Генные болезни аутосомно-рецессивные

Наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Возникает в условиях мутаций в гене АТР7В, кодирующем белок медьтраснпортирующей АТФазы печени. Характерный признак болезни Вильсона - накопление меди в различных органах и тканях, в большей степени в печени и базальных ганглиях. Болезнь Вильсона может протекать в брюшной, ригидно-аритмогиперкинетической, дрожательной или экстрапирамидно-корковой форме. Диагностика болезни Вильсона включает офтальмологическое обследование, биохимические анализы мочи и крови, МРТ или КТ головного мозга. Основу патогенетической терапии составляют тиоловые препараты, которые могут приниматься в течении нескольких лет и даже пожизненно.

Общие сведения

Наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Возникает в условиях мутаций в гене АТР7В, кодирующем белок медьтраснпортирующей АТФ-азы печени. Характерный признак болезни Вильсона - накопление меди в различных органах и тканях, в большей степени в печени и базальных ганглиях. Первооткрыватель заболевания - А.К. Вильсон, описавший заболевание в 1912 году, в отечественной медицине - Н.А. Коновалов. Патогенез болезни Вильсона был выявлен в 1993 году. Понятию «болезнь Вильсона» соответствуют также: болезнь Вильсона-Коновалова, болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова, дистрофия гепатоцеребральная, дистрофия гепатолентикулярная, дегенерация лентикулярная прогрессирующая.

Причины

Ген АТР7В картирован на длинном плече хромосомы 13 (13q14.3-q21.1). Организм человека содержит около 50-100 мг меди. Суточная потребность меди для человека - 1-2 мг. 95% абсорбированной в кишечнике меди, транспортируется в форме комплекса с церулоплазмином (один из глобулинов сыворотки, синтезируемых печенью) и только 5% в форме комплекса с альбумином. Кроме того, ион меди входит в состав важнейших метаболических ферментов (лизилоксидаза, супероксиддисмутаза, цитохром-С-оксидаза и др.). При болезни Вильсона происходит нарушение двух процессов обмена меди в печени - биосинтез главного медьсвязывающего белка (церулоплазмина) и выведение меди с желчью, следствием чего становится повышение уровня несвязанной меди в крови. Концентрация меди в различных органах (чаще всего в печени, почках, роговице и головном мозге) увеличивается, что приводит к их токсическому поражению.

Классификация

Согласно классификации Н.В. Коновалова различают пять форм болезни Вильсона:

• брюшная
• ригидно-аритмогиперкинетическая
• дрожательно-ригидная
• дрожательная
• экстрапирамидно-корковая

Симптомы

Для болезни Вильсона характерен клинический полиморфизм. Первые проявления заболевания могут появиться в детстве, юношестве, в зрелом возрасте и гораздо реже в зрелом возрасте. В 40-50% случаев Болезнь Вильсона манифестирует с поражения печени, в остальных - с психических и неврологических расстройств. С вовлечением в патологический процесс нервной системы обнаруживается кольцо Кайзера-Флейшера.

Брюшная форма развивается преимущественно до 40 лет. Характерный признак - тяжелое поражение печени по типу цирроза печени , хронического гепатита, фульминантного гепатита .

Ригидно-аритмогиперкинетическая форма манифестирует в детском возрасте. Начальные проявления - мышечная ригидность, амимия, смазанность речи, трудности при выполнении мелких движений, умеренное снижение интеллекта. Для этой формы заболевания характерно прогрессирующее течение, с наличием эпизодов обострения и ремиссии.

Дрожательная форма возникает в возрасте от 10 до 30 лет. Преобладающим симптомом является тремор. Кроме того, могут наблюдаться брадикинезия, брадилалия , тяжелый психоорганический синдром , эпилептические приступы .

Экстрапирамидно-корковая форма встречается весьма редко. Ее начало схоже с началом какой-либо из вышеперечисленных форм. Для нее характерны эпилептические припадки, экстрапирамидные и пирамидные нарушения и выраженный интеллектуальный дефицит.

Диагностика

Офтальмологическое исследование с помощью щелевой лампы выявляет кольцо Кайзера-Флейшера. Биохимические исследования мочи обнаруживают повышенную экскрецию меди в суточной моче, а также снижение концентрации церулоплазмина в крови. С помощью визуализационных методов (КТ и МРТ головного мозга) обнаруживают атрофию полушарий большого мозга и мозжечка, а также базальных ядер.

При диагностике болезни Вильсона неврологу необходимо дифференцировать ее от паркинсонизма , гепатоцеребрального синдрома, болезни Геллервордена-Шпатца. Основным дифференциально-диагностическим признаком этих заболеваний является отсутствие характерных для болезни Вильсона кольца Кайзера-Флейшера и расстройств обмена меди.

Лечение болезни Вильсона

Основой патогенетического лечения является назначение тиоловых препаратов, в первую очередь - D-пеницилламина либо унитиола. Главное преимущество купренила - низкая токсичность и возможность длительного приема при отсутствии побочных эффектов. Его назначают по 0,15 г (1 капсула) в сутки (только после еды), в дальнейшем, в течение 2,5-3 месяцев дозу увеличивают до 6-10 капсул/сутки (оптимальная доза). Лечение D-пеницилламином проводится годами и даже пожизненно с небольшими перерывами (на 2-3 недели) в случае появления побочных эффектов (тромбоцитопения , лейкопения, обострения язвенной болезни желудка и т. д.).

Унитиол назначают в случае непереносимости (плохой переносимости) D-пеницилламина. Длительность одного курса лечения - 1 месяц, после чего лечение приостанавливают на 2,5-3 месяца. В большинстве случаев наступает улучшение общего состояния пациента, а также регресс неврологических симптомов (скованности, гиперкинезов). В случае доминирования гиперкинезов рекомендовано назначение небольших курсов нейролептиков, при ригидности - леводопы, карбидопы, тригексифенидила.

В случае тяжелого течения болезни Вильсона, при неэффективности консервативного лечения за рубежом прибегают к трансплантации печени. При положительном исходе операции состояние пациента улучшается, восстанавливается обмен меди в организме. В дальнейшем лечение пациента составляет иммуносупрессивная терапия. В России на сегодня постепенно внедряется в клиническую практику метод биогемоперфузии с изолированными живыми клетками селезенки и печени (т. н. аппарат «вспомогательная печень). Немедикаментозное лечение состоит в назначении диеты (стол №5) в целях исключения продуктов богатых медью (кофе, шоколад, бобовые, орехи и т. д.).

Прогноз и профилактика

В случае своевременного диагностирования болезни Вильсона и проведения адекватной медьснижающей терапии возможна нормализация общего состояние пациента и обмена меди в организме. Постоянный прием тиоловых препаратов по схеме, назначенной врачом-специалистом, позволяет поддерживать профессиональную и социальную активность пациента.

Для предотвращения рецидивов болезни Вильсона рекомендовано проведение лабораторных исследований крови и мочи пациента несколько раз в год. Необходим контроль следующих показателей: концентрация меди, церулоплазмина и цинка. Кроме того, рекомендовано проведение биохимического анализа крови, общего анализа крови, а также регулярные консультации у терапевта и невролога.

Болезнь Вильсона-Коновалова – патология врожденного характера, возникающая из-за мутационных изменений генов. Генная мутация нарушает естественный обмен меди в организме, задерживая ее вывод. В результате накопления металла в органах (печени, почках и мозге) начинается общая интоксикация организма. Токсическое воздействие меди распространяется и на нервную систему.

Болезнь не имеет широкого распространения и характеризуется стремительным развитием. Без соответствующей терапии приводит к летальному исходу. К патологии более склонны мужчины: процентное содержание пациентов мужского и женского пола сводится 4 к 1.

Чаще всего симптоматика болезни начинает проявляться в период полового созревания. Однако известны случаи, когда патология диагностируется после 20 лет.

Болезнь Вильсона-Коновалова наследуется как рецессивный аутосомный признак. Это значит, что наследственная предрасположенность возникает только при условии наличия аномального гена у обоих родителей.

Патологию вызывают мутационные изменения гена, который несет ответственность за синтезирование белка, осуществляющего транспортировку меди. Он располагается в 13 хромосоме и называется АТР 7 В.

Существует 80 видов мутационных изменений гена. Наиболее опасной формой считается его разрушение, которое приводит к стремительному и опасному развитию заболевания.

Позднее развитие симптоматики заболевания способствует его более медленному течению.

Нарушение обмена меди вызывает такие последствия:

• Блокировка вывода металла с желчью из организма;
• Накопление элемента в тканях печени;
• Повсеместное отравление организма.

В результате медь накапливается в избытке в тканях и отравляет их. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется сочетанием хронического поражения печени и тяжелыми неврологическими расстройствами с дегенеративными изменениями в чечевичном ядре, в меньшей степени в бледном шаре, больших полушариях и мозжечке, а также вовлечением в процесс органов зрения и почек.

Причины болезни Вильсона

Болезнь Вильсона - наследственное, поддающееся лечению заболевание, при котором происходит постепенное накопление меди в печени, головном мозге (преимущественно в базальных ядрах), роговице, почках, что вызывает тяжелые функциональные нарушения, ведущие к необратимым повреждениям. Без лечения заболевание заканчивается смертью, однако своевременная постановка диагноза и лечение устраняют или предотвращают его симптомы.

Болезнь Вильсона наследуется аутосомно-рецессивно. Распространенность гетерозигот по мутантному гену составляет 1:200, а гомозигот - 1:30 000. Ген, ответственный за болезнь Вильсона, расположен на 13-й хромосоме вблизи гена, кодирующего эстеразу D. У 95% больных наблюдается дефицит или полное отсутствие церулоплазмина (сывороточный белок, играющий главную роль в транспорте меди). Это обусловлено снижением транскрипции гена церулоплазмина, расположенного на 3-й хромосоме.

Медь (Cu) - важнейший микроэлемент, который входит в состав ферментов, например цитохромоксидазы, тирозиназы, супероксиддисмутазы и др.

Метаболизм меди. Поступление Cu в организм в норме составляет приблизительно 2-5 мг в сутки, из которых 40-60 % всасываются в желудке и верхнем отделе двенадцатиперстной кишки. С помощью переносчика Си поступает в клетки печени, связывается с белками или включается в состав церулоплазмина (ферроксидаза), который относительно прочно связывает шесть атомов Cu. В комплексе с церулоплазмином Cu выделяется в плазму (приблизительно 93 % от содержания в плазме), где она окисляет Fe 2+ в Fe 3+ . Незначительное количество Cu, связанное с церулоплазмином, высвобождается в периферических тканях. Экскреция Cu в желчь осуществляется с помощью АТФазы Р-типа, которая называется Cu-АТФаза (АТР7В). «Состарившийся», не содержащий сиаловых кислот церулоплазмин разрушается в печени, Си высвобождается, прочно связывается с белками желчи и выводится из организма с калом. В сутки выделяется приблизительно 1,2 мг меди.

Болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация) - аутосомно-рецессивное нарушение метаболизма Cu, при котором в печени, ЦНС, глазах и других органах происходит ее избыточное отложение. Заболевание вызывается мутациями гена АТР7В, кодирующего белок CU-ATP7B. Мутация приводит к снижению выведения значительного количества Cu с желчью и уменьшению включения Cu в церулоплазмин. В результате при общей концентрации Си ниже нормы в печени и затем в плазме накапливается свободная или слабо связанная медь. В такой форме Cu токсична, поскольку связывается преимущественно с сульфгидрильными группами белков и способствует образованию свободных радикалов O 2 и перекисному окислению липидов.

Накопление свободной Cu вызывает развитие анемии и хронического гепатита, который впоследствии приводит к циррозу. При молниеносном гепатите из некротически измененной ткани печени внезапно высвобождается большое количество Cu, что может вызвать гемолитический криз. Накопление Cu в ЦНС приводит к многочисленным и разнообразным неврологическим, нервно-мышечным и психогенным расстройствам. Отложение Cu в виде зернистой массы в десцеметовой оболочке глаз способствует образованию кольца Кайзера-Флейшера по периферии роговицы. В патологический процесс могут вовлекаться почки, скелет и сердце. Поскольку избыточное отложение Си обусловлено мутацией гена АТР7В, излечение от болезни Вильсона возможно путем трансплантации печени.

Обмен меди при болезни Вильсона

Концентрация меди в печени новорожденного в 6-8 раз выше, чем в печени взрослого человека. В первые 6 мес жизни она снижается до 30 мг на 1 г сухой ткани, а затем на протяжении всей жизни остается неизменной благодаря тщательной регуляции всасывания меди в кишечнике, ее транспорта в печень, запасания там с помощью сывороточных и тканевых белков и выведения из организма через желчь.

Всасывание и выведение меди . Среднее суточное потребление меди составляет от 2 до 5 мг, примерно 50% этого количества всасывается в проксимальном отделе тонкой кишки и нековалентно связывается с альбумином плазмы. В печени медь высвобождается и связывается со специфическими "белками, в частности с цитохром-с-оксидазой и церулоплазмином, либо захватывается лизосомами и экскретируется в желчь. Есть два основных пути, посредством которых медь покидает печень.

• Синтез медьсодержащего белка церулоплазмина и его поступление в кровоток.
• Экскреция с желчью.

Генетические нарушения . Повышенное накопление меди при болезни Вильсона обусловлено пониженным выведением ее с желчью, а не с повышенным всасыванием в кишечнике. Причиной являются мутации гена АТР7В, расположенного на 13-й хромосоме. Этот ген кодирует Cu 2+ -АТФазу, которая экс-лрессируется в печени, почках и плаценте. В результате мутаций нарушается транспорт меди из печени в желчь, и ионы меди накапливаются в гепатоцитах. Cu 2+ -АТФаза присутствует главным образом в трансцистернах аппарата Голыхжи, где обеспечивает экскрецию меди в желчь, а также ее связывание с церулоплазмином. При недостатке функциональной АТФазы снижается количество меди, которая может связываться с церулоплазмином. В этом случае церулоплазмин, не содержащий меди (апоцерулоплазмин), попав в кровоток, быстро разрушается. Поэтому отличительной чертой болезни Вильсона служит пониженное содержание церулоплазмина в плазме.

Токсическое действие меди при болезни Вильсона

Острое отравление . Попадание внутрь солей меди в количестве, выраженном граммами, вызывает тяжелое поражение ЖКТ и других органов; иногда развивается некроз печени. Однако чаще всего рвота и понос, вызванные попаданием в ЖКТ солей меди, защищают организм больного от тяжелых последствий отравления.

Хроническое поражение . Избыток меди в печени может быть следствием не только болезни Вильсона; он возможен при первичном билиарном циррозе, атрезии внепеченочных желчных путей, индийском детском циррозе и других заболеваниях, сопровождающихся хроническим холестазом. Избыток меди в печени может обострять течение основного патологического процесса за счет прямого повреждения органелл гепатоцитов или стимуляции фиброза.

Симптомы и признаки болезни Вильсона

Проявления болезни Вильсона разнообразны. Она может протекать под маской различных неврологических и психических расстройств, проявляться бессимптомным повышением активности аминотрансфераз, как хронический активный гепатит, острый некроз печени, цирроз печени, приобретенная гемолитическая анемия, почечная недостаточность, а также вызывать офтальмологические нарушения, такие как халькоз хрусталика и кольца Кайзера- Флейшера.

Поражение печени . В детстве это наиболее распространенное проявление болезни Вильсона. С симптомами поражения печени к врачу обращаются примерно 40% больных. Увеличение концентрации меди в печени в 30-50 раз не сопровождается никакими клиническими проявлениями, поэтому ранее 6 лет симптомы поражения печени не появляются. Однако к 15 годам они имеются у половины больных. Таким образом, характерная для болезни Вильсона клиническая картина развивается в основном у детей постарше, подростков, молодых взрослых и, редко, в зрелом возрасте.

Поражение печени при болезни Вильсона может принимать разные формы.

• Чаще всего заболевание начинается постепенно и протекает как хроническое. Характерны слабость, недомогание, отсутствие аппетита, легкая желтуха, спленомегалия, изменения в биохимических показателях функции печени.
• Возможен острый некроз печени с нарастающей желтухой, асцитом и печеночной недостаточностью, который, как правило, заканчивается смертью, особенно при развитии гемолитической анемии.
• У некоторых больных наблюдается клиническая картина, типичная для постнекротического цирроза, - сосудистые звездочки, спленомегалия, портальная гипертензия, кровотечения из варикозных вен пищевода, тромбоцитопения, имитирующая идиопатическую тромбоцитарную пурпуру. Активность печеночных ферментов может быть нормальной. Возможность болезни Вильсона всегда следует учитывать у больного моложе 30 лет при отрицательных серологических пробах на вирусные гепатиты; при наличии в анамнезе хронического активного гепатита; при наличии ювенильного цирроза печени, криптогенного цирроза печени или цирроза печени у ближайших родственников. Хотя болезнь Вильсона обнаруживают менее чем у 5% такихбольных, это одно из немногих заболеваний печени, для которого существует специфическое, эффективное лечение.

Гистологическая картина . У болезни Вильсона нет достаточно характерной гистологической картины, чтобы диагноз можно было поставить на оснований биопсии печени. На ранних стадиях заболевания, когда медь диффузно распределена в цитоплазме, она не выявляется при окрашивании родамином или рубеановой кислотой. На этой стадии развивается жировая инфильтрация гепатоцитов, ядра гепатоцитов вакуолизированы и содержат гликоген. Затем жировая дистрофия печени переходит в фиброз и наконец в цирроз. По мере прогрессирования заболевания избыток меди накапливается в лизосомах гепатоцитов; в отдельных узлах регенерации ее можно выявить при гистохимическом окрашивании. Однако из-за неравномерного распределения меди между узлами регенерации и различной эффективности окрашивания отрицательный результат окраски биоптата родамином или рубеановой кислотой не исключает болезнь Вильсона. Характерна лимфоцитарная инфильтрация паренхимы печени. Возможны холестаз, очаговый некроз и наличие телец Меллори. В других случаях гистологическая картина напоминает острый или хронический активный гепатит. После развития крупноузлового цирроза микроскопическая картина становится неспецифичной. Видны жировые капли в цитоплазме гепатоцитов, вакуолизированные ядра, содержащие гликоген, и цитоплазматические включения, содержащие обогащенные медью гранулы липофусцина.

Неврологическая симптоматика - одно из наиболее частых проявлений болезни Вильсона; обычно она появляется в возрасте от 12 до 32 лет.

Наиболее типично следующее.

1. Нарушения координации затрагивают в первую очередь тонкие движения, в,связи с чем появляются затруднения при письме, печатании и игре на пианино.
2. Тремор, как правило, наблюдается в покое, но усиливается при произвольных движениях и эмоциональном напряжении. Интенсивность его различна -от легкого тремора одной руки до генерализованного тремора верхних конечностей, языка и головы. Он может быть медленным, крупноразмашистым или хореоатетоидным. Дистония, мозжечковая походка, спастичность и ригидность - поздние неврологические проявления болезни Вильсона.
3. Дизартрия начинается с затруднений в произношении слов, затем развиваются смазанность речи, ослабление голоса и афазия.
4. Повышенное слюноотделение наблюдается уже на ранних стадиях заболевания.
5. Дисфагия обусловлена нарушением функции мышц рта и глотки и со временем прогрессирует. У больных затруднено глотание, что ведет к отрыгиванию и аспирации пищи.

Психические нарушения развиваются почти у всех больных и могут проявляться в виде трудностей адаптации у подростков, тревожности, истерии, маниакально-депрессивного или шизоаффективного психоза. Психотропные препараты могут обострить неврологическую симптоматику болезни Вильсона и ухудшить состояние больного.

Гематологические проявления . Изредка болезнь Вильсона сопровождается гемолитической анемией с отрицательной пробой Кумбса и желтухой, которая может быть преходящей и носить доброкачественный характер, но может быть проявлением острого некроза печени. Гемолиз при остром некрозе печени вызван внезапным попаданием в кровоток меди из погибших гепатоцитов. При этом в крови резко возрастает концентрация свободной и увеличивается ее экскреция с мочой.

На фоне портальной гипертензии и спленомегалии гиперспленизм может вызвать тромбоцитопению и панцитопе-нию. Нарастающее нарушение функции печени ведет также к дефициту факторов свертывания и кровотечениям.

Нарушение функции почек связано с отложением меди в их паренхиме. Оно может проявляться снижением СКФ, возможно также поражение проксимальных почечных канальцев, напоминающее синдром Фанкони, с почечным канальцевым ацидозом, протеинурией и микроскопической гематурией.

Клинически на ранней стадии заболевание начинается с хронического неспецифического гепатита, признаков цирроза печени в виде диспепсических явлений, желтухи, неярко выраженного болевого синдрома в правой половине живота, наличия внепеченочных знаков, геморрагических диатезов. Ранним признаком поражения печени считают гепатомегалию, спленомегалию, желтуху, анорексию. Затем развиваются признаки функциональной недостаточности печени, нарастание явлений портальной гипертензии и явлений гиперспленизма.

Изменения со стороны печени состоят из клинических проявлений гепатита с астенизацией, желтухой, болью в животе и диспепсическими явлениями, гипераминотрансфераземией, гипоальбуминемией и умеренной гипергаммаглобулинемией или в виде вялотекущего или медленно прогрессирующих форм цирроза печени. При брюшной форме болезнь протекает по типу подострой дистрофии печени и больной погибает в состоянии печеночной комы до появления неврологических расстройств. Неврологические признаки могут развиваться исподволь или проявиться внезапно. В таких случаях неврологическая симптоматика выступает на первое место и выражается дрожанием рук, нарастанием тонуса мускулатуры, переходящим в выраженную ригидность. В дальнейшем развивается адинамия движений; возникают клонические и тонические судороги.

Со стороны нервной системы отмечаются экстрапирамидные расстройства: размашистый тремор конечностей, головы, изменения речи почерка, при прогрессировании болезни ригидность мышц, сменяющаяся миогенными контрактурами и обездвиженностью, снижение памяти. Ввиду длительных спазмов мускулатуры возникают различные вычурные позы. Типичным признаком заболевания являются роговичные кольца Кайзера - Флейшера - отложение зеленовато-бурого пигмента, содержащего медь. Выявляются поражения почек, костно-суставной системы в виде артропатий, диффузного остеопороза. В моче увеличивается количество меди до 1000J (норма суточная 100j), аминоацидурия до 2000 мг (в сутки 100-350 мг).

Диагностика болезни Вильсона

Сывороточная концентрация церулоплазмина при болезни Вильсона в 95% случаев ниже 1,3 мкмоль/л. Однако этого мало, чтобы поставить диагноз болезни Вильсона - примерно у 20% гетерозигот по мутантному гену количество церулоплазмина тоже снижено. При остром некрозе печени и у 15% больных с поражением печени как единственным проявлением заболевания концентрация церулоплазмина, являющегося белком острой фазы воспаления, может быть несколько повышена.

Концентрация меди в сыворотке . Так как церулоплазмин является основным белком, отвечающим за транспорт меди в крови, общая концентрация меди в сыворотке при болезни Вильсона часто снижена, однако концентрация свободной меди повышена, что и способствует ее отложению в различных тканях. Определение концентрации свобод ной меди в сыворотке - наиболее надежный метод предварительной диагностики болезни Вильсона. Ее вычисляют как разницу между общим содержанием меди в сыворотке и ее количеством, связанным с церулоплазмином.

Экскреция меди с мочой . Свободная медь в сыворотке легко выводится почками, поэтому при болезни Вильсона экскреция меди с мочой увеличена.

Биопсия печени . Для получения достоверного результата образец ткани должен быть достаточно большим (желательно, чтобы длина столбика ткани была не менее 1 см) и не загрязненным следами меди (использование одноразовых игл для биопсии снижает этот риск). Биопсия трансъюгулярным доступом не позволяет получить количество ткани, достаточное для количественного анализа. Другие заболевания, в частности первичный и вторичный билиарный цирроз, длительная обструкция желчного протока, также могут сильно повысить содержание меди в печени за счет нарушения ее экскреции с желчью. Однако у этих больных повышен уровень церулоплазмина в сыворотке.

В отдельных случаях при нормальном содержании церулоплазмина в сыворотке и невозможности провести биопсию из-за нарушений свертывания крови проводят нагрузочную пробу с изотопом меди 64Cu , имеющим период полураспада 12,8 ч. Препарат принимают внутрь (2 мг) или вводят в/в (500 мг), после чего отмечают зависимость концентрации радиоактивной меди в сыворотке от времени.

Если болезни Вильсона нет, радиоактивная медь появляется в сыворотке и снова исчезает через 4-6 ч. После того как изотоп захватывается печенью и связывается с вновь синтезированным церулоплазмином, наблюдается второй пик радиоактивности в сыворотке. При болезни Вильсона второй пик отсутствует, поскольку количество захватываемой для связывания с церулоплазмином меди снижено.

Кольца Кайзера-Флейшера всегда обнаруживают больных с неврологическими проявлениями болезни Вильсона; если имеется только поражение печени, они могут отсутствовать. Если кольца Кайзера-Флейшера не видны невооруженным глазом, проводят исследование с помощью щелевой лампы.

Для острого некроза печени при болезни Вильсона характерно сочетание низкой активности ЩФ и лишь небольшого повышения активности аминотрансфераз с желтухой, клиническими и гистологическими признаками некроза печени. Диагностическую ценность представляет также низкое отношение активности ЩФ к уровню общего билирубина.

Все братья и сестры больных должны пройти обследование на наличие у них болезни Вильсона. Проводится физикальное исследование.

Лечение болезни Вильсона

Лечение определяется особенностями течения заболевания, наличием признаков активности воспалительного процесса в печени, асцита, анемии и других осложнений.

Без лечения болезнь Вильсона приводит к прогрессирующему поражению печени, головного мозга и почек. До конца 1940-х гг. большинство больных умирали, не дожив до 30 лет. Прогноз значительно улучшился после появления в 1950-х гг. пеницилламина, комплексобразующего соединения, связывающего ионы меди. Очень важно твердо установить наличие заболевания, поскольку лечение необходимо проводить всю жизнь.

Диета

Потребление меди не должно превышать 1 мг/сут. Из пищи исключают продукты, богатые медью, такие как субпродукты (печень, почки и т. д.), моллюсков и ракообразных, сухие бобы и горох, цельную пшеницу и шоколад.

Пеницилламин

Пеницилламин был первым препаратом для лечения болезни Вильсона на всех стадиях. Он образует комплексные соединения с тяжелыми металлами, особенно с медью, и облегчает их выведение с мочой, снижая таким образом концентрацию меди в плазме и способствуя ее выходу из тканей в кровоток Кроме того, пеницилламин обладает противовоспалительными свойствами и может подавлять синтез коллагена, препятствуя фиброзу. Пеницилламин вызывает авитаминоз В, поэтому одновременно с ним назначают пиридоксин.

Пеницилламин назначают внутрь. Чем раньше начато лечение, тем лучше результаты. Гистологические нарушения уменьшаются, а многие из симптомов исчезают; однако уже имеющийся цирроз, портальная гипертензия и некоторые неврологические нарушения (дистония, ригидность, дизартрия, деменция) могут быть необратимы. В первые недели лечения у 20% больных наблюдаются такие побочные эффекты, как лихорадка, сыпь, увеличение лимфоузлов, полинейропатия, лейкопения и тромбоцитопения. Чтобы справиться с ними, обычно достаточно снизить дозу пеницилламина или на некоторое время прервать лечение, а затем начать его вновь, медленно наращивая дозу. При тяжелых побочных эффектах (лекарственный волчаночный синдром, нефротический синдром, пузырчатка и эластоз кожи, миастения, тромбоцитопения, тяжелая артралгия), которые наблюдаются у 5-10% больных, назначают другой комплекс-образующий препарат, например триентин.

Триентин

Триентин, как и пеницилламин, связывает медь и способствует ее экскреции с мочой. Хотя его способность выводить медь через почки выражена слабее, чем у пеницилламина, по клинической эффективности препараты сравнимы. Триентин вызывает меньше побочных эффектов, чем пеницилламин, и не вызывает аллергических реакций. При передозировке препарата с развитием дефицита меди возможны сидеробластная анемия и токсическое поражение костного мозга, обратимые при снижении дозы триентина. Во время беременности прием обоих препаратов не прерывают. Нерегулярный прием или прекращение приема пеницилламина или триентина часто ведут к возобновлению симптомов или острому некрозу печени.

Препараты цинка

Сульфат цинка эффективен при болезни Вильсона, особенно при непереносимости средств, усиливающих экскрецию меди с мочой. Цинк индуцирует синтез металлотионеина в кишечнике, увеличивая тем самым связывание меди эпителиальными клетками слизистой кишечника и предотвращая ее системное всасывание. Цинк может также индуцировать синтез металлотионеина в гепатоцитах, снижая таким образом токсическое действие меди. У некоторых больных большие дозы цинка вызывают головную боль, схваткообразную боль в животе, раздражение слизистой желудка и потерю аппетита. Кроме того, цинк препятствует всасыванию железа, вызывает аутоиммунные реакции и влияет на состав липопротеидов в сыворотке.

Терапия цинком может дополнять стандартное лечение комплексобразующими препаратами - пеницилламином или триентином. Однако есть данные, что образование комплексов цинка с пеницилламином может снизить эффективность обоих препаратов при комбинированной терапии. Не рекомендуется начинать лечение с цинка как монотерапии при симптоматической болезни Вильсона; однако он подходит для поддерживающего лечения с целью поддержания отрицательного баланса меди. Ацетат цинка переносится лучше, чем хлорид или сульфат.

Тетратиомолибдат

Тетратиомолибдат препятствует всасыванию меди в кишечнике, связывая ее в прочной, метаболически неактивной форме. Он показан к применению у больных, которые не переносят пеницилламин, однако отсутствует на фармацевтическом рынке США и Канады. Тетратиомолибдат хорошо переносится, но описано как минимум 2 случая угнетения кроветворения, вызванных им. Прежде чем препарат можно будет с уверенностью применять при болезни Вильсона, нужны дальнейшие клинические исследования.

Контроль эффективности лечения

Контроль эффективности лечения: регулярное физикальное исследование, осмотр роговицы с помощью щелевой лампы с целью выявить исчезновение колец Кайзера-Флейшера.

Заметное клиническое улучшение наступает лишь через 6- 12 мес непрерывного лечения.

Острый некроз печени

У небольшого числа больных он может быть первым проявлением болезни Вильсона. Острый некроз печени может развиться также вследствие несоблюдения режима медикаментозного лечения. У небольшого числа больных, несмотря на описанное выше лечение, все равно развивается цирроз печени и печеночная недостаточность.

Трансплантация печени

Трансплантация печени позволяет спасти жизнь при остром некрозе печени или необратимой печеночной недостаточности, обусловленными болезнью Вильсона. После трансплантации метаболические нарушения исчезают, и наступает излечение. Замещение пораженной печени, в которой экспрессируется продукт мутантного гена АТР7В, донорским органом, экспрессирующим нормальный белок, нормализует метаболизм меди в печени. Таким образом, в пересаженной печени медь уже не накапливается.

К сожалению, внепеченочные проявления болезни Вильсона после трансплантации печени проходят не всегда. Поэтому в отсутствие печеночной недостаточности только для устранения внепеченочных проявлений заболевания (например, неврологических нарушений), трансплантация не рекомендуется. В настоящее время изучается возможность трансплантации гепатоцитов как альтернативы трансплантации целой печени.

Болезнь Вильсона - Коновалова имеет много других названий: болезнь Вестфаля, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия. Данная патология имеет наследственный тип передачи, то есть передается от родителей к детям. В ее основе лежит патофизиологический механизм накопления меди в организме. В данном случае она скапливается в большом количестве в головном мозге, печени, почках и отравляет их, оказывая токсическое действие. Чаще всего болезнь манифестирует в молодом возрасте от 15 до 40 лет, преимущественно болеют мужчины. В детстве она протекает без выраженной симптоматики, а клиническая картина начинает проявляться в пубертате. Частота выявления болезни Вильсона - Коновалова - 30 случаев на 1 000 000 человек.

Этиология: причины болезни Вильсона - Коновалова

Эта патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что родители - носители мутантного гена данной болезни, а проявляется она у потомства 1:4, то есть у 1 из 4 детей. У больного ребенка генетически обусловлен дефект вещества, которое принимает участие в обмене меди в организме.

Патогенез болезни Вильсона - Коновалова

Основа патофизиологического механизма этого заболевания – нарушения механизма вывода меди и постепенное её накопление в клетках нервной системы (чаще всего страдают базальные ганглии), печени, почек. Поражает медь и роговицу глаза.

Токсическое воздействие меди на печень приводит к развитию цирроза (смешанного, крупноузлового). При поражении головного мозга чаще всего страдает черная субстанция, базальные ганглии и зубчатое ядро мозжечка. Медь, которая откладывается в десцеметовой мембране зрительного анализатора, способствует образованию кольца Кайзера - Флейшера - зеленовато-бурой пигментации на периферии роговой оболочки. Накапливание меди в почках приводит к патологиям проксимальных канальцев.

Изменения, которые вызывает болезнь Вильсона - Коновалова, бывают цитотоксические и ангиотоксические. Первые выражаются в дистрофии макроглии (клеток головного мозга, размещающихся между нейронами) и клеток других органов, обусловленной нарушениями обмена нуклеиновых кислот. В конечном итоге эти процессы приводят к гибели клеток.

Ангиотоксические модификации - это атония мелких сосудов и нарушение строения их стенок. Такие изменения провоцируют стаз, периваскулярный отек, и как результат - гибель нервной ткани и кровоизлияния со следами в виде скоплений гемосидерина.

Болезнь Вильсона - Коновалова: симптомы

Клинически различают несколько видов симптомов болезни Вильсона-Коновалова. Первая групп признаков этого заболевания - поражение печени. Для неё характерны:

• интоксикация организма, которая происходит в результате нарушения дезинтоксикационной функции печени, то есть печень прекращает обезвреживать токсические вещества, что в итоге вызывает самоотравление организма;
• желтуха – данное состояние характеризуется желтизной кожных покровов и слизистых, а также склер глаз;
• лихорадка – у пациента поднимается температура тела до высоких цифр (39° С), в некоторых случаях возможен длительный субфебрилитет;
• боль в области правого подреберья;
• дискомфорт и чувство тяжести в области печени;
• увеличение печени при пальпации.

Вторая группа симптомов – проявления, свидетельствующие о вовлечении в патологический механизм нервной системы (возможны психические расстройства) У больного могут наблюдаться:

• агрессия;
• паралич;
• гиперкинез - постоянно повторяющиеся движения ног или рук;
• судороги, которые являются результатом резкой активизации клеток мозга, при наличии у больного слабого сознания, проявляющиеся обмороком в сопровождении частых мышечных подергиваний;
• проблемы с памятью;
• некоординированные движения;
• депрессивное состояние;
• проблемы со сном;
• нарушение речи;
• нарушение функции глотания.

Третья группа признаков болезни Вильсона - Коновалова - поражение прочих органов:

• кровь (понижение уровня эритроцитов, тромбоцитов);
• эндокринная система (бесплодие, проблемы с либидо, импотенция);
• глаза (образование кольца Кайзера-Фляйшера буроватого цвета вокруг роговицы);
• кости (остеомаляция и остеопороз, что проявляется их размягчением, частыми переломами);
• почки;
• кожа (пигментация, повышенная сухость);
• медная катаракта.

Формы болезни Вильсона - Коновалова и их симптомы

Относительно выраженности симптомов выделяется:

• Дрожательная форма , при которой у пациента постоянно дрожат руки, он медленно и монотонно разговаривает, сокращения мышц становятся постепенно более сильными. Течение этой формы болезни длительное, до 15 лет, и проявляется она, как правило, в возрасте от 20 до 30 лет.
• Брюшная , когда у больного наиболее выражено поражение печени, что становится причинной ранней смерти.
• Дрожательно-ригидная форма болезни Вильсона - Коновалова – форма, которая встречается чаще всего. При ней наблюдается субфебрилитет, поражение печени, сильное мышечное сокращение, дрожание конечностей.
• Ригидно-аритмогиперкинетическая - отличается очень быстрым процессом прогрессирования и вовлечением в патологический процесс мышц, связок, нервов, сердца. При этой форме смерть может наступить через несколько лет после начала проявления симптомов.
• Экстрапирамидно-корковая - считается очень редкой формой, при ней заметны типичные признаки болезни Вильсона - Коновалова, а на их фоне постепенно начинают преобладать параличи ног и рук. Смерть в данном случае наступает в среднем через 7 лет после начала заболевания.

Диагностика болезни Вильсона-Коновалова

Чтобы подтвердить диагноз, больному назначают полноценное обследование, в которое входит:

• сбор анамнеза, жалоб пациента, опрос;
• объективный осмотр. В данном случае врач может обнаружить при пальпации абдоминальной области боль, типичную триаду симптомов Вильсона - Коновалова (поражение нервной системы, печени, глаз);
• лабораторная диагностика;
• инструментальные методы

К лабораторным способам диагностики относятся:

1. Биохимия крови (функция печени, уровень микроэлементов).
2. Клин. анализ крови (анемия, лейкоцитоз).
3. Кал на яйца глист, цист.
4. Уровень содержания меди в сыворотке крови (в норме в диапазоне 20-40мкг%).
5. Общий анализ мочи (работа почек).
6. Анализ структуры гена.
7. Коагулограмма.
8. Анализ мочи на уровень выделения меди (в норме не более 40мкг%).
9. Копрограмма.
10. Кровь на гепатит.

Из инструментальных исследований могут быть задействованы :

1. Электрокардиография сердца.
2. УЗИ брюшной полости (оценивается текущее состояние таких органов как желчный пузырь, почки, желчевыводящие пути, печень, поджелудочная железа, кишечник).
3. Эластография. Это обследование печени с целью дифференциации типичного цирроза печени и болезни Вильсона - Коновалова.
4. Биопсия печени - это прижизненное взятие на исследование тканей печени, посредством тонкой иглы. Позволяет подтвердить диагноз и исключить рак. процесс.
5. Электроэнцефалография головного мозга.

Лечение болезни Вильсона-Коновалова

Существует два основных направления в процессе лечения болезни Вильсона-Коновалова - оперативное и консервативное.

Одним из принципов лечения считается диета. Она исключает из рациона или минимизирует потребление в пищу пациента таких продуктов как какао, мясо, грибы, морепродукты, соя, сухофрукты, орехи, бобовые.

Консервативная терапия является пожизненной, дозировку любого препарата в компетенции назначать и менять исключительно лечащий врач, так как самовольно вносимые изменения нередко провоцируют обострение патологии.

Все медикаменты подбираются индивидуально. В лечебную схему включают обычно такие средства:

• лекарства для ликвидации расстройств неврологического характера;
• средства блокировки поступления в кровь меди из ЖК;
• хелаты (нейтрализуют и связывают в организме медь);
• средства с желчегонным эффектом;
• противовоспалительные;
• препараты цинка для минимизации поступления в организм меди;
• микроэлементы и поливитамины;
• гепатопротекторы;
• иммуносупрессивные средства для подавления иммунитета, активизирующегося при интоксикации медью;
• антиоксиданты.

Важно: К хирургии прибегают в случае отсутствия эффекта от других методов лечения, и заключается оно в трансплантации печени.

Разделы по диагностике и лечению болезни Вильсона написаны в соответствии с Федеральным стандартом по оказанию мед.помощи при болезни Вильсона. Модератор - Полухина А.В., практикующий врач-терапевт.

Болезнь Вильсона - наследственное расстройство обмена меди, приводящее к избыточному отложению последней во внутренних органах (печени, роговице, головном мозге и др.). Основой заболевания является нарушение выделения меди с желчью. Вследствие избыточного накопления меди повышается продукция свободных радикалов и повреждаются ткани.

Ген болезни Вильсона, расположенный в 13-й хромосоме, кодирует структуру белка, транспортирующего медь.

Симптомы болезни Вильсона

Болезнь Вильсона проявляется разнообразными признаками. Наиболее часто выявляются признаки поражения печени (их характер варьирует от картины острого гепатита и печеночной недостаточности до хронического гепатита и цирроза), гемолитическая анемия и нервно-психические расстройства.

У большинства пациентов, независимо от варианта течения болезни и исходного состояния до момента развития симптоматики, имеется поражение печени той или иной степени выраженности. Признаки заболевания печени могут проявляться у пациента в любом возрасте.

Чаще болезнь Вильсона проявляется в возрасте 8-18 лет. Однако цирроз печени может обнаруживаться уже у детей до 5-летнего возраста. С другой стороны, болезнь Вильсона может развиться и у пожилых пациентов, сопровождаясь признаками тяжелого поражения печени, но без неврологической симптоматики или без кольца Кайзера - Флейшера (поражение роговицы глаза).

Диагностика

Заподозрить болезнь Вильсона можно на основе внешних признаков:

• изменение цвета кожных покровов (участки повышенной пигментации);
• появление кольца Кайзера-Флейшера (желто-коричневое кольцо по краям роговицы).

Основным лабораторным маркером заболевания является снижение уровня церулоплазмина крови.

Соединения меди могут откладываться в любом органе и ткани, вызывая в них патологические изменения, поэтому необходимо провести широкий спектр исследований для уточнения локализации и степени повреждений в организме.

Лабораторные исследования включают:

• общий анализ крови и мочи;
• развернутый биохимический анализ (общий белок, альбумин, железо, мочевина, креатинин , АЛТ, АСТ, билирубин +фракции, щелочная фосфатаза, сахар, холестерин , натрий, калий, медь);
• анализы на вирусы гепатитов и ВИЧ.

Изменения биохимических показателей могут свидетельствовать о поражении почек, печени (гепатит, цирроз).

В далеко зашедшей стадии возможно снижение уровня тромбоцитов , лейкоцитов, анемии в общем анализе крови, что обусловлено развитием гиперспленизма (повышенная функция селезенки) при портальной гипертензии .

В коагулограмме выявляются сдвиги в сторону снижения свертываемости крови. Повышение уровня меди в крови прямо указывает на данное заболевание. Также исследуется содержание меди и билирубина в моче.

Обследование желудочно-кишечного тракта направлено на выявление очагов отложения меди, а также на диагностику осложнений поражения печени (она страдает в первую очередь). Проводится:

• УЗИ органов брюшной полости с осмотром сосудов печени;
• магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ);
• биопсия печени - инвазивный, но наиболее достоверный метод обследования.

Другим органом, который часто поражается при болезни Вильсона, является головной мозг. Часто странности в поведении больного первыми замечают родственники:

• расстройства речи;
• нарушение координации движений, походки;
• «маскообразное» лицо;
• и др.

Это должно послужить поводом для обращения к врачу-неврологу и проведению соответствующего обследования: электроэнцефалограмма (ЭЭГ), МРТ головного мозга .

Из методов обследования сердечно-сосудистой системы при болезни Вильсона наиболее информативны ЭКГ и ЭХО-КГ, которые позволяют выявить нарушения ритма и признаки сердечной недостаточности . Кроме этого, всегда проводится рентген органов грудной клетки.

Обязательна консультация офтальмолога с осмотром глазного дна и проведением биомикроскопии конъюнктивы с помощью щелевой лампы с целью выявления отложений меди (кольцо Кайзера-Флейшера).

Дифференциальная диагностика необходима для разграничения болезни Вильсона и заболеваний печени (вирусные гепатиты , цирроз, стеатоз), заболеваний ЦНС (цереброваскулярная болезнь, энцефалопатии), системных заболеваний (склеродермия) и др.

Вы можете ознакомиться с официальным Федеральным стандартом лечения , на основании которого написана эта статья.

Лечение болезни Вильсона

Лечение болезни Вильсона ведет врач-терапевт с обязательной консультацией генетика и с привлечением других специалистов в зависимости от преимущественного поражения того или иного органа (невролог, офтальмолог, гастроэнтеролог, кардиолог).

Основным препаратом в медикаментозной терапии данного заболевания в настоящее время является пеницилламин (купренил) в дозе 1,5г в сутки. Препарат принимается за 30 минут до еды длительное время до достижения ремиссии, а затем дозу можно снизить до 500мг в сутки. Одновременно назначаются витамины группы В (например, мильгамма по 1 драже 3 раза в день).

Лечение следует проводить под строгим лабораторным контролем (общий анализ мочи 1 раз в неделю, биохимический - 1 раз в месяц) и только под наблюдением врача.

Дополнительно используются другие лекарственные средства по показаниям:

• при болевом синдроме - спазмолитики (например, но-шпа) и анальгетики;
• при диспепсических явлениях - ферментные препараты (наиболее эффективным в настоящее время считается креон);
• при поражении печени необходим прием препаратов урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк, урсосан) длительно, а также других гепатопротекторов (силибинин, берлитион).

Помимо медикаментозной терапии необходим комплекс мероприятий, направленный на изменение образа жизни:

• полный отказ от алкоголя;
• исключение гепатотоксичных лекарственных средств по возможности;
• соблюдение диеты с пониженным содержанием меди.

Диета при болезни Вильсона

Необходимо ограничение потребления таких продуктов, как

• печень, почки,
• баранина, свинина,
• утки, гуси,
• рыба и морепродукты,
• сухофрукты и орехи,
• грибы, бобовые,
• молочный шоколад и какао.

Лечение при болезни Вильсона проводится пожизненно. Так как болезнь является наследственной (аутосомно-рецессивный тип наследования), то при планировании деторождения обязательна консультация генетика.

Прогноз относительно благоприятный при раннем начале лечения.