Natura, il cui successo del trattamento dipende non solo dalla diagnosi tempestiva, ma anche da una terapia adeguata.

informazioni generali

La malattia di Gaucher è caratterizzata da un disturbo del metabolismo dei lipidi nel corpo. Fu descritto per la prima volta nel 1882 da un medico francese. Si ritiene che la malattia colpisca principalmente la milza e il fegato, per poi diffondersi ad altri organi.

L'ereditarietà della patologia avviene secondo il cosiddetto tipo autosomico recessivo. Ciò significa che appare solo se sia il padre che la madre sono “portatori” del gene precedentemente mutato. Secondo le informazioni disponibili, in un gruppo di 400 persone esiste un solo portatore di questo gene. Tuttavia, ogni anno aumenta il numero di pazienti con diagnosi di malattia di Gaucher.

ICD-10 (codice secondo la classificazione internazionale delle malattie): E75.2.

Meccanismo di sviluppo della malattia

La patologia si basa su una carenza di enzimi lisosomiali, che è geneticamente determinata. Di conseguenza, tali organelli semplicemente non riescono a far fronte al loro compito primario e alcune sostanze iniziano ad accumularsi costantemente.

La patologia di Gaucher è caratterizzata da un'attività funzionale insufficiente della glucocerebrosidasi. È questo enzima che è responsabile della trasformazione dei glucocerebrosidi. Sono un componente comune di tutte le membrane cellulari e, secondo la loro composizione chimica, appartengono alla categoria dei lipidi.

Le membrane cellulari non sono elementi statici. Cambiano costantemente, il che comporta una ristrutturazione regolare. Sono proprio tali processi che portano all'accumulo sequenziale di componenti. Una normale cellula sana li elabora molto rapidamente, dividendoli in molecole.

Man mano che la malattia si sviluppa, la carenza enzimatica porta all'accumulo di quantità eccessive di glucocerebrosidi. Da notare che maggiore è l'attività cellulare dal punto di vista funzionale, maggiore è il grado di accumulo. Secondo gli esperti, i seguenti organi sono più sensibili a tali concentrazioni lipidiche in eccesso: milza, fegato, reni, polmoni.

Ragione principale

Come notato sopra, la malattia di Gaucher si sviluppa a seguito di una mutazione di un determinato gene. Nell'Europa orientale, questo problema viene diagnosticato molto raramente. Inoltre, è inclusa nell'elenco delle malattie orfane.

Da un punto di vista clinico, il rischio di avere un figlio affetto da questa patologia da genitori completamente sani è possibile quando il padre e la madre sono “portatori” del gene affetto. La difficoltà principale è che i genitori, di regola, non presentano alcun sintomo della malattia. Di conseguenza, semplicemente non pensano a condurre test genetici.

Come si manifesta la malattia di Gaucher? Sintomi

Il quadro clinico di questa patologia è ambiguo. La sua diagnosi è di solito difficile a causa di segni vagamente espressi. D'altro canto, se i sintomi si fanno ancora sentire chiaramente, può anche essere difficile stabilire una diagnosi accurata a causa della mancanza di consapevolezza. Oggi gli esperti identificano i seguenti segni che possono indicare la presenza di patologia:

• Aumento delle dimensioni del fegato e della milza. I pazienti avvertono un doloroso fastidio nella zona addominale e una falsa sensazione di pienezza dopo aver mangiato. I problemi con il funzionamento della milza si manifestano molto spesso sotto forma di debolezza, aumento dell'affaticamento e pelle pallida.
• La malattia di Gaucher nei bambini è caratterizzata da disturbi della crescita.
• Sono possibili fratture patologiche che non sono il risultato di un trauma.
• Diminuzione del numero delle piastrine. Questo problema comporta la comparsa di sanguinamento dal naso e dalle gengive, e senza una ragione apparente.

La malattia è convenzionalmente divisa in diversi tipi. Ognuno di loro ha il proprio insieme di sintomi. Di seguito considereremo questo problema in modo più dettagliato.

Malattia di tipo I

Altrimenti, questa variante della patologia è chiamata tipo neuronopatico. I sintomi primari possono comparire sia nei bambini piccoli che negli adulti. In questo caso tutto dipende esclusivamente dalla carenza enzimatica.

Come si manifesta la malattia di Gaucher? I sintomi del primo tipo di malattia possono essere i seguenti:

• Aumento delle dimensioni del fegato.
• Ingrossamento della milza, che spesso termina con la sua rottura.
• Anemia.
• Emorragie sottocutanee.
• Fratture patologiche.

I pazienti con questa diagnosi sono spesso infastiditi dalla stanchezza e non tollerano bene lo stress. Il ritardo nel livello di sviluppo fisico/mentale diventa evidente già a partire dal secondo anno di vita. Alcuni pazienti non sono nemmeno consapevoli della presenza di tale malattia.

Malattia di tipo II

La malattia di Gaucher (le foto dei pazienti possono essere visualizzate in libri di consultazione medica specializzata) inizia a comparire già all'età di sei mesi. La patologia è caratterizzata da danni patologici alle strutture delle regioni testa/spinale del sistema nervoso centrale. I pazienti giovani sperimentano convulsioni, problemi respiratori e una marcata diminuzione dell'intelligenza.

Questi bambini hanno scarso appetito e sonnolenza costante. L'aspettativa di vita dei pazienti molto spesso non supera i due anni. Gli esperti citano come principali cause di morte l'arresto respiratorio dovuto allo spasmo laringeo e il progressivo degrado del sistema nervoso centrale.

La terapia in questo caso è praticamente inefficace. I farmaci vengono prescritti esclusivamente per ridurre i sintomi.

III tipo di malattia

In questo caso, i segni clinici sono associati anche a danni al sistema nervoso centrale, ma viene alla ribalta la disorganizzazione del lavoro di alcuni nervi cranici. Di conseguenza, i segni primari della malattia compaiono sotto forma di strabismo e nistagmo spontaneo.

Dopo qualche tempo compaiono altri sintomi neurologici. I pazienti sviluppano una grave debolezza muscolare e la demenza progredisce.

Diagnostica

Per confermare la malattia è necessario un esame da parte di un pediatra, un oftalmologo, un neurologo e la consultazione con un genetista. Attualmente esistono tre metodi per diagnosticare la malattia.

Quale dovrebbe essere il trattamento?

Fino a poco tempo fa, il trattamento della malattia si basava esclusivamente sulla soppressione dei sintomi. Nel 1991 è stato sviluppato un metodo di terapia enzimatica sostitutiva utilizzando una forma modificata dell'enzima glucocerebrosidasi. Si tratta della somministrazione di iniezioni del farmaco a pazienti con sintomi gravi. Questo approccio consente di ridurre la manifestazione della malattia o di superare completamente la malattia di Gaucher.

Il trattamento con un enzima artificiale consente di interrompere l'attività di un enzima naturale e compensare la sua carenza nel corpo. Questo approccio viene utilizzato principalmente per trattare la malattia di tipo I. E quanto prima si inizia la terapia, tanto maggiori sono le possibilità di una prognosi positiva.

In alcuni casi, ai pazienti viene consigliato di sottoporsi al trapianto di midollo osseo e all’intervento chirurgico per rimuovere la milza stessa.

Altri trattamenti includono antibiotici, antiepilettici e bifosfonati.

Conclusione

In questo articolo abbiamo descritto in dettaglio cos'è la malattia di Gaucher. Le foto dei pazienti con questa diagnosi possono essere visualizzate in libri di consultazione medica specializzati. L'unico metodo per prevenire la patologia è la consulenza genetica medica.

Malattia di Gaucher(GD) è la forma più comune di enzimopatie ereditarie, riunita nel gruppo delle malattie da accumulo lisosomiale, che si basa su un difetto dell'enzima lisosomiale β-D-glucosidasi (glucocerebrosidasi), responsabile del catabolismo dei lipidi. ICD-10: E75.5

Epidemiologia

La frequenza dell’HD nella popolazione generale è 1:40.000 – 1:70.000. Nella popolazione degli ebrei ashkenaziti (immigrati dall'Europa dell'Est), l'incidenza di questa malattia è più elevata e raggiunge 1:450 – 1:1000.

Eziopatogenesi della malattia di Gaucher

La MH è ereditata con modalità autosomica recessiva. La presenza di due alleli mutanti del gene è associata ad una diminuzione significativa (£ 30% del livello normale) dell'attività catalitica della glucocerebrosidasi, che porta all'accumulo di lipidi non utilizzati nei lisosomi dei macrofagi e alla formazione di accumuli caratteristici cellule (cellule di Gaucher). Le conseguenze di questo difetto metabolico sono: attivazione cronica del sistema dei macrofagi, stimolazione autocrina della monocitopoiesi e aumento del numero assoluto di macrofagi, interruzione delle funzioni regolatrici dei macrofagi. Il gene della glucocerebrosidasi è mappato sul cromosoma 1q21. Attualmente sono state descritte più di 300 diverse mutazioni che bloccano parzialmente o completamente l'attività catalitica dell'enzima e sono associate ad un ampio polimorfismo dei sintomi clinici della MH.

Le mutazioni più comuni, che rappresentano circa il 60% di tutte le mutazioni nel gene della glucocerebrosidasi, sono: N370S, L444P, 84GG, IVS2+1. La presenza dell'allele N370S “protegge” dai danni al sistema nervoso. Al contrario, mutazioni puntiformi inattivanti, alleli ricombinanti e delezioni intrageniche sono associate all'accumulo di prodotti di degenerazione glicosfingolilipidica nel tessuto nervoso (neuroni, cellule avventiziali, microglia) e sono associate allo sviluppo di tipi neuronopatici di HD.

Classificazione. Tipi di malattia di Gaucher

A seconda del decorso clinico, si distinguono 3 tipi di malattia di Gaucher:

• tipo 1 – non neuronopatico (il più comune);
• tipo 2 – neuronopatico infantile o acuto;
• tipo 3 – neuronopatico subacuto;

Nei tipi 2 e 3, il sistema nervoso è coinvolto nel processo patologico, motivo per cui sono chiamati neuronopatici. Le manifestazioni cliniche della GD di tipo 1 sono varie. L’età di manifestazione della malattia varia da 0 a 60 anni. La GD di tipo 1 ha un decorso cronico.

Il quadro clinico è caratterizzato da un progressivo ingrossamento degli organi parenchimali (fegato e milza), pancitopenia e patologia delle ossa tubulari dello scheletro:

• epatosplenomegalia;
• sindrome emorragica;
• dolore osseo (crisi ossee);
• ridotta mobilità delle articolazioni causata da necrosi asettica;
• fratture patologiche;
• ritardo nello sviluppo fisico e sessuale;
• sindrome astenica.

Il segno costante e più precoce della malattia è la splenomegalia. Alla palpazione la milza ha una consistenza densa. La dimensione della milza nella MH può superare la norma di 5-80 volte.

Con il progredire della splenomegalia, nella milza possono svilupparsi infarti e alterazioni fibrose, che non hanno manifestazioni cliniche. L'epatomegalia nella MH è meno pronunciata della splenomegalia e si sviluppa, di regola, in un secondo momento. L'eccezione è rappresentata dai pazienti sottoposti a splenectomia, che possono manifestare una significativa epatomegalia se non trattati. La funzionalità epatica solitamente non è influenzata. In rari casi si osserva un leggero aumento delle transaminasi sieriche. Con il progredire della MH si può sviluppare ipertensione portale. La sindrome emorragica associata a trombocitopenia e compromissione della funzione piastrinica si manifesta sotto forma di ematomi sottocutanei, sanguinamento delle mucose e sanguinamento prolungato dopo interventi chirurgici minori. Il coinvolgimento polmonare è raro (1-2% dei pazienti), soprattutto nei pazienti splenectomizzati, e si manifesta come malattia polmonare interstiziale o malattia vascolare polmonare con lo sviluppo di sintomi di ipertensione polmonare. Una manifestazione tipica della GD di tipo 1 è il danno al sistema muscolo-scheletrico, che varia dall'osteopenia asintomatica e dalla deformità a forma di fiasca dei femori distali (fiasca di Erlenmeyer) all'osteoporosi grave con fratture patologiche multiple e necrosi ischemica, che porta allo sviluppo dell'osteoartrosi secondaria e, di conseguenza, difetti ortopedici irreversibili. La maggior parte dei pazienti affetti da MH sperimenta dolore osseo cronico. Le crisi ossee sono caratteristiche, accompagnate da dolori lancinanti alle ossa, iperemia e dolore alle articolazioni, diminuzione dell'attività motoria, febbre e brividi. Al culmine della crisi si notano un'elevata leucocitosi e un aumento della velocità di sedimentazione degli eritrociti. È il danno al sistema osteoarticolare che determina la gravità della MH e la qualità della vita dei pazienti.

I principali sintomi della malattia nella GD di tipo 2 si verificano nei primi 6 mesi. vita. Il decorso della malattia è rapidamente progressivo. Il complesso dei sintomi clinici comprende segni di danno al sistema nervoso e agli organi interni:

• epatosplenomegalia;
• difficoltà a deglutire, soffocamento, spesso complicato da polmonite da aspirazione;
• trisma, strabismo fisso bilaterale, spasticità progressiva con retrazione del collo, iperreflessia, segno di Babinski positivo e altri riflessi patologici;
• ritardo progressivo dello sviluppo psicomotorio e perdita delle abilità precedentemente acquisite;
• crisi tonico-cloniche resistenti alla terapia anticonvulsivante.

La caratteristica principale delle manifestazioni cliniche della GD di tipo 3 è che, oltre al danno agli organi parenchimali (epatosplenomegalia), si verificano manifestazioni neurologiche simili a quelle della GD di tipo 2, ma meno gravi e che si verificano, di regola, tra i 6 e 15 anni e successivi. :

• disturbi oculomotori;
• diminuzione dell'intelligenza (da cambiamenti minori a demenza grave);
• rigidità extrapiramidale;
• disturbi cerebellari;
• disturbi della parola e della scrittura;
• cambiamenti comportamentali, episodi di psicosi;
• mioclono, crisi tonico-cloniche generalizzate.

Nella maggior parte dei casi, il decorso della malattia è lentamente progressivo.

Gli esperti classificano questa condizione patologica come sfingolipidosi. Si manifesta come un eccessivo accumulo di lipidi nelle cellule di organi e tessuti. Presumibilmente si sta sviluppando la malattia di Gaucher a causa dell’indebolimento genetico attività enzimatica della glucocerebroidasi, che porta ad un ridotto utilizzo dei lipidi e al loro eccessivo accumulo nel corpo umano.

Molto spesso in questo caso sono colpiti il ​​cervello e il tessuto polmonare, nonché i reni, la milza e il fegato. In questo caso, la struttura delle cellule viene interrotta e raggiungono dimensioni significative. Si formano le cosiddette “cellule di Gaucher” (dal nome dell’autore che scoprì la malattia). Lo si nota il rischio di sviluppare la malattia di Gaucher aumenta significativamente con i frequenti matrimoni tra consanguinei.

Cause

Ad oggi La causa esatta dello sviluppo di questa patologia non è completamente compresa, ma vengono evidenziati i seguenti prerequisiti:

Classificazione

La classificazione della malattia di Gaucher si basa sull'età in cui compaiono i primi sintomi del processo patologico nei pazienti, sulla gravità della sua manifestazione e sui prerequisiti per un possibile recupero. Esistono tre tipi principali di glucocerebrosidosi. Caratteristiche del primo tipo:

• Per lo più questa forma colpisce gli adulti dopo i trent’anni di età.
• Può verificarsi senza manifestazione evidente di segni sintomatici o questi saranno minori. Ad esempio, il fegato e la milza sono leggermente ingranditi, ma ciò non influisce sul loro funzionamento; durante l'esame del sangue non vengono rilevati disturbi patologici.
• I sintomi della malattia di Gaucher si manifestano con disturbi del fegato e della milza, nonché del sistema circolatorio. In questo caso, il processo patologico si verifica spesso con varie complicazioni.
• Nel primo tipo, il tessuto nervoso non viene interessato, il funzionamento del cervello e del midollo spinale non viene interrotto.
• Questo tipo di malattia di Gaucher è il più comune.

Il secondo tipo di lipidosi da glucocerebroside è molto raro. Vale la pena prestare attenzione:

• In questo decorso della malattia i lipidi si accumulano principalmente nel tessuto nervoso con la formazione delle caratteristiche cellule di Gaucher nel cervello e nel midollo spinale.
• La clinica si manifesta prevalentemente con sintomi neurologici.
• I bambini si ammalano più spesso e i primi segni della malattia cominciano ad apparire quasi dalla nascita del bambino.
• I sintomi clinici aumentano rapidamente.
• Il primo di questi sarà un ritardo nello sviluppo del bambino e una diminuzione del tono muscolare. Inoltre, aumenta il tono muscolare e compaiono sintomi convulsivi, seguiti dallo sviluppo di disturbi respiratori e di deglutizione. Questo è ciò che causa la morte.

Il terzo tipo colpisce anche i bambini, ma in età avanzata. Per lo più la patologia viene rilevata prima dei quindici anni:

• Viene colpito soprattutto il sistema nervoso.
• Questi bambini hanno un ritardo nello sviluppo e presentano varie disabilità mentali.
• La crescita e la pubertà rallentano.
• Le manifestazioni sintomatiche della malattia di Gaucher progrediscono abbastanza rapidamente.

Sintomi

La malattia può manifestarsi con i seguenti sintomi che, a seconda della forma e della gravità del decorso, possono essere più o meno pronunciati:

• La dimensione del fegato e della milza aumenta. Inoltre, questo cambiamento può essere pronunciato e facilmente determinabile mediante esame visivo o palpatorio, oppure insignificante. In quest'ultimo caso viene rilevato casualmente durante un esame diagnostico per altro scopo.
• Nella malattia di Gaucher il processo di coagulazione del sangue viene interrotto. Tali pazienti lamentano spesso sanguinamenti spontanei o emorragie sottocutanee.
• L'interruzione del sistema circolatorio è confermata dagli esami del sangue di laboratorio.
• Il tessuto osseo diventa più fragile, il che porta a fratture ossee di varia complessità.
• Ciò causa anche disfunzioni delle articolazioni.
• I disturbi neurologici vengono rilevati sotto forma di contrazioni involontarie e, nei casi più gravi, crampi di vari gruppi muscolari. Ciò potrebbe causare l'interruzione della respirazione o della deglutizione.

I sintomi potrebbero non apparire gli stessi in pazienti diversi. La loro presenza e gravità dipendono interamente dai tessuti in cui si accumulano i lipidi, cioè da quali organi crescono le cellule di Gaucher.

Ad esempio, se l'area del cervello o del midollo spinale è danneggiata, prevalgono i sintomi neurologici e se il funzionamento del fegato e della milza è compromesso, allora il sistema circolatorio soffre e relativi organi.

Diagnostica

Una diagnosi preliminare viene stabilita sulla base dei seguenti dati:

• Reclami tipici di un paziente quando visita un medico. In questo caso, quando raccoglie l'anamnesi, il medico curante chiarisce quando sono iniziati i reclami e quanto velocemente progrediscono.
• Visita medica. In questo caso, lo specialista valuta le condizioni generali del paziente ed effettua un esame della palpazione. Si nota la presenza o l'assenza di sintomi neurologici patologici e l'intensità della loro manifestazione. Viene esaminata anche la zona del fegato.
• Malattia di Gaucher possono essere scoperti per caso quando si eseguono esami diagnostici del tratto gastrointestinale, esami del sangue clinici o biochimici, nonché quando si determina la causa di fratture frequenti in un paziente.

Per confermare la diagnosi della malattia di Gaucher, al paziente può essere prescritto quanto segue: tipi di esame strumentale o di laboratorio:

• Determinazione del livello di glucocerebrosidasi nel sistema circolatorio e nelle strutture cellulari della pelle. Un test positivo è considerato uno dei fattori fondamentali per formulare una diagnosi.
• Esame del sangue biochimico.
• Biopsia degli organi e dei tessuti interessati seguita dall'esame istologico dei materiali ottenuti. La presenza delle caratteristiche strutture cellulari di Gaucher aiuterà a fare una diagnosi definitiva.
• Radiografia e risonanza magnetica del tessuto osseo. Una conferma indiretta di questa patologia può essere un cambiamento nella densità delle singole aree nelle ossa.
• Esame del materiale genetico del paziente per la presenza di disturbi specifici.

Trattamento

• I pazienti affetti da questa patologia sono soggetti a costante follow-up con un ematologo.
• La base della terapia è il trattamento sintomatico, che dipende dalla gravità dello sviluppo del processo patologico e dalle sue possibili manifestazioni.
• Può essere prescritta una terapia sostitutiva, che prevede l'introduzione dell'enzima mancante. È più efficace per il primo tipo di malattia di Gaucher.
• Se viene rilevata una patologia ossea, un trattamento sintomatico viene prescritto da un ortopedico.
• Se vengono rilevati gravi cambiamenti patologici negli organi interni, per motivi di salute è possibile eseguire la rimozione della milza o il trapianto di midollo osseo.

Prevenzione

• Esame genetico di coppie sposate quando pianificano una gravidanza per identificare i portatori nascosti di un gene recessivo.
• Determinazione dell'attività di un enzima specifico nel feto durante la diagnosi prenatale.

Possibili complicazioni

Le complicazioni più comuni sono:

• Sanguinamento vascolare spontaneo nel tratto gastrointestinale.
• Perforazione della milza.
• Cessazione improvvisa della respirazione.
• Disfunzione della deglutizione.
• Malattie infiammatorie dell'apparato respiratorio che si sviluppano a seguito dell'introduzione di cibo al loro interno.
• Ridotta resistenza ossea o completa distruzione.
• Processi infettivi nel tessuto osseo.

Previsione

Nel primo tipo di malattia, diagnosi precoce, inizio tempestivo della terapia sostitutiva per la malattia di Gaucher dinamiche positive possibili. Il secondo tipo di glucocerebrosidosi è il più sfavorevole perché più grave. I bambini malati di solito non vivono più di due anni. La terza forma della malattia di Gaucher, con una diagnosi tempestiva e un trattamento adeguato, consente il mantenimento delle funzioni vitali del paziente. Altrimenti, muore abbastanza rapidamente a causa delle complicazioni che si sviluppano.

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La probabilità che un bambino contragga la malattia di Gaucher è piccola; le statistiche indicano che esiste solo un caso ogni 100mila persone, ma esiste ancora. La malattia è un tipo di malattia da accumulo ed è ereditaria. Questa diagnosi indica che il corpo non ha abbastanza enzima che promuove la disgregazione dei prodotti metabolici cellulari. Pertanto, le sostanze grasse si accumulano nelle cellule (le cosiddette cellule di Gaucher): questo processo fu descritto per la prima volta nel 1882 da un medico francese Philippe Gaucher.

Contrariamente alle idee sbagliate di vecchia data, tutte le persone sono suscettibili alle malattie, indipendentemente dalla loro razza o nazionalità. Una tale patologia genetica è molto pericolosa per un bambino: la maggior parte dei casi termina con la morte prima di raggiungere la pubertà. La diagnosi tempestiva non ha poca importanza in questo aspetto, quindi i genitori devono sapere tutto sia sulle manifestazioni della malattia che sui possibili modi per curarla.

Tipi e cause della malattia

Oggi i medici distinguono tre tipi principali di malattia, differenziati in base alla gravità, all’età di comparsa dei sintomi e alla prognosi per il trattamento:

• il tipo più comune con la migliore prognosi nel trattamento è considerato il tipo 1. I suoi sintomi compaiono raramente durante l'infanzia, spesso nella terza decade;
• il secondo tipo è considerato il più raro. Le manifestazioni della malattia si verificano fin dalla nascita (spesso tutti i sintomi sono presenti al raggiungimento dei sei mesi di età). Il decorso è rapido e la prognosi è deludente: la maggior parte dei bambini malati non vive fino a due anni;
• i sintomi del terzo tipo di malattia si manifestano tra i 5 ei 14 anni; anche la prognosi non può essere definita favorevole: quasi tutti i pazienti muoiono prima dell'età adulta e in rari casi vivono fino a 30 anni.

La causa principale della malattia è una mutazione del glucocerebroside. La malattia si trasmette esclusivamente per via ereditaria se entrambi i genitori sono portatori.

La malattia di Gaucher può verificarsi nei bambini i cui genitori appaiono completamente sani.

Opinione del medico: il pericolo di una tale malattia genetica sta nel fatto che i portatori non hanno manifestazioni sintomatiche e, quindi, quando pianificano un figlio, i futuri genitori non pensano nemmeno che qualcosa non va in loro e vale la pena fare un test genetico .

Si ritiene che ogni persona sia portatrice di 5-10 geni di tipo alterato. Alcuni cambiamenti non hanno un effetto speciale sullo stato del corpo, mentre altri possono provocare lo sviluppo della malattia. Il rischio di sviluppare la malattia di Gaucher in un bambino è lo stesso sia per le ragazze che per i ragazzi. La forma autosomica recessiva della malattia indica che un bambino può ammalarsi solo se eredita due geni mutati da entrambi i genitori.

Sono possibili anche le seguenti opzioni per lo sviluppo della situazione:

• quando un genitore non presenta tale mutazione e il secondo è portatore della malattia di Gaucher, la malattia non si svilupperà. Ma allo stesso tempo, con una probabilità del 50%, il bambino diventerà portatore della malattia;
• se entrambi i genitori sono sani, i loro figli ricevono geni non mutati e, quindi, la malattia di Gaucher non può verificarsi affatto;
• quando uno dei genitori soffre della malattia di Gaucher attiva e l'altro non è né malato né portatore, tutti i figli di questa coppia saranno portatori, ma nessuno di loro si ammalerà;
• a condizione che entrambi i genitori siano portatori dei geni mutati, la probabilità che il bambino sia portatore è del 50% e che si ammali - 25%. Pertanto, una coppia del genere ha ancora la possibilità di avere un figlio sano;
• quando un genitore ha la malattia in fase attiva e l'altro è solo portatore, entrambe le opzioni per lo sviluppo dell'evento (il figlio è malato e il figlio è portatore) hanno la stessa probabilità del 50%.

Manifestazioni sintomatiche della malattia di Gaucher

Diamo un'occhiata ai sintomi della malattia a seconda del tipo:

La forma acuta della malattia di Gaucher (tipo 2) si verifica solo nei neonati. Oltre ai sintomi già elencati possono essere presenti le seguenti manifestazioni: l'addome aumenta di dimensioni, compare la febbre, le articolazioni sono gonfie e doloranti e talvolta si verificano anche fratture ossee spontanee. Sulla pelle compaiono eruzioni cutanee, la pelle stessa ha un caratteristico colore marrone.

Nota del medico: la prognosi nel trattamento di questa malattia dipende direttamente dall'età del paziente: più giovane è la persona, più grave è la prognosi.

Il fegato e la milza sono i primi ad essere colpiti

Prima di tutto, l'accumulo di "cellule di Gaucher" interrompe il funzionamento della milza e del fegato - inizialmente questi organi aumentano di dimensioni (ci sono casi in cui la dimensione degli organi nei pazienti era fino a 25 volte maggiore rispetto a una persona sana).
L'accumulo eccessivo delle cellule sopra menzionate porta allo sviluppo di malattie gravi e, senza un trattamento adeguato, gli organi possono semplicemente smettere di svolgere le loro funzioni, il che porta direttamente alla morte. Anche le ossa sono spesso coinvolte nel processo patologico (la loro massa diminuisce, compaiono danni e distruzione e la forza diminuisce).

Diagnosi e trattamento

Il test del DNA può rivelare la presenza di geni difettosi

Le procedure diagnostiche per sospetta malattia di Gaucher sono molto semplici: eseguire un test del DNA mentre il feto è nel grembo materno o un esame del sangue in un adulto.
Il trattamento della causa principale è inefficace, poiché non esistono farmaci in grado di ripristinare i processi metabolici intracellulari. Pertanto, tutte le misure terapeutiche mirano a combattere i sintomi e le conseguenze della malattia per prolungare e migliorare la qualità della vita dei pazienti.
Ad oggi sono stati sviluppati molti metodi di trattamento diversi. L'obiettivo principale è la terapia enzimatica sostitutiva, che consente di compensare parzialmente la carenza dell'enzima mancante. Questo metodo è utilizzato dal 1991 per i pazienti affetti dalla malattia di Gaucher e aiuta a rallentare la malattia e a minimizzarne le manifestazioni.
Agiscono in modo mirato sui sintomi. Quindi, per ridurre l'intensità del dolore, vengono prescritti analgesici, per combattere l'aumento dell'affaticamento: uno stile di vita sano, a volte diventa necessario un intervento chirurgico per rimuovere parte della milza o un trapianto di midollo osseo.

Difficoltà nel crescere un bambino affetto dalla malattia di Gaucher

La malattia di Gaucher è molto specifica e non sorprende che nel crescere un bambino malato possano sorgere molti problemi non tipici dei genitori. Indubbiamente, preservare la vita viene prima di tutto, ma allo stesso tempo ogni famiglia vuole che la generazione più giovane cresca sviluppata, che la vita sia interessante e non priva di gioie ordinarie a causa di una malattia spiacevole. In stretta collaborazione con i medici, i genitori saranno in grado di trovare la soluzione ottimale a questo problema.

Come aiutare tuo figlio ad affrontare la malattia

Il nuoto è un’attività appropriata per la malattia di Gaucher Visitare uno psicologo può alleviare il peso psicologico. Il sostegno e l'assistenza sono particolarmente importanti da parte dei propri cari Le attività di gruppo aiuteranno a superare la barriera sociale Dovresti scegliere le attività tenendo conto delle restrizioni sull'attività fisica

Innanzitutto, il programma di trattamento è progettato in modo tale da adattarsi armoniosamente al programma familiare. Considerando il fatto che, a causa della natura specifica della malattia, i bambini non possono praticare sport attivi, è necessario scegliere per loro un'attività interessante e accessibile (potrebbe ballare o nuotare). Vale la pena trattare un bambino malato in base all'età: questa regola spesso non viene seguita a causa del fatto che i bambini con la malattia di Gaucher sono in ritardo nel loro sviluppo e hanno una bassa statura rispetto ai loro coetanei, e quindi vengono trattati come piccoli.
L'adolescenza sarà particolarmente difficile: il bambino inizierà a confrontarsi attivamente con gli altri e si chiederà perché è così. Vale la pena notare che è estremamente difficile per le persone fare i conti con le malattie croniche a qualsiasi età, e quindi il sostegno e la comprensione da parte degli altri sono molto importanti. Partecipare a gruppi speciali o sessioni individuali con uno psicologo ti aiuterà ad affrontare il problema.
È molto importante che i bambini affetti dalla malattia di Gaucher sviluppino un interesse per il mondo esterno in modo che la loro vita sia interessante e ricca. Sebbene alcune aree rimangano inaccessibili, questi pazienti spesso mostrano miglioramenti significativi in ​​aree in cui non è richiesta forza fisica attiva.

Dettagli della malattia di Gaucher (video)

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Malattia di Gaucher

Malattia di Gaucher

ICD10: E75.2

Anno di approvazione (frequenza di revisione): 2016 (revisionato ogni 2 anni)

ID: KR124

Associazioni professionali:

• Società Nazionale di Ematologia

Approvato

Associazione russa degli ematologi

Concordato

Consiglio Scientifico del Ministero della Salute della Federazione Russa__ __________201_

Terapia sostitutiva enzimatica

Glucocerebrosidasi

Enzimodiagnostica

Epatomegalia

Splenomegalia

Citopenia

Necrosi asettica

Danno osseo

Elenco delle abbreviazioni

ERT – terapia enzimatica sostitutiva

APTT – tempo di tromboplastina parziale attivata

Ecografia – esame ecografico

MRI – risonanza magnetica

TC – tomografia computerizzata

Termini e definizioni

?-glucocerebrosidasi (?-glucosidasi)- enzima lisosomiale coinvolto nella degradazione dei prodotti metabolici cellulari

Cellule di Gaucher– macrofagi sovraccarichi di lipidi, diametro circa 70-80 µm, di forma ovale o poligonale con citoplasma pallido e schiumoso.

Matracci Erlenmeyer- deformità a fiasca dei femori distali, evidenziata dalla radiografia

Enzimodiagnostica- metodi per diagnosticare malattie, condizioni patologiche e processi basati sulla determinazione dell'attività degli enzimi nei fluidi biologici.

Terapia sostitutiva enzimatica(terapia sostitutiva enzimatica) è un metodo di trattamento delle malattie genetiche che sono il risultato di una disfunzione biochimica dovuta alla ridotta attività enzimatica.

1. Brevi informazioni

1 . 1 Definizione

La malattia di Gaucher - la forma più comune di rare enzimopatie ereditarie, riunite nel gruppo delle malattie da accumulo lisosomiale.

1.2 Eziologia e patogenesi

La malattia si basa su un deficit ereditario dell'attività della β-glucocerebrosidasi (β-glucosidasi), un enzima lisosomiale coinvolto nella degradazione dei prodotti metabolici cellulari.

La malattia di Gaucher è ereditata con modalità autosomica recessiva. La malattia è basata sulle mutazioni del gene della glucocerebrosidasi, localizzato nella regione q21 del cromosoma 1. La presenza di due alleli mutanti del gene è accompagnata da una diminuzione di (<30%) каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше) – перегруженных липидами макрофагов. Следствием данного метаболического дефекта являются:

Attivazione cronica del sistema dei macrofagi;

Stimolazione autocrina della monocitopoiesi e aumento del numero assoluto di macrofagi nei luoghi della “casa fisiologica”: milza, fegato, midollo osseo, con conseguente splenomegalia, epatomegalia, infiltrazione del midollo osseo;

Compromissione delle funzioni regolatrici dei macrofagi, che presumibilmente è alla base della sindrome citopenica e del danno al sistema osteoarticolare.

1.3 Epidemiologia

La malattia di Gaucher si manifesta con un'incidenza compresa tra 1:40.000 e 1:60.000 in tutti i gruppi etnici; nella popolazione degli ebrei ashkenaziti l'incidenza della malattia raggiunge 1:450.

1.4 Codificazione secondo ICD 10

E75.2 – Altre sfingolipidosi

1.5 Classificazione

In base alla presenza o all'assenza di danni al sistema nervoso centrale e alle sue caratteristiche, si distinguono tre tipi di malattia di Gaucher:

tipo I- senza manifestazioni neurologiche, la variante più comune della malattia, osservata nel 94% dei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher;

tipo II (neuronopatico acuto)- si manifesta nei bambini piccoli, caratterizzata da un decorso progressivo e da gravi danni al sistema nervoso centrale, che portano alla morte (i pazienti raramente sopravvivono oltre i 2 anni);

tipo III (neuronopatico cronico)- riunisce un gruppo più eterogeneo di pazienti nei quali le complicanze neurologiche possono manifestarsi sia in età precoce che adolescenziale.

Tipo Iè la variante clinica più comune della malattia di Gaucher e si manifesta sia nei bambini che negli adulti. L'età media dei pazienti al momento della manifestazione della malattia va dai 30 ai 40 anni. Lo spettro delle manifestazioni cliniche è molto ampio: da un lato ci sono i pazienti “asintomatici” (10-25%), dall'altro ci sono i pazienti con decorso grave: epato- e splenomegalia massiva, anemia profonda e trombocitopenia, grave esaurimento e grave complicazioni potenzialmente letali (emorragie, infarti splenici, distruzione ossea). Tra questi gruppi clinici polari ci sono pazienti con epatosplenomegalia moderata e composizione del sangue quasi normale, con o senza danno osseo. I bambini sperimentano ritardi nello sviluppo fisico e sessuale; Caratterizzato da una peculiare iperpigmentazione della pelle nella zona delle articolazioni del ginocchio e del gomito.

Per la malattia di Gaucher di tipo II i sintomi principali compaiono nei primi 6 mesi di vita. Nelle fasi iniziali della malattia si notano ipotonia muscolare, ritardo e regressione dello sviluppo psicomotorio. Con il progredire della malattia compaiono spasticità con caratteristica retrazione del collo e flessione degli arti, disturbi oculomotori con sviluppo di strabismo convergente, laringospasmo e disfagia. Sono caratteristici i disturbi bulbari con aspirazioni frequenti, che portano alla morte del paziente per apnea, polmonite da aspirazione o disfunzione del centro respiratorio del cervello. Nelle fasi successive si sviluppano crisi tonico-cloniche che solitamente sono resistenti alla terapia anticonvulsivante. La malattia è fatale nel primo o nel secondo anno di vita del bambino.

Per la malattia di Gaucher di tipo III I sintomi neurologici compaiono più tardi, di solito tra i 6 e i 15 anni. Un sintomo caratteristico è la paresi dei muscoli innervati dal nervo oculomotore. Si possono osservare convulsioni miocloniche e tonico-cloniche generalizzate, compaiono e progrediscono rigidità extrapiramidale, diminuzione dell'intelligenza, trisma, smorfie facciali, disfagia e laringospasmo. Il grado di deterioramento intellettuale varia da lievi cambiamenti della personalità a demenza grave. Si possono osservare disturbi cerebellari, disturbi della parola e della scrittura, cambiamenti comportamentali ed episodi di psicosi. Nella maggior parte dei casi, il decorso della malattia è lentamente progressivo. La morte avviene a causa di gravi danni ai polmoni e al fegato. L'aspettativa di vita dei pazienti con malattia di Gaucher di tipo III può raggiungere i 12-17 anni, in casi isolati - 30-40 anni.

1.6 Segni clinici

Le principali manifestazioni cliniche della malattia di Gaucher comprendono splenomegalia, epatomegalia, citopenia e lesioni ossee.

Splenomegalia- la milza può essere ingrandita 5-80 volte rispetto al normale. Con il progredire della splenomegalia, possono svilupparsi infarti nella milza che, di regola, non hanno manifestazioni cliniche.

Epatomegalia- la dimensione del fegato aumenta solitamente di 2-4 volte. L'ecografia può rivelare lesioni epatiche focali, che sono presumibilmente il risultato di ischemia e fibrosi. La funzionalità epatica, di regola, non soffre, ma nel 30-50% dei pazienti si osserva un leggero aumento dell'attività delle aminotransferasi sieriche, di solito non più di 2 volte, occasionalmente 7-8 volte.

Sindrome citopenica - La manifestazione più precoce e caratteristica è la trombocitopenia con sindrome emorragica spontanea sotto forma di ematomi sottocutanei, sanguinamento delle mucose o sanguinamento prolungato dopo interventi chirurgici minori. Successivamente si sviluppano anemia e leucopenia con linfocitosi relativa e neutropenia assoluta, ma non vi è alcun evidente aumento della frequenza delle malattie infettive nei pazienti.

Danno osseo varia da osteopenia asintomatica e deformazione a fiasca dei femori distali (fiasca di Erlenmeyer) a grave osteoporosi e necrosi ischemica (avascolare) con sviluppo di osteoartrosi secondaria. I danni al sistema osteoarticolare possono manifestarsi come dolore acuto o cronico, fratture patologiche e sviluppo di difetti ortopedici irreversibili che richiedono un trattamento chirurgico (sostituzione articolare). I bambini e i giovani adulti sono caratterizzati dallo sviluppo delle cosiddette crisi ossee - episodi di forte dolore, accompagnati da febbre e sintomi infiammatori acuti locali (gonfiore, arrossamento), che simulano il quadro dell'osteomielite. Un fattore di rischio per lo sviluppo di crisi ossee e gravi danni al sistema osteoarticolare è la splenectomia, che predispone allo sviluppo della sindrome da ipercoagulabilità e del danno osseo ischemico (osteonecrosi), che è alla base delle crisi ossee. Il danno al sistema osteoarticolare, di regola, è il principale problema clinico nella malattia di Gaucher di tipo I, determinando la gravità della malattia e la qualità della vita dei pazienti.

Sintomi di danno al sistema nervoso centrale sono osservati solo nei tipi neuronopatici della malattia di Gaucher nei bambini (tipi II e III) e possono includere aprassia oculomotoria o strabismo convergente, atassia, disturbi sensoriali e progressiva perdita di intelligenza.

Danni ai polmoni si manifesta nell'1-2% dei pazienti, soprattutto in quelli sottoposti a splenectomia, e si manifesta con lesioni interstiziali dei polmoni o danni ai vasi polmonari con sviluppo di sintomi di ipertensione polmonare.

2. Diagnostica

2.1 Reclami e anamnesi

precedente splenectomia (completa o parziale);

dolore alle ossa e alle articolazioni; durata, natura e localizzazione del dolore, presenza di fratture ossee in passato; manifestazioni di sindrome emorragica spontanea o complicanze emorragiche durante interventi chirurgici;

disturbi anemici, sintomi di uno stato ipermetabolico (febbre leggera, perdita di peso);

storia familiare gravata (presenza di splenectomia o dei sintomi di cui sopra nei fratelli).

2.2 Esame fisico

Consigliato condurre un esame, compresa la misurazione dell'altezza e del peso, della temperatura corporea; valutazione delle condizioni del sistema osteoarticolare; identificare i segni della sindrome emorragica; la presenza di epatosplenomegalia, linfoadenopatia; la presenza di segni di disfunzione del cuore, dei polmoni, del fegato e degli organi del sistema endocrino.

2.3 Diagnostica di laboratorio

• Enzimodiagnostica - rilevamento dell'attività acido?-glucocerebrosidasi nei leucociti del sangue o nei fibroblasti in coltura ottenuti dalla biopsia cutanea.

Commenti: la diagnosi è confermata quando l'attività enzimatica scende ad un livello inferiore al 30% del valore normale (categoria A). Il grado di diminuzione dell'attività enzimatica non è correlato alla gravità delle manifestazioni cliniche e al decorso della malattia.

Analisi molecolare delle mutazioni del gene della glucocerebrosidasi.

Commenti: l'analisi molecolare per individuare mutazioni nel gene della glucocerebrosidasi consente di verificare la diagnosi della malattia di Gaucher, ma non è un metodo diagnostico obbligatorio e viene utilizzata nella diagnosi differenziale in casi clinici complessi o per analisi scientifiche.

Analisi morfologica del midollo osseo (puntura sternale e/o biopsia midollare): nei pazienti adulti è obbligatorio escludere un'altra causa di epatosplenomegalia, comprese l'emoblastosi e le malattie non tumorali del sistema sanguigno. Nei bambini, l'esame del midollo osseo viene eseguito solo per indicazioni particolari.

Commenti:l'esame morfologico del midollo osseo rivela segni diagnostici caratteristici: numerose cellule di Gaucher. Occasionalmente, singole cellule con una morfologia simile (cellule pseudo-Gaucher) si trovano in altre malattie accompagnate da un aumento della distruzione cellulare, ad esempio nella leucemia mieloide cronica e nelle malattie linfoproliferative e riflettono un sovraccarico del sistema macrofagico con prodotti di degradazione delle cellule del clone leucemico.

Analisi cliniche del sangue e delle urine

Chimica del sangue, Compreso:

indicatori di routine: bilirubina totale e diretta; attività delle aminotransferasi, fosfatasi alcalina, β-glutamil transpeptidasi, lattato deidrogenasi; elettroforesi di urea, creatinina, colesterolo, trigliceridi, glucosio, proteine ​​totali, albumina, globulina;

marcatori surrogati dell'attività della malattia di Gaucher (chitotriosidasi e/o chemochina sierica CCL-18);

indicatori sierici del metabolismo del ferro (ferro, capacità totale di legare il ferro nel siero, ferritina, transferrina);

livelli sierici di vitamina B12 e folato (negli adulti).

Studio del coagulogramma(aPTT, protrombina, fibrinogeno, aggregazione piastrinica)

Determinazione dei marcatori sierici dell'epatite B e C(HBsAg e anti-HCV)

Studio immunochimico delle proteine ​​sieriche con determinazione delle immunoglobuline delle classi G, A, M, paraproteine, crioglobuline

2.4 Diagnostica strumentale

Determinare la gravità della malattia di Gaucher e le possibili comorbidità consigliato effettuando i seguenti studi:

Ultrasuoni degli organi addominali e dei reni

Radiografia dei femori (comprese le articolazioni del ginocchio e dell'anca)

RM del femore

Risonanza magnetica o TC del fegato e della milza con determinazione dei volumi degli organi (cm3)

registrazione dell'elettrocardiogramma

Commenti: L'ecografia e la TC del fegato e della milza consentono di identificare le loro lesioni focali e determinare i volumi iniziali degli organi, necessari per il successivo monitoraggio dell'efficacia dell'ERT.

2.5 Consultazioni specialistiche

Ortopedico;

Neurologo (secondo indicazioni)

Ginecologo (secondo indicazioni)

Oculista (secondo indicazioni)

Cardiologo (secondo indicazioni)

2.6 Ulteriori ricerche

Ecocardiografia Doppler - in pazienti sottoposti a splenectomia

Esofagogastroduodenoscopia - in presenza di dispepsia o segni di ipertensione portale

Radiografia di altre parti del sistema osteoarticolare in presenza di dolore o disturbi muscoloscheletrici in queste parti

Densitometria delle ossa scheletriche (standard - vertebre lombari e collo femorale).

Commenti: La densitometria delle ossa scheletriche è uno studio obbligatorio se esiste una storia di fratture ossee patologiche (standard - colonna lombare e collo del femore).

Forza della raccomandazione: B (livello di evidenza: 2)

3. Trattamento

3.1 Terapia sostitutiva enzimatica

La malattia di Gaucher è la prima enzimopatia ereditaria per la quale è stata sviluppata una terapia enzimatica sostitutiva altamente efficace, ERT. Ad oggi, l’esperienza mondiale nel trattamento della malattia di Gaucher con glucocerebrosidasi ricombinante è di circa 20 anni e costituisce il “gold standard” per il trattamento di questa malattia. Tuttavia, a causa del numero limitato di pazienti nel mondo, l’efficacia dell’ERT si basa esclusivamente sulla valutazione delle osservazioni cliniche, poiché per ragioni etiche non sono stati condotti studi randomizzati e controllati con placebo. Forza della raccomandazione: C (livello di evidenza: 3). Nella Federazione Russa la ERT viene fornita ai pazienti affetti dalla malattia di Gaucher nell’ambito del programma statale “7 nosologie” dal 2007.

Gli obiettivi principali del trattamento per i pazienti affetti dalla malattia di Gaucher includono:

• eliminando il dolore, normalizzando il benessere dei pazienti

  regressione o indebolimento della sindrome citopenica

  riduzione delle dimensioni della milza e del fegato

  prevenzione di danni irreversibili al sistema muscolo-scheletrico e agli organi interni vitali (fegato, polmoni, reni).

3.2 Trattamento conservativo

Indicazioni per iniziare la terapia enzimatica sostitutiva:

• infanzia,

  citopenia,

  segni clinici e radiologici di danno osseo (ad eccezione di lieve osteopenia e deformità a forma di fiasco dei femori distali - "fiaschetta di Erlenmeyer"),

  spleno- ed epatomegalia significative,

  epatomegalia significativa nei pazienti splenectomizzati,

  sintomi di danni ai polmoni e ad altri organi.

Nella Federazione Russa sono registrati 2 farmaci a base di glucocerebrosidasi ricombinante:

Imiglucerasi, sintetizzata da una linea cellulare ottenuta da ovaie di criceto cinese;

La velaglucerasi alfa è prodotta dalla linea cellulare di fibroblasti umani HT-1080.

Commenti:l'imiglucerasi e la velaglucerasi vengono somministrate per via endovenosa una volta ogni 2 settimane. La forma di rilascio di questi farmaci è di flaconi da 400 unità. Il contenuto di ciascun flaconcino (imiglucerasi, velaglucerasi) viene sciolto con acqua per preparazioni iniettabili e miscelato accuratamente, evitando la formazione di bolle. L'intera soluzione preparata viene raccolta in un flacone e diluita con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per iniezione endovenosa fino ad un volume totale di 150-200 ml. Il farmaco viene somministrato per via endovenosa nell'arco di 1-2 ore. Il farmaco non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci. Il trattamento è caratterizzato da eccellente tollerabilità ed elevata efficacia clinica nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1.

La dose iniziale di glucocerebrosidasi ricombinante è oggetto di dibattito e nei diversi paesi varia da 10 a 60 U/kg di peso corporeo con una frequenza di somministrazione ogni 2 settimane. Nel determinare la dose, vengono presi in considerazione l'età del paziente, la natura e la gravità delle manifestazioni cliniche, la prognosi del decorso della malattia, la presenza di complicanze e le malattie concomitanti. Nei paesi che forniscono l’ERT gratuitamente come parte di un programma governativo, esistono consigli di esperti sulla malattia di Gaucher le cui funzioni includono la prescrizione e il monitoraggio dell’efficacia dell’ERT.

Nella Federazione Russa, nei pazienti adulti con manifestazioni gravi della malattia di Gaucher di tipo I, la dose iniziale di imiglucerasi/velaglucerasi è di 30 U per kg di peso corporeo, come infusione endovenosa a goccia 2 volte al mese.

Commenti: In alcuni casi (osteoporosi grave con fratture patologiche ripetute delle ossa tubulari; danno polmonare con sviluppo di ipertensione polmonare o sindrome epatopolmonare), la dose di glucocerebrosidasi ricombinante può essere aumentata a 60 U/kg per somministrazione, ma la decisione in merito viene presa dal Consiglio di esperti creato il 04/01/2009 con il sostegno del Ministero della Salute della Federazione Russa. Dopo aver raggiunto gli obiettivi terapeutici nei pazienti adulti, la dose di ERT viene gradualmente ridotta fino a una dose di mantenimento di 7,5-15 U/kg 1-2 volte al mese (per tutta la vita). Il regime terapeutico di mantenimento è in fase di sviluppo.

Nei bambini affetti dalla malattia di Gaucher, la dose iniziale di TRT è:

Per i tipi I e III della malattia, che si manifesta senza danni alle ossa tubulari dello scheletro: 30 U/kg ogni 2 settimane;

Per i tipi I e III della malattia, che si manifesta con danno alle ossa tubulari dello scheletro (crisi ossee, fratture patologiche, focolai di distruzione litica, necrosi asettica delle teste femorali) - 60 UI/kg ogni 2 settimane.

Commenti:Per ottenere il massimo effetto in relazione a tutte le manifestazioni cliniche della malattia, è necessario sviluppare un piano di trattamento personalizzato, che si basa su una valutazione esperta della gravità della malattia di Gaucher e prevede l'esame del paziente in un istituto medico specializzato con specialisti di vari profili che hanno una significativa esperienza nella diagnosi e nel trattamento di questa malattia. Nella Federazione Russa, l'esame dei pazienti adulti per valutare la gravità della malattia di Gaucher e determinare la dose iniziale di ERT viene effettuato presso il Centro Gaucher sulla base del dipartimento scientifico e clinico delle malattie orfane dell'Istituto di bilancio dello Stato federale "Ematologico Centro di ricerca" del Ministero della Salute della Federazione Russa; esame primario dei bambini - presso l'Istituto federale di bilancio dello Stato "Centro scientifico per la salute dei bambini" o l'Istituto federale di bilancio dello Stato "Centro scientifico e clinico federale per ematologia, oncologia e immunologia pediatrica intitolato a Dmitry Rogachev" del Ministero della Sanità russo Federazione.

3.3 Cure ortopediche

Le indicazioni per il trattamento ortopedico chirurgico sono determinate da chirurghi ortopedici con esperienza nel monitoraggio e nel trattamento di pazienti affetti dalla malattia di Gaucher, con la partecipazione di ematologi, radiologi e, se necessario, altri specialisti coinvolti nella gestione di questo paziente. Si consiglia di eseguire interventi ortopedici programmati in istituti medici specializzati nella diagnosi e nel trattamento delle malattie orfane, che abbiano esperienza nel trattamento chirurgico dei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher e possibilità di terapia sostitutiva con emocomponenti in caso di complicanze emorragiche ( per i pazienti adulti - il dipartimento delle malattie orfane del Centro scientifico statale del Ministero della sanità della Federazione Russa).

4. Riabilitazione

Si raccomanda ai pazienti con danni al sistema osteoarticolare e/o dopo sostituzione dell'articolazione di sottoporsi a riabilitazione in sanatori ortopedici, terapia fisica e kinesiterapia.

5. Prevenzione e osservazione clinica

Non esiste alcuna prevenzione per la malattia di Gaucher in quanto malattia metabolica ereditaria.

2) diagnosi prenatale della malattia di Gaucher di tipo 2 e 3 per una decisione tempestiva sulla questione dell'interruzione della gravidanza nelle donne che in precedenza hanno avuto figli con la malattia di Gaucher di tipo 2-3.

5.1 Monitoraggio del decorso della malattia di Gaucher e valutazione dell'efficacia dell'ERT

Il monitoraggio dinamico dei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher comprende esami periodici ed esami di laboratorio (esami del sangue generali e biochimici), la cui frequenza dipende dall'età dei pazienti, dalla durata e dalla fase della ERT (Tabelle 3 e 4).

Per valutare l'efficacia del trattamento e aggiustare la dose di glucocerebrosidasi ricombinante, una volta ogni 1-3 anni viene effettuato un esame di controllo dei pazienti con una valutazione dei risultati degli studi eseguiti da specialisti di vari profili: terapista-ematologo, radiologo, ortopedico, neurologo, cardiologo con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Gaucher. L'esame di controllo comprende un esame terapeutico generale (vedi sopra), studi di laboratorio e strumentali e consultazioni con specialisti.

Tabella 3– Regime di monitoraggio per pazienti adulti affetti dalla malattia di Gaucher

5.2 Caratteristiche del monitoraggio della malattia di Gaucher nei bambini

Il monitoraggio del decorso della malattia di Gaucher nei bambini viene effettuato in conformità con le raccomandazioni sviluppate dal Gruppo congiunto internazionale per lo studio della malattia di Gaucher. Un esame clinico da parte di un pediatra viene effettuato ogni 2 settimane prima della somministrazione del farmaco. Lo schema di monitoraggio per i bambini affetti dalla malattia di Gaucher nel contesto della ERT è presentato nella Tabella. 4.

Tabella 4 – Schema di monitoraggio per i bambini affetti dalla malattia di Gaucher

6. Ulteriori informazioni che influenzano il decorso e l'esito della malattia

6.1 Previsione

Nella malattia di Gaucher di tipo I, la prognosi è favorevole se la ERT viene prescritta tempestivamente. Con lo sviluppo di lesioni irreversibili del sistema osteoarticolare, è indicato il trattamento ortopedico chirurgico per correggere i difetti ortopedici. Quando gli organi interni vitali sono danneggiati, la prognosi è determinata dal grado di disfunzione degli organi colpiti e dallo sviluppo di complicanze (ad esempio, sanguinamento dalle vene varicose dell'esofago e dello stomaco in pazienti con cirrosi epatica e ipertensione portale; fallimento in pazienti con danno polmonare).

6.2 Errori e assegnazioni irragionevoli

• La splenectomia non è raccomandata.

Commenti: Se viene stabilita la diagnosi della malattia di Gaucher, la splenectomia è possibile solo per indicazioni assolute (ad esempio rottura traumatica della milza). Se la splenectomia è necessaria in soggetti con splenomegalia e citopenia poco chiare, è consigliabile escludere la diagnosi di malattia di Gaucher.

- Non sono necessarie prelievi ripetuti del midollo osseo e altre misure diagnostiche invasive (biopsia epatica, milza) con una diagnosi comprovata di malattia di Gaucher.

- trattamento chirurgico delle crisi ossee, erroneamente considerate manifestazioni di osteomielite

- prescrizione di glucocorticoidi per alleviare la sindrome citopenica

- prescrivere integratori di ferro a pazienti affetti dalla malattia di Gaucher non trattati, poiché l'anemia in questi casi ha il carattere di “anemia infiammatoria”.

6.3 Malattia di Gaucher e gravidanza

La malattia di Gaucher non è una controindicazione alla gravidanza. È consigliabile pianificare una gravidanza dopo aver raggiunto gli obiettivi terapeutici per la malattia di Gaucher. La questione della continuazione della ERT durante la gravidanza e l’allattamento al seno viene decisa su base individuale, tenendo conto delle condizioni della paziente e della sua aderenza al trattamento. La gestione della gravidanza viene effettuata da ostetrici-ginecologi esperti insieme a un ematologo. Il metodo di consegna è determinato da indicazioni ostetriche, tenendo conto della presenza di citopenia e dello stato del sistema emostatico.

Criteri per valutare la qualità dell'assistenza medica

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Appendice A1. Composizione del gruppo di lavoro

Lukina E.A.1, dottore in scienze mediche, professore, capo. Dipartimento Scientifico e Clinico delle Malattie Orfane

Sysoeva E.P.1, Ph.D., ricercatrice senior

Mamonov V.E.1, Ph.D., capo. Dipartimento di Ortopedia Ematologica

Yatsyk G.A.1, Ph.D., capo. reparto di risonanza magnetica ed ecografia

Cvetaeva N.V.1, Ph.D., ricercatrice leader

Gundobina O.S.2, Ph.D., Direttore. ospedale diurno

Savostyanov K.V. 2, Ph.D., Direttore. Laboratorio di Genetica Molecolare e Biologia Cellulare

Vishneva E.A. 2, Dottore in Scienze Mediche, Vice registi

Finogenova N.A. 3, Dottore in Scienze Mediche, Professore, Ricercatore Senior

Smetanina N.S. 3, Dottore in Scienze Mediche professore, vice registi

Centro scientifico ematologico dell'istituzione di bilancio dello Stato federale del Ministero della sanità della Federazione Russa, Mosca

Istituzione di bilancio dello Stato federale "Centro scientifico per la salute dei bambini" del Ministero della sanità della Federazione Russa, Mosca

Istituzione di bilancio dello Stato federale Centro federale di ricerca scientifica per ematologia, oncologia e immunologia pediatrica dal nome. D. Rogacheva Ministero della Sanità della Federazione Russa, Mosca

La bozza delle linee guida cliniche è stata rivista il 29 ottobre 2013. in una riunione del Gruppo di esperti sulle malattie rare del Dipartimento per le malattie orfane dell'Istituto di bilancio dello Stato federale, Centro scientifico statale del Ministero della sanità della Federazione Russa, in una riunione della Commissione per il profilo sulla specialità "Ematologia" a febbraio 7, 2014, al Consiglio di esperti sulle malattie orfane il 24 settembre 2014, approvato in una riunione della Commissione profilo sulla specialità “Ematologia” il 7 novembre 2014

Specialisti in ematologia;

Specialisti pediatrici

Terapisti specializzati;

Specialisti gastroenterologi/epatologi;

Specialisti in malattie infettive;

Specialisti ortopedici

Studenti di medicina

Metodologia di raccolta delle prove

Metodi utilizzati per raccogliere/selezionare le prove:

Ricercare pubblicazioni su periodici specializzati con Impact Factor > 0,3;

Cerca nelle banche dati elettroniche.

Banche dati utilizzate per la raccolta/selezione delle prove:

Metodi utilizzati per analizzare le prove:

Revisioni sistematiche con tabelle di evidenza.

Metodi utilizzati per la qualità e la forza delle prove:

Consenso degli esperti;

Valutazione della significatività delle prove secondo lo schema di classificazione delle prove (Tabella A1).

Descrizione della metodologia per analizzare le prove e sviluppare raccomandazioni

Nel selezionare le pubblicazioni come potenziali fonti di evidenza, la metodologia utilizzata in ciascuno studio è stata esaminata per garantire che fosse coerente con i principi della medicina basata sull’evidenza. L’esito dello studio ha influenzato il livello di evidenza assegnato alla pubblicazione, che a sua volta ha influenzato la forza delle raccomandazioni che ne derivano.

L'esame metodologico si è concentrato sulle caratteristiche del disegno dello studio che hanno avuto un impatto significativo sulla qualità dei risultati e delle conclusioni.

Per escludere l'influenza di fattori soggettivi, ogni studio è stato valutato in modo indipendente da almeno due membri indipendenti del team di autori. Le differenze di valutazione sono state discusse nelle riunioni del gruppo di lavoro degli autori di queste raccomandazioni.

Sulla base dell'analisi delle prove, le sezioni delle raccomandazioni cliniche sono state sviluppate in modo coerente con una valutazione della forza in conformità con lo schema di classificazione delle raccomandazioni (Tabella A2).

Metodi utilizzati per formulare raccomandazioni:

Consenso degli esperti;

Valutazione di esperti interni;

Valutazione di esperti esterni.

Livelli di prova.

Livello A. L'evidenza si basa su dati provenienti da numerosi studi clinici randomizzati o meta-analisi e revisioni sistematiche.

Livello B: evidenza basata su dati provenienti da uno studio clinico randomizzato o da più studi clinici non randomizzati.

Livello C. Consenso degli esperti e/o studi limitati, studi retrospettivi, registri.

Livello D. Opinione di esperti.

Tabella P2 Attendibilità delle evidenze

Punti di buona pratica (GPP):

Valutazione di esperti esterni;

Valutazione di esperti interni.

Questa bozza di linee guida è stata sottoposta a peer review da esperti indipendenti a cui è stato chiesto di commentare la qualità dell'interpretazione delle prove e lo sviluppo delle raccomandazioni. È stata inoltre effettuata una valutazione esperta della presentazione delle raccomandazioni e della loro accessibilità alla comprensione.

Edizione finale:

Per la revisione finale e il controllo di qualità, le raccomandazioni sono state rianalizzate dai membri del team di autori, che sono giunti alla conclusione che tutti i commenti significativi e i commenti degli esperti sono stati presi in considerazione e che il rischio di errori sistematici nello sviluppo è stato ridotto al minimo.

Le ultime modifiche e la versione finale di queste raccomandazioni sono state riviste e approvate il 24 settembre 2014. in una riunione del Consiglio multidisciplinare di esperti sulle malattie orfane presso i Centri federali del Ministero della Salute della Federazione Russa.

Appendice B. Algoritmi di gestione del paziente

Algoritmo per la diagnosi della malattia di Gaucher e la gestione dei pazienti

Appendice B: Informazioni sul paziente

Al centro della malattia di Gaucher esiste una carenza ereditaria nell'attività dell'enzima β-glucocerebrosidasi, che è coinvolto nell'elaborazione dei prodotti del metabolismo cellulare (metabolismo). A causa dell’attività insufficiente di questo enzima, i “rifiuti” metabolici non trasformati si accumulano nelle cellule “spazzino” (macrofagi) e le cellule assumono l’aspetto caratteristico delle cellule di Gaucher o “cellule di stoccaggio”. Cellule traboccanti di “scarti di produzione” si accumulano, come in un magazzino, negli organi interni, prima nella milza, poi nel fegato, nelle ossa scheletriche, nel midollo osseo e nei polmoni (da qui il termine “malattia da accumulo”). La malattia di Gaucher si manifesta con un'incidenza compresa tra 1:40.000 e 1:60.000 in tutti i gruppi etnici; nella popolazione degli ebrei ashkenaziti, la frequenza di questa malattia raggiunge 1: 450.

Principali manifestazioni della malattia di Gaucher sono causati dall’accumulo di cellule sovraccariche di “rifiuti” e dalla disfunzione di queste cellule. L'accumulo di cellule in diversi organi porta ad un aumento delle loro dimensioni (milza, fegato) e/o ad un'alterazione della struttura e della funzione (ossa, midollo osseo, polmoni). L'interruzione del funzionamento delle cellule (macrofagi), sovraccariche di rifiuti, provoca lo sviluppo di anemia, sanguinamento, esaurimento, fragilità ossea e crisi dolorose. Ciò è dovuto al fatto che la gamma di “responsabilità professionali” dei macrofagi nel corpo umano è molto ampia e comprende la regolazione di molti processi vitali: emopoiesi, coagulazione del sangue, ricambio osseo, ecc. Le manifestazioni più tipiche della malattia di Gaucher sono aumento delle dimensioni della milza e del fegato, sviluppo di anemia, trombocitopenia, dolore osseo cronico o sviluppo di attacchi improvvisi di grave dolore osseo (crisi ossee). Questi ultimi si accompagnano a febbre e fenomeni infiammatori locali acuti (gonfiore, arrossamento), che ricordano il quadro dell'osteomielite. Meno comunemente, la malattia può manifestarsi inizialmente come una frattura ossea dovuta a un trauma minore. Il coinvolgimento osseo rappresenta spesso il principale problema clinico e può portare a gravi disabilità (immobilità dovuta a numerose fratture patologiche, deformazione delle ossa e delle articolazioni, necessità di sostituire le articolazioni danneggiate dell'anca o della spalla).

Diagnosi della malattia di Gaucherè stabilito sulla base di un'analisi biochimica dell'attività del marcatore dell'attività della β-glucocerebrosidasi nei leucociti del sangue. Una diminuzione dell'enzima inferiore al 30% dei livelli normali conferma la diagnosi.
La malattia di Gaucher può essere diagnosticata anche mediante l'analisi molecolare del gene della glucocerebrosidasi.