Специфические гранулемы. Гранулематозное хроническое воспаление. Симптомы и признаки гранулемы

Хроническое гранулематозное воспаление характеризуется формированием эпителиоидноклеточных гранулем. Гранулема - это скопление макрофагов. Различают два типа гранулем:

-эпителиоидно-клеточная гранулема, которая возникает в результате иммунного ответа, а макрофаги активируются лимфокинами специфических T-клеток; -гранулема инородных тел, в которой осуществляется неиммунный фагоцитоз чужеродного неантигенного материала макрофагами.

Эпителиоидно-клеточная гранулема - это совокупность активированных макрофагов.

Эпителиоидные клетки (активированные макрофаги) при микроскопическом исследовании выглядят как большие клетки с избыточной бледной, пенистой цитоплазмой; они названы эпителиоидными из-за отдаленного сходства с эпителиальными клетками. Эпителиоидные клетки обладают повышенной способностью к секреции лизоцима и разнообразных ферментов, но имеют пониженный фагоцитарный потенциал. Скопление макрофагов вызывается лимфокинами, которые производятся активированными T-клетками. Гранулемы обычно окружены лимфоцитами, плазматическими клетками, фибробластами и коллагеном. Типичная особенность эпителиоидных клеточных гранулем - формирование гигантских клеток типа Ланхганса, которые образуются при слиянии макрофагов и характеризуются наличием 10-50 ядер по периферии клетки.

Эпителиоидно-клеточная гранулема образуется, если имеется два условия:

1) когда макрофаги успешно фагоцитируют повреждающий агент, но он остается живым внутри них. Избыточная бледная, пенистая цитоплазма отражает увеличение шероховатого эндоплазматического ретикулума (секреторная функция);

2) когда клеточный иммунный ответ активен. Лимфокины, производимые активированными T-лимфоцитами, ингибируют миграцию макрофагов и являются причиной агрегации их в зоне повреждениия и образования гранулем.

Эпителиоидные гранулемы возникают при различных заболеваниях (таблица 4).

Различают инфекционные и неинфекционные гранулемы . Кроме того, различают специфические и неспецифические гранулемы.

Специфические гранулемы - это разновидность гранулематозного воспаления при котором по его морфологии можно определить характер возбудителя, вызвавшего это воспаление. К специфическим гранулемам относят гранулемы при туберкулезе, сифилисе, лепре и склероме.

Неинфекционные гранулемы встречаются при пылевых заболеваниях (силикоз, талькоз, асбестоз и др.), медикаментозных воздействиях (олеогранулемы), вокруг инородных тел.

К гранулемам неустановленной природы относят гранулемы при саркоидозе, болезни Крона, гранулематозе Вегенера и др.

Первоначально микроскопические, гранулемы увеличиваются, сливаются друг с другом, могут приобретать вид опухолеподобных узлов. В зоне гранулемы нередко развивается некроз, который впоследствии замещается рубцовой тканью.

В большом количестве инфекционных гранулем (например, при специфических инфекционных заболеваниях) в центре развивается казеозный некроз. Макроскопически казеозные массы кажутся желтовато-белыми и похожи на творог; микроскопически центр гранулемы выглядит гранулярным, розовым и аморфным. Подобная форма некроза, названного гуммозным некрозом, происходит при сифилисе, он макроскопически сходен с каучуком (отсюда термин “гуммозный”). В неинфекционных эпителиоидных гранулемах казеоз не наблюдается.

Когда чужеродный материал настолько большой, что не может быть фагоцитирован одним макрофагом, инертный и неантигенный (не вызывает никакого иммунного ответа), проникает в ткань и там сохраняется, образуются гранулемы инородных тел. Неантигенный материал, например, шовный материал, частицы талька, удаляется макрофагами путем неиммунного фагоцитоза. Макрофаги скапливаются вокруг фагоцитируемых частиц и образуют гранулемы. Они часто содержат гигантские клетки инородных тел , которые характеризуются наличием многочисленных ядер, рассеянных по всей клетке, а не по периферии, как в гигантских клетках типа Ланзганса. Чужеродный материал обычно обнаруживается в центре гранулемы, особенно при исследовании в поляризованном свете, т.к. он обладает преломляющей способностью.

Гранулема инородных тел имеет небольшое клиническое значение и указывает только на наличие плохо фагоцитируемого чужеродного материала в ткани; например, гранулемы вокруг частиц талька и хлопковых волокон в альвеолярной перегородке и портальных областях печени - признаки неправильного приготовления лекарств для внутривенного введения (тальк попадает при плохой очистке лекарств, а хлопок попадает из материала, используемого для фильтрования лекарств). Некроз тканей не происходит.

ГРАНУЛЁМА (granuloma ; лат. granulum зернышко + -oma) - ограниченный очаг продуктивного, продуктивно-экссудативного или альтеративно-продуктивного воспаления, являющийся морфологическим проявлением различных патологических процессов.

Различают два основных типа Г.: инфекционные (вирусные, инфекционно-аллергические) и неинфекционные.

Большинство Г. развивается в ходе различных инфекционных заболеваний, напр, при туберкулезе, сифилисе, лепре, сапе, риносклероме, туляремии, бруцеллезе, брюшном и сыпном тифе, бешенстве, малярии, грибковых поражениях, ревматизме, ревматоидном артрите и др.

Макроскопически Г. имеют вид плотных узелков разнообразной формы и размеров: от едва различимых глазом и на ощупь до крупных, диаметром в несколько сантиметров образований, напр, при актиномикозе, запущенном сифилисе и т. д.

При преобладании признаков продуктивного воспаления цвет узелков серый, при развитии некроза - желтый.

Некоторые Г. имеют специальные названия: Г. при туберкулезе называется бугорком (туберкулема), при сифилисе - гуммой.

Локализация Г. может быть самой разнообразной (кожа, подкожная клетчатка, лимф, узлы, слизистые оболочки, мышцы, внутренние органы, центральная и периферическая нервная система и т. п.).

Особенности строения Г. определяются возбудителем, реактивностью организма и характером ткани, в к-рой она развивается.

Микроскопическое строение Г. при разных инфекционных заболеваниях имеет много общего. Основу Г. составляют разрастания мезенхимальных клеток, трансформирующиеся в макрофаги, гистиоциты (см.), эпителиоидные и гигантские клетки (см.), фибробласты. Эти клеточные разрастания, или пролифераты, обычно расположены в окружности мелких сосудов, иногда в стенке артерии (ревматизм). К мезенхимальным клеткам примешиваются форменные элементы крови: полинуклеары, эозинофилы, лимфоциты, плазмоциты, моноциты.

Клеточный состав Г. может быть достаточно типичен для определенного заболевания, что помогает диагностике. В основе Г. при некоторых заболеваниях (напр., при сапе, зубной Г., венерической Г.) лежат первичные разрастания грануляционной ткани (см,), инфильтрированной полинуклеарами, лимфоцитами, плазмоцитами и другими в различных соотношениях. Своеобразие микроскопического строения Г. может быть обусловлено и их локализацией: напр., для Г. головного мозга при малярии, вирусном энцефалите, сыпном тифе характерны пролифераты из микроглиальных клеток в сочетании с изменениями микроциркуляторного русла и очагами некроза. В центре большинства инфекционных гранулем можно обнаружить очаг деструкции. При одних заболеваниях (ревматизм, ревматоидный артрит, сыпной тиф, малярия, микозы) формирование Г. начинается в окружности первичного очага некроза, при других - некроз чаще возникает вторично, в центре уже сформированной Г. (туберкулез, туляремия, бруцеллез). При этом возбудитель в Г. определяется не всегда. Для его обнаружения требуются специальные окраски гистол, препаратов и тщательное бактериол, исследование материала. При вирусных болезнях наблюдаются характерные внутриклеточные эозинофильные или фуксинофильные включения в гистиоцитах - так наз. вирусные тельца.

Многие инфекционные (инфекционно-аллергические) Г. развиваются не в зоне инокуляции возбудителя, а в месте фиксации комплекса антиген - антитело с активированным комплементом. Современные методы гистохим, и иммунохим. исследований отражают иммунол, реакции организма, морфол, проявлением которых является образование Г. Клетки Г. обладают выраженной пиронинофилией. Метод Кунса (см. Иммунофлюоресценция) открывает в их цитоплазме комплексы антиген-антитело, а в инфильтрате синовиальных оболочек и в ревматоидных Г.- иммунные комплексы и ревматоидный фактор (напр., при ревматоидном артрите).

Г. любой этиологии проходит определенные этапы (стадии) развития, в ходе которых меняется ее структура и клеточный состав воспалительного инфильтрата. По мере «старения» Г. все большее развитие получают фибробластические элементы, приводящие к рубцеванию Г. При некоторых заболеваниях (сап, лепра) наблюдается нагноение Г. с последующим рубцеванием абсцессов.

Полный цикл развития Г. завершается в сроки от 3-4 нед. (сыпной тиф) до 4-5 мес. (ревматизм). Продолжительность развития Г. определяется этиологией, тяжестью заболевания, реактивностью организма и эффективностью леч. мероприятий.

Все инфекционные Г. являются морфол, проявлением иммунол, реакций организма, а характер их эволюции отражает его общее иммунол, состояние.

Неинфекционные Г. возникают при хрон, воспалении, обусловленном проникновением в ткани нерассасываемых или труднорассасываемых материалов (напр., хирургических шовных материалов, металлических и стеклянных осколков и т. п.).

При инъекции маслянистых веществ в подкожной клетчатке могут возникнуть олеогранулемы (см. Липогранулема). Подобные Г. развиваются и вследствие очагового некроза жировой клетчатки любой этиологии (травматической, инъекционной, токсической и т. п.). Все перечисленные Г. относятся к так наз. Г. инородных тел, для которых характерно обилие многоядерных гигантских клеток рассасывания, содержащих в цитоплазме инородные частицы. К этой же категории относятся Г., возникающие в легких при некоторых проф. заболеваниях (силикозе, бериллиозе, аргирозе и т. п.). Однако клеточный состав этих Г. отличается своеобразием.

Клеточный состав Г. и их особенности при некоторых заболеваниях и патол, состояниях даны в таблице.

Клеточный состав гранулем и их особенности при различных болезнях и патологических состояниях

Библиография Pабухин А. Е., Доброхотова М. Н. и Тонитрова Н. С., Саркоидоз, М., 1975; Сeров В. В. и Пауков В. С. Ультраструктурная патология, М., 1975; СтруковА. И. Патологическая анатомия, с. 147 и др., М., 1971; он же, Спорные вопросы в учении о воспалении, Арх. патол., т. 34, № ю, с. 73, 1972, библиогр.; Хмельницкий О. К. Гистологическая диагностика поверхностных и глубоких микозов, Л., 1973; James D. G. Granuloma formation, Trans, med. Soc. Lond., v. 88, p. 116, J 972; Pathology, ed. by W. A. D. Anderson, v. 1-2, St Louis, 1971.

H. К. Пермяков.

Гранулематозное воспаление – это воспалительный процесс, которое характеризуется образованием гранулём (маленьких узелков), возникающих в результате пролиферации и трансформации, способных к фагоцитозу клеток (т.е.разрастанию).

Причины появления гранулем ы:

— поражение организма различными инфекциями, (сифилис, туберкулез и т.п.).

— коллагеновые болезни (например, ревматизм).

— при попадании инородных тел в организм человека.

— на фоне заболеваний зубов.

Гранулёма по внешнему виду напоминает уплотненные округлые узелки, величина которых может изменяться от практически неразличимых невооруженным глазом до крупных размеров, ощущаемых даже при касании. Гранулемы могут возникать практически в любых тканях и органах человеческого организма. Их количество – также различно: бывают одиночные и крупные очаги скопления гранулём.

В основе узелка (гранулемы) — разросшиеся мезенхимальные клетки, которые впоследствии перемешиваются с компонентами гематогенного ряда. В некоторых гранулемах наблюдается присутствие многоядерных гигантских клеток. Отличительные черты в строении инфекционных узелков зависят от возбудителя болезни, уровня иммунитета организма и от типа ткани, где они начали свое развитие.

Морфогенез гранулёмы складывается из 4 стадий :

1) накопление в очаге повреждения ткани юных моноцитарных фагоцитов;

2) созревание этих клеток в макрофаги и образование макрофагальной гранулёмы; 3) созревание и трансформация моноцитарных фагоцитов и макрофагов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидной клеточной гранулёмы;

4) слияние эпителиоидных клеток (или макрофагов) и образование гигантских клеток (клеток инородных тел, или клеток Лангханса) и эпителиоидноклеточной или гигантоклеточной гранулёмы. Гигантские клетки характеризуются значительным полиморфизмом: от 2-3-ядерных до гигантских симпластов, содержащих 100 ядер и более. В гигантских клетках инородных тел ядра располагаются в цитоплазме равномерно, в клетках Лангханса - преимущественно по периферии. Диаметр гранулём, как правило, не превышает 1-2 мм; чаще они обнаруживаются лишь под микроскопом. Исходом гранулёмы является склероз. (Источник: Википедия)

Согласно морфологическими признаками бывает три вида гранулём:

— макрофагальная гранулёма (простая гранулёма, или фагоцитома).

— эпителиоидно-клеточная гранулёма (эпителиоидоцитома).

— гигантоклеточная гранулёма.

В зависимости от уровня метаболизма различают:

— гранулёмы с низким уровнем обмена — возникают при воздействии инертными веществами (инертные инородные тела) и состоят в основном из гигантских клеток инородных тел.

— гранулёмы высоким уровнем обмена — появляются при действии токсических раздражителей (микобактерии туберкулеза, лепры и др.) и представлены эпителиоидно-клеточными узелками.

Гранулема в зависимости от причины возникновения бывает :

— инфекционные – возникают при сыпном и брюшном тифах, ревматизме, бешенстве, вирусном энцефалите, туляремии, бруцеллёзе, туберкулёзе, сифилисе, лепре, склероме.

— неинфекционные — возникают при пылевых болезнях (силикоз, талькоз, асбестоз, биссиноз и др.), медикаментозных воздействиях (гранулематозный гепатит, олеогранулематозная болезнь); они появляются также вокруг инородных тел. При проведении инъекций с содержанием маслянистых растворов могут образовываться олеогранулемы в клетчатке под кожей. Подобные гранулёмы развиваются в области некроза жировой клетчатки из-за полученной травмы.

— неустановленной природы гранулёмы — возникают при саркоидозе, болезнях Крона и Хортона, гранулематоз Вегенера и др.

Гранулёмы делят на:

— специфические – это те, морфология которых относительно специфична для определенного инфекционного заболевания, возбудитель которого можно найти в клетках гранулёмы при гистобактериоскопическом исследовании. К специфическим гранулёмам (ранее они были основой так называемого специфического воспаления) относят гранулёмы при туберкулёзе, сифилисе, лепре и склероме.

— неспецифические — встречаются при ряде инфекционных (например, сыпнотифозная и брюшнотифозная гранулёмы, лейшманиома) и неинфекционных (например, гранулёмы при силикозе и асбестозе, гранулёмы инородных тел) заболеваний.

Туберкулёзная гранулёма (бугорок) — : в центре неё расположен очаг некроза, по периферии - вал из эпителиоидных клеток и лимфоцитов с примесью макрофагов и плазматических клеток. Между эпителиоидными клетками и лимфоцитами располагаются гигантские клетки Лангханса, которые весьма типичны для туберкулёзной гранулёмы. При импрегнации солями серебра среди клеток гранулёмы обнаруживается сеть аргирофильных волокон. Небольшое число кровеносных капилляров обнаруживается только в наружных зонах бугорка. При окраске по Цилю - Нельсену в гигантских клетках выявляют микобактерии туберкулёза.

Сифилитическая гранулёма (гумма) представлена обширным очагом некроза, окружённым клеточным инфильтратом из лимфоцитов, плазмоцитов и эпителиоидных клеток; гигантские клетки Лангханса встречаются редко. Для гуммы весьма характерно быстрое образование вокруг очага некроза соединительной ткани с множеством сосудов с пролиферирующим эндотелием (эндоваскулиты). Иногда в клеточном инфильтрате удается выявить методом серебрения бледную трепонему.

Лепрозная гранулёма (лепрома) представлена узелком, состоящим в основном из макрофагов, а также лимфоцитов и плазматических клеток. Среди макрофагов выделяются большие с жировыми вакуолями клетки, содержащие упакованные в виде шаров микобактерии лепры. Эти клетки, весьма характерные для лепромы, называют лепрозными клетками Вирхова. Распадаясь, они высвобождают микобактерии, которые свободно располагаются среди клеток лепромы. Количество микобактерий в лепроме огромно. Лепромы нередко сливаются, образуя хорошо васкуляризированную лепроматозную грануляционную ткань.

Склеромная гранулёма состоит из плазматических и эпителиоидных клеток, а также лимфоцитов, среди которых много гиалиновых шаров. Очень характерно появление крупных макрофагов со светлой цитоплазмой, называемых клетками Микулича. В цитоплазме выявляется возбудитель болезни - палочки Волковича - Фриша. Характерен также значительный склероз и гиалиноз грануляционной ткани.

Лечение гранулемы.

Вначале выясняют причину заболевания и проводят лечение сопутствующей патологии (очагов хронической инфекции, туберкулеза, сахарного диабета и т.п.).

Принять меры для повышения иммунитета.

Применяют препараты, улучшающие микроциркуляцию, а также витамины группы В; ретинол, токоферола ацетат; аскорбиновую кислоту; эргокальциферол; препараты железа.

Для лечения по назначению врача используются антибиотики (сульфаниламидные медикаменты) и противомикробные препараты широкого спектра действия.

При ограниченных очагах кольцевидной гранулёмы хорошие результаты получены от применения фонофореза 2,5%, гидрокортизоновой мази с ихтиолом, а также сочетания физиотерапевтических методик: локальной вакуумной декомпрессии и фонофореза, локальной вакуумной декомпрессии и системной энзимотерапии. Показано, что данная комбинация нормализует показатели иммунологической реактивности организма (по клеточным и гуморальным звеньям), снижает концентрацию патогенных циркулирующих иммунных комплексов, блокирует образование антител к ДНК, С-реактивного белка, ревматоидного фактора.

При гранулемы зубов можно использовать отвар: веточку ели или сосны залить водой, прокипятить 5 минут, остудить. Отваром полоскать зубы.

Гранулематозное воспаление характеризуется образованием гранулемы, узелка, возникающего в результате разрастания молодых преимущественно соединительно-тканных клеток. Диаметр гранулемы, как правило, не превышает 1—2 мм, но бывают гранулемы, обнаруживаемые только под микроскопом или более крупные. В центре гранулемы обычно обнаруживают клеточный или тканевой распад, детрит, в котором можно иногда выявить возбудителя болезни, в окружности его располагаются размножающиеся молодые мезенхимальные клетки.

В одних случаях это лимфоциты, в других — эпителиоидные клетки или фибробласты, в третьих — крупные макрофаги и, наконец, клеточный инфильтрат (пролиферат) может состоять из разнообразных клеток (эпителиоидных, лимфоидных и плазматических с небольшой примесью лаброцитов).

В ряде гранулем формируются многоядерные гигантские клетки с центральным или периферическим расположением ядер. Обычно гранулемы очень бедны капиллярами, предполагается, что предшественники эндотелиальных клеток, возникающие при почковании капилляров, трансформируются в эпителиоидные клетки, идущие на построение гранулем.

Исходом гранулемы является выраженное в разной степени рубцевание. Встречаются гранулемы при острых инфекционных заболевай (сыпной, брюшной тифы, бешенство) и при некоторых хронических заболеваниях (ревматизм, ревматоидный артрит, бруцеллез, туляремия, микозы, саркоидоз). Их морфология будет разобрана при описании соответствующих болезней. Примером может служить гранулема при саркоидозе.

Саркоидоз (болезнь Бенье — Бека — Шаумана) — заболевание неизвестной этиологии, при котором в лимфатических узлах и реже во внутренних органах образуются четко отграниченные гранулемы из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток с небольшой примесью лимфоцитов (саркоидные гранулемы). Признаков некроза в гранулемах обычно не видно, и этим они отличаются от туберкулезных бугорков, хотя имеют очень сходное с ними строение. Гранулемы обладают наклонностью к гиалинозу.

При некоторых хронических инфекционных болезнях гранулемы принимают очень характерное, специфическое для данной инфекции строение — гранулемы при специфическом воспалении. Образование в организме гранулем, характеризующихся, как было указано выше, клеточной пролиферацией, имеет отношение к иммунологическим процессам в организме.

В одних случаях гранулема выполняет макрофагальную функцию в отношении антигена (например, гранулема при брюшном тифе). В других случаях клетки гранулемы и продукты распада обнаруживаются в участках повреждения ткани (например, в ревматической гранулеме).

Рубцевание гранулемы указывает на высокую степень резистентности организма. Следует также добавить, что гранулематоз любой этиологии сопровождается появлением плазматических клеток, участвующих в иммунологических процессах.

«Патологическая анатомия», А.И.Струков

Гранулематозное воспаление - вариант продуктивного вос­паления, при котором доминирующим типом клеток являются активированные макрофаги (или их производные), а основным морфологическим субстратом - гранулема.

Гранулема, или узелок (бугорок, по Р.Вирхову), - это очаго­вое скопление способных к фагоцитозу клеток моноцитарно-макрофагальной природы. Основным представителем клеток СМФ является макрофаг, который, как уже упоминалось, образу­ется из моноцита. На "поле" воспаления моноцит делится лишь один раз, а затем трансформируется, как показал опыт с культу­рой ткани, в макрофаг. Но на этом трансформации не заканчива­ются. Через 7 дней после возникновения и размножения макро­фаг превращается в эпителиоидную клетку. Для это­го необходимы продукты активированных Т-лимфоцитов, осо­бенно 7-интерферон. Эпителиоидные клетки по сравнению с ма­крофагами имеют более низкую фагоцитарную способность (у них отсутствуют вторичные лизосомы и макрофагальные грану­лы), но лучше развитую бактерицидную и секреторную актив­ность - они синтезируют факторы роста (ФРФ, ТФР), фиброне-ктин-1, ИЛ-1. На второй неделе эпителиоидные клетки транс­формируются путем деления ядер без деления клетки (реже пу­тем слияния между собой) в гигантские многоядер­ные клетки Пирогова - Лангханса, а через 2-3 нед - в гигантские клетки инородных тел.

Особенностями гигантских клеток Пирогова - Лангханса яв­ляются крупные размеры (до 40-50 мкм), наличие большого (до 20) количества ядер, которые располагаются эксцентрично с од­ной стороны в форме подковы. В гигантской клетке инородных тел ядер еще больше - до 30 (описывают даже до 100), но они располагаются преимущественно в центре клетки. Оба типа ги­гантских клеток отличает отсутствие лизосом, поэтому, захваты­вая различные патогенные факторы, гигантские клетки не в со­стоянии их переварить, т.е. фагоцитоз в них подменяется эндоцитобиозом. В случаях микробной инвазии эндоцитобиоз поддер­живается наличием в цитоплазме секреторных гранул, например л ипидных включений при туберкулезе. Однако в основном сек­реторная функция их резко подавлена, факторы роста и цитокины, в частности, вообще не синтезируются.

Морфогенез гранулемы складывается из следую­щих четырех стадий:

▲ накопление в очаге повреждения ткани юных моноцитарных фагоцитов;

▲ созревание этих клеток в макрофаги и образование макрофагальной гранулемы;

▲ созревание и трансформация моноцитарных фагоцитов и ма­крофагов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидно-клеточной гранулемы;

▲ трансформация эпителиоидных клеток в гигантские (Пирогова - Лангханса и/или инородных тел) и формирование гигантоклеточных гранулем.

Таким образом, учитывая преобладающий клеточный состав гранулемы, по морфологическим признакам раз­личают три вида гранулем: 1) макрофагальную гранулему (про­стую гранулему, или фагоцитому); 2) эпителиоидно-клеточную гранулему; 3) гигантоклеточную гранулему.

Этиология гранулематоза. Различают эндогенные и экзоген­ные этиологические факторы развития гранулем. Кэндогенным относят труднорастворимые продукты поврежденных тканей, особенно жировой ткани (мыла), а также продукты нару­шенного обмена, такие как ураты. К экзогенным факто­рам, вызывающим образование гранулем, относят биологиче­ские (бактерии, грибы, простейшие, гельминты), органические и неорганические вещества (пыли, дымы и т.п.), в том числе лекар­ственные.

В настоящее время гранулемы по этиологии разделяют на две группы: 1) гранулемы установленной этиологии и 2) гранулемы неустановленной этиологии [Струков А.И., Кауфман О.Я., 1989]. Первую группу в свою очередь подразделяют на две подгруппы: инфекционные и неинфекционные гранулемы.

К инфекционным относят гранулемы при сыпном брюшном тифах, бешенстве, вирусном энцефалите, актиномикозе, шистосомозе, туберкулезе, лепре, сифилисе и др.

Неинфекционные гранулемы развиваются при попадании в организм органической и неорганической пыли шерсть, мука, оксид кремния (IV), асбест и др., инородных тел медикаментозных воздействиях (гранулематозный гепатит, олео гранулематозная болезнь).

К гранулемам неустановленной этиологии относят гранулемы при саркоидозе, болезни Крона, первичном билиарном циррозе и др.

Патогенез гранулематоза. Далеко не полный перечень этиологических факторов выявляет совершенно очевидную закономерность - гранулематозное воспаление протекает, как правило, хронически и развивается при следующих двух условиях: 1 наличие веществ, способных стимулировать СМФ, созревание трансформацию макрофагов; 2) стойкость раздражителя по отношению к фагоцитам. Такой раздражитель в условиях незавер­шенного фагоцитоза и измененной реактивности организма ока­зывается сильнейшим антигенным стимулятором для макрофага и Т- и В-лимфоцитов. Активированный макрофаг с помощью ИЛ-1 еще в большей степени привлекает лимфоциты, способст­вуя их активации и пролиферации, - завязываются механизмы клеточно-опосредованного иммунитета, в частности механизмы ГЗТ (подробнее см. лекцию 17 "Реакции гиперчувствительно­сти")- В этих случаях говорят об иммунной гранулеме.

Иммунные гранулемы чаще построены по типу эпителиоидно-клеточных узелков, но в них всегда имеется примесь довольно большого количества лимфоцитов и плазматических клеток. Развиваются они прежде всего при таких инфекциях, как тубер­кулез, лепра, сифилис, склерома. Иногда продукты тканевого по­вреждения становятся источником антигенного раздражения и в этих случаях могут подключаться аутоиммунные механизмы гранулемообразования. Наконец, гранулемы, вызванные органиче­скими частицам пыли и аэрозолями, содержащими белки птиц, рыб, шерсть животных, как правило, по механизму их развития являются также антигенно-опосредованными. Хотя иногда воз­никают механизмы образования гранулем, опосредованные анти­телами.

К числу неиммунных гранулем относится боль­шинство гранулем, развивающихся вокруг инородных тел, состо­ящих, прежде всего из частиц органической пыли (например, ок­сид бериллия (II) является соединением, вызывающим иммунные гранулемы саркоидного типа). Фагоцитоз в клетках неиммунных гранулем более совершенен, и построены они чаще по типу фагоцитомы либо гигантоклеточной гранулемы, состоящей из кле­ток инородных тел. При сравнении этих гранулем с иммунными отмечается меньшее количество лимфоцитов и плазматических клеток.

К числу критериев в оценке гранулем относят показатель кле­точной кинетики, т.е. степени быстроты обмена (обновления) клеток внутри гранулемы, на основании которого выделяют быстро и медленно обновляющиеся грану­лемы. Быстро обновляющиеся (за 1-2 нед) гранулемы проду­цируют очень токсичные вещества (микобактерии туберкулеза, лепры), построены в основном по типу эпителиоидно-клеточных, характеризуются тем, что их клетки быстро погибают и заменя­ются новыми, а чужеродный материал лишь частично располага­ется в макрофагах - все это свидетельствует об интенсивности клеточного обновления. В медленно обновляющихся гранулемах патогенный агент целиком располагается в макрофагах, при этом кинетика обмена резко замедлена. Такие гранулемы возни­кают при воздействии инертными малотоксичными веществами

и построены чаще всего из гигантских клеток. Этот критерий ва­жен для сравнения гранулем вокруг инородных тел экзогенного и эндогенного происхождения (шовный материал, места татуиро­вок, неорганические пылевые частицы).

Некоторые гранулемы инфекционной этиологии обладают относительной морфологической специфичностью. Для подтвер­ждения диагноза необходима идентификация возбудителя. Спе­цифическими называют те гранулемы, которые вызыва­ются специфическими возбудителями (микобактерии туберкуле­за, лепры, бледная трепонема и палочка склеромы), характеризу­ются относительно специфичными морфологическими проявле­ниями (только для этих возбудителей и ни для каких других), при­чем клеточный состав, а иногда и расположение клеток внутри гранулем (например, при туберкулезе) также довольно специ­фичны.

Гранулемы всех четырех типов возникают при заболеваниях, которые носят хронический, причем волнообразный, характер течения, т.е. с периодами обострений и ремиссий. Как правило, при всех этих заболеваниях развивается особый вид некроза - казеозный некроз.

Туберкулезная гранулема имеет следующее строение: в центре ее расположен очаг казеозного некроза, за которым находится вал радиарно расположенных (вытянутых по длиннику от центра к периферии) эпителиоидных клеток; за ни­ми видны единичные гигантские клетки Пирогова - Лангханса и, наконец, на периферии гранулемы располагается еще один вал лимфоидных клеток. Среди этих типичных клеток может быть примесь небольшого количества плазматических клеток и мак­рофагов. При импрегнации солями серебра среди клеток грану­лемы обнаруживают тонкую сеть аргирофильных (ретикуляр­ных) волокон. Кровеносные сосуды обычно в туберкулезной гра­нулеме не встречаются. При окраске по Цилю - Нильсену в ги­гантских клетках выявляют микобактерии туберкулеза.

Учитывая преобладание в описанной выше гранулеме эпите­лиоидных клеток, такую гранулему называют эпителиоидно-клеточной. Эта специфическая гранулема является ил­люстрацией типичной инфекционной (по этиологии), иммунной (по патогенезу), эпителиоидно-клеточной (по морфологии) гра­нулемы.

Обычно туберкулезные гранулемы невелики - их диаметр не превышает 1-2 мм, чаще они обнаруживаются лишь микроскопи­чески. Однако и макроскопически изменения довольно типичны - многочисленные сливающиеся гранулемы внешне напоминают мелкие, как просо, бугорки, отчего процесс принято называть милиарным (от лат. miliarius - просяной) туберкулезом.

Сифилитическая гранулема носит название "гумма" (от лат. gummi - камедь). Она, как и туберкулезная гра­нулема, в центре представлена очагом казеозного некроза, но го­раздо более крупным по размерам. По периферии от некроза располагается множество лимфоцитов, плазматических клеток и фибробластов. Эти три типа клеток являются преобладающими, но в небольшом количестве в гумме могут встречаться эпителиоидные клетки, макрофаги и единичные гигантские клетки типа Пирогова - Лангханса. Для сифилитической гранулемы харак­терно быстрое в связи с пролиферацией фибробластов разраста­ние массивной плотной соединительной ткани, которая формиру­ет подобие капсулы. С внутренней стороны этой капсулы среди клеток инфильтрата видны многочисленные мелкие, а снаружи - более крупные сосуды с явлениями продуктивного эндоваскулита. Крайне редко среди клеток инфильтрата удается выявить бледную трепонему путем серебрения по Левадити.

Гумма характерна для третичного периода сифилиса, кото­рый обычно развивается через несколько лет (4 -5 и позже) по­сле заражения и длится десятилетиями. При этом в разных орга­нах - костях, коже, печени, головном мозге и др., - появляют­ся солитарные (от лат. solitarius - склонный к одиночеству) узлы размером от 0,3-1,0 см на коже и размером до куриного яйца - во внутренних органах. При разрезе из этих узлов выделяется же­леобразная масса желтого цвета, напоминающая клей гуммиара­бик (аравийскую камедь), откуда и возникло наименование сифи­литической гранулемы.

Помимо гумм, в третичном периоде сифилиса может разви­ваться гуммозная инфильтрация. Гуммозный ин­фильтрат обычно представлен теми же клетками, которые явля­ются доминирующими и в гумме, т.е. лимфоцитами, плазмоцитами и фибробластами. При этом очень быстро выявляется тенден­ция к склерозу - разрастается грануляционная ткань. Среди клеток инфильтрата выявляется множество мелких, капиллярно­го типа сосудов: в этих сосудах также обнаруживают продуктив­ный васкулит. Подобные изменения чаще всего развиваются в восходящей части и в дуге грудного отдела аорты и носят назва­ние сифилитического мезаортита. Расположенный в средней и наружной оболочках аорты гуммозный инфильтрат вместе с по­раженными vasa vasorum разрушает эластический каркас аор­ты - при окраске фукселином на месте бывших эластических волокон появляются своеобразные "плеши". На месте эластиче­ских волокон разрастается соединительная ткань. Именно в этих участках бывшего гуммозного инфильтрата внутренняя оболоч­ка аорты становится неровной, морщинистой, со множеством Рубцовых втяжений и выбуханий, напоминая "шагреневую ко­жу". Малоэластичная стенка аорты в очагах поражения под давлением крови истончается, выбухает наружу и формируется аневризма грудного отдела аорты. Если гуммозный инфильтрат с аорты "спускается" на ее клапаны, то формируется аортальный порок сердца.

Диффузная гуммозная инфильтрация в печени имеет анало­гичное строение и приводит к развитию дольчатой печени в свя­зи со сморщиванием соединительной ткани, разрастающейся на месте специфического поражения. Аналогичные изменения на коже и слизистых оболочках иногда приводят к резкому обезо­браживанию лица - язвы, рубцы, разрушение носовой перего­родки и пр.

Лепрозная гранулема (лепрома) имеет поли­морфный клеточный состав: в ней видны в большом количестве макрофаги, эпителиоидные клетки, а также гигантские, плазма­тические клетки, фибробласты. Микобактерии Гансена - Нейссера в огромном количестве содержатся в макрофагах (установ­лено, что 1 г "цветущей" лепромы содержит 5 10 9 лепроматозных микобактерии). Последние, переполненные возбудителями, увеличиваются, как бы разбухают, в их цитоплазме появляются жировые включения. Такие макрофаги, называемые лепрозными клетками Вирхова, переполнены микобактериями, которые лежат в них строго упорядоченными рядами, напоминая сигаре­ты в пачке, что особенно хорошо видно при окраске по Цилю - Нильсену. В последующем микобактерии, склеиваясь, образуют лепрозные шары. Макрофаг со временем разрушается, выпав­шие лепрозные шары фагоцитируются гигантскими клетками инородных тел. Наличие в лепроме огромного количества мико­бактерии обусловлено незавершенным фагоцитозом в макрофа­гах при проказе.

Тканевые реакции при проказе находятся в тесной связи с резистентностью организма, которая целиком зависит от его взаи­моотношения с микобактериями лепры и определяет все разно­образие клинических проявлений болезни. Различают несколько вариантов течения проказы, но наиболее ярко выяглядят две "крайние" клинико-анатомические формы: 1) с высокой резистентностью - туберкулоидная; 2) с низкой резистентностью - лепроматозная.

Туберкулоидная форма протекает клинически доброкачест­венно, иногда с самоизлечением, на фоне выраженного клеточ­ного иммунитета. Поражение кожи диффузное, со множеством пятен, бляшек и папул, с последующей депигментацией поражен­ных участков. Морфологически обнаруживают эпителиоидно-клеточные гранулемы, а микобактерии выявляют в редких слу­чаях. Все это является подтверждением развития лепромы по ти­пу ГЗТ. Изменение нервов характеризуется диффузной инфильт­рацией их эпителиоидными клетками, что проявляется ранними

нарушениями чувствительности. Изменения внутренних органов для этой формы нехарактерны.

Лепроматозная форма является полной противоположно­стью туберкулоидной формы. Поражение кожи нередко носит диффузный характер, вовлекаются, а затем полностью разруша­ются придатки кожи - потовые и сальные железы, повреждают­ся сосуды. В лепроме обнаруживаются макрофаги, гигантские клетки и множество микобактерии. Диффузная инфильтрация кожи лица иногда приводит к полному обезображиванию внеш­ности ("львиная морда"). Лепрозный неврит носит восходящий характер, развивается диффузная инфильтрация всех элементов чувствительных нервов макрофагами с постепенным замещени­ем нервного волокна соединительной тканью. Гранулемы из ма­крофагов с высоким содержанием микобактерии обнаруживают в печени, селезенке, костном мозге, лимфатических узлах, слизи­стой оболочке верхних дыхательных путей, в эндокринных орга­нах. Все перечисленное может быть свидетельством значитель­ного угнетения клеточных реакций иммунитета при лепроматозной форме лепры, при этом отмечают выраженную дисфункцию гуморального звена.

Склеромная гранулема характеризуется скоплени­ем макрофагов, лимфоцитов, большого числа плазматических клеток и продуктов их деградации - эозинофильных телец Русселя. Специфическими для склеромной гранулемы являются очень крупные одноядерные клетки с вакуолизированной цито­плазмой - клетки Микулича. Макрофаги интенсивно захватыва­ют диплобациллы, однако фагоцитоз в них незавершенный. Часть макрофагов разрушается, а часть, укрупняясь, превраща­ется в клетки Микулича, в которых и находят возбудителя скле­ромы - палочку Волковича - Фриша.

Склеромная гранулема обычно располагается в слизистой оболочке верхних дыхательных путей - носа, гортани, трахеи, реже - бронхов. Процесс заканчивается образованием на месте гранулем грубой рубцовой ткани, в результате слизистая оболоч­ка деформируется, дыхательные пути резко суживаются и даже иногда полностью закрываются, вызывая опасность асфиксии.

Исходы гранулем. Возможны следующие исходы гранулема-тозного воспаления:

▲рассасывание клеточного инфильтрата. Это редкий вариант исхода, так как гранулематоз в основной массе является хрониче­ским воспалением. Подобное возможно только в случаях малой токсичности патогенного фактора и быстрой элиминации его из организма. Примером служат такие острые инфекции, как бе­шенство, брюшной и сыпной тиф.

▲ фиброзное превращение гранулемы с образованием рубца или фиброзного узелка. Это наиболее частый и типичный вариант исхода гранулематоза. Развитие склероза стимулирует ИЛ-1, выделяемый макрофагами гранулемы, а нередко и сам патоген­ный агент.

▲ некроз гранулемы. Этот исход характерен прежде всего для туберкулезной гранулемы, которая может целиком подвергнуть­ся казеозному некрозу, и еще для ряда инфекционных гранулем. В развитии некроза во всех случаях участвуют протеолитические ферменты макрофага, а также продукты, выделяемые патоген­ным агентом, которые обладают прямым токсическим действием на ткани. Эксперимент с гранулемами, развившимися после вве­дения БЦЖ, позволил доказать антительный механизм некроза, при этом иммунные комплексы были обнаружены в стенках со­судов, где развивалась картина продуктивного васкулита. В слу­чае некроза гранулем, расположенных на коже, слизистых обо­лочках, неизбежно происходит расплавление тканей с образова­нием язв.

▲ нагноение гранулем. Это встречается, как правило, при гриб­ковых поражениях. При многих инфекциях (сап, иерсиниоз, туля­ремия) и грибковых поражениях на первых этапах появляется много нейтрофилов, но только в случае микотического пораже­ния они не справляются с возбудителем, гибнут, а продукты их гибели, будучи хемоаттрактантами, привлекают макрофаги. Так возникают своеобразные гранулемы с абсцессом в центре.

ГРАНУЛЕМАТОЗНЫЕ БОЛЕЗНИ

Гранулематозные болезни (ГБ) - это гетерогенная группа заболеваний (нозологических форм) различной этиологии, стру­ктурную основу которых составляет гранулематозное воспале­ние. Эти заболевания (в настоящее время их выделено более 70) проявляются разнообразными клиническими синдромами и вари­антами тканевых изменений, неоднородной чувствительностью к терапии. Однако их объединяет ряд признаков:

▲ наличие гранулемы. При этом гранулематозное воспаление при ГБ, которые, как правило, имеют стадийное течение, явля­ется структурной основой наиболее характерных и клинически наиболее важных стадий и развивается далеко не при всех фор­мах этих болезней, например лепра (только при лепроматозной форме), сифилис (только в третичном периоде);

▲ нарушение иммунологического гомеостаза;

▲ полиморфизм тканевых реакций;

▲ склонность к хроническому течению с частыми рецидивами;

▲ нередко поражение сосудов в форме васкулитов.

Классификация гранулематозных болезней [Струков А.И., Кауфман О.Я., 1989]

I Гранулематозные болезни инфекционной этиологии:

бешенство, вирусный энцефалит, болезнь кошачьих царапин, сып­ной тиф, брюшной тиф, паратифы, иерсиниоз, бруцеллез, туляре­мия, сап, ревматизм, склерома, туберкулез, сифилис, лепра, маля­рия, токсоплазмоз, лейшманиоз, актиномикоз, кандидоз, шистосо-матоз, трихинеллез, альвеококкоз

II. Гранулематозные болезни неинфекционной этиологии: силикоз, асбестоз, талькоз, антракоз, алюминоз, бериллиоз, циркониоз, богассоз, биссиноз, амилоз

III. Гранулематозные болезни медикаментозные: гранулематозный лекарственный гепатит, олеогранулематозная болезнь, ягодичная гранулема грудных детей

IV. Гранулематоз болезни неустановленной этиологии: саркоидоз, болезнь Крона, болезнь Хортона, ревматоидный артрит, первичный билиарный цирроз печени, гранулематоз Вегенера, панникулит Вебера - Крисчена, ксантогранулематозный пиелонефрит, ксантогранулематозный холецистит

Гранулемы при гранулематозных болезнях ин­фекционной этиологии, вызываемых вирусами, риккетсиями, бактериями, как правило, по механизму развития явля­ются иммунными. По морфологической картине они в основном сходны между собой, что объясняется общностью морфо- и пато­генеза. Исключение составляют гранулемы при сифилисе (види­мые невооруженным глазом узлы с массивным некрозом и васкулитами), лепре (клетки Вирхова, "нафаршированные" микобактериями), склероме (клетки Микулича) и туберкулезе (классиче­ские эпителиоидно-клеточные гранулемы с казеозным некрозом в центре и гигантскими клетками Пирогова - Лангханса), кото­рые могут быть выделены в особую группу - специфических гранулематозов (см. ранее).

Во всех случаях инфекционные гранулемы представлены ско­плением клеток СМФ. В некоторых гранулемах появляются мно­гочисленные нейтрофилы и в финале развивается некроз, как это наблюдается при сапе, фелинозе (болезнь кошачьих царапин, вызываемая хламидиями), иерсиниозе.

Гранулематозные болезни, вызываемые грибами, характери­зуются образованием иммунных гранулем, в которых обычно возникают некроз или абсцессы. Иногда ответная реакция орга­низма, а следовательно, и клеточный состав гранулем находятся в прямой зависимости от морфологии грибов.

К гранулематозным болезням неинфек­ционной природы относится большая группа заболева­ний, которые вызываются действием органической и неоргани­ческой пыли, дымами, аэрозолями, суспензиями. Если пыль не­органическая, то заболевания протекают длительно, но доброка­чественно, иммунных нарушений в этих случаях не наблюдается, и гранулемы в основном построены из гигантских клеток ино­родных тел. Такие гранулематозы обычно развиваются как про­фессиональные заболевания у шахтеров, рабочих цементной, стекольной промышленности и т.д. (силикоз, асбестоз). В то же время оксид бериллия (IV) вызывает развитие иммунной грану­лемы, так как бериллий обладает свойствами гаптена и, соединя­ясь с белками организма, образует вещества, которые запускают аутоиммунные процессы. Органическая пыль обычно вызывает диссеминированное поражение легких, именуемое интерстициальными болезнями (см. лекцию по частному курсу патологиче­ской анатомии "Хронические неспецифические заболевания лег­ких")- Общее, что роднит все эти заболевания, - наличие гранулематозного поражения в связи с развитием клеточно-опосредованных или иммунокомплексных механизмов.

Вокруг инородных тел обычно развивается гранулематозное воспаление, но очень редко это приобретает характер болезни. Типичным примером такой болезни является подагра, когда в от­вет на отложение уратов в тканях возникают типичные гиганто-клеточные неиммунные гранулемы.

Медикаментозные гранулематозные бо­лезни чаще всего возникают и подробно изучены в результате токсико-аллергического поражения легких и развития в них фиброзирующего альвеолита, а также печени - медикаментозный гранулематозный гепатит.

Группа гранулематозных болезней неуста­новленной этиологии особенно велика. Одним из рас­пространенных заболеваний является саркоидоз, при котором во многих органах, а особенно часто в лимфатических узлах и в лег­ких, возникают характерные гранулемы саркоидного типа. Гра­нулема построена из эпителиоидных клеток и гигантских клеток двух типов - Пирогова - Лангханса и инородных тел. Особен­ностью этой гранулемы является отсутствие казеозного некроза, что позволяет отличить ее от туберкулезной гранулемы, четкие границы (штампованные гранулемы) и быстрое рубцевание. За­болевание характеризуется нарастающим поражением все новых групп лимфатических узлов и легких, что приводит к прогресси­рующей дыхательной недостаточности или сдавлению лимфати­ческими узлами жизненно важных органов.