Причины, симптомы и разновидности гемоглобинурии. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Что такое болезнь Маркиафавы-Микели

Болезнь Маркиафавы-Микели - достаточно редкая форма приобретенной гемолитической анемии, характеризующаяся нарушением структуры эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, сопровождающаяся признаками внутрисосудистого разрушения эритроцитов. При этом очень часто наблюдаются увеличение гемоглобина, гемосидеринурия (гемосидерин в моче), повышение свободного гемоглобина плазмы. Болезнь нередко осложняется тромбозами периферических вен и сосудов внутренних органов.

Болезнь была подробно описана в 1928 г. Markiafava под названием «гемолитическая анемия с постоянной гемосидеринурией», затем в том же году Micheli и названа болезнью Маркиафавы - Микели.

Общее распространенное название заболевания «пароксизмальная ночная гемоглобинурия» (ПНГ).

Данное название мало соответствует сути заболевания, так как при этой болезни нет ни настоящих пароксизмов, ни обязательной гемоглобинурии.

Внутрисосудистое разрушение эритроцитов с гемосидеринурией, кроме болезни Маркиафавы – Микели, наблюдается при ряде других заболеваний. Оно обнаруживается при многих формах аутоиммунной гемолитической анемии как с тепловыми, так и с Холодовыми антителами, особенно при формах с тепловыми гемолизинами; постоянное внутрисосудистое разрушение эритроцитов выявляется при некоторых формах наследственных гемолитических анемий, связанных с нарушением структуры мембраны эритроцита.

Болезнь Маркиафавы - Микели относится к числу редких форм гемолитической анемии.

Причины (этиология) болезни Маркиафавы-Микели

В настоящее время не вызывает сомнений, что при болезни Маркиафавы - Микели причиной повышенного разрушения эритроцитов является их дефект. Это было доказано при переливаниях донорских эритроцитов больным и эритроцитов больных здоровым людям.

Патогенез (что происходит?) во время болезни Маркиафавы-Микели

При болезни Маркиафавы - Микели поражаются не только эритроциты, но и лейкоциты и тромбоциты. Уменьшение количества этих форменных элементов связано, с одной стороны, с некоторым уменьшением их производства, с другой - с нарушением их структуры и ускоренным разрушением. Было доказано, что тромбоциты и лейкоциты больных синдромом Маркиафавы - Микели обладают повышенной чувствительностью к воздействию комплемента. Они во много раз чувствительнее к действию изоагглютининов, чем донорские тромбоциты и лейкоциты. Другими словами, тромбоциты и лейкоциты имеют тот же дефект мембраны, что и эритроциты.

На поверхности эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов не удается обнаружить иммуноглобулинов самыми чувствительными методами и таким образом показать принадлежность болезни Маркиафавы - Микели к группе аутоагрессивных заболеваний.

Убедительно доказано существование двух самостоятельных популяций эритроцитов при болезни Маркиафавы Микели. Наиболее стойкие клетки у здорового человека, ретикулоциты, оказываются наиболее хрупкими при болезни Маркиафавы - Микели.

Идентичность поражения мембраны эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов указывает на то, что патологическую информацию, скорее всего, получает клетка, следующая за стволовой: общая клетка – предшественница миелопоэза.

Описаны единичные случаи развития быстрого лейкоза на фоне этой болезни.

Главную роль в механизме развития тромботических осложнений приписывают внутрисосудистому распаду эритроцитов и стимуляции свертывания факторами, освобождающимися из клеток во время их распада. Было доказано, что ретикулоциты содержат большое количество факторов, способствующих свертыванию крови.

При болезни Маркиафавы - Микели разрушаются в основном ретикулоциты; может быть, этим следует объяснить высокую частоту тромботических осложнений при болезни Маркиафавы - Микели и сравнительную редкость таких осложнений при других формах гемолитических анемий с выраженным внутрисосудистым гемолизом.

Симптомы (клиническая картина) болезни Маркиафавы-Микели

Болезнь чаще начинается внезапно. Больной жалуется на слабость, недомогание, головокружение. Иногда больные обращают внимание на небольшую желтизну склер. Обычно наиболее распространенной первой жалобой является жалоба на боли: сильные головные боли, боли в области живота. Возможно бессимптомное течение заболевания, и тогда лишь склонность к повышенному тромбообразованию заставляет больного обратиться к врачу. Гемоглобинурия редко бывает первым симптомом болезни.

Приступы боли в животе - один из характерных признаков болезни Маркиафавы -Микели. Локализация боли может быть самой различной. Описаны операции в связи с подозрением на острый аппендицит, язву желудка, желчнокаменную болезнь, вплоть до удаления части желудка у таких больных. Вне криза болей в животе, как правило, не бывает. Нередко к болям в животе присоединяется рвота. Вероятно, боли в животе связаны с тромбозами мелких мезентериальных сосудов. Нередко наблюдаются тромбозы периферических сосудов. Тромбофлебит встречается у 12% больных с болезнью Маркиафавы - Микели, как правило, при этом поражаются вены конечностей. Описаны тромбозы сосудов почек. Тромботические осложнения - наиболее частая причина смерти при болезни Маркиафавы – Микели.

При обследовании больного выявляются бледность с небольшим желтушным оттенком, одутловатость лица, иногда излишняя полнота. Небольшое увеличение селезенки возможно, но не обязательно. Печень нередко увеличена, хотя это также не является специфическим признаком болезни.

Болезнь Маркиафавы - Микели сопровождается признаками внутрисосудистого гемолиза, в первую очередь повышением свободного гемоглобина плазмы, наблюдаемым почти у всех больных. Однако выраженность такого повышения различна и зависит от того, в какой период болезни проводилось исследование. В период криза этот показатель значительно возрастает, увеличивается также количество метальбумина плазмы. Уровень свободного гемоглобина зависит и от содержания гаптотлобина, фильтрации гемоглобина в почках, скорости разрушения комплекса гемоглобин - гаптоглобин.

При прохождении через канальцы почек гемоглобин частично разрушается, откладывается в эпителии канальцев, что приводит к выделению с мочой гемосидерина у большинства больных. Это важный признак болезни. Иногда гемосидеринурия выявляется не сразу, лишь в процессе динамического наблюдения за больным. Следует также отметить, что гемосидерин выделяется с мочой при ряде других заболеваний.

Диагностика болезни Маркиафавы-Микели

Содержание гемоглобина у больных с болезнью Маркиафавы - Микели колеблется от 30 до 50 г/л в период обострения, до нормы - в период улучшения. Содержание эритроцитов снижается соответственно снижению гемоглобина. Цветовой показатель долго остается близким к единице. Если больной теряет много железа с мочой в виде гемосидерина и гемоглобина, то содержание железа постепенно падает. Низкий цветовой показатель наблюдается приблизительно у половины больных. Иногда повышен уровень гемоглобина F, особенно при обострении.

У значительной части больных содержание ретикулоцитов бывает повышенным, но сравнительно невысоким (2-4%). Иногда в эритроцитах обнаруживаются точечные дефекты. Количество лейкоцитов при болезни Маркиафавы – Микели в большинстве случаев снижено. У многих больных количество лейкоцитов составляет 1,5-3,0 Ч 109/л, но иногда снижается до очень низких цифр (0,7-0,8 Ч 109/л). Лейкопения у большинства больных обусловлена уменьшением количества нейтрофилов. Однако иногда при болезни Маркиафавы - Микели содержание лейкоцитов бывает нормальным и редко повышенным до 10-11 Ч 109 г/л.

При болезни Маркиафавы - Микели снижается фагоцитарная активность нейтрофилов. Тромбоцитопения тоже встречается часто, однако снижения агрегации не наблюдается. Вероятно, с этим связана редкость геморрагических осложнений, хотя количество тромбоцитов иногда падает до очень низких цифр (10-20 Ч 109/л). Обычно у большинства больных содержание тромбоцитов колеблется от 50 до 100 Ч 109/л. Нормальное количество тромбоцитов не исключает болезни Маркиафавы - Микели.

Исследование костного мозга выявляет в основном признаки гемолитической анемии -раздражение красного ростка при нормальном количестве миелокариоцитов. У ряда больных несколько снижено количество мегакариоцитов.

Уровень железа сыворотки при болезни Маркиафавы - Микели зависит от стадии болезни, выраженности внутрисосудистого разрушения эритроцитов и активности кроветворения. В ряде случаев болезнь Маркиафавы - Микели начинается с признаков гипоплазии. Запасы железа в организме у больного зависят, с одной стороны, от потери

железа с мочой, с другой - от интенсивности кроветворения. В частности, это не позволяет считать дефицит железа диагностическим признаком болезни Маркиафавы -Микели.

Болезнь Маркиафавы - Микели может протекать по-разному. П–и этом самочувствие больных вне криза не страдает, содержание гемоглобина около 8090 г/л.

Часто после инфекции возникают острые гемолитические кризы с выделением черной мочи; в этот период появляются сильные боли в животе, повышается температура до 38-39°С и резко падает содержание гемоглобина. В дальнейшем криз проходит, содержание гемоглобина повышается до обычных для больного цифр.

При другом, также типичном, варианте общее состояние больных вне криза нарушается значительно больше. Уровень гемоглобина постоянно низкий - 40-50 г/л. За все время болезни может не быть черной мочи, а если и бывает, то после трансфузии плазмы или свежих неотмытых эритроцитов. Кроме этих двух вариантов, существует ряд переходных форм, когда вначале имеются гемолитические кризы, а затем при прогрессировании анемии они сглаживаются. У некоторых больных тяжелые гемолитические кризы следуют один за другим, приводят к выраженной постоянной анемии. Кризы часто сопровождаются тромботическими осложнениями. У некоторых больных картина болезни в основном определяется тромбозами, а уровень гемоглобина держится около 9,5-100 г/л.

У части больных болезнь Маркиафавы - Микели начинается с апластической анемии.

Дифференциальная диагностика проводится с рядом заболеваний в зависимости от того, на какой симптом болезни врач обратил внимание.

Если у больного бывает черная моча, а в лаборатории не вызывает затруднений идентификация гемосидерина в моче, то диагностика облегчается. Круг болезней с внутрисосудистым разрушением эритроцитов ограничен, поэтому правильный диагноз ставят довольно быстро.

Чаще, однако, внимание врача привлекают другие симптомы болезни: боли в животе, тромбозы периферических сосудов, анемия. Нередко это заставляет заподозрить злокачественное новообразование желудочно-кишечного тракта. У таких больных проводят рентгенологические исследования желудка, кишечника, а если видят красную мочу, то исследуют почки.

Нередко врачи обращают внимание на высокий белок в моче и предполагают какое-либо заболевание почек. При этом не учитывается, что выраженная протеинурия, темный цвет мочи и отсутствие в ней эритроцитов чаще бывают при гемоглобинуриях, поскольку гемоглобин - это тоже белок.

В этих случаях целесообразно выполнить бензидиновую пробу Грегерсена с мочой, если в ней нет эритроцитов. Кроме гемоглобина, положительную пробу Грегерсена может обусловить миоглобин, однако миоглобинурии бывают значительно реже, чем гемоглобинурия, и при них содержание гемоглобина не снижается.

Выраженная панцитопения при болезни Маркиафавы - Микели приводит к диагностике апластической анемии. Однако для этой группы заболеваний не характерны повышение количества ретикулоцитов, раздражение красного ростка костного мозга, внутрисосудистое разрушение эритроцитов.

Гораздо труднее отличить от болезни Маркиафавы - Микели с гемолизиновой формой аутоиммунную гемолитическую анемию. Они практически почти не различаются по

клинической картине, однако количество лейкоцитов при болезни Маркиафавы - Микели чаще снижено, а преднизолон практически неэффективен, тогда как при аутоиммунной гемолитической анемии лейкоциты чаще повышены, а при ее гемолизиновых формах преднизолон часто дает хороший эффект.

Диагностике помогают выявление гемолизинов сыворотки по стандартной методике и по модификациям сахарозной пробы, а также выявление на поверхности эритроцитов антиэритроцитарных антител.

Выделение с мочой гемосидерина в сочетании с болями в животе, гипохромной анемией, тромбоцитопенией наблюдается иногда при тяжелой свинцовой интоксикации. Однако в этих случаях бывает полиневритический синдром, отсутствующий при болезни Маркиафавы - Микели. Кроме того, для болезни Маркиафавы – Микели характерны положительные сахарозная проба и проба Хема. При свинцовом отравлении они отрицательные. Свинцовое отравление сопровождается резким повышением содержания 6-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина в моче.

Лечение болезни Маркиафавы-Микели

Методов лечения, направленных на механизм развития заболевания, не существует. Глубина анемии при болезни Маркиафавы - Микели определяется выраженностью, с одной стороны, гипоплазии, а с другой - разрушением эритроцитов. Тяжелое общее состояние больного и низкий уровень гемоглобина служат показателями для переливания крови.

Число переливаний крови определяется состоянием больного, быстротой повышения уровня гемоглобина. Многие больные постоянно нуждаются в переливаниях крови с интервалами от 3–4 дней до нескольких месяцев. Вначале больные хорошо переносят процедуры, но после месяцев или лет болезни у них нередко развиваются тяжелые реакции даже на тщательно отмытые эритроциты. Это требует подбора эритроцитов по непрямой пробе Кумбса.

Часть больных получали неробол по 5 мг 4 раза в день с некоторым эффектом. Неробол следует применять в течение нескольких месяцев под контролем функции печени в связи с возможностью развития холестатического гепатита. Действие препарата пролонгированного действия (ретаболила) слабее.

Оксиметалон значительно менее токсичен, чем неробол, назначается по 150-200 мг/сут.; холестатический эффект больших доз препарата значительно меньше, чем у неробола. Анаполон применяется по 150-200 мг/сут. в течение 3-4 месяцев.

В связи с повышенной способностью к образованию перекисей непредельных жирных кислот в мембране эритроцитов больных болезнью Маркиафавы - Микели возникает вопрос о применении препаратов токоферола. Витамин Е обладает антиоксидантными свойствами, способен противостоять действию окислителей. В дозе 3-4 мл/сут. (0,15-0,2 мкг ацетата токоферола) препарат оказывает определенное антиоксидантное действие. В частности, его можно использовать для профилактики гемолитического криза при применении препаратов железа.

Препараты железа показаны при его значительной потере и выраженном дефиците.

Для борьбы с тромбозами при болезни Маркиафавы - Микели используют гепарин, чаще в небольших дозах (5000 ЕД 2-3 раза в день в кожу живота), а также антикоагулянты непрямого действия.

Прогноз

Продолжительность жизни больных колеблется от 1 до 7 лет, описаны больные, жившие 30 лет. Возможны улучшение и даже выздоровление. Полное клиническое улучшение у больных говорит о принципиальной возможности обратного развития процесса.

К каким докторам следует обращаться если у вас болезнь Маркиафавы-Микели

• Гемотолог
• Терапевт

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) была впервые описана в 1928 году двумя исследователями (независимо друг от друга), в честь которых и получила современное название «болезнь Маркиафавы-Микели». Сегодня многие авторы обращают внимание на то, что исторически устоявшийся и часто употребляемый диагноз «пароксизмальная ночная гемоглобинурия» является, по сути, неудачным, так как в клинической картине этого заболевания отсутствует судорожный (пароксизмальный) компонент, а гемоглобинурия (присутствие гемоглобина в составе мочи) не входит в число обязательных, облигатных симптомов. В Международной классификации болезней болезнь Маркиафавы-Микели определена как приобретенная гемолитическая анемия, – гемолитическая означает «приводящая к растворению, распаду крови», т.е. к разрушению эритроцитов.

В сравнении с другими формами анемий болезнь Маркиафавы-Микели является очень редкой; согласно современным оценкам, заболеваемость составляет примерно 2 случая на миллион населения в год. От пола заболеваемость не зависит.

Считается, что наиболее вероятный возраст манифестации лежит в пределах 20-40 лет, т.е. среди заболевающих преобладают наиболее активные и трудоспособные члены социума.

В нашей клинике есть профильные специалисты по данному вопросу.

(9 специалистов)

2. Причины

В некоторых источниках этиопатогенез ПНГ определяется как не вполне ясный и недостаточно изученный. В других – высказывается уверенное суждение о том, что в основе болезни Маркиафавы-Микели лежит дефект вырабатываемых кроветворной системой эритроцитов, а также лейкоцитов и тромбоцитов, – в сочетании с определенным снижением их количества. Дефект заключается в повышенной чувствительности специализированных кровяных телец к комплементу, т.е. к сложному набору протеинов, который является обязательным и нормальным компонентом в составе крови. Результатом является массовое разрушение эритроцитов. Дефект обусловлен появлением и клонированием сбойных, мутировавших стволовых клеток костного мозга.

Попытки доказать аутоиммунную, инфекционную или иную природу болезни Маркиафавы-Микели до настоящего времени успехом не увенчались.

3. Симптомы и диагностика

Клиническая картина приобретенной гемолитической анемии достаточно типична для анемий вообще: общая слабость, выраженная утомляемость, частые сердцебиения, недомогание, сильные головные и абдоминальные боли (характерный признак), одышка. Иногда отмечается желтушность склер.

Во многих случаях данная симптоматика выражена слабо, и больные обращаются к гематологам, например, по поводу тенденции к тромбозу (напр., 10-12% пациентов страдают тромбофлебитом), который является наиболее частой причиной летальности при болезни Маркиафавы-Микели.

Важным диагностическим критерием является также присутствие в моче гемосидерина – темно-желтого пигмента, содержащего оксид железа.

Следует отметить, что присущий ПНГ симптомокомплекс является недостаточно специфичным и встречается при других заболеваниях с внутрисосудистым распадом эритроцитов, поэтому необходима тщательная дифференциальная диагностика.

Окончательный диагноз устанавливается клинически и лабораторно (общеклинический и биохимический анализы крови и мочи, проба Хема, сахарозная проба). Информативным является также цитологическое (клеточное) исследование биоптата костного мозга.

Диагностика затрудняется, во-первых, редкостью заболевания (в первую очередь подозреваются иные, более распространенные формы анемии), во-вторых, его приступообразным, кризовым течением: даже произведя необходимый комплекс исследований, в межкризовый период можно и не обнаружить никаких признаков гемолитической анемии, и только повторные анализы, выполненные на высоте симптоматики, подтверждают диагноз.

4. Лечение

Этиопатогенетической терапией является пересадка донорского костного мозга. Если по каким-либо причинам она невозможна, назначают паллиативную терапию в виде переливаний специальных препаратов крови и мер по предотвращению осложнений (в частности, тромбообразования). Прогноз неблагоприятный, средняя продолжительность жизни от начала заболевания составляет примерно 4 года. Однако регистрируются случаи продолжительных спонтанных ремиссий.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - заболева­ние, обусловленное приобретенным клональным расстройством гемопоэтических стволовых клеток и характеризующееся неста­бильностью клеточных мембран клеток клона с повышенной их чувствительностью к комплементу, основным проявлением кото­рого является хронический внутрисосудистый гемолиз с гемогло- бинурией и развитием анемии.

Этиопатогенез. Причиной возникновения патологического кло­на является мутация в РЮ-А гене (01усо8у1рЬо8рЬа1:ЫуНпом1:о1§1у- сап сошр1ешеп1а11оп дгоир А), располагающемся на Х-хромосоме. Это ведет к неспособности клеток продуцировать гликозилфосфа- тидилинозитольный якорь, общий для ряда протеинов на мембра­не клеток (СБ59, СБ58, СБ14 и других), способных подавлять активность поздних компонентов комплемента. В итоге снижения экспрессии комплементинактивирующих протеинов увеличивает­ся чувствительность клеток к комплементу. Таким образом, эрит­роциты, лейкоциты и тромбоциты больных с ПНГ обладают ано­мально повышенной чувствительностью к комплементу нормаль­ной активности. Мутации в Х-связанном гене, который кодирует фермент, необходимый на первом этапе биосинтеза гликозилфос- фатидилинозитольных якорей, дает преимущество выживаемости патологическому клону за счет того, что клетки становятся устой­чивы к апоптотической гибели (Вуд М., Банн П., 2001). Многими исследователями отмечено наличие различных по иммунофеноти- пическим характеристикам клеток эритроидной линии у больных ПНГ с выделением двух-трех типов клеток, а также расхождения в частоте встречаемости клеток ПНГ-фенотипа (то есть с нарушен­ной экспрессией СР1-связанных протеинов) среди эритроидных и гранулоцитарных клеток у одного и того же больного. Такие зако­номерности, выявленные у больных ПНГ, позволяют предполагать наличие у них более одного клона с характерными для данного заболевания особенностями (РаЫееш^ап К. е! а1., 2000). Это пред­положение подтверждается и данными исследований характера мутаций в РЮ-А гене, которые могут быть представлены в различ­ных вариантах и сочетаниях, вследствие чего часто сосуществуют несколько патологических клонов (Рау1и I. е! а1., 1998).

Эритроциты у больных ПНГ в зависимости от их чувствитель­ности к комплементу делятся на три типа: с нормальной реакцией на комплемент (тип I), с умеренно повышенной чувствительнос­тью (тип II) и эритроциты, наиболее подверженные гемолизу с чувствительностью, в десятки раз превышающей чувствительность нормальных клеток (тип III). У абсолютного большинства боль­ных имеется смешанный тип клеток с наличием эритроцитов типа I и II (РаЫееш^ап К. е! а1., 2000). Гемолиз эритроцитов при ПНГ происходит внутри сосудов, где свободный гемоглобин связывает­ся белком сыворотки - гаптоглобином и бета-глобулином гемо- пексином, данный комплекс в дальнейшем разрушается в рсти- кулоэндотелиальной системе. Гемолиз при ПНГ обычно столь зна­чителен, что в конце концов связывающая способность гаптогло- бина и гемопексина исчерпывается, образуется метгемальбумин. Высвобождаемое вследствие массивного внутрисосудистого рас­пада эритроцитов большое количество гемоглобина и железа не может быть полностью захвачено клетками ретикулоэндотелиаль- ной системы, и это проявляется гемоглобинурией и гемосидерин- урией.

Нейтрофилы больных ПНГ также обладают повышенной чув­ствительностью к литическому действию комплемента, однако средняя продолжительность их жизни существенно не снижается. Нарушена преимущественно функциональная активность нейтро- фильных гранулоцитов со снижением способности к фагоцитозу, хемотаксису, бактерицидное™. Дефицит СРЬсвязанных протеи­нов при ПНГ более выражен на миелоидных клетках и значитель­но менее значим у лимфоидных, но имеются определенные нару­шения и в отношении функции лимфоцитов. Так, выявляется сни­жение уровня иммуноглобулина С, нарушение процессов апоптоза, реакции гиперчувствительности замедленного типа и ряд других функциональных нарушений (Бе8з1ег М. е! а!.. 2002). Все это ведет к повышенной подверженности пациентов к различным инфекци­онно-воспалительным заболеваниям. Нередко наблюдаемая при ПНГ нейтропения в большей степени бывает связана с гипоплази­ей костного мозга. Тем более что при данном заболевании в опреде­ленной части случаев встречаются пшопластические варианты с пониженной функциональной активностью костного мозга и тен­

денцией к панцитопенни. В последние десятилетия выделяют даже отдельный вариант ПНГ, так называемый синдром апластическая анемия/пароксизмальная ночная гемоглобинурия (АА/ПНГ). По всей видимости, между этими двумя заболеваниями существуют определенные патогенетические связи (не вполне понятные на се­годняшний день) (Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1995; ТюЬеШ А. е! а1., 1988; 8Ьге$епте1ег Н. е! а1., 1995).

Тромбоциты при болезни Маркиафавы-Микели характеризу­ются повышенной чувствительностью к активации под воздействи­ем комплемента и индукторов агрегации, что ведет к повышенной частоте тромбоэмболпческих осложнений при данном заболева­нии (Шиффман Ф. Д., 2000).

Клиническая картина. Заболевание выявляется преимуще­ственно у людей молодого возраста и обычно протекает в виде гемолитических кризов, которые могут провоцироваться повышен­ной физической нагрузкой, инфекциями, вакцинациями, приемом некоторых препаратов (аскорбиновой кислоты, иногда - препара­тов железа и гепарина) и т. д. Основными проявлениями болезни являются слабость, острые приступы болей в поясничной области как следствие внутрисосудистого гемолиза, боли в животе и голов­ные боли. У больных, как правило, отмечается сочетание бледнос­ти и желтушностп кожи. При длительном течении заболевания у большинства пациентов определяется умеренная гепато- и спле- номегалия.

Особенностью данной патологии является то, что гемоглобин­урия с потемнением мочи (иногда до черного цвета) наблюдается преимущественно в ночное время и утром. В течение дня последу­ющие порции мочи становятся все более светлыми.

У больных ПНГ могут возникать тромбоз печеночных вен или нижней полой вены (синдром Бадда-Киари), нарушение микро­циркуляции в брыжеечных сосудах и портальной системе.

Возможны проявления кровоточивости, связанные с тромбоци- топенией, и (или) варикозные кровотечения из измененных вен пищевода и др.

Нередко отмечается нарушение функции ночек, особенно в пе­риод гемоглобинурических кризов.

У некоторых больных бывает рекуррентная бактериальная ин­фекция, и 10% смертей связывают с инфекциями (Вуд М., Банн П.,

Могут встречаться длительные спонтанные ремиссии.

Диагностика. Пароксизмальную ночную гемоглобинурию сле­дует заподозрить у больных с необъяснимым гемолизом в анамне­

зе, наклонностью к цитопении и костномозговой гипоплазии и тром­ботическими эпизодами.

Число ретикулоцитов обычно повышено, и по мазкам перифе­рической крови эритроциты морфологически не отличаются от нормы.

Вследствие гемолиза часто в крови присутствуют нормо- бласты, отмечается полихроматофилия. Осмотическая резистент­ное 1 ь эритроцитов не изменена. В результате значительных потерь железа с мочой у больных ПНГ высока вероятность развития де­фицита железа, и тогда эритроциты приобретают вид, характер­ный для ЖДА, - гипохромных с наклонностью к микроцитозу.

Число лейкоцитов и тромбоцитов часто снижено. Может на­блюдаться и ианцптонения различной степени выраженности. Од­нако, в отличие от апластической анемии, наряду с цитопенией обычно возникает ретикулоцитоз.

В костном мозге выявляется эритроидная гиперплазия. Неред­ко определяются гипоплазия костного мозга, сниженное содержа­ние сидероцитов и сидеробластов.

В сыворотке крови повышено количество билирубина, свобод­ного гемоглобина и метгемоглобина. Присутствую! признаки внут- рисосудистого гемолиза, то есть снижение или отсутствие гапто- глобина (норма - гемоглобинсвязывающая способность 200­2000 мкг/"л), повышение ЛДГ, повышенный уровень свободного гемоглобина и железа в моче. Низкие уровни гаптоглобина по­стоянно наблюдаются при внутрисосудистом гемолизе, но также бывают в случаях внесосудистого гемолиза, особенно хрониче­ского. Поскольку гаптоглобин является и острофазовым реаген­том, то наиболее информативно его резкое снижение или отсут­ствие. В анализах мочи могут определяться гематурия и нротепн- урия. Постоянными признаками, имеющими диагностическое зна­чение, являются гемосидеринурия и выявление кровяного детрита в моче.

Исследование больного на наличие признаков ПНГ-фенотипа включает в себя пробы на повышенную чувствительность клеточ­ных мембран к комплементу (проба Хема, сахарозный тест) и ис­следования методом проточной цитометрии с моноклональными антителами к СР1-якорным протеинам.

Эритроциты при ПНГ гораздо более чувствительны к гемолизу после активации нормального комплемента в сыворотке, чем нор­мальные клетки. Активация комплемента может быть получена при слабом подкислении сыворотки (тест или проба Хема с кис­лотным гемолизом при рН 6,4) или при уменьшении ионной силы сыворотки за счет использования сахарозы для поддержания ак­тивности комплемента (сахарозный тест на гемолиз или тест Харт­мана). Второй тест более чувствителен и менее специфичен, чем тест Хема. Источником комплемента в указанных тестах служит сыворотка донора, к которой добавляют эритроциты больного.

Ранним и достоверным признаком ПНГ-фснотипа является экспрессия СРЬсвязанных протеинов: экспрессию СБ 14 и СБ48 определяют на моноцитах, СБ16 и СБббЬ - на гранулоцитах, СБ48 и СБ52 г- на лимфоцитах, СБ55 и СБ59 - на эритроцитах, СБ55, СБ58 и СБ59 - на тромбоцитах (8ЬиЬег! I. е! а1, 1991; 8Ьге$еп- те1ег Н. е! а1., 1995). Пониженная их экспрессия свидетельствует в пользу болезни Маркиафавы-Микели.

Дифференциальный диагноз проводят с другими видами гемо­литических анемий, а при цитопеническом варианте ПНГ - с ап- ластической анемией.

Лечение. При ПНГ единственным радикальным средством тера­пии может быть трансплантация костного мозга (ТКМ), при прове­дении которой для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) используется циклоспорин А, в остальном лече­ние сводится к предотвращению осложнений заболевания.

В период гемолитических кризов проводится инфузионная дез- интоксикационная терапия. В связи с массивным гемолизом и раз­витием глубокой анемии при ограниченных компенсаторных воз­можностях у значительной части больных нередко возникает необходимость в проведении заместительной гемокомпонентной терапии. При этом используются трансфузионные среды, не со­держащие плазму с комплементом: отмытые или размороженные эритроциты.

Иногда бывает эффективно применение кортикостероидов в до­зах 20-40 мг в сутки, андрогенов-оксиметолон в дозе 10-50 мг в сут­ки или других аналогичных препаратов, особенно при костномозго­вой гипоплазии (Воробьев П. А., 2001; Гусева С. А. и др., 2001).

Должны активно лечиться тромботические осложнения, мно­гим больным постоянно необходимы антикоагулянты. Причем в данном случае предпочтение, по возможности, отдается антикоа­гулянтам непрямого действия, поскольку они не вызывают актива­ции комплемента (Гусева С. А. и др., 200-1). При явных признаках железодефицитного состояния необходимы соответствующая кор­рекция диеты и прием железосодержащих препаратов с индивиду­альным подбором медикаментов, учитывая их переносимость па­циентом.

Предпринимались попытки лечения больных, страдающих ПНГ, антитимоцитарным глобулином (АТГ). При этом отмечалось умень­шение числа гранулоцитов с ПНГ-фенотипом, снижение трансфу- зионной зависимости и снижение активности гемолиза. Положи­тельный эффект АТГ связывают, в частности, с его комплементак- тивирующей активностью, за счет чего происходит элиминация клеток патологического клона (ЕЪепЫсЫег С. Р. е! а1., 1996). Одна­ко эффект обычно неполный и нестойкий.

Имеются сведения, указывающие на положительный опыт при­менения циклоспорина-А в дозах 5-10 мг/кг в день как средства самостоятельной терапии у больных ПНГ. При этом отмечается определенная положительная динамика в виде отсутствия ранее наблюдавшихся гемолитических кризов и уменьшения потребнос­ти в трансфузиях отмытых эритроцитов, но с сохранением вялоте­кущего гемолиза и умеренной анемии. Механизм положительного действия этого препарата при данной патологии остается неясным, и нет единого мнения о целесообразности его применения у боль­ных ПНГ. Возможно, имеет место блокирование циклоспорином программы апоптоза в клетках кроветворной системы. Более эф­фективно использование и АТГ, и циклоспорина при АА/ПНГ- синдроме. У больных этой категории под влиянием циклоспорина в большинстве случаев улучшаются гематологические параметры, снижается транс фузионная зависимость, повышается доля нейт­рофилов с нормальной экспрессией СР1-связанных протеинов (уап Катр Н. е! а1., 1995; ЕЪепЫсЫег С. Р. е! а1., 1996).

Гемоглобинурия – это термин, объединяющий несколько разновидностей симптоматического состояния мочи, при которых в ней появляется свободный гемоглобин (Hb). Он изменяет структуру жидкости и окрашивает её в цвета от розоватого до почти чёрного.

При отстаивании урина чётко разделяется на 2 слоя: верхний слой не теряет своей окраски, но становится прозрачным, а нижний – остаётся мутным, наращивает концентрацию примесей, на дне выпадает осадок из детрита.

При гемоглобинурии в урине кроме Hb могут присутствовать: метгемоглобин, аморфный гемоглобин, гематин, белок, цилиндры (гиалиновые, зернистые), а также билирубин и его производные.

Массивная гемоглобинурия, вызывая блокаду почечных канальцев, может привести к острой почечной недостаточности. При хроническом повышенном распаде эритроцитов возможно образование тромбов, чаще - в почках и печени.

Причины возникновения

В норме, свободный гемоглобин у здорового человека в крови, а тем более в моче, не циркулирует. Нормальным показателем считается обнаружение следов Hb только в плазме крови.

Появление этого дыхательного белка в кровяной жидкости – гемоглобинемия, наблюдается после гемолиза (разрушения эритроцитов), вызванного рядом заболеваний и внешних факторов:

• осложнения при переливании крови;
• попадании гемолитических ядов;
• анемиями;
• беременностью;
• обширными ожогами;
• инфекционными заболеваниями;
• пароксизмальной гемоглобинурии;
• массивными кровоизлияниями;
• переохлаждением;
• травмами.

Вышеперечисленные заболевания, состояния и факторы, вызывающие появление гемоглобина в плазме, могут повлечь за собой и его появление в урине. Но, состояние гемоглобинурии наступает только после достижения им определённой концентрации. До достижения такого порога (125-135 мг%) Hb не может преодолеть почечный барьер и попасть в мочу.

Однако, появление в урине гемоглобина может быть вызвано не только гемоглобинемией, но и произойти в результате растворения в ней эритроцитов, появившихся вследствие гематурии. Такой вид гемоглобинурии называют ложным или непрямым.

Симптомы и диагностика

Признаки гемоглобинурии развиваются стремительно – вслед за изменением окраски урины, кожные покровы приобретают бледный, синюшный или желтушный оттенок. Возникают артралгии - ломота и «летучие» суставные боли, которые не сопровождаются отёками, покраснением или ограничением функции.

Лихорадочное, полубредовое состояние, сопровождающееся внезапным повышением температуры тела, может усугубляться приступами тошноты и рвотой. Печень и селезёнка увеличены, возможны боли в почках и\или пояснице.

При диагностике необходимо исключить другие состояния – гематурии, алкаптонурии, меланинурии, порфирии, миоглобинурии. Для подтверждения состояния гемоглобинурии в первую очередь проводят анализы, которые выясняют, какие частицы окрасили урину в красный цвет – пищевые красители, эритроциты или гемоглобин.

В зависимости от тяжести проявленных симптомов и общего состояния пациента, лечащий врач выбирает необходимые обследования и их последовательность из следующих лабораторных исследований и методов функциональной диагностики:

• клинические общие анализы (гемограмма) мочи и крови;
• биохимический анализ мочи;
• проба с сульфатом аммония;
• анализ на содержание гемоседерина и детритов в осадке;
• «бумажный тест» – электрофорез и иммуноэлектрофорез мочи;
• бактериурия – бактериоскопический анализ осадка мочи;
• коагулограмма (гемостазиограмма) – исследование свёртываемости;
• проба Кумбаса;
• миелограмма (пункция костного мозга из грудины или подвздошной кости);
• УЗИ органов мочеполовой системы;
• рентгенограмма почек.

Дифференциация разновидностей гемоглобинурий основана на различии причинно-значимых факторов.

Болезнь Маркиафавы-Микели

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии наблюдается затруднение и болезненность глотания

Болезнь Маркиафава-Микели или по-другому, пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это приобретенная гемолитическая анемия, вызванная разрушением дефектных эритроцитов внутри сосудов. Это редко встречающаяся форма гемолитической анемии (1:500 000), диагностирующая впервые в возрасте от 20 до 40 лет.

Болезнь Маркиафава-Микели вызвана соматической мутацией гена на Х-хромосоме в одной из стволовых клеток, который отвечает за нормальное развитие мембраны эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия отличается особыми, свойственными только ей, характерными признаками, к которым можно отнести повышение свёртываемости крови, также в случае её классического течения, отмечают:

• разрушение эритроцитов (Hb) происходит во время сна;
• спонтанный гемолиз;
• желтушность или бронзовая окраска кожи;
• затруднение и болезненность глотания;
• уровень А-гемоглобина – менее 60 г/л;
• лейкопения и тромбоцитопения;
• повышение количества незрелых форм эритроцитов;
• отрицательный результат антиглобулинового теста;
• возможны боли в животе.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия зачастую может приводить к нарушению восприятия и работе головного мозга. В случае игнорирования симптомов и отсутствии адекватного лечения наступает тромбоз, который в 40% случаев становится причиной летального исхода.

Для уточнения диагноза болезни Маркиафава-Микели используют дополнительные анализы – проточная цитофлюориметрия, тест Хема (кислотная проба) и тест Хартмана (сахарозная проба). Их применяют для определения повышенной чувствительности ПНГ-дефектных красных кровяных телец, которая характерна только для этой разновидности гемоглобинурии.

При лечении болезни, как правило, применяют следующие методики:

1. Проведение трансфузии отмытых 5 раз или размороженных эритроцитов – объём и частота переливания строго индивидуальны и дополнительно зависят от текущего состояния.
2. Внутривенное введение антитимоцитарного иммуноглобулина - 150 мг/кг в сутки, курсом от 4 до 10 дней.
3. Приём токоферола, андрогенов, кортикостероидов и анаболических гормонов. Например, нерабол – 30 50 мг в сутки курсом от 2 до 3 месяцев. Восполнение дефицита железа – приём препаратов только перорально и небольшими дозами.
4. Антикоагулянтная терапия – после операционных вмешательств.

В крайних случаях проводится родственная трансплантация костного мозга.

Графская болезнь

Алиментарно-токсическая пароксизмальная миоглобинурия (графская, юковская, сартланская болезнь) вызывает почти все признаки гемоглобинурии. Помимо человека болеет скот, домашние животные, пять видов рыб. Характеризуется поражением скелетной мускулатуры, нервной системы и почек. Тяжелые формы болезни приводят к разрушению мышечных тканей.

Первопричиной заболевания у человека и млекопитающих является токсическое отравление поражённой речной рыбой, особенно её жиром и внутренностями.

Важно! Токсичная фракция особо агрессивна и термоустойчива – термическая обработка, в том числе и кипячение в течении часа при 150°С, и\или длительное глубокое замораживание не обезвреживают этот токсин. Он разрушается только после специального обезжиривания.

У заболевшего человека лечение направлено на общую интоксикацию, очищение крови и повышение уровня А-гемоглобина.

Пароксизмальная гемоглобинурия – болезнь Гарлея

Под этим названием скрывается целая группа, объединяющая почти одинаковые, резко выраженные симптомы, и которая дополнительно разделена на подвиды в зависимости от причин, их вызвавших.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия – синдром Доната-Лаидштейнера

Эту разновидность вызывает длительное охлаждение или резкое переохлаждение организма, вызванное нахождением в холодной воде (реже на морозном воздухе). Отличается по синдрому Донотана-Лаидштейнера – появление в плазме двухфазных гемолизинов, которые запускают систему активации комплемента и вызывают гемолиз внутри сосудов.

Активация системы комплемента – это главный эфекторный механизм воспаления и нарушения иммунитета, который начинается с бетаглобулина (компонент С3), и по нарастающей каскадом, затрагивает другие значимые иммуноглобулины.

Холодовая разновидность, вызванная переохлаждением, протекает приступообразно. Описание типичного приступа, который может возникнуть даже после незначительного охлаждения (уже при <+4°C воздуха) открытых частей тела:

• внезапный и сильный озноб – до одного часа;
• скачок t тела –> 39°C;
• тёмно-красная моча выделяется в течение суток;
• всегда – сильные боли в области почек;
• спазмирование мелких сосудов;
• возможны – рвота, желтушность кожи, резкое увеличение печени и селезёнки;

Приступ заканчивается падением t тела и выделением профузного пота. Приступы могут быть сильными и частыми (зимой – до нескольких раз в неделю).

Следует отметить – у некоторых пациентов отмечается приступы с «вялыми» проявлениями всех симптомов, тянущими тупыми болями в конечностях и небольшими следами свободного гемоглобина в урине.

Диагноз уточняется лабораторной пробой Донотана-Лаидштейнера – определяется наличие гемолизина, амбоцептор которого связывается с эритроцитами только при низких температурах, и присутствие DL-антител, специфичных к антигену Р-группы крови.

Особо ценной может оказаться проба Розенбаха – при погружении рук (на обоих плечах по жгуту) в ледяную воду, в положительном случае, через 10 минут, наблюдается появление в сыворотке Hb (> 50%) и возможен кратковременный приступ гемоглобинурии.

Лечение заключается в строгом исключении воздействий холода. Иммунодепрессивная терапия проводится только по назначению врача.

Как антиподы холодовым разновидностям существуют аутоиммунные гемолитические анемии, обусловленные тепловыми гемолизинами.

Инфекционная пароксизмальная холодовая гемоглобинурия может быть вызвана инфекционными заболеваниями, такими как грипп

Симптом, возникающий на фоне ряда инфекционных заболеваний:

• грипп;
• монокулёз;
• корь;
• паротит;
• малярия;
• сепсис.

Сюда же относят отдельно выделенную Гемоглобинурию сифилитическую (haemoglobinuria syphilitica). Каждый вид инфекции имеет свою специфику, например – наличие в моче гемоглобина, вызванного охлаждением третичным сифилисом, в отличие от обычного «холодового варианта», не сопровождается присутствием в плазме крови «холодовых» агглютинов.

Всвязи с глобализационными тенденциями, актуализацию набирает гемоглобинурийная лихорадка.

Лечение проводится согласно основному заболеванию. Уточнение диагноза выполняется с целью исключения других патологий.

Следует отметить – при болезни Гарлея, в анамнезе всех пациентов почти всегда есть указания на люэс и положительную реакцию RW, а для холодовой гемоглобинурии описаны случаи наследственной передачи симптома у люэтиков.

Маршевая гемоглобинурия

Парадокс, который до конца не изучен. Считается, что в основе лежат повышенные нагрузки на стопы, которые при обязательном наличии лордоза позвоночника, вызывают нарушение почечного кровообращения. Маршевая гемоглобинурия может возникнуть по следующим причинам:

• после беговых марафонов;
• пеших переходов или других длительных и больших физических нагрузок (с упором на ноги);
• конных прогулок;
• занятий греблей;
• при беременности.

В симптоматике, помимо поясничного лордоза, всегда отмечается отсутствие лихорадочного состояния, а при лабораторных исследованиях обнаруживается положительная бензидиновая реакция и отсутствие эритроцитов в урине.

Маршевая гемоглобинурия не вызывает осложнений и проходит сама собой. Рекомендовано сделать перерыв в спортивной (другой) деятельности.

Травматическая и преходящая гемоглобинурия

Для установления такого диагноза, определяющим становится наличие в крови разрушенных фрагментов эритроцитов необычной формы. Во время уточнения диагноза важно выяснить за счет чего, каковы причины, и в каком месте произошло разрушение красных кровяных клеток:

• краш-синдром – длительное сдавливание;
• маршевая гемоглобинурия;
• стеноз аортального сердечного клапана;
• дефекты искусственного клапана сердца;
• злокачественная артериальная гипертензия;
• механическое повреждение сосудов.

Преходящая гемоглобинурия возникает у пациентов, принимающих железосодержащие препараты. При обнаружении, необходима консультация для корректировки доз и схемы лечения основного заболевания.

При обнаружении у себя основного симптома гемоглобинурии – красной мочи, необходимо обратиться к терапевту или гематологу.

Болезнь Маркиафавы – Микели (Пароксизмальная ночная гемоглобинурия) относится к группе приобретенных гемолитических анемий, обусловленных изменениями структуры мембраны эритроцитов, протекающих с внутрисосудистым их гемолизом.

Причины болезни Маркиафавы – Микели

Болезнь возникает вследствие пролиферации дефектного клона стволовых клеток костного мозга; такой клон дает начало по меньшей мере трем популяциям эритроцитов, различающихся по чувствительности к активированным компонентам комплемента

Симптомы болезни Маркиафавы – Микели

Заболевание чаще развивается постепенно, иногда остро, с возникновением гемолитического криза. Этому могут предшествовать инфекция, интоксикация, контакт с токсическими веществами.

У больных отмечаются слабость, одышка, сердцебиение, головокружение, желтушность склер и кожных покровов, моча темного цвета, головные боли, иногда боли в животе, тромбофлебиты различной локализации.

Анемия, ретикулоцитоз, лейко- и тромбоцитопения - характерные признаки гемограммы. Поскольку при пароксизмальной ночной гемоглобинурии имеет место преимущественно внутрисосудистый гипергемолиз, повышается уровень свободного гемоглобина плазмы крови. В период гемолитического криза, когда система гаптоглобинов не может связать весь гемоглобин, освобождающийся при распаде эритроцитов, гемоглобин проходит через почечный фильтр и возникает гемоглобинурия. Она является характерным, но не обязательным симптомом болезни. Более постоянно выявляется гемосидеринурия. В результате систематической потери железа с мочой часто развивается дефицит железа, который играет определенную роль в генезе анемии.

В миелограмме обычно обнаруживают признаки усиления эритропоэза. В биоптате костного мозга гиперплазия кроветворной ткани за счет увеличения количества эритро- и нормобластов, скопления гемолизированных эритроцитов в просветах расширенных синусов, участки кровоизлияний. Возможно увеличение числа плазматических и тучных клеток. Количество гранулоцитов и мегакариоцитов, как правило, снижено. У отдельных больных могут выявляться поля опустошения, представленные отечной стромой, жировыми клетками. Заметное увеличение жировой ткани в костном мозге обнаруживается, когда заболевание сопровождается развитием гипоплазии кроветворения.

При болезни Маркиафавы – Микели нередко встречается увеличение печени и селезенки при развитии в ней тромбозов, инфарктов. Нехарактерным является гемо-сидероз внутренних органов, за исключением, почек. Нередко возникают инфекции и тромботические осложнения, являющиеся причиной смерти.

Диагностика болезни Маркиафавы – Микели

Важное значение имеет микроскоп

Болезнь Маркиафавы – Микели в МКБ классификации:

Онлайн консультация врача

Специализация: Кардиохирург

Елена: 11.05.2017
асслаивающаяся аневризма Здравствуйте! Скажите пожалуйста, моему мужу сделали операцию на открытом сердце, заменили аорту, аорталтный клапан, дугу. Была остая расслаивающаяся аневризма в области грудной клетки. При транспортировке в другой город экстренно, были осложнения, произошел отрыв, пострадали сосуды питающие головной мозг. Операция длилась более 7-ми часов. На следующий день была повторная операция, сказали все почистили и зашили. До операции более двух суток лежал в реанимации под седативными препаратами. После операции еще 6 дней в реанимации. Был подключен ИВЛ и АИК, нозальный зонд и многое другое. Крайне тяжело отходил от наркоза. Сейчас уже прошло пять дней как нас выписали и мы прилетели домой. По ночам беспокоит спазмы мышц, словно после тренировки. Жение в области спины, потом плечи, живот. Ломит ноги, конечно же боль в области груди, травматического характера, шрам доходит почти до пупка. Еще температура постоянно скачет, также и давление. Скажите пожалуйста относительно спазмов - это нормально? Ему 35 лет и рост 195. Потерял за 20 дней 12 кг. Заранее благодарю за ответ. С уважением, Елена