Применение ксантинов. Лекарственные средства - производные ксантина

Ксантин - это окисленный пурин, аналог мочевой кислоты. В медицинской практике используют несколько производных ксантина:

КОФЕИН - 1,3,7-триметилксантин (психостимулятор, аналептик);

ТЕОФИЛЛИН - 1,3-диметилксантин (аналептик, миотропный спазмолитик, мочегонное средство);

ТЕОБРОМИН - 3,7-диметилксантин (миотропный спазмолитик, мочегонное средство).

Таким образом, свойствами психостимулятора обладает только кофеин.

Природные источники ксантинов следущие:

Лист чайного куста - 1,5 % кофеина, следы теофиллина;

Семена кофе (по названию страны Каффа в Африке) - 2 - 2,5 % кофеина;

Семена шоколадного дерева - 2 % теобромина, следы кофеина;

Лист парагвайского чая мате - 2% кофеина;

Орех кола - 2 % кофеина;

Семена бразильского кустарника гуарана - 4 - 6 % кофеина.

КОФЕИН стимулирует умственную работоспособность, повышает двигательную активность, скорость реакций, уменьшает усталость. Людям со слабым типом высшей нервной деятельности кофеин рекомендуется принимать в малых дозах, для людей с сильным типом требуются существенно большие дозы. Кофеин тонизирует дыхательный центр, повышая его чувствительность к углекислому газу и ацидозу; при увеличении дозы тонизирует сосудодвигательный центр и возбуждает центр блуждающего нерва.

Как известно, в центральной и периферической нервной системе функционируют пуринергические нейроны. Они выделяют либо аденозин (нуклеозид, состоящий из аденина и рибозы), либо АТФ. Эти медиаторы взаимодействуют со специфическими рецепторами на постсинаптической мембране нейронов или эффекторных органов. На периферии пуринергические волокна иннервируют сердце, кровеносные сосуды, почки, желудок, кишечник, жировую клетчатку. АТФ находится также в окончаниях адренергических и холинергических волокон.

Идентифицировано несколько типов пуриновых рецепторов. Пуриновые рецепторы первого типа (Р 1) или рецепторы аденозина(А) подразделяют наА 1 и А 2 -рецепторы.

А 1 -рецепторы посредствомG -белка ингибируют аденилатциклазу и снижают в клетках синтез цАМФ, а также блокируют кальциевые каналы и увеличивают калиевую проводимость мембран. Они уменьшают выделение нейромедиаторов - дофамина, норадреналина, серотонина, ацетилхолина, аспарагиновой и глутаминовой кислот.

Основные эффекты А 1 -рецепторов следующие:

угнетение ЦНС - снижение спонтанной активности нейронов, двигательной активности, противотревожный эффект, подавление судорог, эпилептических припадков, центральная миорелаксация, угнетение дыхания;

ослабление сердечной деятельности - снижение атриовентрикулярной проводимости, частоты и силы сокращений сердца;

сужение приносящей артериолы почечных клубочков с ухудшением фильтрации первичной мочи;

торможение освобождения ренина и эритропоэтина в почках;

подавление липолиза в жировой ткани.

А 2 -рецепторы, активируя аденилатциклазу, повышают синтез цАМФ. Они расширяют сосуды (суживают только приносящую артериолу почечных клубочков), стимулируют продукцию эритропоэтина, тормозят агрегацию тромбоцитов.

Аденозин вызывает бронхоспазм у больных бронхиальной астмой; освобождает гистамин из тучных клеток; улучшает процессы всасывания в кишечнике, расширяя его сосуды; тормозит перистальтику кишечника; модулирует секрецию желудочного сока и сока поджелудочной железы.

Пуриновые рецепторы второго типа (Р 2) реагируют на АТФ и в меньшей степени - на аденозин.Р 2Х -рецепторы открывают натриевые, калиевые и кальциевые каналы.Р 2 Y -рецепторы, ассоциированные сG -белками, повышают синтез инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Функциональное значениеР 2 -рецепторов окончательно не установлено.

Кофеин, блокируя A 1 -рецепторы, повышает синтез цАМФ. В больших дозах он ингибирует фосфодиэстеразу, что задерживает инактивацию цАМФ. В итоге под влиянием кофеина значительно возрастает уровень цАМФ в ЦНС, сердце, гладких и скелетных мышцах, жировой ткани.

Кофеин увеличивает выделение нейромедиаторов. Усиление передачи в дофаминергических синапсах сопровождается психостимулирующим эффектом, в холинергических синапсах коры больших полушарий - активацией умственной деятельности, в холинергических синапсах продолговатого мозга - тонизированием дыхательного центра, в адренергических синапсах гипоталамуса и продолговатого мозга - повышением тонуса сосудодвигательного центра.

Кофеин значительно изменяет функции сердечно-сосудистой системы, при этом воздействие на разные уровни регуляции деятельности сердца и сосудистого тонуса может быть антагонистическим, а интегральные показатели изменяются мало.

Кофеин обладает прямым кардиостимулирующим эффектом, вызывая накопление цАМФ в сердце. Он усиливает сокращения миокарда в норме и при сердечной недостаточности, значительно повышает потребность сердца в кислороде. Частота сердечных сокращений под влиянием кофеина изменяется неоднозначно: возможны тахикардия как следствие прямого повышения автоматизма синусного узла или брадикардия из-за возбуждения центра блуждающего нерва, а также отсутствие изменений.

Кофеин суживает сосуды кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости, находящиеся под контролем сосудодвигательного центра. Напротив, расширяет коронарные сосуды, сосуды легких и скелетных мышц, тонус которых регулируется при участии цАМФ. В итоге кофеин мало изменяет нормальное АД и повышает его при нетяжелой артериальной гипотензии.

У здоровых людей кофеин увеличивает потребность нейронов в кислороде и ухудшает мозговой кровоток, повышая сопротивление сосудов. Однако при спазме сосудов он может оказывать спазмолитическое влияние и улучшать кровоснабжение мозга. Уменьшает головную боль при мигрени. Среди других периферических эффектов кофеина имеют значение:

расслабление гладких мышц бронхов и желчевыводящих путей;

мочегонное действие (усиливает кровоток в почках, повышает фильтрацию, тормозит реабсорбцию);

стимуляция секреции желудочного сока (кофеин используют для дифференциальной диагностики функционального или органического характера секреторной недостаточности желез желудка);

усиление липолиза, гликогенолиза, гликонеогенеза, повышение основного обмена на 10 - 25 %.

Кофеин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая максимальную концентрацию в крови через 30 - 60 мин. Быстро проникает через гистогематические барьеры. В печени подвергается деметилированию с образованием трех активных метаболитов - теобромина, теофиллина и параксантина. Метаболиты и неизмененный кофеин (10% от принятой дозы) выводятся почками. Период полуэлиминации - 3,5 ч, у детей первых месяцев жизни он увеличен вдвое.

Кофеин назначают для уменьшения сонливости, вялости, астении, умственной истощаемости у больных неврозом; повышения умственной работоспособности у здоровых людей; тонизирования дыхательного центра и ликвидации артериальной гипотензии центрального генеза при травмах, интоксикациях, инфекционных болезнях; для улучшения мозгового кровообращения, если его расстройство вызвано неадекватным расширением сосудов мозга в ответ на падение АД. Кофеин в качестве психостимулятора принимают внутрь в первой половине дня. Кофеин-бензоат натрия как аналептик вводят под кожу.

Злоупотребление кофеином, а также крепким чаем и кофе может вызывать немотивированное беспокойство, бессонницу, ипохондрию, тремор, сухость слизистых оболочек, дискинезию мышц глазного яблока, звон в ушах, тахикардию, аритмию, миокардит, нарушение кровообращения в конечностях, тяжелое течение ишемической болезни сердца, частое мочеиспускание, боль в животе, диарею. Развивается психическая зависимость (теизм).

Кофеин противопоказан при бессоннице, повышенной возбудимости, выраженных атеросклерозе и артериальной гипертензии, органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, глаукоме, в старческом возрасте.

Фармацевтическое (физико-химическое взаимодействие).
 Теофиллин образует с барбамилом, амидопирином, анастезином, димедролом, никотиновой и аскорбиновой кислотами смеси, интенсивно впитывающие воду. Он несовместим с солями кальция, алкалоидами и дибазолом. Инактивирует бензилпенициллина натриевую соль.
 Фармакокинетической взаимодействие.
 Антациды снижают скорость всасывания теофиллина, не влияя на величину абсорбции. Это не относится к ЛС – слофиллину и теодуру.
 Аллопуринол, ингибируя микросомальные ферменты печени (ксантиновую оксидазу), приводит к повышению концентрации теофиллина и его активного метаболита в плазме крови. В дозе 300 мг/сут у взрослых аллопуринол незначительно снижает клиренс теофиллина, но в дозе 600 мг/сут клиренс теофиллина снижается на 25%. Что может привести к появлению токсических эффектов и требует коррекции режима дозирования.
 Циметидин, ингибирующий цитохром P450, замедляет инактивацию теофиллина в печени, снижает его общий клиренс на 39-40%, увеличивает период полуэлиминации на 73%. В результате концентрация теофиллина в плазме крови возрастает через 24 ч на 30-40%, а через 2-3 суток – в 2 раза. Поэтому при необходимости одновременного лечения теофиллином и H 2 -гистаминолитиками во избежание нежелательных эффектов рекомендуется снижать дозу теофиллина на 30% и более, либо вместо циметидина следует назначать ранитидин, который на концентрацию теофиллина в крови не влияет.
 Эритромицин, олеандомицин и тетрациклин, ингибируя систему цитохромов, также замедляют биотрансформацию теофиллина в печени и уменьшают его общий клиренс. Это приводит к повышению концентрации теофиллина в плазме крови на 50% за первые сутки под влиянием олеандомицина и на 25% (9-40%), а у детей – на 100% через 5-7 дней под влиянием эритромицина, а также к увеличению T 1/2 на 15-60%. Это требует снижения дозы теофиллина на 25%, а у детей – на 30-50%. Когда эритромицин применялся менее 5 дней, существенного взаимодействия не отмечалось.
 Аналогично с теофиллином взаимодействуют некоторые фторхинолоны. В частности, под влиянием эноксацина уровень теофиллина в крови повышается с 4,4 до 15,1 мкг/мл на 6 день совместного применения. В меньшей степени это характерно для ципрофлоксацина. Офлоксацин не вызывает повышения концентрации теофиллина в крови.
 Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) также вызывают снижение клиренса теофиллина, но значительно меньше, чем циметидин, эритромицин, олеандомицин, эноксацин.
 Общий клиренс теофиллина снижается в среднем на 30% на фоне приема пероральных контрацептивов, содержащих преимущественно эстрогены, что требует снижения дозы теофиллина также на 30%.
 Пропранолол снижает клиренс креатинина на 37%.
 Под влиянием кофеина период полуэлиминации теофиллина удлиняется, а его общий клиренс уменьшается почти вдвое, что обусловлено, видимо, идентичной локализацией биотрансформации этих ЛС в микросомальной ферментной системе печени и конкуренцией субстратов. В случае необходимости совместного применения кофеина и теофиллина дозу последнего следует уменьшить.
 Рекомбинантный человеческий интерферон альфа-а2 вызывает длительное (до 4 недель) и значительное (на 33-81%) снижение клиренса теофиллина и увеличение периода его полуэлиминации, что может приводить к существенному повышению концентрации теофиллина в крови, развитию токсических эффектов и требует снижения дозы ЛС.
 Средства, подщелачивающие мочу, снижают ионизацию теофиллина и облегчают его канальцевую реабсорбцию. В результате экскреция теофиллина почками снижается, а концентрация его в крови повышается. Средства, подкисляющие мочу, оказывают противоположный эффект.
 Фенобарбитал и другие барбитураты, карбамазепин (финлепсин), производные бензодиазепина и дифенин, являясь индукторами микросомального окисления, ускоряют биотрансформацию теофиллина в печени и могут ослаблять его терапевтическое действие при БА. Клинически значимый эффект взаимодействия может развиваться через 10-14 дней совместного применения этих ЛС. Так, фенобарбитал увеличивает клиренс теофиллина на 25% через 3-4 недели, карбамазепин увеличивает его в 2 раза со снижением плазменной концентрации на 50%, дифенин увеличивает клиренс теофиллина на 50-75% через 10 дней. То есть при длительном совместном применении этих ЛС необходима коррекция дозы теофиллина. В свою очередь, под влиянием теофиллина действие дифенина уменьшается, так как снижается его всасывание и ускоряется биотрансформация. Теофиллин приводит также к ослаблению препаратов лития, поскольку снижает их концентрацию в крови, ускоряя их выведение через почки.
 Рифампицин, стимулируя систему цитохромов, увеличивает клиренс теофиллина на 25-82%, по другим данным – на 50-75%.
 Изониазид, сульфинпиразон, аминоглутетимид и морацизин также ускоряют элиминацию теофиллина, а этанол, дисульфирам, метотрексат, мексилетин, пропафенон, тиабендазол и тиклопидин ее замедляют.
 Тербуталин при парентеральном введении снижает концентрацию теофиллина в крови за счет повышения его системного клиренса. Изопреналин вызывает увеличение клиренса теофиллина на 21±13,5% и снижение его концентрации в крови на 30%.
 Фуросемид не приводит к существенному изменению концентрации теофиллина в крови и моче.
 При совместном приеме теофиллина и витамина B 6 уровень последнего снижается.
 У больных с менингококковым менингитом отмечается почти двукратное увеличение концентрации бензилпенициллина в ликворе при сочетании его с внутривенным введением эуфиллина.
 Фармакодинамическое взаимодействие.
 При сочетании ЛС теофиллина с β 2 -адреномиметиками наблюдается синергизм их бронходилатирующего действия. По сравнению с применением одних β 2 -адреномиметиков, эта комбинация вызывает тахикардию, но не сопровождается количественными и качественными сдвигами предсердной или желудочковой эктопической активности. Эфедрин усиливает токсичность теофиллина, что проявляется возбуждением, особенно у детей, бессонницей, нервозностью, тремором рук, тахикардией, аритмией, абдоминальным дискомфортом.
 Теофиллин и глюкокортикоиды также проявляют синергизм.
 У страдающих БА детей при комбинированном применении теофиллина с кетотифеном сопротивление дыхательных путей и потребность в β 2 -адреностимуляторах намного меньше, чем при лечении только теофиллином. Кроме того, совместное назначение этих ЛС уменьшает кожные воспалительные явления и зуд, если они наблюдались.
 Эффективность терапии БА возрастает и при сочетании теофиллина с кромолин-натрием.
 Теофиллин и β 2 -адренолитики являются умеренными двусторонними фармакодинамическими антагонистами. В частности, пропранолол снижает бронхоспазмолитическое действие теофиллина, но может быть использован при передозировке последнего.
 Теофиллин потенцирует действие мочегонных ЛС за счет увеличения клубочковой фильтрации и уменьшения канальцевой реабсорбции.
 Теофиллин усиливает эффект ЛС, стимулирующих секрецию в желудке пепсина и соляной кислоты, препятствует повышению тонуса гладкой мускулатуры кишечника под действием опиатов.
 При сочетании теофиллина с сердечными гликозидами возможно развитие гликозидной интоксикации и желудочковых аритмий.
 Теофиллин снижает коронарорасширяющий эффект дипиридамола.
 Комбинация теофиллина с фенигидином эффективна и безопасна для лечения больных БА и артериальной гипертензией.

Пентоксифиллин (Трентал, Агапурин) по химической структуре близок к теофиллину, блокирует аденозиновые рецепторы и, являясь ингибитором фос- фодиэстеразы, повышает содержание цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов, с чем связывают его умеренное сосудорасширяющее действие. Препарат уменьшает агрегацию тромбоцитов (см. разд. 27.1) повышает эластичность оболочки эритроцитов, снижает вязкость крови, улучшает микроциркуляцию и доставку кислорода к тканям.
При внутривенном введении пентоксифиллин дополнительно приводит к усилению коллатерального кровообращения с увеличением объема протекающей крови через единицу сечения и к возрастанию содержания АТФ в клетках головного мозга.
Пентоксифиллин показан при ишемических формах нарушения мозгового, коронарного и периферического кровообращения. Препарат принимают внутрь после еды 3 раза в день. Пролонгированные формы назначают 2 раза в сутки. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, проглатывают целиком, запивая небольшим количеством воды. При необходимости препарат вводят внутривенно капельно.
Побочные эффекты проявляются тошнотой, рвотой, чувством жара и гиперемией кожи лица и верхней части грудной клетки, кровотечениями из сосудов кожи и слизистых оболочек, аллергическими реакциями, при внутривенном введении - снижением артериального давления.
Передозировка пентоксифиллина вызывает снижение артериального давления, повышение температуры тела, потерю сознания, судороги, желудочно-кишечное кровотечение. Лечение передозировки: промывание желудка с активированным углем, поддержание дыхания и артериального давления.
При ишемических нарушениях мозгового кровообращения применяется комбинированный препарат инсиенон (Интестенон), в состав которого входят гек- собендин (оказывает спазмолитическое и коронарорасширяющее действие), эта- миван (стимулирует ЦНС, оказывает аналептическое действие), этофиллин (гидроксиэтилтеофиллин, улучшает мозговой кровоток).
Для предупреждения нарушений мозгового кровообращения, связанных с тромбозом сосудов мозга, в том числе для профилактики ишемического инсульта, можно назначать антиагреганты - ацетилсалициловую кислоту, дипиридамол, тиклопидин, клопидогрел, а также антикоагулянты (см. гл. 27 «Средства, влияющие на тромбообразование»). Однако эти препараты могут вызвать внутричерепные кровоизлияния и противопоказаны при опасности возникновения геморрагического инсульта.
Другим направлением в терапии ишемии мозга является применение нейропротекторов, препаратов, которые повышают устойчивость нейронов к гипок

сии. К нейропротекторам относятся вещества из различных фармакологических групп с различными механизмами действия. Так, натрия оксибутират повышает устойчивость мозга к гипоксии (оказывает влияние на метаболизм мозга). Нейропротекторное действие оказывают вещества, которые устраняют эффекты возбуждающих аминокислот (антагонист NMDA-рецепторов дизоцилпин). Блокаторы кальциевых каналов не только улучшают мозговое кровообращение, но и оказывают нейропротекторное действие, связанное с уменьшением входа ионов кальция в клетки мозга. Есть данные о нейропротекторных свойствах винпоцетина.
Средства, применяемые при мигрени
Мигрень проявляется периодическими приступами односторонней пульсирующей головной боли (продолжительностью в среднем от 4 до 72 ч), при этом могут возникать тошнота, рвота, зрительные и слуховые нарушения и другие характерные симптомы. Приступы могут повторяться в течение многих лет с периодичностью 1-4 раза в мес. Заболевание связывают с нарушением регуляции тонуса сосудов мозга, природа заболевания до конца остается невыясненной. Получены данные о роли серотонинергической системы в патогенезе мигрени.
Для устранения боли при приступах мигрени применяют неопиоидные анальгетики (ацетаминофен), а также ацетилсалициловую кислоту, ибупрофен и некоторые другие НПВС. Из веществ, влияющих на мозговое кровообращение, для купирования острых приступов мигрени используют суматриптан и алкалоиды спорыньи.
Суматриптан (Имигран) - синтетическое производное триптамина, селективный агонист центральных серотониновых 5-НТш-рецепторов, локализованных преимущественно в сосудах головного мозга; со стимуляцией этих рецепторов связывают вазоконстрикторное действие препарата в отношении сосудов мозга.
Суматриптан уменьшает чрезмерную пульсацию мозговых сосудов и связанную с этим головную боль. Кроме того, стимулируя пресинаптические серотони- новые рецепторы, суматриптан уменьшает высвобождение вещества Р, с чем также может быть связано уменьшение болевых ощущений.
Используется для купирования приступов мигрени, в особенности у больных, не реагирующих на ненаркотические анальгетики. Препарат вводят внутрь, подкожно и интраназально. Биодоступность при введении внутрь составляет 14%, эффект развивается через 30 мин, при подкожном введении - через 10 мин, продолжительность действия - около 12 ч.
Суматриптан может вызвать спазм коронарных сосудов, в связи с чем его не рекомендуется назначать при ишемической болезни сердца. Из других побочных эффектов отмечаются тошнота, рвота, нарушение вкуса, головокружение, утомляемость. Противопоказан при заболеваниях печени, беременности и лактации, в детском (до 18 лет) и пожилом (старше 65 лет) возрасте.
Для купирования приступов мигрени применяются алкалоиды спорыньи (эр- готамин) и их дигидрированные производные (дигидроэрготамин). Дигидроэр- готамина мезилат (Дигидергот) стимулирует серотониновые рецепторы, в особенности 5-НТш-рецепторы, используется в виде назального спрея для быстрого купирования приступа мигрени. Для устранения рвоты, возникающей при мигрени, назначают противорвотные средства (метоклорпрамид). Для профилактики приступов мигрени применяют антагонист серотониновых 5-НТ2-рецепторов метисергид, а также |3-адреноблокаторы (пропранолол), трициклические антидепрессанты (амитриптилин), противоэпилептические средства (карбамазепин, клоназепам).
Взаимодействие средств, применяемых при нарушении мозгового кровообращения, с другими лекарственными средствами

Средства, применяемые при нарушениях мозгового кровообращения	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Нимодипин	Циметидин Индометацин и другие НПВС (З-Адреноблокаторы Симпатолитики	Замедление метаболизма нимодипина
Циннаризин	Аминогликозиды Цефалоспорины Фуросемид	Увеличение риска развития хронической почечной недостаточности
	Спирт этиловый Средства, угнетающие ЦНС	Потенцирование угнетающего действия на ЦНС
	Ноотропы Антигипертензивные средства	Усиление эффекта
	Средства, повышающие артериальное давление	Ослабление гипертензивного эффекта
Ницерголин	Гипотензивные, антипсихотические средства, анксиолитики	Потенцирование гипотензивного эффекта
	Антацидные средства, холести- рамин	Замедление всасывания ницерголина
Пентоксифиллин	Гипотензивные средства Гепарин, фибринолитические и гипогликемические средства	Потенцирование эффектов взаимодействующих препаратов

Основные препараты

Международное непатентованное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
1	2	3	4
Нимодипин (Nimodipinum)	Бреинал, Дилцерен, Немотан, Нимотоп	Таблетки по 0,03 г в упаковке по 20, 50 и 100 шт. Раствор 0,02% для инфузий во флаконах по 50 мл	Препарат принимают натощак (за 30-40 мин до приема пищи), запивая 100-200 мл воды
Циннаризин (Cinnarizinum)	Стугерон, Цинарин	Таблетки и капсулы по 0,25 и 0,75 г в упаковке по 50 шт.; капсулы по 0,75 г (стугерон форте) в упаковке по 20 и 60 шт.; раствор 7,5% во флаконах по 20 мл	Строго соблюдать время приема препарата. Препарат принимается после еды, обычно по 1 таблетке или капсуле 3 раза в день. В первые дни возможен седативный эффект

Окончание таблицы

1	2	3	4
Ницерголин (Nicergolinum)	Сермион	Таблетки по 0,005 г, таблетки, покрытые оболочкой, по 0,01 и 0,03 г	Строго соблюдать время приема препарата. Таблетки принимают 3 раза в день за 1 ч до еды в течение 2 мес.
Суматриптан (Sumatriptanum)	Имигран	Таблетки по 0,05 и 0,1 г	Принимать только во время приступа
Винпоцетин (Vinpocetinum)	Кавинтон Бравинтон	Таблетки по 0,005 г в упаковке по 50 шт.; раствор 0,5% в ампулах по 2 мл	Соблюдать время приема. Принимать по 1 таблетке 3 раза в день за 40-60 мин до еды
Пентоксифил- лин (Pentoxy- phyllinum)	Агапурин Трентал	Таблетки и драже по 0,1, 0,1 и 0,4; таблетки ретард по 0,4 и 0,6 г; раствор 2% в ампулах по 5 мл	Принимать во время еды по 1 таблетке, не разжевывая, 3 раза вдень, запивая 100-200 мл воды

Кофеин, теофиллин, теобромин — метилированные производные диоксипурина — ксантина. Получают их из листьев чая, семян кофе, плодов какао. Эти вещества обладают широким спектром действия, и их используют по многим показаниям. Применение теофиллина рассмотрено выше, препарат теобромина — темисал. В данном разделе мы остановимся на применении теофиллина и кофеина у новорожденных и грудных детей с нарушениями дыхания.

Особое значение они имеют при лечении недоношенных детей с периодическим дыханием, идиопатическим апноэ и грудных детей с риском возникновения синдрома внезапной смерти. Детально применение теофиллина и кофеина у недоношенных детей рассмотрено в монографии «Клиническая фармакология новорожденных» [Маркова И. В., Шабалов Н. П., 1984]. Для устранения нарушений дыхания теофиллин назначают преимущественно внутривенно, хотя поддерживающую терапию можно проводить и путем приема через рот или назогастральный зонд.

Начинают обычно с насыщающей дозы 5,5 — 6,0 мг/кг (т. е. 6,6 — 7,2 мг/кг эуфиллина), создающей в плазме крови терапевтическую концентрацию, близкую к 10 мг/л . Поддерживают ее тоже внутривенным введением 1 мг/кг каждые 8 ч либо 2 мг/кг каждые 12 ч. Ряд авторов используют и меньшие дозы.

Так, Ph. Myers и соавт. (1980) назначают теофиллин через назогастральную трубку в начальной дозе 2,5 мг/кг, переходя затем на поддерживающую дозу 2 мг/кг в сутки, деля ее на 3 приема. В плазме крови при этом обнаруживают концентрацию 2,8 — 3,9 мг/л. N. Evans и соавтр. (1985) сообщили о применении теофиллина в виде специально приготовленной мази, наносимой на кожу живота.

«Педиатрическая фармакология», И.В.Маркова

К этой группе относятся лекарственные вещества, способствующие переживанию клеток тканей, а следовательно, и организма в условиях гипоксии. В эксперименте обнаружено большое число различных антигипоксантов. В практической медицине пока используют лишь некоторые из них, преимущественно не в острый период гипоксии (когда применяют кислородотерапию), а при выхаживании больных, перенесших гипоксию. Кокарбоксилазы гидрохлорид ускоряет ликвидацию избытка пировиноградной и…

Соотношение величины концентрации в плазме крови с тяжестью интоксикации весьма условно, так как отравление может возникнуть при концентрациях, обычно рассматриваемых как терапевтические, и отсутствовать при наличии высоких концентраций. Так, К. Rosenberry и соавт. (1983) отметили тяжелые генерализованные судороги у 11-летней девочки, получавшей теофиллин, при его концентрации в плазме крови, равной всего 23,3 мг/л. Первыми признаками…

Эффект Кофеин Теофиллин Теобромин Стимуляция коры головного мозга + + — — Стимуляция центров продолговатого мозга + + + — Расслабление гладкой мускулатуры + + + + + Увеличение работы сердца + + + + + + Увеличение диуреза + + + + + + + «Педиатрическая фармакология», И.В.Маркова

Фенобарбитал все шире входит в педиатрию для «защиты» мозга от ишемической гипоксии. Механизм защитного действия еще изучается, но возможно следующее. Угнетение фенобарбиталом функции мозговой ткани снижает ее обмен и потребность в 02. Кроме того, барбитурат вызывает сужение сосудов в неишемизированных участках мозга (в которых обычно происходит их резкое расширение и «обкрадывание» ишемизированного участка), что ведет…

Кашель — способ удаления содержимого из бронхов — относится к защитным механизмам. Однако при хроническом бронхи те, эмфиземе, муковисцидозе он часто неэффективен и может даже привести к ретроградному движению секрета вглубь легких. Это происходит при наличии препятствий быстрому прохождению воздуха по дыхательным путям, которое необходимо для нормального осуществления кашлевого толчка. Например, повышенная вязкость и пониженная…

Структура и свойства пуриновых алкалоидов

В молекуле кофеина отсутствуют центры кислотности, следовательно, он нерастворим в растворах щелочей и не вступает в реакции соле- и комплексообразования с ионами тяжелых металлов. Атом 9N обусловливает слабые основные свойства (рК ВН + = 0,61). Кофеин растворим в минеральных кислотах, но устойчивых солей не образует.

Теобромин и теофиллин - амфотерные соединения. Их центры кислотности представлены NH-группами лактамной формы или ОН-группой лактимной формы. Центром основности является пиридиновый атом азота 9N.

Для протонированной формы теобромина рК вн+ = 9,9, для теофиллина рК вн+ = 8,8. Из приведенных значений следует, что у теобромина основные свойства выражены сильнее. Это связано с влиянием электронодорного заместителя - метильной группы в имидазольном кольце.

Различия в кислотно-основных свойствах используют для определения подлинности ЛС. Например, теобромин растворим в растворе NaOH, а теофиллин - не только в растворе NaOH, но и в растворе аммиака. Теобромин в растворах щелочей образует лактимную форму, а при подкислении равновесие смещается в сторону лактамной формы.

Теобромин образует межмолекулярные ассоциаты (доказано методом ИК-спектроскопии) за счет водородных связей, возникающих в результате смещения электронной плотности к атомам кислорода, и азот с высокой относительной электроотрицательностью.

В медицине используют двойные соли пуриновых алкалоидов с органическими кислотами и основаниями - кофеин-бензоат натрия, эуфиллин (аминофиллин) (см. табл. 10.22). Кофеин-бензоат натрия получают смешением водных растворов, содержащих 40% кофеина и 60% натрия бензоата, эуфиллин - смешением растворов теофиллина с 1,2-этилендиамином. Содержание теофиллина составляет около 80%, этилендиамина - 20%. Действие эуфиллина обусловлено в первую очередь содержанием в нем теофиллина. Этилендиамин усиливает спазмолитическую активность, способствуя растворению ЛС.

Таблица 10.22. Лекарственные средства - производные пурина

Получение

Пуриновые алкалоиды - кофеин, теофиллин, теобромин - вещества растительного происхождения. Источниками их получения являются отходы чайной и кофейной промышленности. Кофеин содержится в листьях чая (до 5%), зернах кофе (1-2%); теофиллин - в листьях чая (1,5-5%); теобромин - в бобах какао (1,5-2%).

С конца XIX в. успешно развиваются методы синтеза пурина и его производных, не потерявшие значения и в наши дни. Одним из первых строение пуриновых соединений исследовал немецкий химик-органик Фишер Эмиль Герман (1897).