Informazioni sui prodotti cellulari biomedici. In che modo la legge "Sui prodotti cellulari biomedici" influenzerà le innovazioni russe Riferimento dell'Amministrazione giudiziaria statale

Yu.V. Olefir 1 , V.A. Merkulov 1 , B.K. Romanov 1 , V.V. Dudčenko 1 , PI. Popov 2 , D.V. Butnaru 3 , E.V. Melnikova 1 , O.V. Merkulova 1 , AA. Chaplenko 1 , UN. Yavorsky 1

1 Centro scientifico per la competenza sui prodotti medicinali del Ministero della sanità russo

2 Università Russa dell'Amicizia Popolare del Ministero dell'Istruzione e della Scienza della Russia

3 Prima Università medica statale di Mosca. LORO. Sechenov del Ministero della Sanità russo

In connessione con l'entrata in vigore della legge federale n. 180-FZ "Sui prodotti cellulari biomedici" il 1 gennaio 2017, la questione della formazione di una nomenclatura nazionale di questi prodotti medici è rilevante. L'articolo tenta di generalizzare l'esperienza internazionale esistente nello sviluppo della nomenclatura dei farmaci di terapia cellulare, nonché di formulare approcci nazionali alla nomenclatura del BMCP. L'analisi effettuata indica l'opportunità di armonizzare la nomenclatura nazionale del BMCP con lo schema di denominazione dei prodotti di terapia cellulare sviluppato dall'OMS.

Nomenclatura dei prodotti cellulari biomedici

Y.V. Olefir 1 , V.A. Merkulov 1 , B.K. Romanov 1 ,V.V. Dudčenko 1 ,PI. Popov 2 , D.V. Butnaru 3 , E.V. Melnikova 1 , O.V. Merkulova 1 , AA. Chaplenko 1 , UN. Yavorsky 1

1 Centro scientifico di competenza sui medicinali, Ministero della Salute russo

2 Università Russa dell'Amicizia Popolare, Mosca

3 Prima Università medica statale di Mosca intitolata a I.M. Sechenov, Ministero della Sanità russo

Con l'entrata in vigore della legge federale n. 180-FZ "Sui prodotti cellulari biomedici", la creazione di un sistema sta diventando una sfida. Questo articolo è un tentativo di riassumere l’esperienza internazionale nella denominazione dei prodotti di terapia cellulare e di sviluppare approcci nazionali per la nomenclatura dei prodotti cellulari biomedici. Sulla base dei risultati dell'analisi, sembra opportuno armonizzare il sistema nazionale di denominazione dei prodotti cellulari biomedici con lo schema elaborato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità.

All'inizio del 20° secolo, la comunità mondiale ha assistito a un'ondata di risultati sorprendenti in aree della scienza fondamentale come la biologia molecolare e la genetica, sulla base delle quali è diventato possibile creare ibridomi e tecnologie cellulari con la formazione di nuovi rami di produzione ad alta tecnologia: biotecnologia e ingegneria genetica.

Il potenziale scientifico, metodologico e tecnologico accumulato fino ad oggi nel campo della biologia cellulare e molecolare ha permesso di iniziare a sviluppare mezzi innovativi per la prevenzione, la diagnosi e il trattamento di un'ampia gamma di malattie umane, per rigenerare tessuti e organi danneggiati utilizzando cellule terapia. Di conseguenza, aree fondamentalmente nuove della scienza e della pratica medica come la biomedicina e la medicina rigenerativa iniziarono a svilupparsi rapidamente nel mondo.

In conformità con la Strategia per lo sviluppo della scienza medica, il Ministero della Salute russo ha formato 14 piattaforme medico-scientifiche, all'interno delle quali vengono implementati più di 110 progetti scientifici rilevanti nelle principali aree prioritarie. I progetti nell’ambito delle piattaforme medico-scientifiche corrispondono alle priorità globali per lo sviluppo della biomedicina, tra le quali occupano un posto significativo la medicina personalizzata e rigenerativa, l’ingegneria cellulare e tissutale.

Già i primi risultati dello sviluppo di queste aree della scienza nel nostro paese hanno dimostrato che nel quadro della biomedicina è diventato possibile trasferire efficacemente i risultati più promettenti della ricerca fondamentale nel campo dei reali sviluppi scientifici e tecnici, il cui scopo è creare applicazioni mediche innovative richieste dalla pratica medica. Su questa base si sta formando una nuova direzione integrale della scienza e della pratica medica: la medicina traslazionale.

Una delle aree innovative e promettenti della biomedicina che può portare a una svolta nel trattamento di molte malattie per le quali attualmente non esistono metodi efficaci di trattamento è la terapia cellulare. Lo sviluppo e l'uso di preparati contenenti cellule umane vitali vengono condotti attivamente in Europa occidentale, negli Stati Uniti, in Giappone e in alcuni altri paesi.

In Europa, sulla base dell’EMA, è stato creato il Comitato per le Terapie Avanzate (Committee for Advanced Therapies – CAT). I medicinali contenenti cellule umane vitali sono classificati come farmaci per terapie avanzate (ATMP).

Negli Stati Uniti, un gruppo simile di farmaci è chiamato "Cellule umane, tessuti o prodotti cellulari e tissutali", HCT/P). Il gruppo più promettente è considerato un gruppo di vaccini terapeutici contro le malattie oncologiche e la terapia con cellule staminali. La divisione di terapia cellulare, tissutale e genica del CBER, Centro di valutazione e ricerca biologica, regola la circolazione dei farmaci a base cellulare e tissutale.

Poiché tali farmaci innovativi in ​​termini di tecnologia di produzione, composizione e meccanismo d'azione sono fondamentalmente diversi dai farmaci precedentemente noti, nella Federazione Russa hanno occupato un posto speciale nella classificazione dei prodotti medici e hanno ricevuto una designazione generica "Prodotti cellulari biomedici" (BMCP).

L’emergere di questo gruppo fondamentalmente nuovo di prodotti medici ha richiesto lo sviluppo di un quadro legislativo e normativo adeguato che ne disciplini la circolazione. Di conseguenza, è stata adottata una nuova legge federale del 23 giugno 2016 n. 180-FZ "Sui prodotti cellulari biomedici", entrata in vigore il 1 gennaio 2017. A questo proposito, la questione della formazione di una nomenclatura nazionale di questi i prodotti medici innovativi sono diventati rilevanti. L'importanza del problema della scelta razionale e della denominazione del BMCP è dovuta alla mancanza di pubblicazioni nella letteratura nazionale su questo problema e di raccomandazioni che consentano agli sviluppatori del BMCP di selezionare i nomi appropriati, da un lato, e le norme normative dall'altro, l'organismo incaricato di effettuare un esame e un controllo del rispetto dei requisiti stabiliti.

Questo articolo tenta di generalizzare l'esperienza internazionale esistente nello sviluppo della nomenclatura dei farmaci di terapia cellulare, analoghi dei prodotti cellulari biomedici, nonché di formulare approcci nazionali alla nomenclatura del BMCP.

Il problema della nomenclatura dei preparati cellulari (correlato al PPT - nell'Unione Europea, ai farmaci basati su cellule e tessuti umani - negli USA, al BMCP regolato dalla legge federale 180-FZ - in Russia) è attivamente discusso in tutto il mondo mondo, e in ogni paese il proprio approccio alla denominazione.

Nell'UE, la procedura per l'approvazione e il controllo dei prodotti di terapia genica, di terapia cellulare e di ingegneria tissutale è regolata dal Regolamento sulle terapie avanzate CE (n.) 1394/2007, sviluppato dal Comitato CAT.

Inizialmente, l’UE aveva proposto l’uso di nomi generici per i prodotti di terapia cellulare, che fossero descrittivi. Allo stesso tempo, gli esperti ritenevano che, nonostante i vantaggi dei nomi brevi, lo sviluppo di uno schema di denominazione INN per questa classe di prodotti medici in rapido sviluppo fosse prematuro. È stato proposto di standardizzare gli attributi utilizzati nei nomi generici come origine cellulare, origine anatomica, stato di differenziazione, tipo cellulare, classe di prodotto e informazioni sulla produzione. Questo approccio è stato successivamente rivisto a favore dell'utilizzo della INN.

Un contributo significativo allo sviluppo di approcci scientifici per la scelta razionale dei nomi dei farmaci basati su cellule e tessuti umani è dato dal Gruppo di lavoro per le terapie cellulari dell'US Adopted Names Council (USAN), di cui fa parte un rappresentante dell'ente regolatore statunitense NOI. Amministrazione degli alimenti e dei farmaci (FDA).

Negli Stati Uniti, nel 2005, il gruppo di lavoro sulla terapia cellulare USAN e CBER della FDA ha sviluppato uno schema di denominazione della nomenclatura che si applica a tutti i prodotti di terapia cellulare ad eccezione delle cellule emopoietiche minimamente processate, dei prodotti combinati e dei vaccini profilattici. Il regime copre anche i peptidi non ricombinanti e i preparati proteici cellulari/tessuti utilizzati in immunoterapia, ma non si applica ai peptidi sintetizzati chimicamente o alle proteine ​​ricombinanti. Poiché la maggior parte dei prodotti di terapia cellulare subiscono qualche forma di elaborazione o modifica, l'elaborazione/modifica è considerata parte del prodotto e quindi parte del nome. Il trattamento/modifica comprende la trasduzione di cellule con vettori o virus, la fusione di cellule con linee cellulari tumorali (ad esempio, quando si ottengono anticorpi monoclonali), l'incubazione di cellule con peptidi, lisati cellulari o altre sostanze.

In conformità con lo schema di nomenclatura sviluppato dal gruppo di lavoro sulla terapia cellulare dell'USAN, parte del nome dei farmaci di terapia cellulare è il tipo/origine delle cellule e il tipo di elaborazione/modifica del prodotto, presentati come infissi ( scheda. 1).

Possono essere presenti diversi infissi nel nome, ad esempio l'infisso 1, che definisce il tipo di elaborazione/modifica (potrebbero esserci più di uno di questi infissi) e l'infisso 2, che caratterizza il tipo/origine delle celle. Va notato che le informazioni sull'elaborazione e/o sulla modifica delle cellule sono indicate anche nelle istruzioni per l'uso.

Gli infissi che definiscono la lavorazione/modifica del prodotto precedono sempre l'infisso che caratterizza il tipo/categoria di cella. Nel caso di lavorazione del prodotto come la fusione con una cellula tumorale (come indicato anche nelle istruzioni per l'uso), parte del nome sarà l'infisso -fus/-fus. Ad esempio, un prodotto di cellule dendritiche che sono state fuse con varie cellule tumorali avrà la desinenza -fusdencel/-fusdencel.

Per differenziare i diversi tipi di cellule staminali, viene utilizzato un infisso del tipo di cellula prima dell'infisso del progenitore ‑tem‑/‑tem‑. Ad esempio, le cellule staminali neuronali sarebbero denotate dall'infisso -neurotemcel/-neurotemcel.

Se le cellule originali sono state trasdotte con un vettore o un virus, in questo caso viene utilizzato l'infisso -gen-/-gen-. Ad esempio, il nome del prodotto per le cellule epiteliali retiniche trasdotte con DNA plasmidico avrebbe il suffisso -genretcel/-genretcel.

Per le linee cellulari tumorali/cancro utilizzate nella preparazione di immunomodulatori terapeutici (oncovaccini), l'infisso per il tipo/fonte delle cellule tumorali non è incluso nel nome.

Tutti i prodotti di terapia cellulare utilizzano il suffisso -cel/-cel.

L'unicità dei nomi di vari farmaci basati su cellule e tessuti umani in una categoria è ottenuta attraverso l'uso di vari prefissi (prefissi).

I produttori propongono/annunciano i prefissi dei nomi e la loro competenza è svolta dal Consiglio USAN.

Quando si creano nomi di farmaci basati su cellule e tessuti umani, vengono utilizzati anche qualificatori sotto forma di lettere dopo il trattino alla fine del nome. Si applicano i seguenti qualificatori: T = autologo; L = allogenico; X = xenogenico.

Pertanto, secondo lo schema di nomenclatura USAN, i nomi dei farmaci basati su cellule e tessuti umani (analoghi dei prodotti cellulari biomedici russi) sono costruiti come segue:

Nome del prodotto = prefisso + infisso 1 + infisso 2 + -qualificatore radice

Il tipo di cella di origine nel prodotto precede sempre il suffisso -cel/‑cel. Le celle residue o impure non fanno parte del nome. Le informazioni sulle impurità (celle e reagenti) sono indicate nelle istruzioni per l'uso del prodotto. Ad esempio, nel caso di un prodotto cellulare autologo di fibroblasti, parte del nome sarebbe -fibrocel-T/-fibrocel-T o -ficel-T/-ficel-T.

Ai vaccini preventivi vengono dati nomi descrittivi (ad esempio vaccino contro l'epatite B). Ciò è in contrasto con gli immunomodulatori terapeutici, che vengono spesso definiti vaccini contro il cancro. Gli immunomodulatori terapeutici ottenuti utilizzando agenti non cellulari, come proteine ​​non ricombinanti e peptidi isolati da cellule/tessuti o lisati cellulari, dovrebbero avere nel nome suffissi che li distinguano dagli immunomodulatori cellulari (oncologia cellulare o vaccini tumorali). Ad esempio viene proposto il suffisso ‑imut/‑imut (immunoterapeutico). Gli infissi -lys/-lis (lisato cellulare), -pep/-pep (peptide), -pro(t)/-pro(t) (proteina) sono usati prima della radice -imut/-imut per formare sotto-radici per vari vaccini non cellulari: ‑lyzimuth/‑lisimut (lisati cellulari), ‑pepimut/‑pepimut (peptide) e -protimut/‑protimut (proteina).

Il termine "cellula immunitaria" o "leucocita" (suffisso -leu-/-leu-) viene utilizzato per descrivere preparazioni di cellule ematopoietiche che non corrispondono a un tipo cellulare particolare o specifico. Tali preparati cellulari possono consistere in una miscela di diverse cellule del sangue, diverse cellule del sangue come cellule T, B o NK, o cellule presentanti l'antigene (APC) che non rientrano nella definizione di cellule dendritiche, che saranno tutte incluse in categoria dei preparati di cellule emopoietiche. L'elaborazione del prodotto come l'attivazione (utilizzando citochine/farmaci, ecc.) non è inclusa nel nome.

Durante lo sviluppo di uno schema di nomenclatura per i farmaci basati su cellule e tessuti umani, gli esperti del Consiglio USAN hanno tenuto conto del fatto che il nome dovrebbe essere sufficientemente breve da adattarsi alle criovial o ad altri piccoli contenitori.

Per esempi di nomi di farmaci per terapia cellulare registrati negli Stati Uniti, vedere Tavolo 2.

A differenza dello schema di nomenclatura UE, che prevede di tenere conto di -6-7 o più parametri, lo schema di nomenclatura USAN consente di creare nomi in base a 5 parametri. Allo stesso tempo, rimane la questione sulla possibilità di utilizzare più parametri nello schema USAN. La denominazione dei preparati di cellule staminali nello schema USAN si basa sulle cellule o sui tessuti da cui deriva il prodotto, non sulla differenziazione cellulare. Tuttavia, è potenzialmente possibile aggiungere un nuovo classificatore del tipo di cella. Inoltre, lo schema USAN consente la creazione di nomi univoci, mentre lo schema descrittivo dell’UE no. Queste differenze rendono difficile l’armonizzazione dei regimi nazionali.

Molta attenzione è prestata ai prodotti medici ottenuti con l'aiuto delle nuove tecnologie in Cina. Ad esempio, nel 2012, il Ministero della Salute cinese e la State Food and Drug Administration of China (SFDA) hanno sviluppato requisiti rigorosi per gli studi clinici sui prodotti a base di cellule staminali. Il campo di applicazione del documento si estende alle cellule staminali autologhe e allogeniche, alle cellule progenitrici o ai tessuti derivati ​​da cellule staminali. Il documento stabilisce inoltre i requisiti per la lavorazione e il controllo di qualità delle cellule staminali in conformità con le buone pratiche di fabbricazione (GMP), studi preclinici e clinici, standard e specifiche di qualità.

Sebbene la Commissione cinese per la farmacopea (ChPC) attualmente non regoli la nomenclatura dei prodotti di terapia cellulare (a differenza della nomenclatura delle sostanze farmaceutiche) e non assegni loro nomi cinesi approvati, nuovi principi e approcci per affrontare questo problema sono in fase di sviluppo.

In Giappone, il Comitato giapponese dei nomi accettati dell’Istituto nazionale di scienze della salute (NIHS) regola la nomenclatura dei prodotti di terapia cellulare. I nomi dei dispositivi medici giapponesi (JMDN) vengono assegnati dal gruppo dei dispositivi medici dell'Agenzia per i prodotti farmaceutici e i dispositivi medici del Giappone (Agenzia per i dispositivi medici e farmaceutici, PMDA).

Dal 2014 in Giappone sono stati registrati 2 dispositivi medici: "cellule epidermiche (autologhe) per ustioni gravi" e "condrociti (autologhi) per difetti della cartilagine". Ad entrambi i prodotti è stato dato il nome di "tessuto da innesto umano autologo". I prodotti per la terapia cellulare non sono stati registrati in Giappone e non è stata presentata alcuna richiesta di denominazione per tali prodotti. Nonostante ciò, il Comitato giapponese per le denominazioni approvate sta attivamente sviluppando principi di denominazione e cercando di armonizzare i principi nazionali con i principi INN dell'OMS per i prodotti di terapia cellulare.

In Australia, i prodotti per la terapia cellulare sono regolamentati dalla Therapeutic Goods Administration (TGA). Secondo la classificazione adottata in Australia, i prodotti di terapia cellulare sono suddivisi in quattro categorie di rischio. La classe 1 comprende i prodotti che non sono stati trattati in alcun modo, come alcune cellule autologhe. La classe 2 comprende i prodotti che hanno subito lavorazioni minime, come stoccaggio o pulizia. Nella classe 3 rientrano i prodotti che subiscono un trattamento diverso da quello previsto per la classe 2, ma che non altera il fenotipo delle cellule. La classe 4 comprende i prodotti in cui le proprietà biochimiche, fisiologiche o immunologiche delle cellule sono state alterate. Solo i gradi 3 e 4 sono soggetti a registrazione presso l'Australian Medical Devices Administration e sono regolamentati e richiedono una denominazione. Tuttavia, a partire dal 2014, i prodotti di terapia cellulare di classe 3 e 4 non erano stati registrati in Australia e lo schema di nomenclatura era in discussione.

Nella comunità internazionale, il ruolo guida nello studio, nella classificazione e nella standardizzazione dei nomi internazionali dei farmaci è svolto dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), che sviluppa standard e linee guida per la nomenclatura.

Nel 1953, l’OMS ha istituito un programma di denominazioni internazionali non proprietarie (INN) da utilizzare nell’identificazione delle sostanze medicinali da parte di qualsiasi persona interessata in qualsiasi paese del mondo. Ad oggi l’OMS ha assegnato circa 9.000 INN alle sostanze medicinali. Nella scelta di una locanda, l’OMS si ispira al principio di utilizzare come nome una sola parola tradotta in diverse lingue. Allo stesso tempo, l’OMS evita l’indicazione diretta dell’effetto terapeutico della sostanza medicinale e l’uso di singole lettere e numeri. Quando si crea una DCI, le sostanze medicinali vengono combinate in gruppi basati su un effetto o una struttura terapeutica simile e ad essi vengono assegnati nomi costituiti da un prefisso arbitrario e una radice comune che indica l'appartenenza a un determinato gruppo di sostanze farmacologicamente attive (rami) ed eventualmente , un infisso (o sottostemi ). A differenza delle denominazioni commerciali dei medicinali, che di norma sono proprietà intellettuale del titolare del diritto, presentate sotto forma di marchio identico, le DCI possono essere utilizzate liberamente da tutti, poiché sono di pubblico dominio.

Per i prodotti biologici, l’OMS assegna le INN fin dall’inizio del programma INN. Da quando l’insulina umana ricombinante è diventata la prima INN raccomandata (pINN), l’elenco dei prodotti biologici/biotecnologici è aumentato notevolmente.

Nell’ottobre 2015 è stato presentato all’OMS uno schema armonizzato USAN-INN per la nomenclatura dei prodotti di terapia cellulare ( scheda. 3*).

* Le loci assegnate prima dell'approvazione di questo programma possono basarsi su altri principi.

In questa categoria rientrano i preparati che possono consistere in una miscela di diverse cellule del sangue, un sottoinsieme di cellule del sangue come cellule T, B o NK o cellule presentanti l'antigene che non rientrano nella definizione di "cellule dendritiche".

Nota:

Le informazioni sulla lavorazione e/o modifica e il tipo di prodotto di terapia cellulare (ovvero allogenico, autologo e xenogenico) sono indicati nella descrizione del prodotto.

1) In una INN sono consentiti più infissi che descrivono l'elaborazione.

2) Nel caso di un trattamento come coltura cellulare o attivazione cellulare (con citochine/farmaci, ecc.), non è necessario inserire un infisso, ma questo tipo di trattamento è indicato nella descrizione.

3) I nomi non vengono assegnati alle celle residue e di contaminazione.

4) Il prefisso del tipo cellulare -leu-/-leu- viene utilizzato per descrivere preparazioni di cellule ematopoietiche che non corrispondono a un tipo cellulare particolare o specifico.

Conclusione

Pertanto, l’analisi effettuata indica l’opportunità di armonizzare la nomenclatura nazionale del BMCP con lo schema di denominazione dei prodotti di terapia cellulare sviluppato dall’OMS. Un approccio unificato alla scelta dei nomi faciliterà il lancio dei prodotti dei produttori nazionali sui mercati esteri, oltre a semplificare l'esame e il controllo dei prodotti cellulari biomedici stranieri effettuati dalle autorità di regolamentazione russe.

Bibliografia

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3. Comitato per le Terapie Avanzate (CAT) [risorsa elettronica]: URL: Collegamento

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8. Organizzazione Mondiale della Sanità. Schema di nomenclatura INN per i prodotti di terapia cellulare (CTP), 2015.

Articolo 1. Oggetto della regolamentazione della presente legge federale
Articolo 2. Concetti di base utilizzati nella presente legge federale
Articolo 3. Principi per lo svolgimento delle attività nel campo della circolazione dei prodotti cellulari biomedici
Articolo 4 Preparazione della linea cellulare
Articolo 5. Sviluppo di prodotti cellulari biomedici
Articolo 6. Studio preclinico di un prodotto cellulare biomedico
Articolo 7. Specificazione di un prodotto cellulare biomedico
Articolo 8. Registrazione statale dei prodotti cellulari biomedici
Articolo 9. Presentazione di documenti per la registrazione statale di un prodotto cellulare biomedico
Articolo 10
Articolo 11
Articolo 12
Articolo 13
Articolo 14. Revisione etica
Articolo 15
Articolo 16
Articolo 17
Articolo 18
Articolo 19
Articolo 20. Decisione sulla registrazione statale di un prodotto cellulare biomedico
Articolo 21. Certificato di registrazione di un prodotto cellulare biomedico
Articolo 22. Conferma della registrazione statale di un prodotto cellulare biomedico
Articolo 23
Articolo 24. Cancellazione della registrazione statale di un prodotto cellulare biomedico
Articolo 25. Registro statale dei prodotti cellulari biomedici
Articolo 26
Articolo 27
Articolo 28. Organizzazione di sperimentazioni cliniche di prodotti cellulari biomedici
Articolo 29. Conduzione di una sperimentazione clinica di un prodotto cellulare biomedico
Articolo 30
Articolo 31. Diritti del paziente che partecipa ad una sperimentazione clinica di un prodotto cellulare biomedico
Articolo 32
Articolo 33. Ottenimento di materiale biologico
Articolo 34. Diritti e doveri del donatore di materiale biologico, dei suoi genitori e degli altri rappresentanti legali
Articolo 35. Produzione e vendita di prodotti cellulari biomedici
Articolo 36. Etichettatura dei prodotti cellulari biomedici
Articolo 37
Articolo 38
Articolo 39
Articolo 40. Informazioni sui prodotti cellulari biomedici
Articolo 41 Monitoraggio della sicurezza dei prodotti cellulari biomedici
Articolo 42. Sospensione dell'uso di un prodotto cellulare biomedico
Articolo 43
Articolo 44. Persone giuridiche autorizzate a importare prodotti cellulari biomedici
Articolo 45
Articolo 46. Controllo statale nel campo della circolazione dei prodotti cellulari biomedici
Articolo 47
Articolo 48. Risarcimento per danni causati alla vita e alla salute dei cittadini a causa dell'uso di prodotti cellulari biomedici
Articolo 49

Informazioni sui prodotti cellulari biomedici

Articolo 1. Oggetto della regolamentazione della presente legge federale

1. La presente legge federale regola i rapporti derivanti dallo sviluppo, dagli studi preclinici, dagli studi clinici, dalle competenze, dalla registrazione statale, dalla produzione, dal controllo di qualità, dalla vendita, dall'uso, dallo stoccaggio, dal trasporto, dall'importazione nella Federazione Russa, dall'esportazione dalla Federazione Russa, distruzione di prodotti cellulari biomedici destinati alla prevenzione, diagnosi e cura di malattie o condizioni del paziente, alla preservazione della gravidanza e alla riabilitazione medica del paziente (di seguito denominata circolazione di prodotti cellulari biomedici), e regola anche i rapporti derivanti in relazione con la donazione di materiale biologico per la produzione di prodotti cellulari biomedici.

2. La presente legge federale non si applica ai rapporti derivanti dallo sviluppo e dalla produzione di medicinali e dispositivi medici, dalla donazione di organi e tessuti umani ai fini del loro trapianto (trapianto), dalla donazione di sangue e dei suoi componenti, quando si utilizzano cellule germinali umane ai fini dell'utilizzo di tecnologie riproduttive ausiliarie, nonché dei rapporti derivanti dalla circolazione di cellule e tessuti umani per scopi scientifici e didattici.

Articolo 2. Concetti di base utilizzati nella presente legge federale

In questa legge federale vengono utilizzati i seguenti concetti di base:

1) prodotto cellulare biomedico - un complesso costituito da una linea cellulare (linee cellulari) ed eccipienti o da una linea cellulare (linee cellulari) ed eccipienti in combinazione con medicinali per uso medico registrati a livello statale (di seguito denominati medicinali), e (o) sostanze farmaceutiche incluse nel registro statale dei medicinali e (o) dispositivi medici;

2) vendita di un prodotto cellulare biomedico - trasferimento di un prodotto cellulare biomedico su base rimborsabile e (o) gratuita;

3) prodotto cellulare biomedico autologo - un prodotto cellulare biomedico contenente nella sua composizione una linea cellulare (linee cellulari) ottenuta dal materiale biologico di una determinata persona e destinata all'uso da parte della stessa persona;

4) prodotto cellulare biomedico allogenico - un prodotto cellulare biomedico contenente nella sua composizione una linea cellulare (linee cellulari) ottenuta dal materiale biologico di una determinata persona e destinata all'uso da parte di altre persone;

5) prodotto cellulare biomedico combinato - un prodotto cellulare biomedico contenente nella sua composizione linee cellulari ottenute dal materiale biologico di più persone e destinate all'uso da parte di una di esse;

6) un campione di un prodotto cellulare biomedico - un prodotto cellulare biomedico o una parte di esso, ottenuto per studiarne le proprietà, anche per valutare la qualità di un prodotto cellulare biomedico e la sua sicurezza;

7) linea cellulare - una popolazione standardizzata di cellule dello stesso tipo con una composizione cellulare riproducibile, ottenuta rimuovendo materiale biologico dal corpo umano con successiva coltivazione di cellule all'esterno del corpo umano;

8) sostanze ausiliarie - sostanze di origine inorganica o organica utilizzate nello sviluppo e nella produzione di un prodotto cellulare biomedico;

9) materiale biologico - fluidi biologici, tessuti, cellule, segreti e prodotti dell'attività vitale umana, secrezioni fisiologiche e patologiche, strisci, raschiati, tamponi, materiale bioptico;

10) donatore di materiale biologico (di seguito anche “donatore”) – persona che durante la sua vita ha fornito materiale biologico, ovvero persona dalla quale è stato ottenuto materiale biologico dopo la sua morte, accertata secondo le modalità stabilite dalla legislazione del Federazione Russa;

11) donazione di materiale biologico - il processo di fornitura postuma di materiale biologico (di seguito - donazione postuma) o fornitura a vita di materiale biologico (di seguito - donazione a vita);

La legge (FZ n. 180 “Sui prodotti cellulari biomedici”) avrà un impatto diretto sul settore medico, ad esempio sulla medicina estetica. Per ringiovanire il viso e la pelle, in Russia è stata creata la terapia SPRS (Servizio per la rigenerazione personale della pelle). Si tratta di un insieme personalizzato di procedure per il ripristino naturale della pelle con l'aiuto delle cellule del paziente: i fibroblasti. La tecnologia consiste nell'isolare e far crescere fibroblasti (cellule che producono collagene, elastina e altri importanti componenti della pelle) da un piccolo frammento di pelle ottenuto dalla zona dietro l'orecchio del paziente, dove le cellule sono protette al massimo dalle radiazioni ultraviolette e da altri fattori ambientali avversi. Una quantità sufficiente di fibroblasti per la terapia viene consegnata alle cliniche, dove cosmetologi certificati li iniettano nella pelle del paziente utilizzando una tecnica speciale. Alcuni dei fibroblasti ottenuti dalla pelle del paziente vengono posti in una criobanca, dove possono essere conservati in azoto liquido in singole cellule per un tempo illimitato e utilizzati per tutta la vita del paziente. Poiché i fibroblasti vengono ottenuti dalla pelle del paziente sottoposto a terapia, molti dei rischi legati all’utilizzo delle tecnologie cellulari vengono eliminati.

Vadim Zorin, lo sviluppatore della terapia SPRS, è l'unico in Russia ad aver attraversato tutte le fasi dello sviluppo di un farmaco cellulare dalla prima fase (studi preclinici) a quella finale (studi clinici post-marketing) e ha ricevuto il permesso ufficiale da Roszdravnadzor per utilizzare la tecnologia. Secondo lui, l'esperienza positiva dell'utilizzo della tecnologia su migliaia di pazienti ci consente di parlare con sicurezza della sua sicurezza ed efficacia.

Tuttavia, non tutte le tecnologie possono essere parlate con tanta sicurezza.

Cosa sono i prodotti cellulari biomedici

Il documento si riferisce ad essi prodotti contenenti cellule umane viventi coltivate. Sono utilizzati in varie ricerche e medicine. È importante che le tecnologie legate alla riproduzione (ad esempio l’inseminazione artificiale) e ai trapianti (ad esempio il trapianto di midollo osseo, pelle, fegato, reni e altri organi e tessuti) non rientrino nella legge. L'uso delle tecnologie cellulari per scopi puramente scientifici o didattici non è soggetto alla legge.

Stiamo parlando di tecnologie che consentono di isolare le proprie cellule o quelle di qualcun altro e di utilizzarle per curare un paziente. I prodotti cellulari possono essere utilizzati nella medicina rigenerativa, per accelerare la guarigione delle ferite e la riparazione dei tessuti dopo l'intervento chirurgico, nonché nella medicina estetica, ad esempio per ringiovanire la pelle o prevenire cicatrici. Il capo del Centro per le tecnologie biomediche dell'Ospedale Clinico Centrale dell'Ufficio del Presidente della Federazione Russa Ilya Eremin ha affermato in una conversazione che l'uso di prodotti cellulari in medicina è da tempo presente e non futuro, anche nelle cliniche russe . Alcune organizzazioni mediche russe hanno accumulato molta esperienza nell'uso dei prodotti cellulari. Con l’adozione della legge sono apparse vere e proprie regole che hanno determinato il processo di legittimazione degli sviluppi della medicina rigenerativa.

Ad esempio, saranno regolamentate tutte le manipolazioni con colture cellulari destinate alla somministrazione a un paziente. In precedenza, azioni così gravi come la modificazione genetica delle cellule, i cambiamenti nelle condizioni e la durata della loro coltivazione, non erano praticamente controllate. Ciò ha portato al fatto che aumenta il rischio di effetti collaterali come la trasformazione oncologica delle cellule e la loro crescita incontrollata. Ebbene, è stato messo in discussione anche l'effetto terapeutico dell'intera procedura stessa, poiché è proprio il rigoroso rispetto delle normative che determina il successo dell'utilizzo delle tecnologie cellulari.

L'essenza del documento

Innanzitutto la legge “aprirà” il campo biomedico alla regolamentazione statale. Per determinare l'oggetto della regolamentazione della legge, per la prima volta vengono introdotti concetti come "linea cellulare", "donatore di materiale biologico", "differenziazione cellulare" e molti altri. La legge vieta l'uso di biomateriale ottenuto da embrioni o feti umani per la produzione di prodotti cellulari biomedici. Ciò costringe ricercatori e imprese a concentrarsi sullo sviluppo di prodotti basati su cellule postnatali, cioè prelevate dopo la nascita. Ciò consente in molti modi di minimizzare il rischio di trasformazione maligna delle cellule (come è stato osservato più di una volta per le cellule staminali embrionali), nonché di ridurre i rischi etici e penali.

La legge precisa che la donazione di materiale biologico si ispira ai principi di volontarietà e gratuità. Sono vietati la vendita e l'acquisto di materiale biologico e approcci odiosi come la creazione artificiale di un embrione umano, l'interruzione o il disturbo dello sviluppo di un embrione o di un feto umano al fine di produrre prodotti cellulari biomedici. In questo caso la volontarietà della donazione è documentata o dal donatore stesso, se si tratta di donazione a vita, oppure, se si tratta di donazione postuma, dai suoi parenti più stretti. In quest'ultimo caso, i parenti confermano che durante la sua vita non rifiutò un'eventuale donazione di questo tipo.

È stabilito che l'assistenza medica con l'uso di prodotti cellulari può essere fornita solo da operatori sanitari che sono stati formati in un programma professionale aggiuntivo specializzato. L'autosomministrazione di prodotti cellulari biomedici da parte di un paziente non è consentita dalla legge.

Introduce inoltre l'obbligo di registrazione obbligatoria dei prodotti cellulari “da mettere in circolazione nella Federazione Russa per la prima volta” per uso medico. La carta di circolazione viene rilasciata per un periodo di cinque anni e poi rinnovata. Per la registrazione sono regolate le regole dell'esame etico, degli studi preclinici e clinici, nonché la procedura di interazione con le agenzie governative. In definitiva, la decisione sulla registrazione viene presa sulla base di un esame del rapporto tra il beneficio atteso e il possibile rischio derivante dall'utilizzo del prodotto.

Allo stesso tempo, la legge non ha effetto retroattivo e i prodotti che sono già stati registrati in una forma o nell'altra non sono soggetti a nuova registrazione obbligatoria. Inizialmente questa regola era più severa, ma è stata modificata in collaborazione con i rappresentanti della comunità imprenditoriale.

Per registrare i prodotti cellulari biomedici vengono creati uno speciale registro statale e uno speciale organismo federale autorizzato, il che provoca discussioni nella comunità di esperti specializzati - dopo tutto, il mercato corrispondente in Russia oggi è estremamente piccolo e la creazione di un nuovo organismo burocratico sembra ridondante a molti. Forse sarebbe più efficiente trasferire i poteri rilevanti a qualche struttura già esistente.

Un'altra disposizione molto importante della legge, accolta con favore dai miei colleghi, è una serie di misure per proteggere un paziente che rientra nel gruppo di sperimentazione clinica di un prodotto cellulare. Il paziente deve essere informato per iscritto sul prodotto stesso e sulla sua efficacia prevista, nonché sullo scopo e sulla durata dello studio, nonché sul grado di rischio al quale potrebbe essere esposto in relazione alla partecipazione allo studio.

La vita e la salute del soggetto del test sono soggette ad un'assicurazione obbligatoria a spese dell'organizzazione che testa la tecnologia. Allo stesso tempo, in caso di evento assicurato, i pagamenti, secondo la legge, dovrebbero variare da 500mila a 2 milioni di rubli, se si tratta della disabilità o della morte del paziente durante la ricerca in corso.

Prospettiva internazionale

Secondo Artur Isaev, direttore dell'Istituto per le cellule staminali umane (HSCI) e uno dei capitani russi dell'industria della tecnologia cellulare, il disegno di legge adottato riflette grossomodo la situazione di questo settore negli Stati Uniti e nei paesi dell'UE alcuni anni fa. Il fatto è che anche sotto George W. Bush fu adottata una legislazione che limitava rigorosamente l'uso delle tecnologie mediche cellulari, più o meno allo stesso modo di quanto fatto nella legge federale n. 180. Dopo gli Stati Uniti, progetti di legge simili iniziarono ad essere adottato dai paesi dell’UE. Allo stesso tempo, un’interpretazione così conservativa non ha consentito al settore di svilupparsi rapidamente, in linea con i progressi nelle aree correlate della ricerca fondamentale. Pertanto, prima il Regno Unito, poi gli Stati Uniti e poi il resto dei paesi dell’UE hanno iniziato a revocare le restrizioni sull’uso di tessuti embrionali naturali o artificiali come fonte di biomateriale. Certo, si tratta di una questione molto discutibile da un punto di vista etico, ma, a quanto pare, può dare un nuovo slancio agli sviluppi innovativi, soprattutto nel campo della medicina rigenerativa.

L'impatto della legge sull'innovazione in Russia

Quasi tutti i miei colleghi concordano su alcuni aspetti positivi del documento: l’importante settore della tecnologia medica viene finalmente portato fuori dall’area “grigia”. Sergey Larin, vicedirettore della Scuola superiore di medicina molecolare e sperimentale del Centro di ematologia, oncologia e immunologia pediatrica. Dima Rogacheva, la creatrice dei primi vaccini antitumorali a cellule geniche in Russia per la terapia immunogena dei tumori maligni, ritiene che la procedura di registrazione dei nuovi prodotti prescritta dalla legge darà fiducia agli investitori che investono nel loro sviluppo. Ciò rafforzerà il pool di industrie nazionali ad alta tecnologia in quest’area e accelererà il ritmo di introduzione di nuovi sviluppi. Di conseguenza si creano anche i presupposti per la creazione di prodotti competitivi sul mercato mondiale.

La legge non regola gli sviluppi scientifici, quindi molto probabilmente non influirà sulla situazione della ricerca fondamentale. Allo stesso tempo, la procedura per il superamento degli studi preclinici e clinici, prescritta dalla legge, implica investimenti significativamente elevati in ciascun prodotto. Ciò aumenterà sicuramente i costi di sviluppo e immissione di ciascun prodotto sul mercato. Altri scienziati sono d'accordo con questo. Quindi, i laboratori di Vadim Zorin, Ilya Eremin e Pavel Kopnin del Cancer Center. Blokhin per la prima volta ha stabilito che la parte mobile della gengiva è oggi la migliore fonte di cellule staminali, capaci di differenziazione (trasformazione), anche in tessuto muscolare, che è stato a lungo un problema irrisolto. Il lavoro degli scienziati è stato pubblicato nel 2016 sulla prestigiosa rivista Cell Cycle. Secondo Eremin, questo è un enorme potenziale per l'introduzione della tecnologia nella clinica, ora, grazie alla legge, tutti i passaggi necessari per introdurre un nuovo prodotto nella pratica clinica sono diventati chiari.

La legge è una buona iniziativa. Tuttavia, purtroppo, non contiene ancora disposizioni che stimolino gli investimenti nel settore, non prevede la possibilità di registrazione accelerata per un certo numero di prodotti, ove opportuno, non prevede requisiti semplificati per i prodotti minimamente manipolati e contiene un numero di restrizioni apparentemente inutili sulle cellule xenogeniche e sulle linee cellulari embrionali. Artur Isaev ritiene che siano necessari investimenti significativi e a lungo termine per registrare i prodotti cellulari ai sensi di questa legge. In generale, la legge presenta più vantaggi che svantaggi per il settore. Molto probabilmente, tutto il resto verrà finalizzato dal regolatore in futuro.

In Russia è apparsa una legge separata che regola la circolazione dei cosiddetti prodotti cellulari biomedici, comprese le questioni relative al loro sviluppo, studi preclinici e clinici, produzione, vendita, applicazione, uso, ecc. (Legge federale del 23 giugno 2016 n. 180-FZ “Sui prodotti cellulari biomedici”). I prodotti cellulari biomedici, infatti, sono prodotti contenenti cellule umane vitali. Innanzitutto intendiamo i vaccini cellulari, che hanno prospettive nel trattamento della sclerosi multipla, delle malattie autoimmuni, oncologiche e di altro tipo.

La nuova legge definisce i principi di base che dovrebbero guidare gli altri partecipanti al mercato dei prodotti cellulari biomedici. Innanzitutto la gratuità e la volontarietà della donazione di cellule per la realizzazione di preparati cellulari. È stata inoltre accertata l'inammissibilità della compravendita di materiale biologico. Inoltre, vige un severo divieto di utilizzare embrioni umani nella produzione di preparati cellulari, ed è vietato sia creare un embrione appositamente per questi scopi, sia interrompere una gravidanza.

Ogni nuova preparazione cellulare dovrà essere sottoposta a studi preclinici e alla registrazione statale. Lo stesso vale per quelli sviluppati all'estero e importati in Russia. E la registrazione sarà preceduta da numerosi esami del farmaco: esame della qualità e dell'efficacia, esame del rapporto tra beneficio atteso e rischio, esame etico, ecc.

Tutte le preparazioni cellulari verranno inserite in un unico registro statale. Conterrà, tra le altre cose, informazioni sulle date di scadenza e sulle condizioni di conservazione di ciascun farmaco, indicazioni per l'uso e controindicazioni, effetti collaterali, ecc.

È stato inoltre stabilito l'ordine in cui si svolgeranno gli studi clinici sui nuovi farmaci cellulari. In particolare, il paziente deve essere informato sulle proprie azioni in caso di effetti imprevisti del farmaco. Inoltre, il paziente potrà rifiutarsi di partecipare alle sperimentazioni in qualsiasi momento. E la sperimentazione dei farmaci con la partecipazione dei bambini è consentita solo con il consenso dei genitori e solo dopo che il farmaco è stato testato sugli adulti (tranne quando è destinato esclusivamente al trattamento delle malattie infantili). Sarà inaccettabile testare farmaci su orfani, donne incinte (a meno che il farmaco non sia utilizzato esclusivamente per trattare patologie della gravidanza), agenti delle forze dell'ordine e personale militare (a meno che il farmaco non sia progettato per l'uso in operazioni militari, esposizione a sostanze chimiche dannose o radiazioni e così via.).

Viene regolamentato anche l'ordine della donazione di cellule per lo sviluppo di preparati cellulari. Quindi, come regola generale, sarà possibile prelevare cellule da una persona deceduta per questi scopi solo se i suoi parenti hanno dato il loro consenso. Ma una persona stessa durante la sua vita può esprimere disaccordo con la donazione (anche oralmente in presenza di testimoni), e quindi l'opinione dei parenti non verrà presa in considerazione.

Le nuove regole entreranno in vigore il 1° gennaio 2017, ma le norme per la produzione di prodotti cellulari biomedici che saranno sviluppate dal Ministero della Salute russo entreranno in vigore non prima del 1° gennaio 2018.