Gli antipiretici per i bambini sono prescritti da un pediatra. Ma ci sono situazioni di emergenza per la febbre in cui il bambino ha bisogno di ricevere immediatamente medicine. Quindi i genitori si assumono la responsabilità e usano farmaci antipiretici. Cosa è consentito dare ai neonati? Come abbassare la temperatura nei bambini più grandi? Quali farmaci sono i più sicuri?
Le malattie cromosomiche sono un ampio gruppo di malattie ereditarie congenite. Occupano uno dei posti principali nella struttura della patologia ereditaria umana. Secondo studi citogenetici tra i neonati, la frequenza della patologia cromosomica è dello 0,6-1,0%. La più alta frequenza di patologia cromosomica (fino al 70%) è stata registrata nel materiale dei primi aborti spontanei.
Di conseguenza, la maggior parte delle anomalie cromosomiche nell’uomo sono incompatibili anche con le prime fasi dell’embriogenesi. Tali embrioni vengono eliminati durante l'impianto (7-14 giorni di sviluppo), cosa che si manifesta clinicamente con un ritardo o una perdita del ciclo mestruale. Alcuni embrioni muoiono poco dopo l’impianto (aborti precoci). Relativamente poche varianti di anomalie cromosomiche numeriche sono compatibili con lo sviluppo postnatale e portano a malattie cromosomiche (Kuleshov N.P., 1979).
Le malattie cromosomiche compaiono come risultato di un danno al genoma che si verifica durante la maturazione dei gameti, durante la fecondazione o nelle prime fasi della scissione dello zigote. Tutte le malattie cromosomiche possono essere divise in tre grandi gruppi: 1) associate a compromissione della ploidia; 2) causato da una violazione del numero di cromosomi; 3) associato a cambiamenti nella struttura dei cromosomi.
Le anomalie cromosomiche associate ai disturbi della ploidia sono rappresentate dalla triploidia e dalla tetraploidia, che si verificano principalmente nel materiale degli aborti spontanei. Sono stati notati solo casi isolati di nascita di bambini triploidi con gravi malformazioni incompatibili con la normale attività della vita. La triploidia può verificarsi sia a causa della digenia (fecondazione di un uovo diploide da parte di uno spermatozoo aploide), sia a causa di diandria (la versione inversa) e di dispermia (fecondazione di un uovo aploide da parte di due spermatozoi).
Le malattie cromosomiche associate a una violazione del numero dei singoli cromosomi in un set sono rappresentate da un'intera monosomia (uno dei due cromosomi omologhi nella norma) o da un'intera trisomia (tre omologhi). La monosomia completa nei nati vivi si verifica solo sul cromosoma X (sindrome di Shereshevsky-Turner), poiché la maggior parte delle monosomie sui restanti cromosomi del set (cromosoma Y e autosomi) muoiono nelle fasi molto precoci dello sviluppo intrauterino e sono piuttosto rare anche nel materiale di embrioni e feti abortiti spontaneamente.
Tuttavia, va notato che la monosomia X viene rilevata con una frequenza abbastanza elevata (circa il 20%) anche negli aborti spontanei, il che indica la sua elevata mortalità prenatale, che supera il 99%. La causa della morte di embrioni affetti da monosomia X in un caso e della nascita viva di ragazze con la sindrome di Shereshevsky-Turner in un altro è sconosciuta. Esistono numerose ipotesi che spiegano questo fatto, una delle quali collega l'aumento della morte degli embrioni X-monosomiali con una maggiore probabilità di manifestazione di geni letali recessivi su un singolo cromosoma X.
Le trisomie intere nei nati vivi si verificano sui cromosomi X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 e 22. La più alta frequenza di disturbi cromosomici - fino al 70% si osserva negli aborti precoci. La trisomia sui cromosomi 1, 5, 6, 11 e 19 è rara anche nel materiale abortivo, il che indica il grande significato morfogenetico di questi cromosomi. Più spesso si verificano intere mono- e trisomie su un numero di cromosomi di un set allo stato di mosaico sia negli aborti spontanei che nei bambini affetti da CMHD (malformazioni congenite multiple).
Le malattie cromosomiche associate a una violazione della struttura dei cromosomi rappresentano un ampio gruppo di sindromi di mono o trisomia parziale. Di norma, derivano da riarrangiamenti strutturali dei cromosomi presenti nelle cellule germinali dei genitori, che, a causa dell'interruzione dei processi di ricombinazione nella meiosi, portano alla perdita o all'eccesso di frammenti cromosomici coinvolti nel riarrangiamento. Mono- o trisomie parziali sono note per quasi tutti i cromosomi, ma solo pochi di essi formano sindromi cliniche chiaramente diagnosticate.
Le manifestazioni fenotipiche di queste sindromi sono più polimorfiche di quelle delle sindromi intere mono- e trisomiche. Ciò è dovuto in parte al fatto che la dimensione dei frammenti cromosomici e, di conseguenza, la loro composizione genetica, può variare in ogni singolo caso, nonché al fatto che in presenza di una traslocazione cromosomica in uno dei genitori, si verifica una trisomia parziale su un cromosoma in un bambino può essere combinato con la monosomia parziale sull'altro.
Caratteristiche cliniche e citogenetiche delle sindromi associate ad anomalie numeriche dei cromosomi.
1. Sindrome di Patau (trisomia sul cromosoma 13). Descritto per la prima volta nel 1960. Le varianti citogenetiche possono essere diverse: trisomia intera 13 (non disgiunzione dei cromosomi durante la meiosi, nell'80% dei casi nella madre), variante di traslocazione (traslocazioni Robertsoniane D / 13 e G / 13), forme di mosaico, anello aggiuntivo del cromosoma 13, isocromosomi.
I pazienti presentano gravi anomalie della struttura: spaccatura del palato molle e duro, labioschisi, sottosviluppo o assenza di occhi, orecchie malformate ad impianto basso, ossa deformate delle mani e dei piedi, numerosi disturbi degli organi interni, ad esempio, disturbi congeniti difetti cardiaci (difetti dei setti e dei grandi vasi). Profondamente idiota. L'aspettativa di vita dei bambini è inferiore a un anno, più spesso 2-3 mesi. La frequenza della popolazione è di 1 su 7800.
2. Sindrome di Edwards (trisomia sul cromosoma 18). Descritto nel 1960. Citogeneticamente nella maggior parte dei casi è rappresentato da un'intera trisomia 18 (una mutazione gametica di uno dei genitori, più spesso sulla linea materna). Inoltre si riscontrano anche forme a mosaico e molto raramente si osservano traslocazioni. Il segmento critico responsabile della formazione delle principali caratteristiche della sindrome è il segmento 18q11. Non sono state trovate differenze cliniche tra le forme citogenetiche. I pazienti hanno fronte stretta e nuca ampia e sporgente, orecchie deformate molto basse, sottosviluppo della mascella inferiore, dita larghe e corte. Da
vanno segnalate malformazioni interne, malformazioni combinate del sistema cardiovascolare, rotazione intestinale incompleta, malformazioni dei reni, ecc. I bambini con sindrome di Edwards hanno un basso peso alla nascita. C'è un ritardo nello sviluppo psicomotorio, idiozia e imbecillità. Aspettativa di vita fino a un anno - 2-3 mesi. La frequenza della popolazione è di 1 su 6500.
4. 
Sindrome di Down (trisomia del cromosoma 21). Descritto per la prima volta nel 1866 dal medico inglese Down. La frequenza nella popolazione è di 1 caso ogni 600-700 nati. La frequenza di nascita di bambini con questa sindrome dipende dall'età della madre e aumenta notevolmente dopo i 35 anni. Le varianti citogenetiche sono molto diverse, ma riguardo alla Fig. 15. S. Downa (6) sopra (8) sotto
5.
Il 95% dei casi è rappresentato da una semplice trisomia del cromosoma 21, conseguente alla mancata disgiunzione dei cromosomi nella meiosi dei genitori. La presenza di marcatori genetici molecolari polimorfici consente di determinare il genitore specifico e lo stadio della meiosi in cui si è verificata la non disgiunzione. Nonostante lo studio approfondito della sindrome, le cause della mancata disgiunzione dei cromosomi non sono ancora chiare. Fattori eziologicamente importanti sono la maturazione eccessiva intra ed extra follicolare dell'uovo, una diminuzione del numero o l'assenza di chiasmi nella prima divisione della meiosi. Sono state osservate forme a mosaico della sindrome (2%), varianti di traslocazione robertsoniana (4%). Circa il 50% delle forme di traslocazione sono ereditate dai genitori e il 50% sono mutazioni. de novo. Il segmento critico responsabile della formazione delle principali caratteristiche della sindrome è la regione 21q22.
I pazienti hanno arti accorciati, un cranio piccolo, un ponte nasale piatto e largo, rime palpebrali strette con un'incisione obliqua, una piega sporgente della palpebra superiore - epicanto, pelle in eccesso sul collo, arti corti, una piega palmare trasversale a quattro dita (solco della scimmia). Tra i difetti degli organi interni, si notano spesso malformazioni congenite del cuore e del tratto gastrointestinale, che determinano l'aspettativa di vita dei pazienti. Caratterizzato da ritardo mentale di moderata gravità. I bambini con sindrome di Down sono spesso affettuosi e affettuosi, obbedienti e attenti. La loro vitalità è ridotta.
Caratteristiche cliniche e citogenetiche delle sindromi associate ad anomalie dei cromosomi sessuali.
1. Sindrome di Shereshevskij-Turner (monosomia del cromosoma X). Questa è l'unica forma di monosomia negli esseri umani che può esserlo
riscontrato nei nati vivi. Oltre alla semplice monosomia sul cromosoma X, che rappresenta il 50%, esistono forme di mosaico, delezioni del braccio lungo e corto del cromosoma X, cromosomi iso-X e anche cromosomi X ad anello. È interessante notare che il mosaicismo 45,X/46,XY rappresenta il 2-5% di tutti i pazienti con questa sindrome ed è caratterizzato da un'ampia gamma di caratteristiche: dalla tipica sindrome di Shereshevsky-Turner a un fenotipo maschile normale.
La frequenza nella popolazione è di 1 su 3000 nati. I pazienti hanno bassa statura, torace a forma di botte, spalle larghe, bacino stretto, arti inferiori accorciati. Una caratteristica molto caratteristica è il collo corto con pieghe di pelle che si estendono dalla parte posteriore della testa (il collo della sfinge). Hanno una bassa crescita dei capelli nella parte posteriore della testa, iperpigmentazione della pelle, diminuzione della vista e dell'udito. Gli angoli interni degli occhi sono più alti di quelli esterni. Sono comuni malformazioni congenite del cuore e dei reni. I pazienti hanno un sottosviluppo delle ovaie. Sterile. Lo sviluppo intellettuale rientra nel range di normalità. C'è un certo infantilismo delle emozioni, instabilità dell'umore. I pazienti sono abbastanza vitali.
2. Sindrome della polisomia X ( Trisomia X). Le forme 47,ХХХ, 48,ХХХХ e 49,ХХХХХ vengono rivelate citogeneticamente. Con un aumento del numero di cromosomi X, aumenta il grado di deviazione dalla norma. Nelle donne con tetrasomia e pentasomia X vengono descritte deviazioni nello sviluppo mentale, anomalie dello scheletro e degli organi genitali. Le donne con un cariotipo 47,XXX in forma intera o a mosaico hanno generalmente uno sviluppo fisico e mentale e un'intelligenza normali - entro il limite inferiore della norma. Queste donne presentano una serie di lievi deviazioni nello sviluppo fisico, disfunzione ovarica, menopausa prematura, ma possono avere figli. La frequenza nella popolazione è di 1 ogni 1000 neonate.
3. Sindrome di Klinefelter. Descritto nel 1942. La frequenza nella popolazione è di 1 ogni 1000 ragazzi. Le varianti citogenetiche della sindrome possono essere diverse: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Si notano sia le forme complete che quelle a mosaico. Pazienti di alta statura con arti sproporzionatamente lunghi. Nell'infanzia si distinguono per un fisico fragile e dopo 40 anni sono obesi. Sviluppano un tipo di corpo astenico o eunucoide: spalle strette, bacino largo, deposizione di grasso femminile, poco sviluppato
muscolatura, peli facciali radi. I pazienti presentano sottosviluppo dei testicoli, mancanza di spermatogenesi, diminuzione del desiderio sessuale, impotenza e infertilità. Di solito si sviluppa un ritardo mentale. QI inferiore a 80.
4. Sindrome della polisemia del cromosoma Y (doppia U o "cromosoma Y extra"). La frequenza nella popolazione è di 1 ogni 1000 ragazzi. Forme complete e a mosaico marcate citogeneticamente. La maggior parte degli individui nello sviluppo fisico e mentale non differiscono da quelli sani. Le gonadi si sviluppano normalmente, l'accrescimento è generalmente elevato, sono presenti alcune anomalie dei denti e dell'apparato scheletrico. Si osservano tratti psicopatici: instabilità delle emozioni, comportamento antisociale, tendenza all'aggressività, omosessualità. I pazienti non mostrano un ritardo mentale significativo e alcuni pazienti generalmente hanno un ritardo mentale normale 
intelligenza. Possono avere figli normali nel 50% dei casi.
Caratteristiche cliniche e genetiche delle sindromi associate a riarrangiamenti strutturali dei cromosomi.
Sindrome del "grido di gatto" (monosomia 5p). Descritto nel 1963. La frequenza nella popolazione è di 1 su 50 000. Le varianti citogenetiche variano dalla delezione parziale a quella completa del braccio corto del cromosoma 5. Il segmento 5p15 è di grande importanza per lo sviluppo delle principali caratteristiche della sindrome. Oltre ad una semplice delezione, sono state notate cromosomi circolari 5, forme di mosaico, nonché traslocazioni tra il braccio corto del cromosoma 5 (con la perdita di un segmento critico) e un altro autosoma.
I segni diagnostici della malattia sono: microcefalia, un grido o un grido insolito, che ricorda il miagolio di un gatto (soprattutto nelle prime settimane dopo la nascita); incisione anti-mongoloide degli occhi, strabismo, viso a forma di luna, ponte largo del naso. I padiglioni auricolari sono bassi e deformati. C'è una piega palmare trasversale, anomalie nella struttura delle mani e delle dita. Ritardo mentale nella fase dell'imbecille. Va notato che segni come il viso a forma di luna e il grido di gatto si attenuano con l'età e la microcefalia e lo strabismo vengono alla luce più chiaramente. L'aspettativa di vita dipende dalla gravità delle malformazioni congenite degli organi interni. La maggior parte dei pazienti muore nei primi anni di vita.
Caratteristiche cliniche e citogenetiche di sindromi e neoplasie maligne associate ad anomalie microstrutturali dei cromosomi.
Recentemente, gli studi clinici e citogenetici hanno iniziato a fare affidamento su metodi di analisi cromosomica ad alta risoluzione, che hanno permesso di confermare l'ipotesi dell'esistenza di mutazioni microcromosomiche, la cui rilevazione è al limite delle capacità di un microscopio ottico.
Utilizzando metodi citogenetici standard, è possibile ottenere una risoluzione visiva di cromosomi con non più di 400 segmenti e, utilizzando i metodi di analisi prometafase proposti da Younis nel 1976, è possibile ottenere cromosomi con un massimo di 550-850 segmenti. Disturbi minori nella struttura dei cromosomi possono essere rilevati utilizzando questi metodi di analisi cromosomica non solo tra i pazienti con CMHD, ma anche in alcune sindromi mendeliane sconosciute e vari tumori maligni. La maggior parte delle sindromi associate a microanomalie cromosomiche sono rare: 1 caso ogni 50.000-100.000 neonati.
Retinoblastoma. I pazienti con retinoblastoma, un tumore maligno della retina, rappresentano lo 0,6-0,8% di tutti i pazienti affetti da cancro. Si tratta del primo tumore per il quale è stato stabilito un legame con una patologia cromosomica. Dal punto di vista citogenetico, questa malattia rivela una microdelezione del cromosoma 13, segmento 13q14. Oltre alle microdelezioni esistono forme a mosaico e varianti di traslocazione. Sono stati descritti numerosi casi di traslocazione di un segmento del cromosoma 13 nel cromosoma X.
Non è stata riscontrata alcuna correlazione tra la dimensione del frammento eliminato e le manifestazioni fenotipiche. La malattia di solito inizia all'età di circa 1,5 anni e i primi segni sono l'incandescenza delle pupille, una reazione lenta della pupilla alla luce, quindi una diminuzione della vista fino alla cecità. Le complicanze del retinoblastoma sono il distacco della retina, il glaucoma secondario. Nel 1986 è stato scoperto un gene oncosoppressore nel segmento critico 13ql4 RBI, che è stato il primo anti-oncogene scoperto negli esseri umani.
Malattie monogeniche manifestate da instabilità cromosomica.
Ad oggi, sono stati stabiliti nuovi tipi di variabilità del genoma che differiscono per frequenza e meccanismi dal normale processo di mutazione. Una delle manifestazioni dell'instabilità del genoma a livello cellulare è l'instabilità cromosomica. L'instabilità cromosomica viene valutata mediante un aumento della frequenza spontanea e/o indotta delle aberrazioni cromosomiche e degli scambi di cromatidi fratelli (SChO). Per la prima volta, nel 1964, è stato dimostrato un aumento della frequenza di aberrazioni cromosomiche spontanee in pazienti con anemia di Fanconi e un aumento della frequenza di CHO è stato riscontrato nella sindrome di Bloom. Nel 1.968 si scoprì che la xeroderma pigmentosa - fotodermatosi, in cui la frequenza delle aberrazioni cromosomiche indotte dalle radiazioni UV è aumentata, è associata ad una violazione della capacità delle cellule di riparare (riparare) il loro DNA dai danni causati dalle radiazioni UV.
Attualmente sono noti circa una dozzina e mezza di segni patologici monogenici associati ad una maggiore fragilità dei cromosomi. In queste malattie non esistono siti specifici di danno cromosomico, ma aumenta la frequenza complessiva delle aberrazioni cromosomiche. Il meccanismo molecolare di questo fenomeno è spesso associato a difetti nei singoli geni che codificano per gli enzimi di riparazione del DNA. Pertanto, la maggior parte delle malattie accompagnate da instabilità cromosomica sono anche chiamate malattie della riparazione del DNA. Nonostante il fatto che queste malattie differiscano nelle loro manifestazioni cliniche, tutte sono caratterizzate da una maggiore tendenza alle neoplasie maligne, segni di invecchiamento precoce, disturbi neurologici, stati di immunodeficienza, malformazioni congenite, manifestazioni cutanee e spesso si osserva ritardo mentale.
Oltre alle mutazioni nei geni riparatori del DNA, le malattie con instabilità cromosomica possono essere basate su difetti in altri geni che garantiscono la stabilità del genoma. Recentemente si sono accumulati sempre più dati secondo cui, oltre alle malattie manifestate dall'instabilità della struttura cromosomica, esistono anche difetti monogenici che portano a malattie con instabilità nel numero di cromosomi. Le condizioni patologiche rare possono essere distinte come un gruppo indipendente di malattie monogeniche, che indica una natura non casuale, ereditariamente determinata, della non disgiunzione dei cromosomi nelle cellule somatiche durante l'embriogenesi.
L'esame citogenetico di questi pazienti in una piccola parte delle cellule (di solito 5-20%) rivela mosaicismo somatico su più cromosomi del set contemporaneamente, oppure una coppia sposata può avere diversi fratelli con mosaicismo cromosomico. Si presume che tali pazienti siano "mutanti mitotici" per i geni recessivi che controllano le singole fasi del passaggio della mitosi. Non c'è dubbio che la maggior parte di queste mutazioni siano letali e che gli individui sopravvissuti presentino forme relativamente lievi di patologia della divisione cellulare. Nonostante il fatto che le malattie di cui sopra siano causate da difetti nei singoli geni, condurre uno studio citogenetico in pazienti con sospetta patologia aiuterà il medico nella diagnosi differenziale di queste condizioni.
Malattie con instabilità della struttura dei cromosomi:
Sindrome di Bloom. Descritto nel 1954. I principali segni diagnostici sono: basso peso alla nascita, ritardo della crescita, viso stretto con eritema a farfalla, naso massiccio, stati di immunodeficienza, suscettibilità alle neoplasie maligne. Il ritardo mentale è annotato non in tutti i casi. È citogeneticamente caratterizzato da un aumento del numero di scambi di cromatidi fratelli (SChO) per cellula fino a 120-150, sebbene normalmente il loro numero non superi 6-8 scambi per 1 cellula. Inoltre, vengono rilevate con alta frequenza rotture cromatidiche, dicentrici, anelli e frammenti cromosomici. I pazienti presentano mutazioni nel gene della DNA ligasi 1 situato sul cromosoma 19 - 19q13.3, ma il gene della sindrome di Bloom è mappato nel segmento 15q26.1.
Anemia Fanconi . Una malattia con modalità di trasmissione autosomica recessiva. Descritto nel 1927. Le principali caratteristiche diagnostiche: ipoplasia del radio e del pollice, ritardo della crescita e dello sviluppo, iperpigmentazione della pelle nelle aree inguinali e ascellari. Inoltre, si notano ipoplasia del midollo osseo, tendenza alla leucemia e ipoplasia degli organi genitali esterni. Dal punto di vista citogenetico è caratterizzata da molteplici aberrazioni cromosomiche: rotture cromosomiche e scambi di cromatidi. Si tratta di una malattia geneticamente eterogenea, vale a dire un fenotipo clinicamente simile è dovuto a mutazioni in geni diversi. Esistono almeno 7 forme di questa malattia: A - il gene è localizzato nel segmento 16q24.3; B - la localizzazione del gene è sconosciuta; C-9q22.3; D - Зр25,3; Mi - 6r22; Fa - 11r15; G (MIM 602956) - 9p13. La forma più comune è A: circa il 60% dei pazienti.
Sindrome di Werner (sindrome dell'invecchiamento precoce). Una malattia con modalità di trasmissione autosomica recessiva. Descritto nel 1904. Le principali caratteristiche diagnostiche sono: ingrigimento precoce e calvizie, atrofia del tessuto adiposo sottocutaneo e del tessuto muscolare, cataratta, aterosclerosi precoce, patologia endocrina (diabete mellito). Sono caratteristici l'infertilità, la voce acuta, la tendenza alle neoplasie maligne. I pazienti muoiono all'età di 30-40 anni. Citogeneticamente caratterizzato da cloni cellulari con diverse traslocazioni cromosomiche (mosaicismo per diverse traslocazioni). Il gene della malattia si trova nel segmento 8p11-p12.
Sindrome dell'X fragile.
Di norma, le rotture cromosomiche o le lacune cromatidiche che si verificano con maggiore frequenza in determinati segmenti cromosomici (i cosiddetti siti fragili o siti fragili dei cromosomi) non sono associate ad alcuna malattia. Tuttavia, esiste un’eccezione a questa regola. Nel 1969, in pazienti con una sindrome accompagnata da ritardo mentale, fu trovata la presenza di un marcatore citogenetico specifico - nella parte distale del braccio lungo del cromosoma X nel segmento Xq27.3, viene registrata una lacuna o una lacuna dei cromatidi nelle singole cellule.
Successivamente è stato dimostrato che la prima descrizione clinica di una famiglia con una sindrome in cui il ritardo mentale è il segno clinico principale fu descritta già nel 1943 dai medici inglesi P. Martin e Y. Bell. La sindrome di Martin-Bell o sindrome dell'X fragile è caratterizzata da un cromosoma X fragile (fragile) nel segmento Xq27.3, che viene rilevato in condizioni speciali di coltura cellulare in un terreno carente di acido folico.
La sede fragile di questa sindrome è stata denominata FRAXA. I principali segni diagnostici della malattia sono: ritardo mentale, viso largo con tratti di acromegalia, orecchie grandi e sporgenti, autismo, ipermobilità, scarsa concentrazione, difetti del linguaggio, più pronunciati nei bambini. Sono presenti anche anomalie del tessuto connettivo con iperestensibilità articolare e difetto della valvola mitrale. Solo il 60% degli uomini con un cromosoma X fragile presenta una gamma relativamente completa di segni clinici, il 10% dei pazienti non presenta anomalie facciali, il 10% presenta solo ritardo mentale senza altri segni.
La sindrome dell'X fragile è interessante per la sua insolita ereditarietà e l'elevata frequenza nella popolazione (1 su 1500-3000). Un'eredità insolita è che solo l'80% dei maschi portatori del gene mutante presenta segni della malattia, mentre il restante 20% è sia clinicamente che citogeneticamente normale, anche se dopo aver trasmesso la mutazione alle figlie, potrebbero aver colpito i nipoti. Questi uomini sono chiamati trasmettitori, cioè trasmettitori di un gene mutante inespresso che viene espresso nelle generazioni successive.
Inoltre, ci sono due tipi di donne: portatrici eterozigoti del gene mutante:
a) figlie di maschi trasmettitori che non presentano sintomi della malattia, nei quali non viene rilevato il fragile cromosoma X;
b) nipoti di maschi trasmettitori normali e sorelle di maschi affetti, che mostrano segni clinici della malattia nel 35% dei casi.
Pertanto, una mutazione genetica nella sindrome di Martin-Bell esiste in due forme che differiscono nella loro penetranza: la prima forma è una premutazione fenotipicamente non manifesta che si trasforma in una mutazione completa (seconda forma) quando passa attraverso la meiosi femminile. È stata riscontrata una chiara dipendenza dello sviluppo del ritardo mentale dalla posizione dell'individuo nell'albero genealogico. Allo stesso tempo, il fenomeno dell'anticipazione è ben tracciato: una manifestazione più grave della malattia nelle generazioni successive.
Il meccanismo molecolare della mutazione divenne chiaro nel 1991, quando fu caratterizzato il gene responsabile dello sviluppo di questa malattia. Il gene è stato chiamato FMR1 (inglese - Fragile site Mental Retardation 1 - una regione fragile del cromosoma associata allo sviluppo del ritardo mentale di tipo 1). È stato riscontrato che la base delle manifestazioni cliniche e dell'instabilità citogenetica nel locus Xq27.3 è un aumento multiplo del primo esone del gene FMR-1 della semplice ripetizione trinucleotidica CGG.
Nelle persone normali, il numero di queste ripetizioni sul cromosoma X varia da 5 a 52, mentre nei malati il loro numero è pari o superiore a 200. Un tale fenomeno di cambiamento brusco e spasmodico nel numero di ripetizioni CGG nei pazienti è stato chiamato espansione del numero di ripetizioni trinucleotidiche: è stato dimostrato che l'espansione delle ripetizioni CGG dipende significativamente dal sesso della prole, è notevolmente aumentata quando la mutazione viene trasmessa da madre in figlio. È importante notare che l'espansione delle ripetizioni nucleotidiche è un evento postzigotico e si verifica nelle fasi molto precoci dell'embriogenesi.
Lavoro del corso
sulla citogenetica umana sul tema:
"TRISOMIE E LE RAGIONI DELLA LORO COMPOSIZIONE"
INTRODUZIONE
CAPITOLO 1. MUTAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE
CAPITOLO 2. CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DELLA TRISOMIA
3.1 Caratteristiche citogenetiche della sindrome di Down
3.2 Manifestazioni cliniche della sindrome di Down
CAPITOLO 3. SINDROME DI EDWARDS - TRISOMIA
CAPITOLO 4. SINDROME DI PATHAU - TRISOMIA
CAPITOLO 5. SINDROME DI VARKANIE - TRISOMIA
CAPITOLO 6. TRISOMIA X (47, XXX)
ELENCO DELLA LETTERATURA USATA
APPLICAZIONE
INTRODUZIONE
Uno dei problemi più urgenti della moderna genetica medica è la determinazione dell'eziologia e della patogenesi delle malattie ereditarie. Gli studi citogenetici e molecolari sono altamente informativi e preziosi per risolvere questo problema, poiché le anomalie cromosomiche si verificano con una frequenza dal 4 al 34% in varie sindromi ereditarie.
Le sindromi cromosomiche sono un ampio gruppo di condizioni patologiche derivanti da un'anomalia nel numero e/o nella struttura dei cromosomi umani. Le manifestazioni cliniche dei disturbi cromosomici si osservano fin dalla nascita e non hanno un decorso progressivo, quindi è più corretto chiamare queste condizioni sindromi piuttosto che malattie.
La frequenza delle sindromi cromosomiche è di 5-7 su 1000 nati. Anomalie dei cromosomi si verificano abbastanza spesso, sia nelle cellule sessuali che somatiche di una persona.
L'articolo tratta le sindromi ereditarie causate da mutazioni numeriche dei cromosomi - trisomia (trisomia 21 - sindrome di Down, trisomia 18 - sindrome di Edwards, trisomia 13 - sindrome di Patau, trisomia 8 - sindrome di Varkani, trisomia X 947, XXX).
Lo scopo del lavoro è: studiare le manifestazioni citogenetiche e cliniche delle trisomie, i possibili rischi e i metodi diagnostici.
causare la manifestazione della trisomia nell'uomo
CAPITOLO 1 MUTAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE
L'aneuploidia (altro greco ἀν- - prefisso negativo + εὖ - completamente + πλόος - tentativo + εἶδος - vista) è un cambiamento ereditario in cui il numero di cromosomi nelle cellule non è un multiplo dell'insieme principale. Può esprimersi, ad esempio, in presenza di un cromosoma aggiuntivo (n + 1, 2n + 1, ecc.) o in mancanza di qualsiasi cromosoma (n - 1, 2n - 1, ecc.). L'aneuploidia può verificarsi se, nell'anafase I della meiosi, i cromosomi omologhi di una o più coppie non si disperdono.
In questo caso, entrambi i membri della coppia vengono inviati allo stesso polo della cellula, e quindi la meiosi porta alla formazione di gameti contenenti uno o più cromosomi in più o in meno del normale. Questo fenomeno è noto come non disgiunzione.
Quando un gamete con un cromosoma mancante o in più si fonde con un normale gamete aploide, si forma uno zigote con un numero dispari di cromosomi: invece di due omologhi qualsiasi in tale zigote, possono essercene tre o solo uno.
Uno zigote in cui il numero di autosomi è inferiore al normale diploide di solito non si sviluppa, ma talvolta sono in grado di svilupparsi zigoti con cromosomi in più. Tuttavia, da tali zigoti, nella maggior parte dei casi, si sviluppano individui con anomalie pronunciate.
Forme di aneuploidia:
Monosomiaè la presenza di uno solo di una coppia di cromosomi omologhi. Un esempio di monosomia nell'uomo è la sindrome di Turner, che si esprime in presenza di un solo cromosoma sessuale (X). Il genotipo di tale persona è X0, il sesso è femminile. Queste donne non hanno i soliti caratteri sessuali secondari, sono caratterizzate da bassa statura e capezzoli chiusi. La percentuale tra la popolazione dell’Europa occidentale è dello 0,03%.
Nel caso di una delezione estesa in qualsiasi cromosoma, a volte si parla di monosomia parziale, ad esempio della sindrome del pianto del gatto.
Trisomia La trisomia è la comparsa di un cromosoma in più nel cariotipo. L'esempio più noto di trisomia è la malattia di Down, spesso chiamata trisomia 21. La trisomia 13 dà luogo alla sindrome di Patau, mentre la trisomia 18 dà luogo alla sindrome di Edwards. Tutte queste trisomie sono autosomiche. Altri trisomici autosomici non sono vitali, muoiono in utero e, apparentemente, si perdono sotto forma di aborti spontanei. Gli individui con cromosomi sessuali in più sono vitali. Inoltre, le manifestazioni cliniche della presenza di cromosomi X o Y aggiuntivi possono essere piuttosto minori.
Altri casi di non disgiunzione autosomica:
Aborto spontaneo trisomico 16
Trisomia 9 Trisomia 8 (sindrome di Varkani).
Casi di non disgiunzione dei cromosomi sessuali:
XXX (donne senza caratteristiche fenotipiche, il 75% presenta ritardo mentale di vario grado, alalia. Spesso, sviluppo insufficiente dei follicoli ovarici, infertilità prematura e menopausa precoce (è necessaria la supervisione di un endocrinologo). Le portatrici XXX sono fertili, sebbene vi sia il rischio di aborti spontanei e anomalie cromosomiche nella prole sono leggermente aumentate rispetto alla media; la frequenza di manifestazione è 1:700)
XXY, sindrome di Klinefelter (maschi con alcune caratteristiche sessuali femminili secondarie; sterili; testicoli poco sviluppati; peli sul viso scarsi; ghiandole mammarie talvolta sviluppate; solitamente basso ritardo mentale)
XYY: uomini alti con diversi livelli di sviluppo mentale.
tetrasomia e pentasomia
La tetrasomia (4 cromosomi omologhi invece di una coppia in un set diploide) e la pentasomia (5 invece di 2) sono estremamente rare. Esempi di tetrasomia e pentasomia negli esseri umani sono i cariotipi XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY e XXYYY. Di norma, con un aumento del numero di cromosomi "extra", aumenta la gravità e la gravità dei sintomi clinici.
La natura e la gravità dei sintomi clinici in vari tipi di riarrangiamenti cromosomici sono determinati dal grado di violazione dell'equilibrio genetico e, di conseguenza, dall'omeostasi nel corpo umano. Si possono notare solo alcuni modelli generali delle manifestazioni cliniche delle sindromi cromosomiche.
La mancanza di materiale cromosomico porta a manifestazioni cliniche più pronunciate rispetto al suo eccesso. Le monosomie parziali (delezioni) in alcune regioni dei cromosomi sono accompagnate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto alle trisomie parziali (duplicazioni), dovute alla perdita di un numero di geni necessari per la crescita e la differenziazione cellulare. In questo caso, i riarrangiamenti strutturali e quantitativi dei cromosomi, in cui sono localizzati i geni espressi nell'embriogenesi precoce, risultano spesso letali e si riscontrano negli aborti e nei nati morti. La monosomia completa per gli autosomi, così come la trisomia per i cromosomi 1, 5, 6, 11 e 19 portano alla morte di un embrione in una fase iniziale di sviluppo. Le trisomie più comuni si trovano sui cromosomi 8, 13, 18 e 21.
La maggior parte delle sindromi cromosomiche causate da anomalie degli augosomi sono caratterizzate da malnutrizione prenatale (basso peso del bambino durante la gravidanza a termine), malformazioni di due o più organi e sistemi, nonché un ritardo nel tasso di sviluppo psicomotorio precoce, oligofrenia e una diminuzione dello sviluppo fisico del bambino. Nei bambini con patologia cromosomica viene spesso rilevato un aumento del numero dei cosiddetti stimmi di disembriogenesi o anomalie minori dello sviluppo. Nel caso della presenza di cinque o più di questi stimmi, si parla di un aumento della soglia di stigmatizzazione in una persona. Gli stimmi della disembriogenesi includono la presenza di uno spazio simile a un sandalo tra il primo e il secondo dito del piede, diastema (un aumento della distanza tra gli incisivi anteriori), spaccatura della punta del naso e altri.
Per le anomalie dei cromosomi sessuali, a differenza delle sindromi autosomiche, la presenza di un deficit cognitivo pronunciato non è caratteristica, alcuni pazienti hanno uno sviluppo mentale normale o addirittura superiore alla media. La maggior parte dei pazienti con anomalie dei cromosomi sessuali presenta infertilità e aborto spontaneo. Va notato che l'infertilità e l'aborto spontaneo in caso di anomalie dei cromosomi sessuali e degli augosomi hanno varie cause. In caso di anomalie degli autosomi, l'interruzione della gravidanza è spesso dovuta alla presenza di riarrangiamenti cromosomici incompatibili con il normale sviluppo embrionale o all'eliminazione di zigoti, embrioni e feti sbilanciati in termini di materiale cromosomico. Con anomalie dei cromosomi sessuali, nella maggior parte dei casi, l'inizio della gravidanza e il suo portamento sono impossibili a causa di anomalie negli spermatozoi o di aplasia o grave ipoplasia, sia degli organi genitali esterni che interni. In generale, le anomalie dei cromosomi sessuali provocano sintomi clinici meno gravi rispetto alle anomalie autosomiche.
La gravità delle manifestazioni cliniche dipende dal rapporto tra cloni cellulari normali e anormali.
Le forme complete di anomalie cromosomiche sono caratterizzate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto a quelle a mosaico.
Pertanto, tenendo conto di tutti i dati clinici, genetici e genealogici dei pazienti con sindromi cromosomiche, le indicazioni per lo studio del cariotipo nei bambini e negli adulti sono le seguenti:
Basso peso del neonato durante la gravidanza a termine;
Malformazioni congenite di due o più organi e apparati;
Malformazioni congenite di due o più organi e sistemi in combinazione con oligofrenia;
Oligofrenia indifferenziata;
Infertilità e aborti ricorrenti;
La presenza di un riarrangiamento cromosomico equilibrato nei genitori o nei fratelli dei probandi.
CAPITOLO 2. CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DELLA TRISOMIA
Il tipo più comune di anomalie cromosomiche quantitative è la trisomia e la tetrasomia in una delle coppie. Nei nati vivi, le trisomie di 8, 9, 13, 18, 21 e 22 autosomi sono le più comuni. Quando la trisomia si verifica in altri augosomi (soprattutto grandi metacentrici e submetacentrici), l'embrione non è vitale e muore nelle prime fasi dello sviluppo intrauterino. Anche le monosomie in tutti gli augosomi hanno un effetto letale.
Esistono due varianti ontogenetiche delle trisomie: traslocata e regolare. La prima variante agisce raramente come fattore eziologico e rappresenta non più del 5% di tutti i casi di trisomie autosomiche. Varianti di traslocazione delle sindromi da trisomia cromosomica possono comparire nella prole di portatori di riarrangiamenti cromosomici bilanciati (il più delle volte, traslocazioni e inversioni Robertsoniane o reciproche), così come denovo.
Il restante 95% dei casi di trisomie autosomiche sono rappresentate da trisomie regolari. Esistono due forme principali di trisomie regolari: completa e mosaico. Nella stragrande maggioranza dei casi (fino al 98%) si riscontrano forme complete, la cui insorgenza può essere dovuta sia a mutazioni gametiche (non disgiunzione o ritardo anafase del cromosoma durante la divisione meiotica di un singolo gamete) sia alla presenza di riarrangiamenti cromosomici equilibrati in tutte le cellule dei genitori.
In rari casi, l'ereditarietà dei riarrangiamenti cromosomici quantitativi avviene da genitori che hanno una forma completa di trisomia (ad esempio, sul cromosoma X o 21).
Le forme di trisomia a mosaico rappresentano circa il 2% di tutti i casi e sono caratterizzate da un diverso rapporto tra cloni cellulari normali e trisomici, che determina la variabilità delle manifestazioni cliniche.
Presentiamo le principali caratteristiche cliniche e citogenetiche delle tre varianti più comuni di trisomie complete per autosomi nell'uomo.
Di solito, la trisomia si verifica a causa di una violazione della divergenza dei cromosomi omologhi nell'anafase della meiosi I. Di conseguenza, entrambi i cromosomi omologhi entrano in una cellula figlia e nessuno dei cromosomi bivalenti entra nella seconda cellula figlia (tale cellula è chiamato nulisomiale). Occasionalmente, tuttavia, la trisomia può essere il risultato di un difetto nella segregazione dei cromatidi fratelli nella meiosi II. In questo caso, due cromosomi completamente identici cadono in un gamete che, se fecondato da sperma normale, darà uno zigote trisomico. Questo tipo di mutazione cromosomica che porta alla trisomia è chiamata non disgiunzione cromosomica. Le differenze negli esiti della compromissione della segregazione cromosomica nella meiosi I e II sono illustrate in Fig. 1. Le trisomie autosomiche si verificano a causa della non-disgiunzione dei cromosomi, che si osserva principalmente nell'ovogenesi, ma la non-disgiunzione degli autosomi può verificarsi anche nella spermatogenesi. La non-disgiunzione dei cromosomi può verificarsi anche nelle prime fasi della scissione di un ovulo fecondato. In questo caso, nell'organismo è presente un clone di cellule mutanti, che può catturare una parte più o meno grande degli organi e dei tessuti e talvolta dare manifestazioni cliniche simili a quelle osservate nella trisomia ordinaria.
Le ragioni della non-giunzione dei cromosomi rimangono poco chiare. Il fatto ben noto della connessione tra la non disgiunzione dei cromosomi (in particolare il cromosoma 21) e l'età della madre non ha ancora un'interpretazione univoca. Alcuni ricercatori ritengono che ciò possa essere dovuto a un intervallo di tempo significativo tra la coniugazione dei cromosomi e la formazione dei chiasmi, che si verificano nel feto femminile, cioè. abbastanza presto e con segregazione cromosomica nella diacinesia osservata nelle donne in età fertile. La conseguenza dell'invecchiamento dell'ovocita può essere una compromissione della formazione del fuso e altri disturbi nei meccanismi di completamento della meiosi I. Viene anche presa in considerazione una versione sull'assenza di formazione di chiasma nella meiosi I nei feti femminili, necessari per la successiva normale segregazione cromosomica.
Nondisgiunzione nella meiosi I Nondisgiunzione nella meiosi II
Riso. 1. Nondisgiunzione meiotica
CAPITOLO 3
3.1 Caratteristiche citogenetiche della sindrome di Down
La trisomia 21, o sindrome di Down, è la più comune delle trisomie e, in generale, una delle malattie ereditarie più diffuse. La natura citogenetica della sindrome di Down è stata stabilita da J. Lejeune nel 1959. La sindrome si manifesta in media con una frequenza di 1 su 700 nati vivi, ma la frequenza della sindrome dipende dall'età delle madri e aumenta con il suo aumento. Nelle donne di età superiore ai 45 anni, la frequenza di nascita di pazienti con sindrome di Down raggiunge il 4%.
Le cause citogenetiche della sindrome di Down sono la trisomia regolare - 95%, la traslocazione del cromosoma 21 su altri cromosomi - 3% e il mosaicismo - 2%. Studi di genetica molecolare hanno identificato la regione critica del cromosoma 21 responsabile delle principali manifestazioni cliniche della sindrome di Down, -21q22.
La sindrome di Down può anche essere causata da una traslocazione robertsoniana. Se sono coinvolti i cromosomi 21 e 14, cosa non rara, il risultato può essere uno zigote con trisomia 21, che si tradurrà in un bambino affetto dalla malattia di Down. Per le traslocazioni Robertsoniane che coinvolgono il cromosoma 21, il rischio di avere un figlio di questo tipo è del 13% se la madre è portatrice della traslocazione e del 3% se il padre è portatore. La possibilità di avere un figlio affetto da malattia di Down in genitori con traslocazione robertsoniana, in cui è coinvolto il cromosoma 2/, deve essere sempre tenuta presente, poiché il rischio di rinascita di un bambino malato è diverso con la trisomia 21 regolare a causa della mancata disgiunzione dei cromosomi e trisomia 21 associata al portatore dovuta alla traslocazione robertsoniana da parte di uno dei genitori. Quando una traslocazione robertsoniana risulta dalla fusione dei bracci lunghi del cromosoma 21, tutti i gameti saranno sbilanciati: il 50% avrà due cromosomi21 e il 50% sarà nullosomiale21. In una famiglia in cui uno dei genitori è portatore di tale traslocazione, tutti i bambini avranno la malattia di Down.
Il rischio di recidiva per la trisomia21 regolare è di circa 1:100 e dipende dall'età della madre. Nella traslocazione familiare, i tassi di rischio variano dall'1 al 3% se il portatore della traslocazione è il padre e dal 10 al 15% se la madre è la portatrice della traslocazione. Come già notato, in rari casi di traslocazione 21q21q, il rischio di recidiva è del 100%.
Riso. 2 Rappresentazione schematica del cariotipo di un uomo con sindrome di Down. La mancata disgiunzione dei cromosomi G21 in uno dei gameti ha portato alla trisomia su questo cromosoma
Pertanto, le varianti citogenetiche della sindrome di Down sono varie. Tuttavia, la maggior parte (94-95%) sono casi di trisomia 21 completa semplice come risultato della non disgiunzione dei cromosomi durante la meiosi. Allo stesso tempo, il contributo materno della non disgiunzione a queste forme gametiche della malattia è dell’80% e il contributo paterno è solo del 20%. Le ragioni di questa differenza non sono chiare: una piccola percentuale (circa il 2%) di bambini con sindrome di Down presenta forme a mosaico (47+21/46). Circa il 3-4% dei pazienti con sindrome di Down presenta una forma di traslocazione grigia a seconda del tipo di traslocazioni robertsoniane tra acroientrici (D/21 e G/21). Quasi il 50% delle forme di traslocazione sono ereditate da genitori portatori e il 50% sono traslocazioni derivate da denovo.
Il rapporto tra maschi e femmine tra i neonati con sindrome di Down è 1:1.
3.2 Manifestazioni cliniche della sindrome di Down
La sindrome di Down, la trisomia 21, è la malattia cromosomica più studiata. La frequenza della sindrome di Down tra i neonati è di 1:700-1:800, non presenta alcuna differenza temporale, etnica o geografica tra genitori della stessa età. La frequenza delle nascite di bambini con sindrome di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre (Fig. 3).
Con l’età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, all’età di 45 anni, è circa il 3%. Un'alta frequenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono prematuramente (fino a 18 anni di età). Pertanto, per confrontare la frequenza di nascita di bambini con sindrome di Down nella popolazione, è necessario tenere conto della distribuzione delle donne che partoriscono per età (la percentuale di donne che partoriscono dopo i 30-35 anni tra tutte quelle che partoriscono ). Questa distribuzione a volte cambia entro 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, con un brusco cambiamento nella situazione economica del paese). A causa della diminuzione di 2 volte del numero di donne che partoriscono dopo i 35 anni, negli ultimi 15 anni in Bielorussia e Russia il numero di bambini con sindrome di Down è diminuito del 17-20%. È noto l'aumento della frequenza con l'aumentare dell'età materna, ma allo stesso tempo bisogna comprendere che la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nascono da madri di età inferiore ai 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto alla fascia più anziana.
Riso. 3 Dipendenza della frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Down dall'età della madre
La letteratura descrive il "raggruppamento" della nascita di bambini con sindrome di Down a determinati intervalli in alcuni paesi (città, province).
Questi casi possono essere spiegati più dalle fluttuazioni stocastiche del livello spontaneo di non disgiunzione dei cromosomi che dall'influenza di presunti fattori eziologici (infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).
I sintomi clinici della sindrome di Down sono diversi: si tratta di malformazioni congenite, disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso, immunodeficienza secondaria, ecc.
I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma presentano ipoplasia prenatale moderatamente grave (8-10% sotto la media). Molti dei sintomi della sindrome di Down sono evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Un pediatra qualificato fa una diagnosi corretta di sindrome di Down in un ospedale di maternità per almeno
Riso. 4 Bambini di età diverse con tratti caratteristici della sindrome di Down (brachicefalia, macroglossia del viso tondo e epicanto a bocca aperta, ipertelorismo, radice del naso larga, strabismo)
Il 90% dei casi. Tra i dismorfismi craniofacciali si notano un'incisione mongoloide degli occhi (per questo motivo la sindrome di Down è stata a lungo chiamata mongoloidismo), una faccia rotonda e appiattita, la parte posteriore del naso piatta, epicanto, una lingua grande (solitamente sporgente), brachicefalia e padiglioni auricolari deformati (Fig. 4).
Le tre figure mostrano fotografie di bambini di età diverse e tutti presentano tratti caratteristici e segni di disembriogenesi.
L'ipotensione muscolare è caratteristica in combinazione con la scioltezza delle articolazioni (Fig. 5). Spesso sono presenti difetti cardiaci congeniti, clinodattilia, alterazioni caratteristiche dei dermatoglifi (quattro dita, o "scimmia", piega nel palmo - Fig. 5.6, due pieghe cutanee invece di tre sul mignolo, posizione alta del triradio, ecc. .). I disturbi gastrointestinali sono rari. Nel 100% dei casi non è stata rilevata la frequenza di alcun sintomo, ad eccezione della bassa statura. Nella tabella. 5.2 e 5.3 riporta la frequenza dei segni esterni della sindrome di Down e le principali malformazioni congenite degli organi interni.
La diagnosi della sindrome di Down si basa sulla frequenza di una combinazione di diversi sintomi (Tabelle 1 e 2). I seguenti 10 segni sono i più importanti per fare una diagnosi, la presenza di 4-5 dei quali indica in modo affidabile la sindrome di Down: 1) appiattimento del profilo del viso (90%); 2) nessun riflesso di suzione (85%); 3) ipotensione muscolare (80%); 4) Sezione dell'occhio mongoloide (80%); 5) pelle in eccesso sul collo (80%); 6) giunti allentati (80%); 7) bacino displastico (70%); 8) padiglioni auricolari displastici (deformati) (40%); 9) clinodattilia del mignolo (60%); 10) piega di flessione a quattro dita (linea trasversale) sul palmo (40%). Di grande importanza per la diagnosi è la dinamica dello sviluppo fisico e mentale del bambino. Con la sindrome di Down, entrambi sono ritardati. L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm inferiore alla media. Il ritardo mentale raggiunge l'imbecillità se non vengono applicati metodi di insegnamento speciali. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti, pazienti nell'apprendimento. Il QI (10) nei diversi bambini varia ampiamente (da 25 a 75). La reazione dei bambini con sindrome di Down ai fattori ambientali è spesso patologica a causa della debole immunità cellulare e umorale, della ridotta riparazione del DNA, dell'insufficiente produzione di enzimi digestivi e delle limitate capacità compensatorie di tutti i sistemi. Per questo motivo i bambini con sindrome di Down spesso soffrono di polmonite e difficilmente tollerano le infezioni infantili. Hanno una mancanza di peso corporeo, si esprime avitaminosi.
Tavolo 1. I segni esterni più comuni della sindrome di Down (secondo G.I. Lazyuk con add.)
| Il vizio è il segno | Frequenza, % del numero totale di pazienti |
| Cranio e faccia del cervello | 98,3 |
| brachicefalia | 81,1 |
| Sezione mongoloide delle rime palpebrali | 79,8 |
| epikant | 51,4 |
| Ponte del naso piatto | 65,9 |
| palato stretto | 58,8 |
| Lingua larga e sporgente | 9 |
| Orecchie deformate | 43,2 |
| Muscoloscheletrico. sistema, arti | 100,0 |
| bassa statura | 100,0 |
| Deformità del torace | 26,9 |
| Pennelli corti e larghi | 64,4 |
| Clinodattilia del mignolo | 56,3 |
| Falange media del quinto dito accorciata con una piega di flessione | ? |
| Piega a quattro dita sul palmo | 40,0 |
| divario del sandalo | ? |
| Occhi | 72,1 |
| Macchie di Brushfield | 68,4 |
| Cataratta | 32,2 |
| Strabismo | 9 |
Tavolo 2. Le principali malformazioni congenite degli organi interni nella sindrome di Down (secondo G. I. Lazyuk con aggiunte)
Malformazioni congenite degli organi interni e ridotta adattabilità dei bambini con sindrome di Down spesso portano alla morte nei primi 5 anni.
La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) sono le leucemie, che spesso si riscontrano nei pazienti con sindrome di Down.
La diagnosi differenziale viene effettuata con ipotiroidismo congenito, altre forme di anomalie cromosomiche. Uno studio citogenetico nei bambini è indicato sia per sospetta sindrome di Down che per una diagnosi clinicamente stabilita, poiché le caratteristiche citogenetiche del paziente sono necessarie per prevedere la salute dei futuri bambini da parte dei genitori e dei loro parenti.
Le questioni etiche nella sindrome di Down sono molteplici. Nonostante l'aumento del rischio di avere un bambino con sindrome di Down e altre sindromi cromosomiche, il medico dovrebbe evitare raccomandazioni dirette per pianificare una gravidanza nelle donne di età avanzata, poiché il rischio legato all'età rimane piuttosto basso, soprattutto considerando le possibilità di diagnosi prenatale.
L'insoddisfazione nei pazienti è spesso causata dalla forma di segnalazione della sindrome di Down da parte di un bambino. Una diagnosi di sindrome di Down basata sulle caratteristiche fenotipiche può solitamente essere fatta immediatamente dopo il parto. Un medico che cerca di rifiutarsi di fare una diagnosi prima di esaminare il cariotipo può perdere il rispetto dei parenti del bambino. È importante comunicare ai tuoi genitori almeno i tuoi sospetti il prima possibile dopo il parto. Non è pratico informare pienamente i genitori di un bambino con sindrome di Down subito dopo il parto. Dovrebbero essere fornite informazioni sufficienti per rispondere alle loro domande immediate e farle andare avanti fino al giorno in cui sarà possibile una discussione più dettagliata. L'informazione immediata dovrebbe includere una spiegazione dell'eziologia della sindrome per evitare recriminazioni dei coniugi e una descrizione delle indagini e delle procedure necessarie per valutare pienamente lo stato di salute del bambino.
Una discussione completa della diagnosi dovrebbe aver luogo non appena i genitori si sono almeno parzialmente ripresi dallo stress del parto, di solito entro 1 giorno. A questo punto, hanno una serie di domande a cui è necessario rispondere in modo accurato e definitivo. Entrambi i genitori sono invitati a questo incontro. In questo periodo è ancora troppo presto per caricare i genitori di tutte le informazioni sulla malattia, poiché questi concetti nuovi e complessi richiedono tempo per essere assorbiti.
Non cercare di fare previsioni. È inutile cercare di prevedere con precisione il futuro di qualsiasi bambino. Gli antichi miti come "almeno amerà e apprezzerà sempre la musica" sono imperdonabili. È importante notare che le capacità di ogni bambino si sviluppano individualmente.
L’assistenza medica per i bambini con sindrome di Down è multiforme e non specifica. I difetti cardiaci congeniti vengono eliminati rapidamente. Il trattamento rinforzante generale viene costantemente eseguito. Il cibo deve essere completo. È necessaria un'attenta cura per un bambino malato, protezione dall'azione di fattori ambientali dannosi (raffreddore, infezioni). Molti pazienti affetti da trisomia 21 sono ora in grado di condurre una vita indipendente, padroneggiare professioni semplici e creare famiglie.
CAPITOLO 3. SINDROME DI EDWARDS - TRISOMIA 18
L'esame citogenetico rivela solitamente una trisomia regolare18. Come per la sindrome di Down, esiste un'associazione tra l'incidenza della trisomia18 e l'età materna. Nella maggior parte dei casi, il cromosoma in più è di origine materna. Circa il 10% della trisomia 18 è dovuto a mosaicismo o riarrangiamenti sbilanciati, più spesso traslocazioni robertsoniane.
Riso. 7 Trisomia del cariotipo 18
Non ci sono differenze cliniche tra forme di trisomia citogeneticamente distinte.
La frequenza della sindrome di Edwards è di 1:5.000-1:7.000 nati. Il rapporto tra ragazzi e ragazze è 1:3. Le ragioni della predominanza delle ragazze malate non sono ancora chiare.
Con la sindrome di Edwards si verifica un marcato ritardo nello sviluppo prenatale per l'intera durata della gravidanza (parto a termine). Nella fig. 8-9 sono presentate le malformazioni caratteristiche della sindrome di Edwards. Innanzitutto si tratta di molteplici malformazioni congenite della parte facciale del cranio, del cuore, del sistema scheletrico e degli organi genitali.
Riso. 8 Neonato con Fig. 9 Caratteristica della sindrome di Edwards. Sindrome di Edwards Occipite prominente; la posizione delle dita microgenie; posizione della mano sui flessori (età del bambino 2 mesi).
Il cranio è dolicocefalo; mascella inferiore e apertura della bocca piccole; rime palpebrali strette e corte; padiglioni auricolari deformati e localizzati in basso. Altri segni esterni includono una posizione flessoria delle mani, un piede sviluppato in modo anomalo (il tallone sporge, si affloscia in modo consolidato), il primo dito è più corto del secondo. L'ernia spinale e il labbro leporino sono rari (5% dei casi di sindrome di Edwards).
I diversi sintomi della sindrome di Edwards in ciascun paziente compaiono solo parzialmente. La frequenza delle singole malformazioni congenite è riportata nella tabella. 3.
Tabella3. Le principali malformazioni congenite nella sindrome di Edwards (secondo G. I. Lazyuk)
| Sistema interessato e vizio (segno) | Frequenza relativa, % |
| Cranio e faccia del cervello | 100,0 |
| microgenia | 96,6 |
| 95,6 | |
| dolicocefalia | 89,8 |
| palato alto | 78,1 |
| palatoschisi | 15,5 |
| microstomia | 71,3 |
| Sistema muscoloscheletrico | 98,1 |
| posizione dei flessori delle mani | 91,4 |
| posizione distale del primo dito | 28,6 |
| ipoplasia e aplasia del primo dito | 13,6 |
| primo dito corto e largo | 79,6 |
| piede a dondolo | 76,2 |
| sindattilia cutanea dei piedi | 49,5 |
| piede equino | 34,9 |
| sterno corto | 76,2 |
| Sistema nervoso centrale | 20,4 |
| ipoplasia e aplasia del corpo calloso | 8,2 |
| ipoplasia cerebellare | 6,8 |
| Occhi (microftalmia) | 13,6 |
| Il sistema cardiovascolare | 90,8 |
| difetti del setto ventricolare | 77,2 |
| 65,4 | |
| difetti del setto interatriale | 25,2 |
| compresi quelli compresi nei vizi combinati | 23,8 |
| aplasia di una cuspide della valvola polmonare | 18,4 |
| aplasia di un lembo della valvola aortica | 15,5 |
| Organi digestivi | 54,9 |
| diverticolo di Meckel | 30,6 |
| rotazione intestinale incompleta | 16,5 |
| atresia esofagea | 9,7 |
| atresia della colecisti e dei dotti biliari | 6,8 |
| tessuto pancreatico ectopico | 6.8 |
| sistema urinario | 56.9 |
| fusione dei reni | 27,2 |
| raddoppio dei reni e dell'uretere | 14.6 |
| cisti renali | 12,6 |
| idro e megalouretere | 9,7 |
| Organi sessuali | 43,5 |
| criptorchidismo | 28,6 |
| ipospadia | 9,7 |
| ipertrofia clitoridea | 16,6 |
Come si può vedere dalla Tav. 3, i più significativi nella diagnosi della sindrome di Edwards sono i cambiamenti nel cranio e nel viso del cervello, nel sistema muscolo-scheletrico, nelle malformazioni del sistema cardiovascolare.
I bambini affetti dalla sindrome di Edwards muoiono in tenera età (90% - prima di 1 anno) per complicazioni causate da malformazioni congenite (asfissia, polmonite, ostruzione intestinale, insufficienza cardiovascolare). La diagnosi differenziale clinica e persino patoanatomica della sindrome di Edwards è difficile. In tutti i casi è indicato uno studio citogenetico. La diagnosi della sindrome di Edwards è particolarmente difficile durante la gravidanza, nonostante la disponibilità di un metodo così efficace per diagnosticare le anomalie fetali come l'ecografia. Segni indiretti secondo gli ultrasuoni, che indicano la sindrome di Edwards nel feto, possono essere una piccola placenta, sottosviluppo o assenza di una delle arterie ombelicali nel cordone ombelicale. Nelle fasi iniziali, nel caso della sindrome di Edwards, gli ultrasuoni non rilevano anomalie grossolane dello sviluppo. A causa di questa combinazione di difficoltà diagnostiche, la questione dell'interruzione tempestiva della gravidanza di solito non si pone e le donne portano questi bambini fino alla fine. Non esiste una cura per la sindrome di Edwards.
CAPITOLO 4. SINDROME DI PATHAU - TRISOMIA 13
La sindrome di Patau è stata individuata come forma nosologica indipendente nel 1960 a seguito di uno studio genetico condotto su bambini con malformazioni congenite. La frequenza della sindrome di Patau tra i neonati è 1:5.000-1:7.000. Le varianti cigogenetiche di questa sindrome sono le seguenti. La semplice trisomia 13 completa come risultato della non disgiunzione dei cromosomi nella meiosi in uno dei genitori (principalmente nella madre) si verifica nell'80-85% dei pazienti. I restanti casi sono dovuti principalmente al trasferimento di un cromosoma aggiuntivo (più precisamente del suo braccio lungo) nelle traslocazioni robertsoniane di tipo D/13 e G/13. Sono state riscontrate anche altre varianti citogenetiche (mosaicismo, isocromosoma, traslocazioni non Robertsoniane), ma sono estremamente rare. Il quadro clinico e patoanatomico delle forme trisomiche semplici e delle forme traslocative non differisce.
Riso. 10 Trisomia del cariotipo 13
Il rapporto tra i sessi nella sindrome di Patau è vicino a 1:1. I bambini con la sindrome di Patau nascono con una vera ipoplasia prenatale (25-30% sotto la media), che non può essere spiegata con una lieve prematurità (età gestazionale media 38,3 settimane). Una complicazione caratteristica della gravidanza quando si porta in grembo un feto con la sindrome di Patau è il polidramnios: si verifica in quasi il 50% dei casi di sindrome di Patau.
La sindrome di Patau è caratterizzata da malformazioni congenite multiple del cervello e del viso (Fig. 11).
Questo è un gruppo patogeneticamente singolo di disturbi precoci (e quindi gravi) nella formazione del cervello, dei bulbi oculari, del cervello e delle parti facciali del cranio. La circonferenza del cranio è solitamente ridotta e si verifica la trigonocefalia. Fronte inclinata, bassa; le rime palpebrali sono strette, la canna nasale infossata, i padiglioni auricolari bassi e deformati.
Un sintomo tipico della sindrome di Patau è la labio-palatoschisi (di solito bilaterale). Difetti di più organi interni si trovano sempre in diverse combinazioni: difetti dei setti cardiaci, rotazione incompleta dell'intestino, cisti renali, anomalie degli organi genitali interni, difetti del pancreas. Di norma si osservano polidattilia (più spesso bilaterale e sulle mani) e posizione dei flessori delle mani. La frequenza dei diversi sintomi nei bambini con sindrome di Patau è presentata nella tabella. 4.
Riso. 11 Neonato con sindrome di Patau. Trigonocefalia (b); labio-palatoschisi bilaterale (b); rime palpebrali strette (b); padiglioni auricolari bassi (b) e deformati (a); microgenia (a); posizione dei flessori delle mani
La diagnosi clinica della sindrome di Patau si basa su una combinazione di malformazioni caratteristiche. Se si sospetta la sindrome di Patau, è indicata l'ecografia di tutti gli organi interni.
A causa di gravi malformazioni congenite, la maggior parte dei bambini affetti dalla sindrome di Patau muore nelle prime settimane o mesi (il 95% prima del primo anno). Tuttavia, alcuni pazienti vivono per diversi anni. Inoltre, nei paesi sviluppati c'è la tendenza ad aumentare l'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome di Patau fino a 5 anni (circa il 15% dei bambini) e anche fino a 10 anni (2-3% dei bambini).
Tabella4. Le principali malformazioni congenite nella sindrome di Patau (secondo G. I. Lazyuk)
| Sistema interessato e vizio | Frequenza relativa, % |
| Cranio del viso e del cervello | 96,5 |
| padiglioni auricolari bassi e/o deformati | 80,7 |
| labbro leporino e palatoschisi | 68,7 |
| compreso solo il palato | 10,0 |
| microgenia | 32,8 |
| difetto del cuoio capelluto | 30,8 |
| Sistema muscoloscheletrico | 92,6 |
| polidattilia della mano | 49,0 |
| polidattilia del piede | 35,7 |
| posizione dei flessori delle mani | 44,4 |
| piede a dondolo | 30,3 |
| Sistema nervoso centrale | 83,3 |
| aryencefalia | 63,4 |
| compresa l'oloprosencefalia | 14,5 |
| microcefalia | 58,7 |
| aplasia e ipoplasia del corpo calloso | 19,3 |
| ipoplasia cerebellare | 18,6 |
| comprese ipoplasia e aplasia del verme | 11,7 |
| aplasia e ipoplasia dei nervi e dei tratti ottici | 17,2 |
| Bulbo oculare | 77,1 |
| microftalmia | 70,5 |
| coloboma dell'iride | 35,3 |
| cataratta | 25,9 |
| anoftalmia | 7,5 |
| Il sistema cardiovascolare | 79,4 |
| difetto del setto ventricolare | 49,3 |
| inclusa la componente del difetto combinato | 44,8 |
L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Patau non è specifica: operazioni per malformazioni congenite (secondo indicazioni vitali), trattamento riparativo, cura attenta, prevenzione di raffreddori e malattie infettive. I bambini con la sindrome di Patau hanno quasi sempre una profonda idiozia.
CAPITOLO 5 SINDROME DI VARKANIE - TRISOMIA 8
Il quadro clinico della sindrome da trisomia 8 fu descritto per la prima volta da diversi autori nel 1962 e nel 1963. nei bambini con ritardo mentale, assenza della rotula e altre malformazioni congenite. Dal punto di vista citogenetico è stato accertato il mosaicismo su un cromosoma del gruppo C o O, poiché a quel tempo non esisteva alcuna identificazione individuale dei cromosomi. La trisomia 8 completa è solitamente fatale. Si trovano spesso negli embrioni e nei feti morti prima della nascita. Tra i neonati, la trisomia 8 si manifesta con una frequenza non superiore a 1:5.000, predominano i ragazzi malati (il rapporto tra maschi e femmine è 5:2). La maggior parte dei casi descritti (circa il 90%) sono legati a forme a mosaico. La conclusione sulla trisomia completa nel 10% dei pazienti si è basata sullo studio di un tessuto, che in senso stretto non è sufficiente per escludere il mosaicismo.
Riso. 12 Trisomia 8 (mosaicismo). Labbro inferiore invertito; epico; padiglione auricolare anormale
La trisomia 8 è il risultato di una nuova mutazione (non disgiunzione dei cromosomi) nelle prime fasi della blastula, ad eccezione di rari casi di una nuova mutazione nella gametogenesi. Non sono state riscontrate differenze nel quadro clinico delle forme complete e a mosaico. La gravità del quadro clinico varia ampiamente. Le ragioni di queste variazioni non sono note. Non è stata trovata alcuna correlazione tra la gravità della malattia e la proporzione di cellule trisomiche.
I bambini con trisomia 8 nascono a termine. L'età dei genitori non è distinta dal campione generale
I più caratteristici della malattia sono le deviazioni nella struttura del viso, i difetti del sistema muscolo-scheletrico e del sistema urinario (Fig. 12-14). L'esame clinico rivela fronte sporgente, strabismo, epicanto, occhi infossati, ipertelorismo degli occhi e dei capezzoli, palato alto (a volte schisi), labbra ispessite, labbro inferiore estroflesso, padiglioni auricolari grandi con lobo spesso, contratture articolari, camptodattilia, aplasia della rotula, solchi profondi tra i cuscinetti interdigitali, piega a quattro dita, anomalie dell'ano. L'ecografia rivela anomalie della colonna vertebrale (vertebre aggiuntive, chiusura incompleta del canale spinale), anomalie nella forma e nella posizione delle costole o costole aggiuntive. Nella tabella. 5.6 riassume la frequenza dei singoli sintomi (o difetti) nella trisomia 8.
Nei neonati ci sono da 5 a 15 sintomi o più.
Con la trisomia 8, la prognosi dello sviluppo fisico, mentale e della vita è sfavorevole, sebbene siano stati descritti pazienti di 17 anni. Nel corso del tempo, i pazienti sviluppano ritardo mentale, idrocefalo, ernia inguinale, nuove contratture, aplasia del corpo calloso, nuovi cambiamenti scheletrici (cifosi, scoliosi, anomalie dell'articolazione dell'anca, bacino stretto, spalle strette).
Non esistono cure specifiche. Gli interventi chirurgici vengono eseguiti secondo le indicazioni vitali.
Tabella4. I principali segni della trisomia 8 (secondo G. I. Lazyuk)
| Vizio (segno) | Frequenza relativa, % |
| Ritardo mentale | 97,5 |
| Fronte sporgente | 72,1 |
| volto caratteristico | 83,6 |
| Strabismo | 55,3 |
| epikant | 50,7 |
| Palato alto (o schisi) | 70,9 |
| Labbro inferiore invertito | 80,4 |
| Micrognazia | 79,2 |
| Orecchie con anomalie dei lobi | 77,6 |
| Collo corto e/o rugoso | 57.9 |
| Anomalie scheletriche | 90.7 |
| Anomalie delle costole | 82.5 |
| contratture | 74,0 |
| Camptodattilia | 74,2 |
| Dita lunghe | 71,4 |
| clinodattilia | 61,4 |
| Scoliosi | 74,0 |
| spalle strette | 64,1 |
| bacino stretto | 76,3 |
| Aplasia (ipoplasia) della rotula | 60,7 |
| Anomalie dell'articolazione dell'anca | 62,5 |
| Anomalie nella posizione delle dita dei piedi | 84,1 |
| Solchi profondi tra i cuscinetti interdigitali | 85,5 |
| Piede equino | 32,2 |
| Ernia inguinale | 51,0 |
| criptorchidismo | 73,2 |
CAPITOLO 6 TRISOMIA X (47, XXX)
Trisomia-X. La trisomia-X è stata descritta per la prima volta da P. Jacobs et al. nel 1959. Tra le neonate, la frequenza della sindrome è 1:1000 (0,1%), e tra i ritardati mentali - 0,59%. Le donne con un cariotipo 47, XXX in forma intera o a mosaico hanno uno sviluppo fisico e mentale sostanzialmente normale. Molto spesso, tali individui vengono rilevati per caso durante l'esame. Ciò si spiega con il fatto che nelle cellule due cromosomi X sono eterocromatinizzati (due corpi della cromatina sessuale) e solo uno, come nella donna normale, funziona. Un cromosoma X in più raddoppia il rischio di sviluppare una sorta di psicosi con l’età. Di norma, una donna con un cariotipo XXX non presenta anomalie nello sviluppo sessuale, tali individui hanno una fertilità normale, sebbene sia aumentato il rischio di anomalie cromosomiche nella prole e di aborti spontanei. Lo sviluppo intellettuale è normale o al limite inferiore della norma. Solo alcune donne con trisomia X presentano disturbi riproduttivi (amenorrea secondaria, dismenorrea, menopausa precoce, ecc.). Anomalie nello sviluppo degli organi genitali esterni (segni di disembriogenesi) si riscontrano solo con un esame approfondito, non sono molto pronunciate e quindi non servono come motivo per cui le donne visitano un medico.
Il rischio di avere un bambino affetto da trisomia X è maggiore nelle madri anziane. Per le donne fertili con cariotipo 47,XXX, il rischio di avere un figlio con lo stesso cariotipo è basso. Sembra che esista un meccanismo protettivo che impedisce la formazione o la sopravvivenza di gameti o zigoti aneuploidi.
Le varianti della sindrome da polisomia X senza cromosoma Y con un numero superiore a 3 sono rare. Con un aumento del numero di cromosomi X aggiuntivi, aumenta il grado di deviazione dalla norma. Nelle donne con tetrasomia e pentasomia vengono descritte deviazioni dello sviluppo mentale, dismorfismi craniofacciali, anomalie dei denti, dello scheletro e degli organi genitali, ma anche le donne con tetrasomia sul cromosoma X hanno figli.
Riso. 16 Cariotipo di una donna con sindrome della trisomia X
CONCLUSIONI
Nel lavoro presentato sono state considerate le sindromi trisomiche: sindrome di Down - trisomia 21, sindrome di Edwards - trisomia 18, sindrome di Patau - trisomia 13, sindrome di Varkani - trisomia 8 e sindrome trisomia X. Vengono descritte le loro manifestazioni cliniche e genetiche, i possibili rischi.
· Tra i neonati, la trisomia del 21° cromosoma, o sindrome di Down, è la più comune (2n + 1 = 47). Questa anomalia, che prende il nome dal medico che la descrisse per primo nel 1866, è causata dalla mancata giunzione del cromosoma 21.
La trisomia 16 è comune negli esseri umani (più dell'1% delle gravidanze). Tuttavia, la conseguenza di questa trisomia è un aborto spontaneo nel primo trimestre.
· La sindrome di Down e anomalie cromosomiche simili sono più comuni nei bambini nati da donne anziane. La ragione esatta di ciò non è nota, ma sembra essere correlata all'età degli ovuli della madre.
· Sindrome di Edwards: all'esame citogenetico si riscontra solitamente una trisomia regolare18. Circa il 10% della trisomia 18 è dovuto a mosaicismo o riarrangiamenti sbilanciati, più spesso traslocazioni robertsoniane.
· Sindrome di Patau: trisomia 13 semplice completa dovuta alla mancata disgiunzione dei cromosomi durante la meiosi in uno dei genitori.
Altri casi sono dovuti principalmente al trasferimento di un cromosoma aggiuntivo (più precisamente del suo braccio lungo) in traslocazioni robertsoniane.Sono state riscontrate anche altre varianti citogenetiche (mosaicismo, isocromosoma, traslocazioni non-robertsoniane), ma sono estremamente rare.
Sindrome di Varkani: il quadro clinico della sindrome da trisomia 8 fu descritto per la prima volta da diversi autori nel 1962 e nel 1963. nei bambini con ritardo mentale, assenza della rotula e altre malformazioni congenite. Il mosaicismo sul cromosoma 8 è stato accertato citogeneticamente.
· Sindrome da trisomia XXX di una donna senza caratteristiche fenotipiche, il 75% ha un ritardo mentale di vario grado, alalia.
ELENCO DELLA LETTERATURA USATA
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6. Shevchenko V.A. Genetica umana: un libro di testo per le università / V.A. Shevchenko, N.A. Topornina, N.S. Stvolinskaya. – M.: Vlados, 2002.
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APPLICAZIONE
Dermatoglifi e sindromi
Riso. 1 Dermatoglifi nella sindrome di Down
1. La predominanza degli anelli ulnari sulle dita, spesso 10 anelli, anelli alti a forma di lettera L;
2. anelli radiali su 4-5 dita;
3. grandi anse ulnari nell'area ipotenare in associazione con (4);
4. triradi assiali alti;
5. aumento della frequenza dei pattern tenari;
7. frequenza (occorrenza) ridotta dei pattern sul 4° pad interdigitale;
8. orientamento trasversale delle principali linee palmari;
9. l'estremità della linea palmare principale "D" nel campo 11 o sul bordo radiale del palmo;
10. la linea palmare principale "C" forma un anello sul 3° cuscinetto interdigitale;
11. spesso assenza della linea palmare principale "C" o della sua variante abortiva (X);
12. piega in flessione singola del palmo;
13. Piega di flessione di Sydney;
14. Unica piega di flessione del mignolo;
15. Ansa peroneale sul piede;
16. configurazione dell'arco tibiale sulla punta dell'alluce; (segno estremamente raro nella norma);
17. ansa distale con un punteggio basso (ansa stretta) sul polpastrello di 1 dito;
18. piedi (normalmente questo anello ha un ampio numero di creste);
19. ansa distale sul 4° cuscinetto interdigitale del piede;
20. dissociazione delle capesante.
Riso. 2 Dermatoglifi nella sindrome di Patau (trisomia 13)
1. Maggiore frequenza degli archi;
2. aumento della frequenza delle spire radiali;
3. aumento della frequenza del pattern sul 3° pad interdigitale;
4. ridotta frequenza dei pattern sul 4° pad interdigitale;
5. triraggio assiale alto del palmo;
6. pattern frequenti nell'area tenare;
7. spostamento radiale del triraggio "a", che è relativo alla (8);
8. aumento del punteggio del pettine "a-b";
9. terminazione radiale delle principali linee palmari;
10. la sola piega in flessione dei palmi è molto comune;
11. modelli frequenti come arco peroneale e arco peroneale a forma di S sul piede;
12 dissociazione delle creste.
Riso. 3 Dermatoglifi nella sindrome del "mosaicismo della trisomia 8"
1. aumento della frequenza dell’arco;
2. i riccioli sono meno comuni, ma spesso presenti contemporaneamente alla presenza di motivi ad arco sulle dita;
3. aumentata la frequenza dei pattern sulla tenar;
4. ridotta frequenza dei disegni sull'ipotenar;
5. maggiore frequenza dei pattern sul 2° pad interdigitale;
6. aumento della frequenza dei pattern sul 3° pad interdigitale;
7. aumento della frequenza dei pattern sul 4° pad interdigitale;
8. l'unica piega di flessione del palmo;
9. aumento della frequenza degli archi su 1 dito;
10. aumento della frequenza dei riccioli sulla punta di 1 dito;
11. maggiore complessità dei modelli del piede;
12 pieghe profonde di flessione longitudinale del piede.
PROBLEMI GENERALI
Le malattie cromosomiche sono un ampio gruppo di malattie ereditarie con molteplici malformazioni congenite. Si basano su mutazioni cromosomiche o genomiche. Questi due diversi tipi di mutazioni vengono collettivamente definiti "anomalie cromosomiche" per brevità.
L'identificazione nosologica di almeno tre malattie cromosomiche come sindromi cliniche di disturbi congeniti dello sviluppo è stata effettuata prima che fosse stabilita la loro natura cromosomica.
La malattia più comune, la trisomia 21, fu descritta clinicamente nel 1866 dal pediatra inglese L. Down e fu chiamata "sindrome di Down". In futuro, la causa della sindrome è stata ripetutamente sottoposta ad analisi genetica. Sono state avanzate ipotesi su una mutazione dominante, su un'infezione congenita, sulla natura cromosomica.
La prima descrizione clinica della sindrome della monosomia del cromosoma X come forma separata della malattia è stata fatta dal medico russo N.A. Anche Shereshevskij nel 1925 e nel 1938 G. Turner descrissero questa sindrome. Con il nome di questi scienziati, la monosomia sul cromosoma X è chiamata sindrome di Shereshevsky-Turner. Nella letteratura straniera viene utilizzato principalmente il nome "sindrome di Turner", sebbene nessuno contesti il merito di N.A. Shereshevskij.
Le anomalie nel sistema dei cromosomi sessuali negli uomini (trisomia XXY) come sindrome clinica furono descritte per la prima volta da G. Klinefelter nel 1942.
Queste malattie divennero oggetto dei primi studi clinici e citogenetici condotti nel 1959. Decifrando l'eziologia della sindrome di Down, Shereshevsky-Turner e Klinefelter aprirono un nuovo capitolo nella medicina: le malattie cromosomiche.
Negli anni '60 del XX secolo. Grazie all’ampio impiego degli studi citogenetici nella clinica, la citogenetica clinica ha assunto completamente la forma di una specialità. Il ruolo del cro-
* Corretto e integrato con la partecipazione del Dr. Biol. Scienze I.N. Lebedev.
mutazioni mosomiali e genomiche nella patologia umana, è stata decifrata l'eziologia cromosomica di molte sindromi di malformazioni congenite, è stata determinata la frequenza delle malattie cromosomiche tra i neonati e degli aborti spontanei.
Insieme allo studio delle malattie cromosomiche come condizioni congenite, è iniziata un'intensa ricerca citogenetica in oncologia, soprattutto nella leucemia. Il ruolo dei cambiamenti cromosomici nella crescita del tumore si è rivelato molto significativo.
Con il miglioramento dei metodi citogenetici, in particolare la colorazione differenziale e la citogenetica molecolare, si sono aperte nuove opportunità per rilevare sindromi cromosomiche precedentemente non descritte e stabilire una relazione tra cariotipo e fenotipo con piccoli cambiamenti nei cromosomi.
Come risultato di uno studio approfondito dei cromosomi umani e delle malattie cromosomiche per 45-50 anni, si è sviluppata una dottrina della patologia cromosomica, che è di grande importanza nella medicina moderna. Questa direzione in medicina comprende non solo le malattie cromosomiche, ma anche la patologia prenatale (aborti spontanei, aborti spontanei), nonché la patologia somatica (leucemia, malattia da radiazioni). Il numero dei tipi descritti di anomalie cromosomiche si avvicina a 1.000, di cui diverse centinaia di forme hanno un quadro clinicamente definito e sono chiamate sindromi. La diagnosi di anomalie cromosomiche è necessaria nella pratica di medici di varie specialità (genetista, ostetrico-ginecologo, pediatra, neuropatologo, endocrinologo, ecc.). Tutti i moderni ospedali multidisciplinari (più di 1000 posti letto) nei paesi sviluppati dispongono di laboratori di citogenetica.
L'importanza clinica della patologia cromosomica può essere giudicata dalla frequenza delle anomalie presentate nella tabella. 5.1 e 5.2.
Tabella 5.1. Frequenza approssimativa dei neonati con anomalie cromosomiche
Tabella 5.2. Risultati alla nascita ogni 10.000 gravidanze
Come si vede dalle tabelle, le sindromi citogenetiche rappresentano una grande percentuale delle perdite riproduttive (50% tra gli aborti spontanei del primo trimestre), delle malformazioni congenite e del sottosviluppo mentale. In generale, le anomalie cromosomiche si verificano nello 0,7-0,8% dei nati vivi e nelle donne che partoriscono dopo i 35 anni la probabilità di avere un bambino con una patologia cromosomica aumenta al 2%.
EZIOLOGIA E CLASSIFICAZIONE
I fattori eziologici della patologia cromosomica sono tutti i tipi di mutazioni cromosomiche e alcune mutazioni genomiche. Sebbene le mutazioni genomiche nel mondo animale e vegetale siano diverse, negli esseri umani sono stati riscontrati solo 3 tipi di mutazioni genomiche: tetraploidia, triploidia e aneuploidia. Di tutte le varianti di aneuploidia, si trova solo la trisomia per gli autosomi, la polisomia per i cromosomi sessuali (tri-, tetra- e pentasomie) e solo la monosomia X deriva dalla monosomia.
Per quanto riguarda le mutazioni cromosomiche, nell'uomo sono state riscontrate tutte le loro tipologie (delezioni, duplicazioni, inversioni, traslocazioni). Dal punto di vista clinico e citogenetico cancellazione in uno dei cromosomi omologhi significa mancanza di un sito o monosomia parziale per questo sito, e duplicazione- trisomia eccessiva o parziale. I moderni metodi di citogenetica molecolare consentono di rilevare piccole delezioni a livello genico.
Reciproco(reciproco) traslocazione senza perdita di parti dei cromosomi coinvolti si chiama equilibrato. Come l'inversione, non porta a manifestazioni patologiche nel portatore. Tuttavia
come risultato di complessi meccanismi di crossover e riduzione del numero di cromosomi durante la formazione dei gameti, si possono formare portatori di traslocazioni e inversioni bilanciate gameti sbilanciati, quelli. gameti con disomia parziale o con nullisomia parziale (normalmente ogni gamete è monosomico).
La traslocazione tra due cromosomi acrocentrici, con la perdita dei loro bracci corti, porta alla formazione di un cromosoma meta o submetacentrico invece di due acrocentrici. Tali traslocazioni vengono chiamate Robertsoniano. Formalmente, i loro portatori hanno la monosomia sui bracci corti di due cromosomi acrocentrici. Tuttavia, tali portatori sono sani, perché la perdita dei bracci corti di due cromosomi acrocentrici è compensata dal lavoro degli stessi geni nei restanti 8 cromosomi acrocentrici. I portatori di traslocazioni robertsoniane possono formare 6 tipi di gameti (Fig. 5.1), ma i gameti nullisomi dovrebbero portare alla monosomia per gli autosomi nello zigote e tali zigoti non si sviluppano.
Riso. 5.1. Tipi di gameti nei portatori della traslocazione robertsoniana 21/14: 1 - monosomia 14 e 21 (normale); 2 - monosomia 14 e 21 con traslocazione robertsoniana; 3 - disomia 14 e monosomia 21; 4 - disomia 21, monosomia 14; 5 - nullisomia 21; 6 - nullisomia 14
Il quadro clinico delle forme semplici e di traslocazione della trisomia per i cromosomi acrocentrici è lo stesso.
Nel caso di delezioni terminali in entrambi i bracci del cromosoma, cromosoma ad anello. Un individuo che eredita un cromosoma ad anello da uno dei genitori avrà una monosomia parziale alle due estremità del cromosoma.
Riso. 5.2. Isocromosomi X lungo il braccio lungo e corto
A volte una rottura cromosomica passa attraverso il centromero. Ciascun braccio, reciso dopo la replicazione, ha due cromatidi fratelli collegati dal resto del centromero. I cromatidi fratelli dello stesso braccio diventano bracci dello stesso cronografo
mosomi (Fig. 5.2). Dalla successiva mitosi, questo cromosoma inizia a replicarsi e ad essere trasmesso da cellula a cellula come unità indipendente insieme al resto dell'insieme dei cromosomi. Tali cromosomi sono chiamati isocromosomi. Hanno lo stesso insieme di geni sulle spalle. Qualunque sia il meccanismo di formazione degli isocromosomi (non è stato ancora del tutto chiarito), la loro presenza causa patologia cromosomica, perché si tratta sia di monosomia parziale (per il braccio mancante) che di trisomia parziale (per il braccio attuale).
La classificazione della patologia cromosomica si basa su 3 principi che consentono di caratterizzare con precisione la forma della patologia cromosomica e le sue varianti nel soggetto.
Il primo principio è caratterizzazione di una mutazione cromosomica o genomica(triploidia, trisomia semplice sul cromosoma 21, monosomia parziale, ecc.) tenendo conto di un cromosoma specifico. Questo principio può essere chiamato eziologico.
Il quadro clinico della patologia cromosomica è determinato, da un lato, dal tipo di mutazione genomica o cromosomica, dall'altro
cromosoma individuale dall'altro. La suddivisione nosologica della patologia cromosomica si basa quindi sul principio eziologico e patogenetico: per ciascuna forma di patologia cromosomica si stabilisce quale struttura è coinvolta nel processo patologico (cromosoma, segmento) e in cosa consiste la malattia genetica (mancanza o eccesso di materiale cromosomico). La differenziazione della patologia cromosomica sulla base del quadro clinico non è significativa, poiché diverse anomalie cromosomiche sono caratterizzate da un'ampia comunanza di disturbi dello sviluppo.
Il secondo principio è determinazione del tipo di cellule in cui si è verificata la mutazione(nei gameti o nello zigote). Le mutazioni gametiche portano a forme complete di malattie cromosomiche. In tali individui, tutte le cellule portano un'anomalia cromosomica ereditata dal gamete.
Se un'anomalia cromosomica si verifica nello zigote o nelle prime fasi della scissione (tali mutazioni sono chiamate somatiche, in contrasto con gametiche), allora un organismo si sviluppa con cellule di diverse costituzioni cromosomiche (due tipi o più). Tali forme di malattie cromosomiche sono chiamate mosaico.
Per la comparsa delle forme a mosaico, che coincidono con le forme complete nel quadro clinico, è necessario almeno il 10% di cellule con un insieme anomalo.
Il terzo principio è identificazione della generazione in cui è avvenuta la mutazione: si è ricomparsa nei gameti di genitori sani (casi sporadici) o i genitori avevano già tale anomalia (forme ereditarie o familiari).
DI malattie cromosomiche ereditarie si dice quando la mutazione è presente nelle cellule del genitore, gonadi comprese. Può anche trattarsi di trisomia. Ad esempio, gli individui con sindrome di Down e triplo-X producono gameti normali e disomici. Questa origine dei gameti disomici è una conseguenza della non disgiunzione secondaria, cioè Non disgiunzione cromosomica in un individuo con trisomia. La maggior parte dei casi ereditari di malattie cromosomiche sono associati a traslocazioni robertsoniane, traslocazioni reciproche bilanciate tra due (raramente più) cromosomi e inversioni nei genitori sani. Anomalie cromosomiche clinicamente significative in questi casi sono sorte in connessione con complessi riarrangiamenti dei cromosomi durante la meiosi (coniugazione, incrocio).
Pertanto, per una diagnosi accurata della malattia cromosomica, è necessario determinare:
Tipo di mutazione;
Il cromosoma coinvolto nel processo;
Forma (intera o mosaico);
La presenza in un albero genealogico è sporadica o ereditaria.
Tale diagnosi è possibile solo con un esame citogenetico del paziente e talvolta dei suoi genitori e fratelli.
EFFETTI DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE NELL'ONTOGENESI
Le anomalie cromosomiche causano una violazione dell'equilibrio genetico complessivo, della coordinazione nel lavoro dei geni e della regolazione sistemica che si sono sviluppati durante l'evoluzione di ciascuna specie. Non sorprende che gli effetti patologici delle mutazioni cromosomiche e genomiche si manifestino in tutte le fasi dell'ontogenesi e, forse, anche a livello dei gameti, influenzandone la formazione (soprattutto negli uomini).
Gli esseri umani sono caratterizzati da un'alta frequenza di perdite riproduttive nelle prime fasi dello sviluppo post-impianto dovute a mutazioni cromosomiche e genomiche. Informazioni dettagliate sulla citogenetica dello sviluppo embrionale umano possono essere trovate nel libro di V.S. Baranova e T.V. Kuznetsova (vedi letteratura consigliata) o nell'articolo di I.N. Lebedev "Citogenetica dello sviluppo embrionale umano: aspetti storici e concezione moderna" su CD.
Lo studio degli effetti primari delle anomalie cromosomiche iniziò all'inizio degli anni '60, poco dopo la scoperta delle malattie cromosomiche, e continua ancora oggi. Gli effetti principali delle anomalie cromosomiche si manifestano in due varianti interconnesse: letalità e malformazioni congenite.
Mortalità
Esistono prove convincenti che gli effetti patologici delle anomalie cromosomiche iniziano a manifestarsi già dallo stadio dello zigote, essendo uno dei principali fattori della morte intrauterina, che è piuttosto elevata negli esseri umani.
È difficile identificare completamente il contributo quantitativo delle anomalie cromosomiche alla morte di zigoti e blastocisti (le prime 2 settimane dopo la fecondazione), poiché durante questo periodo la gravidanza non viene diagnosticata né clinicamente né in laboratorio. Tuttavia, alcune informazioni sulla diversità dei disturbi cromosomici nelle prime fasi dello sviluppo embrionale possono essere ottenute dai risultati della diagnosi genetica preimpianto delle malattie cromosomiche, effettuata nell'ambito delle procedure di inseminazione artificiale. Utilizzando metodi di analisi citogenetica molecolare, è stato dimostrato che la frequenza dei disturbi cromosomici numerici negli embrioni preimpianto varia tra il 60 e l'85% a seconda dei gruppi di pazienti esaminati, della loro età, delle indicazioni per la diagnosi e del numero di cromosomi analizzati durante ibridazione fluorescente. sul posto(FISH) sui nuclei interfasici dei singoli blastomeri. Fino al 60% degli embrioni allo stadio di morula a 8 cellule hanno una costituzione cromosomica a mosaico e dall'8 al 17% degli embrioni, secondo l'ibridazione genomica comparativa (CGH), hanno un cariotipo caotico: diversi blastomeri in tali embrioni portano diverse varianti dei disordini numerici dei cromosomi. Tra le anomalie cromosomiche negli embrioni preimpianto, sono state rivelate trisomia, monosomia e persino nullisomia degli autosomi, tutte le possibili varianti di violazioni del numero di cromosomi sessuali, nonché casi di tri e tetraploidia.
Un livello così elevato di anomalie del cariotipo e la loro diversità, ovviamente, influenzano negativamente il successo delle fasi pre-impianto dell'ontogenesi, interrompendo i processi morfogenetici chiave. Circa il 65% degli embrioni con anomalie cromosomiche interrompe il proprio sviluppo già nella fase di compattazione della morula.
Tali casi di arresto precoce dello sviluppo possono essere spiegati dal fatto che la rottura dell'equilibrio genomico dovuta allo sviluppo di una particolare forma di anomalia cromosomica porta alla discordanza dell'accensione e dello spegnimento dei geni nel corrispondente stadio di sviluppo (fattore tempo ) o nel luogo corrispondente della blastocisti (fattore spaziale). Ciò è abbastanza comprensibile: poiché circa 1000 geni localizzati in tutti i cromosomi sono coinvolti nei processi di sviluppo nelle fasi iniziali, l'anomalia cromosomica
La malia interrompe l'interazione dei geni e inattiva alcuni processi di sviluppo specifici (interazioni intercellulari, differenziazione cellulare, ecc.).
Numerosi studi citogenetici sul materiale di aborti spontanei, aborti e nati morti consentono di giudicare oggettivamente gli effetti di vari tipi di anomalie cromosomiche nel periodo prenatale dello sviluppo individuale. L'effetto letale o dismorfogenetico delle anomalie cromosomiche si riscontra in tutte le fasi dell'ontogenesi intrauterina (impianto, embriogenesi, organogenesi, crescita e sviluppo del feto). Il contributo totale delle anomalie cromosomiche alla morte intrauterina (dopo l'impianto) nell'uomo è del 45%. Inoltre, quanto prima si interrompe la gravidanza, tanto più è probabile che ciò sia dovuto ad anomalie nello sviluppo dell'embrione causate da uno squilibrio cromosomico. Negli aborti di 2-4 settimane (embrione e sue membrane), anomalie cromosomiche si riscontrano nel 60-70% dei casi. Nel primo trimestre di gestazione, anomalie cromosomiche si verificano nel 50% degli aborti. Nei feti di aborti del II trimestre tali anomalie si riscontrano nel 25-30% dei casi e nei feti che muoiono dopo la 20a settimana di gestazione nel 7% dei casi.
Tra i feti morti perinatalmente, la frequenza delle anomalie cromosomiche è del 6%.
Le forme più gravi di squilibrio cromosomico si riscontrano negli aborti precoci. Si tratta di poliploidie (25%), trisomie complete per autosomi (50%). Le trisomie per alcuni autosomi (1; 5; 6; 11; 19) sono estremamente rare anche negli embrioni e nei feti eliminati, il che indica il grande significato morfogenetico dei geni in questi autosomi. Queste anomalie interrompono lo sviluppo nel periodo preimpianto o interrompono la gametogenesi.
L'elevato significato morfogenetico degli autosomi è ancora più pronunciato nella monosomia autosomica completa. Questi ultimi si ritrovano raramente anche nel materiale degli aborti spontanei precoci a causa dell'effetto letale di un tale squilibrio.
Malformazioni congenite
Se un'anomalia cromosomica non ha un effetto letale nelle prime fasi dello sviluppo, le sue conseguenze si manifestano sotto forma di malformazioni congenite. Quasi tutte le anomalie cromosomiche (eccetto quelle bilanciate) portano a malformazioni congenite
sviluppo, le cui combinazioni sono note come forme nosologiche di malattie e sindromi cromosomiche (sindrome di Down, sindrome di Wolf-Hirshhorn, grido di gatto, ecc.).
Gli effetti causati dai disomogenei uniparentali possono essere trovati più dettagliatamente sul CD nell'articolo di S.A. Nazarenko "Malattie ereditarie determinate da disomi uniparentali e loro diagnostica molecolare".
Effetti delle anomalie cromosomiche nelle cellule somatiche
Il ruolo delle mutazioni cromosomiche e genomiche non si limita alla loro influenza sullo sviluppo di processi patologici nei primi periodi dell'ontogenesi (mancato concepimento, aborto spontaneo, natimortalità, malattia cromosomica). I loro effetti possono essere rintracciati per tutta la vita.
Le anomalie cromosomiche che si verificano nelle cellule somatiche nel periodo postnatale possono causare varie conseguenze: rimanere neutrali per la cellula, causare la morte cellulare, attivare la divisione cellulare, cambiare funzione. Le anomalie cromosomiche si verificano costantemente nelle cellule somatiche con una bassa frequenza (circa il 2%). Normalmente, tali cellule vengono eliminate dal sistema immunitario se si manifestano come estranee. Tuttavia, in alcuni casi (attivazione di oncogeni durante traslocazioni, delezioni), le anomalie cromosomiche causano una crescita maligna. Ad esempio, una traslocazione tra i cromosomi 9 e 22 causa la leucemia mieloide. L'irradiazione e gli agenti mutageni chimici inducono aberrazioni cromosomiche. Tali cellule muoiono e, insieme all'azione di altri fattori, contribuiscono allo sviluppo della malattia da radiazioni e dell'aplasia del midollo osseo. Esistono prove sperimentali dell'accumulo di cellule con aberrazioni cromosomiche durante l'invecchiamento.
PATOGENESI
Nonostante la buona conoscenza della clinica e della citogenetica delle malattie cromosomiche, la loro patogenesi, anche in termini generali, non è ancora chiara. Non è stato sviluppato uno schema generale per lo sviluppo di processi patologici complessi causati da anomalie cromosomiche e che portano alla comparsa dei fenotipi più complessi delle malattie cromosomiche. Un collegamento chiave nello sviluppo della malattia cromosomica in qualsiasi
il modulo non è stato trovato. Alcuni autori suggeriscono che questo collegamento sia uno squilibrio nel genotipo o una violazione dell'equilibrio genetico complessivo. Tuttavia, tale definizione non fornisce nulla di costruttivo. Lo squilibrio genotipico è una condizione, non un collegamento nella patogenesi; deve essere realizzato attraverso alcuni specifici meccanismi biochimici o cellulari nel fenotipo (quadro clinico) della malattia.
La sistematizzazione dei dati sui meccanismi dei disturbi nelle malattie cromosomiche mostra che in qualsiasi trisomia e monosomia parziale si possono distinguere 3 tipi di effetti genetici: specifici, semi-specifici e non specifici.
Specifica gli effetti dovrebbero essere associati ad una variazione nel numero dei geni strutturali che codificano per la sintesi proteica (con la trisomia il loro numero aumenta, con la monosomia diminuisce). Numerosi tentativi di scoprire effetti biochimici specifici hanno confermato questa posizione solo per pochi geni o per i loro prodotti. Spesso, con i disordini cromosomici numerici, non vi è alcun cambiamento strettamente proporzionale nel livello di espressione genica, che è spiegato dallo squilibrio di complessi processi regolatori nella cellula. Pertanto, gli studi su pazienti con sindrome di Down hanno permesso di identificare 3 gruppi di geni localizzati sul cromosoma 21, a seconda dei cambiamenti nel livello della loro attività durante la trisomia. Il primo gruppo comprendeva geni, il cui livello di espressione supera significativamente il livello di attività nelle cellule disomiche. Si presume che siano questi geni a determinare la formazione dei principali segni clinici della sindrome di Down, registrati in quasi tutti i pazienti. Il secondo gruppo era costituito da geni il cui livello di espressione si sovrappone parzialmente al livello di espressione in un cariotipo normale. Si ritiene che questi geni determinino la formazione di segni variabili della sindrome, che non si osservano in tutti i pazienti. Infine, il terzo gruppo comprendeva geni il cui livello di espressione nelle cellule disomiche e trisomiche era praticamente lo stesso. Apparentemente questi geni hanno meno probabilità di essere coinvolti nella formazione delle caratteristiche cliniche della sindrome di Down. Da notare che solo il 60% dei geni localizzati sul cromosoma 21 ed espressi nei linfociti e il 69% dei geni espressi nei fibroblasti appartenevano ai primi due gruppi. Alcuni esempi di tali geni sono riportati nella tabella. 5.3.
Tabella 5.3. Geni dose-dipendenti che determinano la formazione dei segni clinici della sindrome di Down nella trisomia 21
Fine della tabella 5.3
Lo studio biochimico del fenotipo delle malattie cromosomiche non ha ancora portato alla comprensione delle vie patogenesi dei disturbi congeniti della morfogenesi derivanti da anomalie cromosomiche nel senso ampio del termine. Le anomalie biochimiche rilevate sono ancora difficili da associare alle caratteristiche fenotipiche delle malattie a livello di organi e sistemi. Non sempre una variazione nel numero di alleli di un gene provoca una variazione proporzionale nella produzione della proteina corrispondente. Nella malattia cromosomica, l'attività di altri enzimi o la quantità di proteine, i cui geni sono localizzati su cromosomi non coinvolti nello squilibrio, cambiano sempre in modo significativo. In nessun caso è stata trovata una proteina marcatore nelle malattie cromosomiche.
Effetti semi-specifici nelle malattie cromosomiche possono essere dovute a una variazione del numero di geni che normalmente si presentano sotto forma di numerose copie. Questi geni includono geni per rRNA e tRNA, proteine istoniche e ribosomiali, proteine contrattili actina e tubulina. Queste proteine normalmente controllano le fasi chiave del metabolismo cellulare, dei processi di divisione cellulare e delle interazioni intercellulari. Quali sono gli effetti fenotipici di uno squilibrio in questo
gruppi di geni, come venga compensata la loro carenza o eccesso, è ancora sconosciuto.
Effetti non specifici le anomalie cromosomiche sono associate a cambiamenti nell'eterocromatina nella cellula. L’importante ruolo dell’eterocromatina nella divisione cellulare, nella crescita cellulare e in altre funzioni biologiche è fuori dubbio. Pertanto, gli effetti aspecifici e parzialmente semispecifici ci avvicinano ai meccanismi cellulari della patogenesi, che certamente svolgono un ruolo importante nelle malformazioni congenite.
Una grande quantità di materiale fattuale consente di confrontare il fenotipo clinico della malattia con i cambiamenti citogenetici (correlazioni fenocariotipiche).
Comune a tutte le forme di malattie cromosomiche è la molteplicità delle lesioni. Si tratta di dismorfie craniofacciali, malformazioni congenite degli organi interni ed esterni, lenta crescita e sviluppo intrauterino e postnatale, ritardo mentale, disfunzioni del sistema nervoso, endocrino e immunitario. Con ciascuna forma di malattia cromosomica si osservano 30-80 deviazioni diverse, parzialmente sovrapposte (coincidenti) con diverse sindromi. Solo un piccolo numero di malattie cromosomiche si manifesta con una combinazione rigorosamente definita di anomalie dello sviluppo, che viene utilizzata nella diagnostica clinica e patologico-anatomica.
La patogenesi delle malattie cromosomiche si sviluppa nel primo periodo prenatale e continua nel periodo postnatale. Molteplici malformazioni congenite come principale manifestazione fenotipica delle malattie cromosomiche si formano all'inizio dell'embriogenesi, pertanto, nel periodo dell'ontogenesi postnatale, tutte le principali malformazioni sono già presenti (ad eccezione delle malformazioni degli organi genitali). Il danno precoce e multiplo ai sistemi corporei spiega alcune comunanze del quadro clinico di varie malattie cromosomiche.
Manifestazione fenotipica di anomalie cromosomiche, ad es. La formazione del quadro clinico dipende dai seguenti fattori principali:
L'individualità del cromosoma o della sua sezione coinvolta nell'anomalia (un insieme specifico di geni);
Tipo di anomalia (trisomia, monosomia; completa, parziale);
La dimensione del materiale mancante (con delezione) o in eccesso (con trisomia parziale);
Il grado di mosaicità del corpo nelle cellule aberranti;
Il genotipo dell'organismo;
Condizioni ambientali (intrauterine o postnatali).
Il grado di deviazioni nello sviluppo dell'organismo dipende dalle caratteristiche qualitative e quantitative dell'anomalia cromosomica ereditaria. Nello studio dei dati clinici sull'uomo, il valore biologico relativamente basso delle regioni eterocromatiche dei cromosomi, dimostrato in altre specie, è pienamente confermato. Trisomie complete nei nati vivi si osservano solo negli autosomi ricchi di eterocromatina (8; 9; 13; 18; 21). Spiega anche la polisomia (fino alla pentasomia) sui cromosomi sessuali, in cui il cromosoma Y ha pochi geni e i cromosomi X aggiuntivi sono eterocromatinizzati.
Il confronto clinico tra le forme complete e quelle a mosaico della malattia mostra che le forme a mosaico sono in media più facili. Apparentemente ciò è dovuto alla presenza di cellule normali, che compensano parzialmente lo squilibrio genetico. Nella prognosi individuale non esiste una relazione diretta tra la gravità del decorso della malattia e il rapporto tra cloni anormali e normali.
Poiché le correlazioni feno- e cariotipiche vengono studiate per diverse lunghezze della mutazione cromosomica, risulta che le manifestazioni più specifiche per una particolare sindrome sono dovute a deviazioni nel contenuto di segmenti relativamente piccoli di cromosomi. Uno squilibrio in una quantità significativa di materiale cromosomico rende il quadro clinico più aspecifico. Pertanto, i sintomi clinici specifici della sindrome di Down si manifestano nella trisomia lungo il segmento del braccio lungo del cromosoma 21q22.1. Per lo sviluppo della sindrome del "grido di gatto" nelle delezioni del braccio corto dell'autosoma 5, la parte centrale del segmento (5p15) è più importante. I tratti caratteristici della sindrome di Edwards sono associati alla trisomia del segmento cromosomico 18q11.
Ciascuna malattia cromosomica è caratterizzata da polimorfismo clinico, dovuto al genotipo dell'organismo e alle condizioni ambientali. Le variazioni nelle manifestazioni della patologia possono essere molto ampie: da un effetto letale a lievi anomalie dello sviluppo. Quindi, nel 60-70% dei casi di trisomia 21 termina con la morte nel periodo prenatale, nel 30% dei casi i bambini nascono con la sindrome di Down, che presenta varie manifestazioni cliniche. Monosomia sul cromosoma X nei neonati (Shereshevskij-
Turner) - questo è il 10% di tutti gli embrioni monosomici del cromosoma X (il resto muore) e se prendiamo in considerazione la morte pre-impianto degli zigoti X0, i nati vivi con sindrome di Shereshevsky-Turner costituiscono solo l'1%.
Nonostante l'insufficiente comprensione dei modelli di patogenesi delle malattie cromosomiche in generale, alcuni anelli della catena generale di eventi nello sviluppo delle forme individuali sono già noti e il loro numero è in costante aumento.
CARATTERISTICHE CLINICHE E CITOGENETE DELLE MALATTIE CROMOSOMICHE PIÙ COMUNI
Sindrome di Down
La sindrome di Down, la trisomia 21, è la malattia cromosomica più studiata. La frequenza della sindrome di Down tra i neonati è di 1:700-1:800, non presenta alcuna differenza temporale, etnica o geografica a parità di età dei genitori. La frequenza delle nascite di bambini con sindrome di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre (Fig. 5.3).
Con l’età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, nelle donne di 45 anni, è circa il 3%. Un'alta frequenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono prematuramente (fino a 18 anni di età). Pertanto, per confrontare la frequenza di nascita di bambini con sindrome di Down nella popolazione, è necessario tenere conto della distribuzione delle donne che partoriscono per età (la percentuale di donne che partoriscono dopo i 30-35 anni sul numero totale di donne donne che partoriscono). Questa distribuzione a volte cambia entro 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, con un brusco cambiamento nella situazione economica del paese). È noto un aumento della frequenza della sindrome di Down con l’aumentare dell’età materna, ma la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nascono ancora da madri di età inferiore ai 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto alle donne anziane.
Riso. 5.3. La dipendenza della frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Down dall'età della madre
La letteratura descrive il "raggruppamento" della nascita di bambini con sindrome di Down a determinati intervalli in alcuni paesi (città, province). Questi casi possono essere spiegati più dalle fluttuazioni stocastiche del livello spontaneo di non disgiunzione dei cromosomi che dall'influenza di presunti fattori eziologici (infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).
Le varianti citogenetiche della sindrome di Down sono diverse. Tuttavia, la maggior parte (fino al 95%) sono casi di trisomia 21 completa dovuta alla mancata disgiunzione dei cromosomi durante la meiosi. Il contributo della non disgiunzione materna a queste forme gametiche della malattia è dell'85-90%, mentre quello del padre è solo del 10-15%. Allo stesso tempo, circa il 75% delle violazioni si verifica nella prima divisione della meiosi nella madre e solo il 25% nella seconda. Circa il 2% dei bambini con sindrome di Down presenta forme a mosaico di trisomia 21 (47, + 21/46). Circa il 3-4% dei pazienti presenta una forma di trisomia traslocativa a seconda del tipo di traslocazioni robertsoniane tra acrocentriche (D/21 e G/21). Circa 1/4 delle forme di traslocazione vengono ereditate dai genitori portatori, mentre si verificano 3/4 delle traslocazioni de novo. I principali tipi di disturbi cromosomici riscontrati nella sindrome di Down sono presentati nella tabella. 5.4.
Tabella 5.4. I principali tipi di anomalie cromosomiche nella sindrome di Down
Il rapporto tra ragazzi e ragazze con sindrome di Down è 1:1.
Sintomi clinici La sindrome di Down è varia: si tratta di malformazioni congenite, disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso, immunodeficienza secondaria, ecc. I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma presentano ipoplasia prenatale moderatamente grave (8-10% sotto la media). Molti dei sintomi della sindrome di Down sono evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Un pediatra qualificato stabilisce la diagnosi corretta di sindrome di Down nell'ospedale di maternità in almeno il 90% dei casi. Tra i dismorfismi craniofacciali si nota un'incisione mongoloide degli occhi (per questo motivo la sindrome di Down è stata a lungo chiamata mongoloidismo), brachicefalia, viso rotondo e appiattito, parte posteriore piatta del naso, epicanto, lingua grande (solitamente sporgente) , e padiglioni auricolari deformati (Fig. 5.4). Ipotomuscolare
Riso. 5.4.Bambini di diverse età con tratti caratteristici della sindrome di Down (brachicefalia, viso tondo, macroglossia e bocca aperta, epicanto, ipertelorismo, ponte nasale largo, bocca a carpa, strabismo)
nia è combinata con la scioltezza delle articolazioni (Fig. 5.5). Spesso sono presenti difetti cardiaci congeniti, clinodattilia, tipiche alterazioni dei dermatoglifi (quattro dita, o "scimmia", piega nel palmo (Fig. 5.6), due pieghe cutanee invece di tre sul mignolo, posizione alta del triradio, eccetera.). I disturbi gastrointestinali sono rari.
Riso. 5.5.Grave ipotensione in un paziente con sindrome di Down
Riso. 5.6.Palmi di un maschio adulto con sindrome di Down (aumento delle rughe, sulla mano sinistra una piega a quattro dita, o "scimmia")
La sindrome di Down viene diagnosticata sulla base di una combinazione di diversi sintomi. I seguenti 10 segni sono i più importanti per stabilire una diagnosi, la presenza di 4-5 di essi indica fortemente la sindrome di Down:
Appiattimento del profilo del viso (90%);
Mancanza di riflesso di suzione (85%);
Ipotensione muscolare (80%);
Incisione mongoloide delle rime palpebrali (80%);
Pelle in eccesso sul collo (80%);
Giunti allentati (80%);
Bacino displastico (70%);
Padiglioni auricolari displastici (deformati) (60%);
Clinodattilia del mignolo (60%);
Piega di flessione a quattro dita (linea trasversale) del palmo (45%).
Di grande importanza per la diagnosi è la dinamica dello sviluppo fisico e mentale del bambino: con la sindrome di Down è ritardato. L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm inferiore alla media. Il ritardo mentale può raggiungere il livello di imbecillità senza metodi di allenamento speciali. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti, pazienti nell'apprendimento. QI (QI) in diversi bambini può variare da 25 a 75.
La reazione dei bambini con sindrome di Down alle influenze ambientali è spesso patologica a causa della debole immunità cellulare e umorale, della ridotta riparazione del DNA, dell'insufficiente produzione di enzimi digestivi e delle limitate capacità compensatorie di tutti i sistemi. Per questo motivo i bambini con sindrome di Down spesso soffrono di polmonite e difficilmente tollerano le infezioni infantili. Hanno una mancanza di peso corporeo, si esprime ipovitaminosi.
Malformazioni congenite degli organi interni e ridotta adattabilità dei bambini con sindrome di Down spesso portano alla morte nei primi 5 anni. La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) è la leucemia, che spesso si manifesta nei pazienti con sindrome di Down.
La diagnosi differenziale viene effettuata con ipotiroidismo congenito, altre forme di anomalie cromosomiche. L'esame citogenetico dei bambini è indicato non solo per sospetta sindrome di Down, ma anche per una diagnosi clinicamente stabilita, poiché le caratteristiche citogenetiche del paziente sono necessarie per prevedere la salute dei futuri bambini dai genitori e dai loro parenti.
Le questioni etiche nella sindrome di Down sono molteplici. Nonostante il rischio maggiore di avere un bambino affetto dalla sindrome di Down e da altre sindromi cromosomiche, il medico dovrebbe evitare raccomandazioni dirette.
raccomandazioni per limitare la gravidanza nelle donne della fascia di età più avanzata, poiché il rischio per età rimane piuttosto basso, soprattutto considerando le possibilità di diagnosi prenatale.
L'insoddisfazione tra i genitori è spesso causata dalla forma di segnalazione da parte di un medico sulla diagnosi di sindrome di Down in un bambino. Di solito è possibile diagnosticare la sindrome di Down in base alle caratteristiche fenotipiche immediatamente dopo il parto. Un medico che cerca di rifiutarsi di fare una diagnosi prima di esaminare il cariotipo può perdere il rispetto dei parenti del bambino. È importante informare i genitori il prima possibile dopo la nascita del bambino almeno dei tuoi sospetti, ma non dovresti informare completamente i genitori del bambino della diagnosi. Dovrebbero essere fornite informazioni sufficienti rispondendo a domande immediate e contattando i genitori fino al giorno in cui sarà possibile una discussione più dettagliata. L'informazione immediata dovrebbe includere una spiegazione dell'eziologia della sindrome per evitare recriminazioni dei coniugi e una descrizione delle indagini e delle procedure necessarie per valutare pienamente lo stato di salute del bambino.
Una discussione completa della diagnosi dovrebbe aver luogo non appena la puerperale si è più o meno ripresa dallo stress del parto, di solito il primo giorno dopo il parto. A questo punto, le madri hanno molte domande a cui è necessario rispondere in modo preciso e definitivo. È importante fare ogni sforzo per avere entrambi i genitori presenti a questo incontro. Il bambino diventa oggetto di discussione immediata. Durante questo periodo, è troppo presto per caricare i genitori con tutte le informazioni sulla malattia, poiché i concetti nuovi e complessi richiedono tempo per essere compresi.
Non cercare di fare previsioni. È inutile cercare di prevedere con precisione il futuro di qualsiasi bambino. Gli antichi miti come "Almeno amerà e apprezzerà sempre la musica" sono imperdonabili. È necessario presentare un'immagine dipinta a grandi linee e notare che le capacità di ogni bambino si sviluppano individualmente.
L'85% dei bambini con sindrome di Down nati in Russia (a Mosca - 30%) vengono lasciati dai genitori alle cure dello Stato. I genitori (e spesso i pediatri) non sanno che con una formazione adeguata questi bambini possono diventare membri della famiglia a pieno titolo.
L’assistenza medica per i bambini con sindrome di Down è multiforme e non specifica. I difetti cardiaci congeniti vengono eliminati rapidamente.
Il trattamento rinforzante generale viene costantemente eseguito. Il cibo deve essere completo. È necessaria un'attenta cura per un bambino malato, protezione dall'azione di fattori ambientali dannosi (raffreddore, infezioni). Grandi successi nel salvare la vita dei bambini con sindrome di Down e nel loro sviluppo sono forniti da speciali metodi di educazione, dal rafforzamento della salute fisica fin dalla prima infanzia, da alcune forme di terapia farmacologica volta a migliorare le funzioni del sistema nervoso centrale. Molti pazienti affetti da trisomia 21 sono ora in grado di condurre una vita indipendente, padroneggiare professioni semplici e creare famiglie. L'aspettativa di vita media di questi pazienti nei paesi industrializzati è di 50-60 anni.
Sindrome di Patau (trisomia 13)
La sindrome di Patau è stata individuata come forma nosologica indipendente nel 1960 a seguito di un esame citogenetico di bambini con malformazioni congenite. La frequenza della sindrome di Patau tra i neonati è 1: 5000-7000. Esistono varianti citogenetiche di questa sindrome. La semplice trisomia 13 completa come risultato della non disgiunzione dei cromosomi nella meiosi in uno dei genitori (principalmente nella madre) si verifica nell'80-85% dei pazienti. I restanti casi sono dovuti principalmente al trasferimento di un cromosoma aggiuntivo (più precisamente del suo braccio lungo) nelle traslocazioni robertsoniane di tipo D/13 e G/13. Sono state riscontrate anche altre varianti citogenetiche (mosaicismo, isocromosoma, traslocazioni non Robertsoniane), ma sono estremamente rare. Il quadro clinico e patologico-anatomico delle forme trisomiche semplici e delle forme traslocative non differisce.
Il rapporto tra i sessi nella sindrome di Patau è vicino a 1: 1. I bambini con la sindrome di Patau nascono con una vera ipoplasia prenatale (25-30% sotto la media), che non può essere spiegata con una lieve prematurità (età gestazionale media 38,3 settimane). Una complicazione caratteristica della gravidanza quando si porta in grembo un feto con la sindrome di Patau è il polidramnios: si verifica in quasi il 50% dei casi. La sindrome di Patau è accompagnata da molteplici malformazioni congenite del cervello e del viso (Fig. 5.7). Questo è un gruppo patogeneticamente singolo di disturbi precoci (e quindi gravi) nella formazione del cervello, dei bulbi oculari, delle ossa del cervello e delle parti facciali del cranio. La circonferenza del cranio è solitamente ridotta e si verifica la trigonocefalia. Fronte inclinata, bassa; le rime palpebrali sono strette, la canna nasale infossata, i padiglioni auricolari bassi e deformati.
Riso. 5.7. Neonati con sindrome di Patau (trigonocefalia (b); labio-palatoschisi bilaterale (b); rime palpebrali strette (b); padiglioni auricolari bassi (b) e deformati (a); microgenia (a); posizione dei flessori delle mani)
miliato. Un sintomo tipico della sindrome di Patau è la labio-palatoschisi (di solito bilaterale). Difetti di più organi interni si trovano sempre in diverse combinazioni: difetti dei setti cardiaci, rotazione incompleta dell'intestino, cisti renali, anomalie degli organi genitali interni, difetti del pancreas. Di norma si osservano polidattilia (più spesso bilaterale e sulle mani) e posizione dei flessori delle mani. La frequenza dei diversi sintomi nei bambini con sindrome di Patau in base ai sistemi è la seguente: viso e parte del cervello del cranio - 96,5%, sistema muscolo-scheletrico - 92,6%, sistema nervoso centrale - 83,3%, bulbo oculare - 77,1%, sistema cardiovascolare - 79,4% , organi digestivi - 50,6%, sistema urinario - 60,6%, organi genitali - 73,2%.
La diagnosi clinica della sindrome di Patau si basa su una combinazione di malformazioni caratteristiche. Se si sospetta la sindrome di Patau, è indicata l'ecografia di tutti gli organi interni.
A causa di gravi malformazioni congenite, la maggior parte dei bambini affetti dalla sindrome di Patau muore nelle prime settimane o mesi di vita (il 95% muore prima di 1 anno). Tuttavia, alcuni pazienti vivono per diversi anni. Inoltre, nei paesi sviluppati c'è la tendenza ad aumentare l'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome di Patau fino a 5 anni (circa il 15% dei pazienti) e anche fino a 10 anni (2-3% dei pazienti).
Altre sindromi da malformazioni congenite (sindromi di Meckel e di Mohr, trigonocefalia di Opitz) coincidono per certi aspetti con la sindrome di Patau. Il fattore decisivo nella diagnosi è lo studio dei cromosomi. Uno studio citogenetico è indicato in tutti i casi, anche nei bambini deceduti. Una diagnosi citogenetica accurata è necessaria per prevedere la salute dei futuri bambini in famiglia.
L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Patau non è specifica: operazioni per malformazioni congenite (per motivi di salute), cure riparative, cure accurate, prevenzione di raffreddori e malattie infettive. I bambini con la sindrome di Patau sono quasi sempre dei profondi idioti.
Sindrome di Edwards (trisomia 18)
In quasi tutti i casi, la sindrome di Edwards è causata da una semplice forma trisomica (una mutazione gametica in uno dei genitori). Esistono anche forme a mosaico (non disgiunzione nelle prime fasi di frantumazione). Le forme traslocative sono estremamente rare e, di regola, si tratta di trisomie parziali piuttosto che complete. Non ci sono differenze cliniche tra forme di trisomia citogeneticamente distinte.
La frequenza della sindrome di Edwards tra i neonati è 1:5.000-1:7.000. Il rapporto tra ragazzi e ragazze è 1: 3. Le ragioni della predominanza delle ragazze tra i pazienti non sono ancora chiare.
Nella sindrome di Edwards si verifica un marcato ritardo nello sviluppo prenatale con una durata normale della gravidanza (parto a termine). Nella fig. 5.8-5.11 mostra difetti nella sindrome di Edwards. Si tratta di malformazioni congenite multiple della parte facciale del cranio, del cuore, del sistema scheletrico e degli organi genitali. Il cranio è dolicocefalo; mascella inferiore e apertura della bocca piccole; rime palpebrali strette e corte; padiglioni auricolari deformati e localizzati in basso. Altri segni esterni includono una posizione flessoria delle mani, un piede anomalo (il tallone sporge, l'arco plantare si abbassa), il primo dito è più corto del secondo. midollo spinale
Riso. 5.8. Neonato con sindrome di Edwards (occipite sporgente, microgenia, posizione flessoria della mano)
Riso. 5.9. La posizione delle dita caratteristica della sindrome di Edwards (età del bambino 2 mesi)
Riso. 5.10. Piede a dondolo (il tallone sporge, l'arco plantare si abbassa)
Riso. 5.11. Ipogenitalismo in un ragazzo (criptorchidismo, ipospadia)
l'ernia e il labbro leporino sono rari (5% dei casi di sindrome di Edwards).
I diversi sintomi della sindrome di Edwards in ciascun paziente si manifestano solo parzialmente: viso e parte del cervello del cranio - 100%, sistema muscolo-scheletrico - 98,1%, sistema nervoso centrale - 20,4%, occhi - 13,61%, sistema cardiovascolare - 90,8%, organi digestivi - 54,9%, sistema urinario - 56,9%, organi genitali - 43,5%.
Come si può vedere dai dati presentati, i cambiamenti più significativi nella diagnosi della sindrome di Edwards sono i cambiamenti nel cervello, nel cranio e nel viso, nel sistema muscolo-scheletrico e nelle malformazioni del sistema cardiovascolare.
I bambini affetti dalla sindrome di Edwards muoiono in tenera età (90% prima di 1 anno) per complicazioni causate da malformazioni congenite (asfissia, polmonite, ostruzione intestinale, insufficienza cardiovascolare). La diagnosi differenziale clinica e anche patologico-anatomica della sindrome di Edwards è difficile, pertanto, in tutti i casi, è indicato uno studio citogenetico. Le indicazioni sono le stesse della trisomia 13 (vedi sopra).
Trisomia 8
Il quadro clinico della sindrome da trisomia 8 fu descritto per la prima volta da diversi autori nel 1962 e nel 1963. nei bambini con ritardo mentale, assenza della rotula e altre malformazioni congenite. Dal punto di vista citogenetico è stato accertato il mosaicismo su un cromosoma del gruppo C o D, poiché a quel tempo non esisteva alcuna identificazione individuale dei cromosomi. La trisomia 8 completa è solitamente fatale. Si trova spesso negli embrioni e nei feti morti prima della nascita. Tra i neonati, la trisomia 8 si verifica con una frequenza non superiore a 1: 5000, predominano i ragazzi (il rapporto tra ragazzi e ragazze è 5: 2). La maggior parte dei casi descritti (circa il 90%) sono legati a forme a mosaico. La conclusione sulla trisomia completa nel 10% dei pazienti si è basata sullo studio di un tessuto, che in senso stretto non è sufficiente per escludere il mosaicismo.
La trisomia 8 è il risultato di una nuova mutazione (non disgiunzione dei cromosomi) nelle prime fasi della blastula, ad eccezione di rari casi di una nuova mutazione nella gametogenesi.
Non sono state riscontrate differenze nel quadro clinico delle forme complete e a mosaico. La gravità del quadro clinico varia ampiamente.
Riso. 5.12. Trisomia 8 (mosaicismo) (labbro inferiore invertito, epicanto, padiglione auricolare anomalo)
Riso. 5.13. Ragazzo di 10 anni con trisomia 8 (deficit mentale, orecchie grandi e sporgenti con uno schema semplificato)
Riso. 5.14. Contratture delle articolazioni interfalangee nella trisomia 8
Le ragioni di queste variazioni non sono note. Non è stata trovata alcuna correlazione tra la gravità della malattia e la proporzione di cellule trisomiche.
I bambini con trisomia 8 nascono a termine. L'età dei genitori non è distinta dal campione generale.
I più caratteristici della malattia sono le deviazioni nella struttura del viso, i difetti del sistema muscolo-scheletrico e del sistema urinario (Fig. 5.12-5.14). Si tratta di fronte sporgente (nel 72%), strabismo, epicanto, occhi infossati, ipertelorismo degli occhi e dei capezzoli, palato alto (a volte una fessura), labbra spesse, labbro inferiore invertito (nell'80,4%), labbra grandi padiglioni auricolari con lobo spesso, contratture articolari (nel 74%), camptodattilia, aplasia della rotula (nel 60,7%), solchi profondi tra i cuscinetti interdigitali (nell'85,5%), piega quadridita, anomalie dell'ano. L'ecografia rivela anomalie della colonna vertebrale (vertebre aggiuntive, chiusura incompleta del canale spinale), anomalie nella forma e nella posizione delle costole o costole aggiuntive.
Il numero di sintomi nei neonati varia da 5 a 15 o più.
Con la trisomia 8, la prognosi dello sviluppo fisico, mentale e della vita è sfavorevole, sebbene siano stati descritti pazienti di 17 anni. Nel tempo, i pazienti sviluppano ritardo mentale, idrocefalo, ernia inguinale, nuove contratture, aplasia del corpo calloso, cifosi, scoliosi, anomalie dell'articolazione dell'anca, bacino stretto, spalle strette.
Non esistono cure specifiche. Gli interventi chirurgici vengono eseguiti secondo le indicazioni vitali.
Polisomia sui cromosomi sessuali
Si tratta di un ampio gruppo di malattie cromosomiche, rappresentate da varie combinazioni di cromosomi X o Y aggiuntivi e, nei casi di mosaicismo, da combinazioni di cloni diversi. La frequenza complessiva della polisomia sui cromosomi X o Y nei neonati è 1,5: 1000-2: 1000. Fondamentalmente si tratta di polisomia XXX, XXY e XYY. Le forme di mosaico costituiscono circa il 25%. La tabella 5.5 mostra i tipi di polisomia per cromosomi sessuali.
Tabella 5.5. Tipi di polisomia sui cromosomi sessuali negli esseri umani
I dati riassunti sulla frequenza dei bambini con anomalie nei cromosomi sessuali sono presentati nella tabella. 5.6.
Tabella 5.6. Frequenza approssimativa di bambini con anomalie sui cromosomi sessuali
Sindrome Triplo-X (47,XXX)
Tra le neonate, la frequenza della sindrome è 1: 1000. Le donne con un cariotipo XXX in forma intera o a mosaico hanno uno sviluppo fisico e mentale sostanzialmente normale, di solito vengono rilevate per caso durante l'esame. Ciò è spiegato dal fatto che nelle cellule due cromosomi X sono eterocromatinizzati (due corpi di cromatina sessuale) e solo uno funziona, come in una donna normale. Di norma, una donna con un cariotipo XXX non presenta anomalie nello sviluppo sessuale, ha una fertilità normale, sebbene sia aumentato il rischio di anomalie cromosomiche nella prole e il verificarsi di aborti spontanei.
Lo sviluppo intellettuale è normale o al limite inferiore della norma. Solo alcune donne con triplo-X presentano disturbi riproduttivi (amenorrea secondaria, dismenorrea, menopausa precoce, ecc.). Anomalie nello sviluppo degli organi genitali esterni (segni di disembriogenesi) vengono rilevate solo con un esame approfondito, sono espresse in modo insignificante e non servono come motivo per consultare un medico.
Le varianti della sindrome da polisomia X senza cromosoma Y con più di 3 cromosomi X sono rare. Con un aumento del numero di cromosomi X aggiuntivi, aumentano le deviazioni dalla norma. Nelle donne con tetra e pentasomia vengono descritti ritardo mentale, dismorfismo craniofacciale, anomalie dei denti, dello scheletro e degli organi genitali. Tuttavia, le donne, anche con tetrasomia sul cromosoma X, hanno figli. È vero, queste donne hanno un rischio maggiore di dare alla luce una femmina con triplo-X o un maschio con la sindrome di Klinefelter, perché l'oogonia triploide forma cellule monosomiche e disomiche.
Sindrome di Klinefelter
Comprende i casi di polisomia dei cromosomi sessuali, in cui sono presenti almeno due cromosomi X e almeno un cromosoma Y. La sindrome clinica più comune e tipica è la sindrome di Klinefelter con un insieme di 47,XXY. Questa sindrome (nelle versioni completa e a mosaico) si verifica con una frequenza di 1: 500-750 neonati. Le varianti della polisomia con un gran numero di cromosomi X e Y (vedi Tabella 5.6) sono rare. Clinicamente viene chiamata anche sindrome di Klinefelter.
La presenza del cromosoma Y determina la formazione del sesso maschile. Prima della pubertà, i ragazzi si sviluppano quasi normalmente, con solo un leggero ritardo nello sviluppo mentale. Lo squilibrio genetico dovuto al cromosoma X in più si manifesta clinicamente durante la pubertà sotto forma di sottosviluppo testicolare e caratteristiche sessuali maschili secondarie.
I pazienti sono alti, di corporatura femminile, presentano ginecomastia, peli deboli sul viso, ascelle e pube (Fig. 5.15). I testicoli sono ridotti, istologicamente si rileva la degenerazione dell'epitelio germinale e la ialinosi dei cordoni spermatici. I pazienti sono sterili (azoospermia, oligospermia).
Sindrome da disomia
sul cromosoma Y (47,XYY)
Si verifica con una frequenza di 1:1000 neonati. La maggior parte degli uomini con questo corredo cromosomico sono leggermente diversi da quelli con un corredo cromosomico normale in termini di sviluppo fisico e mentale. Sono leggermente più alti della media, mentalmente sviluppati, non dismorfici. Nella maggior parte degli individui XYY non ci sono deviazioni evidenti né nello sviluppo sessuale, né nello stato ormonale, né nella fertilità. Non vi è alcun aumento del rischio di avere figli con anomalie cromosomiche negli individui XYY. Quasi la metà dei ragazzi di 47 anni XYY necessitano di ulteriore assistenza pedagogica a causa di ritardi nello sviluppo del linguaggio, di difficoltà di lettura e di pronuncia. Il QI (QI) è in media inferiore di 10-15 punti. Tra le caratteristiche comportamentali si notano deficit di attenzione, iperattività e impulsività, ma senza grave aggressività o comportamento psicopatologico. Negli anni '60 e '70 è stato sottolineato che la percentuale di maschi XYY è aumentata nelle carceri e negli ospedali psichiatrici, soprattutto tra quelli alti. Queste ipotesi sono attualmente considerate errate. Tuttavia, l'impossibilità
Riso. 5.15. Sindrome di Klinefelter. Alto, ginecomastia, peli pubici di tipo femminile
La previsione dell'esito dello sviluppo nei singoli casi rende l'identificazione del feto XYY uno dei compiti più difficili nella consulenza genetica nella diagnosi prenatale.
Sindrome di Shereshevskij-Turner (45, X)
Questa è l'unica forma di monosomia nei nati vivi. Almeno il 90% dei concepimenti con cariotipo 45,X vengono interrotti spontaneamente. La monosomia X rappresenta il 15-20% di tutti i cariotipi abortivi anomali.
La frequenza della sindrome di Shereshevsky-Turner è 1: 2000-5000 neonate. La citogenetica della sindrome è varia. Oltre alla vera monosomia in tutte le cellule (45, X), esistono altre forme di anomalie cromosomiche nei cromosomi sessuali. Si tratta delle delezioni del braccio corto o lungo del cromosoma X, degli isocromosomi, dei cromosomi ad anello, nonché di vari tipi di mosaicismo. Solo il 50-60% dei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner presenta una monosomia semplice completa (45,X). L'unico cromosoma X nell'80-85% dei casi è di origine materna e solo nel 15-20% di origine paterna.
In altri casi la sindrome è dovuta a vari mosaicismi (generalmente 30-40%) e varianti più rare di delezioni, isocromosomi, cromosomi ad anello.
Ipogonadismo, sottosviluppo degli organi genitali e caratteristiche sessuali secondarie;
Malformazioni congenite;
Vita bassa.
Da parte del sistema riproduttivo si riscontra una carenza di gonadi (agenesia gonadica), ipoplasia dell'utero e delle tube di Falloppio, amenorrea primaria, scarsa crescita dei peli pubici e ascellari, sottosviluppo delle ghiandole mammarie, carenza di estrogeni, eccesso di gonadotropine ipofisarie. I bambini affetti dalla sindrome di Shereshevskij-Turner spesso (fino al 25% dei casi) presentano vari difetti cardiaci e renali congeniti.
L'aspetto dei pazienti è piuttosto peculiare (anche se non sempre). I neonati e i bambini hanno un collo corto con eccesso di pelle e pieghe pterigoidee, edema linfatico dei piedi (Fig. 5.16), stinchi, mani e avambracci. A scuola e soprattutto nell'adolescenza si rileva un ritardo della crescita, in
Riso. 5.16. Linfedema del piede in un neonato con sindrome di Shereshevskij-Turner. Piccoli chiodi sporgenti
Riso. 5.17. Una ragazza con la sindrome di Shereshevsky-Turner (pieghe pterigoidee cervicali, capezzoli ampiamente distanziati e sottosviluppati delle ghiandole mammarie)
sviluppo dei caratteri sessuali secondari (Fig. 5.17). Negli adulti, disturbi scheletrici, dismorfismi craniofacciali, deviazione in valgo delle articolazioni del ginocchio e del gomito, accorciamento delle ossa metacarpali e metatarsali, osteoporosi, torace a botte, scarsa crescita dei peli sul collo, incisione antimongoloide delle rime palpebrali, ptosi, epicanto , retrogenesi, posizione bassa dei padiglioni auricolari. La crescita dei pazienti adulti è di 20-30 cm inferiore alla media. La gravità delle manifestazioni cliniche (fenotipiche) dipende da molti fattori ancora sconosciuti, incluso il tipo di patologia cromosomica (monosomia, delezione, isocromosoma). Le forme a mosaico della malattia, di regola, hanno manifestazioni più deboli a seconda del rapporto dei cloni 46XX:45X.
La tabella 5.7 presenta i dati sulla frequenza dei principali sintomi nella sindrome di Shereshevsky-Turner.
Tabella 5.7. Sintomi clinici della sindrome di Shereshevsky-Turner e loro insorgenza
Il trattamento dei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner è complesso:
Chirurgia ricostruttiva (malformazioni congenite degli organi interni);
Chirurgia plastica (rimozione delle pieghe pterigoidee, ecc.);
Trattamento ormonale (estrogeni, ormone della crescita);
Psicoterapia.
L'uso tempestivo di tutti i metodi di trattamento, compreso l'uso dell'ormone della crescita geneticamente modificato, offre ai pazienti l'opportunità di raggiungere una crescita accettabile e condurre una vita piena.
Sindromi di aneuploidie parziali
Questo ampio gruppo di sindromi è causato da mutazioni cromosomiche. Qualunque sia il tipo di mutazione cromosomica originaria (inversione, traslocazione, duplicazione, delezione), la comparsa di una sindrome cromosomica clinica è determinata o da un eccesso (trisomia parziale) o da una carenza (monosomia parziale) di materiale genetico o da entrambi per effetto di diverse parti alterate del corredo cromosomico. Ad oggi sono state scoperte circa 1000 diverse varianti di mutazioni cromosomiche, ereditate dai genitori o derivanti nelle prime fasi dell'embriogenesi. Tuttavia, solo quei riarrangiamenti (ce ne sono circa 100) sono considerati forme cliniche di sindromi cromosomiche, secondo le quali
Sono stati descritti diversi probandi con una corrispondenza tra la natura dei cambiamenti citogenetici e il quadro clinico (correlazione tra cariotipo e fenotipo).
Le aneuploidie parziali si verificano principalmente a causa di incroci imprecisi nei cromosomi con inversioni o traslocazioni. Solo in un piccolo numero di casi è possibile la presenza primaria di delezioni nel gamete o nella cellula nelle prime fasi della scissione.
L'aneuploidia parziale, come l'aneuploidia completa, provoca brusche deviazioni nello sviluppo, quindi appartengono al gruppo delle malattie cromosomiche. La maggior parte delle forme di trisomie e monosomie parziali non ripetono il quadro clinico delle aneuploidie complete. Sono forme nosologiche indipendenti. Solo in un numero limitato di pazienti il fenotipo clinico nell'aneuploidia parziale coincide con quello nelle forme complete (sindrome di Shereshevsky-Turner, sindrome di Edwards, sindrome di Down). In questi casi si parla di aneuploidia parziale nelle cosiddette regioni cromosomiche critiche per lo sviluppo della sindrome.
Non vi è alcuna dipendenza della gravità del quadro clinico della sindrome cromosomica dalla forma dell'aneuploidia parziale o dal singolo cromosoma. La dimensione della parte del cromosoma coinvolta nel riarrangiamento può essere importante, ma casi di questo tipo (di lunghezza minore o maggiore) dovrebbero essere considerati come sindromi diverse. È difficile identificare schemi generali di correlazione tra il quadro clinico e la natura delle mutazioni cromosomiche, perché molte forme di aneuploidie parziali vengono eliminate nel periodo embrionale.
Le manifestazioni fenotipiche di qualsiasi sindrome da delezione autosomica consistono in due gruppi di anomalie: reperti aspecifici comuni a molte diverse forme di aneuploidie autosomiche parziali (ritardo dello sviluppo prenatale, microcefalia, ipertelorismo, epicanto, orecchie chiaramente basse, micrognazia, clinodattilia, ecc. .); combinazioni di reperti tipici della sindrome. La spiegazione più appropriata per le cause dei risultati non specifici (la maggior parte dei quali non ha significato clinico) sono gli effetti non specifici dello squilibrio autosomico di per sé, piuttosto che i risultati di delezioni o duplicazioni di loci specifici.
Le sindromi cromosomiche causate da aneuploidia parziale hanno proprietà comuni a tutte le malattie cromosomiche:
disturbi congeniti della morfogenesi (malformazioni congenite, dismorfismi), alterata ontogenesi postnatale, gravità del quadro clinico, ridotta aspettativa di vita.
Sindrome del "grido del gatto"
Questa è una monosomia parziale sul braccio corto del cromosoma 5 (5p-). La sindrome della monosomia 5p- è stata la prima sindrome descritta causata da una mutazione cromosomica (delezione). Questa scoperta fu fatta da J. Lejeune nel 1963.
I bambini con questa anomalia cromosomica hanno un pianto insolito, che ricorda il miagolio o il pianto esigente di un gatto. Per questo motivo la sindrome è stata chiamata sindrome del "gatto che piange". La frequenza della sindrome è piuttosto alta per le sindromi da delezione - 1: 45 000. Sono state descritte diverse centinaia di pazienti, quindi la citogenetica e il quadro clinico di questa sindrome sono stati ben studiati.
Dal punto di vista citogenetico, nella maggior parte dei casi, viene rilevata una delezione con la perdita da 1/3 a 1/2 della lunghezza del braccio corto del cromosoma 5. La perdita dell'intero braccio corto o, al contrario, di un'area insignificante è rara. Per lo sviluppo del quadro clinico della sindrome 5p, non è importante la dimensione dell'area perduta, ma il frammento specifico del cromosoma. Solo una piccola area nel braccio corto del cromosoma 5 (5p15.1-15.2) è responsabile dello sviluppo della sindrome completa. In questa sindrome, oltre ad una semplice delezione, sono state riscontrate altre varianti citogenetiche: cromosoma 5 ad anello (ovviamente con delezione della corrispondente sezione del braccio corto); mosaicismo per delezione; traslocazione reciproca del braccio corto del cromosoma 5 (con perdita di una regione critica) con un altro cromosoma.
Il quadro clinico della sindrome 5p varia notevolmente nei singoli pazienti in termini di combinazione di malformazioni congenite degli organi. Il segno più caratteristico - "grido di gatto" - è dovuto a un cambiamento nella laringe (restringimento, morbidezza della cartilagine, diminuzione dell'epiglottide, piegatura insolita della mucosa). Quasi tutti i pazienti presentano alcuni cambiamenti nella parte cerebrale del cranio e del viso: faccia a forma di luna, microcefalia, ipertelorismo, microgenia, epicanto, incisione anti-mongoloide degli occhi, palato alto, parte posteriore piatta del naso (Fig. 5.18 , 5.19). I padiglioni auricolari sono deformati e posizionati in basso. Inoltre, ci sono difetti cardiaci congeniti e alcuni
Riso. 5.18. Un bambino con segni pronunciati della sindrome del "grido di gatto" (microcefalia, viso a forma di luna, epicanto, ipertelorismo, ponte del naso largo e piatto, padiglioni auricolari bassi)
Riso. 5.19. Un bambino con lievi segni della sindrome del "grido di gatto".
altri organi interni, cambiamenti nel sistema muscolo-scheletrico (sindattilia dei piedi, clinodattilia del quinto dito, piede torto). Rivela ipotensione muscolare e talvolta diastasi dei muscoli retti dell'addome.
La gravità dei singoli segni e il quadro clinico nel suo insieme cambiano con l'età. Quindi, il "grido del gatto", l'ipotensione muscolare, il viso a forma di luna scompaiono quasi completamente con l'età e la microcefalia viene alla luce più chiaramente, il sottosviluppo psicomotorio e lo strabismo diventano più evidenti. L'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome 5p dipende dalla gravità delle malformazioni congenite degli organi interni (in particolare il cuore), dalla gravità del quadro clinico nel suo insieme, dal livello di assistenza medica e dalla vita quotidiana. La maggior parte dei pazienti muore nei primi anni, circa il 10% dei pazienti raggiunge i 10 anni. Esistono descrizioni singole di pazienti di età pari o superiore a 50 anni.
In tutti i casi, ai pazienti e ai loro genitori viene sottoposto un esame citogenetico, perché uno dei genitori può avere una traslocazione reciproca bilanciata, che, passando attraverso la fase di meiosi, può causare una delezione del sito
5r15.1-15.2.
Sindrome di Wolf-Hirschhorn (monosomia parziale 4p-)
È causata dalla delezione di un segmento del braccio corto del cromosoma 4. Clinicamente la sindrome di Wolf-Hirschhorn si manifesta con numerose malformazioni congenite, seguite da un forte ritardo dello sviluppo fisico e psicomotorio. Già nell'utero si nota l'ipoplasia fetale. Il peso corporeo medio dei bambini alla nascita da una gravidanza a termine è di circa 2000 g, vale a dire l'ipoplasia prenatale è più pronunciata rispetto ad altre monosomie parziali. I bambini con la sindrome di Wolff-Hirschhorn presentano i seguenti segni (sintomi): microcefalia, naso coracoideo, ipertelorismo, epicanto, padiglioni auricolari anomali (spesso con pieghe preauricolari), labbro leporino e palatoschisi, anomalie dei bulbi oculari, incisione anti-mongoloide degli occhi, piccolo
Riso. 5.20. Bambini con sindrome di Wolff-Hirschhorn (microcefalia, ipertelorismo, epicanto, padiglioni auricolari anomali, strabismo, microgenia, ptosi)
bocca stecca, ipospadia, criptorchidismo, fossa sacrale, deformità dei piedi, ecc. (Fig. 5.20). Oltre alle malformazioni degli organi esterni, oltre il 50% dei bambini presenta malformazioni degli organi interni (cuore, reni, tratto gastrointestinale).
La vitalità dei bambini è drasticamente ridotta, la maggior parte muore prima dell'età di 1 anno. È stato descritto solo 1 paziente di 25 anni.
La citogenetica della sindrome è piuttosto caratteristica, come molte sindromi da delezione. In circa l'80% dei casi, il probando presenta una delezione di una parte del braccio corto del cromosoma 4, ed i genitori hanno cariotipo normale. I restanti casi sono dovuti a combinazioni di traslocazione o cromosomi ad anello, ma si verifica sempre una perdita del frammento 4p16.
L'esame citogenetico del paziente e dei suoi genitori è indicato per chiarire la diagnosi e la prognosi sulla salute dei futuri figli, poiché i genitori possono avere traslocazioni equilibrate. La frequenza di nascita di bambini affetti dalla sindrome di Wolff-Hirschhorn è bassa (1: 100.000).
Sindrome della trisomia parziale del braccio corto del cromosoma 9 (9p+)
Questa è la forma più comune di trisomia parziale (sono state pubblicate circa 200 segnalazioni di tali pazienti).
Il quadro clinico è vario e comprende disturbi dello sviluppo intrauterino e postnatale: ritardo della crescita, ritardo mentale, microbrachicefalia, fessura antimongoloide degli occhi, enoftalmo (occhi infossati), ipertelorismo, punta arrotondata del naso, angoli della bocca abbassati, -padiglioni auricolari sporgenti con disegno appiattito, ipoplasia (a volte displasia) delle unghie (Fig. 5.21). Difetti cardiaci congeniti sono stati riscontrati nel 25% dei pazienti.
Meno comuni sono altre anomalie congenite comuni a tutte le malattie cromosomiche: epicanto, strabismo, micrognazia, palato ogivale, seno sacrale, sindattilia.
I pazienti con sindrome 9p+ nascono a termine. L'ipoplasia prenatale è moderatamente espressa (il peso corporeo medio dei neonati è 2900-3000 g). La prognosi di vita è relativamente favorevole. I pazienti vivono fino a un'età vecchia e avanzata.
La citogenetica della sindrome 9p+ è varia. La maggior parte dei casi sono il risultato di traslocazioni sbilanciate (familiari o sporadiche). Sono state descritte anche semplici duplicazioni, gli isocromosomi 9p.
Riso. 5.21. Sindrome da trisomia 9p+ (ipertelorismo, ptosi, epicanto, naso bulboso, filtro corto, padiglioni auricolari grandi e bassi, labbra spesse, collo corto): a - bambino di 3 anni; b - donna di 21 anni
Le manifestazioni cliniche della sindrome sono le stesse nelle diverse varianti citogenetiche, il che è abbastanza comprensibile, poiché in tutti i casi esiste un triplo corredo di geni per una parte del braccio corto del cromosoma 9.
Sindromi dovute ad aberrazioni microstrutturali dei cromosomi
Questo gruppo comprende sindromi causate da delezioni o duplicazioni minori, fino a 5 milioni di bp, di sezioni rigorosamente definite di cromosomi. Di conseguenza, sono chiamate sindromi da microdelezione e microduplicazione. Molte di queste sindromi furono originariamente descritte come malattie dominanti (mutazioni puntiformi), ma in seguito, utilizzando moderni metodi citogenetici ad alta risoluzione (in particolare citogenetici molecolari), fu stabilita la vera eziologia di queste malattie. Con l'uso di CGH sui microarray, è diventato possibile rilevare delezioni e duplicazioni di cromosomi fino a un gene con regioni adiacenti, il che ha permesso non solo di espandere significativamente l'elenco delle sindromi da microdelezione e microduplicazione, ma anche di avvicinarsi
comprensione delle correlazioni genofenotipiche in pazienti con aberrazioni microstrutturali dei cromosomi.
È sull'esempio della decifrazione dei meccanismi di sviluppo di queste sindromi che si può vedere la reciproca penetrazione dei metodi citogenetici nell'analisi genetica, dei metodi genetici molecolari nella citogenetica clinica. Ciò consente di decifrare la natura di malattie ereditarie precedentemente incomprensibili, nonché di chiarire le relazioni funzionali tra i geni. Ovviamente, lo sviluppo delle sindromi da microdelezione e microduplicazione si basa su cambiamenti nella dose di geni nella regione del cromosoma interessata dal riarrangiamento. Tuttavia, non è stato ancora stabilito cosa costituisca esattamente la base per la formazione della maggior parte di queste sindromi: l'assenza di un gene strutturale specifico o di una regione più estesa contenente diversi geni. Si propone che le malattie che insorgono a seguito di microdelezioni di una regione cromosomica contenente diversi loci genici siano chiamate sindromi genetiche adiacenti. Per la formazione del quadro clinico di questo gruppo di malattie è di fondamentale importanza l'assenza del prodotto di diversi geni affetti da microdelezione. Per loro natura, le sindromi da geni adiacenti si trovano al confine tra le malattie monogeniche mendeliane e le malattie cromosomiche (Fig. 5.22).
Riso. 5.22. Dimensioni dei riarrangiamenti genomici in vari tipi di malattie genetiche. (Secondo Stankiewicz P., Lupski J.R. Architettura del genoma, riarrangiamenti e disordini genomici // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)
Un tipico esempio di tale malattia è la sindrome di Prader-Willi, derivante da una microdelezione di 4 milioni di bp. nella regione q11-q13 sul cromosoma 15 di origine paterna. La microdelezione nella sindrome di Prader-Willi colpisce 12 geni impressi (SNRPN, NDN, MAGEL2 e molti altri), che normalmente sono espressi solo dal cromosoma paterno.
Inoltre, non è chiaro come lo stato del locus nel cromosoma omologo influisca sulla manifestazione clinica delle sindromi da microdelezione. Apparentemente, la natura delle manifestazioni cliniche delle diverse sindromi è diversa. Il processo patologico in alcune di esse si svolge attraverso l'inattivazione dei soppressori tumorali (retinoblastoma, tumori di Wilms), la clinica di altre sindromi è dovuta non solo alle delezioni in quanto tali, ma anche ai fenomeni di imprinting cromosomico e disomie uniparentali (Prader-Willi , Sindromi di Angelman, Beckwith-Wiedemann). Le caratteristiche cliniche e citogenetiche delle sindromi da microdelezione vengono costantemente perfezionate. La Tabella 5.8 fornisce esempi di alcune sindromi causate da microdelezioni o microduplicazioni di piccoli frammenti di cromosomi.
Tabella 5.8. Panoramica sulle sindromi dovute a microdelezioni o microduplicazioni di regioni cromosomiche
Continuazione della tabella 5.8
Fine della tabella 5.8
La maggior parte delle sindromi da microdelezione/microduplicazione sono rare (1:50.000-100.000 neonati). Il loro quadro clinico è generalmente chiaro. La diagnosi può essere fatta dalla combinazione dei sintomi. Tuttavia, in connessione con la prognosi sulla salute dei futuri bambini in famiglia, compresi i parenti
Riso. 5.23. Sindrome di Langer-Gideon. Esostosi multiple
Riso. 5.24. Ragazzo con la sindrome di Prader-Willi
Riso. 5.25. Ragazza con la sindrome di Angelman
Riso. 5.26. Bambino con la sindrome di DiGeorge
genitori del probando, è necessario condurre uno studio citogenetico ad alta risoluzione del probando e dei suoi genitori.
Riso. 5.27. Le tacche trasversali sul lobo dell'orecchio sono un sintomo tipico della sindrome di Beckwith-Wiedemann (indicate da una freccia)
Le manifestazioni cliniche delle sindromi variano notevolmente a causa della diversa entità della delezione o della duplicazione, nonché dell'appartenenza genitoriale della microriorganizzazione, indipendentemente dal fatto che venga ereditata dal padre o dalla madre. In quest'ultimo caso si parla di imprinting a livello cromosomico. Questo fenomeno è stato scoperto nello studio citogenetico di due sindromi clinicamente distinte (Prader-Willi e Angelman). In entrambi i casi, la microdelezione si osserva nel cromosoma 15 (sezione q11-q13). Solo i metodi citogenetici molecolari hanno stabilito la vera natura delle sindromi (vedi Tabella 5.8). La regione q11-q13 sul cromosoma 15 dà un effetto così pronunciato
imprinting che le sindromi possono essere causate da disomie uniparentali (Fig. 5.28) o da mutazioni con effetto imprinting.
Come si vede nella fig. 5.28, la disomia materna 15 causa la sindrome di Prader-Willi (perché manca la regione q11-q13 del cromosoma paterno). Lo stesso effetto è prodotto da una delezione dello stesso sito o da una mutazione nel cromosoma paterno con cariotipo normale (biparentale). La situazione esattamente opposta si osserva nella sindrome di Angelman.
Informazioni più dettagliate sull'architettura del genoma e sulle malattie ereditarie causate da disturbi microstrutturali dei cromosomi possono essere trovate nell'articolo omonimo di S.A. Nazarenko su CD.
Riso. 5.28. Tre classi di mutazioni nella sindrome di Prader-Willi (PWV) e (SA) Angelman: M - madre; O - padre; ORD – disomia uniparentale
FATTORI DI RISCHIO AUMENTATI PER LA NASCITA DI BAMBINI CON MALATTIE CROMOSOMICHE
Negli ultimi decenni, molti ricercatori si sono rivolti alle cause delle malattie cromosomiche. Non c'erano dubbi sul fatto che la formazione di anomalie cromosomiche (mutazioni sia cromosomiche che genomiche) avvenga spontaneamente. I risultati della genetica sperimentale sono stati estrapolati e si è ipotizzata una mutagenesi indotta nell'uomo (radiazioni ionizzanti, mutageni chimici, virus). Tuttavia, le vere ragioni per il verificarsi di mutazioni cromosomiche e genomiche nelle cellule germinali o nelle prime fasi dello sviluppo embrionale non sono state ancora decifrate.
Sono state sperimentate numerose ipotesi di non disgiunzione dei cromosomi (stagionalità, origine razziale ed etnica, età della madre e del padre, ritardata fecondazione, ordine di nascita, accumulo familiare, trattamento farmacologico delle madri, cattive abitudini, contraccezione non ormonale e ormonale, fluridina, malattie virali nelle donne). Nella maggior parte dei casi queste ipotesi non sono state confermate, ma non è esclusa una predisposizione genetica alla malattia. Sebbene nella maggior parte dei casi la mancata disgiunzione dei cromosomi negli esseri umani sia sporadica, si può presumere che sia in una certa misura determinata geneticamente. Lo testimoniano i seguenti fatti:
I figli affetti da trisomia compaiono nuovamente nelle stesse donne con una frequenza pari ad almeno l'1%;
I parenti di un probando con trisomia 21 o altra aneuploidia hanno un rischio leggermente maggiore di avere un figlio aneuploide;
La consanguineità dei genitori può aumentare il rischio di trisomia nella prole;
La frequenza dei concepimenti con doppia aneuploidia può essere superiore a quella prevista in base alla frequenza dell'aneuploidia individuale.
L’età materna è uno dei fattori biologici che aumentano il rischio di non disgiunzione cromosomica, sebbene i meccanismi di questo fenomeno non siano chiari (Tabella 5.9, Figura 5.29). Come si può vedere dalla Tav. 5.9, il rischio di avere un figlio con una malattia cromosomica dovuta a aneuploidia aumenta gradualmente con l'età della madre, ma soprattutto dopo i 35 anni. Nelle donne sopra i 45 anni, ogni quinta gravidanza termina con la nascita di un bambino affetto da una malattia cromosomica. La dipendenza dall’età si manifesta più chiaramente per i triso-
Riso. 5.29. La dipendenza della frequenza delle anomalie cromosomiche dall'età della madre: 1 - aborti spontanei nelle gravidanze registrate; 2 - frequenza complessiva delle anomalie cromosomiche nel II trimestre; 3 - Sindrome di Down nel II trimestre; 4 - La sindrome di Down tra i nati vivi
mi 21 (morbo di Down). Per le aneuploidie sui cromosomi sessuali, l'età dei genitori o non ha alcuna importanza, oppure il suo ruolo è molto insignificante.
Tabella 5.9. Dipendenza della frequenza di nascita di bambini con malattie cromosomiche dall'età della madre
Nella fig. 5.29 mostra che con l'età aumenta anche la frequenza degli aborti spontanei, che all'età di 45 anni aumenta di 3 volte o più. Questa situazione può essere spiegata dal fatto che gli aborti spontanei sono in gran parte dovuti (fino al 40-45%) ad anomalie cromosomiche, la cui frequenza dipende dall'età.
Sopra sono stati considerati i fattori di aumento del rischio di aneuploidia nei bambini provenienti da genitori con cariotipo normale. Infatti, tra i tanti fattori putativi, solo due sono rilevanti per la pianificazione della gravidanza, o meglio, costituiscono forti indicazioni per la diagnosi prenatale. Questa è la nascita di un bambino con aneuploidia autosomica e l'età della madre è superiore a 35 anni.
Lo studio citogenetico nelle coppie sposate rivela fattori di rischio cariotipico: aneuploidie (principalmente in forma di mosaico), traslocazioni robertsoniane, traslocazioni reciproche bilanciate, cromosomi ad anello, inversioni. L'aumento del rischio dipende dal tipo di anomalia (da 1 a 100%): ad esempio, se uno dei genitori ha cromosomi omologhi coinvolti nella traslocazione robertsoniana (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), allora un portatore di tali riarrangiamenti non può avere una prole sana. Le gravidanze termineranno o con aborti spontanei (in tutti i casi di traslocazioni 14/14, 15/15, 22/22 e parzialmente in traslocazioni
posizioni 13/13, 21/21), o la nascita di bambini con sindrome di Patau (13/13) o sindrome di Down (21/21).
Sono state compilate tabelle empiriche di rischio per calcolare il rischio di avere un bambino con una malattia cromosomica in caso di cariotipo anomalo nei genitori. Ora non ce n'è quasi più bisogno. I metodi di diagnostica citogenetica prenatale hanno permesso di passare dalla valutazione del rischio alla diagnosi nell'embrione o nel feto.
PAROLE E CONCETTI CHIAVE
isocromosomi
Imprinting a livello cromosomico
Storia della scoperta delle malattie cromosomiche
Classificazione delle malattie cromosomiche
Cromosomi ad anello
Correlazione feno- e cariotipo
Sindromi da microdelezione
Caratteristiche cliniche comuni delle malattie cromosomiche
Disomie uniparentali
La patogenesi delle malattie cromosomiche
Indicazioni per la diagnosi citogenetica
Traslocazioni Robertsoniane
Traslocazioni reciproche bilanciate
Tipi di mutazioni cromosomiche e genomiche
Fattori di rischio per le malattie cromosomiche
Anomalie cromosomiche e aborti spontanei
Monosomia parziale
Trisomia parziale
Frequenza delle malattie cromosomiche
Effetti delle anomalie cromosomiche
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Uno dei problemi più urgenti della moderna genetica medica è la determinazione dell'eziologia e della patogenesi delle malattie ereditarie. Gli studi citogenetici e molecolari sono altamente informativi e preziosi per risolvere questo problema, poiché le anomalie cromosomiche si verificano con una frequenza dal 4 al 34% in varie sindromi ereditarie.
Le sindromi cromosomiche tAU sono un ampio gruppo di condizioni patologiche derivanti da un'anomalia nel numero e/o nella struttura dei cromosomi umani. Le manifestazioni cliniche dei disturbi cromosomici si osservano fin dalla nascita e non hanno un decorso progressivo, quindi è più corretto chiamare queste condizioni sindromi piuttosto che malattie.
La frequenza delle sindromi cromosomiche è di 5-7 su 1000 nati. Anomalie dei cromosomi si verificano abbastanza spesso, sia nelle cellule sessuali che somatiche di una persona.
L'articolo tratta le sindromi ereditarie causate da mutazioni numeriche dei cromosomi della trisomia tAU (trisomia 21 tAU sindrome di Down, trisomia 18 tAU sindrome di Edwards, trisomia 13 tAU sindrome di Patau, trisomia 8 tAU sindrome di Varkani, trisomia X 947, XXX).
Lo scopo del lavoro è: studiare le manifestazioni citogenetiche e cliniche delle trisomie, i possibili rischi e i metodi diagnostici.
causare la manifestazione della trisomia nell'uomo
CAPITOLO 1 MUTAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE
Aneuploidia (altro prefisso negativo greco ἀν- tAF + εὖ tAF completamente + πλόος tentativo tAF + εἶδος vista tAF) tAF è un cambiamento ereditario in cui il numero di cromosomi nelle cellule non è un multiplo dell'insieme principale. Può esprimersi, ad esempio, in presenza di un cromosoma aggiuntivo (n + 1, 2n + 1, ecc.) o nella mancanza di qualsiasi cromosoma (n tAF 1, 2n tAF 1, ecc.). L'aneuploidia può verificarsi se, nell'anafase I della meiosi, i cromosomi omologhi di una o più coppie non si disperdono.
In questo caso, entrambi i membri della coppia vengono inviati allo stesso polo della cellula, e quindi la meiosi porta alla formazione di gameti contenenti uno o più cromosomi in più o in meno del normale. Questo fenomeno è noto come non disgiunzione.
Quando un gamete con un cromosoma mancante o in più si fonde con un normale gamete aploide, si forma uno zigote con un numero dispari di cromosomi: invece di due omologhi qualsiasi in tale zigote, possono essercene tre o solo uno.
Uno zigote in cui il numero di autosomi è inferiore al normale diploide di solito non si sviluppa, ma talvolta sono in grado di svilupparsi zigoti con cromosomi in più. Tuttavia, da tali zigoti, nella maggior parte dei casi, si sviluppano individui con anomalie pronunciate.
Forme di aneuploidia:
Monosomia tAF è la presenza di uno solo di una coppia di cromosomi omologhi. Un esempio di monosomia nell'uomo è la sindrome di Turner, che si esprime in presenza di un solo cromosoma sessuale (X). Il genotipo di tale persona è X0, il genere di tAF è femminile. Queste donne non hanno i soliti caratteri sessuali secondari, sono caratterizzate da bassa statura e capezzoli chiusi. La percentuale tra la popolazione dell’Europa occidentale è dello 0,03%.
Nel caso di una delezione estesa in qualsiasi cromosoma, a volte si parla di monosomia parziale, ad esempio della sindrome del pianto del gatto.
Trisomia tAF La trisomia è la comparsa di un cromosoma in più nel cariotipo. L'esempio più noto di trisomia è la malattia di Down, spesso chiamata trisomia 21. La trisomia 13 dà luogo alla sindrome di Patau, mentre la trisomia 18 dà luogo alla sindrome tAF Edwards. Tutte queste trisomie tAF sono autosomiche. Altri trisomici autosomici non sono vitali, muoiono in utero e, apparentemente, si perdono sotto forma di aborti spontanei. Gli individui con cromosomi sessuali in più sono vitali. Inoltre, le manifestazioni cliniche della presenza di cromosomi X o Y aggiuntivi possono essere piuttosto minori.
Altri casi di non disgiunzione autosomica:
Aborto spontaneo trisomico 16
Trisomia 9 Trisomia 8 (sindrome di Varkani).
Casi di non disgiunzione dei cromosomi sessuali:
XXX (donne senza caratteristiche fenotipiche, il 75% presenta ritardo mentale di vario grado, alalia. Spesso, sviluppo insufficiente dei follicoli ovarici, infertilità prematura e menopausa precoce (è necessaria la supervisione di un endocrinologo). Le portatrici XXX sono fertili, sebbene vi sia il rischio di aborti spontanei e anomalie cromosomiche nella prole sono leggermente aumentate rispetto alla media; la frequenza di manifestazione è 1:700)
XXY, sindrome di Klinefelter (maschi con alcune caratteristiche sessuali femminili secondarie; sterili; testicoli poco sviluppati; peli sul viso scarsi; ghiandole mammarie talvolta sviluppate; solitamente basso ritardo mentale)
XYY: uomini alti con diversi livelli di sviluppo mentale.
tetrasomia e pentasomia
La tetrasomia (4 cromosomi omologhi invece di una coppia in un set diploide) e la pentasomia (5 invece di 2) sono estremamente rare. Esempi di tetrasomia e pentasomia negli esseri umani sono i cariotipi XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY e XXYYY. Di norma, con un aumento del numero di cromosomi "extra", aumenta la gravità e la gravità dei sintomi clinici.
La natura e la gravità dei sintomi clinici in vari tipi di riarrangiamenti cromosomici sono determinati dal grado di violazione dell'equilibrio genetico e, di conseguenza, dall'omeostasi nel corpo umano. Si possono notare solo alcuni modelli generali delle manifestazioni cliniche delle sindromi cromosomiche.
La mancanza di materiale cromosomico porta a manifestazioni cliniche più pronunciate rispetto al suo eccesso. Le monosomie parziali (delezioni) in alcune regioni dei cromosomi sono accompagnate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto alle trisomie parziali (duplicazioni), dovute alla perdita di un numero di geni necessari per la crescita e la differenziazione cellulare. In questo caso, i riarrangiamenti strutturali e quantitativi dei cromosomi, in cui sono localizzati i geni espressi nell'embriogenesi precoce, risultano spesso letali e si riscontrano negli aborti e nei nati morti. La monosomia completa per gli autosomi, così come la trisomia per i cromosomi 1, 5, 6, 11 e 19 portano alla morte di un embrione in una fase iniziale di sviluppo. Le trisomie più comuni si trovano sui cromosomi 8, 13, 18 e 21.
La maggior parte delle sindromi cromosomiche causate da anomalie degli augosomi sono caratterizzate da malnutrizione prenatale (basso peso del bambino durante la gravidanza a termine), malformazioni di due o più organi e sistemi, nonché un ritardo nel tasso di sviluppo psicomotorio precoce, oligofrenia e una diminuzione dello sviluppo fisico del bambino. Nei bambini con patologia cromosomica viene spesso rilevato un aumento del numero dei cosiddetti stimmi di disembriogenesi o anomalie minori dello sviluppo. Nel caso della presenza di cinque o più di questi stimmi, si parla di un aumento della soglia di stigmatizzazione in una persona. Gli stimmi della disembriogenesi includono la presenza di uno spazio simile a un sandalo tra il primo e il secondo dito del piede, diastema (un aumento della distanza tra gli incisivi anteriori), spaccatura della punta del naso e altri.
Per le anomalie dei cromosomi sessuali, a differenza delle sindromi autosomiche, la presenza di un deficit cognitivo pronunciato non è caratteristica, alcuni pazienti hanno uno sviluppo mentale normale o addirittura superiore alla media. La maggior parte dei pazienti con anomalie dei cromosomi sessuali presenta infertilità e aborto spontaneo. Va notato che l'infertilità e l'aborto spontaneo in caso di anomalie dei cromosomi sessuali e degli augosomi hanno varie cause. In caso di anomalie degli autosomi, l'interruzione della gravidanza è spesso dovuta alla presenza di riarrangiamenti cromosomici incompatibili con il normale sviluppo embrionale o all'eliminazione di zigoti, embrioni e feti sbilanciati in termini di materiale cromosomico. Con anomalie dei cromosomi sessuali, nella maggior parte dei casi, l'inizio della gravidanza e il suo portamento sono impossibili a causa di anomalie negli spermatozoi o di aplasia o grave ipoplasia, sia degli organi genitali esterni che interni. In generale, le anomalie dei cromosomi sessuali provocano sintomi clinici meno gravi rispetto alle anomalie autosomiche.
La gravità delle manifestazioni cliniche dipende dal rapporto tra cloni cellulari normali e anormali.
Le forme complete di anomalie cromosomiche sono caratterizzate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto a quelle a mosaico.
Pertanto, tenendo conto di tutti i dati clinici, genetici e genealogici dei pazienti con sindromi cromosomiche, le indicazioni per lo studio del cariotipo nei bambini e negli adulti sono le seguenti:
tAv basso peso del neonato durante la gravidanza a termine;
tAv malformazioni congenite di due o più organi e apparati;
Malformazioni congenite TAV di due o più organi e sistemi in combinazione con oligofrenia;
TAV oligofrenia indifferenziata;
tAV infertilità e aborto abituale;
sAv la presenza di un riarrangiamento cromosomico equilibrato nei genitori o nei fratelli dei probandi.
CAPITOLO 2CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DELLA TRISOMIA
Il tipo più comune di anomalie cromosomiche quantitative è la trisomia e la tetrasomia in una delle coppie. Nei nati vivi, le trisomie di 8, 9, 13, 18, 21 e 22 autosomi sono le più comuni. Quando la trisomia si verifica in altri augosomi (soprattutto grandi metacentrici e submetacentrici), l'embrione non è vitale e muore nelle prime fasi dello sviluppo intrauterino. Anche le monosomie in tutti gli augosomi hanno un effetto letale.
Esistono due varianti ontogenetiche delle trisomie: traslocata e regolare. La prima variante agisce raramente come fattore eziologico e rappresenta non più del 5% di tutti i casi di trisomie autosomiche. Varianti di traslocazione delle sindromi da trisomia cromosomica possono comparire nella prole di portatori di riarrangiamenti cromosomici bilanciati (il più delle volte, traslocazioni e inversioni Robertsoniane o reciproche), nonché verificarsi de novo.
Il restante 95% dei casi di trisomie autosomiche sono rappresentate da trisomie regolari. Esistono due forme principali di trisomie regolari: completa e mosaico. Nella stragrande maggioranza dei casi (fino al 98%) si riscontrano forme complete, la cui insorgenza può essere dovuta sia a mutazioni gametiche (non disgiunzione o ritardo anafase del cromosoma durante la divisione meiotica di un singolo gamete) sia alla presenza di riarrangiamenti cromosomici equilibrati in tutte le cellule dei genitori.
In rari casi, l'ereditarietà dei riarrangiamenti cromosomici quantitativi avviene da genitori che hanno una forma completa di trisomia (ad esempio, sul cromosoma X o 21).
Le forme di trisomia a mosaico rappresentano circa il 2% di tutti i casi e sono caratterizzate da un diverso rapporto tra cloni cellulari normali e trisomici, che determina la variabilità delle manifestazioni cliniche.
Presentiamo le principali caratteristiche cliniche e citogenetiche delle tre varianti più comuni di trisomie complete per autosomi nell'uomo.
Di solito, la trisomia si verifica a causa di una violazione della divergenza dei cromosomi omologhi nell'anafase della meiosi I. Di conseguenza, entrambi i cromosomi omologhi entrano in una cellula figlia e nessuno dei cromosomi bivalenti entra nella seconda cellula figlia (tale cellula è chiamato nulisomiale). Occasionalmente, tuttavia, la trisomia può essere il risultato di un difetto nella segregazione dei cromatidi fratelli nella meiosi II. In questo caso, due cromosomi completamente identici cadono in un gamete che, se fecondato da sperma normale, darà uno zigote trisomico. Questo tipo di mutazione cromosomica che porta alla trisomia è chiamata non disgiunzione cromosomica. Le differenze negli esiti della compromissione della segregazione cromosomica nella meiosi I e II sono illustrate in Fig. 1. Le trisomie autosomiche si verificano a causa della non-disgiunzione dei cromosomi, che si osserva principalmente nell'ovogenesi, ma la non-disgiunzione degli autosomi può verificarsi anche nella spermatogenesi. La non-disgiunzione dei cromosomi può verificarsi anche nelle prime fasi della scissione di un ovulo fecondato. In questo caso, nell'organismo è presente un clone di cellule mutanti, che può catturare una parte più o meno grande degli organi e dei tessuti e talvolta dare manifestazioni cliniche simili a quelle osservate nella trisomia ordinaria.
Le ragioni della non-giunzione dei cromosomi rimangono poco chiare. Il fatto ben noto della connessione tra la non disgiunzione dei cromosomi (in particolare il cromosoma 21) e l'età della madre non ha ancora un'interpretazione univoca. Alcuni ricercatori ritengono che ciò possa essere dovuto a un intervallo di tempo significativo tra la coniugazione dei cromosomi e la formazione dei chiasmi, che si verificano nel feto femminile, cioè. abbastanza presto e con segregazione cromosomica nella diacinesia osservata nelle donne in età fertile. La conseguenza dell'invecchiamento dell'ovocita può essere una compromissione della formazione del fuso e altri disturbi nei meccanismi di completamento della meiosi I. Viene anche presa in considerazione una versione sull'assenza di formazione di chiasma nella meiosi I nei feti femminili, necessari per la successiva normale segregazione cromosomica.
Nondisgiunzione nella meiosi I Nondisgiunzione nella meiosi II
Riso. 1. Nondisgiunzione meiotica
CAPITOLO 3
3.1 Caratteristiche citogenetiche della sindrome di Down
La trisomia 21, o sindrome di Down, è la più comune delle trisomie e, in generale, una delle malattie ereditarie più diffuse. La natura citogenetica della sindrome di Down è stata stabilita da J. Lejeune nel 1959. La sindrome si manifesta in media con una frequenza di 1 su 700 nati vivi, ma la frequenza della sindrome dipende dall'età delle madri e aumenta con il suo aumento. Nelle donne di età superiore ai 45 anni, la frequenza di nascita di pazienti con sindrome di Down raggiunge il 4%.
Le cause citogenetiche della sindrome di Down sono la trisomia regolare tAF 95%, la traslocazione del cromosoma 21 su altri cromosomi tAF 3% e il mosaicismo tAF 2%. Studi di genetica molecolare hanno rivelato la regione critica del cromosoma 21 responsabile delle principali manifestazioni cliniche della sindrome di Down, tAF 21q22.
La sindrome di Down può anche essere causata da una traslocazione robertsoniana. Se sono coinvolti i cromosomi 21 e 14, cosa non rara, il risultato può essere uno zigote con trisomia 21, che si tradurrà in un bambino affetto dalla malattia di Down. Per le traslocazioni Robertsoniane che coinvolgono il cromosoma 21, il rischio di avere un figlio di questo tipo è del 13% se la madre è portatrice della traslocazione e del 3% se il padre è portatore di tAF. La possibilità di avere un figlio affetto da malattia di Down in genitori con traslocazione robertsoniana, in cui è coinvolto il cromosoma 2/, deve essere sempre tenuta presente, poiché il rischio di rinascita di un bambino malato è diverso con la trisomia 21 regolare a causa della mancata disgiunzione dei cromosomi e trisomia 21 associata al portatore dovuta alla traslocazione robertsoniana da parte di uno dei genitori. Nel caso in cui la traslocazione robertsoniana sia il risultato della fusione dei bracci lunghi dei cromosomi 21, tutti i gameti saranno sbilanciati: il 50% avrà due cromosomi 21 e il 50% sarà nullo sul cromosoma 21. In una famiglia in cui ne dei genitori è portatore di tale traslocazione, tutti i bambini avranno la malattia di Down.
Il rischio di recidiva per la trisomia 21 regolare è di circa 1:100 e dipende dall'età della madre. Nella traslocazione familiare, i tassi di rischio variano dall'1 al 3% se il portatore della traslocazione è il padre e dal 10 al 15% se la madre è la portatrice della traslocazione. Come già notato, in rari casi di traslocazione 21q21q, il rischio di recidiva è del 100%.
Riso. 2 Rappresentazione schematica del cariotipo di un uomo con sindrome di Down. La mancata disgiunzione dei cromosomi G21 in uno dei gameti ha portato alla trisomia su questo cromosoma
Pertanto, le varianti citogenetiche della sindrome di Down sono varie. Tuttavia, la maggior parte (94mAF95%) sono casi di trisomia 21 completa semplice come risultato della non disgiunzione cromosomica durante la meiosi. Allo stesso tempo, il contributo materno della non disgiunzione a queste forme gametiche della malattia è dell’80% e la tAF paterna è solo del 20%. Le ragioni di questa differenza non sono chiare: una piccola percentuale (circa il 2%) di bambini con sindrome di Down presenta forme a mosaico (47+21/46). Circa il 3mAF4% dei pazienti con sindrome di Down presenta una forma di traslocazione grisomica a seconda del tipo di traslocazioni robertsoniane tra acroientrici (D/21 e G/21). Quasi il 50% delle forme di traslocazione sono ereditate da genitori portatori e il 50% delle traslocazioni tAF sono de novo.
Il rapporto tra maschi e femmine tra i neonati con sindrome di Down è 1:1.
3.2 Manifestazioni cliniche della sindrome di Down
La sindrome di Down, la trisomia 21, la tAF è la malattia cromosomica più studiata. La frequenza della sindrome di Down tra i neonati è 1:700-AF1:800, non presenta alcuna differenza temporale, etnica o geografica tra genitori della stessa età. La frequenza delle nascite di bambini con sindrome di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre (Fig. 3).
Con l’età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, all’età di 45 anni, è circa il 3%. Un'alta frequenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono prematuramente (fino a 18 anni di età). Pertanto, per i confronti tra la popolazione del tasso di natalità dei bambini con sindrome di Down, dovrebbe essere presa in considerazione la distribuzione delle donne che partoriscono per età (la percentuale di donne che partoriscono dopo i 30-35 anni tra tutte quelle che partoriscono). Questa distribuzione talvolta cambia nel corso di 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, quando la situazione economica nel paese cambia bruscamente). A causa della diminuzione di 2 volte del numero di donne che partoriscono dopo i 35 anni, negli ultimi 15 anni in Bielorussia e Russia il numero di bambini con sindrome di Down è diminuito del 17-20%. È noto l'aumento della frequenza con l'aumentare dell'età materna, ma allo stesso tempo bisogna comprendere che la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nascono da madri di età inferiore ai 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto alla fascia più anziana.
Riso. 3 Dipendenza della frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Down dall'età della madre
La letteratura descrive la "Vluchkovnost" della nascita di bambini con sindrome di Down a determinati intervalli in alcuni paesi (città, province).
Questi casi possono essere spiegati più dalle fluttuazioni stocastiche del livello spontaneo di non disgiunzione dei cromosomi che dall'influenza di presunti fattori eziologici (infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).
I sintomi clinici della sindrome di Down sono diversi: si tratta di malformazioni congenite, disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso, immunodeficienza secondaria, ecc.
I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma presentano ipoplasia prenatale moderatamente grave (8mAF10% sotto la media). Molti dei sintomi della sindrome di Down sono evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Un pediatra qualificato fa una diagnosi corretta di sindrome di Down in un ospedale di maternità per almeno
Riso. 4 Bambini di età diverse con tratti caratteristici della sindrome di Down (brachicefalia, macroglossia del viso tondo e epicanto a bocca aperta, ipertelorismo, radice del naso larga, strabismo)
Il 90% dei casi. Tra i dismorfismi craniofacciali si notano un'incisione mongoloide degli occhi (per questo motivo la sindrome di Down è stata a lungo chiamata mongoloidismo), una faccia rotonda e appiattita, la parte posteriore del naso piatta, epicanto, una lingua grande (solitamente sporgente), brachicefalia e padiglioni auricolari deformati (Fig. 4).
Le tre figure mostrano fotografie di bambini di età diverse e tutti presentano tratti caratteristici e segni di disembriogenesi.
L'ipotensione muscolare è caratteristica in combinazione con la scioltezza delle articolazioni (Fig. 5). Spesso sono presenti cardiopatie congenite, clinodattilia, alterazioni caratteristiche dei dermatoglifi (quattro dita, o VlobezyanyaV, una piega sul palmo della TAF Fig. 5.6, due pieghe cutanee invece di tre sul mignolo, una posizione alta del triradio , eccetera.). I disturbi gastrointestinali sono rari. Nel 100% dei casi non è stata rilevata la frequenza di alcun sintomo, ad eccezione della bassa statura. Nella tabella. 5.2 e 5.3 riporta la frequenza dei segni esterni della sindrome di Down e le principali malformazioni congenite degli organi interni.
La diagnosi della sindrome di Down si basa sulla frequenza di una combinazione di diversi sintomi (Tabelle 1 e 2). I seguenti 10 segni sono i più importanti per fare una diagnosi, la presenza di 4mAF5 dei quali indica in modo affidabile la sindrome di Down: 1) appiattimento del profilo del viso (90%); 2) nessun riflesso di suzione (85%); 3) ipotensione muscolare (80%); 4) Sezione dell'occhio mongoloide (80%); 5) pelle in eccesso sul collo (80%); 6) giunti allentati (80%); 7) bacino displastico (70%); 8) padiglioni auricolari displastici (deformati) (40%); 9) clinodattilia del mignolo (60%); 10) piega di flessione a quattro dita (linea trasversale) sul palmo (40%). Di grande importanza per la diagnosi è la dinamica dello sviluppo fisico e mentale del bambino. Con la sindrome di Down, entrambi sono ritardati. L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm inferiore alla media. Il ritardo mentale raggiunge l'imbecillità se non vengono applicati metodi di insegnamento speciali. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti, pazienti nell'apprendimento. Il QI (10) nei diversi bambini varia ampiamente (da 25 a 75). La reazione dei bambini con sindrome di Down ai fattori ambientali è spesso patologica a causa della debole immunità cellulare e umorale, della ridotta riparazione del DNA, dell'insufficiente produzione di enzimi digestivi e delle limitate capacità compensatorie di tutti i sistemi. Per questo motivo i bambini con sindrome di Down spesso soffrono di polmonite e difficilmente tollerano le infezioni infantili. Hanno una mancanza di peso corporeo, si esprime avitaminosi.
Tavolo 1. I segni esterni più comuni della sindrome di Down (secondo G.I. Lazyuk con add.)
| Il vizio è il segno | Frequenza, % del numero totale di pazienti |
| Cranio e faccia del cervello | 98,3 |
| brachicefalia | 81,1 |
| Sezione mongoloide delle rime palpebrali | 79,8 |
| epikant | 51,4 |
| Ponte del naso piatto | 65,9 |
| palato stretto | 58,8 |
| Lingua larga e sporgente | 9 |
| Orecchie deformate | 43,2 |
| Muscoloscheletrico. sistema, arti | 100,0 |
| bassa statura | 100,0 |
| Deformità del torace | 26,9 |
| Pennelli corti e larghi | 64,4 |
| Clinodattilia del mignolo | 56,3 |
| Falange media del quinto dito accorciata con una piega di flessione | ? |
| Piega a quattro dita sul palmo | 40,0 |
| divario del sandalo | ? |
| Occhi | 72,1 |
| Macchie di Brushfield | 68,4 |
| Cataratta | 32,2 |
| Strabismo | 9 |
Tavolo 2. Le principali malformazioni congenite degli organi interni nella sindrome di Down (secondo G. I. Lazyuk con aggiunte)
| Sistema interessato e vizio | Frequenza % del numero totale di pazienti |
| Il sistema cardiovascolare | 53,2 |
| Difetto del setto ventricolare | 31,4 |
| Difetto del setto interatriale | 24,3 |
| Canale atrioventricolare aperto | 9 |
| Anomalie dei grandi vasi | 23,1 |
| Organi digestivi | 15,3 |
| Atresia o stenosi del duodeno | 6,6 |
| Atresia esofagea | 0,9 |
| Atresia del retto e dell'ano | 1,1 |
| Megacolon | 1,1 |
| Sistema urinario (ipoplasia renale, idrouretere, idronefrosi) | 5,9 |
Malformazioni congenite degli organi interni e ridotta adattabilità dei bambini con sindrome di Down spesso portano alla morte nei primi 5 anni.
La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) sono le leucemie, che spesso si riscontrano nei pazienti con sindrome di Down.
La diagnosi differenziale viene effettuata con ipotiroidismo congenito, altre forme di anomalie cromosomiche. Uno studio citogenetico nei bambini è indicato sia per sospetta sindrome di Down che per una diagnosi clinicamente stabilita, poiché le caratteristiche citogenetiche del paziente sono necessarie per prevedere la salute dei futuri bambini da parte dei genitori e dei loro parenti.
Le questioni etiche nella sindrome di Down sono molteplici. Nonostante l'aumento del rischio di avere un bambino con sindrome di Down e altre sindromi cromosomiche, il medico dovrebbe evitare raccomandazioni dirette per pianificare una gravidanza nelle donne di età avanzata, poiché il rischio legato all'età rimane piuttosto basso, soprattutto considerando le possibilità di diagnosi prenatale.
L'insoddisfazione nei pazienti è spesso causata dalla forma di segnalazione della sindrome di Down da parte di un bambino. Una diagnosi di sindrome di Down basata sulle caratteristiche fenotipiche può solitamente essere fatta immediatamente dopo il parto. Un medico che cerca di rifiutarsi di fare una diagnosi prima di esaminare il cariotipo può perdere il rispetto dei parenti del bambino. È importante comunicare ai tuoi genitori almeno i tuoi sospetti il prima possibile dopo il parto. Non è pratico informare pienamente i genitori di un bambino con sindrome di Down subito dopo il parto. Dovrebbero essere fornite informazioni sufficienti per rispondere alle loro domande immediate e farle andare avanti fino al giorno in cui sarà possibile una discussione più dettagliata. L'informazione immediata dovrebbe includere una spiegazione dell'eziologia della sindrome per evitare recriminazioni dei coniugi e una descrizione delle indagini e delle procedure necessarie per valutare pienamente lo stato di salute del bambino.
Una discussione completa della diagnosi dovrebbe aver luogo non appena i genitori si sono almeno parzialmente ripresi dallo stress del parto, di solito entro 1 giorno. A questo punto, hanno una serie di domande a cui è necessario rispondere in modo accurato e definitivo. Entrambi i genitori sono invitati a questo incontro. In questo periodo è ancora troppo presto per caricare i genitori di tutte le informazioni sulla malattia, poiché questi concetti nuovi e complessi richiedono tempo per essere assorbiti.
Non cercare di fare previsioni. È inutile cercare di prevedere con precisione il futuro di qualsiasi bambino. Gli antichi miti come "almeno amerà e apprezzerà sempre la musica" sono imperdonabili. È importante notare che le capacità di ogni bambino si sviluppano individualmente.
L’assistenza medica per i bambini con sindrome di Down è multiforme e non specifica. I difetti cardiaci congeniti vengono eliminati rapidamente. Il trattamento rinforzante generale viene costantemente eseguito. Il cibo deve essere completo. È necessaria un'attenta cura per un bambino malato, protezione dall'azione di fattori ambientali dannosi (raffreddore, infezioni). Molti pazienti affetti da trisomia 21 sono ora in grado di condurre una vita indipendente, padroneggiare professioni semplici e creare famiglie.
CAPITOLO 3. TRISOMIA TAU DELLA SINDROME DI EDWARDS 18
I test citogenetici di solito rivelano una trisomia 18 regolare. Come nel caso della sindrome di Down, esiste un'associazione tra la frequenza della trisomia 18 e l'età materna. Nella maggior parte dei casi, il cromosoma in più è di origine materna. Circa il 10% della trisomia 18 è dovuto a mosaicismo o riarrangiamenti sbilanciati, più spesso traslocazioni robertsoniane.
Riso. 7 Trisomia del cariotipo 18
Non ci sono differenze cliniche tra forme di trisomia citogeneticamente distinte.
L'incidenza della sindrome di Edwards è di 1:5000mAF1:7000 neonati. Il rapporto tra ragazzi e ragazze è 1:3. Le ragioni della predominanza delle ragazze malate non sono ancora chiare.
Con la sindrome di Edwards si verifica un marcato ritardo nello sviluppo prenatale per l'intera durata della gravidanza (parto a termine). Nella fig. 8-9 sono presentate le malformazioni caratteristiche della sindrome di Edwards. Innanzitutto si tratta di molteplici malformazioni congenite della parte facciale del cranio, del cuore, del sistema scheletrico e degli organi genitali.
Riso. 8 Neonato con Wah-Wah-Wah-Varis. 9 Caratteristica della sindrome di Edwards. Sindrome di Edwards Occipite prominente; la posizione delle dita della Vamicrogenia; posizione della mano sui flessori (età del bambino 2 mesi).
Il cranio è dolicocefalo; mascella inferiore e apertura della bocca piccole; rime palpebrali strette e corte; padiglioni auricolari deformati e localizzati in basso. Altri segni esterni includono una posizione flessoria delle mani, un piede sviluppato in modo anomalo (il tallone sporge, si affloscia in modo consolidato), il primo dito è più corto del secondo. L'ernia spinale e il labbro leporino sono rari (5% dei casi di sindrome di Edwards).
I diversi sintomi della sindrome di Edwards in ciascun paziente compaiono solo parzialmente. La frequenza delle singole malformazioni congenite è riportata nella tabella. 3.
Tabella3. Le principali malformazioni congenite nella sindrome di Edwards (secondo G. I. Lazyuk)
Nelle fasi post-impianto non sono stati registrati feti con trisomia dei cromosomi 1 o 19. Si presume che la trisomia di questi cromosomi non sia affatto compatibile con lo sviluppo post-impianto. Nei nostri studi è stato registrato anche un caso di trisomia a mosaico 1 nelle cellule del citotrofoblasto. Apparentemente, nelle fasi successive, tali embrioni muoiono o vengono eliminati i blastomeri con uno squilibrio di questi cromosomi.
La trisomia 2 (Tc2) è stata descritta solo negli aborti spontanei. Allo stesso tempo, si ritiene che Tc2 sia caratteristico delle cellule dello stroma mesenchimale dei villi coriali e venga rilevato solo su preparati di cellule coriali in coltura. Tuttavia, abbiamo identificato un caso di Tc2 nel citotrofoblasto durante una gravidanza in via di sviluppo (Tabella 5.5) e la letteratura descrive casi di diagnosi prenatale e nascita viva di bambini con una forma a mosaico di Tc2.
Tc3 è una delle trisomie più comuni caratteristiche delle cellule del citotrofoblasto (8 casi nel nostro studio) e la proporzione delle cellule trisomiche può variare da singoli risultati alla forma completa.
Apparentemente, anche le trisomie dei cromosomi del gruppo B, così come la maggior parte dei cromosomi del gruppo C, sono letali e piuttosto rare anche nelle cellule corionali. Nei nostri studi è stato registrato un caso di trisomia 4 completa, limitata al citotrofoblasto.
Particolarmente degni di nota sono i cromosomi 7, 8 e 9, per i quali è stata notata una frequenza leggermente maggiore delle corrispondenti trisomie nel materiale degli aborti spontanei rispetto agli altri cromosomi del gruppo C. I casi di Tc7, Tc8 e Tc9 rilevati nel periodo prenatale e nei neonati indicano un effetto subletale di un eccesso del materiale genetico di questi cromosomi. Pertanto, la presenza anche di una forma a mosaico di queste trisomie nelle cellule coriali richiede lo studio del cariotipo fetale. È noto che Tc7 è una delle trisomie caratteristiche del trofoblasto (19 casi nei nostri studi). Nel frattempo, forme di mosaico della trisomia 7 sono descritte anche nelle colture di cellule del liquido amniotico, così come nei fibroblasti cutanei dei bambini dopo la nascita. Pertanto, l'opinione che Tc7 sia sempre limitata al citotrofoblasto deve essere corretta. Forme complete di trisomia limitata alla placenta per i cromosomi del gruppo C
Tabella 5.5. Frequenza (%) e spettro delle anomalie cromosomiche nei diversi stadi dell'ontogenesi
|
Cromosoma |
Dati propri (risultati della diagnosi prenatale) N = 7579 |
Dati della letteratura |
||||
|
Sviluppo persistente incinta ness |
Mosaicismo limitato alla placenta |
IO Oh, oh H VQ nn O o N O§ |
morto nato |
Zhyvorozh soldi |
Previsione vitale proprietà |
|
|
io |
- |
0,01 |
- |
- |
- |
- |
|
2 |
- |
0,01 |
1,1 |
- |
- |
0 |
|
3 |
- |
0,11 |
0,3 |
- |
- |
0 |
|
4 |
- |
0,01 |
0,8 |
- |
- |
0 |
|
5 |
- |
- |
0,1 |
- |
- |
0 |
|
6 |
- |
- |
0,3 |
- |
- |
0 |
|
7 |
0,026 |
0,23 |
0,9 |
- |
- |
0 |
|
8 |
- |
0,08 |
0,8 |
- |
- |
0 |
|
9 |
- |
0,05 |
0,7 |
0,1 |
- |
0 |
|
10 |
- |
0,01 |
0,5 |
- |
- |
0 |
|
11 |
- |
- |
0,1 |
- |
- |
0 |
|
12 |
- |
- |
0,2 |
- |
- |
0 |
|
13 |
0,2 |
0,02 |
1,1 |
0,3 |
0,05 |
2,8 |
|
14 |
- |
- |
1,0 |
- |
- |
0 |
|
15 |
- |
0,03 |
1,7 |
- |
- |
0 |
|
16 |
- |
0,05 |
7,5 |
- |
- |
0 |
|
17 |
- |
- |
0,1 |
- |
- |
0 |
|
18 |
0,77 |
0,01 |
1,1 |
1,2 |
0,01 |
5,4 |
|
19 |
- |
- |
- |
- |
- |
0 |
|
20 |
- |
0,05 |
0,6 |
- |
- |
0 |
|
21 |
1,64 |
0,1 |
2,3 |
1,1 |
0,12 |
22,1 |
|
22 |
0,013 |
0,05 |
2,7 |
0,1 |
- |
0 |
|
Mosaico trisomia |
0,05 |
- |
1,1 |
0,5 |
0,02 |
9,0 |
|
Doppio trisomia |
- |
0,01 |
0,8 |
- |
- |
0 |
|
XXY |
0,19 |
- |
0,2 |
0,4 |
0,05 |
55,3 |
|
XXX |
0,09 |
- |
0,1 |
0,3 |
0,05 |
70,0 |
|
XYY |
0,05 |
- |
- |
- |
0,05 |
100,0 |
|
45,X |
0,43 |
0,4 |
8,6 |
0,25 |
lt; 0,01 |
0,3 |
|
Poliploidia |
0,25 |
0,01 |
9,8 |
0,6 |
- |
0 |
|
Strutturale |
0,12 |
0,01 |
2,0 |
0,4 |
0,6 |
62,0 |
(soprattutto 6, 7 e 11, in cui sono localizzati cluster di geni imprintati), richiedono una diagnosi precisa del cariotipo fetale e l'esclusione della disomia uniparentale.
La trisomia 13 (sindrome di Patau) è subletale tra le trisomie dei cromosomi del gruppo D (13, 14, 15). È interessante notare che le forme complete di questa trisomia sono più comuni di quelle a mosaico, comprese quelle limitate alla placenta. Le trisomie letali 14 e 15, identificate nel trofoblasto, meritano attenzione in termini di disomia uniparentale nel feto. Pertanto, se nel campione corionale sono presenti cellule con trisomia di uno qualsiasi dei cromosomi del gruppo D, è necessaria la cariotipizzazione del feto mediante linfociti del sangue del cordone ombelicale.
Tc16 è una delle aberrazioni numeriche più frequenti nelle prime fasi dello sviluppo (tra gli aborti spontanei, la sua frequenza è del 7,5%). È interessante notare che nel nostro campione sono stati identificati solo un caso di trisomia 16 completa e due casi con singole cellule trisomiche nel citotrofoblasto placentare. Sfortunatamente, il cariotipo fetale non è stato in nessun caso studiato. Tuttavia, i casi di Tc16 nelle cellule del liquido amniotico descritti in letteratura suggeriscono che, almeno, i mosaici con tale disturbo del cariotipo possono svilupparsi prima del secondo trimestre di gravidanza.
Nei nostri studi non sono stati identificati casi di Tc17. Nella variante a mosaico sono descritti negli amniociti del secondo trimestre, ma la loro frequenza è bassa.
Tc18 (sindrome di Edwards) come mutazione subletale si verifica in tutte le fasi dello sviluppo intrauterino. Come altre trisomie subletali frequenti, Tc18 è rappresentata principalmente da forme complete e molto meno frequentemente da forme a mosaico. Nel nostro studio, Tc18 era limitato alla placenta in un solo caso, mentre altri autori notano un'alta frequenza di Tc18 nel corion.
Il Tc20 è stato a lungo considerato letale nelle prime fasi embrionali. Attualmente, casi di mosaico di Tc20 sono stati rilevati nel periodo prenatale in diverse fasi della gravidanza e nei bambini. Tuttavia, il complesso dei difetti di Tc20 non è stato identificato come una sindrome specifica. È interessante notare che il Tc20 è solitamente limitato alle cellule dei tessuti extraembrionali, mentre nel feto è presente solo nelle cellule di alcuni organi (reni, retto, esofago). Tutti e 4 i casi di Tc20 completo e a mosaico nel nostro studio erano limitati alle cellule del trofoblasto.
Secondo numerose osservazioni, per Tc21 (sindrome di Down) è caratteristica la forma completa. Nei nostri studi, in 4 casi è stato riscontrato un mosaico Tc21 con una linea diploide dominante nel citotrofoblasto. In nessuno di essi la diagnosi è stata confermata dallo studio dei linfociti del sangue cordonale fetale o del sangue periferico neonatale. Tuttavia, riteniamo che tutti i casi di mosaico Tc21 nel citotrofoblasto richiedano ulteriori studi su altre cellule (amniociti, linfociti del sangue cordonale), poiché la prognosi per la vitalità nei feti con trisomia 21, a differenza di altre trisomie subletali, è solitamente favorevole (22.1 %) (Tabella 5.4).
È noto che il Tc22 esiste come sindrome Tc22 indipendente, cioè è subletale. La forma piena di Tc22 è stata registrata da noi nel citotrofoblasto solo in un caso; in altri tre era rappresentato da una versione a mosaico.
