Fisiopatologia dell'invecchiamento, longevità e malattie associate all'età. Base organizzativa e metodologica per modellare programmi personalizzati per la prevenzione delle malattie associate all'età e valutarne l'efficacia Zhaboeva Svetlana Leonov

Attualmente sono emerse nuove tendenze mediche, sociali e demografiche globali associate ad un aumento significativo dell'aspettativa di vita media di una persona moderna. In queste condizioni, anche la medicina moderna si trova ad affrontare nuovi compiti, che non sono tanto quelli di garantire un ulteriore aumento dell’aspettativa di vita, ma di garantire la durata della massima qualità di vita (sopravvivenza di qualità) attraverso la prevenzione precoce delle malattie legate all’età. Tutta la moderna medicina antietà si basa sulle conquiste della scienza fondamentale, che ora ha permesso di formulare numerose teorie sull'invecchiamento cellulare. Una delle teorie più giovani sull’invecchiamento biologico è la teoria della telomerasi, basata sulle scoperte rivoluzionarie della scienza fondamentale negli ultimi decenni. L'articolo discute i meccanismi dell'invecchiamento cellulare associati all'attività dei telomeri cromosomici e del loro enzima regolatore chiave: la telomerasi. Vengono presentati brevi dati moderni sulla prima sostanza sintetica con attività telomerasica - cicloastrogenolo e dati sulla composizione e sui meccanismi d'azione di una nuova sostanza combinata con attività telomerasica - un complesso di cicloastrogenolo e peptidi regolatori della ghiandola pineale e della ghiandola del timo (timo) , apparso sul mercato farmaceutico russo con il marchio commerciale "Telomerol" 2017. L'esperienza clinica con l'uso del Telomerol nella medicina domestica è ancora molto modesta, ma sta cominciando ad accumularsi, ed è servita come base per un'analisi preliminare e la discussione della prima esperienza clinica russa con l'uso del Telomerol nell'ambito di questo articolo .

Da un punto di vista biologico, l'invecchiamento è un processo di progressivo deterioramento e perdita di importanti funzioni del corpo o di sue parti, in particolare della capacità di riprodursi e rigenerarsi. L'invecchiamento umano è l'invecchiamento dei suoi organi interni, l'invecchiamento degli organi, a sua volta, è l'invecchiamento delle loro cellule, e l'invecchiamento delle cellule è l'invecchiamento del loro sistema informativo ed ereditario sotto forma di una molecola di DNA, che è contenuta nei nuclei delle cellule umane.

Fondamentalmente, la morte umana dovuta all'invecchiamento è il deterioramento a un livello critico di tutti i meccanismi biochimici della vita di un miliardo di cellule a causa del degrado strutturale delle molecole di DNA.

L’invecchiamento umano è un processo più sfaccettato, complesso e geneticamente determinato. Non è possibile prevenirlo, ma rallentarlo è del tutto possibile. Una persona diventa vecchia e molto vecchia solo se se lo permette: si può essere vecchi a 30-40 anni, ma a 90-100 anni si può essere solo vecchi. Perché e come invecchiamo? L’umanità ha cercato risposte a queste domande sin dal suo inizio. Oggi sono state proposte molte teorie sull'invecchiamento, vengono identificati vari processi patologici che si sviluppano nel corpo nel tempo e vengono sviluppati attivamente metodi per la loro inibizione.

Le moderne TEORIE DELL’INVECCHIAMENTO più popolari si riducono a quanto segue:

1. La teoria della morte programmata(l’invecchiamento è codificato nei geni e la morte è una sorta di suicidio programmato).
2. Teoria della telomerasi. Alla fine di ogni cromosoma ci sono diverse migliaia di copie di determinate sequenze di DNA, ciascuna contenente 6 paia di basi e insieme formano il cosiddetto telomero. Ad ogni divisione cellulare somatica, i cromosomi perdono circa 200 paia di basi. Pertanto, la durata della vita di un organismo è limitata dalla lunghezza del telomero.
3. Teoria della mutazione spiega l'invecchiamento con l'accumulo di mutazioni cellulari spontanee durante la vita, che portano alla loro morte.
4. Teoria dell'accumulo di prodotti metabolici dannosi(lipofuscina, radicali liberi) – la morte del corpo avviene a causa del danno tossico alle cellule causato da queste sostanze.
5. Teoria autoimmune– con l’età si accumulano anticorpi autoimmuni contro le cellule del corpo, il che porta alla loro morte.
6. Teoria dei cambiamenti fisiologici negli organi endocrini (teoria disormonale) – Con l'età nel sistema endocrino si verificano perdite irreversibili della struttura e della funzione cellulare a causa della carenza di ormoni, tra cui la carenza di ormoni sessuali gioca un ruolo chiave.

La varietà delle teorie esistenti sull'invecchiamento biologico ci consente di trarre una conclusione inequivocabile che tutti i meccanismi conosciuti dell'invecchiamento cellulare e sistemico sono strettamente correlati tra loro e, ovviamente, non esiste ancora un meccanismo chiave dell'invecchiamento. Tuttavia, i meccanismi universali dell'invecchiamento cellulare sono ormai ben noti (squilibri ormonali legati all'età, stress ossidativo, disfunzione mitocondriale, accorciamento della lunghezza dei telomeri cromosomici, instabilità del materiale genetico della cellula, accelerazione dell'apoptosi cellulare sullo sfondo delle moderne malattie negative). influenze epigenetiche - questi sono, ovviamente, i principali collegamenti della biologia legata all'età, una sorta di "ciclo mortale", all'interno del quale l'interazione sinergica e il carico reciproco di questi fattori porta all'invecchiamento e alla successiva morte della cellula e dell'organismo in ognuno di questi fasi (Fig. 1.)

Riso. 1. Fattori chiave dell'invecchiamento biologico

Teoria dell'invecchiamento della telomerasi. Oggi, la teoria genetica dei telomeri (teoria dell’invecchiamento della telomerasi) ha la massima risonanza nella comunità scientifica. Nel 1961, il gerontologo americano L. Hayflick, attraverso semplici esperimenti, determinò che i fibroblasti della pelle possono dividersi all'esterno del corpo circa 50 volte. Hayflick ha provato a congelare i fibroblasti dopo 20 divisioni e poi a scongelarli un anno dopo. E si sono divisi in media altre 30 volte, cioè fino al loro limite. Questo numero massimo di divisioni per una determinata cella è stato chiamato "limite di Hayflick". Naturalmente, celle diverse hanno i propri “limiti di Hayflick” e un numero finito di divisioni. Alcune cellule del nostro corpo, come le cellule staminali, le cellule germinali e le cellule tumorali, possono dividersi un numero illimitato di volte. Tuttavia, per molto tempo non è chiaro perché il DNA nei cromosomi sia stabile e i frammenti senza sequenze terminali siano soggetti a riarrangiamenti. Una ricerca condotta da Paul Hermann Müller (Premio Nobel per la fisiologia o medicina nel 1946) e Barbara McClintock (Premio Nobel per la fisiologia e la medicina nel 1983) all'inizio degli anni '40 ha dimostrato che le regioni terminali proteggono i cromosomi da riarrangiamenti e rotture. Müller chiamò queste sezioni speciali telomeri - da due parole greche: telos - fine e meros - sezione. Ma quali siano queste aree e quale funzione svolgano nella cellula, gli scienziati non lo sapevano ancora.

Nel 1975, Elizabeth Blackburn nel laboratorio di Joseph Gal presso l'Università di Yale, studiando le molecole di DNA extracromosomico dei ciliati, scoprì che le regioni terminali di queste molecole contengono sequenze ripetute in tandem costituite da sei nucleotidi: a ciascuna estremità c'erano da 20 a 70 di tali ripetizioni In ulteriori esperimenti Blackburn e Szostak aggiunsero molecole di DNA con ripetizioni ciliate attaccate al lievito e scoprirono che le molecole di DNA diventavano più stabili. In una pubblicazione congiunta nel 1982, proposero che queste sequenze ripetitive di nucleotidi fossero telomeri. La loro ipotesi è stata confermata. Ora è noto con certezza che i telomeri sono costituiti da regioni nucleotidiche ripetute e da un insieme di proteine ​​speciali che organizzano queste regioni nello spazio in un modo speciale. Le ripetizioni telomeriche sono sequenze molto conservatrici, ad esempio, le ripetizioni di tutti i vertebrati sono costituite da sei nucleotidi - TTAGGG, le ripetizioni di tutti gli insetti sono costituite da cinque - TTAGG, le ripetizioni della maggior parte delle piante sono costituite da sette - TTTAGGG.

A causa della presenza di ripetizioni stabili nei telomeri, il sistema di riparazione cellulare non confonde la regione telomerica con una rottura casuale. In questo modo è garantita la stabilità dei cromosomi: l'estremità di un cromosoma non può collegarsi alla rottura di un altro. I telomeri ripetono sequenze nucleotidiche TTAGGG situate alle estremità dei cromosomi che non trasportano informazioni genetiche. Ogni cellula del nostro corpo contiene 92 telomeri, che svolgono un ruolo importante nel processo di divisione cellulare: garantiscono la stabilità del genoma, proteggono i cromosomi durante il processo di replicazione dalla degradazione e dalla fusione, garantiscono l'integrità strutturale delle estremità dei cromosomi e proteggono le cellule dalle mutazioni, invecchiamento e morte.

La lunghezza del DNA telomerico umano è di circa 15.000 paia di basi (paia di basi, BP). Ad ogni divisione cellulare, i telomeri si accorciano di 200-300 BP. Quando viene raggiunto il limite di 3.000-5.000 BP, la lunghezza dei telomeri diventa criticamente corta: le cellule non possono più dividersi. Invecchiano o muoiono. Con l'età, la lunghezza dei telomeri nelle cellule somatiche umane diminuisce (Fig. 2.).

Fig.2. Dinamica dell'età della lunghezza dei telomeri umani

Le ripetizioni telomeriche non si limitano a stabilizzare i cromosomi; svolgono un'altra importante funzione. Come è noto, la riproduzione del materiale genetico di generazione in generazione avviene grazie al raddoppio delle molecole di DNA utilizzando uno speciale enzima (DNA polimerasi). Questo processo è chiamato replica. Il problema della “replicazione finale” è stato formulato in modo indipendente negli anni ’70 da Aleksey Matveevich Olovnikov e dal premio Nobel James Watson. Sta nel fatto che la DNA polimerasi non è in grado di copiare completamente le sezioni terminali delle molecole lineari di DNA; estende solo il filamento polinucleotidico esistente. Da dove viene la sezione iniziale? Uno speciale enzima sintetizza un piccolo “primer” di RNA. La sua taglia (<20 нуклеотидов) невелик по сравнению с размером всей цепи ДНК. Впоследствии РНК-«затравка» удаляется специальным ферментом, а образовавшаяся при этом брешь заделывается ДНК-полимеразой. Удаление крайних РНК-«затравок» приводит к тому, что «дочерние» молекулы ДНК оказываются короче «материнских». То есть теоретически при каждом цикле деления клеток должна происходить потеря генетической информации. Но так происходит далеко не во всех клеточных популяциях. Чтобы клетки не растеряли при делении часть генетического материала, теломерные повторы обладают способностью восстанавливать свою длину. В этом и заключается суть процесса «концевой репликации». Но учёные не сразу поняли, каким образом наращиваются концевые последовательности. Было предложено несколько различных моделей. Русский учёный А.М. Оловников предположил существование специального фермента (теломеразы), наращивающего теломерные повторы и тем самым поддерживающего длину теломер постоянной. В середине 1980-х годов в лабораторию Блэкбёрн пришла работать Кэрол Грейдер, и именно она обнаружила, что в клеточных экстрактах инфузории происходит присоединение теломерных повторов к синтетической теломероподобной «затравке». Очевидно, в экстракте содержался какой-то белок, способствовавший наращиванию теломер. Так блестяще подтвердилась догадка Оловникова и был открыт фермент теломераза. Кроме того, Грейдер и Блэкбёрн определили, что в состав теломеразы входят белковая молекула, которая, собственно, осуществляет синтез теломер, и молекула РНК, служащая матрицей для их синтеза. Теломераза решает проблему «концевой репликации»: синтезирует повторы и поддерживает длину теломер. В отсутствие теломеразы с каждым клеточным делением теломеры становятся короче и короче, и в какой-то момент теломерный комплекс разрушается, что служит сигналом к программируемой гибели клетки. То есть длина теломер определяет, какое количество делений клетка может совершить до своей естественной гибели (Рис. 3.).

Riso. 3. Meccanismo d'azione della telomerasi

Infatti, cellule diverse possono avere durate di vita diverse. Nelle linee di cellule staminali embrionali, la telomerasi è molto attiva, quindi la lunghezza dei telomeri viene mantenuta a un livello costante. Questo è il motivo per cui le cellule embrionali sono “per sempre giovani” e capaci di riprodursi illimitatamente. Nelle cellule staminali ordinarie, l’attività della telomerasi è inferiore, quindi l’accorciamento dei telomeri è solo parzialmente compensato. Nelle cellule somatiche, la telomerasi non funziona affatto, quindi i telomeri si accorciano ad ogni ciclo cellulare. L'accorciamento dei telomeri porta al raggiungimento del limite Highflick - alla transizione delle cellule allo stato di senescenza. Successivamente si verifica una massiccia morte cellulare. Le cellule sopravvissute degenerano in cellule tumorali (di norma, la telomerasi è coinvolta in questo processo). Le cellule tumorali sono capaci di divisione illimitata e di mantenimento della lunghezza dei telomeri. La presenza dell'attività della telomerasi in quelle cellule somatiche dove solitamente non si manifesta può essere un indicatore di un tumore maligno e un indicatore di una prognosi sfavorevole. Quindi, se l'attività della telomerasi appare proprio all'inizio della linfogranulomatosi, allora possiamo parlare di oncologia. Nel cancro cervicale, il telomero è attivo già al primo stadio. Mutazioni nei geni che codificano per componenti della telomerasi o di altre proteine ​​coinvolte nel mantenimento della lunghezza dei telomeri sono la causa dell'anemia ipoplastica ereditaria (disturbi ematopoietici associati a deplezione del midollo osseo) e della discheratosi congenita legata all'X (grave malattia ereditaria accompagnata da ritardo mentale, sordità, anomalie sviluppo di dotti lacrimali, distrofia delle unghie, vari difetti della pelle, sviluppo di tumori, disturbi immunitari, ecc.) (Fig. 4.).

Fig.4. Regolazione della telomerasi del ciclo di vita cellulare

Allo stesso tempo, il tasso di accorciamento della lunghezza dei telomeri cromosomici è considerato da molti ricercatori come uno dei marcatori più accurati del tasso di invecchiamento cellulare, che si manifesta nell'intero spettro di malattie e condizioni patologiche associate all'età (Fig. 5.).

Riso. 5. Malattie legate all'età e condizioni patologiche associate all'accorciamento accelerato dei telomeri

Gli attivatori della telomerasi rappresentano una nuova direzione nella terapia epigenetica del 21° secolo. Immagine e stile di vita sono la chiave che apre la porta ai cambiamenti genetici del nuovo millennio. Studi intensivi sull'attività della telomerasi di varie sostanze naturali condotti negli ultimi 5 anni hanno permesso, attraverso uno screening empirico, di ottenere, sintetizzare artificialmente e immettere sul mercato farmaceutico il primo attivatore della telomerasi a base di cicloastrogenolo, un estratto della radice di astragalo membranoso (Astragalus membranaceus) con una purezza del 98%, ottenuto mediante purificazione in più fasi e successiva concentrazione di uno dei 2000 componenti presenti nelle radici di una determinata pianta. L'Astragalus membranaceus ha una lunga storia di utilizzo nella medicina cinese e tibetana. In Russia cresce anche nella Siberia occidentale e nell'Estremo Oriente.

Nonostante il fatto che le prove sull'efficacia e sulla sicurezza di questo cicloastrogenolo siano ancora in fase di formazione, poiché è stato sintetizzato relativamente di recente, i risultati disponibili di studi clinici e sperimentali indicano che ha un comprovato effetto dose-dipendente di attivazione della telomerasi a causa della maggiore espressione del gene hTERT, uno dei principali regolatori molecolari dell'attività di questo enzima, che è stato accompagnato da un aumento della lunghezza dei telomeri nei cheratinociti neonatali e nei fibroblasti umani.

Secondo i dati disponibili, il cicloastrogenolo (TA-65) aumenta la lunghezza media dei telomeri, riduce la proporzione di telomeri criticamente corti e il danno al DNA nei fibroblasti di topo, ma non aumenta l'attività della telomerasi e non allunga i telomeri nei fibroblasti di topi knockout per il gene hTERT. Nei topi trattati con TA-65, le condizioni della pelle e delle ossa sono migliorate e la tolleranza al glucosio è aumentata, ma l'incidenza delle malattie maligne non è aumentata. Le persone che hanno assunto TA-65 (10-50 mg al giorno per 3-6 mesi) e sono state osservate per un anno hanno mostrato miglioramenti nei parametri del sistema immunitario: il numero di linfociti T citotossici senescenti (CD8+/CD28–) e di cellule natural killer ha ridotto significativamente il il numero di cellule con telomeri corti è diminuito, sebbene la lunghezza media dei telomeri non sia cambiata.

Pertanto, il cicloastrogenolo permette di rallentare il tasso di accorciamento dei telomeri dovuto all'attivazione del gene chiave hTERT, l'espressione di questo enzima nella cellula (gene hTERT). Studi recenti hanno dimostrato che l’attività della telomerasi dipende in realtà dalla quantità di enzima nella cellula, che è in gran parte determinata dal livello di espressione di almeno due geni, principalmente i geni delle subunità centrali della telomerasi (hTERT e hTR), che sono rappresentato nel genoma umano da una sola copia. Allo stesso tempo, varie manifestazioni dell'attività della telomerasi dipendono principalmente dall'espressione del gene hTERT, che viene attivato dal cicloastrogenolo.

Successivamente sono stati identificati diversi fattori di trascrizione cellulare che regolano l'espressione del gene hTERT. Pertanto, il soppressore tumorale WT1 (interagisce con il promotore del gene hTERT), il fattore CTCF (interagisce con gli esoni 1 e 2 del gene hTERT), la metilazione del DNA nella regione del promotore centrale di hTERT e alcuni altri fattori possono inibire drasticamente l'attività della telomerasi. Al contrario, l'effetto attivante sulla telomerasi è esercitato dalla chinasi Akt (la fosforilazione aumenta l'attività della telomerasi), dalla proteina TCAB1 (trasferisce la componente RNA della telomerasi nel nucleo), dalla proteina TPP1 (presumibilmente coinvolta nella consegna della telomerasi ai telomeri e aumenta la processività della telomerasi) e ER (recettore degli estrogeni) α e β.

Recentemente si è scoperto che alcune sostanze vegetali hanno anche la capacità di stimolare l'attività della telomerasi (auxina contenente acido indolilacetico), la genisteina (un fitoestrogeno isoflavone isolato dalla soia, dal trifoglio rosso e da altre piante, che regola in modo dose-dipendente l'attività della telomerasi), nonché come il rosveratrolo, ricco di uva rossa e di numerose altre piante (appartiene alle fitoalessine fenoliche e influenza la modifica post-traduzionale e la localizzazione della telomerasi, inibisce l'enzima nelle cellule tumorali e aumenta la sua attività nei precursori delle cellule epiteliali ed endoteliali) .

I peptidi regolatori hanno anche un effetto attivante sulla telomerasi (ad esempio, complessi di peptidi della ghiandola pineale (epitalon), del timo e numerosi altri).

Telomerolo: una nuova parola nella medicina antietà XXI<века. All’inizio del 2017 è apparso sul mercato russo il farmaco unico “Telomerol”, sviluppato sulla base della ricerca fondamentale nel campo della biologia cellulare e degli ultimi sviluppi della farmacologia mondiale. Contiene la molecola già ampiamente conosciuta del cicloastrogenolo, nonché i complessi peptidici Epivial e Tiovial. Pertanto, il Telomerolo è costituito da componenti unici che hanno un doppio effetto sinergico sull'attività della telomerasi (i complessi cicloastrogenolo e peptidico aumentano l'espressione del gene della telomerasi hTERT, mentre questi ultimi potenziano l'effetto stimolante del primo).

I peptidi sono una famiglia di sostanze le cui molecole sono costituite da due o più residui di amminoacidi legati in una catena da legami peptidici (ammidici). Questi complessi peptidici sono proteine ​​corte che il nostro corpo deve ricevere dall'esterno (con l'assunzione di cibo) per il pieno funzionamento e funzionamento di tutti i sistemi. Il meccanismo d'azione dei peptidi è il seguente: peptidi corti penetrano nella cellula attraverso le membrane citoplasmatiche e nucleari, partecipano all'attivazione dei singoli geni, in particolare attivano la molecola della telomerasi. I peptidi aumentano il contenuto di eucromatina nel nucleo cellulare, più geni diventano disponibili per la trascrizione, la trascrizione avviene in modo intensivo e la sintesi proteica aumenta. L'interazione dei peptidi con i blocchi nucleotidici porta alla riattivazione del promotore della telomerasi nelle cellule somatiche, che avvia la sintesi intracellulare della telomerasi, allunga i telomeri, influenzando così la durata e la qualità della vita. I peptidi corti non mostrano immunogenicità e sono tessuto-specifici .

Il complesso peptidico Epivial contiene i peptidi ASP-GLU-GLU, LYS-ASP-GLU, ALA-ASP-GLU-LEU in quantità terapeuticamente efficaci come componenti attivi.

La ghiandola pineale è una ghiandola speciale del nostro corpo che influenza il tasso di invecchiamento dell'intero organismo. La ghiandola pineale regola l'attività di tutte le ghiandole endocrine che producono ormoni. La melatonina, il principale ormone della ghiandola pineale, ha un effetto antiossidante, adattogeno e ipnotico, regola il ciclo sonno-veglia, ha un effetto positivo sulle funzioni cerebrali, adatta il corpo ai rapidi cambiamenti dei fusi orari, riduce le reazioni allo stress e svolge una serie di altre importanti funzioni fisiologiche.

Il complesso peptidico Epivial è prodotto da 6 aminoacidi: L-alanina, acido L-glutammico, glicina, acido L-aspartico, L-lisina, L-leucina.

L'alanina è un amminoacido utilizzato come “elemento costitutivo” della carnosina, nota per migliorare la resistenza e prevenire il rapido invecchiamento. Le principali riserve di carnosina sono concentrate nei muscoli scheletrici, in parte nelle cellule del cervello e del cuore. Nella sua struttura, la carnosina è un dipeptide: due aminoacidi (alanina e istidina) collegati tra loro. È presente in concentrazioni variabili in quasi tutte le cellule del corpo.

Una delle funzioni chiave della carnosina è il mantenimento dell'equilibrio acido-base nel corpo. Ma oltre a questo, ha proprietà neuroprotettive, antietà, antiossidanti ed è un potente chelante (previene l'accumulo eccessivo di ioni metallici che possono danneggiare le cellule). La carnosina può anche aumentare la sensibilità dei muscoli al calcio e renderli resistenti all'attività fisica pesante. Inoltre, questo amminoacido può alleviare l’irritabilità e il nervosismo e alleviare il mal di testa.

La particolarità dell'acido glutammico e dell'acido aspartico è che svolgono un ruolo integrante nel metabolismo dell'azoto, poiché tutti gli amminoacidi non essenziali devono prima essere convertiti in acidi glutammico e aspartico. Il ruolo principale nel processo di ridistribuzione dell'azoto appartiene all'acido glutammico. L'acido glutammico costituisce il 25% della quantità totale di tutti gli aminoacidi (essenziali ed essenziali) nel corpo. Sebbene l'acido glutammico sia considerato un classico amminoacido non essenziale, negli ultimi anni si è scoperto che per alcuni tessuti del corpo umano l'acido glutammico è essenziale e non può essere reintegrato da nient'altro (nessun altro amminoacido). C'è una sorta di "fondo" di acido glutammico nel corpo. L'acido glutammico viene utilizzato per primo dove è più necessario.

L'acido aspartico non ha un peso specifico così elevato nel corpo come l'acido glutammico. Oltre alla ridistribuzione dell'azoto nel corpo, insieme all'acido glutammico, l'acido aspartico partecipa alla neutralizzazione dell'ammoniaca.
In primo luogo, l'acido aspartico è in grado di legare a sé una molecola tossica di ammoniaca, trasformandosi in asparagina non tossica. E, in secondo luogo, l'acido aspartico aiuta a convertire l'ammoniaca in urea non tossica, che viene poi escreta dal corpo.

La lisina è un amminoacido essenziale, cioè non sintetizzato autonomamente dall'organismo, e fa parte di quasi tutte le proteine ​​del corpo umano. Ciò significa che deve entrare costantemente nel corpo umano con il cibo, poiché non può sintetizzarlo da solo. La lisina è un componente di quasi tutte le proteine ​​ed è necessaria al corpo umano per la normale crescita, la produzione di ormoni, anticorpi, enzimi e per la riparazione dei tessuti. Questo aminoacido ha un effetto antivirale, soprattutto contro i virus che causano l'herpes e le infezioni respiratorie acute.

La leucina è un amminoacido alifatico essenziale a catena ramificata. Incluso in tutte le proteine ​​naturali. È usato per trattare varie malattie e ha un effetto significativo sulle condizioni generali del corpo. La leucina protegge le nostre cellule e i nostri muscoli, preservandoli dal decadimento e dall’invecchiamento. Promuove la rigenerazione dei tessuti muscolari e ossei dopo i danni, contribuisce a garantire l'equilibrio dell'azoto e abbassa i livelli di zucchero nel sangue. La leucina rafforza e ripristina il sistema immunitario, è coinvolta nell'ematopoiesi ed è necessaria per la sintesi dell'emoglobina, la normale funzionalità epatica e la stimolazione della produzione di ormoni della crescita. Va inoltre notato che questo amminoacido essenziale ha un effetto positivo sul sistema nervoso centrale, poiché ha un effetto stimolante. La leucina previene l’eccesso di serotonina e le sue conseguenze. La leucina può anche bruciare i grassi, il che è importante per le persone in sovrappeso.

E infine la glicina, che non ha bisogno di presentazioni perché è ampiamente conosciuta. La glicina è l'amminoacido alifatico più semplice, l'unico privo di isomeri ottici. La glicina migliora le capacità mentali e fisiche. Pertanto, il complesso peptidico Epivial è una fonte unica e necessaria di peptidi per il corpo di ogni persona. Il complesso peptidico occupa un posto speciale nella prevenzione delle malattie e nell’attivazione dell’immunità naturale del corpo. Il complesso peptidico Tiovial è uno specchio sintetico analogo dell'estratto peptidico naturale del timo. Si ottiene mediante sintesi in fase solida del dipeptide Lys-Glu da due aminoacidi: acido D-glutammico e D-lisina. Il timo è un potente organo immunitario che forma cellule immunitarie, garantendo una relazione stabile tra immunità ed elevata aspettativa di vita. L'esperimento ha scoperto che il dipeptide Lys-Glu ha attività immunomodulante.

Il telomerolo è la prima esperienza clinica russa che lo utilizza per controllare il tasso di invecchiamento dei telomeri.

Oggi in Russia è possibile fare un esame del sangue e misurare la lunghezza dei telomeri. Il laboratorio Archimede effettua un test che consente di stimare la lunghezza media dei telomeri delle cellule nella frazione leucocitaria del sangue periferico utilizzando il metodo della reazione a catena della polimerasi (PCR) (Fig. 6.).

Fig.6. Un esempio del disegno di un esame del sangue periferico per misurare la lunghezza dei telomeri dei leucociti del sangue periferico

Il risultato viene presentato come indice dei telomeri (T/S o kn (mille ripetizioni di nucleotidi)) e viene confrontato con gli indici della popolazione in studio nella stessa fascia di età. L'indice calcolato rappresenta la lunghezza media dei telomeri; l'indice evolve e cambia nel tempo e con l'età di una persona. Di conseguenza, un indice telomerico elevato è una firma di cellule giovani, mentre un indice telomerico basso rappresenta cellule che invecchiano.

Il sesso e l'origine geografica di una persona sono tra i principali fattori che influenzano la lunghezza dei suoi telomeri. La lunghezza dei telomeri è anche significativamente influenzata dallo stress ossidativo, dall’indice di massa corporea, dal consumo di alcol e tabacco, dalla scarsa attività fisica e dalla cattiva alimentazione. L’età e l’ereditarietà sono fattori importanti che influenzano la lunghezza dei telomeri, ma lo stile di vita e l’ambiente sono i fattori principali.

Il monitoraggio della dinamica dell’indice telomerico fa oggi parte della diagnosi globale del paziente, che si compone di 4 fattori principali: prognosi, prevenzione, personalizzazione, partecipazione.

Nella medicina moderna, la lunghezza dei telomeri è considerata un indicatore dell’invecchiamento biologico globale o dell’invecchiamento specifico dei singoli sistemi. Ecco perché la lunghezza dei telomeri può e deve essere correlata alle patologie associate all’invecchiamento umano.

Le nuove tecnologie nello studio della lunghezza dei telomeri e l’uso del farmaco innovativo “Telomerol” sono strumenti preziosi nella pratica medica quotidiana ed ecco perché: è facile stimare l’età biologica del paziente e fare una prognosi; diagnosi di malattie cardiovascolari, quali: aterosclerosi, ipertensione, obesità, diabete; uso nel trattamento di malattie croniche; diagnosi del rischio individuale di sviluppare disordini metabolici; uso nel trattamento dell'infertilità: interruzione della gametogenesi, interruzione della reazione nucleare degli spermatozoi, disturbo della frequenza dell'aneuploidia, aumento dell'età riproduttiva sia negli uomini che nelle donne; cellule staminali: valutazione del loro controllo di qualità e delle loro caratteristiche; applicazione nel trattamento dell'obesità: formazione di una dieta e nutrizione individuale per il paziente; i telomeri corti indicano la probabilità di un paziente di sviluppare cellule tumorali; gestione dell'età, il processo di invecchiamento del tuo paziente: medicina funzionale, medicina personalizzata, medicina preventiva. Il telomerolo ha un effetto individuale su ciascun paziente, poiché i telomeri criticamente corti vengono prima ripristinati nel corpo, motivo per cui tu e il tuo paziente vedrete l'effetto su quegli organi e sistemi che sono nelle condizioni peggiori.

La clinica del professor Kalinchenko a Mosca, forse, è stata una delle primissime in Russia a utilizzare ampiamente nella sua pratica clinica la determinazione della lunghezza dei telomeri in pazienti con malattie associate all'età (dal 2014) e a prescrivere per la prima volta il cicloastrogenolo (TA-65), e oggi Telomerolo. La nostra esperienza di 4 anni in quest'area della medicina anti-età, basata sull'esame e sul trattamento di oltre 120 pazienti che utilizzano attivatori della telomerasi, ci consente di trarre alcune conclusioni preliminari riguardo al ruolo di questi farmaci nei complessi trattamenti anti-età. Medicina e medicina patogenetica anti-età.

Prima di tutto, dovrebbe essere applicato il principio della validità razionale della prescrizione di questi farmaci, basato sulla diagnosi preliminare obbligatoria di laboratorio dell'attività della telomerasi, che si riflette nella lunghezza dei telomeri dei cromosomi dei leucociti del sangue periferico. Ciò è comprensibile, poiché con un'attività enzimatica inizialmente sconosciuta, i risultati della terapia con attivatori della telomerasi possono essere molto imprevedibili. Tutti i pazienti sono diversi, il che li rende diversi livelli di metabolismo, diverse caratteristiche del background ormonale-metabolico e indicatori dell'omeostasi del corpo, ecc., in altre parole, la terapia con attivatori della telomerasi dovrebbe essere fenotipica, mirata al paziente per natura, e se il tasso di invecchiamento biologico stimato Poiché la lunghezza dei telomeri del paziente corrisponde alla sua età, è ovvio che è consigliabile raccomandare al paziente la somministrazione di attivatori della telomerasi per la prevenzione delle malattie legate all'età e dei raffreddori, per mantenere un buon salute e aspetto, regolano il sistema sonno-veglia e durante periodi di stress mentale e stress. In altre parole, gli attivatori della telomerasi non sono un “elisir universale di giovinezza”, ma certamente occupano un posto importante nel concetto moderno di transizione di una persona da HOMO SAPIENS a HOMO LONGEVUS, quando una persona in età adulta conserva pienamente l'attività mentale e fisica e vigore.

A nostro avviso, l'indicazione principale per discutere la prescrizione di attivatori della telomerasi in aggiunta alla farmacoterapia in corso è la discrepanza tra l'età biologica e quella passaporto del paziente, identificata sulla base di un test di laboratorio sul tasso di invecchiamento dei telomeri in combinazione con dati soggettivi e/o insufficienza oggettiva dell'effetto della terapia patogenetica precedentemente prescritta e in corso.

Se invece vengono rilevati segni di laboratorio di una ridotta attività della telomerasi (rapido accorciamento dei telomeri che non corrisponde all'età biologica), la somministrazione aggiuntiva di attivatori della telomerasi è una componente appropriata e patogeneticamente comprovata della complessa terapia antietà. Secondo le nostre osservazioni, l'uso del Telomerol ci consente di fermare i processi di invecchiamento biologico accelerato, allungando significativamente i telomeri entro la fine del primo mese di trattamento in media del 10-20%. La nostra esperienza clinica con l’uso degli attivatori della telomerasi si basa sull’uso di questi farmaci, sia in monoterapia che come parte del concetto di trattamento e profilassi “Health Quartet”. I farmaci hanno mostrato un'efficacia quasi equivalente, ma poiché il concetto di trattamento e profilassi del "Quartetto della Salute" è mirato alla terapia complessa dell'intero organismo, qui gli attivatori della telomerasi hanno ancora mostrato l'efficacia più pronunciata. Ciò è del tutto logico, poiché tutti i componenti dell'Health Quartet (ormoni sessuali, vitamina D, Omega-3 PUFA e antiossidanti) sono essenzialmente attivatori indiretti dei telomeri, pertanto l'efficacia terapeutica della combinazione Health Quartet + Telomerol supera significativamente l'efficacia della monoterapia con ciascuno di essi individualmente in media del 20–30%. Già durante i primi mesi di terapia la maggior parte dei pazienti nota un significativo miglioramento dell'umore, il ripristino del ritmo circadiano, un miglioramento del benessere generale e persino una sensazione di armonia interiore. Naturalmente, l'uso clinico del Telomerol in Russia è appena iniziato, quindi i dati della ricerca basata sull'evidenza non sono così grandi, ma esistono già, quindi oggi parliamo della sua efficacia e sicurezza. base clinica di utilizzo diventi più ampia, dobbiamo tutti utilizzare attivamente tutte le opzioni farmacoterapeutiche oggi disponibili per garantire la qualità della vita della nostra famiglia, dei nostri cari e dei pazienti, e gli attivatori della telomerasi oggi sono un esempio lampante di come uno dei farmaci fondamentali più comprovati Le teorie dell'invecchiamento cellulare (teoria della telomerasi) sono già in fase di attuazione nella pratica clinica quotidiana di medici di diverse specialità.

Conclusione. Le malattie moderne del 21 ° secolo, purtroppo, a cui sono esposti tutti i residenti della metropoli, impediscono a una persona di vivere una vita lunga e di qualità. La revisione della medicina, auspicata da A.S. Zalmanov. già nel 1963 nel suo allora rivoluzionario libro “La saggezza segreta del corpo umano”, oggi è ancora più matura. Oggi, un medico di ogni specialità deve orientarsi nel nuovo concetto di “medicina antietà”, proprio come ogni medico del 20° secolo si è confrontato con le malattie infettive che sono diventate meno rilevanti nel 21° secolo. Tutti i pazienti con qualsiasi patologia associata all'età presentano a priori stress ossidativo, pertanto l'uso di antiossidanti efficaci e sicuri a lungo termine dovrebbe diventare la norma clinica ed essere un uso costante per tutta la vita, poiché con l'età l'intensità dello stress ossidativo e le sue conseguenze metaboliche negative solo aumenta. Tenendo conto degli indicatori di deterioramento di tutti gli aspetti della salute umana moderna nel 21° secolo, la prerogativa della medicina clinica diventa la diagnosi precoce e la correzione tempestiva di tutti i processi patologici che accelerano l'invecchiamento cellulare e sistemico, tra cui le principali sono le carenze ormonali legate all'età /squilibri e stress ossidativo, che portano ad un accorciamento più rapido delle cellule dei telomeri, che insieme determinano l’accelerazione dell’invecchiamento cellulare e sistemico e il ringiovanimento della maggior parte delle malattie associate all’età. Tuttavia, questo processo in mani esperte può essere controllato abbastanza facilmente, soprattutto perché per la gestione farmacoterapeutica patogenetica e la prevenzione dell'invecchiamento accelerato e delle patologie associate all'età, oggi esistono farmaci unici ed efficaci con potenti effetti patogenetici anti-età, inclusi gli attivatori sintetici della telomerasi ( cicloastrogenolo e peptidi regolatori) potranno ben presto prendere il posto che spetta loro nell’arsenale di un medico moderno. La cosa principale in questo caso è l'arte del medico di applicarli abilmente secondo le indicazioni, in modo che ognuno trovi il “suo” paziente.

Medico di base

Condizioni associate all'età (sindromi geriatriche) nello studio di un medico di base in un policlinico

^ I.I. Chukaeva, V.N. Larina

Dipartimento di Terapia Policlinica, Facoltà di Medicina, Università Nazionale Russa di Ricerca Medica intitolata a N.I. Pirogov, Ministero della Salute della Federazione Russa, Mosca

L'articolo discute le sindromi geriatriche che si riscontrano più spesso nella pratica di un medico di medicina generale in un policlinico. Vengono discussi i fattori eziologici, le caratteristiche della patogenesi, il quadro clinico e la prevenzione dell'astenia senile e della sarcopenia. Parole chiave: sindromi geriatriche, paziente anziano, astenia senile, sarcopenia, cadute.

Più della metà dei pazienti che cercano aiuto da un medico di base in clinica sono persone anziane e senili. Tali pazienti richiedono un approccio diverso alla valutazione, al monitoraggio e al trattamento della salute a causa dei cambiamenti nel corpo che si sviluppano durante il processo di invecchiamento fisiologico.

L’invecchiamento è associato non solo all’aumento del numero di malattie e della politerapia, ma anche allo sviluppo di una serie di sindromi geriatriche, che riflettono l’evoluzione morfofunzionale legata all’età nei diversi organi e sistemi del corpo che invecchia.

Sindromi geriatriche

La maggior parte delle condizioni trattate dai geriatri nella pratica clinica quotidiana sono classificate come sindromi geriatriche, ma il concetto di quest’ultima rimane poco compreso (Tabella 1).

Il termine "sindrome geriatrica" ​​è usato per distinguere la clinica

Informazioni di contatto: Larina Vera Nikolaevna, [e-mail protetta]

condizioni nelle persone anziane e senili diverse dalla categoria “malattia”. Le sindromi geriatriche sono condizioni multifattoriali che si formano in risposta al ridotto funzionamento di molti organi e sistemi.

Nonostante la loro eterogeneità, le sindromi geriatriche hanno molte caratteristiche comuni:

Diffuso tra le persone della fascia di età più avanzata;

Tabella 1. Sindromi e malattie geriatriche

Condizioni di demenza (morbo di Alzheimer,

psicosi senile)

Disturbi del sonno

Diminuzione dell'udito e della vista

Cataratta

Incontinenza urinaria

Incontinenza fecale

Osteoporosi

Disturbo del movimento

Malnutrizione

Disidratazione

Violazione della termoregolazione

Vertigini

Sarcopenia

Astenia senile

Riso. 1. Relazione tra sindromi geriatriche ed esiti (adattato da ).

Fattori di rischio generali (età, declino cognitivo, deterioramento funzionale, diminuzione dell'attività/mobilità) e meccanismi fisiopatologici alla base del loro sviluppo;

Un impatto negativo non solo sulla qualità della vita con ulteriore disabilità, ma anche sulla prognosi (Fig. 1).

Oltre a quanto sopra, le sindromi geriatriche sono caratterizzate da alcune caratteristiche cliniche. In primo luogo, ogni sindrome geriatrica presenta molti fattori di rischio per lo sviluppo come risultato di cambiamenti legati all'età nei sistemi e negli organi. In secondo luogo, gli approcci diagnostici volti a identificare la causa alla base di una particolare sindrome geriatrica sono spesso inefficaci, onerosi, pericolosi e richiedono costi materiali significativi. Infine, è necessario e opportuno trattare le manifestazioni cliniche delle sindromi geriatriche, anche in assenza di una diagnosi definitiva o di una causa sottostante.

Sfortunatamente, alle sindromi geriatriche non viene prestata la necessaria attenzione nella pratica terapeutica di routine. Questa situazione può essere spiegata dalla scarsa consapevolezza dei medici di base e dei medici di base ambulatoriali circa la presenza e le conseguenze delle sindromi geriatriche; concentrandosi sulle complicanze di patologie concomitanti, spesso presenti nelle persone della fascia di età più avanzata (accidente cerebrovascolare acuto,

insufficienza cardiaca, disturbi del ritmo e della conduzione del cuore) e non sulla salute generale del paziente.

I medici pensano che una persona anziana abbia molte malattie e necessiti di un gran numero di farmaci, il che certamente conta. Tuttavia, in età avanzata, ciò che spesso è importante non è la presenza della malattia in sé, ma quanto essa limiti l’attività quotidiana di una persona e aumenti la sua dipendenza dall’ambiente circostante. La qualità della vita, anche nei casi gravi della malattia, può migliorare nel tempo, nonostante l'incapacità del paziente di riprendersi e tornare alle normali attività precedenti. Ciò è dovuto all'elevata capacità di una persona di adattarsi ai sintomi clinici, che consente di considerare la sua qualità di vita ad un livello soddisfacente anche in assenza di dinamiche positive della condizione clinica.

Pertanto, secondo il progetto russo "Crystal", che ha coinvolto 462 pazienti ambulatoriali di età compresa tra 65 e 74 anni e 452 pazienti di età pari o superiore a 75 anni, il problema principale degli anziani era la diminuzione dell'attività funzionale e della qualità della vita. Un paziente su quattro dipende parzialmente da un estraneo nelle sue attività quotidiane.

Nel 1976, B. Isaacs coniò il termine “giganti della geriatria”, che includeva i cambiamenti presenti nei gruppi di età più anziani fragili: diminuzione della vista

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Eziologia/fattori di rischio

Meccanismi potenziali Fragilità fenotipica

Intermedio cronico

infiammazione

Muscoloscheletrico

Endocrino Cardiovascolare Emopoietico

Debolezza Perdita di peso Esaurimento

Attività diminuita

Attività lenta

Riso. 2. Patogenesi dell'astenia senile.

e perdita dell'udito, problemi di equilibrio e cadute, incontinenza urinaria e fecale e diminuzione della funzione cognitiva. I dati accumulati fino ad oggi hanno permesso di rivedere e cambiare le idee sulle componenti principali della geriatria. J. Mogley considera l'astenia senile e la sarcopenia come nuovi “giganti della geriatria”.

Astenia senile

Una manifestazione estrema di cambiamenti legati all'età che portano a processi involutivi nel corpo e danni agli organi sullo sfondo della polimorbilità è la sindrome da astenia senile. L'astenia senile nella geriatria moderna è la condizione principale e più significativa in termini di conseguenze. L'astenia senile è considerata il risultato dell'accumulo di processi naturali legati all'età, dell'accumulo di varie malattie ed è una caratteristica dello stato di salute dei pazienti anziani.

L'astenia senile è definita come una sindrome biologica caratterizzata da una diminuzione, associata all'età, della riserva fisiologica e delle funzioni della maggior parte degli organi, che porta a

diminuzione della capacità di risposta a fattori di stress esterni ed interni, nonché conseguenze funzionali e mediche avverse. L'astenia senile e la disabilità hanno molto in comune, ma non tutte le persone disabili soffrono di astenia senile e circa il 70% delle persone affette da astenia senile non hanno disabilità.

La reale prevalenza dell'astenia senile non è stata stabilita poiché dipende dall'età dei pazienti e dai criteri per la sua valutazione. Secondo varie fonti, la frequenza dell'astenia senile nella popolazione è di circa il 5%, tra le persone di età compresa tra 65 e 75 anni - 25%, tra le persone di età pari o superiore a 85 anni - 34%. Età, genere femminile, basso livello di istruzione e condizione socio-economica, solitudine, malattie cardiovascolari, obesità sono considerati come fattori trainanti nella formazione dell'astenia senile. L'infiammazione cronica è presumibilmente un processo patogenetico chiave che contribuisce alla formazione dell'astenia senile, sia direttamente che indirettamente attraverso altri sistemi corporei (Fig. 2).

Sindromi geriatriche

Poiché oggi non esiste un “gold standard” per definire l’astenia senile, il “fenotipo dell’astenia senile” descritto da L. Fried et al ha ricevuto il riconoscimento più diffuso e internazionale. . Secondo questa descrizione, l'astenia senile è una condizione complessa ed è determinata da una combinazione di cinque indicatori:

1) perdita di peso corporeo (sarcopenia);

2) diminuzione della forza muscolare della mano (confermata utilizzando un dinamometro);

3) grave affaticamento (necessità di fare sforzi nello svolgimento delle attività quotidiane);

4) rallentare la velocità del movimento;

5) significativa riduzione dell'attività fisica.

Se sono presenti tre o più indicatori si verifica astenia senile; se sono presenti uno o due indicatori si verifica preastenia senile.

Di interesse è anche una scala FRAIL convalidata di screening abbastanza semplice per identificare l'astenia senile nella pratica clinica diffusa (Tabella 2). Se ci sono tre o più risposte positive si parla di astenia senile, una o due di preastenia.

Poiché la manifestazione clinica dell'astenia senile è eterogenea, la debolezza è considerata il suo precursore più comune e l'aggiunta di lentezza e diminuzione dell'attività fisica precede l'esaurimento e la perdita di peso nella maggior parte degli anziani.

Molto spesso, con l'astenia senile, sono colpiti i sistemi muscolo-scheletrico, immunitario e neuroendocrino. L'invecchiamento porta all'eterogeneità delle dimensioni delle fibre muscolari con una perdita predominante di fibre di tipo I, una diminuzione uniforme del numero di fibre muscolari di tipo I e II e una diminuzione del numero di cellule miosatelliti - la principale fonte di cellule fisiologiche e rigenerazione riparativa del tessuto muscolare scheletrico.

Tabella 2. Scala FRAGILE

Descrizione dell'acronimo

Affaticamento Affaticamento (sentirsi stanco per la maggior parte del tempo nelle ultime 4 settimane)

Resistenza alla resistenza (difficoltà o incapacità a salire una rampa di scale)

Movimento di deambulazione (difficoltà o incapacità di camminare per un isolato)

Malattia Malattie (più di 5 malattie presenti)

Perdita di peso Perdita di peso corporeo (perdita superiore al 5% del peso precedente negli ultimi 6 mesi)

Inoltre, in un corpo che invecchia, il tessuto adiposo si accumula e viene ridistribuito, la quantità di liquido intercellulare, la massa magra (muscoli scheletrici, organi viscerali), la massa muscolare e la forza (sarcopenia) diminuiscono, la termoregolazione e l'innervazione del tessuto muscolare sono compromesse con una diminuzione della sua resistenza.

Durante il processo di invecchiamento, aumenta il tono simpatico e la disregolazione degli steroidi, diminuisce la sensibilità dei tessuti periferici all'insulina, diminuisce l'intensità dei processi metabolici, diminuisce l'appetito e la sensibilità al gusto del cibo, si forma la sindrome di “rapida sazietà”, in cui il volume del cibo l'assunzione diminuisce a causa della maggiore sensibilità dei centri di saturazione del midollo allungato del cervello Come risultato di questi processi, si forma la sindrome da malnutrizione (malnutrizione) che, insieme all'elevata attività delle citochine proinfiammatorie, contribuisce alla formazione della sarcopenia associata all'età.

Sarcopenia

La sarcopenia non è solo una conseguenza inevitabile dell’invecchiamento, ma anche il fattore patogenetico più importante nella diminuzione della forza muscolare, della mobilità e dei cambiamenti nella postura

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Tabella 3. Fattori coinvolti nel processo fisiopatologico della sarcopenia

Fattore Perdita di massa muscolare Perdita di forza muscolare

Diminuzione dell'attività fisica Sì Sì

Diminuzione dei livelli di testosterone Sì Sì

Aterosclerosi Sì Sì

Aumento dei livelli di citochine proinfiammatorie Sì Sì

Ridurre l'assunzione di cibo (proteine) Sì No

Carenza di vitamina D No Sì

Disfunzione mitocondriale No Sì

Diminuzione dei livelli dell'ormone della crescita e del fattore di crescita insulino-simile-1 Sì No

Livelli ridotti di crescita e fattore di differenziazione-1 Sì Nessuna prova

Tabella 4. Questionario SARC-F per lo screening della sarcopenia

Componente Domanda Punteggio, punti

Forza Quanta difficoltà hai nel sollevare e trasportare un peso di 4,5 kg? No - 0 Un po' - 1 Espresso o incapace di farlo - 2

Assistenza nella deambulazione Quanta difficoltà hai nel camminare per la stanza? No - 0 Abbastanza - 1 Espresso, bisognoso di aiuto o incapace - 2

Alzarsi da una sedia Quanta difficoltà trovi ad alzarti da una sedia o da un letto? No - 0 Un po' - 1 Espresso o incapace di farlo senza assistenza - 2

Salire le scale Quanta difficoltà riscontri nel salire una rampa di 10 gradini? No - 0 Un po' - 1 Espresso o incapace di farlo - 2

Cadute Quante volte sei caduto nell'ultimo anno? Non una volta - 0 1-3 volte - 1 4 volte o più - 2

e la formazione di squilibrio con la sindrome da cadute, osteopenia e cambiamenti nei processi metabolici nel corpo.

Il termine “sarcopenia” è stato introdotto in letteratura da I. Rosenberg nel 1995. La sarcopenia è stata definita come la perdita patologica della massa muscolare associata all’età ed è stata considerata un predittore del declino funzionale. Successivamente, nel 2012, T. Manini e B. Clark notarono che la base del sarco-

il canto risiede nella perdita di forza muscolare, non di massa, che porta al fallimento funzionale in età avanzata.

Al giorno d'oggi, il concetto di "sarcopenia" viene utilizzato principalmente per descrivere i cambiamenti legati all'età nei muscoli scheletrici e implica la perdita di massa muscolare, forza e capacità funzionale di una persona con un'ulteriore perdita di autostima a causa di cambiamenti legati all'età nella capacità muscolare. condizioni ormonali.

Tabella 5. Cause delle cadute in età avanzata

Elenco dei gruppi

Generale Diminuzione del controllo posturale, disturbi dell'andatura, debolezza, diminuzione della muscolatura

forza negli arti, disturbi visivi e vestibolari, reazione lenta

Specifico Assunzione di farmaci che causano vertigini o squilibrio del corpo

Compromissione della vista, cataratta, degenerazione retinica

Malattia di Meniere, morbo di Parkinson

Reazioni vasovagali durante tosse, minzione, defecazione

Ipoglicemia

Disturbi del ritmo cardiaco e della conduzione

Assunzione di alcol

Tendenza all'ipotensione ortostatica

Influenze esterne: scarpe scomode, camminare su superfici irregolari, suoni acuti,

tremori, ecc.

tus, sistema nervoso centrale e periferico, reazioni infiammatorie, riduzione della densità della rete capillare dei muscoli scheletrici. I fattori coinvolti nel processo fisiopatologico della sarcopenia sono presentati nella tabella. 3.

Per l'individuazione tempestiva delle disfunzioni muscolari in età avanzata è stato proposto un semplice questionario SARC-F (lentezza, assistenza nel camminare, alzarsi da una sedia, salire le scale, cadute) (Tabella 4). Un punteggio >4 è un predittore di sarcopenia e prognosi sfavorevole.

La sarcopenia è una delle cause dello sviluppo dell'astenia senile. Tuttavia, non tutte le persone affette da astenia senile presentano sarcopenia, e non tutte le persone affette da sarcopenia presentano astenia senile, il che, ovviamente, serve come base per ulteriori studi su questo problema.

Le cadute, soprattutto quelle ripetute, sono considerate una delle componenti della sindrome da astenia senile e si verificano nel 30% delle persone sopra i 65 anni e nel 40% delle persone sopra gli 80 anni. Disturbi dell'andatura con velocità di deambulazione lenta, instabilità della postura, accorciamento dei passi e trascinamento dei piedi sono componenti dell'astenia senile e spesso contribuiscono alle cadute.

Le cadute provocano danni e fratture alle ossa scheletriche, che sono al 6° posto tra le cause di morte negli anziani. Inoltre, le cadute peggiorano lo stato funzionale e la mobilità, aumentano il rischio di ricoveri ripetuti e sono associate alla formazione di uno stato ansioso-depressivo e alla paura di cadute ripetute. A questo proposito, gli anziani cercano di non uscire di casa, il che comporta un aumento del rischio di perdita dell’indipendenza sociale.

Va sottolineato che il rischio di cadute nell'anziano e le caratteristiche della deambulazione non vengono presi in considerazione e sottovalutati dagli operatori sanitari, soprattutto in fase ambulatoriale. Da un sondaggio condotto tra i medici di base americani è emerso che solo il 37% di loro ha chiesto ai pazienti una storia di cadute.

I dati della letteratura e l'esperienza clinica indicano la necessità di includere una valutazione del rischio di cadute nell'anziano, poiché è in questo modo che è possibile prevedere realisticamente l'insorgenza di fratture. Dovrebbero essere presi in considerazione i seguenti fattori: forza muscolare degli arti inferiori, stabilità posturale/equilibrio laterale, grado di deficit visivo,

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disturbi, uso simultaneo di più farmaci. La funzione dei muscoli scheletrici e l'equilibrio della forza muscolare vengono valutati utilizzando i test di sollevamento della sedia e camminata in tandem, poiché è stato dimostrato che questi test sono associati a un rischio più elevato di cadute. Le cause delle cadute in età avanzata sono presentate nella tabella. 5.

Decadimento cognitivo

Il deterioramento cognitivo è un deterioramento rispetto alla norma individuale di una o più funzioni cognitive, che si formano come risultato dell'attività integrata di diverse parti del cervello.

Le funzioni cognitive sono funzioni organizzate in modo complesso che eseguono il processo di cognizione razionale del mondo circostante: attenzione, memoria (capacità di imprimere, immagazzinare e riprodurre informazioni), percezione di informazioni, pensiero, parola e prassi (azione motoria volontaria intenzionale).

Con l'invecchiamento del corpo, le funzioni cognitive spesso diminuiscono: si osservano deficit cognitivi di varia gravità sotto forma di funzioni cognitive compromesse, fino allo sviluppo della demenza. La demenza è un grave disturbo cronico delle funzioni integrative superiori del cervello, principalmente cognitive ed emotive, accompagnato da disadattamento sociale e professionale. Ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca cronica, accidente cerebrovascolare acuto, iperlipidemia, obesità, predisposizione genetica, bassa attività intellettuale in giovane età e stile di vita non sano sono fattori di rischio per lo sviluppo di deterioramento cognitivo. Questi ultimi non solo riflettono il malessere generale, ma indicano anche un alto rischio di sviluppare disabilità e

prognosi sfavorevole. Ciò vale in particolare per la cosiddetta astenia senile cognitiva, descritta nel 2008 e che combina deterioramento cognitivo e sindrome da astenia senile.

A cosa prestare attenzione durante l'esame

un paziente anziano in regime ambulatoriale?

Quando si raccoglie l'anamnesi, va ricordato che perdita di appetito, dolore cronico, disidratazione, demenza, depressione, incontinenza urinaria, piaghe da decubito, insonnia, cadute locomotorie, disturbi cognitivi, disturbi dell'udito e della vista contribuiscono alla formazione dell'astenia senile.

Durante un esame fisico, è necessario identificare fattori come diminuzione della memoria, attenzione, episodi di calo dell'umore, depressione, deterioramento della vista, dell'udito e della forza muscolare.

Gli esami di laboratorio comprendono un esame generale del sangue (contenuto di emoglobina) e delle urine, un esame del sangue biochimico (livelli di glucosio e albumina, profilo lipidico, funzionalità renale ed epatica); se necessario, è possibile determinare i marcatori di infiammazione, il livello di vitamine B, B12, acido folico, ferro, ferritina, ormone stimolante la tiroide. Il monitoraggio dei parametri di laboratorio è necessario per monitorare il decorso delle malattie croniche che si verificano nel paziente.

Gli studi strumentali sono indicati per l'individuazione tempestiva delle conseguenze dell'astenia senile, in cui, a causa della polimorbilità, si verificano danni a molti organi e apparati (cardiovascolare, respiratorio, genito-urinario, digestivo, ecc.).

I pazienti senza astenia senile sono solitamente sotto la supervisione di un medico generico che esegue misure preventive, terapeutiche e diagnostiche standard. I pazienti con preastenia e astenia devono essere indirizzati a un geriatra per la valutazione

Sindromi geriatriche

stato di salute: una valutazione geriatrica completa al fine di identificare le persone anziane e senili che necessitano non solo di assistenza medica, ma anche sociale.

Lo scopo di una valutazione geriatrica completa, che è un processo diagnostico interdisciplinare, è identificare i problemi medici e psicologici, le capacità funzionali, creare un piano di trattamento coordinato e il follow-up a lungo termine del paziente. Una valutazione geriatrica completa comprende i seguenti componenti:

Informazioni sul paziente e sullo stato sociale: storia familiare, condizioni di vita (carattere e sicurezza del luogo di residenza), presenza di familiari e parenti (cura della cerchia ristretta), situazione finanziaria, abuso di alcol, necessità di sostegno sociale e protezione, compreso il ricovero ospedaliero nelle istituzioni sociali ospedaliere;

Stato fisico: identificazione di sindromi geriatriche, ad esempio cadute, incontinenza urinaria, malnutrizione, ipomobilità, ecc.;

Stato funzionale: attività della vita quotidiana; mobilità (velocità dell'andatura); valutazione del potenziale funzionale mediante questionari; identificare il grado di cambiamenti involutivi negli organi e sistemi, valutare la qualità della vita;

Indicatori di salute mentale: cambiamenti dello stato mentale associati all'età (compromissione cognitiva, demenza o depressione); caratteristiche psicologiche dell’individuo.

Cosa dovrebbe sapere e saper fare un medico di base/medico di medicina generale?

1. Sapere cos'è l'astenia senile.

2. Valutare i cambiamenti legati all'età negli organi e nei sistemi corporei.

3. Essere in grado di condurre un esame geriatrico (questionari, scale) o valutare lo stato funzionale di una persona anziana.

4. Identificare la sindrome da astenia senile e altre sindromi geriatriche.

5. Determinare le indicazioni per la consulenza geriatrica.

7. Interpretare correttamente la conclusione del geriatra.

8. Partecipare attivamente all'elaborazione e all'attuazione di un piano individuale di monitoraggio e cura del paziente, tenendo conto delle raccomandazioni del geriatra (a domicilio - secondo necessità): almeno 1 visita ogni 3 mesi per un infermiere e 1 visita ogni 6 mesi per un medico.

9. Se necessario, fissare una consultazione con un geriatra a casa.

Prevenzione dello sviluppo dell'astenia senile e di altre sindromi geriatriche

Astenia senile, sarcopenia, cadute e deterioramento cognitivo sono condizioni geriatriche ad alto significato medico e sociale, poiché non solo sono le più diffuse, associate ad elevata morbilità e disabilità, ma anche condizioni reversibili con tempestiva identificazione e attuazione di misure preventive e terapeutiche .

La reversibilità dell'astenia senile è di particolare interesse nel suo studio e, con il rilevamento tempestivo di questa condizione, è possibile rallentare la progressione della disfunzione del corpo, ridurre la suscettibilità alle influenze esterne e migliorare la qualità della vita del paziente. Inoltre, la prevenzione dell’astenia senile può ritardare fino al 5% dei decessi nei pazienti anziani. Gli approcci alla gestione di una persona anziana con astenia senile sono presentati nella Tabella. 6.

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Tabella 6. Algoritmo per la gestione di una persona anziana con astenia senile

Affaticamento Affaticamento Screening per depressione, apnea notturna, ipotiroidismo, anemia, ipotensione Escludere apnea notturna; determinazione dei livelli di ormone stimolante la tiroide, emoglobina, vitamina B12; controllo della pressione sanguigna

Resistenza Resistenza Deambulazione Movimento Sarcopenia Esercizio con pesi, esercizio aerobico: 3-5 volte a settimana. Introduzione di proteine ​​e vitamina B nella dieta (se necessario)

Malattia Malattie Rivedere la terapia farmacologica per la presenza di effetti collaterali per escludere la loro influenza sullo sviluppo dell'astenia Ad esempio farmaci anticolinergici, psicotropi, antipertensivi, ipoglicemizzanti

Perdita di peso Perdita di peso corporeo Farmaci che causano anoressia; dipendenza da alcol; malattie orali; disturbi digestivi; demenza; depressione; ipertiroidismo, iperglicemia, ipercalcemia; dieta priva di sale, ipoglicemizzante e ipocolesterolemizzante + Aumento del contenuto calorico degli alimenti

Esistono dati che dimostrano un rallentamento della progressione della sarcopenia con l'uso di alcuni farmaci: l'inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina perindopril, l'attivatore dei complessi veloci della troponina nei muscoli scheletrici tirasemtiv e il P-agonista/antagonista espindololo, che dovrebbe essere preso in considerazione conto nella gestione dei pazienti nella fascia di età più avanzata.

Le lettere che compongono la parola FRAILTY (astenia senile) aiutano a determinare il piano per prevenire questa condizione:

F (mantenimento dell'assunzione di cibo) - controllo dell'assunzione di cibo;

R (esercizi di resistenza) - attività fisica;

A (prevenzione dell'aterosclerosi) - prevenzione dell'aterosclerosi;

I (evitamento dell'isolamento) - evitamento dell'isolamento sociale (solitudine);

L (limitare il dolore) - sollievo dal dolore;

T (tai chi o altri esercizi di equilibrio) - esecuzione di esercizi fisici (in particolare quelli volti all'allenamento dell'equilibrio);

Y (controllo funzionale annuale) - visite mediche periodiche.

Il controllo della dieta include

te stesso una dieta equilibrata con basso

L’attività fisica regolare ha un effetto cardioprotettivo, riduce il declino legato all’età della massa muscolare e della densità ossea, migliora l’attività funzionale e migliora la qualità della vita. Per le persone della fascia di età più anziana, su base individuale (se possibile), sono utili la camminata, l'educazione fisica (esercizi nella posizione eretta iniziale e in movimento, compresa l'aerobica, la ginnastica); un giro in bicicletta; attività attive all'aperto.

Le persone anziane e senili hanno bisogno di un allenamento per l'equilibrio per ridurre il rischio di cadute e fratture, compresi programmi di esercizi fisici selezionati individualmente con un aumento graduale della forza muscolare, ballare, camminare, insegnare al paziente a stare in piedi e seduto correttamente, mantenendo la schiena dritta. Gli interventi volti a prevenire le cadute sono estremamente importanti nella pratica clinica generale.

Per prevenire le cadute è necessario: controllare regolarmente l’acuità visiva,

Sindromi geriatriche

raccogliere gli occhiali; non abusare dei sonniferi (compromissione della coordinazione dei movimenti e aumento delle vertigini); installare traverse speciali nel bagno per il supporto, utilizzare tappetini antiscivolo in gomma; creare una buona illuminazione nell'appartamento; non camminare per l'appartamento al buio; non uscire di casa in condizioni di ghiaccio (o spostarsi solo con l'aiuto di un bastone da stalla); Non utilizzare scale o sedie per raggiungere alcunché.

Incoraggiare la partecipazione a corsi di educazione psicologica presso centri di protezione sociale, gruppi artistici amatoriali, frequentare gruppi sanitari, lavori domestici e giardinaggio, il sostegno e la comprensione dell'ambiente immediato (famiglia, parenti, vicini, amici) contribuiscono all'attività sociale di una persona anziana.

Sono necessarie visite mediche regolari per individuare tempestivamente anomalie di salute, correggere la terapia esistente o selezionare una nuova terapia in base alle indicazioni. Per evitare non-

conseguenze favorevoli, è importante identificare i cambiamenti nella fase di preastenia.

Conclusione

Le sindromi geriatriche aumentano la vulnerabilità di una persona anziana alle influenze esterne e peggiorano la qualità della vita, portando alla disabilità. È importante ricordare che l'astenia senile caratterizza lo stato funzionale e lo stato di salute di una persona; la sua determinazione consente di identificare le persone anziane a rischio di esiti avversi. A questo proposito, quando si prende cura di un paziente anziano e senile, il terapista deve valutare i cambiamenti legati all'età negli organi e nei sistemi, prestare attenzione alla presenza di sindromi/malattie geriatriche nel paziente, determinare le indicazioni per la consultazione con un geriatra e partecipare nella preparazione e attuazione di un piano di osservazione e trattamento individuale del paziente tenendo conto delle raccomandazioni del geriatra.

L'elenco delle referenze può essere trovato sul nostro sito web www.atmosphere-ph.ru

Le sindromi geriatriche in ambito di cure primarie I.I. Chukaeva e V.N. Larina

L'articolo tratta le sindromi geriatriche più comuni in ambito di cure primarie. Gli autori discutono l'eziologia, la patogenesi, il decorso clinico e la prevenzione della fragilità e della sarcopenia. Parole chiave: sindromi geriatriche, paziente anziano, fragilità, sarcopenia, cadute.

Libri della casa editrice "Atmosfera"

Diagnostica funzionale in pneumologia: Monografia / Ed. Z.R. Aisanova,

AV. Chernyak (Serie di monografie della Russian Respiratory Society a cura di A.G. Chuchalin)

La monografia della serie fondamentale della Russian Respiratory Society riassume l'esperienza mondiale e nazionale sull'intera gamma di problemi legati alla diagnostica funzionale in pneumologia. Vengono delineate le basi fisiologiche di ciascun metodo di studio della funzione polmonare e le peculiarità dell'interpretazione dei risultati. Viene riassunta l'esperienza internazionale nell'uso e nell'interpretazione di vari metodi di diagnosi funzionale delle malattie polmonari, compresi quelli relativamente poco utilizzati nel nostro Paese, ma estremamente necessari nella diagnosi dei test funzionali: misurazione dei volumi polmonari, valutazione della diffusione capacità dei polmoni e forza dei muscoli respiratori, metodi non di laboratorio per determinare la tolleranza dei pazienti con patologia broncopolmonare all'attività fisica, ecc. 184 p., illustrato, tav. Per pneumologi, terapisti, medici di medicina generale, medici di famiglia, nonché specialisti in diagnostica funzionale.

L’artrosi e l’osteoporosi sono le malattie legate all’età più diffuse nella popolazione. Studio dell'incidenza dell'osteoartrosi in pazienti con fratture a basso trauma del collo del femore presso il Centro scientifico e pratico repubblicano per la radioterapia e l'ecologia umana. Risultati della ricerca condotta.

Romanov G.N., Rudenko E.V.
Centro scientifico e pratico repubblicano per la radioterapia e l'ecologia umana, Gomel, Accademia medica bielorussa di formazione post-laurea, Minsk

Riepilogo. L’osteoartrite (OA) e l’osteoporosi (OP) sono tra le malattie associate all’età più comuni nella popolazione. Con l'aumentare dell'età, aumenta la percentuale di persone che possono avere una combinazione di queste malattie, il che richiede lo studio delle caratteristiche della fornitura di assistenza diagnostica e terapeutica a questa categoria di pazienti. Uno studio sull'incidenza dell'OA nei pazienti con fratture del collo del femore (NCF) a basso trauma è stato condotto presso il Centro scientifico e pratico repubblicano per la medicina delle radiazioni e l'ecologia umana. Secondo i dati ottenuti, il 43,6% delle donne e il 35,3% degli uomini con fratture SB avevano una storia di OA. Analizzando la frequenza delle cadute, è stato rilevato un aumento doppio della probabilità di cadute nei pazienti con OA rispetto al gruppo di pazienti che non presentavano malattie articolari. I pazienti con OA, nonostante valori aumentati di densità minerale ossea, hanno un rischio di sviluppare fratture a basso traumatismo superiore a quello della popolazione generale. Uno dei punti chiave nell'aumento del rischio di fratture nell'OA è la presenza di carenza di vitamina D. Il ruolo principale nella correzione farmacologica (riduzione) del rischio di cadute appartiene alla combinazione di preparati di vitamina D in combinazione con integratori di calcio.

Parole chiave: osteoporosi, artrosi, vitamina D, integratori di calcio.

La relazione tra osteoartrite (OA) e osteoporosi (OP) è oggetto di studi approfonditi da parte di specialisti in molti campi medici. Per molto tempo si è creduto fortemente che non esistesse alcun collegamento tra OA e AP in quanto entità nosologiche mutuamente esclusive. Tuttavia, negli ultimi anni, sono stati pubblicati numerosi articoli sulla presenza di punti di contatto non solo nell'eziologia e nella patogenesi, ma anche nel trattamento di queste due malattie.

Secondo le statistiche, l’OA e l’AP sono tra le malattie legate all’età più comuni con una significativa predominanza delle donne. L'OA si verifica in una persona anziana su tre, raggiungendo il 70% tra le persone di età superiore ai 65 anni. A causa dell'assenza di manifestazioni cliniche pronunciate, l'AP si registra molto meno frequentemente, ma la sua prevalenza aumenta progressivamente dal 20% nelle donne di 55 anni al 50% nella popolazione sopra gli ottant'anni. Dai dati presentati risulta che con l’età aumenta la percentuale di pazienti in cui è possibile una combinazione di queste malattie; in altre parole, ad un paziente con osteoporosi può essere diagnosticata l’artrosi e viceversa.

I principali fattori eziologici nello sviluppo dell'AP postmenopausale comprendono il deficit di estrogeni, nonché la predisposizione genetica all'AP associata al polimorfismo del gene ESR2. Tuttavia, secondo studi epidemiologici, l’aumento dell’incidenza dell’OA è strettamente correlato anche all’insorgenza della menopausa nelle donne e, di conseguenza, alla carenza di estrogeni. Le somiglianze rivelate nello sviluppo di OA e AP hanno segnato l'inizio dello studio dei collegamenti eziologici e patogenetici comuni di queste due malattie molto diffuse.

Valutazione della densità minerale ossea nei pazienti con OA

Il metodo principale per diagnosticare l'AP attualmente è la densitometria assiale a raggi X a doppia energia (DXA). Il metodo consente di misurare quantitativamente la densità minerale ossea (BMD) con elevata precisione. Aree di studio standard: colonna lombare e cosce prossimali. La scelta di queste aree scheletriche è dovuta alla capacità di differenziare il rischio delle fratture più significative della colonna vertebrale e/o del collo del femore (FNC). Nei pazienti con OA, gli osteofiti vengono spesso rilevati radiograficamente, soprattutto nell'OA delle articolazioni del ginocchio e dell'anca. La presenza di osteofiti è associata ad un aumento diretto o indiretto della densità minerale ossea non solo nell'area in cui vengono rilevati gli osteofiti, ma anche nella colonna lombare. Tuttavia, l’aumento della densità ossea non solo non riduce l’incidenza di fratture nei pazienti con OA, ma può anche essere associato ad un leggero aumento del rischio di fratture. I dati densitometrici sono ampiamente utilizzati per prevedere il rischio di frattura. Per stimare il rischio di frattura a 10 anni utilizzando il sistema FRAX®, è necessario prendere in considerazione i dati del punteggio T BCS. Nei pazienti con OA, questo indicatore è ovviamente più elevato rispetto ai pazienti senza OA. Ciò può portare a una significativa sottostima del rischio di sviluppare una frattura poco traumatica e a una scelta errata delle tattiche di monitoraggio e trattamento.

Tessuto osseo subcondrale nell'OA

L'osso subcondrale (SB) si trova nell'area dell'epifisi sotto la cartilagine articolare e comprende la placca SC, le parti trabecolari e subarticolari. La placca SC, a sua volta, è costituita da cartilagine calcificata e da un sottile strato corticale, separato dalla cartilagine ialina da una linea di demarcazione che non può essere determinata in vivo con i moderni metodi di imaging. Durante il normale funzionamento dell'articolazione, l'SC svolge importanti funzioni di assorbimento degli urti e allevia circa il 30% del carico sull'articolazione. Inoltre, l'SA è un conduttore di nutrienti per la cartilagine e favorisce l'eliminazione dei prodotti metabolici. Durante lo sviluppo dell’OA, l’osso subcondrale subisce cambiamenti strutturali, tra cui un aumento del tasso di turnover osseo, disturbi architettonici con microfratture, nonché neovascolarizzazione e sclerosi ossea negli stadi successivi dell’OA. Di conseguenza, l'articolazione si ispessisce, la sua struttura cambia e, di conseguenza, il metabolismo di una delle subunità funzionali più importanti dell'articolazione viene interrotto. Pertanto, i cambiamenti nel CS sono un fattore decisivo nella patogenesi dell’OA.

Indipendentemente dall’interazione locale tra SC e cartilagine articolare, l’OP sistemico può essere coinvolto nella progressione dell’OA aumentando il rimodellamento dell’osso subcondrale, che ne altera le proprietà e può contribuire alla manifestazione precoce dei segni dell’OA. Pertanto, i pazienti con BMD ridotta o con diagnosi accertata di AP possono essere maggiormente a rischio di compromissione dell’integrità della cartilagine. In accordo con i dati ottenuti, ci si dovrebbe aspettare un effetto positivo nei pazienti con OA quando si prescrivono farmaci destinati al trattamento dell'osteoporosi.

Rischio di fratture nei pazienti con OA

Pertanto, il metodo principale per diagnosticare l'AP è la DXA con determinazione del criterio T secondo le raccomandazioni dell'OMS. Bassi valori del criterio T sono un fattore di rischio affidabile e più significativo per lo sviluppo della frattura osteoporotica. Intuitivamente, ci si aspetterebbe che valori T-score normali o elevati riducano il rischio di frattura, in particolare nei pazienti con OA. Tuttavia, secondo la ricerca di G. Jonesetal., nonostante tassi statisticamente più elevati di BMD e BCS della colonna vertebrale, i pazienti con OA di entrambi i sessi non hanno mostrato una riduzione significativa del rischio di fratture rispetto al gruppo di pazienti senza OA.

I risultati del più ampio studio volto a identificare il rischio di fratture nelle donne con OA sono stati pubblicati nel 2011 come parte dello studio Women’s Health Initiative. Lo studio ha coinvolto più di 146.000 donne in menopausa, divise in due gruppi sulla base di una storia di OA. È stato riscontrato che il rischio di fratture ossee scheletriche nel gruppo di pazienti con OA supera quello delle donne senza OA ed è pari a 1,09 (95% CI 1.051.13; p<0,001). При изолированной оценке подгруп­пы с переломами ШБК отмечено увеличение риска в сравнении с контрольной группой, однако не был достигнут необходимый уровень статистической значимости (рис. 1).

L’eccesso di peso gioca un ruolo importante nell’etologia e nella progressione dell’OA. L'incidenza di sovrappeso e obesità nei pazienti con OA raggiunge il 90-100%. Esiste una relazione diretta tra indice di massa corporea (BMI) e BMD: con l'aumento del BMI, i parametri geometrici delle ossa scheletriche cambiano con una ridistribuzione del carico. Quando si è condotta un'analisi comparativa dell'incidenza delle fratture degli arti in pazienti con BMI normale e obesità di grado 3, non è stato riscontrato alcun aumento statisticamente significativo dell'incidenza di fratture nel gruppo di pazienti obesi rispetto al gruppo di controllo, ad eccezione delle fratture BJ (Fig. 2).

Un altro studio internazionale su larga scala, che ha coinvolto più di 60.000 donne provenienti da 10 paesi europei, ha mostrato un aumento del rischio di fratture degli arti superiori e della caviglia nei pazienti obesi rispetto alle donne con un BMI normale. Uno dei risultati importanti di questo studio è stata l'istituzione di una relazione causale tra il rischio di caduta e un aumento dell'incidenza di fratture degli arti nei pazienti obesi.

Carenza di vitamina D e artrosi

Gli effetti classici della vitamina D nell'organismo sono stati studiati abbastanza bene e sono principalmente associati al mantenimento dell'omeostasi del calcio-fosforo attraverso l'azione dell'ormone paratiroideo. Oltre agli effetti elencati, ci sono altre funzioni, non meno importanti, della vitamina D nel corpo umano. La vitamina D è coinvolta nella differenziazione degli osteoblasti e degli osteoclasti, aiuta ad aumentare la forza muscolare e la mobilità articolare. Queste proprietà sono estremamente importanti per mantenere l'equilibrio muscolare e, di conseguenza, prevenire le cadute. Lo studio di Rotterdam ha esaminato la relazione tra carenza di vitamina D e decorso dell’OA. Un'ampia coorte di pazienti (n=1248) ha dimostrato che nel sottogruppo con carenza di vitamina D confermata in laboratorio, le cadute erano 1,5 volte più probabili e il restringimento radiologico dello spazio articolare era 1,8 volte più probabile.

Sono stati condotti numerosi studi randomizzati e controllati con placebo (RCT) per studiare l’effetto dell’integrazione di vitamina D sulla tendenza alle cadute. In totale, a questi studi hanno preso parte più di 45.000 pazienti, la maggior parte dei quali erano donne. Come risultato di una meta-analisi, è stato riscontrato che una riduzione statisticamente significativa del rischio di cadute può essere ottenuta solo assumendo preparati combinati di calcio e vitamina D. La maggiore quantità di calcio elementare in percentuale è contenuta nel sale carbonato, che è il suo vantaggio rispetto ad altre forme di dosaggio. Un'analisi comparativa dell'effetto della vitamina D sulla tendenza alle cadute ha dimostrato che una dose giornaliera totale di 800 1i è sufficiente per ridurre il rischio di cadute. Dosi più elevate di vitamina D non riducono ulteriormente il rischio di cadute (tabella).

Pertanto, l'assunzione di preparati di vitamina D alla dose giornaliera di 800 i sotto forma di preparato combinato con carbonato di calcio riduce il rischio di cadute nei pazienti, riducendo così il rischio di sviluppare fratture a basso trauma.

Fratture poco traumatiche del midollo spinale e artrosi (risultati della nostra ricerca)

L'incidenza dell'OA nei pazienti con fratture poco traumatiche del midollo spinale è stata studiata secondo il disegno dello studio sviluppato presso l'istituto statale “Centro scientifico e pratico repubblicano per la radioterapia e l'ecologia umana”. È stato condotto un sondaggio su pazienti che hanno subito dal 2007 al 2010 una frattura del midollo spinale all'età di oltre 50 anni, che è stata documentata e verificata in un istituto medico. Criteri di esclusione dallo studio: presenza di lesioni gravi associate ad un incidente, caduta dall'alto, ecc.

Il questionario comprendeva domande su una storia di OA, una tendenza a cadere (più di una volta al mese), precedenti fratture di altre sedi e l'uso di farmaci per il trattamento dell'OP prima e dopo la frattura. Sono stati inviati complessivamente 300 questionari e ne sono stati restituiti 158 (52,7%). Ulteriori analisi hanno incluso 135 questionari completati, di cui 101 (74,8%) appartenevano a pazienti di sesso femminile, 34 (25,2%) a pazienti di sesso maschile. Età media al momento della frattura: 72,9 anni per le donne, 70,3 per gli uomini (p=0,488).

Alla domanda su una storia di OA, il 43,6% delle donne e il 35,3% degli uomini con fratture della colonna cervicale hanno risposto positivamente. Di questi, il 20% dei pazienti aveva OA prevalentemente delle articolazioni dell'anca, il 35% aveva OA delle articolazioni del ginocchio e il 40% aveva lesioni combinate delle articolazioni dell'anca e del ginocchio. La quota di altre localizzazioni OA rappresentava solo il 5%. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nell'incidenza dell'OA negli uomini e nelle donne (chi 2 = 0,72; p = 0,399). L'incidenza dell'OA nei pazienti con una frattura isolata del midollo spinale è stata del 36,6%. Nel gruppo di pazienti con anamnesi aggiuntiva di frattura dell'avambraccio, l'incidenza di OA è aumentata al 58,3%.

Uno dei motivi dell'elevata incidenza di fratture degli arti superiori nei pazienti con OA potrebbe essere una maggiore tendenza alla caduta. A questo proposito, i pazienti sono stati divisi in due sottogruppi in base alla presenza di una storia di OA. Una tendenza a cadere (una o più al mese) è stata notata nel 33,9% dei pazienti con OA e nel 17,7% dei pazienti senza OA; OPPURE (IC al 95%) - 2,35 (1,07-5,40), p=0,049. I risultati ottenuti indicano un aumento più che doppio della probabilità di cadute nei pazienti con OA rispetto a un gruppo di pazienti che non presentano patologie articolari.

Nel corso del lavoro di ricerca, è stata effettuata un'analisi delle misure terapeutiche conservatrici prima dell'insorgenza della frattura dell'articolazione spinale e dopo la lesione in ambito ambulatoriale. Dall'elenco dei farmaci specifici per il trattamento dell'osteoporosi, i pazienti hanno utilizzato preparati combinati di calcio e vitamina D. Non è stato possibile valutarne l'efficacia a causa del numero limitato di pazienti che assumevano i farmaci. Solo il 2,2% dei pazienti (secondo loro) prima della frattura assumeva integratori di calcio e vitamina D. Dopo la dimissione dall'ospedale, il numero di pazienti che hanno ricevuto questo tipo di terapia è aumentato solo al 18,5%, un indicatore estremamente basso per valutare il medicinale dagli effetti positivi.

La particolarità della situazione attuale nel settore sanitario è che con l'aumento della percentuale di anziani nella popolazione e l'aumento dell'aspettativa di vita, cresce la prevalenza delle patologie legate all'età. L'osteoartrite e l'osteoporosi sono le malattie più significative del sistema muscolo-scheletrico a causa della loro difficoltà nella terapia patogenetica e nell'efficace prevenzione di complicanze come fratture e mobilità limitata. La situazione è complicata dal fatto che OA e AP possono coesistere e ciascuna delle malattie peggiora la prognosi per un particolare paziente. La presenza di OA in un paziente con AP può mascherare il reale stato della BMD e impedire una diagnosi corretta e, soprattutto, sottostimare il rischio di una possibile frattura. Lo stato del metabolismo osseo dell'osso subcondrale nelle prime fasi dell'OA è molto simile ai processi che si verificano nei pazienti con AP. Esistono già lavori sperimentali e studi clinici sull'efficacia dell'uso di farmaci antiosteoporotici nel trattamento degli stadi iniziali dell'OA. Tuttavia, queste tecnologie terapeutiche non sono ancora disponibili per l’assistenza sanitaria pratica. Il trattamento più promettente al momento è la correzione della carenza di vitamina D nei pazienti con livelli di vitamina D OA nel corpo. Schema generale della patogenesi dello sviluppo delle fratture del paziente (Fig. 3). nell’OA è in gran parte associato a un’insufficienza di vitamina D nell’organismo del paziente (Fig. 3).

Pertanto, i pazienti con osteoartrosi, nonostante l’aumento dei valori di BMD, hanno un rischio di sviluppare fratture a basso traumatismo superiore a quello della popolazione generale. Uno dei punti chiave nell'aumento del rischio di fratture nell'osteoartrite è la presenza di carenza di vitamina D. Il ruolo principale della correzione farmacologica al fine di ridurre il rischio di cadute appartiene alla combinazione di preparati di vitamina D in combinazione con preparati di calcio.

LETTERATURA

1. Sambrook, P. Qual è la relazione tra osteoartrite e osteoporosi? / P. Sambrook, V. Naganathan // Baillieres Clin. 1997.-vol. 11. - P. 695-710.
2. Dequeker, J. Osteoartrite e rapporto tra evidenze cliniche e di ricerca / J. Dequeker,
3. P.Luyten //Invecchiamento vol. 15. - P. 426-439.
4. Hochberg, M.C. Densità minerale ossea e osteoartrite: dati dal Baltimore Longitudinal Study of Aging /M.C.Hochberg, M.Lethbridge-Cejku, J.D.Tobin //Osteoarthritis Cartilage. - 2004. -Vol. 12A. - P. 45-48.
5. Iwamoto, J. Effetti del risedronato sull'osteoartrosi del ginocchio / J. Iwamoto // Yonsei Med. J. - 2010. -Vol. 51, N 2. - P. 164-170.
6. Arden, N. Osteoartrite: Epidemiologia /N.Arden, M.C.Nevitt //Best Pract. Clinica di ricerca. Reumatolo. - 2006. -Vol. 20, n. 1. - P. 3-25.
7. Rudenko, E.V. Verifica dello stato del problema dell'osteoporosi nei paesi dell'Europa orientale e dell'Asia centrale. — IOF, 2011.
8. Diagnosi dell'osteoporosi e soglia di frattura negli uomini / J.A.Kanis //Calcif Tissue Int. - 2001. -Vol. 69. - P. 218-221.
9. Il polimorfismo del gene ESR2 Alul è associato alla densità minerale ossea nelle donne in postmenopausa /M.Curro //J. Biochimica degli steroidi. Mol. Biol. - 2011. -Vol. 127. - P. 413-417.
10. Christgau, S. Ormoni sessuali nella regolazione del metabolismo osseo e cartilagineo: un vecchio paradigma e una nuova sfida / S. Christgau, P. A. Cloos // Minerva Ginecol. - 2005. -Vol. 57, N6. - P.611617.
11. Artrosi radiografica dell'anca e densità minerale ossea. Gruppo di ricerca sullo studio delle fratture osteoporotiche /M.C.Nevitt //Arthritis Rheum. - 1995. -Vol. 38. - P. 907-916.
12. L'osteoartrosi del ginocchio è associata a fratture vertebrali e non vertebrali negli anziani: lo studio Rotterdam / A.P. Bergink // Arthritis Rheum. - 2003. -Vol. 49. - P. 648-657.
13. Probabilità di frattura sottostimata in pazienti con osteoartrosi dell'anca unilaterale calcolata da FRAX /N. Setty//J. Clinica. Densitomo. - 2011. -Vol. 14, N 4. - P. 447-452.
14. L'osso subcondrale come bersaglio chiave per il trattamento dell'osteoartrosi / S. Castaneda // Biochem. Farmaco. - 2012. -Vol. 83. - P. 315-323.
15. Artrosi, densità ossea, stabilità posturale e fratture osteoporotiche: uno studio basato sulla popolazione /
16. Jones // J. Reumatolo. - 1995. -Vol. 22, N 5. - P. 921-925.
17. L’artrite aumenta il rischio di fratture - risultati della Women’s Health Initiative / N.C.Wright // J. Rheumatol. - 2011. -Vol. 38, N 8. - P. 1680-1688.
18. L'obesità non protegge dalle fratture nelle donne in postmenopausa: GLOW / J.E. Compston // Am. J.Med. - 2011. -Vol. 124, N 11. - P. 1043-1050.
19. Stato della vitamina D, densità minerale ossea e sviluppo di osteoartrosi radiografica del ginocchio: lo studio di Rotterdam / A. Bergink // J. Clin. Reumatolo. - 2009. -Vol. 15. - P. 230-237.
20. L'effetto della vitamina D sulle cadute: una revisione sistematica e una meta-analisi / M.H. Murad // J. Clin. Endocrinolo. Metab. - 2011. -Vol. 96. - P. 2997-3006.
21. Relazioni tra marcatori biochimici di degradazione ossea e cartilaginea con progressione radiologica in pazienti con osteoartrosi del ginocchio trattati con risedronato: lo studio clinico randomizzato Knee Osteoarthritis Structural Arthritis / P. Garnero // Osteoarthritis Cartilage. - 2008. -Vol. 16. - P. 660-666.
22. Effetto del ranelato di stronzio nelle donne in postmenopausa con diversi livelli clinici di osteoartrite / P. Alexandersen // Climaterico. - 2011. -Vol. 14, N 2. - P. 236-243.

18 gennaio 2010

Riepilogo

Il 18 aprile 2007 si è tenuto a Palermo il convegno internazionale “Patofisiologia dell’invecchiamento, della longevità e delle malattie associate all’età”. In questo rapporto presentiamo le informazioni di base sulle questioni più importanti discusse. Sebbene l’invecchiamento debba essere visto come un punto finale inevitabile nella storia della vita di ogni individuo, la crescente conoscenza dei meccanismi dell’invecchiamento fornisce la base per lo sviluppo di molte strategie diverse per mitigare i sintomi dell’invecchiamento e prolungare la giovinezza. Pertanto, una migliore comprensione della fisiopatologia dell’invecchiamento e delle malattie ad esso associate è necessaria per dare a tutti una possibilità realistica di vivere una fine vita lunga e libera da malattie.

La maggior parte dei tumori si sviluppa in pazienti di età superiore ai 65 anni. L’incidenza del cancro con l’avanzare dell’età aumenta notevolmente in entrambi i sessi: dopo i 65 anni, l’incidenza del cancro è 12-36 volte superiore rispetto alle persone di età compresa tra 25 e 44 anni e 2-3 volte superiore rispetto alle persone di età compresa tra 45 e 65 anni. . Va notato che il 70% dei decessi correlati al cancro si verificano negli uomini e nelle donne di età pari o superiore a 65 anni, mentre il 35% dei decessi correlati al cancro negli uomini e il 46% nelle donne si verificano dopo i 75 anni. La relazione tra invecchiamento e cancro è la stessa per quasi tutte le forme di cancro ed è abbastanza ben descritta dal modello multistadio della carcinogenesi. Pertanto, l’invecchiamento in sé non dovrebbe essere considerato come un fattore determinante nello sviluppo del cancro, ma come un indicatore indiretto della durata dell’esposizione a fattori cancerogeni significativi. D’altra parte, una recente revisione della relazione tra cancro e infiammazione suggerisce che è probabile che le cellule infiammatorie e le citochine presenti nel sito del tumore stimolino la crescita e la progressione del tumore. Inoltre, la predisposizione al cancro e la gravità della malattia possono essere associati a polimorfismi funzionali dei geni che codificano per citochine infiammatorie. Se il danno genetico è come un fiammifero che accende un fuoco, alcuni tipi di infiammazione possono fornire il carburante che mantiene accesa la fiamma. Pertanto, la ragione dell'aumento dell'incidenza del cancro in età avanzata potrebbe essere lo stato proinfiammatorio dell'organismo, ben noto agli specialisti, associato all'invecchiamento.

Alla conferenza, il ruolo degli oncogeni nello sviluppo del cancro umano è stato evidenziato dagli autori di lavori dedicati allo studio dei tumori epiteliali della ghiandola tiroidea umana che si sono sviluppati da cellule follicolari o parafollicolari. I tumori a cellule follicolari rappresentano un ampio spettro di alterazioni patologiche (dagli adenomi benigni ai carcinomi papillari e follicolari differenziati e ai carcinomi anaplastici indifferenziati) che li rendono un buon modello per studiare la correlazione tra specifiche lesioni genetiche e fenotipo istologico. Gli adenomi follicolari si verificano spesso in presenza di mutazioni in uno dei tre geni della famiglia ras: HRAS, KRAS e NRAS. Le mutazioni nei geni della proteina G-stimolante (gsp) e del recettore della tireotropina (TSH-R) innescano la formazione di tumori benigni iperfunzionanti (nodi tossici e adenomi). I due diversi tipi di carcinomi differenziati della tiroide differiscono non solo nella morfologia ma anche nel comportamento; inoltre, sono associati a mutazioni di diversi oncogeni: carcinoma papillare - con riarrangiamento dei geni RET o TRK, e carcinomi follicolari - con mutazioni di uno dei tre oncogeni della famiglia ras. Il gene soppressore del tumore p53 è spesso associato al cancro della tiroide anaplastico. Il gene RET è un classico esempio di gene in cui diverse mutazioni possono portare allo sviluppo di diversi fenotipi neoplastici. I riarrangiamenti somatici, spesso causati da inversioni cromosomiche (rotazione di una regione cromosomica di 180°), attivano il potenziale oncogenico del gene RET nelle cellule di cancro papillare della tiroide umana. Tali cambiamenti si verificano nelle cellule di quasi il 50% dei tumori papillari e rappresentano una sovrapposizione del dominio 3"-tirosina chinasi del gene RET, che codifica per un recettore proteico solitamente non espresso dalle cellule follicolari, e il dominio 5" di uno dei tumori papillari geni espressi ubiquitariamente, che portano alla formazione di diversi tipi di tumori chimerici Geni RET/PTC caratteristici del cancro papillare della tiroide. Tali geni espressi ubiquitariamente svolgono le funzioni di attivazione e dimerizzazione richieste per l'attivazione costitutiva delle proteine ​​RET/PTC. Mutazioni puntiformi del gene RET delle cellule staminali sono la causa dello sviluppo delle sindromi di neoplasia endocrina multipla familiare di tipo 2 (MEN II), rappresentate da (a) carcinoma midollare familiare della tiroide, (b) MEN IIA e (c) MEN IIB. Una caratteristica comune di queste malattie è la presenza del cancro midollare della tiroide, formato da cellule C parafollicolari. Mutazioni puntiformi del gene RET possono verificarsi anche nelle cellule somatiche, portando allo sviluppo di tumori midollare sporadici della tiroide e feocromocitomi. Informazioni dettagliate sulle mutazioni specifiche del gene RET che sono alla base dello sviluppo di tumori maligni della ghiandola tiroidea umana facilitano notevolmente il trattamento di queste malattie.

Invecchiamento immunologico

Sono state descritte molte disfunzioni pericolose per la salute dell’immunità innata e acquisita nelle persone anziane, che hanno dato origine al termine “invecchiamento immunologico”. D'altra parte, l'invecchiamento immunologico è piuttosto un processo complesso che comprende molti cambiamenti causati dall'evoluzione e dalla ristrutturazione del corpo, piuttosto che un semplice declino graduale del funzionamento dell'intero sistema. Tuttavia, nelle persone anziane, alcuni parametri immunologici sono spesso significativamente ridotti e, al contrario, il buon funzionamento del sistema immunitario è strettamente correlato allo stato di salute. Osservazioni recenti indicano che l’invecchiamento immunologico non è accompagnato da un inevitabile declino progressivo del funzionamento del sistema immunitario, ma è piuttosto il risultato di una ristrutturazione che porta alla soppressione di alcune funzioni, mentre l’efficacia di altre funzioni non cambia o addirittura aumenta . È importante notare il fatto che i cambiamenti associati all’età nel sistema immunitario sono direttamente o indirettamente coinvolti nello sviluppo di una maggiore suscettibilità degli anziani alle malattie infettive, autoimmuni e oncologiche, nonché nella ridotta reattività immunologica alla vaccinazione. Lo stesso vale per la patogenesi delle più importanti malattie legate all’età, come le malattie cardiovascolari e neurodegenerative, nonché il diabete e l’osteoporosi: la patogenesi di tutte queste malattie ha un’importante componente immunitaria. Inoltre, l’immunità innata sembra essere relativamente ben conservata durante l’invecchiamento, rispetto alla risposta immunitaria clonotipica più giovane e complessa, che è più fortemente influenzata dall’invecchiamento.

L’invecchiamento dell’immunità clonotipica è in gran parte il risultato di cambiamenti nello stato delle cellule T. Si ritiene che il carico antigenico cronico sia la causa principale dell'invecchiamento immunologico, che influenza l'aspettativa di vita umana riducendo il numero di cellule T naive (che non interagiscono con gli antigeni) e riempiendo la nicchia immunologica risultante con cellule T di memoria e cellule T che hanno già incontrato antigeni, effettori. Questo carico antigenico cronico che colpisce il sistema immunitario per tutta la vita è la causa dello stato infiammatorio cronico caratteristico della vecchiaia. Il progressivo declino del numero di linfociti T CD4+ e CD8+ naïve avviene parallelamente alla crescita della popolazione di cellule T CD28 di memoria, che esibiscono un fenotipo di invecchiamento, dimostrando cioè un progressivo accorciamento dei telomeri e una ridotta capacità di replicazione. Un secondo aspetto fondamentale dell’immunoaging è il progressivo peggioramento dello stato proinfiammatorio, caratterizzato da un aumento dei livelli di citochine infiammatorie e di marcatori infiammatori predittivi di morbilità e mortalità. Questo stato proinfiammatorio cronico è causato da una carica antigenica cronica (batteri, virus, funghi, tossine, cellule mutate), che stimola costantemente i meccanismi immunitari innati e, a quanto pare, contribuisce allo sviluppo delle malattie tipiche dell'età (aterosclerosi, demenza , osteoporosi, neoplasia), in cui i fattori immunitari e autoimmuni svolgono un ruolo significativo.

È stato suggerito che la stimolazione antigenica virale cronica possa essere responsabile delle modificazioni nelle popolazioni linfocitarie caratteristiche dell'invecchiamento, inclusa l'espansione clonale delle cellule T CD8+ virali antigene-specifiche che esprimono un fenotipo di cellule di memoria e, in alcuni casi, costituiscono fino a un quarto dell’intera popolazione di cellule T CD8+. In un lavoro recente, gli autori hanno valutato il rapporto quantitativo delle popolazioni di cellule T CD8+ con diversi fenotipi nel sangue di anziani di due gruppi di età: da 90 a 100 anni e oltre 100 anni. Il fenotipo cellulare è stato valutato utilizzando tetrameri degli antigeni del complesso maggiore di istocompatibilità HLA-A2 HLA-B7 contenenti epitopi specifici del virus Epstein-Barr (EBV) e del citomegalovirus (CMV). I dati ottenuti hanno mostrato che negli anziani questi virus inducono risposte immunitarie quantitativamente e qualitativamente diverse mediate dalle cellule T CD8+. I numeri relativi e assoluti di cellule CD8+ specifiche per i tre epitopi del virus Epstein-Barr erano piccoli e queste cellule erano rappresentate prevalentemente dal fenotipo CD8+CD28+. Durante l'infezione da citomegalovirus, invece, nel sangue di persone diverse si registravano livelli diversi di cellule T CD8+ specifiche dei due epitopi del virus. In alcuni individui, le popolazioni di queste cellule che non esprimono la molecola CD28 erano estremamente numerose. Per studiare più in dettaglio il ruolo dell'infezione da citomegalovirus e del sistema immunitario, gli scienziati hanno recentemente esaminato 121 persone di età compresa tra 25 e 100 anni, 18 delle quali erano sieronegative e 118 sieropositive per il citomegalovirus. I risultati dell'analisi hanno mostrato che gli individui infettati da citomegalovirus erano caratterizzati da una diminuzione più pronunciata del numero di cellule T CD8+ naive, mentre la diminuzione del numero di cellule T CD4+ naive non dipendeva dalla presenza di infezione da CMV. La diminuzione del numero di linfociti T CD8+ naïve è stata accompagnata da un progressivo aumento della popolazione di cellule effettrici CD8+CD28+, particolarmente pronunciato nei soggetti con infezione da CMV. L'accumulo associato all'età di cellule con il fenotipo CD4+CD28- è stato osservato solo nei soggetti infetti, mentre queste cellule erano praticamente assenti nei soggetti CMV-negativi. Campioni di cellule mononucleate del sangue periferico sono stati stimolati con combinazioni di peptidi i cui frammenti di catena di aminoacidi coprivano completamente le sequenze delle molecole proteiche del citomegalovirus pp65 e IE-1. Di conseguenza, cellule reattive che esprimono interferone-gamma (IFN-gamma+) sono apparse sia nelle popolazioni di linfociti CD8+ che CD4+. A livello funzionale, tutti gli individui hanno mostrato un accumulo associato all’età di cellule CD8+ specifiche per CMV (IFN-γ+), mentre un aumento della popolazione di cellule CD4+ specifiche per pp65 si è verificato solo nelle persone di età superiore a 85 anni. Allo stesso tempo, la maggior parte delle cellule CD8+ (IFN-gamma+) specifiche del citomegalovirus e il 25% delle cellule CD4+ (IFN-gamma+) esprimevano il marcatore di degranulazione citotossico CD107a (Sansoni et al., articolo accettato per la pubblicazione). Questi dati supportano l’ipotesi che l’infezione cronica da citomegalovirus sia alla base di cambiamenti pronunciati nella proporzione di sottopopolazioni linfocitarie che colpiscono non solo le cellule CD8+ ma anche CD4+ e possibilmente contribuisca allo sviluppo di uno stato proinfiammatorio correlato all’età che accompagna la maggior parte delle malattie associate all’età.

Gli studi sulla risposta immunitaria negli anziani sani hanno dimostrato che l’immunoinvecchiamento influenza non solo le risposte delle cellule T ma anche vari aspetti dell’immunità innata. Forse gli studi più dettagliati sui cambiamenti associati all’età nel sistema immunitario innato si sono concentrati sulle cosiddette cellule natural killer (NK). Queste cellule, così come i leucociti polimorfonucleati e i macrofagi, sono componenti del sistema immunitario innato e rappresentano il sistema di difesa primario dell'organismo responsabile della distruzione spontanea delle cellule tumorali e infette da virus. Le cellule natural killer non hanno recettori delle cellule T ed esprimono molecole CD56 e CD16 sulla loro membrana. Inoltre, hanno due meccanismi alternativi di citolisi: citotossicità spontanea diretta diretta contro varie cellule tumorali e citotossicità indiretta mediata dal recettore Fc contro bersagli rivestiti con anticorpi (citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente). Un complesso finemente bilanciato di segnali provenienti da numerosi recettori attivatori e inibitori controlla le loro funzioni effettrici. Questi recettori consentono alle cellule di rilevare rapidamente le cellule potenzialmente pericolose nel loro ambiente. Se l'equilibrio del complesso di segnalazione si sposta verso l'attivazione, le cellule natural killer iniziano a secernere citochine e/o a rilasciare sostanze citotossiche contenute nei granuli citoplasmatici. Negli esseri umani, uno dei recettori attivanti espressi dalle cellule NK, così come dalle cellule T-gamma-delta e dalle cellule T CD8-alfa-beta, è la molecola NKG2D. Come ligandi, questo recettore riconosce la proteina 1 legante UL16 (ULBP1), ULBP2, ULBP3, ULBP4, nonché MICA e MICB, catene di molecole di antigene MHC I. Sulla superficie delle cellule sane, questi ligandi sono assenti o contenuti in piccoli quantità, ma la loro espressione può essere indotta da infezioni virali o batteriche. Numerosi studi sono stati dedicati allo studio della capacità delle cellule natural killer, nelle prime fasi dello sviluppo di un processo infettivo, di regolare lo sviluppo delle reazioni di risposta immunitaria acquisita attraverso la produzione di citochine, solitamente sintetizzate dalle cellule helper di tipo IT, o attraverso la attivazione delle cellule dendritiche. Inoltre, la co-coltivazione di cellule killer naturali e cellule T attivate dall'antigene ha mostrato che in risposta alla produzione di interleuchina IL-2 da parte di cellule T attivate, le cellule NK umane iniziano a secernere interferone gamma. Al contrario, ci sono pochissime prove dell’esistenza di interazioni fisiche tra le cellule natural killer e le cellule che mediano le risposte immunitarie acquisite, in particolare le cellule CD4+. Le cellule natural killer stimolano l’immunità adattativa attraverso la produzione di citochine o chemochine di tipo 1 o di tipo 2. La secrezione di questi fattori da parte delle cellule NK attivate influenza la differenziazione dei linfociti B e T. Sempre più dati ottenuti dagli scienziati indicano la partecipazione diretta delle cellule killer naturali alla maturazione delle cellule dendritiche. Allo stesso tempo, il potenziale ruolo dell’interazione intercellulare diretta tra cellule natural killer e linfociti T, in particolare i linfociti T CD4+, non è stato studiato fino ad oggi. Esistono prove che le cellule natural killer umane attivate sono in grado di stimolare la proliferazione del recettore delle cellule T (TCR-dipendente) delle cellule T CD4+ autologhe del sangue periferico a riposo attraverso un processo che coinvolge molecole costimolatorie delle superfamiglie delle immunoglobuline e del fattore di necrosi tumorale (TNF). Questi dati indicano l'esistenza di un meccanismo precedentemente sconosciuto della relazione tra le componenti innate e acquisite dell'immunità.

Un'analisi quantitativa del 1987 delle cellule che esprimono il fenotipo delle cellule killer naturali ha mostrato che il numero di cellule NK circolanti nel sangue periferico di individui sani di età superiore a 70 anni era superiore a quello di individui giovani e di mezza età. L'aumento della popolazione di cellule NK nel sangue periferico degli anziani è chiaramente correlato all'età e alla diminuzione del numero dei linfociti T, il che supporta la teoria secondo cui un aumento del numero delle cellule natural killer compensa la diminuzione della loro capacità citolitica. attività. L'attività citolitica dei linfociti del sangue periferico è approssimativamente proporzionale all'abbondanza relativa di cellule NK in un campione di sangue. Tuttavia, si è scoperto che dopo l'incubazione con cellule K562, l'attività citolitica delle cellule natural killer è la stessa sia nei giovani che negli anziani eccezionalmente sani selezionati secondo il protocollo SENIEUR, nonostante il contenuto due volte più elevato di cellule effettrici nel sangue dei soggetti quest'ultimo. In ogni caso, le cellule NK isolate o clonate da individui anziani hanno mostrato una ridotta attività citolitica per cellula. Questi risultati confermano i dati secondo cui, dopo il legame con una cellula CD16+ bersaglio, una cellula di un donatore anziano mostra in media un'attività citolitica due volte inferiore rispetto a una cellula di un giovane. Tuttavia, le cellule natural killer degli anziani non differiscono significativamente dalle cellule dei giovani né nella capacità di legarsi al bersaglio, né nel contenuto intracellulare, né nella distribuzione e utilizzazione della perforina. Pertanto, è ovvio che alcuni altri fattori sono responsabili della diminuzione dell’attività citolitica delle cellule killer naturali negli anziani. Infatti, la capacità delle cellule NK di trasformare un segnale mediato da un recettore in una risposta effettrice, associata alla capacità di sintetizzare secondi messaggeri dopo stimolazione con cellule K562, diminuisce significativamente con l'età. Il principale difetto biochimico alla base di questo fenomeno sembra essere un rallentamento associato all'età nell'idrolisi di PIP2 e una diminuzione del tasso di formazione di IP3 in seguito alla stimolazione delle cellule natural killer da parte delle cellule K562. Poiché la densità dei recettori superficiali coinvolti nel riconoscimento e nell'adesione, così come la capacità delle cellule NK di formare complessi con le cellule bersaglio, praticamente non cambia con l'età, si può presumere che l'interruzione della trasmissione del segnale in queste cellule avvenga in fasi remote dal momento del legame con il recettore.

Prove crescenti suggeriscono che i sistemi immunitario, endocrino e nervoso sono altamente interconnessi e interagiscono tra loro attraverso la circolazione di citochine, ormoni e neurotrasmettitori. Molti ormoni e microelementi hanno un'influenza importante sull'omeostasi del sistema immunitario e sul mantenimento costante della composizione del corpo. Il calo correlato all’invecchiamento del tessuto adiposo, nonché della massa muscolare e ossea, combinato con un aumento del rischio di malnutrizione e carenze vitaminiche e minerali, sono tra i principali fattori responsabili dello sviluppo di stati patologici e della diminuzione della resistenza degli anziani alle malattie infettive . È stata trovata una forte relazione tra il numero e l'attività citolitica delle cellule natural killer e il contenuto di vitamina D nel siero del sangue, che corrisponde ai dati secondo cui l'assunzione di vitamina D da parte degli anziani ha un effetto pronunciato sull'attività delle cellule NK , aumentando il livello di interferone alfa nel sangue. I parametri antropometrici utilizzati per valutare il volume del grasso e dei muscoli sono correlati anche al numero e all’attività delle cellule killer naturali e gli indicatori del volume del grasso sono correlati ai livelli sierici di vitamina D. Un altro risultato importante è l’identificazione di una forte correlazione tra il numero di cellule NK e la concentrazione sierica di zinco, necessaria per molte reazioni omeostatiche dell’organismo, compreso lo stress ossidativo, e molte funzioni corporee, comprese le risposte immunitarie efficaci. Inoltre, l’assunzione di aspartato di zinco ha aumentato la concentrazione di ioni zinco nel sangue di persone con livelli inizialmente bassi di questo elemento nel siero del sangue e ha stimolato l’attività citolitica delle loro cellule killer naturali, il che indica un’attenuazione dello stato proinfiammatorio ( caratterizzato da alti livelli di citochine proinfiammatorie e possibilmente chemochine) e lo sviluppo di risposte immunitarie più equilibrate mediate dai tipi T-helper 1 e 2. A causa della forte relazione tra il grado di carenze di micronutrienti e vitamine e l’immunodeficienza negli anziani (aumento del rischio di sviluppare malattie infettive, come evidenziato dagli alti tassi di mancata risposta al vaccino antinfluenzale tra gli anziani malnutriti), questi risultati evidenziano l’importanza fondamentale di valutazione della qualità nutrizionale negli studi clinici stato di salute delle persone anziane.

Malattie infiammatorie legate all’età

Il tasso individuale di invecchiamento dell'intero organismo o di qualsiasi sistema di organi può variare a seconda delle caratteristiche genetiche, della storia della malattia, di fattori casuali, ecc. Il sistema immunitario non fa eccezione. I disturbi dell'omeostasi e del funzionamento del sistema immunitario (in particolare delle principali cellule immunitarie - linfociti CD4+) sono alla base o almeno una delle cause dello sviluppo del morbo di Alzheimer e dell'artrite reumatoide. Queste malattie si riferiscono a condizioni che accelerano l’invecchiamento (riducono l’aspettativa di vita) di una persona. La domanda sorge spontanea: l’invecchiamento delle cellule CD4+ è accelerato nelle persone affette da queste malattie? I compiti principali dei linfociti CD4+ sono la produzione di un gran numero di diverse citochine e la proliferazione periodica, garantendo la formazione di cloni di cellule effettrici e cellule della memoria. È noto che i linfociti CD4+ di pazienti con artrite reumatoide, così come le cellule di anziani sani, sono caratterizzati da segni di invecchiamento, tra cui telomeri relativamente corti, una diminuzione del numero di molecole CD28 espresse sulla superficie, una diminuzione della frequenza di proliferazione, ecc. Per studiare la probabilità di invecchiamento accelerato dei linfociti CD4+ di pazienti affetti da morbo di Alzheimer e artrite reumatoide, gli scienziati hanno utilizzato una nuova tecnica di citometria a flusso per valutare la frequenza di proliferazione cellulare. Questa tecnica si basa sulla marcatura delle cellule con carbossifluoresceina succinimide etere e su una complessa analisi matematica dei dati ottenuti, che consente di determinare con un elevato grado di precisione il numero di linfociti proliferanti, nonché di valutare i parametri dinamici di proliferazione, compresa la tempistica del ciclo cellulare, in particolare il tempo di transizione dalla fase G0 alla fase G1. I risultati hanno mostrato che le cellule CD4+ dei pazienti affetti da artrite reumatoide (soprattutto quelli giovani) non differiscono in questi parametri dalle cellule degli anziani sani, confermando così l'ipotesi del loro invecchiamento precoce. Almeno uno di questi parametri (la durata della transizione G0-G1) è correlato al livello di espressione di CD28 sulla superficie dei linfociti, che, a sua volta, dipende dall'attività regolatoria della citochina proinfiammatoria, il fattore di necrosi tumorale. Esiste anche un gene chiamato Klotho (il cui prodotto proteico è talvolta chiamato “ormone dell’invecchiamento”), che contiene una presunta sequenza regolatrice sensibile al fattore di necrosi tumorale. Il suo studio ha dimostrato che sia l'attività trascrizionale del gene stesso che il contenuto della proteina Klotho nella cellula sono significativamente ridotti nelle cellule CD4+ di pazienti con artrite reumatoide, indipendentemente dalla loro età, e non differiscono da parametri simili riscontrati in cellule di soggetti sani. anziani. Come ci si aspetterebbe, l’attività enzimatica della beta-glucuronidasi, attribuita alla proteina Klotho (presumibilmente coinvolta nell’idrolisi dei glucuronidi steroidei), è ridotta nei linfociti CD4+ di pazienti con artrite reumatoide e di anziani sani, il che potrebbe essere uno dei fattori responsabili per lo stato proinfiammatorio caratteristico di entrambi i gruppi. Utilizzando la stessa metodologia per studiare le cellule CD4+ di pazienti con malattia di Alzheimer, è stato rivelato un modello quasi opposto. I valori dei parametri dinamici di proliferazione, compresi i tempi del ciclo cellulare e la transizione G0-G1, dei linfociti di tipici pazienti anziani con malattia di Alzheimer corrispondevano a indicatori simili ottenuti studiando cellule di giovani sani. Ovviamente, questa caratteristica è dovuta all'effetto del peptide beta-amiloide sulle cellule. Un fatto interessante è che le cellule CD4+ di pazienti con malattia di Alzheimer mostrano una risposta più pronunciata alla beta-amiloide rispetto alle cellule di persone sane. Forse uno dei fattori che causano questo fenomeno sono le differenze genetiche, come le diverse varianti dei geni del complesso di istocompatibilità. In sintesi, i risultati indicano che l'artrite reumatoide provoca un invecchiamento accelerato dei linfociti CD4+, mentre la malattia di Alzheimer non influisce sull'invecchiamento di queste cellule, che tuttavia presentano anomalie di funzionamento.

Riparazione dei danni al DNA

50 anni fa, quando fu proposta per la prima volta la teoria dell’invecchiamento dei radicali liberi, gli effetti dannosi delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) furono attivamente studiati e riconosciuti come il fattore più importante nel processo di invecchiamento. Tuttavia, la teoria del soma sacrificabile (o teoria del soma usa e getta), apparsa 20 anni dopo, ha reindirizzato l'attenzione degli specialisti sul potenziale ruolo dei meccanismi che neutralizzano gli effetti dannosi dei ROS nel mantenimento della vitalità cellulare e nella riparazione dei danni, la cui efficacia è determinata sia da caratteristiche genetiche che da fattori ambientali. In questo contesto, di particolare interesse è la poli(ADP-ribosil)azione, una modifica post-traduzionale delle molecole proteiche causata dal danno al DNA. La poli(ADP-ribosil)azione è catalizzata dall'enzima poli(ADP-ribosio) polimerasi-1 (PARP-1), il cui substrato è NAD+. L'attivazione di PARP-1, innescata dalle rotture del filamento di DNA, è funzionalmente associata ai meccanismi di riparazione del danno al DNA ed è un fattore di sopravvivenza per le cellule in condizioni di stress genotossico basso e moderato. Più di 10 anni fa è stata descritta una correlazione positiva tra la capacità dei globuli mononucleari di poli(ADP-ribosil)azione e la durata della vita di vari rappresentanti della classe dei mammiferi. I risultati della successiva analisi comparativa delle molecole ricombinanti purificate di PARP-1 umano e di ratto hanno mostrato che questa correlazione è in parte spiegata dalle differenze nella sequenza genetica che codifica questo enzima emersa durante l'evoluzione. Questa osservazione è in ottimo accordo con recenti studi della letteratura su vari ceppi di topi knockout con difetti nei geni che consentono la riparazione del DNA rimuovendo nucleotidi. Questi risultati dimostrano l’importanza fondamentale della riparazione del DNA per il funzionamento dei meccanismi che garantiscono la longevità dell’organismo. Per esplorare ulteriormente il ruolo della riparazione del DNA e della poli(ADP-ribosil)azione nell'invecchiamento, gli scienziati che lavorano sotto la direzione di Bürkle hanno recentemente sviluppato un metodo migliorato per analizzare quantitativamente la formazione di legami incrociati del DNA e le rotture dei filamenti nelle cellule viventi utilizzando un sistema automatizzato , fluorescenza con metodo di svolgimento del DNA controllato alcalino (saggio automatizzato di svolgimento del DNA alcalino rilevato con fluorescenza (FADU)). Hanno inoltre sviluppato un nuovo metodo per monitorare la formazione di poli(ADP-ribosio) nelle cellule viventi utilizzando la citometria liquida, basato su un approccio utilizzato per le cellule permeabilizzate.

Longevità

I miglioramenti nella qualità delle condizioni sociali, dell’assistenza medica e della qualità della vita hanno causato un miglioramento della salute della popolazione nel suo complesso e, di conseguenza, una diminuzione della morbilità e della mortalità, che ha portato ad un aumento dell’aspettativa di vita media. Negli anni ’70, in tutti i paesi industrializzati si osservò un graduale calo della mortalità (dell’1-2% all’anno) degli individui di età superiore agli 80 anni, che portò ad un aumento di circa 20 volte del numero di persone che raggiungevano i 100 anni. età. Questi centenari costituiscono un gruppo di persone che hanno tratto beneficio dal ritardare l’insorgenza di malattie che sono una causa comune di morte tra le persone molto più giovani. I dati sulla genetica della longevità umana, provenienti principalmente da studi su persone di età superiore a 100 anni, suggeriscono che gli individui di 100 anni o più e i fratelli longevi sono la scelta migliore per studiare i modelli di longevità umana. cioè qualità che hanno permesso loro di evitare la morte durante l'infanzia, la morte per malattie infettive prima dell'era degli antibiotici e la morte per malattie complesse associate all'età. Il modello individuale di 100 anni non è semplicemente un’aggiunta a organismi modello ben studiati. Gli studi sull’uomo hanno rivelato caratteristiche dell’invecchiamento e della longevità (differenze geografiche e sessuali, il ruolo del carico antigenico e dell’infiammazione, il ruolo delle varianti del mtDNA) che non erano state rivelate durante lo studio del processo di invecchiamento nei modelli animali. Tutte le caratteristiche fenotipiche dei centenari di due fasce di età (90-100 anni e oltre 100 anni) corrispondono all'ipotesi secondo la quale l'essenza del processo di invecchiamento è la “ristrutturazione” o progressivo adattamento del corpo del centenario ai danni esterni ed interni. agenti che la colpiscono da diversi decenni, secondo modalità per lo più non previste dall’evoluzione. Questo processo di adattamento, che può essere considerato un processo darwiniano che avviene a livello somatico sotto l'influenza della pressione evolutiva, può spiegare perché lo stesso polimorfismo genetico può avere effetti diversi (benefici o dannosi) in età diverse. Le prove demografiche suggeriscono che la longevità è mediata da varie combinazioni di geni, ambiente e fattori casuali, con la loro influenza che varia quantitativamente e qualitativamente nelle aree geografiche, e che i fattori genetici specifici della popolazione svolgono un ruolo nel fenotipo della longevità. L'uso combinato e integrato di nuove strategie ad alto rendimento basate sull'uso di potenti computer accelererà significativamente l'identificazione di nuovi geni che garantiscono la longevità umana.

È opinione diffusa che l'esistenza di più o meno centenari sia dovuta principalmente al tasso di mortalità tra gli 80 ei 100 anni. In effetti, il basso tasso di mortalità in questa fascia di età suggerisce che più persone sopravvivranno al loro centenario. Pertanto, per determinare la longevità di una popolazione, i demografi utilizzano il tasso di mortalità all’età di 80-100 anni e non il numero relativo di centenari (100 anni e oltre) nella popolazione. Di grande interesse è la Sardegna (la seconda isola italiana per grandezza), che conta un gran numero di centenari, soprattutto un'area geografica in cui la mortalità maschile dopo gli 80 anni è più bassa che nel resto della regione e dell'intera Italia. Questa zona interessa diversi comuni del centro isola e si estende fino al sud della provincia di Nuoro, dove la mortalità maschile per malattie cardiovascolari e tumori è particolarmente bassa. Lo studio di popolazioni geneticamente isolate per ragioni culturali e storiche, origine e parametri demografici è considerato il metodo ottimale per analizzare e mappare tratti multifattoriali interconnessi. La situazione osservata in Sardegna ha attirato l'attenzione dei ricercatori sulla più grande isola italiana, la Sicilia. In primo luogo, volevano identificare aree geografiche omogenee in termini di bassa mortalità tra uomini e donne di età superiore agli 80 anni ed esaminare le cause di mortalità specifiche della regione tra le persone anziane. In secondo luogo, confrontare Sicilia e Sardegna per individuare analogie e ricercare le ragioni di tanta longevità. Gli scienziati hanno scelto come periodi di riferimento i periodi dal 1981 al 1990 e dal 1991 al 2001. Secondo il censimento del 2001, a quel tempo la Sicilia era divisa in 390 e la Sardegna in 377 comuni. I 386 e 363 comuni selezionati per lo studio, rispettivamente, avevano caratteristiche geograficamente simili all'inizio dell'analisi comunale (1981). Il calcolo dei tassi di mortalità standardizzati (SMR) per le persone di età superiore a 80 anni (per mortalità complessiva e mortalità per cause specifiche), secondo le regole epidemiologiche generalmente accettate, è stato effettuato dai comuni. Durante la creazione di mappe geografiche, i ricercatori hanno utilizzato stimatori della densità del kernel per la stima della densità non parametrica. Le funzioni di densità del nocciolo sono valori SPS medi calcolati come media mobile spaziale per più comuni confinanti con il comune in questione. I risultati ottenuti hanno indicato l'esistenza di una regione della Sicilia che, al pari della celebre regione della Sardegna, è caratterizzata da longevità maschile (ma non femminile) (Fig. 1).

Mortalità nei comuni della Sicilia - tra gli uomini (a sinistra) e le donne (a destra) con più di 80 anni nel periodo dal 1994 al 2001.
I tassi di mortalità sono codificati a colori dal blu (il più basso) al rosso (il più alto).
Il tasso di mortalità tra le donne nelle zone blu è superiore alla media italiana.

Entrambe le aree prese in esame sono scarsamente popolate, occupano un territorio limitato e non presentano aree contaminate. Pertanto, gli autori hanno concluso che la longevità è tipica degli uomini che vivono in piccole città in aree ecologicamente pulite e, a quanto pare, è dovuta a determinate condizioni di lavoro e stile di vita, compreso il consumo limitato di alcol e tabacco, nonché all'alimentazione secondo i principi della cosiddetta la “dieta mediterranea”. Di conseguenza, entrambe le aree (sia la Sicilia che la Sardegna) sono caratterizzate da una bassa mortalità per cancro e malattie cardiovascolari. La longevità sembra essere meno comune tra le donne a causa delle condizioni di vita e di lavoro leggermente diverse, nonché dei livelli di istruzione più bassi, che si traducono in un minore accesso alla prevenzione delle malattie e alle strutture sanitarie. Il motivo per cui la longevità è tipica degli abitanti delle piccole città è noto da tempo: si tratta della migliore salute delle persone anziane che hanno un forte sostegno sociale da parte della famiglia, cosa particolarmente tipica delle famiglie con figlie adulte.

Commenti finali

In conclusione, va sottolineato che l'invecchiamento deve essere considerato come una tappa inevitabile nella vita di ogni individuo, tuttavia, l'emergere di nuove informazioni sui meccanismi dell'invecchiamento ci consente di sviluppare diverse strategie per rallentare il processo di invecchiamento. Pertanto, una migliore comprensione della fisiopatologia dell’invecchiamento e delle malattie ad esso associate è necessaria per garantire che tutte le persone abbiano una possibilità realistica di vivere una fine vita lunga e libera da malattie.

Bibliografia all'art.

Traduzione: Evgenia Ryabtseva
Portale “Eterna Giovinezza”