Лечение гликогенозов. Гликогенозы: виды, симптомы, лечение

Гликогеноз – это наследственное генетическое заболевание, которое вызывается недостатком специфических ферментов, приводящих к избыточному накоплению гликогена или его выраженному недостатку в тканях. Практически все типы гликогенозов проявляются в печени. Частота встречаемости данной патологии – 1 случай на 40-70 тыс. населения. В равной степени поражает как мужской, так и женский организм. Полное выздоровление от данной болезни не возможно, однако в большинстве случаев при правильном лечении такие пациенты живут практически полноценной жизнью.

Причины возникновения

Единственной причиной развития гликогенозов является генетическая мутация. Наследуется это заболевание по рецессивному типу, т.е. оба родителя могут быть полностью здоровыми, но являться носителями пораженного гена. При этом чаще всего бывает так, что в прошлых нескольких поколениях гликогенозы также не проявлялись и оба родителя не подозревали, что могут получить больного ребенка.

При данном заболевании ни образ жизни, ни сопутствующие патологии не влияют на образование дефектного гена у родителей.

Суть любого гликогеноза практически одинаковая: в организме не происходит расщепление и трансформация гликогена, и, как следствие, гликоген накапливается в тканях, или же практически полностью в них отсутствует, вызывая яркую клиническую картину того или иного типа гликогеноза.

Классификация

Гликогеноз в первую очередь делится на 12 типов (0-11), в зависимости от недостающего фермента в организме. Печень поражают 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11 типы.

Также существует деление на три формы, в зависимости от основной локализации процесса:

• Печеночная форма;
• Мышечная форма;
• Генерализованная форма.

Симптомы гликогеноза

Проявления печеночных гликогенозов несколько отличаются друг от друга, в зависимости от их типов:

Диагностика

Единственный тип гликогеноза, который возможно диагностировать еще внутриутробно, это 2 тип, путем амниоцентеза и исследования слущенных клеток с кожи развивающегося плода.

Лечение гликогеноза

Среди лечебных мероприятий на первое место выходит диета. Такие пациенты должны питаться небольшими порциями по 6-8 раз в день. Зачастую необходим прием пищи и в ночные часы. Пища должна содержать большое количество «быстрых» (легких) углеводов, а также белков. При поражении не только печени, но и мышечной ткани, рекомендовано употребление большого количества фруктозы (до 100 г в день).

Достаточно новым методом лечения и дорогостоящим является заместительная терапия – введение недостающих для обмена гликогена ферментов. Такое лечение для достижения максимального эффекта должно быть очень длительным, а в ряде случаев и пожизненным.

В ряде случаев эффективно назначение глюкагона, глюкокортикостероидов и анаболичестких гормонов. Данные средства подбираются строго индивидуально, дозировка рассчитывается после проведения лабораторных исследований.

Осложнения

Наиболее часто встречаемые осложнения гликогеноза:

• Гипогликемическая кома;
• Генерализованные судороги;
• Летальный исход.

Профилактика

Профилактики возникновения гликогеноза не существует.

Гликогенозы – это группа достаточно редких наследственных заболеваний, связанных с дефектами различных ферментов, необходимых для синтеза и распада гликогена. При этом происходит накопление нормального или «неправильного» гликогена в органах и тканях человека, что и вызывает клинические проявления заболевания. Преимущественное накопление гликогена может происходить в печени, мышцах, почках. Всего описано 12 форм гликогенозов, отличие которых состоит в характере ферментной недостаточности. Прогноз у каждого вида гликогеноза свой: некоторые имеют благоприятное течение, и больные доживают до старости, другие – заканчиваются летально еще в детском возрасте. Заболевания относят к категории неизлечимых, специфическая терапия на данный момент отсутствует. Основная роль в лечении отводится диетотерапии с высоким содержанием углеводов. В этой статье мы поговорим обо всех известных медицине разновидностях гликогенозов, их симптомах и возможностях лечения.

Что такое гликоген и для чего он нужен?

Гликоген является сложным углеводом, который синтезируется путем соединения между собой молекул глюкозы, которая поступает с пищей. Он представляет собой стратегический запас глюкозы в клетках. Хранится преимущественно в печени и мышцах с той особенностью, что гликоген из печени при своем расщеплении обеспечивает глюкозой весь организм человека, а гликоген из мышц – только лишь сами мышцы. Гликоген в печени может составлять 8% от ее веса, а в мышцах – всего 1% . Но при этом за счет того, что общая мышечная масса в организме значительно больше, чем масса печени, мышечный запас превышает печеночный. Небольшое количество гликогена содержится в почках.

Как только человек приступает к какому-то роду деятельности (физическому или умственному), ему требуется энергия, которую он черпает при расщеплении гликогена и глюкозы. Поначалу расщепляется глюкоза, содержащаяся в крови, однако когда ее запасы исчерпываются (а поступления извне нет), в расход идет гликоген. Израсходованный запас гликогена затем вновь пополняется (при поступлении пищи).

Таким образом, гликоген позволяет человеку вести активную деятельность при относительно больших перерывах в еде, а не быть «привязанным к тарелке».

Этапы превращения глюкозы в гликоген и его расщепление в обратном направлении осуществляются с помощью различных ферментов, причем в печени и мышцах они различные. Нарушения деятельности таких ферментов и приводят к развитию гликогенозов.

Гликогенозы встречаются, в среднем, с частотой 1 случай на 40-68 000 населения. Они всегда носят наследственный характер, то есть возникают тогда, когда в результате генных нарушений изменяется количество или активность одного из ферментов, необходимых для биохимических процессов создания и расщепления гликогена. Тип наследования, в основном, аутосомно-рецессивный (не связан с полом, и для его появления необходимо совпадение патологических генов, полученных от отца и от матери). Из всех 12 разновидностей гликогенозов, известных на сегодняшний день, 9 являются печеночными формами, 2 – мышечными, 1 – либо мышечной, либо генерализованной (с поражением практически всего организма). У каждой из разновидностей гликогенозов имеются свои отличительные особенности.

Виды гликогенозов

Гликогеноз 0 типа (агликогеноз)

При гликогенозе часто развиваются гипогликемические состояния, требующие введения глюкозы.

Этот вид гликогеноза возникает при дефекте фермента, задействованного в создании гликогена из глюкозы, в результате чего гликоген просто не образуется в достаточном количестве. То есть возникает дефицит гликогена, поэтому этот гликогеноз стоит под нулевым номером, как бы обособленно от остальных.

При агликогенозе как только весь сахар, имеющийся в крови, израсходуется, развивается гипогликемический синдром с утратой сознания вплоть до комы. Заболевание проявляет себя практически с первых дней жизни, особенно при отсутствии у матери достаточного количества молока при грудном вскармливании. Большие перерывы между кормлениями, ночной промежуток становятся причинами развития коматозного состояния.

Кома развивается в результате отсутствия достаточного энергетического обеспечения мозга. Весьма велика вероятность смертельного исхода в раннем детском возрасте. Если же им удается выжить, то развитие таких детей, как умственное, так и физическое значительно отличается от сверстников в худшую сторону. Введение глюкозы внутривенно выводит таких больных из коматозного состояния, однако при этом довольно долго сохраняется гипергликемия (поскольку не синтезируется гликоген).

Гликогеноз I типа (болезнь Гирке)

У таких детей может без видимой причины повышаться температура тела.

Источником этой разновидности является дефицит глюкозо-6-фосфатазы. Последствием становится избыточное аккумулирование гликогена в печени и почках. В крови наблюдается низкое содержание глюкозы (гипогликемия). Возникает своеобразный парадокс: гликогена избыток, но расщепить его нечем, поэтому возникает дефицит глюкозы. Больные требуют очень частых приемов пищи, чтобы концентрация глюкозы в крови была достаточной для обеспечения энергетических нужд.

Болезнь проявляет себя в первые годы жизни. У таких деток нет аппетита, возникают частые рвоты. Наблюдаются проблемы с дыханием из-за обменных нарушений: одышка, кашель. Гипогликемии могут приводить к развитию ком с судорогами. Часто повышается температура без инфекционных причин.

Откладывание гликогена в печени и почках приводит к увеличению этих органов с нарушением их функции. Из-за поражения печени развивается геморрагический синдром (склонность к спонтанным кровотечениям), нарушение фильтрационной функции почек приводит к накоплению мочевой кислоты. Если смертельный исход не настигает больных в раннем возрасте, то в последующем они отстают в физическом развитии, имеют непропорциональное тело (большая голова с «кукольным» выражением лица). Умственное развитие не страдает. Характерна гипотония и гипотрофия мышц. Половое созревание наступает значительно позже, чем у сверстников. У некоторых больных наблюдается снижение количества нейтрофилов в крови. Часто присоединяются вторичные бактериальные инфекции. Больных, которым удалось выжить и повзрослеть, настигают подагрическая нефропатия и аденомы печени. Поражение почек становится причиной потери белка с мочой и повышения артериального давления. Может возникать почечная недостаточность. Аденомы печени могут перерождаться в рак.

Гликогеноз II типа (болезнь Помпе)

Эта разновидность может быть представлена в виде двух форм: генерализованной (недостаток фермента наблюдается в печени, почках, мышцах) и мышечной (дефицит фермента только в мышцах).

Генерализованная форма дает о себе знать в первые полгода жизни. Связана с дефицитом α-глюкозидазы. Плохой аппетит, беспокойство, вялость, низкий мышечный тонус, задержка развития, нарушения дыхания становятся первыми симптомами. Постепенно увеличиваются в размерах сердце, печень, почки, селезенка. Со стороны дыхательной системы развиваются частые бронхиты и пневмонии. Развивается сердечная недостаточность. Поражение нервной системы проявляется параличами, нарушением глотания. Прогноз для жизни при генерализованной форме неблагоприятный.

Мышечная форма имеет более благоприятное течение. Является результатом дефицита кислой α-1,4-глюкозидазы только в мышцах. Заявляет о себе позже: приблизительно в 15-25 лет. Основным проявлением мышечной формы являются слабость и снижение тонуса мышц. Помимо мышечных проблем, возникают нарушения осанки (сколиотическая деформация грудного отдела позвоночника), явления незначительной сердечной недостаточности. Больные с этой формой заболевания доживают до старости.

Гликогеноз III типа (болезнь Кори, болезнь Форбса, лимитдекстриноз)

Это самый распространенный гликогеноз. Его причиной становится недостаточность амило-1,6-глюкозидазы, в результате чего синтезируется неправильный гликоген. Неправильный гликоген депонируется в печени, сердце и мышцах. Начальные признаки заболевания выявляются еще у младенцев. У таких детей частые рвоты, задержка в физическом развитии, «кукольное» лицо. Гипогликемии могут приводить к утрате сознания. Мышечный тонус снижается, наряду с этим наблюдается утолщение мышц, связанное с накоплением гликогена. По этой же причине утолщается сердечная мышца (гипертрофия миокарда), из-за чего нарушается сердечная проводимость и ритм сердца.

Иногда после периода полового созревания болезнь протекает менее агрессивно. При этом нарушения печени отходят на второй план, а доминирующей симптоматикой становится мышечная слабость и истончение мышц (преимущественно икроножных).

Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, диффузный гликогеноз с циррозом печени, амилопектиноз)

Становится результатом дефицита амило-(1,4-1,6)-трансглюкозидазы. Это приводит к образованию неправильного гликогена. Эта разновидность гликогеноза может наследоваться сцепленно с полом, а не только аутосомно. С первых дней жизни начинается отложение неправильного гликогена в печени. Это быстро приводит к нарушению деятельности клеток печени, застою желчи, развитию гепатита, а затем и цирроза печени. Желтуха, повышенная кровоточивость, увеличение живота в размерах с накоплением жидкости в брюшной полости (асцит), кожный зуд, интоксикация организма, – все это следствия развившегося цирроза печени. Развиваются генерализованная мышечная гипотрофия и тяжелая кардиомиопатия. Часто присоединяются бактериальные инфекции. Смертельный исход наступает на 3-5 году жизни.

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардла, миофосфорилазная недостаточность)

Это исключительно мышечный гликогеноз, потому что в основе лежит изъян такого фермента, как мышечная фосфорилаза. В мышечной ткани происходит отложение нерасщепленного гликогена, из-за чего мышцы уплотняются и утолщаются, однако при этом становятся очень слабыми, быстро утомляющимися. Возникают болезненные мышечные спазмы при физической нагрузке, которые могут сопровождаться повышенной потливостью и бледностью кожных покровов, тахикардией. С мочой может выделяться мышечный белок. Все эти проявления возникают до подросткового периода и постепенно нарастают. Возможно формирование контрактур крупных суставов. По сравнению с другими разновидностями гликогенозов, гликогеноз V типа является доброкачественным заболеванием.

Гликогеноз VI типа (болезнь Герса, гепатофосфорилазная недостаточность)

В основе такого гликогеноза лежат проблемы с фосфорилазой печени. В результате гликоген накапливается в печени. Уже у младенцев наблюдается увеличение размеров печени, отмечается отставание ребенка в развитии, дети слабо набирают вес. Вместе с другими обменными нарушениями в крови выявляют повышенное содержание жира. Отмечается увеличенное содержание гликогена в красных кровяных тельцах (эритроцитах).

Гликогеноз VII типа (болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность)

Заболевание связано с дефицитом миофосфофруктокиназы мышц, из-за чего в них возникает отложение гликогена. По своим клиническим признакам гликогеноз VII типа практически не отличается от гликогеноза V типа и также имеет относительно доброкачественное течение.

Гликогеноз VIII типа (болезнь Томсона)

При этом гликогенозе не известна точная генетическая причина, а изъян фермента обнаружен в печени и головном мозге. На первое место выходят нарушения в нервной системе. Характерным является нистагм (непроизвольные дрожательные движения глазных яблок), что называют «танцующими глазами» в данном случае, дискоординация мышечных сокращений, что проявляется неточностью движений. Постепенно развиваются нарушение мышечного тонуса, парезы, судорожные подергивания. Неврологические расстройства неуклонно прогрессируют. Печень увеличивается в размерах, нарастают проявления печеночной недостаточности. У таких больных нет перспектив дожить до среднего возраста, заболевание заканчивается смертью в детстве.

Гликогеноз IX типа (болезнь Хага)

Это разновидность гликогеноза передается с половой хромосомой. Источником является дефицит фермента в печени. Накопление гликогена приводит к печеночной недостаточности.

Гликогеноз X типа

Эта разновидность описана всего лишь единственный раз во всем мире. Тип наследования установить не удалось. Заболевание протекало с увеличением печени, сопровождалось болью и напряжением мышц при вовлечении их в работу.

Гликогеноз XI типа (болезнь Фанкони-Бикеля)

Гликогеноз с неустановленным механизмом передачи. Ферментные дефекты обнаружены в печени и почках. Этой разновидности гликогенозов свойственно увеличение размеров и уплотнение печени, отставание в росте. Отличием от других разновидностей гликогенозов является уменьшение количества фосфатов в крови и развитие в связи с этим рахита. По достижении периода полового созревания наблюдается тенденция к некоторому улучшению состояния: печень уменьшается в размерах, содержание фосфора нормализуется, дети начинают расти.

Лечение

Кукурузный крахмал обеспечивает ребенка глюкозой на несколько часов, это помогает избежать гипогликемии в ночное время.

Гликогенозы, как и практически все генетические заболевания, являются неизлечимой патологией. Все меры медицинской помощи, по существу, являются симптоматическими. Тем не менее, поскольку ряд гликогенозов имеет благоприятный прогноз для жизни при соблюдении ряда условий (в частности мышечная форма II типа, III, V, VI, VII, IX, XI тип), то лечебные мероприятия способствуют уменьшению ряда симптомов и улучшению состояния здоровья пациента.

В основу лечения при гликогенозах положена диетотерапия, позволяющая избежать гипогликемии и второстепенных нарушений метаболических процессов в организме. Суть диеты заключается в изучении гликемического профиля больного и подборе такого режима приема пищи, который позволит избежать прогрессирования биохимических нарушений (нарушений метаболизма жиров, молочной кислоты) и обеспечит достаточный уровень глюкозы в крови. Частые, в том числе ночные, кормления у маленьких детей помогают избежать гипогликемии. Обычно назначается пища, содержащая много белков и углеводов, а жиры ограничиваются. Процентное соотношение приблизительно следующее: углеводы - 70%, белки – 10%, жиры – 20%.

Для того чтобы не приходилось кормить ребенка несколько раз за ночь, может использоваться сырой кукурузный крахмал (назначается детям старше 1 года), который разводят водой в соотношении 1:2. Начинают введение с дозы 0,25 мг/кг, затем ее постепенно увеличивают настолько, чтобы введенной дозы крахмала хватало для обеспечения организма глюкозой на 6-8 часов, то есть на всю ночь. Таким образом, прием крахмала на ночь позволяет отказаться от ночных кормлений, что обеспечивает детям полноценный сон без перерывов.

В тех случаях, когда маленькие дети страдают от частых приступов гипогликемии, и повлиять на это только соблюдением диеты не удается, назначается дополнительное введение чистой глюкозы или смеси, обогащенной мальтодекстрином.

При гликогенозе I типа требуется значительно ограничить продукты, содержащие галактозу и фруктозу (молоко, большинство фруктов). При III типе гликогеноза таких ограничений нет. При VII типе нужно ограничить поступление сахарозы.

В ряде случаев (особенно при возникновении других, интеркуррентных заболеваний у таких детей) одного энтерального питания становится недостаточно, поскольку потребность организма в энергии повышается. Тогда прибегают к кормлению через назогастральный зонд и внутривенным инфузиям в условиях стационара.

Те разновидности гликогенозов, при которых дефекты ферментов локализованы только в мышцах, требуют употребления фруктозы внутрь по 50-100 г в день, комплекса витаминов, аденозинтрифосфорной кислоты.

Из медикаментозных препаратов при гликогенозе I типа используют препараты кальция, витамин Д и В 1 , аллопуринол (для предотвращения подагры и отложения уратов в почках), никотиновую кислоту (для снижения риска калькулезного холецистита и предотвращения панкреатита). Если с почками начинает выводиться белок, тогда назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (Лизиноприл, Эналаприл и другие).

Для гликогеноза II типа разработана специфическая ферментная терапия (заместительная). Препарат Миозим вводится по 20 мг/кг каждые две недели. Миозим представляет собой созданный с помощью генной инженерии искусственный человеческий фермент α-глюкозидазу. Естественно, эффект тем больше, чем раньше начато лечение. Но пока что препарат разрешен к применению только в некоторых странах Европы, в Японии и США. Генная инженерия продолжает разработки в этом направлении, пытаясь синтезировать и другие ферменты, необходимые для нормального синтеза и расщепления гликогена, чтобы помочь больным с остальными формами гликогенозов.

Некоторым больным помогает введение глюкокортикоидов, анаболических гормонов и глюкагона. Препараты стимулируют некоторые биохимические процессы (например, глюконеогенез, то есть процесс синтеза глюкозы из неуглеводных веществ), тем самым уменьшая проявления заболевания.

Из хирургических методов лечения при некоторых формах гликогенозов используют наложение портокавального анастомоза или трансплантацию печени. Портокавальный анастомоз накладывают больным с тяжелой формой гликогеноза I и III типов. Он позволяет уменьшить обменные нарушения, способствует регрессу размеров печени, улучшает переносимость гипогликемии. Пересадка печени от донора осуществляется при I, III, IV типах гликогенозов. При гликогенозе I типа операция проводится только при неэффективности мероприятий диетотерапии, при гликогенозе III типа – когда печень больного уже не спасти.

Таким образом, гликогенозы – это довольно обширная группа болезней обмена веществ с генетическими истоками. На сегодняшний день, медицина не располагает 100%- ми методами эффективного лечения сего недуга, перспективы в этом направлении принадлежат генной инженерии.

Гликогенозами называют группу наследственных патологических синдромов, обусловленных недостаточностью целого ряда ферментов, которые обеспечивают синтез и расщепление гликогена.

Гликоген – это сложный углевод, синтез которого происходит из соединяющихся одна с другой молекул глюкозы (сахара), поступающих с продуктами. Другими словами, гликоген – это запас глюкозы, создающийся в мышцах и в печени. Расщепление гликогена из печеночных запасов обеспечивает глюкозой все потребности организма в целом, а гликоген из мышечного депо – потребности только мышц. Запасы гликогена в мышцах выше печеночных, есть еще незначительные накопления в почках.

Любая работа (умственная или физическая, выполнение функций внутренними органами) требует подпитки энергией. Вначале ее обеспечивает расщепление глюкозы, содержащейся в крови. После ее использования расходуется гликоген, который при расщеплении снова преобразуется в глюкозу. Эти процессы позволяют сохранять активность организма даже при длительном интервале в приеме пищи.

Запасы гликогена потом снова пополняются после поступления глюкозы с пищей. Именно в этих процессах (глюкоза-гликоген-глюкоза) участвуют ферменты, дефицит которых приводит к нарушениям на любом уровне этих превращений, то есть к гликогенозам. В мышечной и печеночной тканях ферменты неодинаковые.

Известно 12 типов гликогенозов, зависящих от дефицита разных по структуре ферментов. По клиническим проявлениям выделяют гликогенозы 3 типов: мышечные, печеночные и генерализованные. Из общего числа гликогенозов 9 относятся к печеночным, 3 – к мышечным, 1 может быть мышечным или генерализованным.

Все они считаются наследственной неизлечимой патологией, средняя частота распространенности которой – 1 больной ребенок на 40-68 тысяч (в зависимости от разновидности дефектного фермента) родившихся детей. Тип наследования чаще аутосомно-рецессивный – для проявления заболевания наличие дефектного гена должно быть у обоих родителей.

Симптомы

Одно из направлений лечения гликогенозов — частые и долговременные прикладывания младенца к груди.

Каждый тип гликогеноза имеет отличительные проявления.

Агликогеноз

Нулевой тип гликогеноза развивается в связи с отсутствием фермента, обеспечивающего синтез гликогена из глюкозы. Вследствие этого нарушения гликоген не синтезируется, и как только используется вся глюкоза из крови, развивается гипогликемия с потерей сознания (до комы).

Симптоматика появляется уже в первые дни с момента рождения младенца, особенно при недостатке молока в груди. Длительные интервалы между кормлениями, перерыв в кормлении ночью ведут к состоянию комы из-за недостаточного для головного мозга обеспечения энергией.

Такие детки чаще погибают, а в случае выживания отставание в развитии (физическом и интеллектуальном) у них значительное.

Гликогеноз 1 типа

Вызывает дефицит фермента глюкозо-6-фосфатазы, вследствие чего большое количество гликогена скапливается в тканях печени и почек. Уровень в крови сахара (глюкозы) низкий, так как расщеплять запасы гликогена нечем. Для обеспечения в организме энергетических потребностей необходимы очень частые кормления ребенка.

Проявления патологии возникают в первые годы жизни. Аппетит у детей отсутствует, часто появляется рвота, повышается без явных причин температура. Возникающие нарушения обмена веществ вызывают кашель, дезорганизацию дыхания в виде одышки, а избыток гликогена приводит к сбоям функций почек и печени, их увеличению.

• При поражении печени появляется частая кровоточивость, спонтанно возникают кровотечения.
• Поражение почек является причиной повышения кровяного давления, развития подагры из-за возросшего уровня мочевой кислоты.

Если дети в раннем возрасте не погибают, то заметным является отставание в физическом развитии, а интеллект у них нормальный:

• У больных малышей формируется тело с непропорционально большой головой.
• Характерным является «кукольное» выражение лица.
• Тонус мышц снижен.
• Половое созревание позднее.
• Часто возникают инфекции разного рода.

Если удается дожить до взрослого возраста, то возможно развитие почечной недостаточности, доброкачественной и злокачественной опухоли печени.

Болезнь Помпе

II тип гликогеноза может протекать в 2 формах – мышечной (при дефиците в мышцах фермента α-1,4-глюкозидазы) и генерализованной (при недостатке фермента α-глюкозидазы в мышцах, печени, почках).

При генерализованной форме симптомы появляются в первом полугодии жизни:

• снижение аппетита;
• вялость;
• снижение тонуса мышц;
• отставание в развитии;
• увеличение внутренних органов;
• нарушение дыхания.

Поражаются многие системы: дыхательная (часто возникают воспаления легких и бронхов), сердечно-сосудистая (с развитием сердечной недостаточности), нервная (возникают параличи, нарушается глотание). Исход болезни летальный.

Более благоприятно протекает мышечная форма. Она и проявляется позже – в 1,5-2 года. Признаками патологии являются низкий тонус мышц, сколиоз, возможна легкая сердечная недостаточность. Пациенты могут дожить до старости.

Болезнь Форбса

III тип гликогеноза, имеющий и другие названия: болезнь Кори, лимитдекстриноз – является наиболее распространенным типом гликогеноза. Патология развивается в связи с дефицитом амило-1,6-глюкозидазы, следствием чего является синтез видоизмененного или «неправильного» гликогена. Он накапливается в мышцах (включая мышцу сердца), в печени.

Первые проявления у младенцев:

• отставание в физическом развитии;
• «кукольное» лицо;
• возможны потери сознания;
• частая рвота;
• низкий тонус утолщенных из-за депонированного гликогена мышц.

Гипертрофия сердечной мышцы приводит к нарушению сердечного ритма. У некоторых детей после полового созревания течение заболевания становится более благоприятным, основными являются мышечные проблемы.

Болезнь Андерсена

IV тип гликогеноза развивается в связи с дефицитом амило-(1,4-1,6)-трансглюкозидазы. При этом варианте заболевания также образуется гликоген «неправильный». Тип наследования может быть и аутосомным, и связанным с полом.

Накопления видоизмененного гликогена происходят в печени, что в скором времени ведет к ее функциональным нарушениям – развивается гепатит с переходом в цирроз. Желтуха с кожным зудом, кровоточивость, выраженная интоксикация – симптомы данного варианта гликогеноза.

В случае цирроза в брюшной полости возникает скопление жидкости (асцит) – живот увеличивается в размерах, расширяется венозная сеть на брюшной стенке. Частыми являются бактериальные инфекции. Вследствие поражения миокарда развивается сердечная патология. Дети погибают в 3-5 лет.

Болезнь Мак-Ардла

V тип гликогеноза, причиной которого является дефект миофосфорилазы, характеризуется депонированием гликогена в мышцах. Несмотря на утолщение их при этом, мышцы из-за слабости быстро утомляются.

При физической нагрузке появляются спазмы мышц, сопровождающиеся:

• болезненными ощущениями;
• повышенным потоотделением;
• учащением сердцебиений;
• бледностью.

Такие симптомы появляются до подросткового возраста, характеризуются постепенным нарастанием. Могут формироваться контрактуры (тугоподвижность) в крупных суставах. Среди всех гликогенозов этот тип отличает доброкачественное течение.

Болезнь Герса

VI тип гликогеноза является печеночным, так как связан с гепатофосфорилазной недостаточностью. В результате ферментативного дефекта происходит накопление гликогена в печеночных клетках, что ведет к увеличению печени в младенческом возрасте.

Дитя плохо прибавляет в весе, отстает в развитии. Уровень гликогена повышается и в эритроцитах (красных элементах крови). Развиваются обменные нарушения, что приводит к повышению уровня жира в крови.

Болезнь Таруи

VII тип гликогеноза развивается при недостаточности мышечной фосфофруктокиназы, вследствие отложения гликогена в мышцах. Симптоматика данного типа и доброкачественное течение имеют сходство с V типом.

Болезнь Томсона

VIII тип гликогеноза, причина которого не установлена, приводит к избытку гликогена в мозговом веществе и в печени. Основные проявления: со стороны нервной системы появляется нистагм (непроизвольные, быстрые, как бы дрожащие, движения глаз), нарушается координация движений.

Постепенно падает тонус мышц, возможны парезы (мышечная слабость) и судороги. Неврологическая симптоматика все время прогрессирует. Страдает и печень: она увеличивается в размерах, появляется и прогрессирует печеночная недостаточность. Болезнь имеет летальный исход в детстве.

Болезнь Хага

IX тип гликогеноза наследуется через половую хромосому. Причиной служит изъян печеночного фермента. Следствием депонирования гликогена в печени является печеночная недостаточность.

X тип гликогеноза

Мало изучен, т. к. зарегистрирован в мире всего 1 случай. Тип наследования остался неизвестным.

Клиническими симптомами были увеличение печени, болевые ощущения в мышцах при нагрузке.

Болезнь Фанкони-Бикеля

XI тип гликогеноза, вид наследования которого не установлен. Ферментативная недостаточность выявлялась в почках и печени. Характерными симптомами являются:

• увеличение печени;
• низкорослость детей;
• рахитоподобные изменения костей в связи с низким уровнем в крови фосфатов.

После полового созревания возможно улучшение: сокращение размеров печени, уровень фосфатов в крови приходит в норму, начинается рост ребенка.

Диагностика

Клинический и биохимический анализ крови входят в комплекс диагностических мероприятий при гликогенозе.

Для диагностики гликогенозов используются:

• клиническое и биохимическое исследование крови;
• биопсия мышечной ткани и печени для выявления гликогена;
• электрофизиологическое исследование мышц;
• генетические исследования.

В диагностике принимают участие педиатр, гастроэнтеролог, невролог, кардиолог, генетик.

На этапе внутриутробного развития возможна диагностика с помощью амниоцентеза (анализ околоплодных вод, полученных через пункцию передней брюшной стенки, для проведения биохимического исследования слущившихся клеток эпителия плода).

Лечение

Гликогенозы относятся к неизлечимым заболеваниям. При любом типе болезни проводится симптоматическое лечение, направленное на борьбу с ацидозом и нарушениями обменных процессов, облегчение переносимости состояния гипогликемии.

Прогноз для жизни благоприятен при многих типах патологии (при мышечной форме II типа, при III, V, VI, VII, IX, XI типах). Проводимое лечение способно уменьшить ряд симптомов и улучшить состояние здоровья ребенка. Основу лечения составляет диета, при соблюдении которой удается не допускать развития гипогликемии и облегчить проявления метаболических нарушений.

Для этого индивидуально каждому ребенку подбирается такой режим питания, при котором частое (включая ночное) кормление даст возможность не допускать гипогликемии. Имеет значение и соотношение питательных веществ в рационе. Примерное соотношение их такое:

• углеводы должны составлять 70 % рациона;
• 10 % — белки;
• 20 % — жиры.

Для детей старше года, чтобы обеспечить полноценный отдых без нескольких перерывов в течение ночи на кормление, диетолог может рекомендовать перед сном кукурузный крахмал, разведенный в сыром виде водой (1:2). Индивидуально подбирается доза крахмала в зависимости от массы тела ребенка, чтобы полученной дозы было достаточно на 6-8 ч.

Малышам, у которых применением диеты не удается избежать частого возникновения гипогликемии, врач может дополнительно назначать прием глюкозы или смеси, содержащей мальтодекстрин.

Детям, страдающим гликогенозом I типа, необходимо ограничение употребления продуктов с фруктозой (большей части фруктов) и (молоко). Гликогеноз VII типа требует ограничения сахарозы.

В случае развития у малыша с гликогенозом какого-либо заболевания энергетические потребности организма возрастают. Обеспечить их только с помощью питания при отсутствии аппетита не всегда удается. В этих случаях используют или кормления с помощью назогастрального зонда, или внутривенные вливания.

Из медикаментозных средств могут использоваться:

1. При I типе болезни:

• витамины В 1 , D, Аллопуринол для предупреждения развития подагры и образования камней в почках – уратов;
• Эналаприл, Лизиноприл при наличии белка в моче;
• никотиновая кислота с целью профилактики панкреатита, холецистита и уменьшения риска камнеобразования в желчном пузыре.

1. При мышечных разновидностях гликогенозов рекомендуется назначение фруктозы (до 50-100 г в сутки), витаминных комплексов, АТФ.

1. Для лечения II типа гликогеноза разработан методом генной инженерии препарат Миозим (искусственный фермент α-глюкозидаза) для проведения заместительной терапии. Эффект зависит от сроков начала лечения этим препаратом. Миозим разрешен для применения в США, нескольких европейских странах и Японии.

1. Некоторым детям дает терапевтический эффект применение Глюкагона, анаболиков, кортикостероидов. Они активизируют, например, синтез глюкозы не из углеводных веществ, а из других. Это смягчает проявления болезни.

1. При развитии цирроза печени проводится дезинтоксикационная терапия (вливание в вену растворов), назначаются мочегонные (Фуросемид, Трифас, Лазикс, Спиронолактон), витамины, гепатопротекторы (Эссенциале Форте, Энерлив, Гепарсил, Гепабене и др.).

Существуют и хирургические методы лечения гликогенозов:

• при тяжело протекающих гликогенозах I и III типов может накладываться портокавальный анастомоз (соединение нижней полой вены с портальной веной), что оказывает влияние на обменные нарушения, облегчает переносимость гипогликемии, приводит к регрессивному уменьшению размеров печени;
• пересадка печени при неэффективности лечебной диеты у детей с I, III, IV типами гликогенозов.

Резюме для родителей

Гликогенозы – это большая группа наследственных заболеваний, связанных с ферментативной недостаточностью и нарушением обменных процессов в организме. Проявляются эти болезни уже в раннем возрасте детей. Основным лечением является специальная диета и индивидуальный график кормлений. Полностью излечить патологию невозможно. Перспективными являются разработки по генной инженерии – создание искусственных ферментов, дефект которых вызывает данную патологию.

Врач-педиатр Захарова Е. Ю. представляет доклад на тему «Болезнь Помпе в практике врача-педиатра»:

(GLYCOGEN STORAGE DISEASE I, VON GIERKE DISEASE, HEPATORENAL FORM OF GLYCOGEN STORAGE DISEASE)

GLYCOGEN STORAGE DISEASE Ia GLUCOSE-6-PHOSPHATASE DEFICIENCY OMIM +232200

GLYCOGEN STORAGE DISEASE Ib GLUCOSE-6-PHOSPHATE TRANSPORT DEFECT OMIM #232220

Генетика : Гликогеноз I типа разделяют на две формы - Ia и Ib типов, которые обусловлены мутациями в разных генах и несколько различаются клинически. Мутации гена глюкозо-6-фосфатазы (G6PC) обуславливают гликогеноз Iа, мутации гена транспортного белка глюкозо-6-фосфата (G6PТ1, OMIM *602671) обуславливают гликогеноз Ib. Ген G6PC картирован на 17q21. Ген G6PТ1 картирован на 11q23 .

Тип наследования : аутосомно-рецессивный.

Частота : Относится к числу редких наследственных болезней обмена веществ. Частота заболевания 1: 50 000- 1: 100 000 живых новорожденных. Патогенез: Глюкозо-6-фосфатаза катализирует конечную реакцию и глюконеогенеза, и гидролиза гликогена, и осуществляет гидролиз глюкозо-6-фосфата на глюкозу и неорганический фосфат. Транспортный белок осуществляет перенос субстрата через мембрану эндоплазматического ретикулума.

Клинические проявления : Заболевание чаще всего дебютирует на 3-4 месяцах жизни. Основными симптомами являются гепатомегалия и гипогликемия. При осмотре у детей отмечается увеличения размеров печени, локальные отложения жира, преимущественно на щеках ("кукольное" лицо), ягодицах, бедpах, мышечная гипотрофия и задержка роста. Могут возникать кожные ксантомы на локтях, коленях, ягодицах, бедpах. Тяжелая гипогликемия и лактатацидоз провоцируются задержками в кормлении и интеркуррентными инфекциями. Несмотря на значительное увеличение размеров, функция печени, как правило, не страдает. На втором- третьем десятилетии жизни могут появляться аденомы печени, имеющие склонность к злокачественному пеpеpождению. У большинства больных с гликогенозом Ib типа развивается нейтропения до 1 года жизни. Этим обьясняется склонность к инфекциям (рецидивирующие отиты, стоматиты, гингивиты, пневмонии, инфекции респираторного тракта, инфекции мочевого тракта и др.). Примерно у 75% больных с Ib типом развиваются язвы слизистой кишечника, хроническое воспаление кишечника.

Диагностика : Основными методами подтверждения диагноза являются биохимические (определение активности фермента глюкозо-6-фосфатазы в биоптате печени) и молекулярно-генетические (выявление мутаций в генах G6PC и G6PT1). Диагностика проводится в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН (http://www.labnbo.narod.ru).

Лечение : основная цель лечения – предотвращение гипогликемии и вторичных метаболических нарушений. Первоначально рекомендации по лечению включали только частые кормления с повышенным содержанием углеводов, однако это не всегда позволяло поддерживать нормальный уровень глюкозы в течение суток. Поэтому детям младшего возраста с тяжелой гипогликемией, помимо частых дневных кормлений, показано проведение ночных вскармливаний через назогастральный зонд, что обеспечивает нормальный уровень глюкозы в крови, а также полноценный ночной сон пациентам и их родителям. Всем больным назначается диета с высоким содержанием углеводов: углеводы - 65-70%, белки - 10-15%, жиры - 20-25%., частые кормления. Для увеличения интервала между приемами пищи применяют сырой кукурузный крахмал (для детей старше 1 года). Начальная доза составляет 0,25 г/кг массы тела и должна увеличиваться медленно для предупреждения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Пациентам с формой Ib при выраженной нейтропении назначают гранулоцит-стимулирующий фактор (препараты «Граноцит», «Нейпоген»). Пациенты обычно хорошо отвечают на лечение малыми дозами (начальная доза 2.5 ?г/кг через день). Прогноз в большинстве случаев благоприятный. В случаях плохой коррекции метаболических нарушений методами диетотерапии при гликогенозе I типа показана трансплантация печени.

– наследственные болезни, в основе которых лежит генетический дефект производства ферментов, принимающих участие в метаболизме углеводов. Характерный общий признак – чрезмерное отложение гликогена в миоцитах, гепатоцитах и других клетках организма. Гликогенозы проявляются симптомами гипогликемии, гепатомегалии, мышечной слабости, печеночной, сердечной, дыхательной и почечной недостаточности. Диагностика включает биохимический анализ крови, морфологическое исследование биопсийного материала мышц и печени, определение активности ферментов, молекулярно-генетические тесты. Лечение основано на лечебном питании, медикаментозной коррекции метаболических расстройств, в ряде случаев требуются операции.

МКБ-10

E74.0 Болезни накопления гликогена

Общие сведения

Исследование гликогенозов ведется с 1910 года. В 1928-29 годах была описана симптоматика гликогеноза I типа – «болезни накопления гликогена». Лишь в 1952 году удалось выявить ферментный дефект и установить его связь с развитием симптомов. Патогенетические механизмы и способы лечения до сих пор остаются не до конца изученными. К настоящему времени выделено 12 типов гликогенозов, наиболее полно исследовано 9. Распространенность низкая, в среднем составляет 1 случай на 40-68 тысяч населения. Эпидемиологические показатели одинаковы среди представителей обоих полов, но при X-рецессивном наследовании мужчины болеют чаще. Симптомы проявляются в период новорожденности или в раннем детстве, течение чаще непрерывно прогрессирующее.

Причины гликогенозов

Единственным фактором, провоцирующим развитие гликогеновых болезней, является генетический дефект, в результате которого возникает недостаточность определенного фермента, участвующего в обмене глюкозы. Все гликогенозы за исключением IX типа наследуются по аутосомно-рецессивному принципу. Это означает, что мутационный ген расположен на хромосоме, не сцепленной с полом, проявление заболевания возможно только при наследовании мутаций от каждого из родителей – при наличии двух рецессивных измененных генов в аллели. Если дефектным является один ген из пары, то другой – доминантный, нормальный – обеспечивает организм достаточным количеством фермента. Человек при этом становится носителем гликогеноза, но не болеет. В парах, где оба партнера – носители, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. При гликогенозе типа IX патологический ген локализован в половой X-хромосоме. Гемизиготные мужчины имеют пару XY, всегда больны гликогенозом, передают дефект всем своим дочерям. Вероятность передачи мутации от женщины-носительницы детям обоих полов составляет 50%.

Патогенез

Патогенетическая основа всех гликогенозов – невозможность процесса синтеза и распада гликогена, его накопление в тканях. Гликоген является единственным резервным полисахаридом организма, своеобразным энергетическим «депо» – после приема пищи излишек глюкозы превращается в гликоген печени и мышц, затем постепенно расщепляется обратно до глюкозы. Благодаря этому механизму поддерживается стабильный уровень сахара в плазме крови, клетки и ткани организма непрерывно обеспечиваются энергией. При агликогенозе (0 тип) – отсутствует фермент гликогенсинтетаза, ответственная за производство гликогена. Пациенты страдают от тяжелой гипогликемии.

При гликогеновых болезнях типов 1-11 возникает генетически обусловленная недостаточность какого-либо фермента, катализирующего цепочку глюкоза-гликоген-глюкоза. 1 тип характеризуется дефектом глюкозо-6-фосфатазы и глюкозо-6-фосфаттранслоказы, 2 тип – альфа-1,4-глюкозидазы, 3 тип – амило-1,6-глюкозидазы, 4 тип – D-1,4-глюкано-α-глюкозилтрансферазы, 5 тип – гликогенфосфорилазы миоцитов, 6 тип – крахмалфосфорилазы гепатоцитов, 7 тип – фосфоглюкомутазы, 8 тип – фосфофруктомутазы, 9 тип – киназы фосфорилазы гепатоцитов. Из-за сниженной активности или полного отсутствия фермента гликоген накапливается в мышцах, печени, редко – в других тканях. Изменяется структура и функциональность органов, развиваются различные формы органной недостаточности.

Классификация

С учетом ферментативного дефекта и особенностей клинических проявлений выделяют 12 вариантов гликогенозов, от 0 до XI. Кроме того, описаны случаи комбинированных типов, когда определяется дефицит двух ферментов, а также случаи неидентифицируемых типов, при которых выделить ферментный дефект не удается. Согласно ведущему патогенетическому механизму гликогеновые болезни подразделяются на три больших группы:

• Печеночные. Включают гликогенозы всех типов, кроме II, V и VII. Гликоген откладывается преимущественно в гепатоцитах. Характерна гепатомегалия , гипогликемия через 2 часа после поступления углеводов. При I типе заболевания также поражаются почки, при III и IV типах развиваются миопатии .
• Мышечные. В данную группу входят болезни типов VII и V. Изменена ферментативная активность в мышечной ткани, нарушено энергообеспечение мышц. Типичные симптомы – миалгии, судороги.
• Смешанные. Гликогеноз II типа отличается тем, что в патологический процесс вовлекаются все гликогенсодержащие ткани. Гликоген скапливается в лизосомах и цитоплазме клеток. Страдают многие органы, возрастает риск смерти по причине сердечной или дыхательной недостаточности .

Симптомы гликогенозов

Агликогеноз развивается в периоде новорожденности либо раннего детства. Низкое содержание гликогена в печени проявляется резко выраженной гипогликемией натощак. Наблюдается заторможенность, глубокий сон, потеря сознания, бледность кожи, тошнота, рвота, судороги ночью и в утренние часы. Внешне пациенты низкорослые, имеют пониженную плотность костной ткани, повышенный риск переломов . При болезни Гирке (I тип) симптомы дебютируют в первые 4 месяца жизни. Характерен плохой аппетит, приступы рвоты, недостаток веса, увеличение печени, диспропорциональность строения тела – круглое лицо, большой живот, тонкие конечности.

Диагностика

При подозрении на гликогеноз ребенку рекомендуется консультация врача-генетика, педиатра , гастроэнтеролога, гепатолога. В первую очередь специалист собирает анамнез, проводит клинический опрос и осмотр. Поскольку заболевание передается аутосомно-рецессивным способом, семейные случаи выявляют редко. Распространены жалобы на слабость, апатичность ребенка, бледность и желтушность кожи, отказ от еды или повышенный аппетит, трудности пробуждения утром, тремор, судороги. При осмотре врач отмечает увеличение размера печени, выпирание живота, задержку роста, мышечную гипотрофию, специфическое отложение подкожной жировой клетчатки, ксантомы. Лабораторные и инструментальные методы позволяют подтвердить диагноз гликогеноза, исключить врожденный сифилис , токсоплазмоз , цитомегалию , патологии печени, болезнь Гоше , миотонию, прогрессирующую мышечную дистрофию, амиотрофии . К обязательным методам исследований относят:

• Биохимическое исследование крови. По результатам анализа обнаруживается гипогликемия с уровнем глюкозы натощак 0,6-3 ммоль/л, лактатацидоз с концентрацией молочной кислоты 3-10 ммоль/л (кроме гликогеноза 4 типа). Дополнительно выявляется увеличение показателей триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, ЛПОНП, мочевой кислоты, печеночных ферментов.
• Исследование биоптата печени, мышц. При изучении ткани печени наиболее распространенными характеристиками являются повышенное количество гликогена и его глыбчатое распределение в цитоплазме гепатоцитов, иногда – в вакуолизированных ядрах. Определяется выраженная белковая и/или крупно- и мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, их некроз, ограниченные очаги фиброза в местах гибели клеток. Возможны признаки цирроза. При мышечных типах болезней исследуется мышечный биоптат, в котором просматриваются субсарколеммальные накопления структурно нормального гликогена.
• Исследование ферментов. Активность ферментов изучается в культуре кожных фибробластов, биоптате мышечной и печеночной ткани, лейкоцитах. При гликогенозах с хроническим медленно прогрессирующим течением снижение функциональности фермента легкое или умеренное. При тяжелом течении фермент отсутствует либо его активность минимальна.
• УЗИ брюшной полости. Отмечается выраженное увеличение печени, особенно левой ее доли. Характерна гиперэхогенность и структурная диффузная неоднородность паренхимы (множественные мелкие гиперэхогенные эхосигналы, распределенные равномерно). В дистальных отделах паренхимы прохождение ультразвука ослаблено. Возможно обнаружение структурно разнообразных печеночных аденом, увеличение размеров почек, селезенки и поджелудочной железы.

Комплекс диагностических исследований подбирается индивидуально в зависимости от возраста пациента и предполагаемого типа гликогеновой болезни. Может потребоваться молекулярно-генетическая диагностика (секвенирование генов с целью выявления мутации), электромиография, ЭХО-КГ, ОАК, коагулограмма.

Лечение гликогенозов

Специфические методы терапии не разработаны. Патогенетическое лечение проводится консервативно, направлено на устранение гипогликемии, метаболического ацидоза, кетоза, гиперлипидемии, коррекцию дисфункции гепатобилиарного комплекса и желудочно-кишечного тракта. При развитии осложнений (серьезном поражении внутренних органов) выполняются хирургические операции. Медицинская помощь пациентам включает следующие направления:

• Диетотерапию. Для минимизации метаболических нарушений составляется индивидуальный план питания. Больным рекомендуется снизить количество жиров, сахарозы, фруктозы и галактозы для уменьшения гиперлипидемии и ацидоза. При первом типе гликогеноза назначается диета с увеличенным потреблением углеводов. В частности, показано употребление сырого кукурузного крахмала с медленной усвояемостью, позволяющей предупредить гипогликемию. При типах 3, 4 и 9 вводится рацион с преобладанием животного белка и дробным питанием.
• Лекарственную коррекцию симптомов. В рамках комплексного лечения применяется кокарбоксилаза для увеличения производства ацетилкофермента А, кортикостероидов и глюкагона для стимуляции глюконеогенеза. Дефицит карнитина компенсируется левокарнитином. При вторичных тубулопатиях, печеночных и билиарных дисфункциях используются желчегонные препараты, гепатопротекторы, липотропные вещества. При признаках ацидоза показаны щелочные растворы внутривенно. При почечной дисфункции, протеинурии – ингибиторы АПФ. При гиперурикемии – аллопуринол. При нейтропении – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.
• Хирургическое лечение. Пациентам с тяжелыми фатальными поражениями печени может потребоваться ортотопическая трансплантация органа. Показанием к операции является цирроз с осложнениями, часто развивающийся при третьем и четвертом типе патологии. В отдельных случаях хирургическое вмешательство целесообразно при аденомах печени с высоким риском трансформации в злокачественную опухоль. Трансплантация почек иногда выполняется больным с хронической почечной недостаточностью

  3. Заболевания печени и желчных путей/ Шерлок Ш. Дули Дж. - 1999.