несколько сообщений содержали информацию о случаях развития дефектов нервной трубки, включая менингомиелоцеле. Большинство данных сообщений были ретроспективными, и причинно-следственная связь не была изучена.
Было показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком кормящих женщин. Не имеется достаточной информации о действии эфавиренза на новорожденных и младенцев. Женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. Во избежание передачи ВИЧ ни при каких обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью.

Способ применения и дозы

Препарат Стокрин принимается внутрь. Рекомендуется принимать препарат натощак перед сном. Прием препарата Стокрин во время приема пищи может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к повышению частоты нежелательных реакций. Терапию препаратом Стокрин должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Препарат Стокрин должен назначаться в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами.
Взрослые
Препарат Стокрин назначается в комбинации с НИОТ с или без ингибитора протеазы ВИЧ но 600 мг 1 раз в сутки.
Коррекция доз
Если препарат Стокрин применяется одновременно с вориконазолом, доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза препарата Стокрин должна быть уменьшена до 300 мг* 1 раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом должна применяться первоначальная доза эфавиренза (600 мг) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
* при одновременном применении препарата Стокрин и вориконазола следует иметь в виду, что таблетки с низкой дозой эфавиренза в РФ не зарегистрированы.
Если препарат Стокрин применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, может потребоваться увеличение дозы препарата Стокрин до 800 мг 1 раз в сутки (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Дети от 3-х лет
Препарат Стокрин назначается в комбинации с ингибитором протеазы ВИЧ и/или НИОТ. Для детей от 3 лет дозы подбираются в зависимости от массы тела (см. Таблицу 1). Препарат Стокрин может назначаться только тем детям, которые могут проглатывать таблетки. Безопасность и эффективность применения препарата Стокрин у детей младше 3 лет или массой тела менее 13 кг не установлены.

Таблица 1. Дозы для детей при назначении препарата Стокрин один раз в сутки*

* дозы для пациентов с массой менее 40 кг приведены только для информации и неприменимы для таблеток дозировкой 600 мг.

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. Особые указания).
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с заболеваниями печени легкой степени тяжести коррекция дозы эфавиренза не требуется. При этом пациенты должны тщательно наблюдаться па предмет развития нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы (см. Противопоказания и особые указания).
Не рекомендуется применение препарата Стокрин у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, поскольку на данный момент времени недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

Побочное действие

Общий профиль безопасности
В целом эфавиренз хорошо переносился в клинических исследованиях. В подгруппе пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ и/или НИОТ, наиболее частыми (но меньшей мере у 5% пациентов) нежелательными реакциями как минимум средней тяжести были кожная сыпь (11,6%), головокружение (8,5%), тошнота (8,0%), головная боль (5,7%) и повышенная утомляемость (5,5%).
Наиболее заметными нежелательными явлениями, связанными с приемом эфавиренза, являлись кожная сыпь и симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы обычно появлялись вскоре после начала терапии и, как правило, исчезали после первых 2-4 недель терапии. Также у пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались тяжелые реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема; нарушения психики, включая тяжелую депрессию, смерть вследствие суицида и психозоподобное поведение, а также судорожные припадки. При применении препарата Стокрин одновременно с пищей может увеличиваться системная экспозиция эфавиренза, что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. Особые указания).
Профиль безопасности при длительной терапии, включавшей эфавиренз, оценивали в ходе контролируемого исследования, в котором пациенты принимали либо эфавиренз + зидовудин + ламивудин в течение 180 недель, либо эфавиренз + индинавир в течение 102 педель, либо индинавир + зидовудин + ламивудин в течение 76 недель. Длительное применение эфавиренза в ходе данного исследования не сопровождалось появлением каких-либо новых данных по безопасности.
Ниже приведены среднетяжелые и тяжелые нежелательные реакции, в отношении которых была установлена возможная причинно-следственная связь с применявшимся режимом терапии (по мнению исследователей) и которые наблюдались в ходе клинических исследований эфавиренза, применявшегося в рекомендованной дозе в составе комбинированной АРВТ.
Курсивом выделены нежелательные явления, которые были зарегистрированы в пострегистрационный период применения эфавиренза в составе комбинированной терапии.
Частота нежелательных явлений приведена по следующей классификации: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100); редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Часто: гипертриглицеридемия*;
нечасто: гиперхолестеринемия*.
Нарушения психики
Часто: патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница*;
нечасто: склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, настроение со склонностью к эйфории, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз ‡ , суицидальная попытка, суицидальные намерения; редко: бред ‡‡ , невроз ‡‡ , смерть вследствие суицида ‡‡* .
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: нарушения мозжечковой координации и равновесия ‡ , расстройство внимания (3,6%), головокружение (8,5%), головные боли (5,7%), сонливость (2,0%)*;
нечасто: тревожное возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор ‡ .
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто: нечеткость зрительного восприятия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто: шум в ушах ‡ , вертиго.
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: "приливы" крови к коже лица ‡ .
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: боли в животе, диарея, тошнота, рвота;
нечасто: панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT)*, аланинаминотрансферазы (АЛТ)* и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)*;
нечасто: острый гепатит;
редко: печеночная недостаточность ‡‡* .
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: кожная сыпь (11,6%)*;
часто: кожный зуд;
нечасто: многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона*;
редко: фотоаллергический дерматит ‡ .
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто: гинекомастия.
Общие расстройства
Часто: повышенная утомляемость.
* - Более подробное описание см. ниже.
‡ - Данные нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения; частоту этих реакций определяли, используя данные, полученные в ходе 16 клинических исследований (участвовали 3969 пациентов).
‡‡ - Эти нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения, однако у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе 16 клинических исследований, о них не сообщалось как о явлениях, связанных с применением препарата. В соответствии с классификацией по частоте эти побочные явления были расценены как наблюдавшиеся "редко" (на основании оценки верхней границы 95% доверительного интервала для 0 явлений в расчете на количество пациентов, принимавших эфавиренз в ходе указанных клинических исследований (n=3969)).
Описание отдельных нежелательных явлении
Кожная сыпь . В ходе клинических исследований кожная сыпь наблюдалась у 26% пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг, но сравнению с 17% пациентов в контрольных группах. У 18% пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренза, при этом у 1,7% пациентов прием препарата был прекращен из-за появления кожной сыпи. Частота развития многоформной экссудативной эритемы и синдрома Стивенса-Джонсона составила примерно 0,1%.
Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182 детей (32%), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики. Обычно развиваются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, которые появляются в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии эфавирензом в течение одного месяца. Эфавиренз может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При возобновлении терапии эфавирензом рекомендуется также принимать соответствующие блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов и/или кортикостероиды.
Имеется ограниченный опыт применения эфавиренза у пациентов, которые прекратили терапию другими антиретровирусными препаратами из группы ННИОТ. Частота рецидива кожной сыпи после перехода с терапии невирапином на терапию эфавирензом, в основном оцененная по опубликованным ретроспективным данным, составила от 13% до 18%, и сопоставима с частотой, выявленной у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе клинических исследований (см. Особые указания).
Симптомы со стороны психики . У некоторых пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались серьезные нежелательные явления со стороны психики. В контролируемых клинических исследованиях частота возникновения отдельных серьезных нежелательных явлений со стороны психики была следующей: тяжелая депрессия 1,6% в группе пациентов, принимавших комбинированную АРВТ с эфавирензом и 0,6% в контрольной группе пациентов, суицидальные намерения 0,6% и 0,3%, суицидальные попытки без летального исхода 0,4% и 0%, агрессивное поведение 0,4% и 0,3%, параноидальные реакции 0,4% и 0,3%, маниакальные реакции 0,1% и 0% соответственно.
Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0,3% для маниакальных реакций до 2,0% для тяжелой депрессии и суицидальных намерений. Также в пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях смерти в результате суицида, бредовых расстройствах и психозоподобном поведении.
Симптомы со стороны нервной системы. У пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в рамках контролируемых клинических исследований, часто наблюдались следующие нежелательные реакции: головокружение, бессонница, сонливость, расстройство внимания, кошмарные сновидения. Также наблюдались и другие нежелательные явления. Среднетяжелые и тяжелые симптомы со стороны нервной системы наблюдались у 19% (тяжелые - у 2%) пациентов, тогда как у пациентов, получавших контрольную терапию, этот показатель составил 9% (тяжелые - у 1%). В ходе клинических исследований 2% пациентов, принимавших эфавиренз, прекратили терапию из-за вышеуказанных симптомов.
Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня после начала терапии и в большинстве случаев исчезали в течение первых 2-4 недель. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев репрезентативный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема препарата и длился в среднем 3 ч. Симптомы со стороны нервной системы развивались чаще, если эфавиренз принимали во время приема пищи. Возможно, это обусловлено повышением концентрации эфавиренза в плазме крови в таких условиях (см. Фармакокинетика). Для улучшения переносимости препарата в отношении данных симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы (см. Способ применения и дозы). Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.
Анализ данных но длительному применению препарата показал, что после 24 недель терапии частота впервые возникших симптомов со стороны нервной системы у пациентов, принимавших эфавиренз, была в целом сходной с таковой в контрольной группе.
Печеночная недостаточность . В пострегистрационный период наблюдения было зарегистрировано несколько случаев печеночной недостаточности, включая случаи без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска. Указанные случаи характеризовались молниеносным течением; в ряде случаев потребовалась трансплантация печени или сообщалось о смерти пациента.
. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале проведения комбинированной АРВТ может повыситься риск возникновения воспалительных реакций на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции (см. Особые указания).
Липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная АРВТ ассоциируется с перераспределением жировой ткани тела (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, ее накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи ("горб буйвола") и гипертрофию грудных желез.
Комбинированная АРВТ может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. Особые указания).
Остеонекроз . Наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с хорошо известными факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена (ем. Особые указания).
Лабораторные показатели
"Печеночные" ферменты : повышение активности ACT и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 3% пациентов из 1008, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в сутки (5-8% при длительной АРВТ е эфавирензом). Аналогичное повышение наблюдалось у пациентов контрольной группы (5% при длительной АРВТ без эфавиренза). Повышение активности ГГТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 4% всех пациентов, принимавших 600 мг эфавиренза, и у 1,5-2% пациентов из контрольной группы (7% при длительной АРВТ с эфавирензом и 3% при длительной АРВТ без эфавиренза). Изолированное повышение активности ГГТ у пациентов, принимающих эфавиренз, может указывать на индукцию ферментов. В клиническом исследовании при длительной АРВТ около 1% пациентов в каждой изучаемой группе прекратили терапию в связи с нарушениями со стороны печени и желчевыводящих путей.
Амилаза : асимптоматическое увеличение активности амилазы в сыворотке крови, более чем в 1,5 раза превышающее ВГН, было выявлено у 10% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 6% пациентов контрольных групп. Клиническое значение асимптоматического повышения активности амилазы в сыворотке крови неизвестно.
Липиды : повышение концентрации общего холестерина (ОХС) на 10-20% наблюдалось у неинфицированных добровольцев, принимавших эфавиренз. В клинических исследованиях применения различной комбинированной АРВТ с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших АРВТ, в течение 48 недель лечения наблюдалось повышение концентрации ОХС на 21-31%, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) на 23-34% и триглицеридов на 23-49%. Доля пациентов, у которых отношение ОХС/ХСЛПВП было больше 5, не изменилась. Величина изменения концентраций липидов может быть обусловлена такими факторами, как длительность терапии и прием других лекарственных средств в составе комбинированной АРВТ.
Взаимодействие при проведении теста на каннабиноиды : эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших эфавиренз. Положительный результат скрининг-теста на каннабиноиды рекомендуется подтверждать, используя такие специальные методы, как газовая хроматография или масс-спектрометрия.
Дети и подростки
Тип и частота нежелательных явлений у детей в целом сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов, за исключением кожной сыпи, которая у детей встречается чаще (у 46% детей), чем у взрослых и более выражена (тяжелая кожная сыпь наблюдалась у 5,3% детей). С целью профилактики сыпи может быть целесообразным назначение соответствующих блокаторов H1-гистаминовых рецепторов детям до начала терапии эфавирензом. Хотя симптомы со стороны нервной системы у маленьких детей трудно выявить, полагают, что такие симптомы у детей наблюдаются реже и обычно бывают легкими. У 3,5% пациентов наблюдались симптомы средней тяжести со стороны нервной системы, преимущественно головокружение. Ни у одного ребенка не наблюдалось тяжелых симптомов и не потребовалась отмена терапии из-за симптомов со стороны нервной системы.
Другие особые группы пациентов
Активность "печеночных" ферментов у пациентов, одновременно инфицированных гепатитом В или С
Среди пациентов, серопозитивных по гепатиту В и/или С, повышение активности ACT более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 13% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 7% пациентов из контрольной группы, а повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 20% и 7% пациентов соответственно. Среди пациентов с сочетанной инфекцией 3% пациентов, принимавших эфавиренз, и 2% пациентов из контрольной группы прекратили терапию из-за нарушений функции печени (см. Особые указания).

Передозировка

У некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза в сутки, наблюдалось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.
В случае передозировки эфавирензом лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавирензом не существует. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эфавиренз in vivo является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1. Концентрация в плазме крови соединений, которые являются субстратами данных изоферментов, может снижаться при одновременном применении с эфавирензом. В то же время in vitro эфавиренз ингибировал изофермент CYP3A4. Теоретически это может привести к увеличению экспозиции субстратов CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при применении субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9, однако in vitro также наблюдалось ингибирование данных изоферментов. До конца эффект, наблюдаемый при одновременном применении эфавиренза с соединениями-субстратами данных изоферментов, не ясен (см. Фармакологические свойства, Фармакокинетика).
Экспозиция эфавиренза может увеличиться при применении препарата одновременно с некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или пищевыми продуктами (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют изоферменты CYP3A4 или CYP2B6. Препараты на основе экстракта Гинкго Билоба, которые индуцируют данные изоферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови.
Противопоказанная комбинированная терапия
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum ): пациенты, принимающие эфавиренз, не должны принимать препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный. Концентрация эфавиренза в плазме крови может снижаться при одновременном применении со зверобоем продырявленным, поскольку он вызывает индукцию ферментов и/или транспортных белков, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Если пациент уже принимает препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, то применение последнего следует отменить, проверить концентрацию вируса в крови и, если это возможно, концентрацию эфавиренза в крови. После отмены препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация эфавиренза может повыситься и тогда потребуется коррекция дозы эфавиренза. Влияние зверобоя продырявленного, связанное с индукцией ферментов, может сохраняться в течение не менее 2 недель после его отмены (см. Противопоказания).
Другие взаимодействия
Взаимодействия между эфавирензом и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими антиретровирусными препаратами, помимо ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между эфавирензом и лекарственными препаратами, не относящимися к группе антиретровирусных препаратов, указаны в приведенной ниже таблице 2. Увеличение значения показателя обозначается стрелкой "", уменьшение значения- стрелкой "↓", если показатель остается без изменений- стрелкой "↔"; если препарат вводился через каждые 8 или 12 ч, то это обозначается как "к8ч" или "к 12ч". 90% и 95% доверительные интервалы представлены в скобках, если применимо. Обычно исследования проводились на здоровых добровольцах, если только специально не оговаривается другая информация.

Таблица 2. Взаимодействия между эфавирензом и другими лекарственными средствами

а 90% доверительные интервалы, если не указано другое.
b 95% доверительные интервалы.
УДФ - уридиндифосфат.
ГМГ-КоА-редуктаза - 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктаза.

Дети
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особые указания

Эфавиренз не должен применяться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного препарата к неэффективной схеме терапии. Как и в случае других ННИОТ, при применении эфавиренза в монотерапии может быстро развиться резистентность вируса. При выборе новых антиретровирусных препаратов для применения в комбинации с эфавирензом следует учитывать возможность развития перекрестной резистентности вируса (см. Фармакодинамика).
Не рекомендуется применение эфавиренза одновременно с таблетированными лекарственными препаратами с фиксированными комбинациями эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксилфумарата, если только не требуется коррекция дозы (например, при применении с рифампицином).
Не рекомендуется одновременное применение эфавиренза с препаратами на основе экстракта Гинкго Билоба.
При назначении препаратов для одновременного применения с препаратом Стокрин врач должен обратиться к инструкциям по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.
На фоне проведения АРВТ нельзя исключить риск передачи ВИЧ другим лицам во время сексуального контакта или через кровь. В связи с этим следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Сопутствующая антиретровирусная терапия : если прием какого-либо антиретровирусного средства в составе комбинированной АРВТ отменяется в связи с подозрением па непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных средств. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Не рекомендуется прерываемая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных средств из-за повышения вероятности появления резистентного к терапии вируса.
Кожная сыпь : в клинических исследованиях эфавиренза наблюдались легко и умеренно выраженные высыпания, которые обычно исчезали при продолжении терапии. Прием соответствующих блокаторов H1-гистаминовых рецепторов и/или глюкокортикостероидов может улучшить переносимость и способствовать скорейшему исчезновению кожной сыпи. Тяжелая форма кожной сыпи, сопровождаемая волдырями, десквамацией эпителия или образованием язв, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз. Многоформная экссудативная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались у 0,1% пациентов. Если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи, сопровождаемая возникновением волдырей, десквамацией эпителия с вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить прием эфавиренза. Эфавиренз нс рекомендован пациентам, у которых была угрожающая жизни кожная реакция (например, синдром Стивенса-Джонсона). В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема других антиретровирусных средств, чтобы избежать появления резистентного к терапии вируса (см. Побочное действие).
Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182 детей (32%), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Медиана времени начала появления сыпи у детей составила 27 дней (3-1504 дня). Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики.
Опыт применения эфавиренза у пациентов, которым были отменены другие антиретровирусные средства из класса ННИОТ, ограничен (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ). Эфавиренз не рекомендован пациентам, у которых ранее на фоне приема других ННИОТ развились угрожающие жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона).
Симптомы со стороны психики : имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у пациентов, принимавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия наиболее часто наблюдалась у пациентов с депрессией в анамнезе. Также имеются пострегистрационные данные о случаях тяжелой депрессии, смерти в результате суицида, бреда и психозоподобного поведения. Пациентов необходимо предупредить о том, что при развитии таких симптомов, как тяжелая депрессия, психозы или суицидальные идеи, они должны немедленно сообщить об этом своему врачу. Врач должен определить возможную связь этих симптомов с приемом эфавиренза, и если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и потенциальной пользы от приема препарата (см. Побочное действие).
Симптомы со стороны нервной системы : у пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в рамках клинических исследований, часто наблюдались следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации и патология сновидений, а также встречались другие нежелательные явления (см. Побочное действие). Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезали после первых 2-4 недель. Пациентов необходимо проинформировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны психики, которые встречаются реже.
Судорожные припадки : сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших эфавиренз, особенно у пациентов с судорогами в анамнезе. При одновременном применении противосудорожных лекарственных средств, метаболизирующихся в основном в печени, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически проводить определение концентраций этих препаратов в плазме крови. Исследование взаимодействий лекарственных средств показало, что при одновременном применении карбамазепина и эфавиренза концентрации карбамазепина в плазме крови снижались (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под особым наблюдением.
Нежелательные явления со стороны печени : в пострегистрационный период наблюдения было получено небольшое число сообщений о развитии печеночной недостаточности у пациентов без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска (см. Побочное действие). В связи с этим рекомендуется осуществлять мониторинг активности "печеночных" ферментов даже у пациентов без печеночной дисфункции в анамнезе или других факторов риска.
Влияние пищи : при применении препарата Стокрин во время приема пищи может возрастать экспозиция эфавиренза (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ). В связи с этим рекомендуется принимать препарат Стокрин натощак, желательно на ночь.
Синдром восстановления иммунитета : данный синдром наблюдался у пациентов с тяжелым иммунодефицитом в любой момент после начала проведения комбинированной АРВТ. В результате усиления иммунного ответа вследствие терапии в течение нескольких недель или месяцев от начала лечения может развиться воспалительная реакция па неактивные или остаточные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (прежнее название - Pneumocystis carinii ). Такие воспалительные симптомы нуждаются в дальнейшей оценке и назначении соответствующего лечения.
Аутоиммунные нарушения (такие как диффузный тиреотоксический зоб) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время начальных проявлений сильно варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.
Липодистрофия и метаболические нарушения : комбинированная АРВТ ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы и липоатрофии и применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как продолжительная АРВТ и связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание па перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови натощак и концентрацию глюкозы в крови. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями (см. Побочное действие).
Остеонекроз : хотя этиология данного заболевания признана многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ-инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших комбинированную АРВТ. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе.
Особые группы пациентов
Пациенты с заболеваниями печени : эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С но системе Чайлд-Пью) (см. Противопоказания; фармакологические свойства) и не рекомендуется пациентам с поражением печени средней степени тяжести, поскольку на данный момент недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы. Вследствие интенсивного метаболизма эфавиренза системой цитохрома Р450 и ограниченного опыта клинического применения препарата у пациентов с хроническими заболеваниями печени следует соблюдать осторожность при назначении препарата Стокрин пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы. Также через определенные интервалы времени следует проводить лабораторные анализы для оценки состояния печени (см. Способ применения и дозы).
Безопасность и эффективность эфавиренза не подтверждены у пациентов со значимыми нарушениями функции печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную АРВТ, входят в группу риска развития тяжелых нежелательных реакций со стороны печени, которые могут привести к легальному исходу.
У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический активный гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной АРВТ, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой. У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающим более чем в 5 раз ВГН, польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены АРВТ (см. Побочное действие).
При одновременном применении других лекарственных средств с известной гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности "печеночных" ферментов. Пациентам с гепатитом В или С при назначении комбинированной противовирусной терапии следует также руководствоваться инструкциями но применению назначаемых препаратов для лечения гепатита В или С.
Пациенты с почечной недостаточностью : фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции ночек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Опыт применения эфавиренза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, в связи с чем у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг безопасности применения препарата.
Пациенты пожилого возраста : поскольку в клинические исследования было включено небольшое количество пожилых пациентов, нет оснований предполагать, что действие препарата на пациентов пожилого возраста отличается от такового у более молодых пациентов.
Дети : применение эфавиренза у детей младше 3 мес. или с весом менее 3,5 кг не исследовалось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Эфавиренз может вызывать головокружение, нарушение внимания, бессонницу и другие нежелательные лекарственные реакции со стороны ЦНС. Пациентов следует предупредить, что если у них появятся любые из этих симптомов, им следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг.
По 30, 60 или 90 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, запаянный защитной мембраной и закрытый пластмассовой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

MERCK SHARP & DOHME, B.V. Нидерланды
Zhejiang Huahai Pharmaceutical Со., Ltd. Китай

Владелец Регистрационного удостоверения:
Мерк Шарп и Доум Б.В. Нидерланды

Представительство:
МСД Фармасьютикалс ООО