Производные ксантина

Производные пурина

Пурин - это бициклическая система, которая имеет два цикла: пиримидин и имидазол:

Пурин синтезирован Э. Фишером из мочевой к-ты. Молекула плоского строения. В природе нет.

В природе производные: гидроксипурина, аминопурина; нуклеозиды (основание пурина + сахар), нуклеотиды (нуклеозид + Н 3 РО 4); нуклеиновые к-ты.

Производные ксантина

Ксантин- 2,6-дигидроксипурин: Лактим Лактам

Гипоксантин - 6-гидроксипурин

Аденин - 6-аминопурин

Мочевая к-та - 2,6,8-триоксопурин

Значение производны пурина:

1. Лекарственное средство (кардиотоническое, диуретическое, бронхолитическое, стимуляторы ЦНС)

2. Некоторые пуриновые антиметаболиты обладают противоопухолевой и противовирусной активностью. Эти соединения незначительно отличаются по строению от природных и конкурируют (замещая их) в нуклеиновых кислотах.

Классификация ЛС:

1. Производные ксантина (Кофеин, Кофеин-бензоат натрия, Теобромин, Теофиллин, Эуфиллин)

Производные теофиллина: Дипрофиллин, Ксантинола никотинат

2. Нуклеозиды и нуклеотиды пурина (Рибоксин (производное гипоксантина), АТФ и ее динатриевая соль (производные аденина).

3. ЛС, близкие по строению к производным пурина (Аллопуринол (антиметаболит), Этимизол (аналептик), Фопурин (п/опухолевое средство)).

ЛС, производные ксантина

Это ди- и триметильные производные; производные 7Н-пурина. Алкалоиды.

Кофеин-бензоат натрия - Coffeinum-natrium benzoas

Это комплексная соль кофеина и бензоата натрия.

Применяется: 10-20% р-р для инъекций; табл. 0,1 и 0,2.

Теофиллин - Theofillinum

1,3-диметилксантина моногидрат (в 7-ом положении свободный Н).

1889 г. Коссель.

Спазмолитик, диуретик. Применяется в комбинированных ЛФ.

Эуфиллин (Аминофиллин) - Eufillinum

Это соль теофиллина с органическим основанием этилендиамином (2:1):

Для протонирования еще одной аминогруппы нужна еще одна молекула теофиллина (поэтому и 2: 1).

Соль образована по типу аммонийной соли.

На воздухе поглощает углекислый газ с высвобождением теофиллина Þ ухудшается растворимость.

ЛФ: табл. 0,15; р-р для инъекций 2,4% или 12%.

Производные теофиллина

Дипрофиллин - Diprophyllinum

7-(2,3-диоксипропил)-теофиллин

В 8-9 раз менее токсичен по сравнению с теофиллином. Спазмолитик.

Ксантинола никотинат (Компламин) - Xantinoli nicotinas

7-теофиллина никотинат

Улучшает периферическое и центральное кроветворение. Получают синтетическим путем.

Строение и растворимость производных ксантина:

Пурин - это ароматическая система с сильной делокализацей p-электронов. Обладает электродонорными свойствами Þ большая роль в образовании различных молекулярных комплексов. 7Н-пурин - неподеленная пара электронов отдает в цикл. Другие азоты (1,3 и 9) - пара электронов все в цикле.

Все производные пурина - слабые основания , поэтому протонируются по азоту в 9-ом положении. Соли с кислотами неустойчивые (нет г/хлоридов и других солей).

Производные ксантина - трудно растворимы в воде (лучше в горячей). Для получения хорошо растворимых в воде препаратов используется способность производных ксантина к комплексообразованию .

Растворимость в воде:

Различие в растворимости объясняется различием в межмолекулярном взаимодействии.

Растворимость кофеина повышается в присутствии солей органических кислот (бензойной, салициловой) - за счет образования комплексов (1: 1).

Комплексные соли: кофеин-бензоат натрия, эуфиллин - легко растворимы в воде.

Соли: ксантина никотинат - легко растворим в воде.

Физические свойства : белые кристаллические порошки.

Кофеин - белые шелковистые игольчатые кристаллы. Имеет характерную температуру плавления, ИК-спектр (от 400 см -1 до 4000 см -1); УФ-спектр - l max = 274 нм - за счет ароматической системы.

Химические свойства:

кофеин - слабое органическое основание. Растворим в минеральных кислотах. Устойчивых солей не образует. Хорошо реагирует с общеалкалоидными реактивами:

1) с J 2 в KJ (Люголя, Бушарда, Вагнера) - J 2 /KJ + К-Б Na à нет осадка Þ + H 2 SO 4 à Coff.·HJ·J 4 - осадок коричневого цвета (образуется количественно!) Þ + NaOH Þ осадок растворяется.

2) + танин - осадок, растворимый в избытке реактива

3) Реактив Майера (HgJ 2 /KJ) - не осаждается! (см. чистоту).

В щелочи кофеин не растворим (все атомы водорода замещены на метильную группу).

ТЕОБРОМИН, ТЕОФИЛЛИН - имеют первичный протон. Это амфолиты.

Основные свойства: обусловлены не поделенной парой электронов азота в 9-ом положении.

Кислотные свойства: обусловлены протоном: а) в положении 1 - для Теобромина; б) в положении 7 - для Теофиллина. рК а = 9,9 (Теобромин), рК а = 8,8 (Теофиллин). Кислотные свойства Теофиллина сильнее Þ он, в отличие от Теобромина, растворим в не только в NaOH, но и растворе аммиака (! - подлинность и чистота теофиллина).

Препарат «Темисал» - это теобромин-натрий + салициловая к-та.

При растворении теофиллина в NaOH образуется натриевая соль по кислотному центру в положении 6:

За счет кислотных свойств образуют: 1) водорастворимые соли с веществами основного характера; 2) не растворимые соли с солями Ag, Co, Cu. Ag и Co - ГФХ.

Условия реакции: препарат кислотного характера + эквивалент 0,1н щелочи. Теобромин, Теофиллин, салициламид, бензойная к-та - не д.б. избытка щелочи, иначе м.б. гидроксид металла.

С Cu 2+ - нехарактерные голубые осадки

С Со 3+ : Теофиллин - бледно-розовый осадок, Теобромин - быстро исчезающее фиолетовое окрашивание и серо-голубой осадок.

С солями меди и кобальта м.б. написание комплексных солей через кислород.

AgNO 3 - образуются растворимые (выделяется HNO 3 в эквивалентных количествах) или не растворимые (при добавлении раствора аммиака) серебряные соли.

NB! - Как и в барбитуратах, серебряные соли образуются только по азоту.

Данная реакция используется как для подлинности, так и для К.О. (см. ниже)

Комплексы с Hg(CH 3 COO) 2 :

Кофеин - белый осадок комплекса; Теофиллин - белый микрокристаллический осадок, Эуфиллин - осадок.

Теобромин осадка не образует.

Реакция образования мурексида (мурексидная проба ). При данной реакции происходит гидролиз и окисление. Препарат + окислитель (Н 2 О 2 , Br 2 , HNO 3) Þ нагревают на водяной бане + раствор NH 3 Þ возникает пурпурно-красное окрашивание. Данная реакция не специфична, ее дают оксопроизводные пиридина. Реакция основана на окислительно-гидролитическом разложении ксантина до пиримидин-производных (через цикл имидазола и окисление пиримидина), в которой 1 или 2 NH 2 -группа конденсирована с другой до пурпурно-красной окраски. М.б. различной степени метилирования.

Аммонийная соль пурпурной к-ты (?) окрашена в красно-пурпурный цвет. [Улитки murex Þ мурексид (краситель)].

1. Для мочевой к-ты возникает окрашивание с HNO 3

2. Для метилированных производных ксантина вместо HNO 3 применяют H 2 O 2 + HCl, а затем добавляют NH 3 (если NH 3 образуется в результате реакции, то его не обязательно добавлять)

3. Для кофеина нельзя применять конц. HNO 3 , т.к. возможно нитрование его положению 8 с образованием нитропроизводного кофеина, который не дает реакцию образования мурексида.

ГФ Х и XI: препарат + 10 к.развед. HCl (8%)­, + 10 к. 30% H 2 O 2 ­ при нагревании на водяной бане выпаривают досуха, к остатку прибавляют несколько капель раствора NH 3 - образуется мурексид. HCl и H 2 O 2 удаляются при нагревании. Положение 4 и 5 будут полностью окислены, гидролиз между положение 9 и 4:

Заключительная стадия: добавление раствора NH 3:

Данное соединение применяется как металлоиндикатор при определении солей кальция.

Реакции S E после щелочного гидролиза.

1. Кофеин, обладающий слабыми основными свойствами, не устойчив в щелочной среде. При рН > 9 происходит разложение кофеина до кофеиндикарбоновой к-ты - является антагонистом кофеина (учитывают при выделении кофеина при выделении его из ЛРС):

Кофеидин по строению близок к этинизолу.

Теофиллин разлагается аналогично. Образуется теофиллидин, который идентифицируется по реакции образования азокрасителя:

Частные реакции

1. кофеин-бензоат натрия. Реакция на бензоат-ион:

(бензоат-Na) + FeCl 3 à (Ar-COO -) 3 Fe·Fe(OH) 3 ·7H 2 O¯

2. Теофиллин. Сочетается в боратном буфере при рН = 8,5 - 9 с 2,6-дихлорхинониндофенолом (это реактив на свободное п -положение у фенолов).

Образуется мероцианин - краситель голубого цвета.

3. Эуфиллин (резко щелочная реакция среды) реакция на этилендиамин: препарат + очень разбавленный CuSO 4 Þ фиолетовое окрашивание Þ образуется комплекс, аналогичный SO 4:

этилендиамин из эуфиллина

4. Дипрофиллин. 1) Реакция образования мурексида; 2) + NaOH Þ NH 3 ­ (запах, лакмусовая бумага); 3) разложение препарата при нагревании с КHSO 4 - на бумаге сверху пробирки, смоченной свежим раствором нитропруссида натрия и пиперидином появляется синее пятно, кот. при добавлении 1-2 капель NaOH превращается в розовое. Реакция не специфична. Возможно образование пропандиола.

5. Кстантинола никотинат. 1) Уф спектр; 2) ТСХ - относительно никотиновой к-ты.

Чистота ЛП .

1. Посторонние пуриновые соединения : а) Кофеин - нет осадка с реактивом Майера; б) Теофиллин - должен полностью растворяться в растворе NH 3 ; в) Теобромин - примеси: триметилксантин Þ препарат + 0,1н NaOH + СоCl 2 Þ фиолетовое окрашивание должно исчезнуть не более, чем через 3 минуты (если примесь есть - окрашивание не исчезает); теобромин - препарат взбалтывают с хлороформом в щелочной среде, выпаривают и нормируют вес сухого остатка. г) Дипрофиллин - не должно быть теофиллина (!) Þ + СоCl 2 Þ не должно быть фиолетового окрашивания.

Общая тенденция - введение ТСХ и ВЭЖХ.

Общие требования для ЛВ, применяемых для приготовления инъекционных растворов : прозрачность, цветность, рН водного раствора (эуфиллин - рН » 9).

Количественное определение:

1. Кислотно-основное титрование в неводной среде.

А) Определение оснований кофеина , ксантинола никотината .

Кофеин - слабое основание Þ недостаточно растворить в лед. CH 3 COOH, поэтому растворяют в смеси: уксусный ангидрид + бензол - это апротонные основания, не влияющие на результат титрования. В результате образуется coff.·HClO 4 - протонируется азот в 9-ом положении.

Б) Определение по кислотным свойствам: теофиллин , теобромин .

Растворяют в растворителях основного характера: ДМФА, бутиламин, пиридин. Титруют спиртовыми растворами щелочей, в данном случае - алкоголятами: CH 3 ОК (или Na, Li); С 2 Н 5 ОК.

2. Косвенный метод нейтрализации (прямой способ титрования).

3. Определяют теофиллин , теобромин : препарат + кип. Н 2 О + фиксированный избыток титранта или станд. Р-р AgNO 3 Þ серебряная соль, которая растворима в выделившейся HNO 3 (!) - [реакция - см. выше ]. Эквивалентное количество HNO 3 титруют NaOH по феноловому красному.

NB! Специфика для эуфиллина - т.к. ярко выраженная щелочная среда Þ нельзя добавлять AgNO 3 . Для субстанции эуфиллина - сушат в шкафу до удаления запах этилендиамина (в растворе остается только теофиллин).

3. Аргентометрия (обратное титрование)

Определяют теофиллин , теобромин , т.к. они содержат подвижный протон.

Раствор NH 3 определенное количество Þ в осадке образуется серебряная соль (для нейтрализации выделяется HNO 3).

1) Образование серебряной соли: ...à осадок + HNO 3 (+ NH 4 ОН à NH 4 NO 3 + H 2 O)

2) Изб. AgNO 3 + NH 4 SCH à AgSCN + NH 4 NO 3

3) 3NH 4 SCN + Fe(NH 4)(SO 4) 2 à Fe(SCN) 3 + 2(NH 4) 2 SO 4

Титруют до появления красного окрашивания.

4. Йодометрия

Определение кофеина и кофеин-бензоата натрия . Проводится в кислой среде, так как кофеин, если вы еще не запомнили - слабое основание. Образуется количественно перйодид кофеина Coff.·HJ·J 4 ¯ - коричневый осадок. Раствор фильтруют, в фильтрате определяют избыток J 2 с Na 2 S 2 O 3 .

5. Нейтрализация в водной среде.

Определяют кофеин-бензоат натрия . Препарат растворяют в воде, титруют раствором HCl в присутствии метилового оранжевого или метилового синего. Выделяется бензойная к-та, которую извлекают в органический растворитель (эфир).

В эуфиллине - определяют этилендиамин. Т = HCl. Конечный продукт: 2Cl - ; z=2.

6. Определение азота в органических соединениях методом Кьельдаля.

Дипрофиллин . + конц. H 2 SO 4 + мет., нагревают Þ (NH 4) 2 SO 4 Þ + NaOH Þ NH 3 ­. Затем добавляют борную к-ту: В(ОН) 3 + НОН à В(ОН) 4 + NH 3 à NH 4 В(ОН) 4 .

Затем: NH 4 В(ОН) 4 + HCl à NH 4 Cl + Н 3 ВО 3 .

7. Весовой (гравиметрия).

Для многокомпонентных ЛФ, содержащих кофеин . Кофеин количественно извлекают хлороформом, затем хлороформ отгоняют. Остаток сушат и определяют по весу - это и будет кофеин (очень слабое основание).

8. Физико-химические методы.

А) За кордоном: USP 24: ВЭЖХ (субстанция - стандартные образцы)

Б) У нас: УФ-спектрофотометрия. l max = 264 нм - ЛФ (стандартные образцы - субстанции)

В) У нас: Рефрактометрия: растворы и концентраты кофеин-бензоата натрия.

Производные пурина

1. Нуклеозиды и нуклеотиды пурина (Рибоксин, АТФ и ее динатриевая соль)

2. Результаты поиска новых ЛС группы пуринов (Аллопуринол, Этимизол, Фопурин).

Нуклеозиды и нуклеотиды пурина (9Н-пурина)

Нуклеозиды - это продукты взаимодействия азотсодержащих органических оснований (пурина или пиримидина) с сахаром.

Рибоксин

АТФ

Рибоксин - Riboxinum (ГФ XI).

9b-D-рибофуранозилгипоксантин (гипоксантин-N-рибозид).

N-гликозид гидролизуется только в кислой среде. Получают биосинтезом, продуцируется бактериями. ЛФ - табл., покрытые оболочкой. Список Б. Применяется как сердечно-сосудистое средство.

Acidum adenosintriphosphoricum - Кислота аденозинтрифосфорная

Трифосфорнокислый эфир 9b-D-рибофуранозида аденина.

АТФ - это нуклеотид - продукт взаимодействия нуклеозида и фосфорной к-ты (3 шт.)

Связь с остатком рибозы - это N-гликозид.

Препарат применяется для приготовления натриевой соли раствора для инъекций (как сердечно-сосудистое средство): Natrii adenosintriphosphas - в/м 1% р-р.

Описание : оба препарата - белые кристаллические вещества, Рибоксин медленно растворим в воде, динатриевая соль АТФ хорошо растворима в воде.

Подлинность : 1) ИК, УФ спектры

2) Химическая реакция на остаток рибозы с орцином. Орциновый реактив: 5 мл HCl (для гидролиза)
+ 0,01 г орцина + 1 капля FeCl 3 .

Препарат растворяют в воде + 3 мл орцинового реактива, нагревают на кипящей водяной бане Þ образуется сине-зеленое окрашивание (пентозы) + дополнительно добавляют FeCl 3 - появляется зеленое окрашивание (рибоза) Þ в результате реакции образуется свободный сахар:

Рибоза имеет полуацетальный гидроксил (полуацеталь = альдегид + спирт в пределах одной молекулы).

Окисление происходит за счет FeCl 3 . В результате образуется продукт сине-зеленого цвета

Подлинность на АТФ :

3) Реакция на фосфат-ион после получения его в виде иона из фосфорнокислого эфира. Препарат нагревают обычно с разведенной HNO 3 при нагревании Þ образуется фосфат-ион, затем раствор доводят до оптимальной рН.

А) с AgNO 3 (при рН около 7): AgNO 3 + PO 4 3- à Ag 3 PO 4 ¯

Образуется осадок желтого цвета, растворимый в разведенной HNO 3 и в растворе аммиака.

Б) Образование аммония-магния фосфата NH 4 MgPO 4 - белый осадок, растворимый в минеральных кислотах. Реактив: MgSO 4 + NH 4 Cl + NH 4 OH. Данная реакция применима для АТФ.

В) С молибдатом аммония, образование магния аммония фосфата (NH 4) 3 PO 4 ·12MoO 3 ¯ - кристаллический желтый осадок, растворимый в аммиаке.

Чистота : 1) прозрачность и цветность для динатриевой соли АТФ (т.к. это р-р для инъекций); 2) посторонние пуриновые основания и ксантин - методом ТСХ относительно стандарта примеси или в качестве рабочего стандартного образца (РСО) - сам препарат.

К.О.: 1) Рибоксин : СФМ в УФ области относительно стандартного образца рибоксина;

2) динатриевая соль АТФ - хломатоспектрофотометрия - разделение на колонке с ионообменной смолой.

839) Каковы главные свойства метилксантинов? Каков механизм их действия?

Метилксантины - лекарственные препараты с многообразным действием, которое включает бронходилатацию, кардиостимуляцию и увеличение диуреза.

Наиболее важное из этих действий - расширение бронхов, и это их свойство используется в терапии при обструктивных болезнях дыхательных путей. Предполагаемые механизмы клеточной основы действия метилксантинов включают: 1) торможение фосфодиэстераз, что увеличивает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (АМФ); 2) прямое воздействие на внутриклеточную концентрацию кальция; 3) косвенное влияние на внутриклеточную концентрацию кальция посредством гиперполяризации клеточной мембраны; 4) разъединение сцепления внутриклеточного кальция с сократительными элементами мышц; 5) антагонизм с аденозиновыми рецепторами (G-протеинсвязанные рецепторы). Многие наблюдения подтверждают, что антагонизм с аденовыми рецепторами - самый важный фактор, определяющий большую часть фармакологического влияния метилксантинов в дозах, которые применяются терапевтически или используются в содержащих ксантин растворах.

840) Какие другие воздействия (кроме расширения бронхов) оказывают метилксантины (например, теофиллин)? Как эти средства используются при лечении ХОБЛ?

Теофиллин, наиболее широко используемый метилксантин, может улучшать сократимость миокарда и диафрагмы, уменьшать легочное сосудистое сопротивление, стимулировать активность дыхательного центра и увеличивать диурез. Из-за узкого терапевтического диапазона и слабого бронхолитического влияния этого средства на больных со стабильной ХОБЛ теофиллин стали применять менее широко. В случае обострения ХОБЛ добавление внутривенного аминофиллина к стандартной комбинации бета-агонистов, кортикостероидов и антибиотиков не улучшает ни состояния больных, ни спирометрических результатов или оксигенации крови. Теофиллин обычно относят к терапии третьей линии как пероральный препарат длительного действия, назначаемый в дозах от 300 до 900 мг в день больным со стабильной ХОБЛ, и как внутривенный препарат для применения при тяжелых обострениях ХОБЛ.

841) Суммируйте действие ксантинов в лечении обструктивной болезни дыхательных путей.

Ксантины, например теофиллин, обладают многообразным действием, которым можно объяснять их благоприятное влияние на больных с обструктивным заболеванием дыхательных путей. Их воздействие включает: 1) бронходилатацию; 2) увеличение сократимости диафрагмы; 3) улучшение переносимости нагрузки; 4) стимуляцию вентиляции легких; 5) улучшение функции сердечно-сосудистой системы; 6) поддержку функции реснитчатого эпителия дыхательных путей, облегчающую эвакуацию бронхиального секрета; 7) противовоспалительный эффект, проявляющийся в бронхиальном дереве.

842) Какова роль метилксантинов в лечении обструктивной болезни легких?

В прошлом метилксантины широко использовались для лечения устойчивой астмы, хронического бронхита и эмфиземы легких. Назначение препаратов длительного действия (например, теофиллина [Тео-Дур]) при бронхиальной астме 1 раз в день вечером помогает преодолевать ночной бронхоспазм. Теофиллин и его препараты могут также быть эффективными у больных со стабильной ХОБЛ, потому что эти средства могут: 1) улучшить проходимость дыхательных путей; 2) улучшить общее состояние больного даже без бронходилатации; 3) увеличить силу и выносливость диафрагмы; 4) положительно влиять на функцию правых отделов сердца при легочном сердце. Однако токсичность ме- тилксантинов, вызывающих тошноту, рвоту, бессонницу, возбуждение, судороги, аритмию, значительно ограничивает использование этих средств. Некоторые специалисты рекомендуют избегать метилксантинов при лечении тяжелых обострений обструктивной болезни легких, считая, что связанный с ним риск может превысить преимущества их терапевтического воздействия.

843) Объясните применение теофиллина (наиболее известный ксантин) для лечения обструкции дыхательных путей у больных с ХОБЛ.

Теофиллин широко использовался для расширения бронхов. Однако этот препарат является слабым бронхолитиком у больных с устойчивыми формами ХОБЛ. Кроме того, дополнительное внутривенное введение аминофиллина при стандартном в остальном режиме лечения (например, метапротеренол, метилпреднизолон и антибиотик) у больных с тяжелыми обострениями ХОБЛ не улучшает спирометрические показатели, газы артериальной крови и не устраняет одышку. Кроме того, острый бронхорасширяю-щий эффект совместного внутривенного введения и аминофиллина, и альбутерола не является результатом синергического действия, а кардиальная токсичность этой комбинации лекарственных средств повышается. Поэтому популярность теофиллина для лечения ХОБЛ, особенно во время обострений, снижается.

844) Как действует аминофиллин на дыхательные мышцы?

Аминофиллин увеличивает сократимость диафрагмы. Однако на обычном терапевтическом уровне аминофиллин обеспечивает только минимальное улучшение вентиляционной выносливости. Из-за ограниченного влияния на мышечную выносливость и потенциальной токсичности роль аминофиллина в лечении дисфункции дыхательных мышц остается спорной. Дыхательные мышцы можно тренировать с целью увеличения их силы и выносливости.

Для тренировки силы у здоровых людей и у больных с ХОБЛ, муковисцидозом или квадриплегией использовались высокие нагрузки с большими интервалами, однако результаты применения такой методики, по данным различных исследований, широко варьируются. Тренировка выносливости, вовлекающая низкие, но часто повторяющиеся нагрузки, была испытана на здоровых людях и больных с ХОБЛ или муковисцидозом; такая тренировка обычно вызывает улучшение выносливости дыхательных мышц на 20 - 30 %.

845) Как воздействуют ксантины (например, аминофиллин) на /К ] в плазме?

Ксантины, средства, широко используемые для лечения гиперреактивности дыхательных путей при различных заболеваниях, включая бронхиальную астму, "сердечную" астму и ХОБЛ, по влиянию на [К + ]р напоминают бета-2-агонисты. Оба средства вызывают гиповолемию из-за стимуляции Na -К -АТФазы в результате увеличенного уровня АМФ. В то время как бета-2-агонисты усиливают продукцию циклического АМФ, ксантины тормозят разложение этого соединения.

846) Какой уровень теофиллина дает оптимальные результаты при лечении обструктивных заболеваний дыхательных путей?

Концентрация теофиллина в плазме, которая дает оптимальные терапевтические результаты, составляет приблизительно 10-15 мкг/мл. Этот уровень характеризуется максимальным эффектом и минимальной токсичностью. Суточная доза теофиллина и других ксантинов должна быть отрегулирована так, чтобы их содержание в плазме находилось в пределах упомянутого выше терапевтического диапазона. Угрожающее жизни токсическое влияние у большинства пациентов обычно не наблюдается, если концентрация теофиллина не превышает 20 мкг/мл.

847) Какие факторы увеличивают скорость разложения и выделения ксантинов, обусловливая повышение суточной дозы?

Повышение дозы ксантинов может потребоваться детям, курильщикам табака и марихуаны, а также употребляющим в еду жаренное на углях мясо и использующим неторые медикаменты (например, ципрофлоксацин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).

848) Какие факторы уменьшают скорость разложения и выцеления ксантина, обусловливая снижение суточной дозы?

Уменьшение дозы ксантинов может потребоваться детям до одного года, престарелым больным с лихорадочным синдромом (например, при вирусных и бактериальных инфекциях), дисфункцией печени или застойной сердечной недостаточностью, а также лицам, использующим такие сопутствующие лекарственные препараты, как эритромицин, антибиотики группы кинолонов, пропранолол, аллопуринол, пероральные контрацептивы, циметидин. В этих условиях невозможность распознать потребность в снижении суточной дозы ксантинов может обусловить их токсическое действие, иногда с тяжелыми последствиями.

849) Каковы принципы внутривенного введения аминофиллина?

Начальные дозы составляют 6 мг/кг для больных, ранее не получавших теофиллин, и 3 мг/кг для пациентов, получающих этот препарат. Поддерживающие дозы следующие: 1) здоровый некурящий взрослый - 0,5 мг/кг/ч; 2) взрослый курильщик сигарет или марихуаны - 0,8 мг/кг/ч; 3) больные с застойной сердечной недостаточностью или печеночной недостаточностью - 0,1 - 0,2 мг/кг/ч. Однако у разных пациентов достигается различное содержание препарата в плазме, и поэтому рекомендуется его тщательно контролировать.

850) Каковы токсические эффекты теофиллина и других ксантинов?

Наиболее серьезные токсические эффекты ксантинов - судорожные припадки и сердечные аритмии. Часто наблюдаемое неблагоприятное воздействие этих средств - боли в эпигастрии, тошнота, рвота и понос. Кардиальные проявления - синусовая тахикардия, экстрасистолы или преждевременные сокращения и политопная предсердная тахикардия. Другие токсические эффекты ксантинов - нервозность, бессонница, головная боль, мышечный тремор и судороги.

851) В чем заключается лечение токсических эффектов теофиллина?

При проявлениях токсичности лечение с использованием препаратов теофиллина должно быть прекращено и нужно рассмотреть лечение сиропом ипекакуаны, чтобы вызвать рвоту. Гемосорбция с активированным углем (например, аппарат Redy, обычно используемый для гемодиализа в отделениях интенсивной терапии, имеет колонку с активированным углем, который связывает теофиллин) вызывает быстрое снижение уровня теофиллина в плазме и рекомендуется, когда концентрация препарата в плазме превышает 60 мкг/мл, даже при отсутствии признаков токсичности. Если концентрация ниже 40 мкг/мл, опасность гемосорбции перевешивает преимущества теофиллина и при концентрации от 40 до 60 мкг/мл решение применить гемосорбцию должно приниматься в каждом случае отдельно. Если гемосорбция не используется, рекомендуется пероральный прием активированного угля каждые 4 ч, пока содержание теофиллина в плазме не упадет ниже 20 мкг/мл. Перитонеальный диализ или гемодиализ (без колонки с активированным углем) мало снижает уровень теофиллина в плазме. Можно назначать фенобарбитал, поскольку он увеличивает выведение теофиллина, но эффективность тайкою приема не была продемонстрирована. Устранение аритмий, вызванных теофиллином, возможно антагонистом кальция верапамилом.

Кофеин, теофиллин, теобромин — метилированные производные диоксипурина — ксантина. Получают их из листьев чая, семян кофе, плодов какао. Эти вещества обладают широким спектром действия, и их используют по многим показаниям. Применение теофиллина рассмотрено выше, препарат теобромина — темисал. В данном разделе мы остановимся на применении теофиллина и кофеина у новорожденных и грудных детей с нарушениями дыхания.

Особое значение они имеют при лечении недоношенных детей с периодическим дыханием, идиопатическим апноэ и грудных детей с риском возникновения синдрома внезапной смерти. Детально применение теофиллина и кофеина у недоношенных детей рассмотрено в монографии «Клиническая фармакология новорожденных» [Маркова И. В., Шабалов Н. П., 1984]. Для устранения нарушений дыхания теофиллин назначают преимущественно внутривенно, хотя поддерживающую терапию можно проводить и путем приема через рот или назогастральный зонд.

Начинают обычно с насыщающей дозы 5,5 — 6,0 мг/кг (т. е. 6,6 — 7,2 мг/кг эуфиллина), создающей в плазме крови терапевтическую концентрацию, близкую к 10 мг/л . Поддерживают ее тоже внутривенным введением 1 мг/кг каждые 8 ч либо 2 мг/кг каждые 12 ч. Ряд авторов используют и меньшие дозы.

Так, Ph. Myers и соавт. (1980) назначают теофиллин через назогастральную трубку в начальной дозе 2,5 мг/кг, переходя затем на поддерживающую дозу 2 мг/кг в сутки, деля ее на 3 приема. В плазме крови при этом обнаруживают концентрацию 2,8 — 3,9 мг/л. N. Evans и соавтр. (1985) сообщили о применении теофиллина в виде специально приготовленной мази, наносимой на кожу живота.

«Педиатрическая фармакология», И.В.Маркова

К этой группе относятся лекарственные вещества, способствующие переживанию клеток тканей, а следовательно, и организма в условиях гипоксии. В эксперименте обнаружено большое число различных антигипоксантов. В практической медицине пока используют лишь некоторые из них, преимущественно не в острый период гипоксии (когда применяют кислородотерапию), а при выхаживании больных, перенесших гипоксию. Кокарбоксилазы гидрохлорид ускоряет ликвидацию избытка пировиноградной и…

Соотношение величины концентрации в плазме крови с тяжестью интоксикации весьма условно, так как отравление может возникнуть при концентрациях, обычно рассматриваемых как терапевтические, и отсутствовать при наличии высоких концентраций. Так, К. Rosenberry и соавт. (1983) отметили тяжелые генерализованные судороги у 11-летней девочки, получавшей теофиллин, при его концентрации в плазме крови, равной всего 23,3 мг/л. Первыми признаками…

Эффект Кофеин Теофиллин Теобромин Стимуляция коры головного мозга + + — — Стимуляция центров продолговатого мозга + + + — Расслабление гладкой мускулатуры + + + + + Увеличение работы сердца + + + + + + Увеличение диуреза + + + + + + + «Педиатрическая фармакология», И.В.Маркова

Фенобарбитал все шире входит в педиатрию для «защиты» мозга от ишемической гипоксии. Механизм защитного действия еще изучается, но возможно следующее. Угнетение фенобарбиталом функции мозговой ткани снижает ее обмен и потребность в 02. Кроме того, барбитурат вызывает сужение сосудов в неишемизированных участках мозга (в которых обычно происходит их резкое расширение и «обкрадывание» ишемизированного участка), что ведет…

Кашель — способ удаления содержимого из бронхов — относится к защитным механизмам. Однако при хроническом бронхи те, эмфиземе, муковисцидозе он часто неэффективен и может даже привести к ретроградному движению секрета вглубь легких. Это происходит при наличии препятствий быстрому прохождению воздуха по дыхательным путям, которое необходимо для нормального осуществления кашлевого толчка. Например, повышенная вязкость и пониженная…

Ксантин - это окисленный пурин, аналог мочевой кислоты. В медицинской практике используют несколько производных ксантина:

КОФЕИН - 1,3,7-триметилксантин (психостимулятор, аналептик);

ТЕОФИЛЛИН - 1,3-диметилксантин (аналептик, миотропный спазмолитик, мочегонное средство);

ТЕОБРОМИН - 3,7-диметилксантин (миотропный спазмолитик, мочегонное средство).

Таким образом, свойствами психостимулятора обладает только кофеин.

Природные источники ксантинов следущие:

Лист чайного куста - 1,5 % кофеина, следы теофиллина;

Семена кофе (по названию страны Каффа в Африке) - 2 - 2,5 % кофеина;

Семена шоколадного дерева - 2 % теобромина, следы кофеина;

Лист парагвайского чая мате - 2% кофеина;

Орех кола - 2 % кофеина;

Семена бразильского кустарника гуарана - 4 - 6 % кофеина.

КОФЕИН стимулирует умственную работоспособность, повышает двигательную активность, скорость реакций, уменьшает усталость. Людям со слабым типом высшей нервной деятельности кофеин рекомендуется принимать в малых дозах, для людей с сильным типом требуются существенно большие дозы. Кофеин тонизирует дыхательный центр, повышая его чувствительность к углекислому газу и ацидозу; при увеличении дозы тонизирует сосудодвигательный центр и возбуждает центр блуждающего нерва.

Как известно, в центральной и периферической нервной системе функционируют пуринергические нейроны. Они выделяют либо аденозин (нуклеозид, состоящий из аденина и рибозы), либо АТФ. Эти медиаторы взаимодействуют со специфическими рецепторами на постсинаптической мембране нейронов или эффекторных органов. На периферии пуринергические волокна иннервируют сердце, кровеносные сосуды, почки, желудок, кишечник, жировую клетчатку. АТФ находится также в окончаниях адренергических и холинергических волокон.

Идентифицировано несколько типов пуриновых рецепторов. Пуриновые рецепторы первого типа (Р 1) или рецепторы аденозина(А) подразделяют наА 1 и А 2 -рецепторы.

А 1 -рецепторы посредствомG -белка ингибируют аденилатциклазу и снижают в клетках синтез цАМФ, а также блокируют кальциевые каналы и увеличивают калиевую проводимость мембран. Они уменьшают выделение нейромедиаторов - дофамина, норадреналина, серотонина, ацетилхолина, аспарагиновой и глутаминовой кислот.

Основные эффекты А 1 -рецепторов следующие:

угнетение ЦНС - снижение спонтанной активности нейронов, двигательной активности, противотревожный эффект, подавление судорог, эпилептических припадков, центральная миорелаксация, угнетение дыхания;

ослабление сердечной деятельности - снижение атриовентрикулярной проводимости, частоты и силы сокращений сердца;

сужение приносящей артериолы почечных клубочков с ухудшением фильтрации первичной мочи;

торможение освобождения ренина и эритропоэтина в почках;

подавление липолиза в жировой ткани.

А 2 -рецепторы, активируя аденилатциклазу, повышают синтез цАМФ. Они расширяют сосуды (суживают только приносящую артериолу почечных клубочков), стимулируют продукцию эритропоэтина, тормозят агрегацию тромбоцитов.

Аденозин вызывает бронхоспазм у больных бронхиальной астмой; освобождает гистамин из тучных клеток; улучшает процессы всасывания в кишечнике, расширяя его сосуды; тормозит перистальтику кишечника; модулирует секрецию желудочного сока и сока поджелудочной железы.

Пуриновые рецепторы второго типа (Р 2) реагируют на АТФ и в меньшей степени - на аденозин.Р 2Х -рецепторы открывают натриевые, калиевые и кальциевые каналы.Р 2 Y -рецепторы, ассоциированные сG -белками, повышают синтез инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Функциональное значениеР 2 -рецепторов окончательно не установлено.

Кофеин, блокируя A 1 -рецепторы, повышает синтез цАМФ. В больших дозах он ингибирует фосфодиэстеразу, что задерживает инактивацию цАМФ. В итоге под влиянием кофеина значительно возрастает уровень цАМФ в ЦНС, сердце, гладких и скелетных мышцах, жировой ткани.

Кофеин увеличивает выделение нейромедиаторов. Усиление передачи в дофаминергических синапсах сопровождается психостимулирующим эффектом, в холинергических синапсах коры больших полушарий - активацией умственной деятельности, в холинергических синапсах продолговатого мозга - тонизированием дыхательного центра, в адренергических синапсах гипоталамуса и продолговатого мозга - повышением тонуса сосудодвигательного центра.

Кофеин значительно изменяет функции сердечно-сосудистой системы, при этом воздействие на разные уровни регуляции деятельности сердца и сосудистого тонуса может быть антагонистическим, а интегральные показатели изменяются мало.

Кофеин обладает прямым кардиостимулирующим эффектом, вызывая накопление цАМФ в сердце. Он усиливает сокращения миокарда в норме и при сердечной недостаточности, значительно повышает потребность сердца в кислороде. Частота сердечных сокращений под влиянием кофеина изменяется неоднозначно: возможны тахикардия как следствие прямого повышения автоматизма синусного узла или брадикардия из-за возбуждения центра блуждающего нерва, а также отсутствие изменений.

Кофеин суживает сосуды кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости, находящиеся под контролем сосудодвигательного центра. Напротив, расширяет коронарные сосуды, сосуды легких и скелетных мышц, тонус которых регулируется при участии цАМФ. В итоге кофеин мало изменяет нормальное АД и повышает его при нетяжелой артериальной гипотензии.

У здоровых людей кофеин увеличивает потребность нейронов в кислороде и ухудшает мозговой кровоток, повышая сопротивление сосудов. Однако при спазме сосудов он может оказывать спазмолитическое влияние и улучшать кровоснабжение мозга. Уменьшает головную боль при мигрени. Среди других периферических эффектов кофеина имеют значение:

расслабление гладких мышц бронхов и желчевыводящих путей;

мочегонное действие (усиливает кровоток в почках, повышает фильтрацию, тормозит реабсорбцию);

стимуляция секреции желудочного сока (кофеин используют для дифференциальной диагностики функционального или органического характера секреторной недостаточности желез желудка);

усиление липолиза, гликогенолиза, гликонеогенеза, повышение основного обмена на 10 - 25 %.

Кофеин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая максимальную концентрацию в крови через 30 - 60 мин. Быстро проникает через гистогематические барьеры. В печени подвергается деметилированию с образованием трех активных метаболитов - теобромина, теофиллина и параксантина. Метаболиты и неизмененный кофеин (10% от принятой дозы) выводятся почками. Период полуэлиминации - 3,5 ч, у детей первых месяцев жизни он увеличен вдвое.

Кофеин назначают для уменьшения сонливости, вялости, астении, умственной истощаемости у больных неврозом; повышения умственной работоспособности у здоровых людей; тонизирования дыхательного центра и ликвидации артериальной гипотензии центрального генеза при травмах, интоксикациях, инфекционных болезнях; для улучшения мозгового кровообращения, если его расстройство вызвано неадекватным расширением сосудов мозга в ответ на падение АД. Кофеин в качестве психостимулятора принимают внутрь в первой половине дня. Кофеин-бензоат натрия как аналептик вводят под кожу.

Злоупотребление кофеином, а также крепким чаем и кофе может вызывать немотивированное беспокойство, бессонницу, ипохондрию, тремор, сухость слизистых оболочек, дискинезию мышц глазного яблока, звон в ушах, тахикардию, аритмию, миокардит, нарушение кровообращения в конечностях, тяжелое течение ишемической болезни сердца, частое мочеиспускание, боль в животе, диарею. Развивается психическая зависимость (теизм).

Кофеин противопоказан при бессоннице, повышенной возбудимости, выраженных атеросклерозе и артериальной гипертензии, органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, глаукоме, в старческом возрасте.

Хорошо известными ксантинами, используемыми для лечения астмы, являются теофиллин, кофеин и теобромин, из них наиболее эффективным считается теофиллин.

Фармакология . Механизм действия . Теофиллин - активный релаксант гладкой мускулатуры бронхов и, следовательно, обладающий бронходилатирующим действием. Этот эффект зависит от концентрации вещества в плазме и, хотя у некоторых больных астмой теофиллин оказывает бронходилатирующее действие в концентрации 5 мг/л, у большинства пациентов отчетливая бронходилатация наблюдается только при концентрации препарата в плазме выше 10 мг/л. В диапазоне между 10 и 20 мг/л и, возможно, при более высоком уровне отмечается линейная связь между концентрацией теофиллина в плазме и его бронхорасширяющим эффектом.

Теофиллин обладает и другими фармакологическими свойствами, которые могут внести свой вклад в его лечебное действие при бронхиальной астме. Он стимулирует бронхиальную мукоцилиарную активность и восстанавливает нарушенный при астме клиренс; он также снижает повышенную проницаемость микрососудов слизистой дыхательных путей.

Фармакологические эффекты теофиллина при астме сравнимы с таковыми у симпатомиметических препаратов, причем принято считать, что их бронхорасширяющая активность суммируется. Однако они отличаются по влиянию на бронхиальную реактивность, спровоцированную аллергеном, и по побочным эффектам. Теофиллин оказывает минимальное угнетающее действие на бронхоконстрикцию немедленного типа после воздействия аллергена, но вызывает почти полную блокаду замедленной астматической реакции.

Молекулярные и клеточные механизмы, посредством которых теофиллин оказывает свое антиастматическое действие, недостаточно изучены. Предполагают участие антагонизма или ингибирования мобилизации внутриклеточного кальция, однако это еще нуждается в доказательстве. Теофиллин также ингибирует фосфодиэстеразу и блокирует аденозиновые рецепторы, но остается неясной связь этих эффектов с терапевтическим действием.

Побочные эффекты . Возможные побочные эффекты теофиллина серьезны, а терапевтическая широта этого активного бронходилатирующего средства сравнительно невелика. Иначе говоря, нет существенного различия между необходимой для получения терапевтического эффекта концентрацией в плазме и уровнем, соответствующим значительным побочным действиям. Наиболее существенные побочные эффекты связаны с влиянием на желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистую и центральную нервную системы. В начале лечения энтеральными формами теофиллина большинство больных испытывает некоторые кофеиноподобные симптомы, включающие раздражительность и тошноту. Эти симптомы обычно исчезают через несколько дней, поэтому лучше всего начинать лечение с оптимальной дозы теофиллина и постепенно увеличивать ее до достижения терапевтического уровня в пределах от одной до двух недель.

Кофеиноподобные побочные действия мало связаны с концентрацией теофиллина в плазме. К наиболее серьезным побочным эффектам относят тошноту, рвоту , изжогу, понос , головную боль, раздражительность, бессонницу, лихорадку, гипергликемию, гипотензию, сердечные аритмии, судороги, нарушения мозговых функций и даже смерть. Значительно выраженные побочные действия наблюдаются только при высоких концентрациях в плазме, обычно выше 35 мг/л, но такие симптомы, как нарушения функций желудочно-кишечного тракта, бессонница и сердечные аритмии, могут возникать и в терапевтическом диапазоне концентраций. По нашим наблюдениям, от 5 до 10% больных астмой не могут принимать теофиллин внутрь даже в терапевтических дозах без жалоб на побочные влияния со стороны желудочно-кишечного тракта. Это, возможно, в большей степени связано с местным влиянием на желудок, чем с концентрацией препарата в плазме, хотя тошнота может также отражать и его центральное действие.

Теофиллин метаболизируется в печени, причем имеются индивидуальные различия. Кроме того, на его метаболизм могут влиять и другие факторы, поэтому индивидуальные дозы для достижения терапевтического уровня значительно отличаются у разных больных.

Терапевтическое применение . Создание микрокристаллических и медленно высвобождающихся лекарственных форм теофиллина послужило основой для применения этого вещества при долгосрочном лечении бронхиальной астмы . В зависимости от сложившейся практики или ингаляционные симпатомиметики, или энтеральные формы теофиллина являются лекарствами первого выбора при бронхолитической терапии астмы во многих странах.

Лечение теофиллином обладает преимуществами энтерального назначения и позволяет избежать сложностей с применением дозирующих ингаляторов. Однако существует и недостаток, связанный с узкой терапевтической широтой теофиллина, то есть высоким риском побочных эффектов. Поэтому при лечении необходимо проводить тщательный контроль концентрации препарата в плазме.

При длительной терапии теофиллином следует применять медленно высвобождающиеся лекарственные формы. Обычный микрокристаллический теофиллин имеет слишком короткий период полужизни для поддержания стабильного уровня в сыворотке у большинства больных: даже при приеме 4 раза в день отмечаются значительные суточные колебания его концентрации в сыворотке и соответственно величины просвета дыхательных путей.

Выбор конкретного препарата с медленным высвобождением теофиллина зависит от фармакокинетического профиля лекарственной формы и ее абсорбционных характеристик. Сложно рекомендовать определенный вид пролонгированного препарата теофиллина из-за большого числа предлагаемых модификаций, существующих в разных странах. Кроме того, слишком велики индивидуальные колебания метаболизма теофиллина. Поэтому назначение медленно высвобождающихся препаратов теофиллина конкретному пациенту всегда должно контролироваться измерением концентрации лекарства в сыворотке, а начало лечения -предусматривать пошаговое увеличение дозировки.

Некоторые больные, принимающие теофиллин впервые, могут испытывать кофеиноподобные побочные эффекты: тошноту, тревожность, головную боль, бессонницу. Следовательно, начальная доза должна быть субтерапевтической, например, 4 мг/кг массы тела в день в два приема у детей старше 1 года и у взрослых. Доза должна повышаться постепенно (например, каждые 4 дня) до уровня 10 мг/кг массы тела в день. При достижении данной дозы и поддержании ее в течение недели следует определить уровень теофиллина в крови. Желательно провести два измерения: одно через 3-4 часа после приема, отражающее пик концентрации в сыворотке, и другое - через 12 часов после приема перед следующей дозой, показывающее спад концентрации. Оба значения концентраций должны быть в терапевтическом диапазоне.

Заданный терапевтический диапазон может несколько варьировать в зависимости от сопутствующей антиастматической терапии. Если теофиллин применяется в схеме монотерапии, сывороточная концентрация должна быть между 10 и 20 мг/л для обоих определений. В случаях, когда теофиллин является компонентом комбинированной терапии, сывороточная концентрация между 8 и 15 мг/л может оказаться вполне адекватной. Если при суточной дозе 10 мг/кг сывороточная концентрация теофиллина слишком низка, дозу препарата необходимо осторожно повысить. Важно помнить, что нет линейной связи между дозой и сывороточной концентрацией, поэтому увеличение дозы, например, на 25% может привести к 50%-му повышению концентрации в сыворотке. Содержание теофиллина в сыворотке следует вновь измерить через 5 дней после начала приема препарата в новой дозе.

У новорожденных метаболизм теофиллина более медленный и поэтому суточная доза не должна превышать 5,0+(0,2 * возраст в неделях) мг/кг/сутки перед последующим мониторированием сывороточной концентрации. В связи с тем, что у детей, в частности у новорожденных, обычно затруднен забор крови, об уровне теофиллина в плазме можно достаточно точно судить по содержанию в слюне. В настоящее время разрабатываются новые и практичные методы контроля концентраций теофиллина в крови, которые станут доступны для более широкого использования.

Естественно, что если у больного отсутствуют проявления заболевания при концентрации ниже нормального терапевтического диапазона, то нет необходимости далее повышать дозу, следует поддерживать выбранную низкую дозировку. Если соотношение максимальной и минимальной концентраций теофиллина превышает 2, данному пациенту следует сменить препарат на тот, у которого лучше фармакокинетический профиль или, если такового нет, следует перейти с двух на три приема в день. Создание новых лекарственных форм с медленным высвобождением позволяет принимать теофиллин один раз в день. Хотя начало терапии теофиллином может показаться несколько затянутым, но, если пациент получает адекватную дозу, обычно наступает стабилизация состояния за исключением случаев, когда по тем или иным причинам изменяется индивидуальный метаболизм. Проверка пиковой концентрации теофиллина в сыворотке каждые 6 месяцев вполне достаточна при длительном курсовом лечении, кроме случаев, когда симптомы астмы плохо поддаются коррекции или появляются побочные эффекты, связанные с теофиллином.

Некоторые факторы могут влиять на метаболизм теофиллина, их важно вовремя распознать и соответствующим образом откорректировать дозу теофиллина.

Курение ускоряет метаболизм теофиллина, поэтому для получения адекватного терапевтического эффекта курильщики обычно нуждаются в более высоких дозах препарата. Подобная необходимость в больших дозах может быть очевидна в начальном периоде лечения. Точно так же о влиянии курения на метаболизм теофиллина следует помнить, когда пациент бросает курить: нужно уменьшить дозу теофиллина с тщательным мониторированием его сывороточной концентрации.

Правожелудочковая недостаточность уменьшает метаболизм теофиллина, и ее неожиданное появление требует снижения дозы. Такие заболевания печени, как цирроз, также ведут к снижению скорости превращения теофиллина. Причинами интоксикации препаратом являются бесконтрольное прописывание или применение лекарств, снижающих скорость метаболизма теофиллина. Этот список включает аллопуринол, циметидин, эритромицин, олеандомицин и пропранолол. Лучше избегать назначения таких препаратов больным, получающим теофиллин. Если же это представляется необходимым, доза теофиллина должна быть снижена наполовину с последующим измерением сывороточной концентрации.

Некоторые лекарства, такие как рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, увеличивают элиминацию теофиллина, и лечение в комбинации с ними требует существенного повышения дозировки теофиллина. Совместное назначение теофиллина с фенобарбиталом или фенитоином является сложной проблемой из-за связи метаболизма теофиллина и антиэпилептического препарата, поэтому целесообразно мониторирование сывороточной концентрации каждого препарата.

Хотя метаболизм теофиллина изменяется под влиянием многочисленных факторов, в настоящее время возможно предсказать концентрации в плазме при приеме данной дозы у конкретного пациента с учетом возраста, пола, массы, привычки к курению, сопутствующих заболеваний и приема других лекарств. Имеются компьютерные программы, которые используются специалистами, занимающимися мониторированием лекарств, для предсказания оптимальной дозы каждому конкретному пациенту, минуя тем самым длительный и неопределенный процесс проб и ошибок. Тем не менее, для минимизации побочных эффектов дозировку следует повышать постепенно, а уровень теофиллина в крови должен контролироваться через 2-3 дня после начала лечения с необходимой корректировкой дозы.

Побочные эффекты теофиллина уже обсуждались. Обычно они связаны с концентрацией теофиллина в сыворотке и минимальны при его уровне ниже 20 мг/л. Уже при малых дозах могут отмечаться некоторые реакции центральной нервной системы, например, бессонница, нервозность. Большинство побочных эффектов при лечении теофиллином, даже в пределах терапевтического диапазона его концентраций, включают непереносимость со стороны желудочно-кишечного тракта, проявляющуюся тошнотой, иногда рвотой, болями в эпигастрии. Может наблюдаться также понос. Эти побочные эффекты уменьшаются при продолжении лечения, однако они являются главной причиной для прекращения энтерального лечения препаратом примерно у 10% больных.

Женский журнал www.