Gli antipiretici per i bambini sono prescritti da un pediatra. Ma ci sono situazioni di emergenza per la febbre quando il bambino ha bisogno di ricevere immediatamente la medicina. Quindi i genitori si assumono la responsabilità e usano farmaci antipiretici. Cosa è permesso dare ai neonati? Come abbassare la temperatura nei bambini più grandi? Quali farmaci sono i più sicuri?

Le sostanze che hanno affinità possono avere attività interna.

Attività interna - la capacità di una sostanza, quando interagisce con un recettore, di stimolarlo e quindi di provocare determinati effetti.

A seconda della presenza di attività interna, le sostanze medicinali sono suddivise in: agonisti E antagonisti.

Agonisti (dal greco. agonisti- rivale agon- lotta) o mimetica - sostanze con affinità e attività intrinseca. Quando interagiscono con recettori specifici, li stimolano, ad es. causare cambiamenti nella conformazione dei recettori, determinando una catena di reazioni biochimiche e lo sviluppo di alcuni effetti farmacologici.

Gli agonisti completi, interagendo con i recettori, provocano il massimo effetto possibile (hanno la massima attività interna).

Gli agonisti parziali, quando interagiscono con i recettori, provocano un effetto inferiore al massimo (non hanno la massima attività interna).

Antagonisti (dal greco. antagonista - rivalità, anti- contro, agon-fight) - sostanze con affinità, ma prive di attività interna. Si legano ai recettori e prevengono l'azione degli agonisti endogeni (neurotrasmettitori, ormoni) sui recettori. Pertanto, sono anche chiamati bloccanti dei recettori. Gli effetti farmacologici degli antagonisti sono dovuti all'eliminazione o alla riduzione dell'azione degli agonisti endogeni di questi recettori. In questo caso, gli effetti sono generalmente opposti a quelli degli agonisti. Quindi, l'acetilcolina provoca bradicardia e l'antagonista dei recettori M-colinergici atropina, eliminando l'effetto dell'acetilcolina sul cuore, aumenta la frequenza cardiaca.

Se gli antagonisti occupano gli stessi recettori degli agonisti, possono spostarsi a vicenda dal legame ai recettori. Tale antagonismo è chiamato competitivo e gli antagonisti sono chiamati antagonisti competitivi. L'antagonismo competitivo dipende dall'affinità comparativa delle sostanze concorrenti e dalla loro concentrazione. A concentrazioni sufficientemente elevate, anche una sostanza di affinità inferiore può spostare una sostanza di affinità superiore dal legame al recettore. Gli antagonisti competitivi sono spesso usati per eliminare gli effetti tossici dei farmaci.

Gli antagonisti parziali possono anche competere con gli agonisti completi per i siti di legame. Spostando gli agonisti completi dal legame ai recettori, gli agonisti parziali riducono gli effetti degli agonisti completi e possono quindi essere utilizzati al posto degli antagonisti nella pratica clinica. Ad esempio, nel trattamento dell'ipertensione vengono utilizzati agonisti parziali dei recettori β-adrenergici (oxprenololo, pindololo), nonché antagonisti di questi recettori (propranololo, atenololo).

Se gli antagonisti occupano altre regioni della macromolecola che non sono correlate a un recettore specifico, ma sono interconnesse con esso, vengono chiamate antagonisti non competitivi.

Alcuni farmaci combinano la capacità di stimolare un sottotipo di recettore e bloccarne un altro. Tali sostanze sono indicate come

agonisti-antagonisti. Pertanto, la pentazocina analgesica narcotica è un antagonista di µ -, e un agonista dei recettori δ e κ-oppioidi.

capitolo 2

FARMACODINAMICA

La farmacodinamica include i concetti di effetti farmacologici, localizzazione dell'azione e meccanismi di azione delle sostanze medicinali (cioè l'idea di come, dove e come agiscono le sostanze medicinali nel corpo). La farmacodinamica include anche il concetto dei tipi di azione delle sostanze medicinali.

^ 2.1. EFFETTI FARMACOLOGICI, LOCALIZZAZIONE E MECCANISMI D'AZIONE DELLE SOSTANZE MEDICINALI

Effetti farmacologici - cambiamenti nella funzione di organi e sistemi corporei causati da sostanze medicinali. Gli effetti farmacologici dei farmaci includono, ad esempio, un aumento della frequenza cardiaca, una diminuzione della pressione sanguigna, un aumento della soglia della sensibilità al dolore, una diminuzione della temperatura corporea, un aumento della durata del sonno, l'eliminazione di deliri e allucinazioni, eccetera. Ogni sostanza, di regola, provoca una serie di specifici effetti farmacologici caratteristici di essa. Allo stesso tempo, alcuni effetti farmacologici della sostanza farmaceutica sono benefici - a causa di questi effetti, la sostanza farmaceutica viene utilizzata nella pratica medica (effetti principali), mentre altri effetti causati dalla sostanza farmaceutica non vengono utilizzati e, inoltre, sono indesiderabili (effetti collaterali).

Per molte sostanze sono noti i luoghi della loro azione predominante nel corpo, ad es. localizzazione dell'azione. Alcune sostanze agiscono prevalentemente su determinate strutture del cervello (farmaci antiparkinsoniani, antipsicotici), sono note sostanze che agiscono principalmente sul cuore (glicosidi cardiaci).

Grazie alle moderne tecniche mediche è possibile determinare la localizzazione dell'azione delle sostanze non solo a livello sistemico e di organo, ma anche a livello cellulare e molecolare. Ad esempio, i glicosidi cardiaci agiscono sul cuore (a livello di organo), sui cardiomiociti (a livello cellulare), sulla Na +, K + -ATPasi delle membrane dei cardiomiociti (a livello molecolare).

Gli stessi effetti farmacologici possono essere prodotti in modi diversi. Quindi, ci sono sostanze che causano una diminuzione della pressione sanguigna riducendo la sintesi di angiotensina II (inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina), o bloccando l'ingresso di Ca 2+ nelle cellule muscolari lisce (bloccanti dei canali del calcio voltaggio-dipendenti), o riducendo il rilascio del mediatore noradrenalina dalle terminazioni delle fibre simpatiche (simpaticolitici). I modi in cui i farmaci provocano effetti farmacologici sono definiti come i meccanismi di azione dei farmaci.

Gli effetti farmacologici della maggior parte delle sostanze medicinali sono causati dalla loro azione su determinati substrati biochimici, i cosiddetti "bersagli".

I principali "obiettivi" per le droghe includono:

recettori;
canali ionici;
enzimi;
sistemi di trasporto.

Recettori

A. Proprietà e tipi di recettori. Interazione dei recettori con enzimi e canali ionici

I recettori sono macromolecole funzionalmente attive o loro frammenti (principalmente molecole proteiche - lipoproteine, glicoproteine, nucleoproteine, ecc.). Quando le sostanze (ligandi) interagiscono con i recettori, si verifica una catena di reazioni biochimiche, che porta a un certo effetto farmacologico. I recettori sono bersagli di ligandi endogeni (neurotrasmettitori, ormoni, altre sostanze biologicamente attive endogene), ma possono anche interagire con sostanze biologicamente attive esogene, compresi i farmaci. I recettori interagiscono solo con determinate sostanze (sostanze che hanno una certa struttura chimica), ad es. hanno la proprietà della selettività, così vengono chiamati recettori specifici.

I recettori possono essere localizzati nella membrana cellulare (recettori di membrana) o all'interno della cellula - nel citoplasma o nel nucleo (recettori intracellulari).

I recettori di membrana hanno domini extracellulari e intracellulari. Il dominio extracellulare ha siti di legame per i ligandi (sostanze che interagiscono con i recettori).

Sono noti quattro tipi di recettori, i primi tre dei quali sono recettori di membrana:

^ Recettori direttamente accoppiati agli enzimi. Poiché il dominio intracellulare di questi recettori mostra attività enzimatica, sono anche chiamati recettori enzimatici o recettori catalitici. La maggior parte dei recettori in questo gruppo ha attività tirosin-chinasica. Quando il recettore si lega a una sostanza, viene attivata la tirosina chinasi, che fosforila le proteine intracellulari (sui residui di tirosina) e quindi ne modifica l'attività. Questi recettori includono i recettori per l'insulina, alcuni fattori di crescita e le citochine. Sono noti recettori direttamente associati alla guanilato ciclasi (quando il fattore natriuretico atriale agisce su questi recettori, la guanilato ciclasi viene attivata e il livello di cGMP nelle cellule aumenta).
^ Recettori direttamente accoppiati ai canali ionici sono costituiti da diverse subunità che penetrano nella membrana e formano (circondano) il canale ionico. Quando una sostanza si lega al dominio extracellulare del recettore, i canali ionici si aprono, a seguito dei quali cambia la permeabilità delle membrane cellulari per vari ioni. Questi recettori includono i recettori H-colinergici, i recettori GABA A, i recettori della glicina e i recettori del glutammato.

Il recettore H-colinergico è costituito da 5 subunità che penetrano nella membrana - quando due molecole di acetilcolina si legano a due subunità α del recettore, si apre un canale del sodio e gli ioni Na + entrano nella cellula, provocando la depolarizzazione della membrana cellulare (nei muscoli scheletrici questo porta alla contrazione muscolare).

I recettori GABA A sono direttamente accoppiati ai canali del cloro. Quando il recettore interagisce con l'acido gamma-aminobutirrico, i canali del cloro si aprono e gli ioni C1~ entrano nella cellula, provocando l'iperpolarizzazione della membrana cellulare (questo porta ad un aumento dei processi inibitori nel sistema nervoso centrale). I recettori della glicina funzionano allo stesso modo.

^ 3) Recettori che interagiscono con G-proteine. Questi recettori interagiscono
interagire con enzimi e canali ionici delle cellule attraverso proteine intermediarie, quindi
chiamate proteine G - proteine leganti GTP (STR). Quando una sostanza agisce su
la subunità a del recettore della proteina G si lega al GTP. Allo stesso tempo, il G-be-
lok-GTP interagisce con enzimi o canali ionici. Come
Di norma, un recettore è accoppiato a diverse proteine G e ciascuna proteina G
possono interagire con più molecole enzimatiche contemporaneamente
o più canali ionici. Il risultato di questa interazione è
c'è un'amplificazione (amplificazione) dell'effetto.

L'interazione delle proteine G con l'adenilato ciclasi e la fosfolipasi C è stata ben studiata.

L'adenilato ciclasi è un enzima legato alla membrana che idrolizza l'ATP. Come risultato dell'idrolisi dell'ATP, si forma cAMP, che attiva la proteina chinasi cAMP-dipendente, che fosforila le proteine cellulari. Ciò modifica l'attività delle proteine e i processi che regolano. In base all'effetto sull'attività dell'adenilato ciclasi, le proteine G sono suddivise in proteine G s che stimolano l'adenilato ciclasi e proteine G che inibiscono l'adenilato ciclasi. Un esempio di recettori che interagiscono con le proteine G s sono i recettori β 1 -adrenergici (mediano l'effetto dell'innervazione simpatica) e un esempio di recettori che interagiscono con le proteine Gj sono i recettori M 2 -colinergici (mediano l'effetto inibitorio sul cuore dell'innervazione parasimpatica ). Questi recettori sono localizzati sulla membrana dei cardiomiociti.

Quando i recettori β 1 -adrenergici vengono stimolati, l'attività dell'adenilato ciclasi aumenta e il livello di cAMP nei cardiomiociti aumenta - di conseguenza, viene attivata la protein chinasi, che fosforila i canali del calcio delle membrane dei cardiomiociti, attraverso i quali gli ioni Ca 2+ entrano nel cellula. Allo stesso tempo, aumenta l'ingresso di Ca 2+ nella cellula, il che porta ad un aumento dell'automatismo del nodo del seno e ad un aumento della frequenza cardiaca. Gli effetti intracellulari opposti si verificano durante la stimolazione dei recettori colinergici M2 dei cardiomiociti (diminuzione dell'automatismo del nodo del seno e della frequenza cardiaca).

Le proteine Gq interagiscono con la fosfolipasi C (attivano questo enzima). Un esempio di recettori accoppiati alle proteine Gq sono i recettori α1-adrenergici delle cellule muscolari lisce vascolari (mediano l'effetto dell'innervazione simpatica sui vasi). Quando questi recettori vengono stimolati, aumenta l'attività della fosfolipasi C. La fosfolipasi C idrolizza il fosfatidilinositolo-4,5-difosfato delle membrane cellulari con la formazione di una sostanza idrofila inositolo-1,4,5-trifosfato, che interagisce con il Ca 2+ canali del reticolo sarcoplasmatico della cellula e provoca il rilascio di Ca 2+ nel citoplasma. Con un aumento della concentrazione di Ca 2+ nel citoplasma delle cellule muscolari lisce, aumenta la velocità di formazione del complesso Ca 2+ -calmodulina, che attiva la chinasi della catena leggera della miosina (questo enzima fosforila le catene leggere della miosina). Di conseguenza, l'interazione dell'actina con la miosina è facilitata e si verifica la contrazione della muscolatura liscia vascolare.

Oltre ai recettori M-colinergici e agli adrenorecettori, i recettori che interagiscono con le proteine G includono i recettori della dopamina, alcuni sottotipi di recettori della serotonina, i recettori degli oppioidi, i recettori dell'istamina, ecc.

^ 4) Recettori che regolano la trascrizione del DNA, sono intracellulari
recettori. Questi recettori sono citosolici solubili o

proteine nucleari. I ligandi dei recettori intracellulari sono sostanze lipofile: ormoni steroidei, vitamine A e D. Come risultato dell'interazione di sostanze con i recettori intracellulari, la sintesi di molte proteine funzionalmente attive cambia (aumenta o diminuisce).

^ B. Legame di una sostanza a un recettore. Il concetto di affinità

Affinché una sostanza agisca su un recettore, deve legarsi al recettore. Di conseguenza, si forma un complesso "sostanza-recettore". La formazione del complesso "sostanza-recettore" viene effettuata a causa di legami intermolecolari. Esistono diversi tipi di tali connessioni.

I legami covalenti sono il tipo più forte di legami intermolecolari. Si formano tra due atomi a causa di una coppia comune di elettroni. I legami covalenti spesso forniscono legame irreversibile sostanze, ma non sono tipiche dell'interazione dei farmaci con i recettori (un esempio è il legame irreversibile della fenossibenzamina ai recettori a-adrenergici).

I legami ionici - meno forti - si formano tra gruppi portatori di cariche opposte (interazione elettrostatica).

I legami ione-dipolo e dipolo-dipolo hanno caratteristiche simili ai legami ionici. Nelle molecole elettricamente neutre di sostanze medicinali che entrano nel campo elettrico delle membrane cellulari o sono circondate da ioni, si verifica la formazione di dipoli indotti. I legami ionici e dipolari sono caratteristici dell'interazione dei farmaci con i recettori.

I legami idrogeno svolgono un ruolo molto significativo nell'interazione dei farmaci con i recettori. L'atomo di idrogeno è in grado di legare gli atomi di ossigeno, azoto, zolfo, alogeni. Si tratta di legami piuttosto deboli, per la loro formazione è necessario che le molecole si trovino a una distanza non superiore a 0,3 nm l'una dall'altra.

I legami di Van der Waals sono i legami più deboli che si formano tra due atomi qualsiasi se si trovano a una distanza non superiore a 0,2 nm. All'aumentare della distanza, questi legami si indeboliscono.

I legami idrofobici si formano durante l'interazione di molecole non polari in un mezzo acquoso.

Il termine usato per caratterizzare il legame di una sostanza a un recettore è affinità.

Affinità (dal lat. affinis - correlati) è definita come la capacità di una sostanza di legarsi a un recettore, determinando la formazione di un complesso "sostanza-recettore". Inoltre, il termine affinità è usato per caratterizzare la forza del legame di una sostanza con un recettore (cioè la durata dell'esistenza del complesso "sostanza-recettore"). Una misura quantitativa dell'affinità (forza di legame di una sostanza a un recettore) è Costante di dissociazione(Kd).

La costante di dissociazione è uguale alla concentrazione di una sostanza alla quale metà dei recettori in un dato sistema sono legati alla sostanza. Espresso in moli/L (M). Esiste una relazione inversa tra affinità e costante di dissociazione: minore è K d , maggiore è l'affinità. Ad esempio, se K, sostanza A = 10 -3 M, e K d della sostanza B = 10 -10 M, allora l'affinità della sostanza B è maggiore dell'affinità della sostanza A.

^ B. Attività interna delle sostanze medicinali. Il concetto di agonisti e antagonisti dei recettori

Le sostanze che hanno affinità possono avere attività interna.

Attività interna - la capacità di una sostanza, quando interagisce con un recettore, di stimolarlo e quindi di provocare determinati effetti.

A seconda della presenza di attività interna, le sostanze medicinali sono suddivise in: agonisti E antagonisti.

Agonisti (dal greco. agonisti - rivale agon - lotta) o mimetica - sostanze con affinità e attività intrinseca. Quando interagiscono con recettori specifici, li stimolano, ad es. causare cambiamenti nella conformazione dei recettori, determinando una catena di reazioni biochimiche e lo sviluppo di alcuni effetti farmacologici.

Gli agonisti completi, interagendo con i recettori, provocano il massimo effetto possibile (hanno la massima attività interna).

Gli agonisti parziali, quando interagiscono con i recettori, provocano un effetto inferiore al massimo (non hanno la massima attività interna).

Antagonisti (dal greco. antagonismo - rivalità, anti- contro, agon -fight) - sostanze con affinità, ma prive di attività interna. Si legano ai recettori e prevengono l'azione degli agonisti endogeni (neurotrasmettitori, ormoni) sui recettori. Pertanto, sono anche chiamati bloccanti dei recettori. Gli effetti farmacologici degli antagonisti sono dovuti all'eliminazione o alla riduzione dell'azione degli agonisti endogeni di questi recettori. In questo caso, gli effetti sono generalmente opposti a quelli degli agonisti. Quindi, l'acetilcolina provoca bradicardia e l'antagonista dei recettori M-colinergici atropina, eliminando l'effetto dell'acetilcolina sul cuore, aumenta la frequenza cardiaca.

Se gli antagonisti occupano altre regioni della macromolecola che non sono correlate a un recettore specifico, ma sono interconnesse con esso, vengono chiamate antagonisti non competitivi.

Alcuni farmaci combinano la capacità di stimolare un sottotipo di recettore e bloccarne un altro. Tali sostanze sono indicate come

Agonisti-antagonisti. Pertanto, la pentazocina analgesica narcotica è un antagonista di µ -, e un agonista dei recettori δ e κ-oppioidi.

^ Altri bersagli farmacologici

I farmaci possono anche agire su altri "bersagli", inclusi canali ionici, enzimi, proteine di trasporto.

Uno dei principali "bersagli" per i farmaci sono i canali ionici dipendenti dal potenziale che conducono selettivamente Na + , Ca 2+ , K + e altri ioni attraverso la membrana cellulare. A differenza dei canali ionici recettoriali, che si aprono quando una sostanza interagisce con un recettore (vedi la sezione "Recettori"), questi canali sono regolati dal potenziale d'azione (aperto quando la membrana cellulare è depolarizzata). Le sostanze medicinali possono bloccare i canali ionici dipendenti dalla tensione e quindi interrompere la penetrazione degli ioni attraverso questi canali attraverso la membrana cellulare, oppure attivare questi canali, ad es. favorire la loro apertura e passaggio di correnti ioniche. Molti farmaci ampiamente utilizzati nella pratica medica sono bloccanti dei canali ionici.

È noto che gli anestetici locali bloccano i Na + -Ka-nali voltaggio-dipendenti. Tra i bloccanti dei canali del Na+ rientrano anche molti farmaci antiaritmici (chinidina, lidocaina, procainamide). Alcuni farmaci antiepilettici (difenina, carbamazepina) bloccano anche i canali del Na + voltaggio-dipendenti e la loro attività anticonvulsivante è associata a questo. I bloccanti dei canali del sodio interrompono l'ingresso di ioni Na + nella cellula e quindi impediscono la depolarizzazione della membrana cellulare.

Molto efficaci nel trattamento di molte malattie cardiovascolari (ipertensione, aritmie cardiache, angina pectoris) erano i bloccanti dei canali del Ca 2+ (nifedipina, verapamil, ecc.). Gli ioni Ca 2+ prendono parte a molti processi fisiologici: nella contrazione della muscolatura liscia, nella generazione di impulsi nel nodo senoatriale e nella conduzione dell'eccitazione attraverso il nodo atrioventricolare, nell'aggregazione piastrinica, ecc. I bloccanti del canale Ca 2+ prevengono il ingresso di ioni Ca 2+ all'interno delle cellule attraverso canali voltaggio-dipendenti e causa il rilassamento della muscolatura liscia vascolare, una diminuzione della frequenza cardiaca e della conduzione atrioventricolare e interrompe l'aggregazione piastrinica. Alcuni bloccanti dei canali del calcio (nimodipina, cinnarizina) dilatano principalmente i vasi cerebrali e hanno un effetto neuroprotettivo (impediscono all'eccesso di Ca 2+ di entrare nei neuroni).

Tra le sostanze medicinali ci sono sia attivatori che bloccanti dei canali K + dipendenti dalla tensione.

Gli attivatori dei canali K + (minoxidil, diazossido) hanno trovato applicazione come farmaci antipertensivi. Contribuiscono all'apertura dei canali K + e al rilascio di ioni K + dalla cellula - questo porta all'iperpolarizzazione della membrana cellulare e ad una diminuzione del tono della muscolatura liscia vascolare. Di conseguenza, c'è una diminuzione della pressione sanguigna.

Alcune sostanze che bloccano i canali K + voltaggio-dipendenti (amiodarone, sotalolo) sono utilizzate nel trattamento delle aritmie cardiache. Impediscono il rilascio di K + dai cardiomiociti, per cui aumentano la durata del potenziale d'azione e allungano il periodo refrattario effettivo.

I canali K + dipendenti dall'ATP (questi canali si aprono sotto l'azione dell'ATP) nelle cellule beta pancreatiche regolano la secrezione di insulina. Il loro blocco-

Sì, aumenta la secrezione di insulina. I bloccanti di questi canali (derivati sulfanilurea) sono usati come agenti antidiabetici.

Molti farmaci sono inibitori enzimatici. Gli inibitori delle monoaminossidasi (MAO) interrompono il metabolismo (deaminazione ossidativa) delle catecolamine (norepinefrina, dopamina, serotonina) e ne aumentano il contenuto nel sistema nervoso centrale. L'azione degli antidepressivi - inibitori MAO (nialamid, pirazidolo) si basa su questo principio. Il meccanismo d'azione dei farmaci antinfiammatori non steroidei è associato all'inibizione della cicloossigenasi, con conseguente diminuzione della biosintesi della prostaglandina E 2 e della prostaciclina, che hanno un effetto pro-infiammatorio. Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (agenti anticolinesterasici) prevengono l'idrolisi dell'acetilcolina e ne aumentano il contenuto nella fessura sinaptica. Questi farmaci sono usati per aumentare il tono degli organi muscolari lisci (tratto gastrointestinale, vescica) e dei muscoli scheletrici.

I farmaci possono agire sui sistemi di trasporto (proteine di trasporto) che trasportano molecole di determinate sostanze o ioni attraverso le membrane cellulari. Ad esempio, gli antidepressivi triciclici bloccano le proteine di trasporto che trasportano noradrenalina e serotonina attraverso la membrana presinaptica delle terminazioni nervose (bloccano la ricaptazione di noradrenalina e serotonina). I glicosidi cardiaci bloccano l'asi Na + , K + -ATP delle membrane dei cardiomiociti, che trasporta le cellule Na + H3 in cambio di K + .

Sono possibili anche altri "bersagli" su cui le droghe possono agire. Pertanto, gli antiacidi agiscono sull'acido cloridrico dello stomaco, neutralizzandolo, e quindi vengono utilizzati per aumentare l'acidità del succo gastrico (gastrite iperacida, ulcera gastrica).

Un "bersaglio" promettente per le droghe sono i geni. Con l'aiuto di farmaci selettivi è possibile influenzare direttamente la funzione di determinati geni.

^ 2.2. TIPI DI AZIONE DELLE SOSTANZE MEDICINALI

Si distinguono i seguenti tipi di azione: locale e riassorbimento, riflesso, diretto e indiretto, principale e laterale e alcuni altri.

L'effetto locale della sostanza medicinale è a contatto con i tessuti nel sito della sua applicazione (di solito la pelle o le mucose). Ad esempio, con l'anestesia superficiale, un anestetico locale agisce sulle terminazioni dei nervi sensoriali solo nel sito di applicazione alla mucosa. Per fornire un'azione locale, vengono prescritte sostanze medicinali sotto forma di unguenti, lozioni, risciacqui, cerotti. Quando prescrivono determinate sostanze medicinali sotto forma di gocce oculari o auricolari, si basano anche sulla loro azione locale. Tuttavia, una certa quantità del farmaco viene solitamente assorbita dal sito di applicazione nel sangue e ha un effetto generale (di riassorbimento). Con l'applicazione locale di sostanze medicinali è possibile anche un'azione riflessa.

Azione di riassorbimento (dal lat. resorbeo - assorbire) - questi sono gli effetti che la sostanza medicinale provoca dopo l'assorbimento nel sangue o l'introduzione diretta nel flusso sanguigno e la distribuzione nel corpo. Con un'azione di riassorbimento, proprio come con una sostanza locale, può eccitare i recettori sensibili e provocare reazioni riflesse.

azione riflessa. Alcune sostanze medicinali sono in grado di eccitare le terminazioni dei nervi sensoriali della pelle, delle mucose (exterorecettori), dei chemocettori vascolari (interorecettori) e causare reazioni riflesse da organi situati a una distanza dal luogo di contatto diretto della sostanza con i recettori sensibili . Un esempio di eccitazione degli esterorecettori cutanei sotto l'azione dell'olio essenziale di senape è l'uso di cerotti di senape nella patologia dell'apparato respiratorio, a seguito del quale il trofismo tissutale viene migliorato in modo riflessivo. I chemocettori vascolari sono eccitati dall'azione della lobelina (somministrata per via endovenosa), che porta alla stimolazione riflessa dei centri respiratorio e vasomotorio.

L'effetto diretto (primario) di una sostanza medicinale su cuore, vasi sanguigni, intestino e altri organi si verifica quando colpisce direttamente le cellule di questi organi. Ad esempio, i glicosidi cardiaci provocano un effetto cardiotonico (aumento delle contrazioni miocardiche) dovuto alla loro azione diretta sui cardiomiociti. Allo stesso tempo, l'aumento della diuresi causato dai glicosidi cardiaci nei pazienti con scompenso cardiaco è dovuto all'aumento della gittata cardiaca e al miglioramento dell'emodinamica. Tale azione, in cui la sostanza stupefacente modifica la funzione di alcuni organi, interessando altri organi, viene definita azione indiretta (secondaria).

Azione principale. L'azione per la quale una sostanza medicinale viene utilizzata nel trattamento di una data malattia. Ad esempio, la fenitoina (difenina) ha proprietà anticonvulsivanti e antiaritmiche. In un paziente con epilessia, l'azione principale della fenitoina è anticonvulsivante e in un paziente con aritmia cardiaca causata da un sovradosaggio di glicosidi cardiaci, è antiaritmica.

Tutti gli altri effetti della sostanza medicinale (tranne quello principale), che si verificano quando viene assunto in dosi terapeutiche, sono considerati manifestazioni di effetti collaterali. Questi effetti sono spesso sfavorevoli (negativi) (vedi capitolo 5). Ad esempio, l'acido acetilsalicilico può causare ulcerazione della mucosa gastrica, gli antibiotici del gruppo aminoglicosidico (kanamicina, gentamicina, ecc.) Possono danneggiare l'udito. Gli effetti collaterali negativi sono spesso la ragione per limitare l'uso di una particolare sostanza farmacologica e persino escluderla dall'elenco dei farmaci.

L'azione selettiva di una sostanza medicinale è diretta principalmente a un organo o sistema del corpo. Quindi, i glicosidi cardiaci hanno un effetto selettivo sul miocardio, l'ossitocina - sull'utero, gli ipnotici - sul sistema nervoso centrale.

L'azione centrale si verifica a causa dell'effetto diretto del farmaco sul sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale). L'azione centrale è caratteristica delle sostanze che penetrano nella barriera emato-encefalica. Per ipnotici, antidepressivi, ansiolitici, anestetici e alcuni altri, l'azione centrale è quella principale. Allo stesso tempo, l'azione centrale potrebbe essere laterale (indesiderabile). Pertanto, molti agenti antistaminici (antiallergici) causano sonnolenza a causa della loro azione centrale.

L'azione periferica è dovuta all'influenza di sostanze medicinali sulla parte periferica del sistema nervoso o ad un effetto diretto su organi e tessuti. Farmaci simili al curaro (miorilassanti periferici

azione ceca) rilassano i muscoli scheletrici bloccando la trasmissione dell'eccitazione nelle sinapsi neuromuscolari, alcuni vasodilatatori periferici dilatano i vasi sanguigni, agendo direttamente sulle cellule muscolari lisce. Per le sostanze con un'azione centrale principale, gli effetti periferici sono spesso effetti collaterali. Ad esempio, il farmaco antipsicotico clorpromazina (clorpromazina) dilata i vasi sanguigni e provoca una diminuzione della pressione sanguigna (un effetto indesiderato) bloccando i recettori α-adrenergici periferici.

L'azione reversibile è una conseguenza del legame reversibile della sostanza farmacologica ai "bersagli" (recettori, enzimi). L'azione di una tale sostanza può essere interrotta spostandola dal legame con un altro composto.

L'azione irreversibile si verifica, di regola, a seguito di un forte legame (covalente) della sostanza farmacologica con i "bersagli". Ad esempio, l'acido acetilsalicilico blocca irreversibilmente la cicloossigenasi piastrinica e la funzione di questo enzima viene ripristinata solo dopo la formazione di nuove cellule.

capitolo 3

^ INFLUENZA DI VARI FATTORI SULLA FARMACODINAMICA E FARMACOCINETICA DEI FARMACI

I fattori che influenzano l'azione dei farmaci includono le proprietà di una sostanza (struttura chimica, proprietà fisico-chimiche, dosi e concentrazioni di sostanze medicinali), la forma di dosaggio e le caratteristiche della sua tecnologia, lo stato del corpo, le sue caratteristiche individuali (sesso , età , fattori genetici, ecc.), nonché il regime di prescrizione e le condizioni per l'uso di sostanze medicinali (somministrazione ripetuta, uso combinato, ora del giorno, stato dell'ambiente: stagione, temperatura dell'aria, pressione atmosferica, condizioni ambientali, ecc.).

^ 3.1. PROPRIETÀ DELLE SOSTANZE MEDICINALI

I fattori che influenzano l'azione delle sostanze medicinali includono la struttura chimica, le proprietà fisico-chimiche, le dosi e le concentrazioni delle sostanze medicinali.

La struttura chimica delle sostanze medicinali determina la natura della loro azione (effetti farmacologici) e le caratteristiche farmacocinetiche. Sostanze simili nella struttura chimica (sostanze dello stesso gruppo chimico, ad esempio benzodiazepine, barbiturici, diidropiridine), di norma, causano gli stessi effetti farmacologici. Ciò è dovuto principalmente al fatto che l'interazione delle sostanze con i "bersagli" è determinata dalla loro struttura chimica, dalla presenza di gruppi funzionalmente attivi, dall'orientamento spaziale e dalla dimensione delle molecole. Quindi, affinché una sostanza agisca su un recettore, è necessario che non solo abbia la struttura chimica appropriata, ma corrisponda anche spazialmente a questo recettore, ad es. era complementare

Tarno. Un esempio dell'effetto della complementarità sull'azione delle sostanze medicinali è la differenza nell'azione degli stereoisomeri, le cui molecole hanno l'orientamento spaziale opposto (sono immagini speculari l'una dell'altra). La iosciamina, che è l'isomero L, è 2 volte più attiva dell'atropina, che è una miscela di isomeri L attivi e D inattivi. Anche la distanza tra gruppi di sostanze funzionalmente attivi è importante.

Ad oggi, sono state accumulate informazioni sufficienti sulla dipendenza dell'azione delle sostanze medicinali dalla loro struttura chimica. Conoscendo questa dipendenza, è possibile sintetizzare sostanze medicinali con determinate proprietà farmacologiche.

La farmacocinetica e la farmacodinamica delle sostanze medicinali dipendono anche dalle loro proprietà fisico-chimiche: lipofilia, idrofilia, polarità, grado di ionizzazione. Pertanto, la lipofilia delle sostanze determina la loro capacità di penetrare la barriera emato-encefalica e di agire sul sistema nervoso centrale.

L'azione delle sostanze medicinali (la velocità di sviluppo dell'effetto farmacologico, la sua gravità, durata e persino natura) dipende dalla dose.

Dose (dal greco. dosaggio - porzione) - la quantità della sostanza medicinale in una volta. Le dosi sono fornite in unità di peso o di volume. Le dosi possono essere espresse come quantità di sostanza per 1 kg di peso corporeo o per 1 m 2 di superficie corporea (ad esempio, 1 mg/kg, 1 mg/m 2). Ciò consente di dosare più accuratamente il farmaco. I farmaci liquidi vengono dosati con cucchiai, dessert o cucchiaini e gocce. Le dosi di alcuni antibiotici e ormoni sono espresse in unità di azione (ED).

^ Riso. 3.1. Curve dose-risposta.

A) Dipendenza graduale. B) Dipendenza semilogaritmica. ED 50 - la dose che provoca l'effetto semimassimale; E max - l'entità dell'effetto massimo.

Con un aumento della dose di una sostanza medicinale, il suo effetto aumenta e dopo un certo tempo raggiunge un valore massimo (costante) (E max). Pertanto, con una scala di dose aritmetica, la relazione dose-effetto ha un carattere iperbolico (dipendenza graduale). Con una scala di dose logaritmica, questa dipendenza è espressa come una curva a forma di S (vedi Fig. 3.1). L'entità della dose che provoca l'effetto di una certa entità viene giudicata in base a attività sostanze. Tipicamente, per questi scopi, su un grafico dose-risposta, la dose che provoca un effetto del 50% (metà massimo) è determinata e indicata come ED 50 (ED 50). Tali dosi di farmaci vengono utilizzate per confrontare la loro attività. Minore è il valore di ED 50, maggiore è l'attività della sostanza (se l'ED 50 della sostanza A è 10 volte inferiore all'ED 50 della sostanza B, quindi, la sostanza A in

10 volte più attivo della sostanza B). Oltre all'attività, le sostanze medicinali vengono confrontate in base a efficienza(determinato dall'entità dell'effetto massimo, E max). Se l'effetto massimo della sostanza A è 2 volte superiore all'effetto massimo della sostanza B, allora la sostanza A è 2 volte più efficace della sostanza B.

Ci sono dosi terapeutiche, tossiche e letali.

Si distinguono le seguenti dosi terapeutiche: minima efficace, media terapeutica e superiore.

Le dosi efficaci minime (soglia) provocano l'effetto terapeutico minimo. Di solito sono 2-3 volte inferiori alla dose terapeutica media.

Le dosi terapeutiche medie hanno l'effetto farmacoterapeutico necessario nella maggior parte dei pazienti. Calcola la dose della sostanza medicinale in una volta: una singola dose (pro dosi), e la dose che il paziente dovrebbe assumere al giorno - la dose giornaliera (pro morire). Poiché la sensibilità individuale dei pazienti e la gravità delle malattie possono variare, le dosi terapeutiche medie sono generalmente espresse come dose limite (ad esempio, una singola dose di diclofenac sodico è di 0,025-0,05 g).

Di solito, quando si usano antibiotici, sulfamidici e alcuni altri farmaci, il trattamento inizia con la nomina di una dose di carico che supera la dose terapeutica media. Questo viene fatto per creare rapidamente un'alta concentrazione di una sostanza nel sangue. Dopo aver raggiunto un certo effetto terapeutico, passano alle dosi di mantenimento.

Con l'uso prolungato della sostanza medicinale, è indicata la sua dose per il corso del trattamento (dose del corso).

Dosi terapeutiche più elevate sono prescritte nei casi in cui l'uso di dosi medie non provoca l'effetto desiderato. Queste sono le dosi limite sopra le quali si trova l'area delle dosi tossiche (una sostanza può causare effetti tossici). Per le sostanze velenose e potenti, le dosi singole e giornaliere più alte sono stabilite dalla legge. La prescrizione di farmaci a dosi terapeutiche più elevate deve essere trattata con grande cautela, poiché ciò è associato al rischio di gravi effetti collaterali. Il farmacista non deve dispensare medicinali eccedenti la massima dose singola e massima giornaliera, a meno che la prescrizione non contenga un'apposita istruzione del medico.

Le dosi che hanno un effetto tossico sul corpo sono chiamate tossiche. Le dosi che causano la morte sono dette letali (dal lat. Merda- morte).

L'intervallo di dosi dal minimo efficace al massimo terapeutico è definito come ampiezza dell'azione terapeutica. Maggiore è l'ampiezza dell'azione terapeutica, più sicuro è l'uso del farmaco.

^ forme medicinali. Quando una sostanza medicinale è inclusa in varie forme di dosaggio, la natura della sua azione deve essere preservata. Allo stesso tempo, la forma di dosaggio e il processo tecnologico della sua fabbricazione influenzano la velocità di rilascio della sostanza attiva, il sito e la velocità di assorbimento e, di conseguenza, la velocità di insorgenza dell'effetto e la sua durata. Con l'aiuto di vari processi tecnologici, è possibile creare forme di dosaggio finite a lunga durata d'azione con un tasso di rilascio controllato di farmaci. La forma di dosaggio comprende non solo sostanze formative, ma anche vari additivi che riducono il gusto sgradevole,

Effetto irritante locale, ecc. Pertanto, le tecnologie farmaceutiche vengono utilizzate per creare condizioni più ottimali per l'uso di sostanze medicinali.

Lo studio dell'influenza delle proprietà fisico-chimiche delle sostanze medicinali, delle forme di dosaggio e dei processi per la loro preparazione sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica delle sostanze medicinali viene effettuato dalla biofarmacia.

^ 3.2. PROPRIETÀ DELL'ORGANISMO

I fattori che influenzano l'azione delle sostanze medicinali includono sesso, età, peso corporeo, condizione corporea e caratteristiche genetiche.

Pavimento. Il problema della dipendenza dell'azione farmacologica dei farmaci dal genere non è stato sufficientemente studiato. Gli esperimenti sugli animali e le osservazioni cliniche indicano alcune differenze di sesso nel metabolismo dei farmaci e la sensibilità a determinati effetti farmacologici. Quindi, a causa del fatto che gli ormoni sessuali maschili stimolano la sintesi degli enzimi epatici microsomiali, l'eliminazione di alcuni farmaci (acetaminofene, verapamil, benzodiazepine, propranololo) avviene più velocemente negli uomini. Le differenze di sesso esistenti nel metabolismo dell'etanolo sono associate a livelli più elevati di attività dell'alcol deidrogenasi negli uomini. Esistono prove cliniche che le donne sono più sensibili degli uomini agli effetti di alcuni farmaci. L'effetto aritmogeno dei farmaci antiaritmici (aritmie ventricolari del tipo "piroetta") si verifica più spesso nelle donne, l'effetto analgesico della morfina (ad esempio, per alleviare il dolore postoperatorio) si manifesta nelle donne a dosi inferiori rispetto agli uomini. I depressori del SNC (morfina e barbiturici) a volte possono causare eccitazione nelle donne e non negli uomini.

Età. I cambiamenti nell'azione dei farmaci associati all'età sono particolarmente pronunciati nelle persone di fasce di età estreme: neonati e persone di età superiore ai 60 anni.

Il campo della farmacologia che studia gli effetti delle sostanze sul corpo di un bambino è chiamato farmacologia pediatrica. Separatamente, viene considerato l'effetto dei farmaci sui neonati (fino a 4 settimane di vita) e sul feto nell'ultimo trimestre di gravidanza (farmacologia perinatale). I neonati nel primo mese di vita hanno una maggiore sensibilità ai farmaci. In termini di velocità di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione delle sostanze, differiscono in modo significativo dagli adulti. Ciò è dovuto principalmente alla bassa intensità dei processi metabolici (a causa della mancanza di enzimi che metabolizzano i farmaci), ridotta funzionalità renale, aumento della permeabilità della barriera emato-encefalica, sottosviluppo del sistema endocrino, nervoso e di altri sistemi corporei. Quindi, nei neonati non ci sono enzimi coinvolti nella coniugazione del cloramfenicolo (levomicetina), che aumenta l'effetto tossico di questo farmaco. I neonati sono più sensibili alla morfina e alla neostigmina. Pertanto, ai bambini vengono prescritti farmaci in dosi inferiori rispetto agli adulti (e alcuni farmaci non vengono prescritti affatto). La riduzione della dose di farmaci nei bambini è anche dovuta al fatto che hanno meno peso corporeo rispetto agli adulti. Quando si prescrive velenoso e forte

Le sostanze medicinali senza azione sono guidate da tabelle speciali fornite nella Farmacopea statale. Queste tabelle danno dosi di farmaci per bambini di età diverse. Ogni farmaco deve essere utilizzato alla dose raccomandata per l'età specifica.

Nell'età anziana e senile, i processi farmacocinetici procedono lentamente. La variazione del tasso di assorbimento è principalmente associata a una diminuzione dell'acidità del succo gastrico, a una diminuzione del flusso sanguigno nell'intestino, all'inibizione dei sistemi di assorbimento attivi, ecc. La distribuzione dei farmaci negli anziani può cambiare a causa di cambiamenti nel legame alle proteine del plasma sanguigno, una diminuzione del flusso sanguigno negli organi e nei tessuti. Una diminuzione del metabolismo delle sostanze medicinali con l'età è associata a una diminuzione dell'attività degli enzimi epatici e una diminuzione del flusso sanguigno epatico. La ridotta funzionalità renale porta a un'eliminazione ritardata dei farmaci. Pertanto, per i pazienti di età superiore ai 60 anni, le dosi di sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale (ipnotici, farmaci del gruppo della morfina), nonché le dosi di glicosidi cardiaci, diuretici devono essere ridotte di 1/2 e il le dosi di altri farmaci potenti e tossici dovrebbero essere ridotte a 2/3 delle dosi raccomandate per le persone di mezza età. Lo studio delle caratteristiche dell'azione e dell'uso dei farmaci nelle persone anziane e senili è impegnato nella farmacologia geriatrica.

La concentrazione di farmaci nel plasma sanguigno, negli organi e nei tessuti e, di conseguenza, la loro azione dipende in una certa misura dal peso corporeo. Di norma, con un aumento del peso corporeo, dovrebbe aumentare anche la dose prescritta della sostanza farmacologica. Pertanto, se è necessario un dosaggio più accurato, le dosi di alcune sostanze sono indicate per 1 kg di peso corporeo.

Condizione del corpo. Varie condizioni patologiche possono causare cambiamenti nella farmacocinetica e nella farmacodinamica dei farmaci. Nelle malattie del tratto gastrointestinale può verificarsi una diminuzione della velocità e del grado di assorbimento delle sostanze medicinali. Alcune malattie polmonari e malattie cardiovascolari portano a cambiamenti significativi nell'emodinamica, che si riflettono nella natura della distribuzione dei farmaci.

In caso di funzionalità renale compromessa, l'azione delle sostanze escrete dai reni è prolungata (ad esempio, con la normale funzionalità renale, l'emivita (t ] / 2) dell'ampicillina è di 1,3 ore e con insufficienza renale - 13 -20 ore), e con le malattie del fegato lo stesso accade con le sostanze che sono principalmente metabolizzate nel fegato. Allo stesso tempo, dopo ripetute iniezioni, può verificarsi l'accumulo (cumulo) di sostanze nel corpo, che aumenta il rischio dei loro effetti tossici con i regimi di dosaggio convenzionali.

Al centro dell'infiammazione, l'effetto degli anestetici locali è nettamente indebolito e l'effetto dei sulfonamidi è ridotto nelle ferite purulente.

Alcune sostanze medicinali agiscono solo in condizioni patologiche. Ad esempio, l'effetto cardiotonico dei glicosidi cardiaci si manifesta nell'insufficienza cardiaca, l'acido acetilsalicilico riduce la temperatura corporea elevata.

I processi patologici, di regola, modificano la sensibilità e la reattività dell'organismo alle sostanze medicinali. Un corpo malato reagisce alle sostanze medicinali in modo diverso rispetto a uno sano. Lo studio sperimentale di questi fenomeni fu avviato per la prima volta negli anni '20 da N.P. Kravkov, e poi continuato da M.P. Nikolaev e A.N. Kudrin. Questa direzione scientifica

Lo studio dell'azione dei farmaci in condizioni patologiche è chiamato farmacologia patologica. È il fondamento scientifico della farmacoterapia sperimentale e clinica.

Le reazioni farmacologiche dipendono dallo stato funzionale del corpo. Anche lo sviluppo fisico e la nutrizione del paziente sono essenziali. Gli individui fisicamente forti rispondono meno bene ai farmaci rispetto ai pazienti indeboliti, emaciati e disidratati, per i quali le dosi della maggior parte dei farmaci devono essere ridotte di 1,5-2 volte.

È necessario prestare molta attenzione quando si prescrivono farmaci per donne in gravidanza e in allattamento. Qui si dovrebbe tener conto non solo della sensibilità alterata dell'organismo, ma anche della possibilità di penetrazione della sostanza medicinale attraverso la barriera placentare, della sua escrezione con il latte e degli effetti dannosi sul feto e sul bambino.

fattori genetici. Esistono differenze significative nella sensibilità individuale delle persone alle sostanze medicinali, che sono determinate da fattori genetici. È apparso un ramo della farmacologia - farmacologia - cogenetica, il cui compito è studiare il ruolo dei fattori genetici nel modificare l'azione delle sostanze medicinali. Molto spesso, le differenze individuali nell'azione dei farmaci sono dovute a differenze nel loro metabolismo. Ciò accade a causa di un cambiamento nell'attività degli enzimi che metabolizzano le sostanze medicinali, che è principalmente associato a una mutazione dei geni che controllano la sintesi di questi enzimi. La violazione della struttura e della funzione dell'enzima è comunemente chiamata enzimopatia (enzimopatia). Con le enzimopatie, l'attività dell'enzima può essere aumentata (in questo caso il metabolismo dei farmaci viene accelerato e il loro effetto diminuisce) o ridotta (in questo caso il metabolismo dei farmaci rallenta, il che può portare ad un aumento della loro azione e la comparsa di effetti tossici). Con la carenza genetica di alcuni enzimi, possono verificarsi reazioni atipiche alle sostanze (idiosincrasia). Una tipica idiosincrasia è l'effetto emolitico di alcuni farmaci antimalarici (chinino, primachina, clorochina) nel deficit genetico della glucosio-6-fosfato deidrogenasi negli eritrociti. Come risultato dell'insufficienza di questo enzima, si forma "^inone", che causa l'emolisi degli eritrociti.

^ 3.3. REGIME DI PRESCRIZIONE

L'azione delle sostanze medicinali è influenzata sia dalla ripetizione della somministrazione che dall'uso combinato (congiunto, simultaneo) di sostanze medicinali.

^ A. Riuso di droghe

La somministrazione ripetuta della stessa sostanza medicinale può portare a un cambiamento quantitativo (aumento o diminuzione) e qualitativo dell'effetto farmacologico.

Tra i fenomeni osservati con la somministrazione ripetuta di farmaci vi sono il cumulo, la sensibilizzazione, l'assuefazione (tolleranza) e la tossicodipendenza.

Cumulazione (dal lat. cumulativo - aumento, accumulo) - l'accumulo nel corpo di una sostanza farmacologicamente attiva o gli effetti da essa causati.

Se, ad ogni nuova somministrazione di una sostanza farmaceutica, la sua concentrazione nel sangue e/o nei tessuti aumenta rispetto alla precedente somministrazione, tale fenomeno prende il nome di cumulo materiale. Accumularsi con iniezioni ripetute possono essere sostanze medicinali che vengono lentamente inattivate e lentamente espulse dal corpo, nonché sostanze medicinali che sono saldamente legate alle proteine plasmatiche o nei depositi di tessuti, ad esempio alcuni ipnotici del gruppo barbiturico, glicosidi digitalici cardiaci. Ciò può causare effetti tossici e pertanto tali farmaci devono essere dosati tenendo conto della loro capacità di accumularsi.

Se, con somministrazioni ripetute di un farmaco, si osserva un aumento dell'effetto senza un aumento della concentrazione della sostanza nel sangue e/o nei tessuti, questo fenomeno è chiamato cumulo funzionale. Questo tipo di cumulo si verifica con l'assunzione ripetuta di alcol. Con lo sviluppo della psicosi alcolica (delirium tremens), in soggetti sensibili, si sviluppano deliri e allucinazioni in un momento in cui l'alcol etilico è già stato metabolizzato e non viene rilevato nel corpo. Tuttavia, ci sono crescenti cambiamenti nella funzione del sistema nervoso centrale. Anche il cumulo funzionale è caratteristico degli inibitori delle MAO.

Sensibilizzazione. Molte sostanze medicinali formano complessi con proteine del plasma sanguigno che, in determinate condizioni, acquisiscono proprietà antigeniche. Questo è accompagnato dalla formazione di anticorpi e sensibilizzazione. La somministrazione ripetuta delle stesse sostanze medicinali in un organismo sensibilizzato si manifesta con reazioni allergiche. Spesso tali reazioni si verificano con la somministrazione ripetuta di penicilline, procaina, vitamine idrosolubili, sulfamidici, ecc.

Abituarsi (tolleranza, dal lat. tolleranza - pazienza) - una diminuzione dell'effetto farmacologico con somministrazione ripetuta di una sostanza medicinale nella stessa dose. La dipendenza può essere dovuta a un cambiamento nella farmacocinetica della sostanza farmacologica (una diminuzione dell'assorbimento, un aumento del tasso di metabolismo ed escrezione), nonché una diminuzione della sensibilità dei recettori e / o una diminuzione della loro densità su la membrana postsinaptica. Ad esempio, la dipendenza da barbiturici può essere il risultato di un aumento dell'intensità del loro metabolismo dovuto all'induzione di enzimi sotto l'azione dei barbiturici stessi. La tolleranza ai farmaci può svilupparsi in un periodo che va da diversi giorni a diversi mesi. In caso di sviluppo di dipendenza, per ottenere lo stesso effetto farmacologico, è necessario aumentare la dose del farmaco, che può portare ad un aumento dei suoi effetti collaterali. Pertanto, spesso prendono una pausa nell'uso di questa sostanza e, se necessario, continuano il trattamento, vengono prescritti farmaci con un effetto simile, ma da un gruppo chimico diverso. Quando si sostituisce una sostanza con un'altra, indipendentemente dalla sua struttura chimica, può verificarsi dipendenza incrociata se queste sostanze interagiscono con lo stesso substrato (ad esempio, un recettore o un enzima)

Un caso particolare di dipendenza è la tachifilassi (dal greco. tachi - veloce, fitassi - protezione) - il rapido sviluppo della dipendenza con ripetute iniezioni del farmaco a brevi intervalli (10-15 minuti). La tachifilassi all'efedrina è ben nota, a causa dell'esaurimento delle riserve di noradrenalina nelle terminazioni delle fibre nervose simpatiche. Ad ogni successiva iniezione di efedrina, la quantità di noradrenalina rilasciata nella fessura sinaptica diminuisce e l'effetto ipertensivo del farmaco (aumento della pressione sanguigna) dopo la 2a o 3a iniezione diminuisce.

Un altro caso particolare di dipendenza è il mitridatismo: il graduale sviluppo dell'insensibilità all'azione di droghe e veleni, che si verifica con l'uso prolungato, prima in dosi molto piccole e poi in dosi crescenti. Secondo l'antica leggenda greca, il re Mitridate acquisì così l'insensibilità a molti veleni.

Con l'assunzione ripetuta di alcune sostanze che provocano sensazioni estremamente piacevoli (euforia), nei soggetti predisposti si sviluppa la tossicodipendenza.

La tossicodipendenza è un bisogno urgente (desiderio irresistibile) per l'assunzione costante o periodicamente rinnovata di una determinata sostanza medicinale o gruppo di sostanze.

Inizialmente, l'accoglienza è associata all'obiettivo di raggiungere uno stato di euforia, eliminare esperienze e sensazioni dolorose, raggiungere un senso di benessere e conforto, ottenere nuove sensazioni durante lo sviluppo di allucinazioni. Tuttavia, dopo un certo tempo, la necessità di un'assunzione ripetuta diventa irresistibile, che è esacerbata dalla sindrome da astinenza - il verificarsi di una condizione grave quando la sostanza viene interrotta, associata non solo a cambiamenti nella sfera mentale, ma anche a disturbi somatici (funzione compromessa di organi e sistemi del corpo). Questa condizione è indicata con il termine "astinenza" (dal lat. astinenza - astinenza).

Distinguere tra tossicodipendenza mentale e fisica.

La dipendenza mentale dalla droga è caratterizzata da un forte deterioramento dell'umore e disagio emotivo, una sensazione di affaticamento quando il farmaco viene ritirato. Si verifica con l'uso di cocaina e altri psicostimolanti (anfetamine), allucinogeni (dietilamide dell'acido lisergico - LSD-25), nicotina, canapa indiana (anasha, hashish, pianta, marijuana).

La dipendenza fisica dalla droga è caratterizzata non solo dal disagio emotivo, ma anche dal verificarsi della sindrome da astinenza.

La dipendenza fisica dalla droga si sviluppa verso gli oppioidi (eroina, morfina), i barbiturici, le benzodiazepine, l'alcool (alcool etilico). , A La tossicodipendenza è spesso combinata con la dipendenza, con dosi crescenti della sostanza necessaria per produrre euforia. La tossicodipendenza più grave si verifica nel caso di una combinazione di dipendenza mentale, dipendenza fisica e dipendenza.

L'uso di sostanze allo scopo di ottenere un effetto inebriante è chiamato abuso di sostanze.

La tossicodipendenza è un caso speciale di abuso di sostanze, quando una sostanza viene utilizzata come intossicante, che è inclusa nell'elenco delle sostanze che causano tossicodipendenza (sostanze stupefacenti) ed è soggetta a controllo.

^ B. Domanda combinata

e interazioni farmacologiche

Con l'uso combinato di farmaci, la loro azione può essere potenziata (sinergismo) o indebolita (antagonismo).

sinergismo (dal greco. sin - insieme, erg - lavoro) - un'azione unidirezionale di due o più sostanze medicinali, in cui si osserva un effetto farmacologico più pronunciato rispetto a quello di ciascuna sostanza separatamente

Nosti. Il sinergismo delle sostanze medicinali si manifesta in due forme: sommatoria e potenziamento degli effetti.

Se l'effetto dell'uso simultaneo di sostanze medicinali ugualmente attive è pari alla somma degli effetti delle singole sostanze incluse nella combinazione, tale azione è definita di sommatoria, o azione additiva.

La sommatoria si osserva quando vengono introdotti nel corpo farmaci che influenzano gli stessi substrati (recettori, cellule, ecc.). Ad esempio, vengono riassunti gli effetti vasocostrittori e ipertensivi della noradrenalina e del mezaton, che agiscono sui recettori α-adrenergici dei vasi periferici; vengono riassunti gli effetti degli anestetici inalatori che hanno un effetto inibitorio sulle cellule nervose.

Se una sostanza aumenta notevolmente l'effetto farmacologico di un'altra sostanza, questa interazione è chiamata potenziamento. Nel potenziamento, l'effetto totale della combinazione di due sostanze supera la somma degli effetti delle singole sostanze. Ad esempio, la clorpromazina (un antipsicotico) potenzia (potenzia) l'effetto degli anestetici, riducendone la concentrazione.

Le sostanze medicinali possono agire sullo stesso substrato (sinergismo diretto), o avere diversa localizzazione d'azione (sinergismo indiretto).

Il fenomeno del sinergismo è spesso utilizzato nella pratica medica, in quanto consente di ottenere l'effetto farmacologico desiderato quando si prescrivono più farmaci a dosi più piccole. Ciò riduce il rischio di effetti collaterali indesiderati.

Antagonismo (dal greco. anti - contro, agon - lotta) - riduzione o completa eliminazione dell'effetto farmacologico di una sostanza medicinale da parte di un'altra quando vengono utilizzate insieme.

Il fenomeno dell'antagonismo viene utilizzato nel trattamento dell'avvelenamento e per eliminare le reazioni indesiderate ai farmaci.

Ci sono i seguenti tipi di antagonismo.

L'antagonismo funzionale diretto si sviluppa nei casi in cui le sostanze medicinali hanno un effetto opposto (multidirezionale) sugli stessi elementi funzionali (recettori, enzimi, sistemi di trasporto, ecc.). Ad esempio, gli antagonisti funzionali sono stimolanti e bloccanti dei recettori β-adrenergici, stimolanti e bloccanti dei recettori M-colinergici. Un caso speciale di antagonismo diretto è competitivo antagonismo. Si verifica quando i farmaci hanno una struttura chimica simile e c'è competizione tra loro per legarsi al recettore. Pertanto, il naloxone è un antagonista competitivo della morfina e di altri analgesici narcotici.

Alcuni farmaci hanno una struttura chimica simile con i metaboliti delle cellule microbiche e tumorali e competono con essi per l'influenza su uno dei collegamenti nel processo biochimico (sintesi proteica). Si chiamano antimetaboliti. Sostituendo uno degli elementi nella catena della sintesi biochimica, gli antimetaboliti interrompono la riproduzione di microrganismi, cellule tumorali. Ad esempio, i sulfamidici sono antagonisti competitivi dell'acido para-aminobenzoico in una cellula microbica, il metotrexato è un antagonista competitivo della diidrofolato reduttasi nelle cellule tumorali (vedere le sezioni pertinenti).

L'antagonismo funzionale indiretto si sviluppa nei casi in cui le sostanze medicinali hanno un effetto opposto sul funzionamento di un organo e, allo stesso tempo, la loro azione si realizza attraverso meccanismi diversi. Ad esempio, gli antagonisti indiretti in relazione all'azione sugli organi muscolari lisci sono l'aceclidina (aumenta il tono degli organi muscolari lisci a causa dell'eccitazione dei recettori M-colinergici) e la papaverina (riduce il tono degli organi muscolari lisci a causa dell'azione miotropica diretta) .

L'antagonismo fisico si verifica a seguito dell'interazione fisica dei farmaci: l'adsorbimento di un farmaco sulla superficie di un altro, con conseguente formazione di complessi inattivi o scarsamente assorbiti (ad esempio, l'adsorbimento di farmaci e tossine sulla superficie del carbone attivo ). L'antagonismo fisico viene utilizzato in caso di avvelenamento con tossine che sono entrate nel tratto gastrointestinale.

L'antagonismo chimico si verifica a seguito di una reazione chimica tra sostanze, a seguito della quale si formano composti inattivi o complessi inattivi. Gli antagonisti che agiscono in questo modo sono chiamati antidoti. Ad esempio, in caso di avvelenamento con composti di arsenico, mercurio e piombo, viene utilizzato il tiosolfato di sodio, a seguito di una reazione chimica con la quale si formano solfiti non tossici. In caso di sovradosaggio o avvelenamento con glicosidi cardiaci, viene utilizzato unithiol, che forma con essi composti complessi inattivi. In caso di sovradosaggio di eparina viene somministrato protamina solfato, i cui gruppi cationici si legano ai centri anionici dell'eparina, neutralizzandone l'effetto anticoagulante.

Quando si prescrivono uno o più farmaci, bisogna assicurarsi che non vi sia azione antagonista tra loro; che ne preclude l'uso simultaneo. La somministrazione simultanea di più farmaci (polifarmacia) può portare a un cambiamento nella velocità di insorgenza dell'effetto farmacologico, nella sua gravità e durata. )( Se a seguito dell'uso combinato di droghe è possibile ottenere un effetto terapeutico più pronunciato, ridurre o prevenire effetti negativi, allora questa combinazione di farmaci è razionale e terapeuticamente appropriata. Con una combinazione razionale, è possibile ridurre le dosi di farmaci attivi, a seguito delle quali gli effetti collaterali indesiderati sono ridotti o non compaiono.

Di solito, vengono realizzate combinazioni di farmaci per ottenere un effetto farmacologico più pronunciato.

Le medicine sono anche combinate per eliminare gli effetti indesiderati dei singoli componenti. Ad esempio, per prevenire l'effetto neurotossico dell'isoniazide, viene prescritta anche la vitamina B 6; per prevenire la candidosi, nel trattamento di antibiotici ad ampio spettro - nistatina o levorina; per prevenire l'ipokaliemia nel trattamento dei saluretici - cloruro di potassio.

Al contrario, se il risultato dell'uso simultaneo di più farmaci è un indebolimento, assenza, distorsione dell'effetto terapeutico o la comparsa di un effetto negativo indesiderato, allora tali combinazioni di farmaci sono chiamate irrazionali, terapeuticamente inappropriate (incompatibilità farmacologica).

L'interazione dei farmaci può essere divisa in due gruppi:

interazione farmaceutica;
interazione farmacologica.

^ Interazione farmaceutica si verifica prima dell'introduzione di droghe nel corpo, ad es. nella fase di preparazione, conservazione o somministrazione di farmaci in una siringa.

L'interazione farmaceutica, che porta all'impossibilità di un ulteriore uso di droghe, è chiamata incompatibilità farmaceutica. Le ragioni di tale incompatibilità possono essere l'interazione chimica delle sostanze medicinali con la formazione di composti inattivi o tossici, il deterioramento della solubilità delle sostanze medicinali, la coagulazione dei sistemi colloidali, la separazione delle emulsioni, l'inumidimento e la fusione delle polveri, l'adsorbimento di una sostanza medicinale sulla superficie di un altro, ecc. Come risultato di tali fenomeni, si forma la precipitazione, cambia il colore, l'odore, la consistenza del farmaco. Tali prescrizioni irrazionali sono note ai farmacisti. Pertanto, tali prescrizioni o non vengono effettuate o viene eseguita la loro correzione farmaceutica, a seguito della quale il paziente riceve una medicina ben preparata.

^ Interazioni farmacologiche le sostanze medicinali si verificano dopo la loro introduzione nel corpo del paziente. Come risultato di tale interazione, gli effetti farmacologici dei farmaci somministrati contemporaneamente possono cambiare.

Esistono due tipi di interazione farmacologica: farmacocinetica e farmacodinamica.

A) Il tipo di interazione farmacocinetica si manifesta nelle fasi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione delle sostanze medicinali. Ciò può modificare uno o più parametri farmacocinetici. Come risultato dell'interazione farmacocinetica, la concentrazione della forma attiva della sostanza farmacologica nel sangue e nei tessuti cambia molto spesso e, di conseguenza, l'effetto farmacologico finale.

Interazione di sostanze medicinali durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale (GIT)

Con la presenza simultanea di più sostanze medicinali nel lume dello stomaco e dell'intestino tenue, il grado e la velocità di assorbimento, o entrambi gli indicatori contemporaneamente, possono cambiare. Le ragioni di questi cambiamenti sono varie:

Modifica del pH del mezzo "
La maggior parte dei farmaci viene assorbita dal tratto gastrointestinale nel sangue
alla teoria della diffusione semplice. In questo modo, lipofilo e non ionizzante
molecole di farmaci sagomate. Molte sostanze medicinali
sono basi deboli o acidi deboli e il loro grado di ionizzazione
zione dipende dal pH del mezzo. Quando il pH dell'ambiente dello stomaco o dell'intestino cambia, è possibile
cambiare il grado di ionizzazione delle molecole e quindi il loro assorbimento. Ad esempio, an-
gli agenti tacidi, aumentando il pH del contenuto gastrico, ne rallentano l'assorbimento
composti debolmente acidi (digossina, barbiturici, ranitidina), indebolimento
quindi il loro effetto farmacologico.

Formazione di complessi di difficile assorbimento
Medicinali con proprietà di adsorbimento (carbone di legna
tivato), resine a scambio anionico (colestiramina), ioni Ca 2+, Mg 2+, Al 3+
formare complessi con molte sostanze medicinali, che sono difficili
assorbito dal tratto gastrointestinale.

Alterazione della motilità gastrointestinale

La stimolazione della peristalsi intestinale sotto l'influenza di agenti colinomimetici e anticolinesterasici, lassativi e l'associata accelerazione del movimento del contenuto attraverso l'intestino riducono l'assorbimento di digossina,

Corticosteroidi. Il bloccante dei recettori M-colinergici atropina, al contrario, rallenta lo svuotamento gastrico e migliora l'assorbimento della digossina.

Interazione di sostanze medicinali nella fase di legame con le proteine del plasma sanguigno

Una volta entrati nella circolazione sistemica, molti farmaci si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche. In questa fase può verificarsi l'interazione delle sostanze medicinali, che si basa sullo spostamento competitivo di una sostanza medicinale da parte di un'altra dal complesso con la proteina. Pertanto, l'acido acetilsalicilico (aspirina) sposta la tolbutamide dal complesso con la proteina, a seguito della quale aumenta la concentrazione di molecole libere di tolbutamide e aumenta il suo effetto ipoglicemizzante.

L'interazione dei farmaci nel processo del metabolismo

Il metabolismo di molte sostanze medicinali è effettuato da enzimi epatici microsomiali. Alcune sostanze medicinali sono in grado di modificare la loro attività. Indurre (aumentare) l'attività degli enzimi epatici fenobarbital, rifampicina, fenitoina. Sullo sfondo, aumenta il metabolismo di alcuni farmaci (digossina, doxiciclina, chinidina), che porta alla loro rapida inattivazione e alla diminuzione dell'effetto terapeutico. Inibire (ridurre) l'attività degli enzimi epatici cloramfenicolo, butadione, cimetidina. In questo caso, il metabolismo di sostanze come fenitoina, tolbutamide, teofillina, caffeina è ridotto, la loro azione è potenziata e possono comparire effetti tossici. Alcune sostanze medicinali influenzano l'attività degli enzimi non microsomiali. Quindi, l'allopurinolo inibisce l'enzima xantina ossidasi, che è coinvolto nel metabolismo della mercaptopurina e l'effetto tossico di quest'ultima sul sistema ematopoietico aumenta notevolmente.

L'interazione dei farmaci nel processo di escrezione dal corpo

L'organo principale per l'escrezione dei farmaci e dei loro metaboliti è il rene, e quindi il pH delle urine gioca un ruolo importante nell'escrezione di molti farmaci. Questo indicatore regola il grado di ionizzazione delle molecole e la ionizzazione determina il loro riassorbimento, ad es. riassorbimento nei tubuli renali. A bassi valori di pH delle urine (in un ambiente acido), aumenta l'escrezione di sostanze debolmente alcaline (caffeina, morfina, eritromicina), quindi il loro effetto è indebolito e accorciato. A valori di pH delle urine corrispondenti ad un ambiente alcalino, l'escrezione di acidi deboli (barbiturici, butadione, tetraciclina, sulfonamidi) è accelerata e i loro effetti sono ridotti.

B) Il tipo farmacodinamico di interazione delle sostanze medicinali si manifesta nel processo di realizzazione dei loro effetti farmacologici. Molto spesso, tale interazione si osserva con l'uso simultaneo di agonisti e antagonisti in relazione ai corrispondenti recettori. Ad esempio, i bloccanti degli adrenorecettori (fentolamina, propranololo) riducono o eliminano completamente l'effetto degli stimolanti degli adrenorecettori (rispettivamente noradrenalina, isadrina).

I simpaticolitici (reserpina, guanetidina) indeboliscono l'effetto dell'efedrina simpaticomimetica, poiché hanno l'effetto opposto SU rilascio di noradrenalina dalle terminazioni dei nervi adrenergici.

L'uso simultaneo di farmaci che agiscono in modo opposto sui sistemi corporei porta ad un indebolimento degli effetti.

Un esempio, deprimente (ipnotici, sedativi) e stimolante (psicostimolanti) del sistema nervoso centrale.

Migliorare l'azione porta all'uso simultaneo di droghe che provocano lo stesso effetto.

Avendo una chiara comprensione dei tipi di interazioni farmacologiche, il farmacista può correggere le conseguenze indesiderate per il paziente durante l'assunzione di due o più farmaci. Ci sono le seguenti possibilità per questo:

assumere farmaci non contemporaneamente, ma ad intervalli di 30-40-60 minuti;
sostituire uno dei farmaci con un altro;
modificare il regime di dosaggio dei farmaci (modificare la dose e gli intervalli tra le iniezioni);
annullare uno dei farmaci (se le prime tre azioni non eliminano le conseguenze negative dell'interazione della combinazione di farmaci prescritta contemporaneamente).

3.4. CRONOFARMACOLOGIA

La farmacocinetica e la farmacodinamica delle sostanze medicinali dipendono dall'ora del giorno, che è associata a cambiamenti periodici (ciclici) nell'attività degli enzimi e di altre sostanze biologicamente attive endogene, nonché ad altri processi ritmici nel corpo. Cronobiologia (dal greco. cronos - tempo) - una direzione relativamente nuova in biologia, formata negli anni '60 del secolo scorso. Una delle sezioni della cronobiologia è la cronofarmacologia, che studia i cambiamenti periodici nell'attività dei farmaci a seconda del tempo di somministrazione e l'effetto dei farmaci sui ritmi biologici.

I ritmi biologici ripetono periodicamente i cambiamenti nella natura e nell'intensità dei processi biologici.

Acrofase: il tempo in cui la funzione o il processo investigato raggiunge i suoi valori massimi; batifase - il momento in cui la funzione o il processo investigato raggiunge i suoi valori minimi; ampiezza: il grado di deviazione dell'indicatore studiato in entrambe le direzioni dalla media; mezor (dal lat. mesos - centrale e la prima lettera della parola ritmo) - questo è il livello del ritmo giornaliero medio, cioè il valore medio dell'indicatore studiato durante il giorno (Fig. 3.2).

I periodi dei ritmi biologici sono limitati a un certo tempo, per esempio, circadiano (circa-giorno, dal lat. circa - vicino, muore - giorno) - con un periodo di 20-28 ore; ogni ora - con un periodo da 3 a 20 ore; infradiano - con un periodo di 28-96 ore; settimanale - 4-10 giorni; circa mensile - 25-35 giorni, ecc.

I ritmi circadiani più studiati dei processi biologici del corpo umano (Tabella 3.1).

In cronofarmacologia sono accettati i seguenti termini: cronofarmacocinetica (cronocinetica), cronesthesia e cronorgy.

La cronofarmacocinetica comprende i cambiamenti ritmici nell'assorbimento, nella distribuzione, nel metabolismo e nell'escrezione dei farmaci.

La cronestesia è un cambiamento ritmico nella sensibilità e nella reattività del corpo a una sostanza farmacologica durante il giorno.

P indicatori della funzione di una cellula, organo, sistema fisiologico, l'intero organismo

Tabella 3.1. Sistema circadiano di una persona sana (secondo F. Halberg)

Indicatori	acrofase (tempo Valori massimi, h)
Temperatura (t)	16-18
Polso (pis)	15-16
Frequenza respiratoria	13-15
PA (sistolica)	15-18
globuli rossi	11-12
Leucociti	21-23
Linfociti T	0-1
Linfociti B	4-5
Ormoni plasmatici:
cortisolo	8-11
17-idrossicorticosterone	8-11
campo	8-11
Renina	18
Testosterone	8-9
tiroxina	14-15
proteine totali del sangue	17-9
fibrinogeno	18
Bilirubina	10
Transaminasi	8-9
Colesterolo	18
Azoto ureico	22-23

La crononergia è l'effetto combinato di cronocinetica e cronoestesia sull'entità dell'effetto farmacologico di una sostanza medicinale. L'effetto dell'uso della stessa dose di una sostanza si manifesta in modo diverso nei diversi momenti della giornata, la sua forza e durata saranno maggiori in alcune ore e in altre ore

giorni è notevolmente ridotto. Quindi, la nitroglicerina elimina più efficacemente un attacco di angina al mattino che al pomeriggio. I glucocorticoidi sono più attivi alle 8 del mattino e la morfina alle 16:00.

Per alcune sostanze medicinali sono note variazioni dei parametri farmacocinetici (assorbimento, biotrasformazione, escrezione) a seconda dell'ora del giorno. Quindi, il farmaco antifungino griseofulvina viene assorbito meglio verso mezzogiorno, l'anfetamina viene escreta in grandi quantità dai reni al mattino presto.

I dati sui cambiamenti nella concentrazione di alcune sostanze medicinali durante il giorno sono riportati nella tabella 3.2.

Tabella 3.2. Cronofarmacocinetica (A. Reinberg, M. Smolensky)

Una droga	Orario di somministrazione, h	Indicatori di studio	Cambiamenti giornalieri dei parametri farmacocinetici
Acetilsalicilico (1,5 g una volta)	6 10 18 20	Concentrazione plasmatica	La concentrazione di picco e l'area sotto la curva farmacocinetica sono le più grandi alle 6:00, le più piccole - alle 23:00.
Indometacina (100 mg una volta)	7; 11 15; 19	Concentrazione plasmatica	Alta concentrazione di picco alle 8, la più rapida scomparsa della droga alle 19
Teofillina (4 mg/kg più volte)	7	Concentrazione plasmatica e salivare	Alta concentrazione di picco a 7 h
Propranololo (anaprilin, inderal, obzidan - 80 mg una volta)	2 8	Concentrazione plasmatica	Il picco di concentrazione e l'area sotto la curva farmacocinetica è inferiore dopo la somministrazione del farmaco alle 14:00 rispetto alle 8, 20 e 2:00
Eritromicina (250 mg x 4)	2	Concentrazione plasmatica	Il picco di concentrazione è il massimo ~ alle 11:30, S - alle 12:00 max
Cisplatino (60 mg/m2 EV)	6	Escrezione urinaria e creatina urinaria	Il picco di concentrazione e l'area sotto la curva farmacocinetica sono massimi a 6 ore, la nefrotossicità è minima a 18 ore

L'approccio cronofarmacologico alla prescrizione dei farmaci è importante per il dosaggio razionale dei farmaci in funzione del tempo di assunzione. Nella terapia tradizionale vengono prescritte dosi fisse (ad esempio 1 compressa 3 volte al giorno) e nella cronoterapia vengono utilizzate dosi dinamiche, tenendo conto delle fluttuazioni circadiane della sensibilità e della reattività del corpo e del ritmo dei processi farmacocinetici.

L'obiettivo della cronoterapia è ottenere il massimo effetto terapeutico al minor costo della sostanza medicinale e, di conseguenza, ridurre gli effetti collaterali.

Sulla base di studi sperimentali e clinici condotti presso il Dipartimento di Farmacologia della Facoltà di Farmacia dell'Accademia Medica di Mosca. LORO. Sechenov e VMA loro. CM. Kirov ha rivelato caratteristiche cronofarmacologiche nell'azione di una serie di sostanze medicinali. Quindi, la massima sensibilità all'azione

Stvia di stricnina somministrata per via endovenosa è apparsa alle 16:00, la più grande resistenza - alle 10:00 del mattino.

È stato anche stabilito il ruolo dei fattori stagionali nell'azione di alcuni farmaci. L'effetto adattogeno dei fitoadattogeni: ginseng, bioginseng, eleuterococco, Rhodiola rosea, Aralia, in diverse stagioni dell'anno (gennaio-marzo, maggio e luglio) negli esperimenti su animali e in pazienti con patologia chirurgica e neurologica è più pronunciato nel periodo gennaio-marzo, e nel periodo estivo, il loro effetto adattogeno è significativamente ridotto. Inoltre, nel periodo primavera-estate, l'effetto antiipossico del ginseng e dell'eleuterococco è assente in un'ampia gamma di dosi studiate.

Mezzo periodo di eliminazione - il tempo necessario perché la quantità di una sostanza nel sangue diminuisca di 2 volte.

Maggiore è V d, maggiore è l'emivita (t ½).

1 - sangue, tessuti ben perfusi

2 - tessuti scarsamente perfusi

Liquidazione - pulizia del corpo del farmaco. Quantitativamente pari a V d rilasciato dalla sostanza per unità di tempo.

Gioco (totale) del sistema:

Cl t =Vd*K el

Cl t = 0,693V d /t½

L'autorizzazione avviene:

metabolico
escretore

Cl t =Clm +Cl escr

Cl t =Cl renale +Cl epatico +Cl resto

Cl renale =urina C*V urina /plasma C

Cl renale (Clr) uguale al volume di plasma sanguigno eliminato dal farmaco per unità di tempo (si presume che la concentrazione della sostanza nel plasma sia costante - fleboclisi endovenoso)

La determinazione della clearance renale ha senso per le sostanze che:

completamente filtrato
non riassorbito

Biodisponibilità è la quantità di sostanza immodificata che ha raggiunto la circolazione sistemica come percentuale della dose (parte della dose) (F).

Quando somministrato per via endovenosa, la biodisponibilità è del 100%.

Prima di entrare nella circolazione sistemica, le sostanze somministrate per via enterale entrano nel fegato, dove vengono metabolizzate, il che ne riduce la biodisponibilità.

Definizione F:

AUC per via orale /AUC IV = F

(AUC, AreaUnderCurve = area sotto la curva di concentrazione)

Bioequivalenza - il rapporto tra l'efficacia di vari farmaci contenenti la stessa sostanza nella stessa fase (biodisponibilità simile, tempo simile per raggiungere la massima concentrazione)

Concentrazione terapeutica di una sostanza nel sangue.

Può essere mantenuto in modo permanente solo mediante somministrazione endovenosa.

(c max ; c min) – latitudine terapeutica (corridoio)

c ter dipende da:

volume di sostanza iniettata (dipendenza diretta)
D/T=c ter *Cl t
con la somministrazione enterale è impossibile mantenere c11, è possibile solo ottenere fluttuazioni relative ad esso
Dosi di mantenimento:
Dï= (c ter *Vd*T)/(1,44*F*t½)
la sostanza deve essere somministrata entro 5 t1/2

Determinazione della dose terapeutica:

costruire una curva di sicurezza
definizione di t½
determinazione di K Cl \u003d ln2 / t ½ \u003d 0,693 / t ½
Sistema semilogaritmico:
KCl =tga
definizione Vd=D/C 0

Farmacodinamica.

Effetti farmaceutici - cambiamenti negli organi e nei sistemi del corpo con l'introduzione di droghe.

Meccanismi di azione. Obiettivi:

recettori
canali ionici
enzimi (inibitori dell'AChE, altri inibitori)
sistemi di trasporto (antidepressivi, Na+/K+ inibitori dell'ATPasi)

Recettori - macromolecole funzionalmente attive o loro frammenti che interagiscono selettivamente con determinate sostanze (ligandi), a causa delle quali si verifica una catena di reazioni biochimiche nella cellula, che porta allo sviluppo di effetti farmaceutici.

Proprietà del recettore:

selettività (determinata dalla struttura)
labilità (regolata da ligandi)
per localizzazione nella cella sono divisi in:

membrana
intracellulare

Recettori di membrana:

1. direttamente associato ai canali ionici (recettori H-colinergici, recettori GABA, recettori Gly)

2. direttamente associato agli enzimi (recettori dell'insulina associati alla tirosina chinasi)

3. interagire con le proteine G (G s , G i -> ATPase, G q - FLS). Caratterizzato da amplificazione del segnale in cascata.

Recettori M-colinergici
recettori ormonali peptidici
recettori per l'adrenalina

Aspetti quantitativi dell'interazione di una sostanza con un recettore.

Di solito le sostanze medicinali formano legami non covalenti (ionici, van der Waals), che determinano la reversibilità dell'interazione.

Eccezione: fenossibenzamina (recettore α-blocco) - si lega in modo covalente.

affinità- la capacità di una sostanza di legarsi a un recettore.

Affinità– la forza del legame della sostanza al recettore – una caratteristica quantitativa.

K d (costante di dissociazione) - [c] sostanza alla quale sono occupati ½ recettori in questo sistema.

Prendiamo l'espressione per la costante di dissociazione:

V 1 \u003d k 1 [B] [R] (velocità di reazione diretta)

V 2 \u003d k 2 (velocità di reazione inversa)

In equilibrio abbiamo:

k1 [B][R]=k2

K d =k 2 /k 1 =[B][R]/[BR]

Il meno Kd, maggiore è l'affinità, maggiore è la forza del legame

Usa il concetto di pK d (p K d =-log K d).

Agonisti - sostanze che stimolano i recettori che si legano ad esse.

Antagonisti - sostanze che si legano ai recettori, ma non li stimolano (prevengono altre sostanze).

Attività interna - la capacità di una sostanza di stimolare i recettori.

Agonisti completi - sostanze con affinità e massima attività interna. L'attività interna degli antagonisti è zero.

Agonisti parziali - sostanze che hanno affinità, ma non hanno la massima attività interna (l'attività interna è inferiore al massimo).

Agonista-antagonista - stimolare alcuni e bloccare altri sottotipi di recettori di questo tipo (ad esempio i recettori degli oppioidi).

Gli agonisti parziali sono antagonisti degli agonisti completi.

Un esempio di agonisti parziali :

β-bloccanti con attività simpaticomimetica intrinseca.

Fattori che influenzano la farmacodinamica e la farmacocinetica:

Proprietà della sostanza:

struttura

· caratteristiche fisico-chimiche

dose o concentrazione

Per comodità di calcolo di ED 50, la scala delle ascisse può essere resa logaritmica (vedi sopra)

6.2. Astringenti, rivestimenti e adsorbenti

Capitolo 7 Mezzi che stimolano le terminazioni dei nervi afferenti

7.1. Irritanti

Capitolo 8 Farmaci che agiscono sulle sinapsi colinergiche

8.1. Farmaci che stimolano le sinapsi colinergiche

8.1.1. Colinomimetici

8.1.2. Agenti anticolinesterasici

8.2. Farmaci che bloccano le sinapsi colinergiche

8.2.1. M-anticolinergici

8.2.2. Gangliobloccanti

8.2.3. Farmaci che bloccano le sinapsi neuromuscolari

8.2.4. Agenti che riducono il rilascio di acetilcolina

Capitolo 9 Farmaci che agiscono sulle sinapsi adrenergiche

9.1. Farmaci che stimolano le sinapsi adrenergiche

9.1.1. Adrenomimetica

9.1.2. Simpaticomimetici (simpaticomimetici, adrenomimetici dell'azione indiretta)

9.2. Farmaci che bloccano le sinapsi adrenergiche

9.2.1. Adrenobloccanti

9.2.2. Simpaticolitici

Capitolo 10 Anestesia (anestesia generale)

10.1 Mezzi per l'anestesia per inalazione

10.2. Mezzi per anestesia non inalatoria

Capitolo 11 sonniferi

11.1. Sonniferi con un tipo di azione non narcotico

11.1.1. Agonisti del recettore delle benzodiazepine

11.1.2. Bloccanti del recettore H1

11.1.3. Agonisti del recettore della melatonina

11.2. Sonniferi con un tipo di azione narcotica

11.2.1. Derivati dell'acido barbiturico (barbiturici)

11.2.2. Composti alifatici

Capitolo 12 Farmaci antiepilettici

12.1. Mezzi che aumentano l'effetto dell'acido γ-amminobutirrico

12.2. Bloccanti dei canali del sodio

12.3. Calcio-antagonisti di tipo T

Capitolo 13 Farmaci antiparkinsoniani

13.1. Farmaci che stimolano la trasmissione dopaminergica

13.2. Farmaci che deprimono il colinergico

Capitolo 14 Analgesici (analgesici)

14.1. Mezzi di azione prevalentemente centrale

14.1.1. Analgesici oppioidi (narcotici).

14.1.2. Farmaci non oppioidi con attività analgesica

14.1.3. Analgesici con meccanismo d'azione misto (componenti oppioidi e non oppioidi)

14.2. Analgesici ad azione prevalentemente periferica (farmaci antinfiammatori non steroidei)

Capitolo 15 Psicofarmaci

15.1. Antipsicotici

15.2. Antidepressivi

15.3. Agenti normotimici (sali di litio)

15.4. Ansiolitici (tranquillanti)

15.5. Sedativi

15.6. Psicostimolanti

15.7. Nootropi

Capitolo 16 Analettici

Capitolo 17 Mezzi che influenzano le funzioni dell'apparato respiratorio

17.1. Stimolanti della respirazione

17.2. Antitosse

17.3. Espettoranti

17.4. Farmaci usati in bronchiale

17.5. Preparati tensioattivi

Capitolo 18 Farmaci antiaritmici

18.1. Classe I - bloccanti dei canali del sodio

18.2. Classe II - β-bloccanti

18.3. Classe III - bloccanti dei canali del potassio

18.4. Classe IV - bloccanti dei canali del calcio

18.5. Altri farmaci usati per tachiaritmie ed extrasistole

Capitolo 19

19.1. Medicinali usati per l'angina pectoris (farmaci antianginosi)

19.2. Farmaci usati nell'infarto del miocardio

Capitolo 20 Farmaci usati nell'ipertensione arteriosa (farmaci antiipertensivi)

20.1. Farmaci antipertensivi neurotropi

20.1.1. Significa che abbassa il tono dei centri vasomotori

20.1.2. Gangliobloccanti

20.1.3. Simpaticolitici

20.1.4. Farmaci che bloccano gli adrenorecettori

20.2. Farmaci che riducono l'attività del sistema renina-angiotensina

20.2.1. Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina

20.2.2. Bloccanti del recettore dell'angiotensina di tipo 1

20.3. Agenti antiipertensivi miotropi

20.3.1. Bloccanti dei canali del calcio

20.3.2. Attivatori dei canali del potassio

20.3.3. Donatori di ossido nitrico

20.3.4. Vari farmaci miotropici

20.4. Diuretici (diuretici)

Capitolo 21 Farmaci che aumentano la pressione sanguigna (farmaci ipertensivi)

Capitolo 22 Mezzi che aumentano la contrattilità del miocardio. Medicinali usati nell'insufficienza cardiaca

22.1. Mezzi cardiotonici

22.2. Medicinali usati nell'insufficienza cardiaca

Capitolo 23

23.1. Bloccanti dei canali del calcio

23.2. Derivati dell'alcaloide della vinca

23.3. Derivati degli alcaloidi dell'ergot

23.4. Derivati dell'acido nicotinico

23.5. derivati xantinici

23.6. Farmaci usati per l'emicrania

Capitolo 24

24.1. Agenti ipolipemizzanti (agenti antiiperlipoproteinemici)

Capitolo 25 Angioprotettori

26.1. Mezzi che influenzano l'eritropoiesi

26.2. Mezzi che influenzano la leucopoiesi

Capitolo 27

27.1. Farmaci che riducono l'aggregazione piastrinica (agenti antipiastrinici)

27.2. Mezzi che influenzano la coagulazione del sangue

27.2.1. Agenti di coagulazione del sangue (anticoagulanti)

27.2.2. Mezzi che aumentano la coagulazione del sangue

27.3. Mezzi che influenzano la fibrinolisi

27.3.1. Agenti fibrinolitici (trombolitici).

27.3.2. Agenti antifibrinolitici

Capitolo 28 Diuretici (diuretici)

28.1. Farmaci che influenzano la funzione dell'epitelio dei tubuli renali

28.2. Antagonisti dell'aldosterone

28.3. Diuretici osmotici

28.4. Altri diuretici

Capitolo 29 Mezzi che influenzano il tono e l'attività contrattile del miometrio

29.1. Mezzi che aumentano il tono e l'attività contrattile del miometrio

29.2. Mezzi che riducono il tono

Capitolo 30

30.1. Mezzi che influenzano l'appetito

30.2. Emetici e antiemetici

30.3. Antiacidi e farmaci che riducono la secrezione delle ghiandole digestive (agenti antisecretori)

30.4. Gastrocitoprotettori

30.5. Mezzi utilizzati in violazione della funzione escretoria dello stomaco, del fegato e del pancreas

30.6. inibitori della proteolisi

30.7. Colagogo

30.8. Agenti epatoprotettivi

30.9. Agenti colelitolitici

30.10. Stimolanti della motilità gastrointestinale e agenti procinetici

30.11. Lassativi

30.12. Antidiarroici

30.13. Mezzi che ripristinano la normale microflora intestinale

31.1. Preparati ormonali di proteina-peptide

31.1.1. Preparazioni di ormoni dell'ipotalamo e della ghiandola pituitaria

31.1.2. Preparazioni di ormoni pineali

31.1.3. Ormoni che regolano il metabolismo del calcio

31.1.4. Ormoni tiroidei e farmaci antitiroidei

31.1.5. Preparazioni di ormoni pancreatici

31.1.6. Agenti antidiabetici sintetici per somministrazione orale

31.2. Struttura steroidea ormonale

31.2.1. Preparazioni di ormoni della corteccia surrenale, loro sostituti sintetici e antagonisti

31.2.2. Preparazioni di ormoni sessuali, loro sostituti sintetici e antagonisti

31.2.2.1. Preparazioni di ormoni sessuali femminili

31.2.2.2. Preparati di ormoni sessuali maschili (preparati androgeni)

17-alchilandrogeni

31.2.2.3. Steroide anabolizzante

31.2.2.4. Farmaci antiandrogeni

Capitolo 32 Vitamine

32.1. Preparati vitaminici liposolubili

32.2. Preparati vitaminici idrosolubili

32.3. Sostanze simili alle vitamine

32.4. Preparazioni vitaminiche a base di erbe

32.5. Preparati vitaminici di origine animale

32.6. Preparati multivitaminici

32.7. Citamine

33.1. Farmaci antinfiammatori steroidei

33.2. Antinfiammatorio non steroideo

33.3. Farmaci antireumatoidi ad azione lenta

Capitolo 34 Rimedi per la gotta (rimedi antigottosi)

Capitolo 35

35.1. Immunostimolanti (immunostimolanti)

35.2. Farmaci antiallergici

Capitolo 36 Antisettici e disinfettanti

Capitolo 37 Agenti chemioterapici antibatterici

37.1. Antibiotici

37.2. Agenti antibatterici sintetici

37.3. Farmaci antisifilitici

37.4. Farmaci antitubercolari

10mg). Capitolo 38 Antimicotici

Capitolo 39 Antivirali

Capitolo 40 Rimedi per le infezioni da protozoi

40.1. Antimalarici

40.2. Farmaci per il trattamento di tricomoniasi, leishmaniosi, amebiasi e altre infezioni da protozoi

Capitolo 41

41.1. Farmaci antinematosi

41.2. Farmaci anticestodosi

41.3. Farmaci usati per le elmintiasi extraintestinali

42.1. Agenti citotossici

42.2. Farmaci ormonali e antiormonali

42.3. Citochine

42.4. Preparazioni enzimatiche

Capitolo 43 Principi generali per il trattamento dell'avvelenamento

Capitolo 44

Capitolo 45

45.1. rimedi omeopatici

45.2. Integratori alimentari biologicamente attivi

45.3. Correttori del metabolismo osseo e cartilagineo

IV. Droghe combinate

II. Stimolanti della sintesi dei glicosaminoglicani della matrice cartilaginea:

Capitolo 46 Forme di dosaggio di base

Capitolo 2 Farmacodinamica

La farmacodinamica include concetti di effetti farmacologici, localizzazione dell'azione e meccanismi di azione del farmaco (cioè idee su come, dove e come agiscono i farmaci nel corpo). La farmacodinamica include anche il concetto dei tipi di azione del farmaco.

2.1. Effetti farmacologici, localizzazione e meccanismi d'azione delle sostanze medicinali

Effetti farmacologici - cambiamenti nella funzione di organi e sistemi del corpo causati da droghe. Gli effetti farmacologici dei farmaci includono, ad esempio, un aumento della frequenza cardiaca, una diminuzione della pressione sanguigna, un aumento della soglia della sensibilità al dolore, una diminuzione della temperatura corporea, un aumento della durata del sonno, l'eliminazione di deliri e allucinazioni, eccetera. Ogni sostanza, di regola, provoca una serie di specifici effetti farmacologici caratteristici di essa. Allo stesso tempo, alcuni effetti farmacologici dei farmaci sono utili: grazie a loro, i farmaci vengono utilizzati nella pratica medica (effetti principali),

e altri non vengono utilizzati e, inoltre, sono indesiderabili (effetti collaterali).

Per molte sostanze sono noti i luoghi della loro azione predominante nel corpo, ad es. localizzazione dell'azione. Alcune sostanze agiscono principalmente su determinate strutture del cervello (farmaci antiparkinsoniani, antipsicotici), altre agiscono principalmente sul cuore (glicosidi cardiaci).

Grazie alle moderne tecniche metodologiche, è possibile determinare la localizzazione dell'azione delle sostanze non solo a livello sistemico e d'organo, ma a livello cellulare e molecolare. Ad esempio, i glicosidi cardiaci agiscono sul cuore (a livello di organo), sui cardiomiociti (a livello cellulare), sulla Na + -, K + -ATPasi delle membrane dei cardiomiociti (a livello molecolare).

Gli stessi effetti farmacologici possono essere prodotti in modi diversi. Quindi, ci sono sostanze che causano una diminuzione della pressione sanguigna riducendo la sintesi di angiotensina II (ACE-inibitori), o bloccando l'ingresso di Ca 2+ nelle cellule muscolari lisce (bloccanti dei canali del calcio voltaggio-dipendenti) o riducendo il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni dei nervi simpatici (simpaticolitici). I modi in cui i farmaci provocano effetti farmacologici sono definiti come meccanismi di azione.

Gli effetti farmacologici della maggior parte dei farmaci sono causati dalla loro azione su determinati substrati molecolari, i cosiddetti "bersagli".

I principali "bersagli" molecolari per i farmaci includono recettori, canali ionici, enzimi e sistemi di trasporto.

Recettori

A. Proprietà e tipi di recettori. Interazione dei recettori con enzimi e canali ionici

effetti farmacologici. I recettori fungono da bersagli per ligandi endogeni (neurotrasmettitori, ormoni e altre sostanze biologicamente attive endogene), ma possono anche interagire con sostanze biologicamente attive esogene, compresi i farmaci. I recettori interagiscono solo con determinate sostanze (aventi una certa struttura chimica e orientamento spaziale), ad es. sono selettivi, quindi sono chiamati recettori specifici.

I recettori non sono strutture cellulari stabili e permanenti. Il loro numero può aumentare a causa della predominanza della sintesi delle proteine del recettore o diminuire a causa della predominanza del processo della loro degradazione. Inoltre, i recettori possono perdere la loro attività funzionale (desensibilizzazione), di conseguenza, quando il recettore interagisce con il ligando, non si verificano reazioni biochimiche che portano ad un effetto farmacologico. Tutti questi processi sono regolati dalla concentrazione del ligando e dalla durata della sua azione sui recettori. Con un'esposizione prolungata al ligando, si sviluppa la desensibilizzazione dei recettori e / o una diminuzione del loro numero. (down-regulation), e, al contrario, l'assenza di un ligando (o una diminuzione della sua concentrazione) porta ad un aumento del numero di recettori (up-regulation).

I recettori possono essere localizzati nella membrana cellulare (recettori di membrana) o all'interno delle cellule - nel citoplasma o nel nucleo (recettori intracellulari) (Fig. 2-1).

recettori di membrana. I recettori di membrana hanno domini extracellulari e intracellulari. Il dominio extracellulare ha siti di legame per i ligandi (sostanze che interagiscono con i recettori). I domini intracellulari interagiscono con le proteine effettrici (enzimi o canali ionici) o hanno essi stessi attività enzimatica.

Sono noti tre tipi di recettori di membrana.

1. Recettori direttamente accoppiati agli enzimi. Poiché il dominio intracellulare di questi recettori mostra attività enzimatica, sono anche chiamati recettori enzimatici o recettori catalitici. La maggior parte dei recettori in questo gruppo ha tirosina chinasi attività. Quando il recettore si lega a una sostanza, viene attivata la tirosina chinasi, che fosforila le proteine intracellulari e quindi modifica la loro attività. Questi recettori includono i recettori per l'insulina, alcuni fattori di crescita e le citochine. Sono noti recettori direttamente associati alla guanilato ciclasi (quando esposti al fattore natriuretico atriale, la guanilato ciclasi viene attivata e il contenuto di guanosina monofosfato ciclico aumenta nelle cellule).

2. Recettori direttamente accoppiati ai canali ionici sono costituiti da diverse subunità che penetrano nella membrana cellulare e formano un canale ionico. Quando una sostanza si lega al dominio extracellulare del recettore, i canali ionici si aprono, determinando un cambiamento nella permeabilità delle membrane cellulari per vari ioni. Questi recettori includono i recettori H-colinergici, i recettori del sottotipo A dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA), i recettori della glicina e i recettori del glutammato.

Il recettore N-colinergico è costituito da cinque subunità che penetrano nella membrana cellulare. Quando due molecole di acetilcolina si legano a due subunità α del recettore, il canale del sodio si apre e gli ioni sodio entrano nella cellula, causando la depolarizzazione della membrana cellulare (nei muscoli scheletrici, questo porta alla contrazione muscolare).

I recettori GABA A sono direttamente accoppiati ai canali del cloro. Quando i recettori interagiscono con il GABA, i canali del cloro si aprono e gli ioni cloruro entrano nella cellula, causando

iperpolarizzazione della membrana cellulare (questo porta ad un aumento dei processi inibitori nel sistema nervoso centrale). I recettori della glicina funzionano allo stesso modo. 3. Recettori che interagiscono con le proteine G. Questi recettori interagiscono con enzimi e canali ionici delle cellule attraverso proteine intermedie (proteine G - proteine leganti guanosina trifosfato (GTP)). Quando una sostanza agisce sul recettore, la subunità α della proteina G si lega alla guanosina trifosfato. In questo caso, il complesso G-proteina-guanosina trifosfato interagisce con enzimi o canali ionici. Di norma, un recettore è accoppiato a diverse proteine G e ciascuna proteina G può interagire simultaneamente con diverse molecole enzimatiche o diversi canali ionici. Come risultato di tale interazione, si verifica un aumento (amplificazione) dell'effetto.

L'interazione delle proteine G con l'adenilato ciclasi e la fosfolipasi C è stata ben studiata.

L'adenilato ciclasi è un enzima legato alla membrana che idrolizza l'ATP. Come risultato dell'idrolisi dell'ATP, si forma l'adenosina monofosfato ciclico (cAMP), che attiva le protein chinasi cAMP-dipendenti che fosforilano le proteine cellulari. Ciò modifica l'attività delle proteine e i processi che regolano. In base all'effetto sull'attività dell'adenilato ciclasi, le proteine G sono suddivise in proteine G s che stimolano l'adenilato ciclasi e proteine G i che inibiscono questo enzima. Un esempio di recettori che interagiscono con le proteine G s sono i recettori β 1 -adrenergici (mediano un effetto stimolante sul cuore dell'innervazione simpatica) e i recettori che interagiscono con le proteine G i sono i recettori M 2 -colinergici (mediano un effetto inibitorio sul cuore di innervazione parasimpatica). Questi recettori sono localizzati nella membrana dei cardiomiociti.

Con la stimolazione dei recettori β 1 -adrenergici, aumenta l'attività dell'adenilato ciclasi e aumenta il contenuto di cAMP nei cardiomiociti. Di conseguenza, viene attivata la protein chinasi, che fosforila i canali del calcio delle membrane dei cardiomiociti. Attraverso questi canali, gli ioni calcio entrano nella cellula. L'ingresso di Ca 2+ nella cellula aumenta, il che porta ad un aumento dell'automatismo del nodo del seno e ad un aumento della frequenza cardiaca. Gli effetti intracellulari della direzione opposta si sviluppano con la stimolazione dei recettori colinergici M 2 dei cardiomiociti, con conseguente diminuzione dell'automatismo del nodo del seno e della frequenza cardiaca.

Le proteine Gq interagiscono con la fosfolipasi C, provocandone l'attivazione. Un esempio di recettori accoppiati a proteine Gq sono i recettori adrenergici delle cellule muscolari lisce vascolari (che mediano l'effetto dell'innervazione simpatica sui vasi). La stimolazione di questi recettori aumenta l'attività della fosfolipasi C. La fosfolipasi C idrolizza il fosfatidilinositolo-4,5-difosfato delle membrane cellulari con la formazione della sostanza idrofila inositolo-1,4,5-trifosfato, che interagisce con i canali del calcio del sarcoplasmatico reticolo della cellula e provoca il rilascio di Ca 2 + nel citoplasma. Con un aumento della concentrazione di Ca 2+ nel citoplasma delle cellule muscolari lisce, aumenta la velocità di formazione del complesso Ca 2+ -calmodulina, che attiva la chinasi della catena leggera della miosina. Questo enzima fosforila le catene leggere della miosina, che facilita l'interazione dell'actina con la miosina e si verifica la contrazione della muscolatura liscia vascolare.

I recettori che interagiscono con le proteine G includono anche i recettori della dopamina, alcuni sottotipi di recettori della serotonina (5-HT), i recettori degli oppioidi, i recettori dell'istamina, i recettori per la maggior parte degli ormoni peptidici, ecc.

recettori intracellulari sono proteine citosoliche o nucleari solubili che mediano l'azione regolatrice delle sostanze per la trascrizione del DNA. I ligandi dei recettori intracellulari sono sostanze lipofile (ormoni steroidei e tiroidei, vitamine A, D).

L'interazione di un ligando (ad esempio glucocorticoidi) con i recettori citosolici provoca il loro cambiamento conformazionale, di conseguenza, il complesso sostanza-recettore si sposta nel nucleo cellulare, dove si lega a determinate regioni della molecola del DNA. C'è un cambiamento (attivazione o repressione) della trascrizione dei geni che codificano la sintesi di varie proteine funzionalmente attive (enzimi, citochine, ecc.). Un aumento (o diminuzione) della sintesi di enzimi e altre proteine porta a un cambiamento nei processi biochimici nella cellula e alla comparsa di effetti farmacologici. Pertanto, i glucocorticoidi, attivando i geni responsabili della sintesi degli enzimi della gluconeogenesi, stimolano la sintesi del glucosio, che contribuisce allo sviluppo dell'iperglicemia. Come risultato della repressione dei geni che codificano per la sintesi di citochine, molecole di adesione intercellulare, cicloossigenasi, glucocorticoidi hanno un effetto immunosoppressivo e antinfiammatorio. Farmacologico

gli effetti delle sostanze nella loro interazione con i recettori intracellulari si sviluppano lentamente (per diverse ore o addirittura giorni).

L'interazione con i recettori nucleari è caratteristica degli ormoni tiroidei, delle vitamine A (retinoidi) e D. È stato scoperto un nuovo sottotipo di recettori nucleari: recettori attivati dai proliferatori di perossisomi. Questi recettori sono coinvolti nella regolazione del metabolismo lipidico e di altri processi metabolici e sono bersagli del clofibrato (un farmaco ipolipemizzante).

B. Legame di una sostanza a un recettore. Il concetto di affinità

Affinché un farmaco agisca su un recettore, deve legarsi ad esso. Di conseguenza, si forma un complesso "sostanza-recettore". La formazione di un tale complesso viene effettuata con l'aiuto di legami intermolecolari. Esistono diversi tipi di tali connessioni.

I legami covalenti sono il tipo più forte di legami intermolecolari. Si formano tra due atomi a causa di una coppia comune di elettroni. I legami covalenti più spesso forniscono legame irreversibile sostanze, ma non sono tipiche dell'interazione dei farmaci con i recettori.

I legami ionici sono meno forti e sorgono tra gruppi portatori di cariche opposte (interazione elettrostatica).

I legami ione-dipolo e dipolo-dipolo hanno caratteristiche simili ai legami ionici. Nelle molecole di farmaci elettricamente neutre che entrano nel campo elettrico delle membrane cellulari o sono circondate da ioni, si verifica la formazione di dipoli indotti. I legami ionici e dipolari sono caratteristici dell'interazione dei farmaci con i recettori.

I legami idrogeno svolgono un ruolo molto significativo nell'interazione dei farmaci con i recettori. L'atomo di idrogeno è in grado di legare gli atomi di ossigeno, azoto, zolfo, alogeni. I legami idrogeno sono deboli, per la loro formazione è necessario che le molecole si trovino a una distanza non superiore a 0,3 nm l'una dall'altra.

I legami idrofobici si formano durante l'interazione di molecole non polari in un mezzo acquoso.

Il termine affinità è usato per caratterizzare il legame di una sostanza a un recettore.

Affinità (dal lat. affinis- correlato) - la capacità di una sostanza di legarsi a un recettore, determinando la formazione di un complesso "sostanza-recettore". Inoltre, il termine "affinità" è usato per caratterizzare la forza del legame di una sostanza al recettore (cioè la durata dell'esistenza del complesso "sostanza-recettore"). Una misura quantitativa dell'affinità è la forza del legame di una sostanza con un recettore Costante di dissociazione(A d).

La costante di dissociazione è uguale alla concentrazione di una sostanza alla quale metà dei recettori in un dato sistema sono legati alla sostanza. Questo indicatore è espresso in moli/l (M). Tra affinità e costante di dissociazione esiste una relazione inversamente proporzionale: minore è K d , maggiore è l'affinità. Ad esempio, se A D la sostanza A è 10 -3 M, e Kd della sostanza B è 10 -10 M, l'affinità della sostanza B è superiore all'affinità della sostanza A.

B. Attività interna delle sostanze medicinali. Il concetto di agonisti e antagonisti dei recettori

Le sostanze che hanno affinità possono avere attività intrinseca.

Attività interna - la capacità di una sostanza, quando interagisce con un recettore, di stimolarlo e quindi di provocare determinati effetti.

A seconda della presenza di attività interna, i farmaci sono suddivisi in agonisti E antagonisti recettori.

Agonisti (dal greco. agonisti- rivale agon- lotta) o mimetici- sostanze con affinità e attività interna. Quando interagiscono con recettori specifici, li stimolano, ad es. causare cambiamenti nella conformazione dei recettori, determinando una catena di reazioni biochimiche e lo sviluppo di alcuni effetti farmacologici.

Gli agonisti completi, interagendo con i recettori, provocano il massimo effetto possibile (hanno la massima attività interna).

Gli agonisti parziali, quando interagiscono con i recettori, provocano un effetto inferiore al massimo (non hanno la massima attività interna).

Antagonisti (dal greco. antagonismo- rivalità, anti- contro, agon- lotta) - sostanze con affinità, ma prive di attività interna. Legandosi ai recettori, impediscono l'azione degli agonisti endogeni (neurotrasmettitori, ormoni) su questi recettori. Pertanto, gli antagonisti sono anche chiamati bloccanti dei recettori. Gli effetti farmacologici degli antagonisti sono dovuti all'eliminazione o all'indebolimento dell'azione degli agonisti endogeni di questi recettori. In questo caso, ci sono effetti opposti agli effetti degli agonisti. Pertanto, l'acetilcolina provoca bradicardia e l'antagonista dei recettori M-colinergici atropina, eliminando l'effetto dell'acetilcolina sul cuore, aumenta la frequenza cardiaca.

Se gli antagonisti occupano gli stessi siti di legame degli agonisti, possono spostarsi a vicenda dal legame ai recettori. Questo tipo di antagonismo è indicato come antagonismo competitivo e gli antagonisti sono chiamati antagonisti competitivi e. L'antagonismo competitivo dipende dall'affinità relativa delle sostanze concorrenti per un dato recettore e dalla loro concentrazione. A concentrazioni sufficientemente elevate, anche una sostanza a bassa affinità può spostare una sostanza a maggiore affinità dal legame al recettore. Ecco perché nell'antagonismo competitivo, l'effetto di un agonista può essere completamente ripristinato aumentandone la concentrazione nel mezzo. L'antagonismo competitivo viene spesso utilizzato per eliminare gli effetti tossici delle droghe.

Gli antagonisti parziali possono anche competere con gli agonisti completi per i siti di legame. Spostando gli agonisti completi dal legame ai recettori, gli agonisti parziali riducono i loro effetti e, pertanto, possono essere utilizzati al posto degli antagonisti nella pratica clinica. Ad esempio, gli agonisti parziali dei recettori β-adrenergici (pindololo) e gli antagonisti di questi recettori (propranololo, atenololo) vengono utilizzati nel trattamento dell'ipertensione.

L'antagonismo non competitivo si sviluppa quando un antagonista occupa i cosiddetti siti di legame allosterici sui recettori (aree di una macromolecola che non sono siti di legame per un agonista, ma regolano l'attività del recettore). Gli antagonisti non competitivi modificano la conformazione dei recettori

in modo che perdano la loro capacità di interagire con gli agonisti. Allo stesso tempo, un aumento della concentrazione di un agonista non può portare a un completo ripristino del suo effetto. L'antagonismo non competitivo si verifica anche nel caso di legame irreversibile (covalente) di una sostanza a un recettore.

Alcuni farmaci combinano la capacità di stimolare un sottotipo di recettore e bloccarne un altro. Tali sostanze sono indicate come agonisti antagonisti (ad esempio, il butorfanolo è un µ antagonista e κ agonista dei recettori degli oppioidi).

Altri bersagli farmacologici

Altri "bersagli" includono canali ionici, enzimi, proteine di trasporto.

canali ionici. Uno dei principali "bersagli" per i farmaci sono i canali ionici voltaggio-dipendenti che conducono selettivamente Na + , Ca 2+ , K + e altri ioni attraverso la membrana cellulare. A differenza dei canali ionici recettoriali, che si aprono quando una sostanza interagisce con un recettore, questi canali sono regolati dal potenziale d'azione (si aprono quando la membrana cellulare è depolarizzata). I farmaci possono bloccare i canali ionici voltaggio-dipendenti e quindi interrompere il flusso di ioni attraverso di essi, oppure attivarsi, ad es. facilitare il passaggio delle correnti ioniche. La maggior parte dei farmaci blocca i canali ionici.

Gli anestetici locali bloccano i canali del Na + voltaggio-dipendenti. Anche molti farmaci antiaritmici (chinidina, lidocaina, procainamide) appartengono al numero di bloccanti del canale Na +. Alcuni farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina) bloccano anche i canali Na + voltaggio-dipendenti e la loro attività anticonvulsivante è associata a questo. I bloccanti dei canali del sodio interrompono l'ingresso di Na + nella cellula e quindi impediscono la depolarizzazione della membrana cellulare.

Molto efficaci nel trattamento di molte malattie cardiovascolari (ipertensione, aritmie cardiache, angina pectoris) sono stati i bloccanti dei canali del Ca2+ (nifedipina, verapamil, ecc.). Gli ioni calcio sono coinvolti in molti processi fisiologici: nella contrazione della muscolatura liscia, nella generazione di impulsi nel nodo senoatriale e nella conduzione dell'eccitazione attraverso il nodo atrioventricolare, nell'aggregazione piastrinica, ecc. Bloccanti del calcio lento

i canali impediscono l'ingresso di ioni calcio nella cellula attraverso i canali voltaggio-dipendenti e causano il rilassamento della muscolatura liscia vascolare, una diminuzione della frequenza cardiaca e della conduzione AV e interrompono l'aggregazione piastrinica. Alcuni bloccanti dei canali del calcio (nimodipina, cinnarizina) dilatano principalmente i vasi cerebrali e hanno un effetto neuroprotettivo (impediscono all'eccesso di Ca 2+ di entrare nei neuroni).

Sia gli attivatori che i bloccanti dei canali del potassio sono usati come medicinali. Gli attivatori dei canali del potassio (minoxidil) sono stati usati come agenti antiipertensivi. Contribuiscono al rilascio di ioni di potassio dalla cellula, che porta all'iperpolarizzazione della membrana cellulare e alla diminuzione del tono della muscolatura liscia vascolare. Di conseguenza, c'è una diminuzione della pressione sanguigna. I farmaci che bloccano i canali del potassio voltaggio-dipendenti (amiodarone, sotalolo) hanno trovato applicazione nel trattamento delle aritmie cardiache. Impediscono il rilascio di K + dai cardiomiociti, per cui aumentano la durata del potenziale d'azione e allungano il periodo refrattario effettivo (ERP). Il blocco dei canali del potassio ATP-dipendenti nelle cellule beta pancreatiche porta ad un aumento della secrezione di insulina; i bloccanti di questi canali (derivati sulfanilurea) sono usati come agenti antidiabetici.

Enzimi. Molti farmaci sono inibitori enzimatici. Gli inibitori delle MAO interrompono il metabolismo (deaminazione ossidativa) delle catecolamine (norepinefrina, dopamina, serotonina) e ne aumentano il contenuto nel sistema nervoso centrale. L'azione degli antidepressivi - inibitori MAO (ad esempio, nialamide) si basa su questo principio. Il meccanismo d'azione dei farmaci antinfiammatori non steroidei è associato all'inibizione della cicloossigenasi, di conseguenza la biosintesi delle prostaglandine E 2 e I 2 diminuisce e si sviluppa un effetto pro-infiammatorio. Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (agenti anticolinesterasici) prevengono l'idrolisi dell'acetilcolina e ne aumentano il contenuto nella fessura sinaptica. I preparati di questo gruppo vengono utilizzati per aumentare il tono degli organi muscolari lisci (GIT, vescica) e dei muscoli scheletrici.

Sistemi di trasporto. I farmaci possono agire sui sistemi di trasporto (proteine di trasporto) che trasportano molecole di determinate sostanze o ioni attraverso le membrane cellulari. Ad esempio, gli antidepressivi triciclici bloccano le proteine di trasporto che trasportano noradrenalina e serotonina attraverso la membrana presinaptica.

ferita della terminazione nervosa (blocca l'assorbimento neuronale inverso di noradrenalina e serotonina). I glicosidi cardiaci bloccano la K + -ATPasi delle membrane dei cardiomiociti, che trasporta Na + dalla cellula in cambio di K + .

Sono possibili anche altri "bersagli" su cui le droghe possono agire. Quindi, gli antiacidi neutralizzano l'acido cloridrico dello stomaco, sono usati per aumentare l'acidità del succo gastrico (gastrite iperacida, ulcera gastrica).

Un "bersaglio" promettente per le droghe sono i geni. Con l'aiuto di farmaci ad azione selettiva, è possibile influenzare direttamente la funzione di determinati geni.

2.1. EFFETTI FARMACOLOGICI, LOCALIZZAZIONE E MECCANISMI D'AZIONE DELLE SOSTANZE MEDICINALI

e altri non vengono utilizzati e, inoltre, sono indesiderabili (effetti collaterali).

Gli stessi effetti farmacologici possono essere prodotti in modi diversi. Quindi, ci sono sostanze che causano una diminuzione della pressione sanguigna riducendo la sintesi di angiotensina II (ACE-inibitori), o bloccando l'ingresso di Ca 2+ nelle cellule muscolari lisce (bloccanti dei canali del calcio voltaggio-dipendenti) o riducendo il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni dei nervi simpatici (simpaticolitici). I modi in cui i farmaci provocano effetti farmacologici sono definiti come meccanismi di azione.

Gli effetti farmacologici della maggior parte dei farmaci sono causati dalla loro azione su determinati substrati molecolari, i cosiddetti "bersagli".

I principali "bersagli" molecolari per i farmaci includono recettori, canali ionici, enzimi e sistemi di trasporto.

Recettori

A. Proprietà e tipi di recettori. Interazione dei recettori con enzimi e canali ionici

I recettori possono essere localizzati nella membrana cellulare (recettori di membrana) o all'interno delle cellule - nel citoplasma o nel nucleo (recettori intracellulari) (Fig. 2-1).

recettori di membrana. I recettori di membrana hanno domini extracellulari e intracellulari. Il dominio extracellulare ha siti di legame per i ligandi (sostanze che interagiscono con i recettori). I domini intracellulari interagiscono con le proteine effettrici (enzimi o canali ionici) o hanno essi stessi attività enzimatica.

Sono noti tre tipi di recettori di membrana.

I recettori GABA A sono direttamente accoppiati ai canali del cloro. Quando i recettori interagiscono con il GABA, i canali del cloro si aprono e gli ioni cloruro entrano nella cellula, causando

L'interazione delle proteine G con l'adenilato ciclasi e la fosfolipasi C è stata ben studiata.

La fosfolipasi C interagisce con G Q -proteine, causandone l'attivazione. Un esempio di recettori accoppiati G Q -proteine sono recettori adrenergici delle cellule muscolari lisce vascolari (mediano l'effetto sui vasi dell'innervazione simpatica). La stimolazione di questi recettori aumenta l'attività della fosfolipasi C. La fosfolipasi C idrolizza il fosfatidilinositolo-4,5-difosfato delle membrane cellulari con la formazione della sostanza idrofila inositolo-1,4,5-trifosfato, che interagisce con i canali del calcio del sarcoplasmatico reticolo della cellula e provoca il rilascio di Ca 2 + nel citoplasma. Con un aumento della concentrazione di Ca 2+ nel citoplasma delle cellule muscolari lisce, aumenta la velocità di formazione del complesso Ca 2+ -calmodulina, che attiva la chinasi della catena leggera della miosina. Questo enzima fosforila le catene leggere della miosina, che facilita l'interazione dell'actina con la miosina e si verifica la contrazione della muscolatura liscia vascolare.

recettori intracellulari sono proteine citosoliche o nucleari solubili che mediano l'azione regolatrice delle sostanze per la trascrizione del DNA. I ligandi dei recettori intracellulari sono sostanze lipofile (ormoni steroidei e tiroidei, vitamine A, D).

gli effetti delle sostanze nella loro interazione con i recettori intracellulari si sviluppano lentamente (per diverse ore o addirittura giorni).

B. Legame di una sostanza a un recettore. Il concetto di affinità

I legami ionici sono meno forti e sorgono tra gruppi portatori di cariche opposte (interazione elettrostatica).

I legami idrogeno svolgono un ruolo molto significativo nell'interazione dei farmaci con i recettori. L'atomo di idrogeno è in grado di legare gli atomi di ossigeno, azoto, zolfo, alogeni. I legami idrogeno sono deboli, per la loro formazione è necessario che le molecole si trovino a una distanza non superiore a 0,3 nm l'una dall'altra.

I legami idrofobici si formano durante l'interazione di molecole non polari in un mezzo acquoso.

Il termine affinità è usato per caratterizzare il legame di una sostanza a un recettore.

La costante di dissociazione è uguale alla concentrazione di una sostanza alla quale metà dei recettori in un dato sistema sono legati alla sostanza. Questo indicatore è espresso in moli/l (M). Tra affinità e costante di dissociazione esiste una relazione inversamente proporzionale: minore è K d , maggiore è l'affinità. Ad esempio, se K d la sostanza A è 10 -3 M, e Kd della sostanza B è 10 -10 M, l'affinità della sostanza B è superiore all'affinità della sostanza A.

B. Attività interna delle sostanze medicinali. Il concetto di agonisti e antagonisti dei recettori

Le sostanze che hanno affinità possono avere attività intrinseca.

Attività interna - la capacità di una sostanza, quando interagisce con un recettore, di stimolarlo e quindi di provocare determinati effetti.

A seconda della presenza di attività interna, i farmaci sono suddivisi in agonisti E antagonisti recettori.

Gli agonisti completi, interagendo con i recettori, provocano il massimo effetto possibile (hanno la massima attività interna).

Gli agonisti parziali, quando interagiscono con i recettori, provocano un effetto inferiore al massimo (non hanno la massima attività interna).

Gli antagonisti parziali possono anche competere con gli agonisti completi per i siti di legame. Spostando gli agonisti completi dal legame ai recettori, gli agonisti parziali riducono i loro effetti e, pertanto, possono essere utilizzati al posto degli antagonisti nella pratica clinica. Ad esempio, gli agonisti parziali dei recettori β-adrenergici (pindololo) e gli antagonisti di questi recettori (propranololo, atenololo) vengono utilizzati nel trattamento dell'ipertensione.

Altri bersagli farmacologici

Altri "bersagli" includono canali ionici, enzimi, proteine di trasporto.

canali ionici.Uno dei principali "bersagli" per i farmaci sono i canali ionici voltaggio-dipendenti che conducono selettivamente Na + , Ca 2+ , K + e altri ioni attraverso la membrana cellulare. A differenza dei canali ionici recettoriali, che si aprono quando una sostanza interagisce con un recettore, questi canali sono regolati dal potenziale d'azione (si aprono quando la membrana cellulare è depolarizzata). I farmaci possono bloccare i canali ionici voltaggio-dipendenti e quindi interrompere il flusso di ioni attraverso di essi, oppure attivarsi, ad es. facilitare il passaggio delle correnti ioniche. La maggior parte dei farmaci blocca i canali ionici.

Enzimi.Molti farmaci sono inibitori enzimatici. Gli inibitori delle MAO interrompono il metabolismo (deaminazione ossidativa) delle catecolamine (norepinefrina, dopamina, serotonina) e ne aumentano il contenuto nel sistema nervoso centrale. L'azione degli antidepressivi - inibitori MAO (ad esempio, nialamide) si basa su questo principio. Il meccanismo d'azione dei farmaci antinfiammatori non steroidei è associato all'inibizione della cicloossigenasi, di conseguenza la biosintesi delle prostaglandine E 2 e I 2 diminuisce e si sviluppa un effetto pro-infiammatorio. Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (agenti anticolinesterasici) prevengono l'idrolisi dell'acetilcolina e ne aumentano il contenuto nella fessura sinaptica. I preparati di questo gruppo vengono utilizzati per aumentare il tono degli organi muscolari lisci (GIT, vescica) e dei muscoli scheletrici.

Un "bersaglio" promettente per le droghe sono i geni. Con l'aiuto di farmaci ad azione selettiva, è possibile influenzare direttamente la funzione di determinati geni.

2.2. TIPI DI AZIONE DELLE SOSTANZE MEDICINALI

Si distinguono i seguenti tipi di azione: locale e riassorbimento, riflesso, diretto e indiretto, principale e laterale e alcuni altri.

L'azione locale del farmaco è a contatto con i tessuti nel sito della sua applicazione (di solito la pelle o le mucose). Ad esempio, con l'anestesia superficiale, un anestetico locale agisce sulle terminazioni dei nervi sensoriali solo nel sito di applicazione alla mucosa. Per fornire un'azione locale, i farmaci vengono prescritti sotto forma di unguenti, lozioni, risciacqui, cerotti. Quando prescrivono alcuni farmaci sotto forma di gocce oculari o auricolari, si affidano anche alla loro azione locale. Tuttavia, una certa quantità del farmaco viene solitamente assorbita dal sito di applicazione nel sangue e ha un effetto generale (di riassorbimento). Con l'applicazione topica di farmaci è possibile anche un'azione riflessa.

Azione di riassorbimento (dal lat. resorbeo- assorbire) - gli effetti causati da un farmaco dopo l'assorbimento nel sangue o l'iniezione diretta in un vaso sanguigno e la distribuzione nel corpo. Con un'azione di riassorbimento, come con quella locale, una sostanza può eccitare i recettori sensibili e provocare reazioni riflesse.

azione riflessa. Alcuni farmaci sono in grado di eccitare le terminazioni dei nervi sensoriali della pelle, delle mucose (exterocettori), dei chemocettori vascolari (interorecettori) e causare reazioni riflesse da organi situati a distanza dal luogo di contatto diretto della sostanza con i recettori sensibili. Un esempio di eccitazione degli exterorecettori

pelle olio di senape essenziale è l'azione di cerotti di senape. Lobelin, quando somministrato per via endovenosa, eccita i chemocettori vascolari, che porta alla stimolazione riflessa dei centri respiratori e vasomotori.

L'effetto diretto (primario) del farmaco su cuore, vasi sanguigni, intestino e altri organi si sviluppa con un impatto diretto su questi organi. Ad esempio, i glicosidi cardiaci causano un effetto cardiotonico (aumento delle contrazioni miocardiche) a causa del loro effetto diretto sui cardiomiociti. L'aumento della diuresi causato dai glicosidi cardiaci nei pazienti con scompenso cardiaco è dovuto all'aumento della gittata cardiaca e al miglioramento dell'emodinamica. Tale azione, in cui il farmaco modifica la funzione di alcuni organi, interessando altri organi, viene definita azione indiretta (secondaria).

Azione principale. L'azione per la quale il farmaco viene utilizzato nel trattamento di questa malattia. Ad esempio, la fenitoina ha proprietà anticonvulsivanti e antiaritmiche. In un paziente con epilessia, l'azione principale della fenitoina è anticonvulsivante e in un paziente con aritmia cardiaca causata da un sovradosaggio di glicosidi cardiaci, è antiaritmica.

Tutti gli altri (tranne i principali) effetti del farmaco che si verificano quando viene assunto in dosi terapeutiche sono considerati effetti collaterali. Questi effetti sono spesso sfavorevoli (negativi) (vedi il capitolo «Gli effetti sfavorevoli e tossici dei farmaci»). Ad esempio, l'acido acetilsalicilico può causare ulcerazione della mucosa gastrica, gli antibiotici del gruppo aminoglicosidico (kanamicina, gentamicina, ecc.) Possono causare la perdita dell'udito. Gli effetti collaterali negativi spesso servono come motivo per limitare l'uso di un particolare farmaco e persino escluderlo dall'elenco dei farmaci.

L'azione selettiva del farmaco è diretta principalmente a un organo o sistema del corpo. Pertanto, i glicosidi cardiaci hanno un effetto selettivo sul miocardio, l'ossitocina - sull'utero, gli ipnotici - sul sistema nervoso centrale.

L'azione centrale si sviluppa a causa dell'influenza diretta del farmaco sul sistema nervoso centrale. L'azione centrale è caratteristica delle sostanze che penetrano nel BBB. Per ipnotici, antidepressivi, ansiolitici, anestetici, questa è l'azione principale. Allo stesso tempo, l'azione centrale potrebbe essere laterale (indesiderabile).

Quindi, molti antistaminici causano sonnolenza a causa dell'azione centrale.

L'azione periferica è dovuta all'influenza dei farmaci sulla parte periferica del sistema nervoso o su organi e tessuti. I farmaci simili al curaro (rilassanti muscolari ad azione periferica) rilassano i muscoli scheletrici bloccando la trasmissione dell'eccitazione nelle sinapsi neuromuscolari, alcuni vasodilatatori periferici dilatano i vasi sanguigni, agendo direttamente sulle cellule muscolari lisce. Per le sostanze con un'azione centrale primaria, gli effetti periferici sono generalmente effetti collaterali. Ad esempio, il farmaco antipsicotico clorpromazina provoca vasodilatazione e diminuzione della pressione sanguigna (effetto indesiderato) bloccando i recettori α-adrenergici periferici.

L'azione reversibile è una conseguenza del legame reversibile dei farmaci a "bersagli" (recettori, enzimi). L'azione di tale sostanza può essere fermata spostandola dalla sua connessione con il "bersaglio" di un altro farmaco.

L'azione irreversibile si verifica, di norma, a seguito di un forte legame (covalente) del farmaco con i "bersagli". Ad esempio, l'acido acetilsalicilico blocca irreversibilmente la cicloossigenasi, quindi l'effetto del farmaco si interrompe solo dopo la sintesi di un nuovo enzima.