Diagnosi di ipercolesterolemia familiare. Ipercolesterolemia familiare: cause, diagnosi, trattamento. Ipercolesterolemia e gravidanza

L’ipercolesterolemia ereditaria (familiare) è una malattia genetica. È caratterizzato da un aumento significativo del colesterolo “cattivo” nel sangue e da un aumento del rischio di sviluppare disturbi patologici nel cuore e nei vasi sanguigni.

Per mantenere un tenore di vita normale, è necessario assumere i farmaci prescritti dal medico, fare esercizio fisico e seguire una dieta speciale.

Il menu non deve contenere bevande contenenti alcol e caffeina o cibi ricchi di grassi animali. È anche molto importante trattare tempestivamente le malattie concomitanti.

Cos’è l’ipercolesterolemia familiare

L’ipercolesterolemia è anche chiamata dislipidemia e iperlipoproteinemia. Questa patologia significa un aumento significativo del livello delle lipoproteine ​​​​a bassa densità nel sangue, causato da disturbi metabolici.

L’ipercolesterolemia familiare (FH/FH/HHXC) è considerata una malattia autosomica dominante. La patologia è ereditaria e si sviluppa a causa della presenza di un gene difettoso responsabile del blocco delle lipoproteine ​​​​a bassa densità. Come risultato di questa malattia, aumenta il rischio di malattia coronarica.

La CHXC nella maggior parte dei casi ha un decorso asintomatico e si manifesta in persone di razze diverse.

Esistono due tipi di dislipidemia ereditaria:

1. omozigote;
2. Eterozigote.

Il primo è estremamente raro e possono essere rilevate elevate concentrazioni di colesterolo sierico nel plasma immediatamente dopo la nascita. Tuttavia, i sintomi compaiono più vicino ai 10 anni.

La dislipidemia eterozigote, a sua volta, è diffusa. Questo tipo di patologia è caratterizzata dalla presenza nel corpo di 1 gene difettoso, ereditato da uno dei genitori.

Ragioni per l'apparenza

Le cause dello sviluppo delle malattie ereditarie non sono completamente comprese. Gli scienziati suggeriscono che l’iperlipoproteinemia familiare può verificarsi a causa di:

1. Radiazioni radioattive;
2. Patologie concomitanti ereditarie;
3. Consumo di prodotti contenenti OGM.

La dislipidemia ereditaria si verifica a causa della presenza di un difetto congenito del 19° cromosoma. La forma eterozigote della patologia viene trasmessa da uno dei genitori, la forma omozigote da entrambi.

Quest'ultimo ha un decorso estremamente grave e la durata della vita si riduce a 30 anni, allungabili solo con un trapianto di fegato.

Di seguito sono riportati i geni la cui mutazione causa l'iperlipoproteinemia familiare:

La probabilità di sviluppare la malattia in un bambino non diminuisce anche se è presente ipercolesterolemia nei parenti di terza linea.

Pertanto, se esiste una storia familiare di questa malattia, è necessario eseguire ogni anno un esame del sangue su un neonato. Ciò ti consentirà di controllare il livello di LDL nel plasma.

Sintomi e segni

L’ipercolesterolemia familiare è molto spesso asintomatica. In tenera età, la malattia può essere rilevata solo dopo un esame del sangue, che ha rivelato un'alta concentrazione di colesterolo “cattivo” (oltre il 95%).

Con il tipo omozigote della malattia, alcuni segni esterni compaiono prima dei 10 anni, con il tipo eterozigote - nella mezza età.

Le principali manifestazioni primaverili del processo patologico in esame includono:

• Gli xantomi sono formazioni sulla pelle sotto forma di noduli giallastri. Le zone colpite sono glutei e/o cosce, testa, piedi, dita, ginocchia, pieghe cutanee, gomiti.
• Gli xantelasmi sono placche giallastre che si formano sulla palpebra superiore.
• L'arco senile è un accumulo di lipidi sul bordo esterno della cornea.

I sintomi dolorosi dipendono direttamente dalla forma della patologia:

1. L'eterozigote è caratterizzato dallo sviluppo di insufficienza cardiovascolare. Nelle donne i segni clinici compaiono 8-10 anni prima rispetto agli uomini.
2. In presenza di un tipo omozigote, la formazione di xantomi e archi senili è possibile già durante l'infanzia. Gli adolescenti soffrono di sintomi di malattia coronarica e di insufficienza coronarica acuta.

Anche con l'ipercolesterolemia possono verificarsi:

• Angina pectoris (di solito dopo un'intensa attività fisica);
• Scarso flusso sanguigno nelle gambe;
• Attacco ischemico transitorio (TIA);
• Claudicatio intermittente accompagnato da dolore alla parte inferiore della gamba;
• Vertigini seguite da perdita di coscienza;
• Dispnea;
• Dolore nella zona dello sterno.

Nel 40% dei pazienti adulti affetti da NHXC, le articolazioni e/o i tendini si infiammano (poliartrite, tenosinovite).

Complicazioni

Le complicanze più comuni del processo patologico in esame includono l'aterosclerosi. Questa malattia è caratterizzata da un ispessimento delle pareti dei vasi sanguigni con conseguente riduzione del loro lume, che può portare all'interruzione dell'afflusso di sangue agli organi interni.

L’aterosclerosi può causare danni a:

• Arterie renali, intestinali;
• Vasi del cervello, degli arti inferiori, del cuore;
• Aorta e suoi rami.

E questo, a sua volta, può provocare lo sviluppo di malattie coronariche, un aumento prolungato della pressione sanguigna (PA) e difficoltà nel deflusso inverso del sangue.

Inoltre, il verificarsi di:

• Aritmie;
• Trombi;
• Ictus ischemico;
• Infarto miocardico;
• Cambiamenti trofici globali nella pelle che possono portare all'amputazione degli arti;
• Infarto intestinale;
• Ristagno di sangue, disturbi circolatori;
• Rotture vascolari;
• Cambiamenti strutturali nel cuore;
• Disfunzioni cerebrali;
• Dolore nella zona del polpaccio (claudicatio intermittente).

L'ipercolesterolemia ereditaria, come l'ipercolesterolemia acquisita, è pericolosa a causa delle sue complicanze e pertanto richiede un trattamento tempestivo e completo.

Quale medico devo contattare?

Se compaiono sintomi dolorosi, un adulto dovrebbe prima consultare un terapista. Se compaiono segni della malattia in un bambino, è necessario visitare un pediatra. Successivamente, il medico indirizza il paziente a sottoporsi ad esami generali.

Se la diagnosi è confermata, il terapista/pediatra indirizza il genetista e il cardiologo, i quali, a loro volta, esaminano ulteriormente il paziente.

Il secondo, di regola, deve monitorare lo stato del sistema cardiovascolare e il livello di LDL nel sangue del paziente per tutta la sua vita.

Diagnostica

Innanzitutto, per diagnosticare l'ipercolesterolemia è necessario un esame del sangue, che aiuta a determinare il livello delle lipoproteine ​​​​a bassa densità nel plasma. Inoltre, il terapista (o il pediatra) esamina il paziente per manifestazioni esterne di patologia e raccoglie la storia familiare e personale.

In questo caso si tiene conto della piena età del paziente e del momento della manifestazione dei primi segni clinici, poiché la dislipidemia familiare è caratterizzata dall'esordio dei sintomi in tenera età.

Il compito principale della diagnosi della patologia è escludere l'iperlipoproteinemia secondaria.

Per stabilire la natura ereditaria della malattia, sono necessari i seguenti studi:

• Lipidogramma. Consente di determinare il rapporto tra i livelli di lipidi plasmatici. Nel tipo omozigote della malattia i livelli di colesterolo totale sono almeno 14 mmol/l, nel tipo eterozigote almeno 7,5. Il livello delle lipoproteine ​​a bassa densità aumenta rispettivamente a 4,15 e 3,3 (e oltre).
• Dopplerografia. Aiuta a valutare le condizioni dei vasi sanguigni e a rilevare le placche aterosclerotiche in essi mediante gli ultrasuoni.
• Angiografia. Questo metodo diagnostico prevede l'iniezione di un agente di contrasto nell'area di interesse e la valutazione dei vasi sanguigni mediante raggi X o tomografia computerizzata (CT). L'angiografia può rilevare vari ispessimenti sulle pareti vascolari e placche di colesterolo.
• Analisi del livello degli ormoni tiroidei della ghiandola tiroidea. La dislipidemia può verificarsi a causa di una disfunzione della ghiandola tiroidea. Pertanto, questa analisi è necessaria per confermare il tipo familiare di patologia.

Inoltre, per effettuare una diagnosi corretta, il medico può prescrivere uno screening genetico per valutare lo stato di ciascun gene e identificare le mutazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

La terapia per l'ipercolesterolemia familiare dovrebbe essere completa, compreso un cambiamento radicale nello stile di vita abituale, l'aderenza alla dieta, l'eliminazione dell'inattività fisica e l'uso di farmaci prescritti da un medico.

La regolarità e la stretta aderenza a tutte le raccomandazioni mediche sono molto importanti. Solo questo aiuterà a raggiungere una remissione stabile.

Stile di vita

Con l'iperlipoproteinemia, devi cambiare radicalmente il tuo stile di vita. Poiché alcuni fattori possono aggravare significativamente le condizioni del paziente.

1. Abbandonare tutte le cattive abitudini (fumare, bere bevande contenenti alcol, caffeina). Tutto ciò aumenta il carico sul sistema cardiovascolare.
2. Controllare il peso corporeo, se necessario, eliminare i chili in più (per l'obesità). Tuttavia, in questo caso, il medico dovrebbe prescrivere un'alimentazione dietetica, ciò contribuirà ad evitare conseguenze negative.
3. Cammina all'aria aperta ogni giorno (almeno 60 minuti).
4. Aumentare l'attività fisica sul corpo, anche questo da concordare con il medico curante. Poiché il livello di attività consentita dipende dalle condizioni del paziente.
5. Seguire una dieta sana ed equilibrata, evitando cibi fritti, affumicati e grassi. Sono vietati i prodotti contenenti lipidi saturi.

Inoltre, è necessario prestare particolare attenzione al riposo e al sonno notturno, che dovrebbe durare almeno 8 ore.

Dieta

L'alimentazione dietetica per l'ipercolesterolemia familiare prevede di evitare cibi che contengono lipidi di origine animale e alcol, che aumentano il livello di trigliceridi nel sangue.

La dieta del paziente dovrebbe consistere in cibi ricchi di fibre e vitamine. L'apporto calorico giornaliero viene calcolato individualmente.

Si consiglia di stilare un menù con un nutrizionista, sulla base dei seguenti valori consigliati:

• 14% proteine;
• Meno del 7% di lipidi animali;
• 10% grassi mono e polinsaturi;
• Non più del 60% di carboidrati.

Gli alimenti sani per la dislipidemia includono:

• Verdure;
• Noccioline;
• piatti a base di cereali preparati senza l'uso di olio (soprattutto riso, farina d'avena);
• Oli vegetali;
• Frutta;
• Pesce magro di mare;
• Tacchino, pollo senza pelle, vitello magro;
• Frutti di bosco;
• Pane cotto con cereali integrali o farina integrale, ma non più di 0,15 kg/giorno;
• Albume;
• Prodotti a base di latte fermentato a basso contenuto di grassi;
• Semi di lino;
• Decotti di radice di tarassaco, foglie di viaggio, rosa canina, immortelle;

Gli oli a base di grassi animali dovrebbero essere sostituiti con quelli vegetali.

Tra gli alimenti che devono essere evitati (in molti casi per tutta la vita) ci sono:

• Formaggi ricchi di grassi;
• Carne grassa, pesce;
• Panna acida;
• Carni affumicate, strutto;
• Se ne ricavano panna e burro;
• Conservazione;
• Sottoprodotti;
• Caffè;
• Salsicce;
• Maionese;
• Dolci.

Tutti i piatti devono essere esclusivamente cotti al vapore o bolliti. La cottura al forno è consentita, ma solo in rari casi. I cibi fritti non dovrebbero essere consumati.

Inoltre, il paziente deve sottoporsi ad un esame del sangue ogni 3 mesi, che gli permetterà di monitorare le sue condizioni.

Terapia farmacologica

L'obiettivo principale del trattamento farmacologico dell'iperproteinemia sia ereditaria che acquisita è ridurre il colesterolo "cattivo" nel sangue (del 40-50%) e mantenere livelli ottimali. A tal fine vengono assegnati:

Durante l'infanzia, le statine vengono prescritte molto raramente.

Previsione

Se è stato effettuato un trattamento adeguato, il paziente può contare sul mantenimento di livelli normali di lipoproteine ​​​​a bassa densità nel plasma per lungo tempo, oltre a rallentare il processo patologico nel corpo. Quando la terapia viene iniziata fin dalla tenera età, è possibile un significativo allungamento della vita.

Tuttavia, la prognosi accurata della dislipidemia familiare dipende direttamente da:

• Il tasso di sviluppo del processo patologico;
• Quantità di grassi atrogeni e protrogeni;
• Presenza di malattie concomitanti, cattive abitudini;
• Localizzazione delle principali manifestazioni della patologia.

Se a un paziente viene diagnosticata una dislipidemia omozigote e i segni clinici compaiono immediatamente dopo la nascita, la mancanza di una terapia adeguata accorcia la vita a 30 anni.

Se è stata identificata una patologia di tipo eterozigote e non è stato effettuato il trattamento necessario, il rischio di sviluppare una malattia coronarica negli uomini di 50 anni è del 50%, nelle donne del 15% e all'età di 70 anni raggiunge 100% e 50%, rispettivamente.

Prevenzione

Le misure preventive comprendono la diagnosi precoce dell'iperlipoproteinemia ereditaria. Ciò riduce il rischio di aterosclerosi, infarto e malattia coronarica (CHD).

Per fare ciò, è necessario sottoporsi allo screening a cascata. Usando questo studio, puoi determinare il livello di colesterolo "cattivo" nel sangue di tutti i parenti stretti.

Il rispetto regolare di tutte le indicazioni del medico, l'abbandono delle cattive abitudini e il rispetto di una dieta speciale contribuiranno a mantenere a lungo livelli normali di LDL nel plasma. È molto importante identificare la patologia in una fase iniziale del suo sviluppo.

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1. La talassemia viene ereditata come carattere autosomico incompleto dominante. Negli omozigoti la morte avviene nel 90-96%; negli eterozigoti la malattia è lieve. UN)

Qual è la probabilità di avere figli sani in una famiglia in cui uno dei coniugi soffre di una forma lieve di talassemia e l'altro è normale rispetto a questa malattia? b) Qual è la probabilità di avere figli sani da genitori affetti da talassemia lieve? 2. L'anemia falciforme non è un carattere autosomico completamente dominante. Negli individui omozigoti si verifica la morte; negli individui eterozigoti la malattia si esprime a livello subclinico. Il plasmodio malarico non può nutrirsi di tale emoglobina. Pertanto, le persone con tale emoglobina non contraggono la malaria. a) Qual è la probabilità di avere figli sani se un genitore è eterozigote e l'altro è normale? b) Qual è la probabilità di avere figli non resistenti alla malaria se entrambi i genitori sono resistenti alla malaria? 3. La polidattilia, la miopia e l'assenza di piccoli molari sono trasmesse come tratti autosomici dominanti non collegati tra loro. a) la probabilità di avere un figlio normale secondo 3 caratteristiche per genitori che soffrono di tutti e 3 i difetti, ma sono eterozigoti per tutte e 3 le caratteristiche? b) la nonna da parte di moglie ha sei dita, il nonno è miope e secondo altre caratteristiche sono normali. La figlia ha ereditato entrambe le anomalie. La nonna di mio marito non aveva i molari piccoli, mio ​​nonno era normale in tutte e 3 le caratteristiche. Il figlio ha ereditato l'anomalia di sua madre. Qual è la probabilità di avere figli senza anomalie?

aiutami a risolvere un problema di biologia per la nona elementare

La sindattilia (fusione delle dita) è ereditata come carattere autosomico dominante.Qual è la probabilità di avere figli con le dita fuse in una famiglia in cui uno dei genitori è eterozigote per il carattere analizzato e l'altro ha una struttura delle dita normale?
per favore aiutami, ho bisogno di una risposta completa

Esiste una mutazione nota (topo giallo), che viene ereditata come tratto autosomico dominante. Gli omozigoti per questo gene muoiono nelle prime fasi dello sviluppo embrionale.

sviluppo e gli eterozigoti sono vitali. L'allele recessivo di questo gene determina la colorazione nera dei topi. I topi gialli sono stati incrociati tra loro. Realizza un diagramma per risolvere il problema. Determinare i genotipi dei genitori, il rapporto tra genotipi e fenotipi della prole prevista e nata.

La degenerazione corneale tardiva (che si sviluppa dopo i 50 anni) è ereditata come carattere autosomico dominante.

Determinare la probabilità che la malattia si verifichi in famiglia, di quale
è noto che i nonni materni e tutti i loro parenti,
coloro che vissero fino a 70 anni soffrirono di questa anomalia, e da parte di padre tutti
gli antenati erano sani.

Ipercolesterolemia familiare: screening, diagnosi e trattamento di bambini e adulti: una linea guida clinica preparata dal gruppo di esperti sull'ipercolesterolemia familiare della National Lipid Association

(Ipercolesterolemia familiare: screening, diagnosi e gestione di pazienti pediatrici e adulti: guida clinica del gruppo di esperti della National Lipid Association sull'ipercolesterolemia familiare)

Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader D.J., Robinson J.G., Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D., Ito M.K., McGowan M.P., Moriarty P.M., Cromwell W.C., Ross J.L., Ziajka P.E.; Gruppo di esperti della National Lipid Association sull’ipercolesterolemia familiare

Traduzione dall'inglese di GAKonovalov

Astratto

L’ipercolesterolemia familiare (FH) è un gruppo di difetti genetici che portano ad un marcato aumento delle concentrazioni di colesterolo nel sangue e ad un aumento del rischio di sviluppo precoce di malattia coronarica. L’FH è uno dei disturbi metabolici congeniti più comuni. Per raggiungere una riduzione target del colesterolo LDL pari o superiore al 50%, è necessaria una terapia ipolipemizzante aggressiva. Se i pazienti con FH presentano altri fattori di rischio, potrebbe essere necessario ridurre il colesterolo LDLP a un livello target ancora più basso. Nonostante la prevalenza di questa malattia e la disponibilità di trattamenti efficaci, l’FH spesso rimane non diagnosticata e non trattata, soprattutto nei bambini. Una diagnosi e un trattamento insufficientemente efficaci della FH indicano la necessità di migliorare significativamente la consapevolezza e la comprensione di questa malattia, sia nella società che tra i professionisti medici. Il documento contiene raccomandazioni per lo screening, la diagnosi e il trattamento dell'FH nei bambini e negli adulti, sviluppate dal gruppo di esperti sull'iperlipidemia familiare della National Lipid Association degli Stati Uniti. Questa comunicazione fornisce istruzioni cliniche specifiche ai medici di base e agli specialisti dei lipidi per migliorare la gestione dei pazienti con FH e ridurre il loro aumento del rischio di CAD.

Parole chiave: ipercolesterolemia familiare; recettore LDL; aferesi; screening a cascata; eterozigote; omozigote.

introduzione

L’ipercolesterolemia familiare (FH) è un gruppo di difetti genetici che portano ad un marcato aumento delle concentrazioni di colesterolo nel sangue. Sebbene il termine FH sia stato precedentemente utilizzato esclusivamente per riferirsi a difetti del recettore LDL (LDL-R), questo documento utilizzerà una definizione più ampia per riflettere la scoperta di difetti che colpiscono l'apolipoproteina (Apo) B, tipo subtilisina/kexina proproteina convertasi 9 (PSK9) e altri difetti che causano gravi

percolesterolemia e aumentano il rischio di sviluppo precoce di malattia coronarica (CHD). Nei pazienti eterozigoti per FH (che ereditano un difetto genetico da uno dei genitori), le concentrazioni di colesterolo totale variano solitamente da 350 a 550 mg/dl, e nei pazienti omozigoti (che ereditano difetti genetici da entrambi i genitori) - da 650 a 1000 mg/dl . L’FH è uno dei disturbi metabolici congeniti più comuni. In molte popolazioni, la forma eterozigote si verifica in circa una persona su 300-500. La forma omozigote è abbastanza rara, approssimativamente

in 1 su 1.000.000 di persone. Poiché l'FH è causata da un difetto genetico, l'ipercolesterolemia è presente fin dall'infanzia e porta allo sviluppo precoce della malattia coronarica. Particolare attenzione è rivolta agli omozigoti per FH, nei quali la gravità dell'ipercolesterolemia porta solitamente a grave aterosclerosi e persino a patologie del sistema cardiovascolare nell'infanzia e nell'adolescenza.

Per raggiungere un obiettivo di riduzione del colesterolo LDL pari o superiore al 50%, è necessaria una terapia ipolipemizzante aggressiva. Se i pazienti con FH presentano altri fattori di rischio, potrebbe essere necessario ridurre il colesterolo LDL a un livello target ancora più basso. Oltre ai cambiamenti nella dieta e nello stile di vita, i trattamenti farmacologici efficaci e sicuri includono statine e altri farmaci ipolipemizzanti e aferesi delle LDL (un metodo per rimuovere le LDL e altre particelle di Apo B dal sangue). Nonostante l’ampia prevalenza della malattia e la disponibilità di trattamenti efficaci, l’FH spesso rimane non diagnosticata e non trattata, soprattutto nei bambini. Secondo alcune stime, la FH viene diagnosticata in circa il 20% dei pazienti e solo pochissimi di loro ricevono un trattamento adeguato.

Una diagnosi e un trattamento insufficientemente efficaci della FH indicano la necessità di migliorare significativamente la consapevolezza e la comprensione di questa malattia, sia nella società che tra i professionisti medici. Fondamentale per la formazione è la comprensione dell'importanza dello screening nell'infanzia e dello screening a cascata per i livelli lipidici nei parenti di pazienti con FH. Questo documento fornisce raccomandazioni per lo screening, la diagnosi e il trattamento della FH nei bambini e negli adulti (comprese le donne con capacità riproduttiva conservata). e donne incinte) sviluppato dal gruppo di esperti sull'iperlipidemia familiare della National Lipid Association degli Stati Uniti. Questa comunicazione fornisce istruzioni cliniche specifiche ai medici di base e agli specialisti dei lipidi per migliorare la gestione dei pazienti con FH e ridurre il loro aumento del rischio di CAD.

1. Definizione, prevalenza,

genetica, diagnosi e screening

1.1. Definizione

ipercolesterolemia familiare

1.1.1. L’ipercolesterolemia familiare (FH) è un gruppo di difetti genetici che portano ad un marcato aumento delle concentrazioni di colesterolo nel sangue.

1.1.2. Ai fini del presente documento, il termine FH si applica alle forme autosomiche dominanti di ipercolesterolemia grave,

salvo diversa indicazione. Tuttavia, le cause del colesterolo alto ereditario non si limitano all’FH autosomico dominante

1.2. Prevalenza di FH e rischio associato a FH

1.2.1. Poiché in molte popolazioni la FH colpisce 1 persona su 300-500, la FH è una delle malattie genetiche gravi più comuni.

1.2.2. Attualmente ci sono circa 620.000 persone che vivono con FH negli Stati Uniti.

1.2.3. Per i pazienti con FH non trattata, il rischio di sviluppo precoce di CAD è aumentato di circa 20 volte rispetto al rischio della popolazione generale.

1.2.4. Circa 1 persona su 1.000.000 è omozigote o eterozigote composto per la mutazione del recettore LDL e soffre di ipercolesterolemia eccezionalmente grave che, se non trattata, porta rapidamente all'aterosclerosi.

1.2.5. In alcune popolazioni (ad esempio franco-canadesi e olandesi sudafricani), la prevalenza dell'FH può arrivare fino a 1:100.

1.3. Genetica dell'SG

1.3.1. Le cause attualmente note di FH includono mutazioni nei geni che codificano per i recettori LDL (LDL-R), ApoB (APOB) o subtilisina/kexina proproteina convertasi di tipo 9 (PSK9).

1.3.2. È noto che più di 1600 mutazioni del gene I1_K causano FH e queste mutazioni sono responsabili di circa l'85%-90% di tutti i casi di FH

1.3.3. Nelle popolazioni del Nord Europa, la causa più comune di ipercolesterolemia causata da una mutazione del gene APOB è la mutazione Arg3500v!n del gene APOB, responsabile dal 5% al ​​10% dei casi di FH (è rara in altre popolazioni ).

1.3.4. Le mutazioni, a seguito delle quali il prodotto di espressione del gene mutante PSBK9 acquisisce funzioni nuove e patologiche, nella maggior parte degli studi sono state causate da meno del 5% dei casi di FH

1.4. Selezione,

finalizzato all'identificazione di SG

1.4.1. Si raccomanda lo screening per rilevare livelli elevati di colesterolo. Un paziente deve essere preso in considerazione per FH quando i livelli di LDL-C o non-HDL-C non trattati e a digiuno sono pari o superiori a questi livelli:

Adulti (oltre i 20 anni): colesterolo LDL >190 mg/dL o colesterolo non HDL >220 mg/dL;

Bambini, adolescenti e giovani adulti (sotto i 20 anni):

1.4.2. Dovrebbe essere ottenuta l'anamnesi familiare di tutte le persone con tali risultati di colesterolo, ad es. dati sul colesterolo alto e sulle malattie cardiache nei parenti stretti (primo grado). Gli individui con ipercolesterolemia o sviluppo precoce di malattia coronarica (esordio negli uomini sotto i 55 anni di età e nelle donne sotto i 65 anni di età) hanno una storia familiare di aumentato rischio di FH.

1.4.3. Per i bambini con colesterolo alto o con una storia di malattia cardiovascolare ad esordio precoce, la decisione di effettuare lo screening del colesterolo dovrebbe essere presa già a 2 anni di età. Lo screening dovrebbe essere effettuato per tutte le persone di età superiore ai 20 anni.

1.4.4. Sebbene i risultati dell'esame obiettivo elencati di seguito non si trovino in tutti i pazienti con FH, per un medico praticante tali dati sono un buon motivo per presumere che un paziente abbia FH e per determinare il contenuto dei parametri necessari dello spettro lipidico se tali dati sono mancante:

Xantomi tendinei a qualsiasi età (comunemente riscontrati nei tendini di Achille e dell'estensore delle dita, ma possono coinvolgere anche i tendini del ginocchio e dei tricipiti).

Arco lipoide della cornea in un paziente di età inferiore a 45 anni.

Xantomi tuberosi o xantelasmi in un paziente di età inferiore ai 20-25 anni. Alle concentrazioni di LDL-C sopra indicate, la probabilità di FH nello screening della popolazione generale è di circa l’80%. Le seguenti concentrazioni di LDL-C rappresentano un valido motivo per cui il medico considera l'FH come una diagnosi e raccoglie ulteriori informazioni sui parenti:

1.5. Diagnostica

1.5.1. Nell'anamnesi familiare è particolarmente importante annotare l'età in cui il paziente ha sofferto di malattia coronarica.

1.5.2. I sintomi fisici della FH sono insensibili, ma possono essere abbastanza specifici. Per rilevare xantomi tendinei, è necessario eseguire un'attenta palpazione (non limitata all'ispezione) del tendine di Achille e dei tendini estensori delle dita. Indica l'arco lipoide della cornea (parziale o completo).

richiede SG se il paziente ha meno di 45 anni. Né lo xantelasma né lo xantoma tuberoso sono specifici per l'FH, ma se vengono riscontrati in un paziente giovane, si dovrebbe considerare la possibilità dell'FH. È importante notare che l'assenza di uno qualsiasi dei risultati dell'esame obiettivo elencati non esclude la presenza di FH in un paziente.

1.5.3. Per la diagnosi clinica formale di FH è possibile utilizzare uno dei diversi criteri (studio statunitense MBORBE - "Get Early Diagnosis to Prevent Early Death", Rete olandese delle cliniche per i disordini lipidici, Registro Saiman-Broom). Va notato che le concentrazioni di colesterolo LDL variano con l’età.

1.5.4. La diagnosi clinica di FH è più probabile quando vengono identificati due o più parenti di primo grado con livelli elevati di colesterolo che rientrano nell'intervallo specificato; quando vengono rilevati livelli elevati di colesterolo nei bambini della famiglia; e in caso di rilevamento di xantoma tendineo nel paziente o in un suo parente stretto.

1.5.5. Una volta che a una famiglia è stata diagnosticata la malattia, è possibile utilizzare concentrazioni di riferimento di C-LDL leggermente inferiori per identificare altri membri della famiglia affetti dalla malattia.

1.5.6. Occasionalmente, i pazienti con FH hanno livelli elevati di trigliceridi e livelli elevati di trigliceridi non escludono la diagnosi di FH

1.6. Screening genetico

1.6.1. Lo screening genetico per l’FH generalmente non è necessario per diagnosticare o trattare un paziente, ma può essere utile quando la diagnosi è incerta.

1.6.2. Per alcuni pazienti, l’identificazione della mutazione che causa l’FH può fornire un’ulteriore motivazione per un trattamento appropriato.

1.6.3. Un risultato negativo del test genetico non esclude l'FH, poiché in circa il 20% dei pazienti con FH clinicamente definita non sono state riscontrate mutazioni nonostante l'ampia ricerca effettuata con tecniche moderne.

1.7. Screening a cascata

1.7.1. Lo screening a cascata comprende la determinazione dei livelli lipidici in tutti i parenti stretti (primo grado) dei pazienti con diagnosi di FH

1.7.2. Con il progredire dello screening a cascata, vengono identificati nuovi casi di FH e si dovrebbe considerare l’opportunità di effettuare lo screening anche per i parenti.

1.7.3. Lo screening a cascata è il modo più appropriato per individuare i pazienti con precedenti

FH non diagnosticata, che è anche economicamente fattibile in termini di costo per anno di vita salvata. Nella popolazione nel suo complesso, in termini di costo per anno di vita salvata, lo screening nella popolazione giovane (sotto i 16 anni) è altrettanto efficace, a condizione che venga prescritta una terapia ipolipemizzante a tutti i pazienti con FH identificata

2.1. Motivazione del trattamento

2.1.1. Gli individui con FH hanno un rischio molto elevato di CAD nel corso della vita e un rischio molto elevato di CAD a esordio precoce.

2.1.2. L’inizio precoce del trattamento è estremamente vantaggioso. La terapia farmacologica a lungo termine può ridurre significativamente il rischio di malattia coronarica nel corso della vita causata da una malattia genetica e ridurre l’incidenza di eventi avversi associati alla malattia coronarica nei pazienti con FH.

2.1.3. I pazienti affetti da FH richiedono un trattamento permanente e un follow-up regolare.

2.2. Trattamento

2.2.1. I bambini e gli adulti con LDL-C >190·09=unità/1 mg/dL [o non-HDL-C >220 mg/dL] richiedono una terapia farmacologica dopo i cambiamenti dello stile di vita.

2.2.2. Il trattamento dei pazienti adulti (di età superiore ai 20 anni) affetti da FH dovrebbe mirare a ridurre il colesterolo LDL >50%.

2.2.3. Le statine dovrebbero essere prescritte come terapia iniziale per i pazienti adulti con FH.

2.3. Terapia farmacologica intensiva

2.3.1. I pazienti ad aumentato rischio potrebbero aver bisogno di intensificare la terapia farmacologica per raggiungere obiettivi più significativi (ridurre il colesterolo LDL a livelli pari a quelli desiderati).<190 мг/дл и холестерина-не-ЛПВП до уровня <130 мг/дл).

2.3.2. L’aumento del rischio di CAD nei pazienti con FH può essere dovuto a uno qualsiasi dei seguenti fattori: presenza di CAD clinicamente evidente o altra malattia cardiovascolare aterosclerotica, diabete mellito o storia familiare di CAD a esordio molto precoce.<45 лет у мужчин и <55 лет у женщин), курение в настоящее время, наличие двух или более факторов риска ИБС и высокое содержание липопротеина (а) >50 mg/dL mediante test insensibile alle isoforme.

2.3.3. In assenza delle caratteristiche sopra indicate nei pazienti con FH, si può prendere in considerazione la questione di intensificare la terapia farmacologica se il livello di colesterolo LDL rimane a un livello >160 mg/dl (o colesterolo non-HDL >190 mg/dl), oppure Se

capacità di ottenere una riduzione iniziale del colesterolo LDL del 50%.

2.3.4. Per intensificare la terapia o in caso di trattamento di pazienti con intolleranza alle statine è consigliabile prescrivere ezetemibe, niacina e farmaci che favoriscono l'escrezione degli acidi biliari.

2.3.5. Il beneficio atteso della terapia farmacologica di combinazione prescritta a un paziente deve essere valutato rispetto all’aumento del costo del trattamento, ai potenziali effetti collaterali di tale terapia e al peggioramento della compliance del paziente al regime di trattamento.

2.4. Necessario

affrontare vigorosamente i fattori di rischio

2.4.1. Per i pazienti affetti da FH e per i rappresentanti della popolazione generale, i fattori di rischio sono gli stessi e richiedono un'eliminazione vigorosa, con particolare attenzione alla cessazione del fumo.

2.4.2. Va sottolineata l’importanza di un’attività fisica regolare, di un’alimentazione sana e del controllo del peso.

2.4.3. È necessario effettuare un trattamento volto a ridurre la pressione sanguigna a un livello<140/90 мм рт. ст. (в случае сахарного диабета - до уровня <130/80 мм рт. ст.). Лицам с высоким риском ИБС или инсульта следует рассмотреть целесообразность приема низких доз аспирина (75-81) мг/сутки.

2.5. Non dovrebbero essere utilizzati algoritmi

stratificazione del rischio

2.5.1. Il rischio di malattia coronarica è aumentato per tutti i pazienti con FH. Nessuno dei metodi tradizionali di valutazione del rischio consente di calcolare il rischio di malattia coronarica a 10 anni per i pazienti con FH. Pertanto, la valutazione del rischio a 10 anni non è raccomandata.

2.5.2. Tutti i pazienti affetti da FH devono prestare attenzione al proprio stile di vita.

2.6. Risolvere il problema di indirizzare un paziente a un lipidologo

2.6.1. Se la concentrazione di colesterolo LDL non può essere ridotta >50% o il paziente è ad alto rischio, è consigliabile indirizzare il paziente ad un lipidologo esperto nel trattamento di pazienti con FH

2.6.2. Alle persone con FH dovrebbero essere offerti test a cascata sui parenti di primo grado.

3. Problemi di gestione pediatrica

pazienti

3.1. Selezione

3.1.1. Si raccomanda uno screening universale, che includa i lipidi a digiuno o la misurazione del colesterolo non-HDL postprandiale, per identificare tutti i bambini con FH di età compresa tra 9 e 11 anni. A questa età puoi

identificare i pazienti nella fase di potenziale sviluppo di aterosclerosi progressiva.

3.1.2. Se le concentrazioni di colesterolo non-HDL postprandiali superano 145 mg/dL, deve essere determinato un profilo lipidico a digiuno.

3.1.3. Se esiste una storia familiare di ipercolesterolemia o di CAD ad esordio precoce, o se sono presenti altri importanti fattori di rischio per CAD, lo screening deve essere eseguito prima (dopo i 2 anni di età).

3.1.4. L'identificazione dell'FH in soggetti con altri importanti fattori di rischio per CAD è fondamentale per la stratificazione del rischio.

3.1.5. È necessario valutare possibili ulteriori cause di dislipidemia (attraverso l'anamnesi, l'esame obiettivo e alcuni test di laboratorio). Ulteriori cause includono ipotiroidismo, sindrome nefrosica e malattie del fegato.

3.2. Diagnostica

3.2.1. Quando misurate a digiuno, le concentrazioni lipidiche suggestive di FH nei bambini, negli adolescenti e negli adulti di età <20 anni non trattati sono >160 mg/dL (colesterolo LDL) o >190 mg/dL (colesterolo non HDL). Questi valori sono confermati da studi che coinvolgono famiglie di pazienti affetti da FH

3.2.2. Dovrebbe essere eseguito un secondo profilo lipidico per valutare la risposta del paziente ai cambiamenti della dieta e per classificare accuratamente i pazienti con livelli lipidici vicini alle soglie di classificazione.

3.3. Lipidologi

3.3.1. La responsabilità dello screening e della diagnosi dovrebbe spettare ai medici di base.

3.3.2. Per il trattamento dei bambini affetti da FH si raccomanda la consultazione o l'invio a un lipidologo. I lipidologi pediatrici includono cardiologi pediatrici, endocrinologi e altri medici specialisti con formazione specializzata in lipidologia. Attualmente l'uso di farmaci ipolipemizzanti, nella maggior parte dei casi, non è compreso nella formazione dei pediatri.

3.3.3. I pazienti omozigoti con FH devono essere sempre trattati da un lipidologo.

3.4. Valutazione del rischio cardiovascolare

complicazioni

3.4.1. È essenziale una valutazione completa del rischio e una gestione della CAD [inclusa la misurazione della lipoproteina (a)]. La presenza di numerosi fattori di rischio per la malattia coronarica è accompagnata da una forte accelerazione nello sviluppo dell'aterosclerosi.

3.4.2. La prevenzione primaria, compresa la consulenza mirata a prevenire lo sviluppo del rischio (smettere di fumare, una dieta povera di grassi saturi, un adeguato apporto nutrizionale e un'attività fisica regolare per aiutare a prevenire il diabete) è una componente importante del trattamento per i pazienti con FH.

3.5. Trattamento dei bambini

3.5.1. Quando si trattano i bambini dopo il passaggio a una dieta e la decisione sull’attività fisica, le statine sono più preferibili come trattamento farmacologico iniziale.

3.5.2. Dovresti mirare a iniziare il trattamento all'età di 8 anni o più. In alcuni casi, come nel caso dell’FH omozigote, può essere necessario iniziare il trattamento in età precoce.

3.5.3. Studi clinici con follow-up a medio termine indicano l’efficacia e la sicurezza delle statine nel trattamento dei bambini.

3.5.4. L’obiettivo della terapia ipolipemizzante nei bambini affetti da FH è ridurre il colesterolo LDL di oltre il 50% o a un livello inferiore a 130 mg/dl. Nel trattamento dell’FH nei bambini è necessario trovare la combinazione ottimale tra l’aumento delle dosi, accompagnato da potenziali effetti collaterali, da un lato, e il raggiungimento dei valori target, dall’altro. Nel trattamento di pazienti con fattori di rischio aggiuntivi per CAD, dovrebbero essere fissati obiettivi di colesterolo LDL più rigorosi.

3.6. FH omozigote

3.6.1. Nella FH omozigote, il trattamento precoce e il monitoraggio continuo sono vitali.

3.6.2. Le statine ad alte dosi possono essere efficaci per alcuni pazienti omozigoti con FH, ma la maggior parte dei pazienti necessita di aferesi delle LDL. Alcune cliniche eseguono anche il trapianto di fegato.

3.6.3. Una nuova opzione terapeutica è la terapia genica, che può essere particolarmente utile per i pazienti con FH omozigoti

4. Problemi di trattamento per gli adulti

4.1. Cambiamento dello stile di vita

4.1.1. I pazienti con FH necessitano di consulenza sui cambiamenti dello stile di vita.

■ Cambiamenti terapeutici dello stile di vita e misure di supporto nutrizionale

Ridotto apporto di grassi saturi e colesterolo: il contenuto totale di grassi delle calorie consumate dovrebbe essere del 25-35%; contenuto di acidi grassi saturi<7% от потребляемой

contenuto calorico; contenuto di colesterolo nella dieta<200 мг/сутки.

Applicazione di stanolo vegetale o esteri di sterolo: 2 g/giorno.

Consumo di fibra solubile 10-20 g/giorno.

■ L'attività fisica e l'apporto calorico dovrebbero garantire il raggiungimento e il mantenimento di un peso corporeo sano.

■ Limitare il consumo di alcol.

4.1.2. I medici dovrebbero essere incoraggiati a indirizzare i pazienti a dietisti registrati o ad altri professionisti della nutrizione qualificati per la terapia nutrizionale.

4.2. Trattamento farmacologico dell'HS

4.2.1. Nel trattamento di pazienti adulti affetti da FH, la terapia iniziale prevede l'uso di dosi medie o elevate di statine altamente attive, la cui dose è scelta in modo tale da ottenere una riduzione del colesterolo LDL del 50% rispetto al livello iniziale . Per i pazienti con FH, l’uso di statine a bassa potenza è solitamente insufficiente.

4.2.2. Se sei intollerante a una statina prescritta come terapia iniziale, dovresti prendere in considerazione il passaggio a una statina alternativa o l'uso delle statine a giorni alterni.

4.2.3. Se la terapia iniziale con statine è controindicata o è scarsamente tollerata, può essere preso in considerazione l'uso di ezetimibe, farmaci per la deplezione degli acidi biliari (colesevelam) o niacina.

4.2.4. La maggior parte dei pazienti che non possono utilizzare una statina necessiteranno di una terapia farmacologica combinata.

4.3. Ulteriori domande sul trattamento

4.3.1. Se il trattamento del paziente non è mirato ad abbassare il colesterolo LDL con la massima dose possibile e tollerata di una statina, deve essere prescritta una terapia di combinazione comprendente ezetimibe, niacina o un farmaco che promuova la rimozione degli acidi biliari (preferibilmente colesevelam).

4.3.2. La scelta di ulteriori combinazioni di farmaci dovrebbe essere basata su una valutazione dei fattori di rischio associati per miopatia, farmaci concomitanti, presenza di altre malattie e anomalie lipidiche.

4.4. Candidati all’aferesi delle LDL

4.4.1. L'aferesi delle LDL è un metodo approvato dalla FDA

e farmaci (FDA) per il trattamento di pazienti che non sono candidati alla terapia farmacologica volta ad abbassare il colesterolo LDL o di pazienti che presentano malattie sintomatiche.

4.4.2. Per i pazienti che, dopo 6 mesi di trattamento, non hanno una risposta adeguata alla terapia farmacologica alla massima dose tollerata, l'aferesi delle LDL è indicata secondo le seguenti indicazioni:

Pazienti funzionalmente omozigoti con FH

Pazienti con FH funzionalmente eterozigoti con colesterolo LDL > 300 mg/dl (o colesterolo non HDL > 330 mg/dl)

e la presenza di non più di 1 fattore di rischio.

Pazienti con FH funzionalmente eterozigoti con colesterolo LDL >200 mg/dl (o colesterolo non-HDL >230 mg/dl), appartenenti al gruppo ad alto rischio, cioè con 2 fattori di rischio o lipoproteine ​​elevate (a)

>50 mg/dl determinati utilizzando un test insensibile alle isoforme.

Pazienti FH funzionalmente eterozigoti con colesterolo LDL >160 mg/dl (o colesterolo non-HDL >190 mg/dl), appartenenti ad un gruppo a rischio molto elevato (pazienti con malattia coronarica cronica, altre malattie cardiovascolari o diabete mellito).

per l'aferesi delle LDL

4.5.1. Gli operatori sanitari dovrebbero indirizzare i candidati all’aferesi delle LDL a cliniche certificate. È anche possibile per i pazienti visitare queste cliniche da soli. Un elenco di cliniche certificate per eseguire l'aferesi delle LDL è in fase di sviluppo e sarà pubblicato sul sito web della National Lipid Association (www.lipid.org).

4.6. Donne con capacità riproduttiva conservata

4.6.1. Le donne con FH prima della gravidanza dovrebbero ricevere istruzioni di interrompere il trattamento con statine, ezetimibe e niacina almeno 4 settimane prima di interrompere la protezione della gravidanza e non dovrebbero usare questi farmaci durante la gravidanza e l'allattamento.

4.6.3. In caso di gravidanza non pianificata, una donna affetta da FH deve interrompere immediatamente il trattamento con statine, ezetimibe e niacina e consultare urgentemente il proprio medico.

4.7. Metodi di trattamento

durante la gravidanza

4.7.1. Le statine, l'ezetimibe e la niacina sono controindicate nelle donne in gravidanza. Può essere presa in considerazione l'opportunità di utilizzare altri farmaci ipolipemizzanti (ad esempio colesevelam) sotto il controllo del medico curante.

4.7.2. Se è presente un'aterosclerosi significativa o se la paziente è omozigote per FH, si dovrebbe considerare la possibilità di eseguire l'aferesi delle LDL durante la gravidanza.

4.8. Difficile trattare i pazienti

4.8.1. Se altri trattamenti sono insufficienti o il paziente con FH non tollera la farmacoterapia o l’aferesi delle LDL, possono essere utilizzati altri trattamenti, tra cui il bypass ileale e il trapianto di fegato (entrambi usati raramente) e potenzialmente nuovi farmaci in fase di sviluppo negli Stati Uniti. .

5. Problemi futuri, governo

politiche e consapevolezza pubblica

5.1. Selezione

5.1.1. Lo screening dell’ipercolesterolemia nei bambini e l’avvio del trattamento per i pazienti con FH e ipercolesterolemia grave sono responsabilità di tutti gli operatori sanitari di base e dei professionisti competenti.

5.2. Specialisti in lipidologia

5.2.1. I pazienti con FH che sono intolleranti alla terapia iniziale con statine e i pazienti che non rispondono sufficientemente a tale terapia dovrebbero essere indirizzati a un lipidologo.

5.2.3. Anche i pazienti candidati a una terapia più intensiva e i pazienti con una storia familiare di CAD a esordio precoce (prima dei 45 anni negli uomini e prima dei 55 anni nelle donne) dovrebbero essere indirizzati a un lipidologo.

5.3. Medicina assicurativa

5.3.1. I pazienti con FH sono ad alto rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica per tutta la vita e richiedono una terapia adeguata.

5.3.2. L’assicurazione sanitaria dovrebbe coprire i costi dello screening iniziale, della terapia iniziale con farmaci appropriati e del monitoraggio della risposta al trattamento.

5.3.3. L’assicurazione medica dovrebbe coprire i costi dei farmaci appropriati, comprese le statine ad alta potenza e la terapia ipolipemizzante combinata. Compagnia assicurativa

La medicina dovrebbe estendersi anche ad altri farmaci e alla terapia di combinazione nei pazienti intolleranti alle statine.

5.3.4. L’assicurazione sanitaria dovrebbe coprire il costo dell’aferesi delle LDL e dei test genetici, se questi metodi sono necessari.

5.4. Sensibilizzazione del pubblico e degli operatori sanitari

5.4.1. Dovrebbero essere utilizzati diversi metodi per promuovere la diagnosi precoce e la prevenzione dell’FH, nonché la prevenzione e il trattamento della CAD.

5.4.2. È necessario aumentare la consapevolezza degli operatori sanitari attraverso la formazione a tutti i livelli, attraverso la partnership con organizzazioni professionali, organismi locali, nazionali e internazionali.

5.5. Responsabilità della formazione

5.5.1. I sistemi sanitari, gli ospedali, le società di gestione dei benefici farmaceutici e le compagnie assicurative dovrebbero promuovere l’educazione dei pazienti e degli operatori

5.5.2. Le agenzie governative e altri funzionari di alto livello dovrebbero unire le forze per promuovere lo screening e il trattamento dell’FH

5.6. La necessità della ricerca scientifica.

5.6.1. Di seguito sono elencate le domande che hanno

atteggiamento nei confronti di SG, che richiede ulteriori ricerche per rispondere:

Farmaci che forniscono un'ulteriore riduzione delle concentrazioni di colesterolo LDL;

Metodi per promuovere l'aderenza e il trattamento a lungo termine;

Metodi di screening genetico economicamente vantaggiosi;

Formazione del comportamento corretto dei pazienti con FH;

Analisi costo-efficacia dei diversi approcci allo screening e al trattamento;

Analisi costo-efficacia dei benefici delle terapie intensive;

Follow-up a lungo termine dei pazienti con FH, compreso il monitoraggio della sicurezza della terapia a lungo termine con farmaci ipolipemizzanti;

Differenze nel metabolismo dei farmaci in base al sesso, all'etnia e all'età;

Effetti benefici a lungo termine della terapia di combinazione sul sistema cardiovascolare;

Trattamento dell'FH durante la gravidanza;

Meccanismi ed eliminazione dell'intolleranza alle statine;

Sicurezza ed efficacia degli integratori alimentari e degli integratori alimentari per abbassare il colesterolo LDL;

5.7. Finanziamento

5.7.1. I finanziamenti per le attività educative e di ricerca devono provenire da molteplici fonti, tra cui il governo, le associazioni professionali, commerciali mediche e farmaceutiche e le fonti di finanziamento private.

Conclusione

L’ipercolesterolemia familiare è una malattia complessa ma curabile. I medici di base dovrebbero essere consapevoli del loro ruolo chiave nel trattamento precoce

rilevamento e trattamento dell’FH e disponibilità di ulteriore supporto e guida da parte di lipidologi che hanno ricevuto una formazione intensiva nella gestione dei disturbi lipidici. Gli elementi chiave del controllo dell’FH comprendono la riduzione delle concentrazioni di colesterolo LDL, l’eliminazione di ulteriori fattori di rischio per CAD come l’ipertensione e il fumo e la promozione dell’adesione a regimi di trattamento a lungo termine che includono cambiamenti dello stile di vita e farmacoterapia. Lo screening dei parenti di primo grado, compresi fratelli, genitori e figli di pazienti affetti da FH, facilita la diagnosi precoce e il trattamento. La terapia a lungo termine per i pazienti con FH riduce o elimina significativamente l'eccesso di rischio di malattia coronarica che persiste per tutta la vita del paziente, riducendo così il rischio nella popolazione generale.

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Il colesterolo è spesso elevato nelle persone anziane. Questo è ciò che più spesso causa la malattia coronarica e l'infarto del miocardio. Tuttavia, ci sono casi in cui la concentrazione di lipidi supera la norma nei giovanissimi e talvolta anche nei bambini. È possibile che ciò sia dovuto all'ipercolesterolemia familiare. Questa grave patologia ereditaria porta spesso a gravi patologie cardiache. Questa malattia richiede un trattamento immediato e l'uso costante di farmaci speciali.

Eredità

L'ipercolesterolemia familiare è ereditaria. Ciò significa che la malattia viene trasmessa al bambino dal padre o dalla madre nel 50% dei casi. Se un genitore malato ha un solo gene anomalo, i primi segni della malattia non vengono rilevati immediatamente nel bambino, ma solo in età adulta (circa 30-40 anni). In questo caso, i medici affermano che la persona ha ereditato l’ipercolesterolemia eterozigote familiare dai suoi genitori.

Un genitore può anche portare due copie del gene difettoso. Questo tipo di eredità è chiamata omozigote. In questo caso la malattia è molto più grave. Se un bambino soffre di ipercolesterolemia omozigote familiare, durante l'infanzia compaiono segni di aterosclerosi. Nell'adolescenza possono essere diagnosticate gravi malattie cardiache e vascolari. Ciò può essere prevenuto solo con l'aiuto della terapia farmacologica e del monitoraggio costante dei livelli di colesterolo nel sangue.

La forma omozigote della patologia si osserva se entrambi i genitori del bambino erano malati. In questo caso, il 25% dei bambini eredita due geni mutati contemporaneamente.

Poiché l'ipercolesterolemia familiare è ereditata con modalità autosomica dominante, la malattia si manifesta con la stessa frequenza nei ragazzi e nelle ragazze. Tuttavia, nelle donne, i primi segni di patologia compaiono circa 10 anni dopo rispetto agli uomini.

Come già accennato, l'ipercolesterolemia familiare è ereditaria solo nella metà dei casi. Cioè, circa il 50% dei neonati nasce sano, anche da genitori malati. Potranno trasmettere la malattia ai propri figli in futuro? Secondo le leggi della genetica, questo è impossibile, perché queste persone non hanno ricevuto un gene difettoso. Questa malattia non può essere trasmessa di generazione in generazione.

Prevalenza

L’ipercolesterolemia familiare è una delle malattie genetiche più comuni. Circa 1 neonato su 500 nasce con questa patologia. Quando i medici rilevano un aumento persistente del colesterolo in un paziente, in circa il 5% dei casi questa deviazione è ereditaria. Pertanto, l'anamnesi gioca un ruolo importante nella diagnosi. È necessario scoprire se i genitori del paziente soffrivano di aterosclerosi precoce, nonché di malattie cardiache e vascolari.

Patogenesi

Il gene LDLR è responsabile dell'elaborazione del colesterolo nel corpo. Normalmente, i lipidi che entrano nel corpo si legano a recettori speciali e penetrano nei tessuti. Pertanto, il loro livello nel plasma sanguigno è basso.

Se una persona ha una mutazione nel gene LDLR, la funzione dei recettori si deteriora e anche il loro numero diminuisce. Deviazioni particolarmente forti dalla norma si osservano nella forma omozigote della patologia. In questo caso, i recettori potrebbero essere completamente assenti.

A causa della disfunzione dei recettori, i lipidi non vengono assorbiti dalle cellule e finiscono nel sangue. Ciò porta alla formazione di placche nei vasi sanguigni. Il flusso sanguigno viene interrotto, così come la nutrizione del cervello e del muscolo cardiaco. Nei casi avanzati si verifica un'ischemia e quindi un ictus o un infarto.

Fattori provocatori

La causa principale dell’ipercolesterolemia ereditaria familiare è una mutazione nel gene LDLR. Tuttavia, ci sono altri fattori sfavorevoli che possono innescare l’esordio precoce della malattia o portare ad un peggioramento dei sintomi. Questi includono:

1. Abuso di cibi grassi. L’assunzione di grandi quantità di lipidi da alimenti con una debole funzione recettoriale peggiora significativamente le condizioni del paziente.
2. Obesità. Le persone obese hanno spesso livelli ematici elevati.
3. Assunzione di farmaci. Gli ormoni glucocorticoidi, i farmaci per la pressione sanguigna, gli immunomodulatori e gli immunosoppressori possono aumentare i livelli di colesterolo.

Una persona che soffre di ipercolesterolemia familiare deve monitorare il proprio peso e la propria dieta. Bisogna stare attenti anche quando si usano i farmaci.

Sintomi

Per molto tempo, la patologia può essere asintomatica. Una persona molto spesso apprende una malattia solo dai risultati di un test biochimico del sangue. Con l'ipercolesterolemia familiare, il livello dei lipidi nell'analisi aumenta notevolmente.

Un sintomo caratteristico della malattia è la comparsa di depositi di colesterolo (xantomi) sui tendini. Appaiono come protuberanze sui gomiti, sulle ginocchia, sui glutei e sulle dita. Ciò porta all'infiammazione delle articolazioni e dei tendini. Tali manifestazioni di patologia nella forma eterozigote della malattia si verificano all'età di 30-35 anni.

Con l'ipercolesterolemia di tipo omozigote, gli xantomi possono essere rilevati già durante l'infanzia. I depositi di colesterolo si trovano non solo nei tendini, ma anche sulla cornea dell'occhio.

I pazienti hanno spesso una linea grigia attorno all'iride dell'occhio. Ha la forma di un semianello. I medici chiamano questo segno di ipercolesterolemia “arco senile”.

In tenera età, una persona può provare dolore nell'area del cuore. Questo è un segno di ischemia. A causa del blocco dei vasi sanguigni da parte delle placche di colesterolo, la nutrizione del miocardio si deteriora.

Possono verificarsi anche attacchi di mal di testa e vertigini. I pazienti spesso sviluppano ipertensione arteriosa persistente. A causa di cambiamenti patologici nei vasi, la circolazione cerebrale viene interrotta.

Complicazioni

L’ipercolesterolemia familiare è una malattia grave che può essere fatale se non trattata. Le conseguenze più pericolose della patologia sono l'infarto miocardico e l'ictus. Danni al cuore e ai vasi sanguigni si osservano spesso in giovane età. Il rischio di sviluppare tali patologie dipende dalla forma della malattia, nonché dall'età e dal sesso della persona.

Con la forma eterozigote della malattia, i pazienti sperimentano le seguenti conseguenze:

1. Nella metà degli uomini e nel 12% delle donne, l'ischemia del cuore e del cervello si verifica prima dei 50 anni.
2. All'età di 70 anni, il 100% degli uomini e il 75% delle donne affetti da questa malattia presentano patologie vascolari e cardiache.

Nella forma omozigote della patologia, la malattia vascolare coronarica si nota durante l'infanzia. Questo tipo di ipercolesterolemia è difficile da trattare. Anche con un trattamento tempestivo, il rischio di infarto rimane molto alto.

Diagnostica

Il metodo principale per diagnosticare l'ipercolesterolemia familiare è un esame del sangue per il colesterolo e i lipidi a bassa densità. I pazienti sperimentano un aumento persistente della quantità di grasso nel plasma.

Viene eseguito un ECG con uno stress test. Nei pazienti si determina una reazione sfavorevole del muscolo cardiaco allo stress e segni di ischemia. Lo studio aiuta a determinare il rischio di sviluppare un infarto.

Per identificare la natura ereditaria della malattia, viene prelevato il sangue. Ciò consente di determinare con precisione l'eziologia dell'ipercolesterolemia. Tuttavia, tale test viene eseguito solo in laboratori specializzati. Si tratta di uno studio costoso; inoltre, l’analisi richiede molto tempo. Pertanto, il trattamento della patologia viene spesso avviato senza attendere i risultati di un test genetico.

Trattamento della forma eterozigote

Con una forma eterozigote della malattia, si raccomanda al paziente di riconsiderare il suo stile di vita e la sua dieta. Viene prescritta una dieta limitata nell’apporto di grassi ma ricca di fibre. È vietato mangiare cibi piccanti, affumicati e grassi. Si consiglia di mangiare più frutta e verdura. È importante che i pazienti ricordino che senza seguire una dieta il trattamento farmacologico non avrà alcun effetto.

• olio vegetale;
• noccioline;
• mais.

Si consiglia ai pazienti di moderare l'attività fisica e di condurre uno stile di vita attivo. È necessario smettere completamente di fumare e bere alcolici.

Tuttavia, queste misure non sono sufficienti per ridurre in modo permanente i livelli di colesterolo. Pertanto, si raccomanda ai pazienti di assumere statine. Questi farmaci aiutano a normalizzare la concentrazione dei lipidi nel sangue. In molti casi è indicato l’uso permanente dei seguenti farmaci:

• "Simvastatina".
• "Lovastatina".
• "Atorvastatina".

Inoltre, vengono prescritti farmaci che riducono la formazione di colesterolo nel fegato, ad esempio colistiramina o clofibrato, nonché acido nicotinico.

Trattamento della forma omozigote

Questa forma della malattia è la più grave e difficile da trattare. Con ipercolesterolemia omozigote, al paziente devono essere somministrate dosi elevate di statine. Ma anche tale terapia non sempre ha effetto.

In questi casi, il paziente viene sottoposto a plasmaferesi. Il sangue viene fatto passare attraverso un apparato speciale e purificato dai lipidi. Questa procedura deve essere eseguita costantemente.

Nei casi molto gravi è indicato il trapianto di fegato. La chirurgia viene eseguita anche sull'ileo. Come risultato di questo intervento chirurgico, il rilascio di colesterolo nel sangue viene ridotto.

Previsione

La prognosi per la forma eterozigote della malattia è più favorevole che per quella omozigote. Tuttavia, senza trattamento, il 100% degli uomini e il 75% delle donne muoiono di infarto o ictus entro i 70 anni.

La forma omozigote dell'ipercolesterolemia ha una prognosi molto grave. Senza trattamento, i pazienti possono morire entro i 30 anni. Ma anche con il trattamento, il rischio di infarto rimane molto alto.

Negli ultimi anni, gli scienziati medici hanno condotto ricerche sul trattamento di questa pericolosa malattia. Si stanno sviluppando farmaci proteici per il trattamento. Sono allo studio anche metodi di terapia genica.

Prevenzione

Attualmente non è stata sviluppata una prevenzione specifica di questa malattia. La medicina moderna non può influenzare i geni mutati. Questa malattia può essere rilevata in un feto solo con l'aiuto di

Ogni coppia che pianifica una gravidanza dovrebbe sottoporsi a test e consulenza con un genetista. Ciò è particolarmente necessario nei casi in cui uno dei futuri genitori soffre di ipercolesterolemia di eziologia sconosciuta.

Se una persona ha il colesterolo alto in giovane età, deve sottoporsi a un test genetico per l’ipercolesterolemia ereditaria. Se la diagnosi viene confermata è necessario assumere statine per tutta la vita e seguire una dieta. Ciò aiuterà a prevenire un infarto o un ictus precoce.

introduzione

L'ipercolesterolemia familiare (FH) è una malattia genetica autosomica dominante causata da mutazioni nei geni che influenzano il metabolismo delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL), il funzionamento dei loro recettori, per cui, fin dalla nascita, il livello di colesterolo LDL di una persona è significativamente più alto. aumentato, che porta ad uno sviluppo accelerato di lesioni aterosclerotiche dei vasi sanguigni, principalmente delle arterie coronarie, e alla manifestazione clinica della malattia coronarica (CHD) in età giovane e persino infantile.

Secondo gli ultimi dati dell’OMS, le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte nel mondo: nel 2012 sono morte 17,5 milioni di persone, ovvero 3 su 10. Di questo numero, 7,4 milioni di persone sono morte per cardiopatia ischemica e 6,7 milioni per ictus. Pertanto, la diagnosi precoce di FH è importante per prevenire la morbilità e ridurre il tasso di mortalità delle persone.

La diagnosi di questa malattia si basa sui livelli di colesterolo LDL, sulle manifestazioni cliniche (xantomi, xantelasmi), sull'anamnesi familiare e, più recentemente, sui risultati dei test genetici. Oggi non esistono criteri internazionali uniformi per la diagnosi clinica della FH, ma all'estero sono stati sviluppati parametri diagnostici che possono essere utilizzati per scopi scientifici e che sono convenienti per l'uso pratico. Inoltre, anche in Russia si sta svolgendo un lavoro attivo volto a identificare i pazienti con FH. Per quanto riguarda il trattamento di questa malattia, oltre alle statine, cominciano ad apparire farmaci completamente nuovi, i cui bersagli sono l'espressione del gene ApoB, le proteine ​​microsomiali di trasferimento dei trigliceridi (MTP) e PCSK9.

Questa revisione presenta i moderni progressi nella diagnosi e nel trattamento della FH sia nei paesi stranieri che in Russia, con particolare attenzione alle nuove opzioni terapeutiche applicate alle diverse forme (eterozigoti e omozigoti) di questa malattia. Tuttavia, la questione del colesterolo alto nella maggior parte dei bambini malati rimane aperta a causa delle carenze nella diagnosi, nel monitoraggio e nel trattamento.

Alcune statistiche

• Nel 2015, il maggior numero di decessi in Russia è stato causato anche da malattie del sistema circolatorio: il tasso di mortalità è stato di 638,1, ovvero Il 48% del totale. Tra le cause di mortalità cardiovascolare, la cardiopatia ischemica è al primo posto e la malattia cerebrovascolare al secondo.
• Oggi, la forma eterozigote di FH (heFH) si riscontra in molte popolazioni in circa una persona su 300-500; la prevalenza della forma omozigote più grave (hoFH) è di 1:1 milione, secondo alcuni dati, 1:500 mila di la popolazione. In alcuni paesi i valori differiscono da quelli sopra indicati: in Danimarca e Norvegia heCHS si trova molto più spesso, da 1:200 a 1:300.
• In Russia, la reale prevalenza della malattia rimane sconosciuta, perché La FH viene diagnosticata molto raramente, a causa della mancanza di un sistema per la registrazione di tali pazienti, della disponibilità dei test necessari e delle informazioni insufficienti su questa malattia. Con una popolazione di 143,5 milioni di persone in Russia (Rosstat, 2013), il numero di pazienti con heFH (con una frequenza accettabile di 1:500) può raggiungere 287.000, e i pazienti con hoFH ~ 143–287 (1:500 mila - 1 milioni). Ma in realtà queste cifre potrebbero differire, il che è confermato da una serie di studi condotti in alcune regioni della Federazione Russa. Un esempio lampante è il modello epidemiologico della presenza di heFH nella regione di Tyumen, che è un argomento con una composizione nazionale diversificata. Questo studio ha rilevato che la prevalenza di pazienti affetti da heFH definita e probabile era rispettivamente dello 0,31% (1:322) e dello 0,67% (1:149).
• Nella maggior parte dei paesi europei, la FH viene diagnosticata solo nel 15% dei casi e, di norma, dopo un infarto in giovane età o in presenza di una storia familiare di infarto del miocardio. I maggiori risultati nella diagnosi sono stati ottenuti dai paesi che non sono avanzati nel campo della medicina e della scienza: i Paesi Bassi, dove viene diagnosticato il 71% dei 33.300 pazienti affetti da heFH (con una prevalenza accettabile di 1:500), seguiti dalla Norvegia - 43 % di casi diagnosticati su 9.900 e Islanda - 19% su 600.

Patogenesi

Come accennato in precedenza, la FHS è una malattia genetica ed è autosomica dominante, pertanto esistono 2 forme principali: eterozigote (la mutazione viene ereditata da uno dei genitori) e omozigote (il gene difettoso viene trasmesso da entrambi i genitori). (Esiste anche una forma eterozigote combinata, che si verifica quando sono presenti diverse mutazioni in uno o due geni contemporaneamente.) Le cause attualmente note di FH includono mutazioni nei geni che codificano per il recettore LDL (LDLR), ApoB (APOB), o subtilisina/kexina proproteina convertasi di tipo 9 (PCSK9), causando rispettivamente il 67, il 14 e il 2,3% dei casi di questa malattia. Ad oggi sono state descritte più di 1.700 varianti LDLR, 4 per APOB e 167 per PCSK9.

Il ruolo critico dei recettori LDL epatici nel catabolismo del colesterolo LDL è stato scoperto negli anni '70 del secolo scorso da M. Brown e J. Goldstein. È stato dimostrato che i recettori LDL si legano alla componente strutturale ApoB delle particelle LDL circolanti nel sangue, dopodiché vengono trasferiti all’interno dell’epatocita, dove il complesso recettori LDL/LDL va incontro a dissociazione: il recettore rilasciato può nuovamente ritornare alla superficie dell’epatocito. gli epatociti e partecipano alla rimozione di nuove particelle LDL dal flusso sanguigno LDL viene distrutto nei lisosomi e il colesterolo rilasciato viene utilizzato non solo per la sintesi delle membrane e degli ormoni steroidei, ma inibisce anche l'HMG-CoA reduttasi e quindi il colesterolo de novo sintesi.

Le mutazioni nel gene del recettore LDL o ApoB portano al fatto che le particelle LDL non possono penetrare negli epatociti, il colesterolo continua a circolare nel sangue, l'enzima HMG-CoA reduttasi viene attivato nelle cellule del fegato e inizia la sintesi del colesterolo endogeno, che aumenta ulteriormente la sua concentrazione nel plasma sanguigno

Tornando al tema del riciclo dei recettori LDL sulla superficie degli epatociti, va detto che grazie alla scoperta della molecola proteica PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9) nel 2003, è stato stabilito quanto segue. Come risultato dell'elaborazione all'interno dell'epatocita, PCSK9 viene secreto nello spazio extracellulare come molecola proteoliticamente inattiva che si lega al recettore LDL sulla superficie delle cellule epatiche. Successivamente l'intero complesso (recettore LDL/LDL/PCSK9) si sposta all'interno dell'epatocita, dove PCSK9, senza manifestare attività proteolitica, mantiene il recettore LDL in una conformazione che ne impedisce il rientro sulla superficie cellulare.

Pertanto, il numero di recettori espressi sull'epatocita diminuisce. Normalmente, ciò è necessario per impedire la ricaptazione delle VLDL appena sintetizzate e secrete dagli epatociti, consentendo a queste particelle di raggiungere i tessuti periferici. Ma nei pazienti con FH si osserva una mutazione specifica che aumenta l'attività dell'enzima PCSK9, che riduce il numero di recettori LDL a un livello anormalmente basso.

Ad oggi sono state identificate mutazioni nel gene PCSK9 che portano sia ad un aumento che ad una diminuzione della capacità della convertasi di distruggere l'LDL-R. Nel primo caso ciò porta alla comparsa di malattia coronarica, nel secondo, al contrario, si osserva un aumento dell'espressione di LDL-R, una diminuzione dei livelli di LDL e il rischio di sviluppare una malattia coronarica.

La presenza di almeno una delle tre mutazioni sopra elencate porta ad un aumento della concentrazione di colesterolo LDL nel plasma sanguigno. Attraverso un meccanismo di feedback negativo, ciò contribuisce ad un'ulteriore riduzione del numero di recettori LDL sulla superficie degli epatociti, i principali "utilizzatori" del colesterolo cattivo, che, accumulandosi nell'intima dei vasi sanguigni, accelera lo sviluppo dell'aterosclerosi nei pazienti con FH e successivamente malattie cardiovascolari: ipertensione, malattia coronarica (e in particolare infarto del miocardio), ictus.

Quadro clinico

Va notato che tutti e tre i tipi di mutazioni FH non differiscono particolarmente nella loro manifestazione fenotipica, cioè il quadro clinico non dipenderà dal difetto genetico ereditario. Tuttavia, quando si confrontano le forme eterozigoti e omozigoti di FH, è possibile identificare sia somiglianze che alcune differenze. Ogni forma di FH è caratterizzata dalla presenza di xantomi, depositi di grasso in diverse parti del corpo dovuti all'aumento del colesterolo nel sangue.

FH eterozigote: La concentrazione di colesterolo LDL è 190-450 mg/dl (4,9-11,6 mmol/l); sono presenti xantomi nella zona del tendine di Achille, estensori del polso, xantelasma, arco lipidico della cornea; l'aterosclerosi e le malattie cardiovascolari possono iniziare a svilupparsi in giovane età.

FH omozigote: La concentrazione di colesterolo LDL è 400-1000 mg/dl (10,3-26 mmol/l); oltre ai depositi adiposi elencati per la forma eterozigote, sono presenti xantomi cutanei nella zona dei glutei, gomiti, ginocchia e xantomi piatti degli spazi interdigitali; l'aterosclerosi e le malattie cardiovascolari si sviluppano così rapidamente che il primo infarto miocardico può verificarsi durante l'infanzia e i pazienti vivono in media solo fino a 20 anni.

Diagnostica

Oggi non esiste un modo universale per diagnosticare la FH, poiché questa malattia non è stata ancora sufficientemente studiata e alcune domande rimangono aperte. Pertanto, l'assenza di segni fenotipici (xantomi cutanei e tendinei, xantelasmi, ecc.) non indica ancora l'assenza di FH, e il livello di colesterolo LDL non è sempre associato alla presenza di una mutazione nel gene. (circa il 20% dei portatori della mutazione ha un colesterolo basso, mentre il 15% dei portatori senza mutazione ha un colesterolo alto).

Tuttavia, questi tre componenti (colesterolo LDL, forma mutante del gene e sintomi fisici) sono i principali per formulare una diagnosi di FH.

Tenendo conto di queste caratteristiche di questa malattia, sono state create tre scale cliniche utilizzate da molti medici in tutto il mondo:

• Britannico (Registro Simon Broome)
• Olandese (DLCN – Rete olandese di cliniche lipidiche)
• Americano (MEDPED – Fare diagnosi precoce per prevenire morti premature)

Vale la pena notare che i criteri olandesi e britannici tengono conto sia di fattori fenotipici che genetici, nonché di dati sulla storia personale e familiare. Il metodo americano si basa sui livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, età e grado di parentela, il che rende questa scala più semplice da utilizzare.

Tuttavia, per essere completamente sicuri nel fare una diagnosi di FH, è meglio utilizzare tutte e tre le scale cliniche. Sulla base dei criteri di cui sopra, possiamo distinguere le fasi della diagnosi di questa malattia:

• innanzitutto la definizione Livello di colesterolo LDL

(adulti >190 mg/dl (4,9 mmol/l)

nei bambini di età inferiore a 16 anni >155 mg/dL (4,0 mmol/L))

• facoltativa, ma possibile presenza di xantomi, xantelasmi, ecc.
• La presenza di xantomi tendinei o dell'arco lipidico della cornea in pazienti di età inferiore a 45 anni aumenta la probabilità di FH

• storia famigliare:

se durante l'esame dei parenti di 1° grado del probando

✓ Colesterolo LDL > 190 mg/dl (4,9 mmol/l),

✓ esiste una cardiopatia ischemica prematura (nelle donne<60 лет, у мужчин <55 лет) или другое сосудистое заболевание

✓ o xantomi,

quindi al paziente indice (probando) può essere diagnosticata la FH senza ulteriori esami clinici.

3) screening genetico(rilevamento di mutazioni nel gene LDL-R, ApoB o PCSK9)

Nel 2012, la US National Lipid Association ha preparato delle linee guida cliniche per l’ipercolesterolemia familiare, dove, oltre agli stadi diagnostici indicati, particolare attenzione viene posta al livello di colesterolo LDL o colesterolo non HDL nei diversi anni di vita, con il limite superiore per i giovani di età superiore ai 20 anni. È noto che all'età di 20 anni le persone affette dalla forma omozigote di FH muoiono di infarto miocardico. Pertanto, per i pazienti pediatrici, questo manuale contiene raccomandazioni separate:

• Per identificare tutti i bambini con FH di età compresa tra 9 e 11 anni, condurre uno screening universale, incluso il profilo lipidico a digiuno (nei soggetti non trattati con colesterolo LDL ≥ 160 mg/dL o colesterolo non HDL ≥ 190 mg/dL) o misurazione del colesterolo non HDL - HDL dopo i pasti
• Se le concentrazioni di colesterolo non-HDL postprandiali superano 145 mg/dL, deve essere determinato un profilo lipidico a digiuno.
• Se esiste una storia familiare di ipercolesterolemia o di CAD ad esordio precoce, o se sono presenti altri importanti fattori di rischio per CAD, lo screening deve essere eseguito prima (dopo i 2 anni di età).

Come misura preventiva e precauzionale, molti studi insistono anche sullo screening a cascata, che comprende l’esame dei parenti di primo, secondo e anche terzo grado. Ciò è necessario per l'identificazione prematura dei pazienti affetti da FH (soprattutto pazienti pediatrici) e per prevenire lo sviluppo di malattie del sistema cardiovascolare.

Terapia

Tutti i pazienti affetti da FH per tutta la vita richiedono un trattamento costante e un controllo medico, perché in tali pazienti esiste un alto rischio di insorgenza e sviluppo di malattia coronarica, per prevenire o rallentare è necessario ridurre il più possibile il livello di LDL nel plasma sanguigno.

L’aumento del rischio di CAD nei pazienti con FH può essere dovuto a uno qualsiasi dei seguenti fattori: presenza di CAD clinicamente evidente o altra malattia cardiovascolare aterosclerotica, diabete mellito o storia familiare di CAD a esordio molto precoce.<45 лет у мужчин и <55 лет у женщин), курение в настоящее время, наличие двух или более факторов риска ИБС.

I lipidologi americani e britannici raccomandano di ridurre del 50% la concentrazione iniziale di colesterolo LDL (prima del trattamento), mentre in Europa e Canada ciò dipende dal grado di rischio di sviluppare malattie cardiovascolari: nei pazienti a rischio moderato, ridurre il colesterolo LDL a 3 mmol/ l (116 mg/dl), con alto – fino a 2,5 mmol/l (97 mg/dl), con molto alto – fino a 1,8 mmol/l (70 mg/dl). I livelli di rischio sono determinati in conformità con il sistema di punteggio sviluppato dalla Società Europea di Cardiologia e dalla Società Europea per lo Studio dell'Aterosclerosi. Se è impossibile raggiungere i livelli specificati, è necessario ridurre la concentrazione di colesterolo LDL al limite massimo possibile, ma senza causare effetti collaterali.

Nei pazienti affetti da FH con complicanze cardiovascolari, diabete mellito e insufficienza renale cronica, puntare a raggiungere un livello di C-LDL ≤ 1,8 mmol/L (70 mg/dL) o, se ciò non è possibile, provare a ridurre il livello di C-LDL del 50-55% del valore originale.

Cambiare il proprio stile di vita è una priorità

La modificazione dello stile di vita svolge un ruolo importante nel trattamento della FH. Comprende un'attività fisica regolare, la rinuncia all'alcool e al fumo e il seguire una dieta povera di grassi saturi e carboidrati, che dovrebbe essere sviluppata tenendo conto delle caratteristiche individuali del corpo del paziente. Ma sfortunatamente, senza la terapia farmacologica, l’FH è molto difficile da trattare.

Terapia farmacologica

Una delle domande principali nel trattamento di questa malattia è la seguente: “A che età si può iniziare la terapia farmacologica?” Non esiste ancora una risposta esatta a questa domanda, ma molti medici affermano che il trattamento è consigliato già a partire dagli 8 anni di età.

1) Statine

Le statine (inibitori della HMG-CoA reduttasi) sono attualmente i farmaci di prima linea per il trattamento dell’FH sia negli adulti che nei bambini. Inibiscono la sintesi del colesterolo nella cellula, aumentando così l'espressione dei recettori LDL, che porta alla rapida rimozione delle particelle LDL dal sangue. Tuttavia, il loro utilizzo è inutile nel trattamento dei pazienti con hoFH con fenotipo nullo, perché non possono sintetizzare i recettori LDL.

L’inizio della terapia con statine durante la prepubertà rimane controverso, poiché può potenzialmente impedire la produzione di ormoni steroidei nell’organismo in crescita. Inoltre, molti sono preoccupati per gli effetti innocui delle statine sui muscoli e sul fegato di bambini e adolescenti. Vale la pena notare che studi recenti non hanno identificato effetti collaterali gravi in ​​termini di crescita, sviluppo sessuale, tossicità muscolare o tossicità epatica. Le preoccupazioni circa l'interruzione della crescita durante la pubertà erano infondate, in parte a causa della constatazione paradossale di un aumento dell'altezza nei bambini trattati con il farmaco. Va però sottolineato che tutti i test furono di breve durata; La sicurezza a lungo termine delle statine non è ancora nota. Lo studio più lungo è durato 7 anni ed è stato condotto su 185 bambini affetti da FH che hanno ricevuto pravastatina. Sono stati riscontrati effetti collaterali minori nel 13% dei pazienti e miopatia in quattro pazienti.

Secondo la National Association of Lipid Sciences degli Stati Uniti, la terapia con statine dovrebbe essere somministrata alle dosi massime tollerate.

2) Ezetimibe – inibitore dell’adsorbimento del colesterolo

L'ezetimibe appartiene ad una nuova classe di inibitori che agiscono sull'orletto a spazzola dell'intestino tenue, in particolare sulle cellule NPCL1C1 (Niemann-Pick C1-like protein1).

Poiché il meccanismo d’azione dell’ezetimibe non si basa sull’espressione dei recettori LDL, è particolarmente utile nel trattamento dell’oFH. Studi clinici hanno dimostrato l’efficacia nell’abbassare i livelli di LDL quando si utilizza questo farmaco da solo o in combinazione con le statine.

3) Sequestranti degli acidi biliari

Il principio di azione si basa sul legame di questi farmaci con gli acidi biliari formati dal colesterolo nell'intestino e sulla loro eliminazione dall'organismo, impedendone così la circolazione enteroepatica. Per sostituire gli acidi biliari perduti, il fegato aumenta l’assorbimento del colesterolo LDL dal sangue per sintetizzarne di nuovi.

Pertanto, la concentrazione del colesterolo LDL può essere ridotta del 15-20%, motivo per cui questi farmaci vengono prescritti efficacemente in combinazione con le statine.

Le statine non sempre riescono a far fronte al compito: ulteriori farmaci si precipitano in soccorso

Tuttavia, anche quando assumono dosi elevate di statine, circa il 30% dei pazienti non raggiunge i livelli target di LDL. Inoltre, c'è un problema di intolleranza a questo farmaco.

Recentemente sono emersi due approcci per ridurre in modo più efficace i livelli di colesterolo LDL:

1) ridurre la sintesi delle lipoproteine ​​nel fegato, ad esempio bloccando l'espressione di ApoB o inibendo l'attività della proteina trasportatrice microsomiale dei trigliceridi (MTP);

2) aumento della densità (numero) dei recettori LDL sulla superficie degli epatociti a causa del blocco intra o extraepatico di PCSK9.

È stato dimostrato che l’uso di un oligonucleotide antisenso che blocca la traduzione dell’mRNA responsabile della sintesi di apoB nel fegato (mipomersen) e di lomitapide, un bloccante della proteina microsomiale di trasferimento dei trigliceridi (MTP), oltre alla terapia porta a una diminuzione del colesterolo LDL rispettivamente del 50 e 57%. Una limitazione all'uso diffuso di questi farmaci è la frequenza piuttosto elevata di effetti collaterali associati al loro utilizzo: disturbi gastrointestinali, aumento delle transaminasi, epatosi grassa. Pertanto, mipomersen e lomitapide sono approvati per l’uso solo in pazienti con hoFH.

Gli inibitori di PCSK9 sono una nuova classe di farmaci per il trattamento dell’ipercolesterolemia. Sono stati studiati vari approcci per inibire sia il PCSK9 stesso che la sua interazione con i recettori delle LDL, portando alla creazione di 4 gruppi di farmaci: 1) anticorpi monoclonali (evolocumab, alirocumab, bocosizumab); 2) oligonucleotidi antisenso (ALN-PCS); 3) peptidomimetici (annessina ricombinante); 4) inibitori di piccole molecole (SX-PCSK9).

Tornando alle statine, è interessante notare che quando i livelli di colesterolo intracellulare si riducono durante il loro utilizzo, viene attivato anche il gene PCSK9. Quelli. durante l'assunzione di statine, da un lato aumenta il numero di recettori LDL e, dall'altro, aumenta il livello di PCSK9 che, distruggendo i recettori LDL, riduce l'efficacia ipolipemizzante delle statine. Infatti, è stato dimostrato che le persone che assumono statine hanno livelli di PCSK9 più alti del 28-47% rispetto a quelli senza statine. In questo caso è consigliabile l'uso di anticorpi monoclonali che bloccano PCSK9, perché potenzia l'effetto delle statine volte a ridurre l'LDL, che è particolarmente importante nelle persone con livelli di colesterolo inizialmente alti. Inoltre, questo farmaco può essere un’opzione alternativa se sei intollerante alle statine.

Attualmente, l’approccio più studiato prevede l’utilizzo di anticorpi monoclonali contro PCSK9. Uno dei rappresentanti di questa classe è evolocumab, un anticorpo monoclonale contro PCSK9 privo di proprietà antigeniche. Evolocumab è stato studiato in molti pazienti con ipercolesterolemia, incl. in pazienti con forme etero- e omozigoti di FH.

Altri trattamenti per FH

Aferesi delle LDL

I pazienti con FH, soprattutto quelli con la forma omozigote, spesso presentano livelli lipidici elevati nonostante la terapia farmacologica ottimale. Numerosi studi hanno confermato l’efficacia nel ridurre i livelli di colesterolo LDL del 55-75%.

Gli effetti visibili di questo metodo si manifestano nella riduzione degli xantomi e degli xantelasmi che, con procedure costanti per 5 anni, possono scomparire completamente. L'effetto positivo dell'aferesi delle LDL si manifesta nella stabilizzazione e persino nella regressione delle placche aterosclerotiche in vari territori vascolari, che porta ad un miglioramento della prognosi cardiovascolare nei pazienti con FH.

Il trattamento di aferesi può essere utilizzato a partire dai 5 anni di età.

Terapia genetica

L'FH è una delle poche malattie in cui è stata utilizzata per la prima volta la terapia genica, ovvero l'introduzione del gene del recettore LDL nei propri epatociti e il loro successivo reimpianto. Questo metodo viene utilizzato in casi estremi, principalmente in pazienti con hoFH.

Intervento chirurgico

Se altri trattamenti sono insufficienti o il paziente con FH non tollera la farmacoterapia o l’aferesi delle LDL, possono essere utilizzati altri trattamenti, tra cui il bypass ileale e il trapianto di fegato (entrambi usati raramente) e potenzialmente nuovi farmaci in fase di sviluppo negli Stati Uniti. .

Tutti i metodi di trattamento di cui sopra per le forme etero e omozigoti possono essere presentati sotto forma di tabella (Tabella 1):

Tabella 1.

Metodi di trattamento per le diverse forme di FH

Forma eterozigote di FH	Forma omozigote di FH
	Statine (non per tutti)
	Inibitori dell'adsorbimento del colesterolo
Sequestranti degli acidi biliari	Sequestranti degli acidi biliari
	Inibitori dell'MTP
Aferesi delle LDL	Aferesi delle LDL
	Per casi selezionati: trapianto di fegato
Inibitori di PCSK9	Inibitori di PCSK9
	Oligonucleotidi antisenso che bloccano la traduzione dell'mRNA responsabile della sintesi di apoB

Qual è la situazione in Russia?

Al momento, in Russia, solo un piccolo numero di persone è a conoscenza della malattia FH, tra le quali non ci sono molti medici. Vale la pena notare che la principale causa di morte continua ad essere le malattie del sistema cardiovascolare, che, come accennato in precedenza, sono inestricabilmente legate, anche con l'FH.

Per quanto riguarda la diagnosi e il trattamento, i medici e gli scienziati russi dovrebbero rivolgersi al lavoro dei colleghi stranieri e condurre le proprie ricerche per identificare le caratteristiche di questa malattia nel nostro paese, nonché istituire un sistema di screening e ulteriore trattamento della popolazione.

Fino ad oggi, tali studi sono stati condotti solo in singole regioni della Russia, dove esistono strutture terapeutiche e diagnostiche come il centro lipidico (Mosca, San Pietroburgo, Novosibirsk, Samara, Tomsk, Tyumen, Ufa), mentre il quadro generale per questo nessuna malattia. Ma non dobbiamo dimenticare che l'aspettativa di vita nel nostro Paese è breve e nella maggior parte dei casi dipende da condizioni acute come le patologie cardiovascolari.

È noto che nel 2014, i principali scienziati russi in questo campo hanno proposto un progetto per implementare la diagnosi e il trattamento tempestivi dei pazienti con FH. Comprende 4 fasi principali: 1) formazione di un protocollo di ricerca; 2) screening, organizzazione degli studi sui pazienti, raccolta di materiale clinico; 3) monitoraggio dell'efficienza lavorativa, elaborazione statistica del materiale e controllo delle malattie cardiovascolari; 4) implementazione di approcci allo screening, diagnosi e trattamento; creazione di centri specializzati.

Pertanto, tra circa 10 anni, il nostro Paese avrà una comprensione più accurata di questa malattia e un trattamento più efficace della popolazione. Tuttavia, le misure preventive come l’esercizio fisico e una corretta alimentazione non hanno mai danneggiato nessuno. Pertanto, fin dalla tenera età è necessario condurre uno stile di vita sano, perché... Esistono prove che nel 20% dei pazienti con FH non sono stati identificati i prerequisiti per lo sviluppo dell'IHD e di altre patologie, nonostante la presenza di una mutazione nel gene.

Conclusione

Negli ultimi anni è stato fatto molto per migliorare la diagnosi e il trattamento dei pazienti affetti da FH. Per identificare i pazienti affetti da questa malattia sono state sviluppate tre scale cliniche (britannica, olandese e americana), che si basano su indicatori quali il livello di colesterolo LDL, la storia familiare, le manifestazioni fenotipiche e la presenza di una delle principali mutazioni nel gene geni che codificano per i recettori LDL (LDL-P), ApoB (APOB) o proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9). Tuttavia, per quanto riguarda la diagnosi di FH basata specificamente sulle caratteristiche fenotipiche, non è sempre possibile e necessario fare affidamento su un sintomo clinico come lo xantoma o lo xantelasma, perché Molto spesso, queste formazioni possono apparire in una fase avanzata della malattia o non essere espresse per tutto il tempo, nonostante la presenza di una delle mutazioni di cui sopra. Lo stesso vale per il livello di colesterolo LDL nel sangue: ci sono casi in cui viene rilevato un gene difettoso e il livello di colesterolo LDL non va oltre il range normale. Sorge quindi la domanda: in che modo la genetica e lo stile di vita umano sono interconnessi? Perché, con la differenziazione tempestiva dell'FH da malattie con sintomi simili e con l'individuazione della mutazione corrispondente in alcuni pazienti nel corso della loro vita, non c'erano prerequisiti per l'insorgenza dell'IHD? Forse ciò è dovuto al fatto che il meccanismo di regolazione della concentrazione di colesterolo nel sangue non è stato ancora completamente studiato e non sono state identificate altre ragioni per l'interruzione dell'interazione delle LDL con i corrispondenti recettori, o forse è lo stile di vita che gioca un ruolo chiave e influenza direttamente questi complessi processi molecolari del corpo umano. Le risposte a queste e a molte altre domande restano da trovare.

Per quanto riguarda il trattamento dei pazienti affetti da FH, attualmente viene prestata particolare attenzione alla struttura e al meccanismo d'azione del PCSK9, scoperto relativamente di recente. Esistono prove che gli anticorpi monoclonali (evolocumab) contro PCSK9 sono efficaci in tutti i pazienti con heFH, indipendentemente dal tipo di mutazione. Tuttavia, i farmaci di prima scelta rimangono le statine, che sono i più efficaci, ma allo stesso tempo contribuiscono a provocare una serie di effetti collaterali: insonnia, mal di testa, nausea, diarrea, amnesia, parestesia, epatite, miosite, crampi muscolari, diabete mellito, ecc. .d. Inoltre, anche l'uso delle statine durante la pubertà senza effetti avversi non è stato dimostrato, poiché non sono stati ancora condotti studi a lungo termine su questi farmaci su pazienti di età inferiore ai 10 anni.

Tutto ciò indica una conoscenza insufficiente di questo problema, nonché la necessità di creare una diagnostica medica, uno screening dei pazienti e misure preventive più universali. Inoltre, dovremmo continuare a cercare nuovi bersagli per la creazione di farmaci alternativi, come evolocumab, e nuove mutazioni che sono alla base dell’FH, che consentiranno l’uso futuro con successo di un metodo di trattamento in rapido sviluppo – la terapia genica, e anche contribuire allo sviluppo della medicina predittiva, preventiva e personalizzata, il cui obiettivo è ridurre la morbilità e la mortalità nella popolazione.

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