Eparine a basso peso molecolare: ambito di applicazione e revisione dei farmaci. Eparine a basso peso molecolare Eparine ad alto peso molecolare

AV. Murashko
Clinica di Ostetricia e Ginecologia MMA dal nome. LORO. Sechenov

Studi clinici condotti negli ultimi anni hanno evidenziato il sottoutilizzo della terapia anticoagulante per la prevenzione e il trattamento delle malattie tromboemboliche e le potenzialità di tale terapia. Più di mezzo secolo fa fu scoperta e cominciò ad essere utilizzata l’eparina. La scoperta e l’introduzione delle eparine a basso peso molecolare hanno ampliato le opzioni cliniche per le cure preventive e terapeutiche, oltre a migliorare la sicurezza della terapia. Studi multidisciplinari hanno dimostrato gli effetti molteplici dell’eparina e delle LMWH. I potenziali meccanismi della loro azione includono anticoagulante, antitrombotico, antinfiammatorio e antitumorale. Ciò spiega le indicazioni generali per l'uso della terapia anticoagulante: prevenzione della trombosi venosa, compresa l'embolia polmonare, prevenzione della trombosi arteriosa nelle malattie delle valvole cardiache, insufficienza cardiaca cronica e aritmie cardiache.

La gravidanza e il primo mese dopo il parto rappresentano un periodo di aumentato rischio di malattie tromboemboliche. Si creano condizioni favorevoli per la formazione di trombi, compresi tutti gli elementi: stasi del sangue, ipercoagulazione, danno vascolare. I cambiamenti ormonali che portano al rilassamento della muscolatura liscia delle pareti vascolari, il ristagno del sangue, l'aumento delle concentrazioni dei fattori della coagulazione e la diminuzione dell'attività fibrinolitica portano ad un aumento del rischio di complicanze tromboemboliche.
Con il progredire della gravidanza, il potenziale di coagulazione nel sangue della madre aumenta a causa dell'aumento della quantità di fibrinogeno. Inoltre, l'attività dei fattori (VIII, IX, X, XI e XII) che compongono la via interna della coagulazione del sangue, nonché dei fattori della via esterna (II, V, VII, X), provocando un aumento della l'indice di protrombina aumenta gradualmente. In generale, alla fine della gravidanza si verifica gradualmente uno stato di aumento della coagulazione del sangue.
Lo stato ipercoagulabile è compensato da molti fattori, tra cui le proteine ​​C, S e l'antitrombina III. Tuttavia, questo equilibrio è fragile. Ad esempio, il processo fisiologico del rigetto placentare postpartum è accompagnato da un ampio rilascio di tromboplastina e da un brusco arresto dei fattori placentari del sistema anticoagulante, che porta all'attivazione di tutti i componenti. Anche i danni all'endotelio vascolare (con distacco prematuro della placenta, gestosi, alterazioni infiammatorie durante tromboflebiti e flebotrombosi e altre condizioni) possono portare a conseguenze simili con successiva attivazione del sistema emostatico. Pertanto, la gravidanza è associata ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fattori della coagulazione e inibitori della fibrinolisi, cambiamenti nella natura del flusso sanguigno venoso e cambiamenti nella parete vascolare.
Lo sviluppo della complicanza tromboembolica (TEC) più pericolosa, l'embolia polmonare, durante la gravidanza si verifica con una frequenza di 0,3-1 su 1000 donne incinte. L’embolia polmonare fatale (PE) rimane la principale causa di mortalità materna in tutto il mondo. L'incidenza della TEC tra le donne in gravidanza con malattie venose è significativamente più elevata rispetto alla popolazione generale, raggiungendo il 10%. La mortalità materna tra le donne incinte con protesi valvolari cardiache è dell'1-4%. Il gruppo ad alto rischio comprende donne in gravidanza con malattie della valvola cardiaca, grave ipertensione polmonare, ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro e gravi sindromi congenite cianotiche. L'80% delle donne incinte sviluppa disturbi del ritmo cardiaco, alcuni dei quali possono portare alla TEC.
Quella che segue è un'identificazione dei pazienti ad alto rischio di TEO:

1. Storia di VTEC.
L'incidenza di TEV e di TEV ricorrente durante la gravidanza è rispettivamente dello 0,05-1,8% e dell'1,4-11,1% (Brill-Edwards et al., 2000).
2. Condizioni trombofiliche ereditarie (Tabella 1).
3. Esiti avversi di precedenti gravidanze (preeclampsia grave, sindrome HELLP, morte fetale intrauterina, distacco di placenta).

Lo screening per le mutazioni trombofiliche deve essere eseguito in pazienti con una storia di TVP o TEV, perdita fetale inspiegabile prima delle 20 settimane di gestazione, preeclampsia grave/sindrome HELLP, IUGR grave o una storia familiare di trombosi, ictus precoci e/o attacchi cardiaci.
Lo screening trombofilico di base comprende studi: mutazione del fattore V Leiden, mutazione del gene della protrombina, deficit di proteine ​​C e S (incluso funzionale), deficit di AT-III, VA, livello di omocisteina, anticorpi anticardiolipina.

4. Intervento chirurgico imminente.

Basso rischio: pazienti Rischio medio: intervento chirurgico > 30 minuti in anestesia generale e > 40 anni di età o ulteriori fattori di rischio, oppure Alto rischio: > 40 anni di età o ulteriori fattori di rischio, intervento chirurgico “maggiore”.

5. Uso a lungo termine di anticoagulanti prima della gravidanza.
Se una donna ha ricevuto anticoagulanti per un lungo periodo prima della gravidanza, il tentativo di interrompere gli anticoagulanti durante la gravidanza porta ad un aumento del rischio di complicanze tromboemboliche.
6. Donne con valvole cardiache artificiali.
Le donne con valvole cardiache artificiali rappresentano il rischio più elevato di sviluppare TEV durante la gravidanza e il periodo postpartum.
7. Ulteriori fattori di rischio (Tabella 2).

Prevenzione farmacologica della tromboembolia fetale durante la gravidanza, il parto e il periodo postpartum
Gli anticoagulanti durante la gravidanza vengono prescritti per prevenire e curare la VTEC, a scopo profilattico nelle donne con protesi valvolari, per la trombofilia e per una serie di altre complicazioni della gravidanza, sebbene la prescrizione di anticoagulanti durante la gravidanza presenti ogni volta un problema che costringe a soppesare tutti i "pro" e contro” di questo trattamento.
Attualmente sono disponibili i seguenti anticoagulanti per la prevenzione e il trattamento della VTEC: derivati ​​cumarinici (warfarin, ecc.), eparina e suoi derivati ​​(UFH, LMWH ed eparinoidi), inibitori indiretti del fattore Xa (fondaparinux) e inibitori diretti della trombina (irudina e suoi derivati, oligopeptidi).
La terapia anticoagulante materna può potenzialmente essere accompagnata da due tipi di complicanze fetali: teratogenicità e sanguinamento. Né l'UFH né le LMWH attraversano la placenta e pertanto non hanno il potenziale per causare sanguinamento o avere un effetto teratogeno sul feto, sebbene sia possibile il sanguinamento alla giunzione tra placenta e utero. Molti studi confermano in modo statisticamente significativo la sicurezza della terapia con LMWH/UFH per il feto.
Al contrario, i derivati ​​cumarinici (warfarin) attraversano la placenta e possono potenzialmente causare sanguinamento fetale ed essere teratogeni. I derivati ​​cumarinici possono causare sia embriopatia, inclusa ipoplasia nasale e/o deformità delle ossa e della cartilagine, che ricordano la condromalacia da puntura delle epifisi degli arti, dopo l'uso di antagonisti della vitamina K nel primo trimestre di gravidanza, sia disturbi del sistema nervoso centrale quando usati a qualsiasi fase della gravidanza. Questi farmaci sono probabilmente sicuri nelle prime 6 settimane di gravidanza, ma sono potenzialmente teratogeni se assunti dalla 6a alla 12a settimana di gestazione. E sebbene numerosi studi abbiano riportato l'uso efficace delle cumarine nel secondo e terzo trimestre, che non era associato a difetti congeniti e disturbi dello sviluppo della prole, in questi bambini sono stati notati più spesso problemi neuropsichiatrici. Inoltre, gli antagonisti della vitamina K (VKA) provocano un effetto anticoagulante nel feto, il che è preoccupante, soprattutto al momento del parto, quando la combinazione dell'effetto anticoagulante del farmaco e della compressione durante il travaglio può portare allo sviluppo di sanguinamento. ed emorragia nel neonato (Tabella 3).
Gli inibitori orali diretti della trombina (in particolare ximelagatran) hanno un'elevata efficacia per la prevenzione e il trattamento della VTEC in pazienti non gravide, simile all'uso del warfarin. L'uso degli inibitori diretti della trombina negli esperimenti sugli animali, nonostante la loro penetrazione attraverso la placenta e il passaggio nel latte materno, non ha mostrato effetti dannosi sul feto. Tuttavia, al momento ci sono pochissimi dati sulla loro sicurezza durante la gravidanza.
In base alla sicurezza, UFH ed LMWH sono gli anticoagulanti di scelta durante la gravidanza in situazioni in cui la loro efficacia è stata dimostrata. È stato dimostrato che le LMWH non attraversano la placenta e molti studi clinici hanno confermato la sicurezza delle LMWH per il feto. L’esperienza accumulata con l’uso delle LMWH (in particolare della nadroparina sodica) per la prevenzione e il trattamento delle VTEC durante la gravidanza indica che le LMWH sono efficaci e sicure quanto l’UFH.
A differenza dell’UFH, le LMWH hanno meno affinità per il legame con le proteine ​​plasmatiche, le cellule endoteliali e i macrofagi. Queste differenze spiegano le caratteristiche farmacocinetiche delle LMWH. Le LMWH presentano vantaggi rispetto all'UFH: la biodisponibilità delle LMWH dopo somministrazione IV o SC è dell'87-98%, mentre la biodisponibilità dell'eparina dopo somministrazione SC è del 15-25%, l'emivita biologica delle LMWH è due volte più lunga dell'UFH, quando somministrate per via sottocutanea, le LMWH hanno una risposta dose-dipendente più prevedibile, le LMWH hanno meno probabilità di causare trombocitopenia indotta da eparina (HIT), è possibile una o due somministrazioni al giorno, non è richiesto il monitoraggio di laboratorio. A causa di questi fattori, negli ultimi decenni, le LMWH hanno sostituito l’UFH nella prevenzione e nel trattamento delle malattie tromboemboliche (Tabella 4).

1.1. Avere un episodio di TEV prima della gravidanza

Nelle pazienti con un singolo episodio di TEV causato da un fattore transitorio attualmente assente, si raccomanda il monitoraggio clinico e la somministrazione di anticoagulanti postpartum. Se un precedente episodio di TEV è stato associato alla gravidanza o all'uso di estrogeni, o sono presenti ulteriori fattori di rischio (ad esempio, obesità), si raccomanda di iniziare la profilassi con anticoagulanti durante la gravidanza.
Nei pazienti con un singolo episodio idiopatico di TEV che non hanno ricevuto anticoagulanti a lungo termine, si raccomandano dosi profilattiche di LMWH o minidosi di UFH o dosi medie di UFH, oppure l'osservazione clinica seguita da anticoagulanti dopo il parto.
Nei pazienti con un singolo episodio di TEV e trombofilia (confermato in laboratorio) o con storia familiare di trombosi e che non hanno ricevuto anticoagulanti a lungo termine, si raccomanda la profilassi o dosi medie di LMWH o minidosi o dosi medie di UFH con la prescrizione di anticoagulanti nel periodo postpartum.
Nelle donne con deficit di antitrombina in combinazione con una mutazione eterozigote o omozigote della protrombina o del fattore di Leiden, si raccomandano dosi medie di LMWH o dosi medie di UFH.

Per le donne con episodi multipli (due o più) di VTEC e/o donne che hanno ricevuto anticoagulanti a lungo termine (ad esempio, per un precedente episodio di VTEC), una dose aggiustata individualmente di UFH o una dose aggiustata individualmente di LMWH seguita da Si raccomanda la somministrazione a lungo termine di anticoagulanti dopo il parto.

1.2. Trombofilia e VTEC associati alla gravidanza

Nelle donne con deficit di antitrombina che hanno una mutazione eterozigote della protrombina o una mutazione di Leiden, o che sono omozigoti per queste condizioni, senza precedenti episodi di VTEC, è raccomandata la profilassi attiva.
In tutti gli altri pazienti senza precedenti episodi di VTEC e trombofilia confermata in laboratorio, si raccomanda l'osservazione o la somministrazione profilattica di dosi di LMWH o mini-dosi di UFH con terapia anticoagulante continuativa dopo il parto.

2. Trattamento del VTEC durante la gravidanza

2.1. Per le donne con VTEC che si sviluppa durante la gravidanza, si raccomandano dosi aggiustate individualmente di LMWH durante la gravidanza o UFH IV (bolo seguito da aPTT nell'intervallo terapeutico) per un minimo di 5 giorni, seguite dal passaggio a UFH o LMWH per l'intera gravidanza. il resto della gravidanza. Gli anticoagulanti devono essere somministrati per 3-6 mesi dopo il parto.
2.2. Prima del parto programmato, si consiglia di sospendere l'eparina 24 ore prima del parto.

3. Trombofilia e complicanze della gravidanza

3.1. Si raccomanda che le donne con aborti ricorrenti (3 o più), nonché con una storia di forme gravi di gestosi, distacco di placenta, morte fetale intrauterina e gravidanza congelata, siano sottoposte a screening per trombofilia congenita e AFA.
3.2. Per le donne con APA e una storia di aborti spontanei (2 o più) o 1 o più aborti tardivi, preeclampsia, restrizione della crescita intrauterina (IUGR) o una storia di distacco di placenta, aspirina più UFH a dose minima o media o dosi profilattiche di Si raccomandano le LMWH.
3.3. Per le donne con mutazione MTHFR si consigliano dosi di mantenimento di acido folico durante il periodo del concepimento e, se già incinte, iniziare il prima possibile e continuare ad assumerlo per tutta la gravidanza.
3.4. Le donne con mutazioni trombofiliche congenite e aborti ripetuti, aborto tardivo, storia di preeclampsia grave, distacco di placenta si raccomandano di essere trattate con aspirina a basso dosaggio più minidosi profilattiche di eparina o dosi profilattiche di LMWH, con uso continuato di anticoagulanti nel postpartum periodo.
3.5. Le donne con APA e una storia di trombosi venosa di solito ricevono una terapia anticoagulante a causa dell'alto rischio di recidiva. Durante la gravidanza si raccomanda una dose adattata individualmente di LMWH o UFH con aspirina a basso dosaggio, seguita da anticoagulanti nel periodo postpartum.

3.6. Le donne con APA e senza storia di TEV o aborto spontaneo dovrebbero essere considerate a maggior rischio di sviluppare TEV in una determinata gravidanza e possibilmente di aborto spontaneo. Si raccomandano: sorveglianza attiva, mini-dosi di eparina o dosi profilattiche di LMWH e/o aspirina a basso dosaggio (75-162 mg/die).

4. Gestione delle donne che assumono antagonisti della vitamina K da molto tempo e stanno pianificando una gravidanza

4.1. Per le donne che necessitano di VKA e stanno pianificando una gravidanza, si raccomanda di eseguire i test di gravidanza più frequentemente e di passare a UFH o LMWH invece che a warfarin all'inizio della gravidanza (prima della 6a settimana di gravidanza).

5. Prevenzione della TEC nelle donne con valvole cardiache protesiche

5.1. Una dose di LMWH selezionata individualmente due volte al giorno durante la gravidanza per mantenere il livello anti-Xa 4 ore dopo l'iniezione a circa 1,0-1,2 U/ml o calcolato in base al peso corporeo.
5.2. Oppure somministrazione aggressiva di dosi selezionate individualmente di eparina non frazionata, ovvero somministrazione per via sottocutanea ogni 12 ore in una dose sufficiente a mantenere valori medi di aPTT terapeutico con almeno un doppio monitoraggio o fino al raggiungimento di un livello anti-Xa di 0,35-0,70 U/ml raggiunto
5.3. O LMWH o UFH (come sopra) fino alla settimana 13, quindi passare al warfarin fino alla metà del 3o trimestre, seguito da una ripresa di UFH o LMWH. Inoltre, gli anticoagulanti devono essere continuati nel periodo postpartum.
5.4. Inoltre, per le donne con protesi valvolari cardiache ad alto rischio è raccomandata l’aspirina a basso dosaggio (75-162 mg/die).

6. Prevenzione della TEC nelle donne con malattie cardiovascolari (ad eccezione delle valvole cardiache protesiche)

6.1. La terapia anticoagulante preventiva è indicata in gravidanza per le donne con cardiopatia cianotica congenita grave, in condizioni accompagnate in gravidanza da insufficienza cardiaca di classe funzionale NYHA III-IV, con stenosi mitralica o aortica grave, con ipertensione polmonare grave.

Valutazione dell'efficacia e monitoraggio della sicurezza della terapia anticoagulante
Quando si utilizza LMWH, il fattore anti-Xa viene determinato 3-4 ore dopo la somministrazione sottocutanea del farmaco:

Prescrizione profilattica – 0,2-0,4 UI/ml;
dose terapeutica – 0,5-1 UI/ml.

Dopo 12 ore, i livelli del fattore anti-Xa dovrebbero essere 0,1-0,3 UI/ml con l'uso profilattico di LMWH e 0,2-0,4 con una dose terapeutica.
Il fattore anti-Xa viene determinato inizialmente prima di iniziare la terapia con LMWH, poi ogni 3 settimane.
Tutti i pazienti che ricevono eparine devono essere monitorati con la conta piastrinica al basale, quindi settimanalmente per tre settimane. Diminuzione del numero delle piastrine
Raccomandazioni per l'anestesia regionale durante il parto in pazienti che ricevono anticoagulanti
Annullare LMWH 12-24 ore prima del parto (induzione del travaglio o taglio cesareo programmato).
Iniziare la terapia anticoagulante non prima di 10-12 ore dalla rimozione del catetere epidurale, tenendo conto degli esami emostasiologici e delle condizioni generali del paziente.
Utilizzo dell'anestesia generale per intubazione in caso di parto addominale di emergenza di donne in gravidanza che hanno ricevuto una dose profilattica di LMWH meno di 12 ore prima dell'intervento chirurgico e una dose terapeutica meno di 24 ore.
Nonostante le difficoltà nel condurre studi prospettici randomizzati sull’uso delle LMWH e nel determinare i regimi terapeutici anticoagulanti nelle donne in gravidanza, sia l’UFH che le LMWH si sono saldamente affermate negli standard e nelle raccomandazioni per la gestione delle donne in gravidanza a rischio di complicanze tromboemboliche negli ultimi anni. Le LMWH sono associate a livelli più bassi di mortalità materna e perinatale che, combinati con l’elevata efficacia e sicurezza e la facilità d’uso, ne rendono preferibile l’uso.

Questo articolo è stato preparato con il supporto di GlaxoSmithKline.

Lettura consigliata
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I.E. Nikitsky, S.V. Obolensky (Dipartimento di Anestesiologia e Rianimatologia, MAPO, San Pietroburgo)

Negli anni '70 si è scoperto che modificando le proprietà fisico-chimiche dell'eparina convenzionale, la gamma dei suoi effetti farmacologici può essere notevolmente migliorata, poiché solo circa 1/3 della molecola di eparina è responsabile della sua attività anticoagulante. Nella seconda metà degli anni '80 diverse aziende farmaceutiche realizzarono diversi preparati di eparine a basso peso molecolare (ardeparina, dalteparina, nadroparina, parnaparina, reviparina, tinzaparina, certoparina, enoxaparina). Per ottenere eparine a basso peso molecolare vengono utilizzati metodi di depolimerizzazione chimica o enzimatica dell'eparina convenzionale. Le preparazioni commerciali di eparine a basso peso molecolare hanno un peso molecolare compreso tra 4000 e 6500 dalton. Le eparine a basso peso molecolare (LMWH) differiscono dall'eparina convenzionale per la loro minore capacità di catalizzare l'inattivazione della trombina (f.IIa) rispetto all'inattivazione del fattore Xa. Per l’eparina convenzionale, il rapporto di attività contro i fattori Xa e IIa è 1:1; per le preparazioni commerciali a base di LMWH, questo rapporto varia da 2:1 a 4:1. I sali di sodio delle eparine dopo la somministrazione sottocutanea hanno meno probabilità di causare lo sviluppo di ematomi sottocutanei rispetto ai sali di calcio.

L'attività biologica delle eparine dipende dalla lunghezza delle loro molecole: le frazioni di eparina ad alto peso molecolare inibiscono l'attività sia della trombina che di f.Xa nella stessa misura, le frazioni a basso peso molecolare (peso molecolare inferiore a 5400 dalton) hanno solo anti- attività f.Xa.

È stato stabilito che l'effetto antitrombotico dell'AT-III dipende dalla sua capacità di inibire l'attività di f.Xa piuttosto che dalla capacità di inibire l'attività della trombina. Pertanto, l'effetto anticoagulante delle frazioni di eparina a basso e ad alto peso molecolare dovrebbe teoricamente essere lo stesso se catalizzano ugualmente l'inattivazione di f.Xa da parte dell'antitrombina-III. Le frazioni di eparina a basso peso molecolare hanno un'elevata attività anticoagulante, nonostante non aumentino l'aPTT, che viene solitamente utilizzato per valutare l'attività biologica delle preparazioni convenzionali di eparina. Tuttavia, l’uso di LMWH è associato ad un aumento piccolo ma statisticamente significativo del sanguinamento.

Enoxaparina(Clexane, Lovenox) è un'eparina a basso peso molecolare sviluppata dal Dipartimento di Ricerca e Sviluppo di Rhone Poulenc Rorer. Il farmaco è prodotto mediante depolimerizzazione controllata dell'eparina benzil estere e contiene corte catene di mucopolisaccaridi con un peso molecolare medio di 4500 dalton. L'enoxaparina è stata sviluppata per massimizzare il suo effetto antitrombotico in modo da ridurre al minimo il rischio di sanguinamento. L'enoxaparina è due volte più efficace dell'eparina e tre volte più efficace del destrano 70 nel ridurre l'incidenza della trombosi venosa profonda degli arti inferiori nei casi di aumentato rischio, ha un'elevata affinità per l'AT-III e possiede un duplice meccanismo d'azione su la cascata della coagulazione del sangue. Come l’eparina, l’enoxaparina inibisce la trombina, ma agisce anche sulla protrombinasi (f.Xa, f.V, calcio e fosfolipidi). L'enoxaparina ha scarsi effetti sull'attività funzionale delle piastrine, il che è di rilevanza clinica perché Si ritiene che l'interazione dell'eparina con le piastrine contribuisca agli effetti collaterali associati al sanguinamento e alla trombosi. Si presume che l'attività antitrombotica delle eparine sia associata all'inibizione di f.Xa e l'attività emorragica sia dovuta all'effetto su f.IIa.

L'enoxaparina è costituita da una miscela di piccoli frammenti mucopolisaccaridici e ha un peso molecolare di 45.000 dalton.

Il processo di produzione e la fonte dell'eparina svolgono un ruolo nelle proprietà delle LMWH e influenzano la sicurezza d'uso dei derivati ​​dell'eparina (ad esempio, l'eparina bovina ha maggiori probabilità di causare trombocitopenia). L'enoxaparina è ottenuta dall'eparina presente nella mucosa intestinale dei suini. È sviluppato sotto forma di sale sodico, perché in questa forma l'assorbimento dopo l'iniezione sottocutanea è massimo e le differenze nella sensibilità individuale sono minime. L'enoxaparina contiene il 31,2% di catene corte con un peso molecolare inferiore a 2500 dalton.

Proprietà biologiche dell'enoxaparina

L'enoxaparina ha un'attività simile all'eparina nell'inibire f.Xa, ma la sua attività nell'inibire f.IIa è ridotta. L'enoxaparina inibisce il complesso protrombinasi, bloccando la formazione di trombina e inibisce direttamente la trombina. L'enoxaparina non ha praticamente alcun effetto evidente sulla funzione piastrinica, si lega più debole alle cellule endoteliali, il che riduce l'effetto emorragico e migliora la biodisponibilità rispetto all'eparina.

È stato dimostrato che enoxaparina 1 mg ha la stessa attività anti-Xa di 0,67 mg non frazionata (UF). Dopo un'iniezione sottocutanea di enoxaparina, quasi tutta l'attività anti-Xa è disponibile per il paziente, mentre con un'iniezione sottocutanea di NG solo 1/3 dell'attività anti-Xa è efficace. L’attività anti-IIa di 1 mg di enoxaparina è uguale a quella di 0,16 mg di NG. Questo effetto dell’enoxaparina sulla trombina è associato ad un effetto più debole sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). L’attività anticoagulante di 1 mg di enoxaparina è approssimativamente equivalente all’effetto di 0,107 mg di NG quando agisce attraverso la via intrinseca della coagulazione.

Quando il processo di coagulazione viene avviato lungo la via estrinseca, l'effetto principale dell'eparina è associato al blocco dell'attività catalitica della trombina. L'enoxaparina non solo inibisce l'attività della trombina, ma previene anche la formazione di nuove molecole di trombina. Le corte catene di enoxaparina non influenzano direttamente la trombina, ma inibiscono solo il complesso protrombinasi.

Lo standard internazionale per l'enoxaparina utilizzato per determinare l'attività biologica durante la produzione è il seguente:

1 mg di enoxaparina contiene 100 UI di inibitore del f.Xa, 27 UI di inibitore del f.IIa, 32 UI di inibitore della coagulazione.

È stato riscontrato che la NG induce aggregazione piastrinica a concentrazioni comprese tra 0,25 e 100 μg/ml, mentre l'enoxaparina non induce aggregazione piastrinica a concentrazioni inferiori a 2,5 μg/ml, il che provoca una minore trombocitopenia, con conseguente trombosi e sanguinamento.

L'NG in concentrazioni che inibiscono quasi completamente la formazione di trombina nel plasma povero di piastrine provoca solo un ritardo nella formazione di trombina nel plasma ricco di piastrine, senza avere un effetto notevole sulla quantità di trombina formata. Ciò può essere spiegato dal rilascio del fattore piastrinico 4 (TP4) dalle piastrine attivate, che è inibito dall'eparina. L'enoxaparina non solo ritarda, ma inibisce anche la generazione di trombina nel plasma ricco di piastrine, suggerendo che l'enoxaparina è meno suscettibile al TF4. Brevi catene di enoxaparina si legano a TF4 e lo neutralizzano. Le lunghe catene inibiscono la trombina. L'enoxaparina inibisce il complesso protrombinasi (che include f.Xa), inibisce la formazione di trombina e inoltre inattiva direttamente la trombina. L'inibizione dell'attività protrombinasica da parte dell'enoxaparina differisce dall'attività anti-Xa, che è semplicemente l'effetto del composto su un fattore isolato piuttosto che sull'insieme in vivo (Hemker, 1987).

L'enoxaparina si lega più debole alle cellule endoteliali umane e le inibisce meno.

Non influenza l'aggregazione piastrinica causata da ADP, adrenalina, collagene e acido arachidonico (Walenga, 1985).

L'inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) è un fattore della coagulazione della via estrinseca che è stato ampiamente studiato negli ultimi cinque anni. L'IPTF agisce probabilmente sulla via del fattore tissutale in due fasi: prima lega e inattiva f.Xa, quindi lega e inibisce il complesso TF-TF/f.VIIIa per formare il complesso inibitorio quaternario TF-f.VIIIa/IPTF- f.Xa. È stato dimostrato che l'enoxaparina, come l'eparina, induce rapidamente il rilascio di IPTP dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea (Drugs, 1992).

Farmacologia sperimentale del farmaco

Nei primati, l’attività anti-Xa plasmatica è risultata più elevata e più stabile dopo l’iniezione sottocutanea di 1 mg/kg di enoxaparina rispetto a 1 mg/kg di eparina non frazionata. 12 e 24 ore dopo l'iniezione, nel plasma viene rilevata un'attività anti-Xa, che non si osserva con la somministrazione di eparina. Nei primati è stato dimostrato che la somministrazione sottocutanea di tre diverse dosi di enoxaparina (50, 100 e 200 UI anti-Xa/kg) porta ad attività anti-Xa e anti-IIa dose-dipendenti; mentre l'attività anti-Xa era superiore all'attività anti-IIa.

È stato dimostrato nei conigli che iniezioni endovenose di dosi uguali di eparina non frazionata ed enoxaparina determinano livelli simili di attività anti-Xa nel plasma; tuttavia, l’enoxaparina ha indotto una minore attività anti-IIa.

Quando somministrata per via sottocutanea ai cani alla dose di 2,5 mg/kg, l'enoxaparina ha avuto lo stesso effetto antitrombotico della somministrazione sottocutanea di 10 mg/kg di eparina. La somministrazione di 1 mg/kg di enoxaparina per 24 ore è stata accompagnata da un effetto antitrombotico più pronunciato e prolungato rispetto alla stessa dose ponderale di eparina. Tuttavia, quando somministrata per via endovenosa nello stesso modello sperimentale, il valore ED50 per l'enoxaparina era superiore a quello dell'eparina (45 μg/kg contro 30 μg/kg).

L'attività antitrombotica dell'enoxaparina è stata studiata in esperimenti di circolazione extracorporea nelle pecore. Tuttavia, l’enoxaparina e l’eparina sono ugualmente efficaci nel prevenire la coagulazione in condizioni extracorporee.

Farmacocinetica dell'enoxaparina

Non esiste un metodo semplice e diretto per valutare i livelli ematici di eparina o enoxaparina. La farmacocinetica dell'enoxaparina è stata studiata in base al suo effetto sui fattori della coagulazione (f.Xa o f.IIa) o mediante test generali di coagulazione (aPTT). La biodisponibilità dell'enoxaparina è superiore al 90% e quella dell'eparina convenzionale è del 15-30%. Quando l'enoxaparina viene iniettata per via sottocutanea, la sua emivita è 2-3 volte superiore rispetto alla stessa dose di eparina e la sua permanenza nel flusso sanguigno è più lunga (Does et al., 1985).

Dopo l'iniezione sottocutanea di enoxaparina nell'uomo, l'attività anti-Xa è massima dopo 3-4 ore, l'entità del picco di attività dipende dalla dose del farmaco. Uno studio sulle variazioni individuali della cinetica dell'enoxaparina ha mostrato un'elevata stabilità della biodisponibilità del farmaco con una completa assenza di fluttuazioni individuali, mentre la biodisponibilità dell'eparina è individuale e varia in modo significativo. I frammenti di enoxaparina, che hanno attività anti-Xa, non attraversano la parete vascolare.

L'emivita dell'attività anti-Xa dell'enoxaparina è di 4 ore ed è indipendente dalla dose. L'emivita dell'attività anti-Xa dell'eparina dopo iniezione endovenosa è di circa 1 ora e dipende dalla dose. L'emivita dell'attività anti-IIa dell'enoxaparina è di circa 2 ore, con conseguente aumento del rapporto anti-Xa/anti-IIa nel tempo dopo l'iniezione.

In vivo e in vitro è stato dimostrato che quando l'eparina e i suoi frammenti si legano all'endotelio vascolare, l'attività anti-Xa e anti-IIa viene neutralizzata. Maggiore è il peso molecolare, maggiore è il legame con l'endotelio vascolare.

Sulla base di uno studio sull'effetto dell'enoxaparina sul livello della proteina C e dell'attivatore tissutale del plasminogeno (tPA) per determinare l'effetto profibrinolitico delle LMWH, è stato rivelato che in caso di somministrazione endovenosa il farmaco non ha influenzato il livello di proteina C, ma si è verificato un aumento significativo del tPA in quei pazienti a cui sono state somministrate dosi superiori a 7500 unità di attività anti-Xa (circa 60-80 mg di enoxaparina). L'attività del TPA era massima a 3 ore e gradualmente ritornava alla normalità nell'arco delle 24 ore. Quando somministrato per via sottocutanea, il farmaco non ha avuto alcun effetto sulla proteina C o sul tPA durante le prime 24 ore. Con le iniezioni continue, il tPA aumentava, ma i livelli di proteina C rimanevano invariati (Waleng et al., 1994). Questi dati indicano che l'enoxaparina è in grado di facilitare il meccanismo di rilascio endoteliale, che porta ad un aumento significativo del tPA nel sangue, che contribuisce all'effetto antitrombotico del farmaco.

L'eparina e l'enoxaparina hanno lo stesso effetto inibitorio sulla formazione di trombina nel plasma povero di piastrine. Al contrario, l’enoxaparina sottocutanea alla dose di 1 mg/kg ha inibito marcatamente l’attivazione della protrombina nella coagulazione del sangue intero, cosa che non è stata osservata con l’eparina convenzionale sottocutanea. Ciò suggerisce che l'eparina sia esposta a una componente piastrinica, che potrebbe essere TF4 (Bar et al., 1996).

Enoxaparina in pratica

Nei pazienti ad alto rischio di sviluppare trombosi e tromboembolia, le iniezioni sottocutanee di enoxaparina prima dell'intervento chirurgico con ulteriore continuazione del trattamento fino alla completa cancellazione del riposo a letto o all'emostasi possono prevenire queste complicanze. Dopo l'intervento chirurgico, alla dose sottocutanea ottimale di 20 o 40 mg una volta al giorno, a partire da 2 ore prima dell'intervento, l'enoxaparina è risultata efficace quanto l'eparina sottocutanea 5.000 UI due o tre volte al giorno.

Uno studio (Sugex., 1985) ha confrontato enoxaparina alle dosi di 60, 40, 20 mg con eparina sottocutanea alla dose di 5000 UI tre volte al giorno, con la prima iniezione 2 ore prima dell'intervento chirurgico e ha concluso che la somministrazione di 40 mg una volta al giorno day è caratterizzato dal più alto rapporto efficacia/sicurezza nella prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) degli arti inferiori. Si è concluso che la somministrazione sottocutanea di 40 mg è efficace quanto la somministrazione sottocutanea di 20 mg due volte al giorno (Barsotti., 1994). L'incidenza del sanguinamento è stata dell'1,3% nel gruppo da 20 mg e del 2% nel gruppo da 40 mg. Gli ematomi della ferita si sono sviluppati rispettivamente nell'1,3% e nell'1,4% dei pazienti (Sugex., 1985).

Uno studio (Farkas et al., 1993) ha dimostrato che l'enoxaparina 20 mg per via sottocutanea prima dell'intervento chirurgico e 40 mg al giorno dopo l'intervento chirurgico fornivano la stessa sicurezza ed efficacia dell'eparina non frazionata alla dose di 5.000 - 7.500 UI due volte al giorno. il giorno dopo l'intervento chirurgico per la prevenzione della TVP dopo chirurgia vascolare ricostruttiva.

Durante l'emodialisi i pazienti sono esposti a due tipi di rischi: possibile formazione di coaguli di sangue nel circolo emodialitico e aumento del rischio emorragico dovuto all'uso di anticoagulanti. Alla dose di 1 mg/kg in bolo endovenoso prima dell'intervento chirurgico, fornisce il miglior rapporto efficacia/sicurezza. Nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento, l'enoxaparina a dosi di 0,5-0,75 mg/kg è più efficace e meglio tollerata dell'eparina, che richiede un'iniezione iniziale in bolo IV seguita da un'infusione durante l'emodialisi (Brikel., 1995).

In uno studio (Ruzol et al., 1994), per determinare la dose efficace ottimale di enoxaparina, sono state somministrate dosi di 0,75, 1,0, 1,25 mg/kg in bolo all'inizio della seduta. Ogni sessione è durata 4 ore. L'efficacia antitrombotica dell'enoxaparina è stata elevata; tutte le sedute sono state effettuate entro 4 ore senza coagulazione nell'apparato e non hanno richiesto iniezioni ripetute di enoxaparina. Il numero e le dimensioni degli anelli di fibrina e dei depositi nel sistema di dialisi diminuivano con l’aumentare della dose, soprattutto tra la prima e la quarta ora alla dose di 0,75 mg/kg. Non si sono verificate complicanze emorragiche durante o dopo la seduta di dialisi. Il tempo di compressione dei siti di puntura variava da 4,3 a 6 minuti in tre gruppi. La valutazione dell’APTT non ha mostrato ipocoagulabilità residua a dosi di 0,75 o 1 mg/kg. Tuttavia, nel 50% dei pazienti trattati con 1,25 mg/kg, l’aPTT era moderatamente aumentato.

L'attività anti-Xa aumentava in modo statisticamente significativo con l'aumentare della dose secondo i dati ottenuti alla 4a ora: 0,75 mg/kg - 5,2 μg/ml; 1 mg/kg - 6,8 mcg/ml; 1,25 mg/kg - 8,7 μg/ml. Dati simili sono stati ottenuti per l'attività anti-IIa durante la quarta ora: 0,75 mg/kg - 4,0 μg/ml; 1 mg/kg - 5,6 μg/ml; 1,25 mg/kg - 7,8 μg/ml. La relazione dose-risposta era lineare per questi parametri di attività biologica. Il miglior rapporto sicurezza/attività si ottiene alla dose di 1 mg/kg (Buffort, Ruzol, Denilet., 1994).

L'uso di enoxaparina con emofiltrazione prolungata per 15 e 60 giorni di iniezioni continue di enoxaparina in dosi di 0,4 - 0,6 mg/kg/die ha consentito un'emofiltrazione efficace senza complicazioni emorragiche (Lorencyni., 1992).

Sulla base di numerosi articoli sull'uso dell'enoxaparina negli interventi di emocorrezione extracorporea, si può concludere che è ben tollerata anche nei pazienti con aumentato rischio emorragico. La dose consigliata è 1 mg/kg; in caso di aumentato rischio emorragico si iniettano in circolo 0,5 - 0,75 mg/kg in bolo prima dell'intervento per 4 ore e poi? parte della dose ogni ora durante la quale continua la sessione (Ruzol, Gyrnuar., 1994). La coagulazione completa nel dispositivo si è verificata nello 0,6% dei casi ed emorragie nello 0,2% dei casi.

Uno studio sull’uso di dosi elevate di enoxaparina (da 1 a 2,2 mg/kg/die in due iniezioni sottocutanee) nel trattamento dell’embolia polmonare e della TVP degli arti inferiori (Ganvje., 1992) ha concluso che alla dose di 2 mg /die kg/die enoxaparina sottocutanea senza aggiustamento della dose o test di laboratorio è efficace e sicura per il trattamento della trombosi diagnosticata.

Il gruppo di studio TYPENOX ha confrontato una dose sottocutanea fissa di enoxaparina con una dose endovenosa personalizzata di eparina non frazionata somministrata come infusione endovenosa continua per 10 giorni nel trattamento di 134 pazienti con trombosi venosa prossimale. I pazienti nel gruppo eparina (n = 67) hanno ricevuto un'infusione continua di 500 UI/kg/24 ore di eparina sodica per mantenere l'aPTT tra 1,5 e 2,5 volte il normale. I pazienti nel gruppo enoxaparina (n = 67) hanno ricevuto 1 mg/kg di enoxaparina per via sottocutanea ogni 12 ore. Una lisi significativa o moderata della TVP si è verificata nel 60% dei pazienti nel gruppo enoxaparina e solo nel 31% dei pazienti nel gruppo eparina non frazionata. Il migliore effetto clinico dell'enoxaparina non è stato accompagnato da un aumento del numero di sanguinamenti maggiori. Sanguinamento minore (petecchiale) è stato osservato più spesso con l'uso di enoxaparina che con il trattamento con eparina. Effetti anticoagulanti adeguati e duraturi possono essere ottenuti mediante due iniezioni sottocutanee di enoxaparina in dosi adattate al peso del paziente (1 mg/kg due volte al giorno dopo 12 ore). È stato dimostrato che diverse ore dopo l'interruzione dell'infusione di eparina, quando permane l'effetto del fattore dannoso, il processo trombotico nell'area danneggiata si riattiva (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).

Alle dosi utilizzate per la prevenzione della trombosi venosa, l’enoxaparina non ha praticamente alcun effetto sul tempo di sanguinamento, CVV, aPTT e non ha alcun effetto sull’aggregazione piastrinica. Il farmaco viene leggermente metabolizzato nel fegato e viene escreto principalmente immodificato nelle urine. Il picco dell'attività anti-Xa del farmaco nel plasma sanguigno viene raggiunto dopo 3-5 ore e viene determinato quando somministrato per via sottocutanea entro 24 ore dopo una singola iniezione. L'emivita è di circa 4 ore, ma può aumentare fino a 5-7 ore negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale. Durante l’emodialisi l’eliminazione dell’enoxaparina non cambia. Quando vengono prescritte LMWH è possibile lo sviluppo di trombocitopenia immuno-allergica, che può verificarsi tra 5 e 21 giorni di trattamento. Se la conta piastrinica diminuisce del 30-50% rispetto al valore iniziale, il trattamento con enoxaparina deve essere interrotto. L'enoxaparina deve essere prescritta con cautela nei casi con potenziale rischio di sanguinamento, ipocoagulazione e nei pazienti con grave malattia epatica.

Nei primi giorni di trattamento con enoxaparina può comparire una moderata trombocitopenia asintomatica transitoria. Sono possibili un aumento asintomatico e reversibile del numero delle piastrine e un aumento del livello delle transaminasi epatiche.

In caso di sovradosaggio con somministrazione endovenosa, sottocutanea o extracorporea, sono possibili complicanze emorragiche. Tuttavia, anche a dosi elevate di protamina, l’attività anti-Xa non è completamente neutralizzata (massimo del 60%). Durante l'emodialisi, l'enoxaparina viene somministrata inizialmente alla dose di 1 mg/kg in una procedura di 4 ore. Per i pazienti ad alto rischio di sanguinamento, la dose viene ridotta a 0,5-0,75 mg/kg. Se vi sono segni di deposito di fibrina e pericolo di trombosi del sistema, è possibile somministrare ulteriori 0,5-1 mg/kg durante una procedura più lunga. L'enoxaparina deve essere utilizzata sotto stretto controllo clinico e di laboratorio (E. Young et al. Thombosis and Haemostasis, 1993).

Caratteristiche dell'uso pratico di enoxaparina

Le eparine a basso peso molecolare non devono essere scambiate a causa delle differenze nel processo di produzione, nel peso molecolare, nell'attività anti-Xa specifica, nelle unità e nei dosaggi.

Sono stati descritti rari casi di ematoma del midollo spinale durante l'uso di enoxaparina durante l'anestesia spinale/epidurale con sviluppo di paralisi persistente o irreversibile. Il rischio di questa complicanza è maggiore quando si utilizzano cateteri epidurali dopo l'intervento chirurgico.

L'enoxaparina non può essere somministrata per via intramuscolare.

Il rischio di trombocitopenia causata dall’eparina può persistere per diversi anni. L'uso di enoxaparina in questi casi deve essere effettuato con cautela.

L'enoxaparina deve essere usata con cautela in condizioni accompagnate da un aumentato rischio di sanguinamento, in associazione con salicilati, farmaci antinfiammatori non steroidei, glucocorticoidi, trombolitici, destrani.

La durata abituale del trattamento è di 5-10 giorni; in ortopedia è stata dimostrata l'efficacia della terapia con enoxaparina alla dose di 0,5 mg/kg una volta al giorno per tre settimane. Nel trattamento della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare, l'enoxaparina viene somministrata per via sottocutanea alla dose di 1,5 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno o 1 mg/kg due volte al giorno. La terapia viene continuata fino al raggiungimento di un effetto anticoagulante sufficiente.

Confronto tra enoxaparina ed eparina convenzionale nei pazienti chirurgici

Lo studio multicentrico Genox ha coinvolto 892 pazienti sottoposti a interventi di chirurgia addominale, ginecologica, urologica e toracica. Malattie oncologiche sono state osservate nel 30% dei pazienti. Enoxapsrina è stata prescritta in dosi di 60, 40 e 20 mg una volta al giorno. La prima iniezione è stata somministrata 2 ore prima dell'intervento. Il confronto è stato effettuato con eparina non frazionata alla dose di 5000 UI, somministrata per via sottocutanea prima dell'intervento chirurgico 2 ore e poi ogni 8 ore per i successivi 7 giorni. Gli studi sono stati condotti per stabilire il rapporto massimo tra efficacia e rischio, per determinare l'incidenza delle complicanze emorragiche in ciascun gruppo.

In tutti gli studi, a qualsiasi dosaggio di enoxaparina, l’aPTT e la conta delle cellule ematiche non differivano tra i gruppi, ad eccezione del numero di globuli rossi nel gruppo che riceveva enoxaparina 60 mg per via sottocutanea. L’attività anti-Xa dopo l’intervento chirurgico è stata pari a 5,1-7,0, 3-4,2, 1,3-2,0 μg/ml nel plasma dei pazienti trattati rispettivamente con 60, 40 e 20 mg di enoxaparina. Al contrario, l’attività nel plasma dei pazienti trattati con eparina convenzionale era inferiore a 0,2 μg/ml. È stato notato che l'enoxaparina si è rivelata molto efficace negli interventi urologici. Il numero di ematomi della ferita non differiva significativamente nei gruppi UFH ed LMWH, ma con un aumento della dose di enoxaparina il loro numero aumentava. In una clinica, gli ematomi della ferita si sono sviluppati nel 33% dei pazienti trattati con enoxaparina a dosi di 40-60 mg.

È stato riscontrato che il dosaggio ottimale di enoxaparina in chirurgia generale è di 20 o 40 mg e l'enoxaparina alla dose di 20 mg è efficace quanto l'eparina non frazionata alla dose di 5000 UI tre volte al giorno. Nei pazienti che hanno ricevuto enoxaparina, l’attività amidolitica anti-Xa plasmatica è stata significativamente più elevata rispetto al gruppo trattato con eparina convenzionale.

Nel gruppo di pazienti trattati con 60 mg di enoxaparina si sono verificati casi di complicanze emorragiche sistemiche che hanno richiesto l'interruzione del successivo trattamento con enoxaparina (Samama M., Combe S., 1988).

Le eparine a basso peso molecolare (frazionate) sono spesso utilizzate per varie malattie trombotiche. Migliorano la coagulazione del sangue e riducono il rischio di coaguli di sangue, ripristinando così la pervietà delle pareti dei vasi.

Prima di iniziare a utilizzare questo gruppo di farmaci, vale la pena scoprire che tipo di farmaci sono, quale effetto hanno sul corpo e per quali indicazioni dovrebbero essere utilizzati.

Le eparine a basso peso molecolare (LMWH) sono una classe di derivati ​​dell'eparina che hanno un peso molecolare di 2.000-10.000 Dalton. Questi farmaci sono usati per modificare la coagulazione del sangue. Utilizzato per trattare vari, durante e per la terapia.

Intorno alla metà degli anni '70 si scoprì che modificando le proprietà fisiche e chimiche dell'eparina si ottenevano caratteristiche farmacologiche alquanto utili.

Poiché 1/3 della molecola di eparina ne determina l'attività anticoagulante. Dalla metà degli anni '80, hanno iniziato a creare farmaci che contengono eparine a basso peso molecolare.

Proprietà farmacologiche

Le LMWH sono prodotte dall'eparina regolare mediante depolimerizzazione chimica ed enzimatica. Le eparine a basso peso molecolare hanno proprietà eterogenee nel loro peso molecolare e hanno.

In media, il peso molecolare delle eparine a basso peso molecolare è compreso tra 4.000 e 5.000 Dalton, talvolta può variare tra 1.000 e 10.000 Dalton.

Tutte le eparine a basso peso molecolare hanno una serie di proprietà farmacologiche:

• queste sostanze non hanno un effetto pronunciato sull'inattivazione della trombina, a causa dei piccoli parametri della molecola, ma nonostante ciò mantengono la capacità di inattivare il fattore Xa;
• Le LMWH si legano in piccola parte alle proteine ​​plasmatiche, determinando forti effetti anticoagulanti;
• questi componenti si legano in piccola misura con i macrofagi e le cellule endoteliali, determinando una lunga emivita e un'azione prolungata;
• i farmaci non hanno quasi alcuna interazione con le piastrine e con il PF4; queste proprietà determinano la loro ridotta incidenza di trombocitopenia.

Aree di applicazione

Le eparine a basso peso molecolare sono ampiamente utilizzate in medicina nella chirurgia vascolare e nella flebologia. I preparati basati su questi componenti sono usati per trattare varie malattie, nonché per le malattie cardiache, in particolare l'infarto del miocardio.

Sulla base di questa sostanza sono stati creati numerosi farmaci che aiutano nella lotta contro queste condizioni e malattie.

I medicinali contenenti eparine a basso peso molecolare vengono utilizzati per le seguenti condizioni:

• durante il trattamento preventivo durante interventi chirurgici ortopedici, nonché durante interventi chirurgici generali nel periodo pre e postoperatorio;
• per la terapia preventiva del tromboembolia nelle persone che hanno un aumentato rischio della sua manifestazione, così come nei pazienti che sono a letto con patologie terapeutiche acute - con insufficienza respiratoria acuta, con lesioni infettive di tipo respiratorio, con insufficienza cardiaca acuta;
• durante la terapia medica per l'angina instabile, così come l'infarto del miocardio senza la presenza di un'onda Q patologica sull'ECG;
• durante il trattamento acuto;
• durante il trattamento terapeutico dell'embolia polmonare;
• durante la terapia medica in forma grave;
• per il trattamento preventivo della coagulazione e della formazione di trombi in un sistema con circolazione extracorporea durante l'emodialisi e l'emofiltrazione.

TOP 15 farmaci più popolari del gruppo

Medicinali contenenti eparine a basso peso molecolare:

Meccanismo di azione

Tutti i farmaci con eparine frazionate hanno proprietà antitrombotiche altamente efficaci e deboli anticoagulanti. Avere un impatto diretto. Previene i processi di ipercoagulazione.

I medicinali a base di LMWH hanno le seguenti proprietà:

1. Render effetto antitrombotico prolungato, quindi vengono utilizzati per diverse patologie tromboemboliche.
2. Causa in piccola parte inibizione della formazione di trombina.
3. In piccola misura possono averlo impatto sull'omeostasi primaria, sull'adesione e sull'aggregazione delle piastrine, sono considerati anticoagulanti deboli. Queste proprietà sono dovute ai bassi effetti sui test anticoagulanti, nonché ai bassi effetti di tipo emorragico.
4. Hanno un effetto anticoagulante sul sangue a causa del legame dell’antitrombina plasmatica e dell’inibizione del fattore Xa. Quando i farmaci a base di LMWH vengono utilizzati a piccole dosi, non hanno praticamente alcun effetto sul periodo di sanguinamento, sulla durata della coagulazione del sangue e sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT).

Per quali indicazioni è controindicato l'uso?

I medicinali contenenti eparine a basso peso molecolare sono controindicati per le seguenti indicazioni:

Utilizzare questo gruppo di farmaci con estrema cautela nei seguenti casi:

• con un aumentato rischio di sanguinamento;
• per le ulcere gastriche;
• se ci sono disturbi circolatori nel cervello di tipo ischemico;
• se c'è una recente lesione traumatica o un intervento chirurgico al cervello;
• durante l'ipertensione arteriosa incontrollata;
• durante la presenza di trombosi dei vasi cerebrali;
• per disturbi del funzionamento del fegato, dei reni, del pancreas;
• con iniezioni intramuscolari, epidurale, puntura spinale;
• durante il diabete mellito;
• donne sopra i 60 anni;
• entro 36 ore dalla nascita;
• durante interventi chirurgici nevralgici e oftalmologici.

Caratteristiche dell'uso dei fondi

Tutti i farmaci con eparine a basso peso molecolare non possono essere intercambiabili, devono essere utilizzati solo secondo le raccomandazioni contenute nelle istruzioni.

È impossibile sostituire un farmaco da LMWH con un altro durante la terapia terapeutica. Tutti i farmaci di questo tipo vengono somministrati per via sottocutanea o endovenosa.

L'uso di questi farmaci per via intramuscolare è vietato. Il dosaggio dei farmaci viene determinato individualmente in base alla malattia e ai dati dell'esame. Il trattamento e il regime di utilizzo devono essere prescritti solo da un medico.

Regole per l'uso dei farmaci di gruppo:

• il medicinale viene somministrato per via sottocutanea;
• durante l'inserimento è necessario sollevare la piega tra l'ombelico e il basso ventre;
• l'ago è inserito verticalmente;
• dopo l'inserimento, la piega deve essere trattenuta per qualche tempo;
• il farmaco può essere iniettato nella parte superiore della spalla o nella parte superiore della coscia;
• Dopo la somministrazione del farmaco, non è necessario strofinare l'area.

Se necessario, dovrebbe essere eseguito un test di tipo funzionale anti-Xa. In questi casi, il sangue viene prelevato per l'esame 3-4 ore dopo l'iniezione, quando il contenuto di anti-Xa nel sangue raggiunge il livello massimo.

Il contenuto normale di anti-Xa nel plasma sanguigno dovrebbe essere compreso tra 0,2 e 0,4 UI anti-Xa/ml. Il contenuto massimo consentito è 1 - 1,5 UI anti-Xa/ml.

Vale anche la pena ricordare che tutti i farmaci di questo gruppo differiscono per metodo di produzione, peso molecolare e attività.

I medicinali devono essere utilizzati sotto la stretta supervisione di un medico e in nessun caso somministrati per via intramuscolare, poiché esiste un'alta probabilità di ematomi.

Come somministrare un'iniezione di LMWH Clexane:

Revisione del flebologo

Opinione professionale su NMG.

Tutti i farmaci a base di eparine a basso peso molecolare vengono utilizzati principalmente per la prevenzione delle malattie tromboemboliche e delle loro complicanze.

Questi farmaci hanno un effetto antitrombotico, che fluidifica il sangue e previene la formazione di coaguli di sangue nei vasi. Pertanto, l'uso di questi farmaci non è raccomandato se esiste un alto rischio di sanguinamento.

Dovrebbero essere usati solo secondo le istruzioni a seconda della malattia. Le iniezioni di questo tipo di farmaci vengono somministrate per via sottocutanea o endovenosa, ma non per via intramuscolare.

I farmaci a piccole molecole aiutano ad eliminare varie patologie tromboemboliche gravi. Il loro utilizzo previene la formazione di coaguli di sangue, vene varicose e altri pericolosi disturbi delle vene e dei vasi sanguigni. Dovrebbero essere usati rigorosamente secondo le istruzioni, dopo un adeguato esame e una consultazione con un medico.

Flebologo, 24 anni di esperienza

La tachicardia patologica richiede un trattamento medico o chirurgico

Le complicanze causate dalla trombosi vascolare rappresentano la principale causa di morte nelle malattie cardiovascolari. Pertanto, nella moderna cardiologia, viene attribuita grande importanza alla prevenzione dello sviluppo di trombosi ed embolia (blocco) dei vasi sanguigni. La coagulazione del sangue nella sua forma più semplice può essere rappresentata come l'interazione di due sistemi: piastrine (cellule responsabili della formazione di un coagulo di sangue) e proteine ​​disciolte nel plasma sanguigno - fattori della coagulazione, sotto l'influenza dei quali si forma la fibrina. Il trombo risultante è costituito da un conglomerato di piastrine impigliate in fili di fibrina.

Per prevenire la formazione di coaguli di sangue vengono utilizzati due gruppi di farmaci: agenti antipiastrinici e anticoagulanti. Gli agenti antipiastrinici prevengono la formazione di coaguli piastrinici. Gli anticoagulanti bloccano le reazioni enzimatiche che portano alla formazione di fibrina.

Nel nostro articolo esamineremo i principali gruppi di anticoagulanti, indicazioni e controindicazioni per il loro utilizzo e gli effetti collaterali.

A seconda del punto di applicazione si distinguono gli anticoagulanti diretti e indiretti. Gli anticoagulanti diretti inibiscono la sintesi della trombina e inibiscono la formazione di fibrina dal fibrinogeno nel sangue. Gli anticoagulanti indiretti inibiscono la formazione dei fattori della coagulazione del sangue nel fegato.

Coagulanti diretti: eparina e suoi derivati, inibitori diretti della trombina, nonché inibitori selettivi del fattore Xa (uno dei fattori della coagulazione del sangue). Gli anticoagulanti indiretti includono gli antagonisti della vitamina K.

Antagonisti della vitamina K

Gli anticoagulanti indiretti sono la base per la prevenzione delle complicanze trombotiche. Le loro forme in compresse possono essere assunte per lungo tempo in regime ambulatoriale. È stato dimostrato che l'uso di anticoagulanti indiretti riduce l'incidenza di complicanze tromboemboliche (ictus) in presenza di una valvola cardiaca artificiale.

La fenilina non è attualmente utilizzata a causa dell'alto rischio di effetti indesiderati. Sinkumar ha un lungo periodo d'azione e si accumula nell'organismo, quindi viene utilizzato raramente a causa delle difficoltà di monitoraggio della terapia. Il farmaco antagonista della vitamina K più comune è il warfarin.

Il warfarin differisce dagli altri anticoagulanti indiretti per il suo effetto precoce (10-12 ore dopo la somministrazione) e per la rapida cessazione degli effetti indesiderati quando la dose viene ridotta o il farmaco viene sospeso.

Il meccanismo d'azione è associato all'antagonismo di questo farmaco e della vitamina K. La vitamina K è coinvolta nella sintesi di alcuni fattori della coagulazione del sangue. Sotto l'influenza del warfarin, questo processo viene interrotto.

Il warfarin è prescritto per prevenire la formazione e la crescita di coaguli di sangue venoso. Viene utilizzato per la terapia a lungo termine nella fibrillazione atriale e in presenza di trombi intracardiaci. In queste condizioni, il rischio di infarti e ictus associati al blocco dei vasi sanguigni da parte di particelle staccate di coaguli di sangue aumenta significativamente. L'uso del warfarin aiuta a prevenire queste gravi complicazioni. Questo farmaco viene spesso utilizzato dopo un infarto miocardico per prevenire un incidente coronarico ricorrente.

Dopo la sostituzione della valvola cardiaca, il warfarin è necessario per almeno diversi anni dopo l'intervento. È l'unico anticoagulante utilizzato per prevenire la formazione di coaguli di sangue sulle valvole cardiache artificiali. È necessario assumere questo medicinale regolarmente in alcune trombofilie, in particolare nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

La terapia della trombosi e del tromboembolia non è completa senza gli anticoagulanti, che includono le eparine a basso peso molecolare. Queste sostanze contenute nei farmaci modificano la coagulazione del sangue, ripristinando così la pervietà vascolare.

Tipi di anticoagulanti diretti

Considerando il meccanismo d'azione dei composti antitrombotici, si può notare che hanno effetti diretti e indiretti. Il primo gruppo di sostanze viene spesso utilizzato.

Gli anticoagulanti con influenza diretta in base alla loro struttura sono suddivisi in eparine a basso peso molecolare e non frazionate. Possono anche essere inibitori diretti della trombina, come l'irudina.

Caratteristiche delle eparine a basso peso molecolare

Sono altrimenti detti composti frazionati, il cui peso molecolare medio varia da 4000 a 6000 dalton. La loro attività è associata all'inibizione indiretta della formazione e dell'attività dell'enzima trombina. L'eparina ha questo effetto sul fattore Xa della coagulazione del sangue. Il risultato è un effetto anticoagulante e antitrombotico.

Le eparine a basso peso molecolare sono ottenute da sostanze non frazionate isolate dall'epitelio intestinale suino attraverso un processo di depolimerizzazione chimica o enzimatica. Come risultato di questa reazione, la catena del polisaccaride si accorcia di un terzo della sua lunghezza originale, il che contribuisce a ridurre la molecola anticoagulante.

Esistono diverse eparine a basso peso molecolare, la cui classificazione si basa sui metodi per ottenere composti contenenti sali.

Moduli di rilascio

I preparati basati su di essi sono per la somministrazione sottocutanea o endovenosa. Di solito sono confezionati in fiale o siringhe monouso.

Le eparine a basso peso molecolare non vengono prodotte in compresse.

Non vengono utilizzati farmaci intramuscolari.

Descrizione del farmaco "Hemapaxan"

Si riferisce ai farmaci anticoagulanti con azione diretta. Il principio attivo è l'enoxaparina sotto forma di sale sodico, considerato un derivato dell'eparina. Questa modifica garantisce un elevato assorbimento quando somministrato per via sottocutanea e una bassa sensibilità individuale.

Prodotto dall'azienda italiana Italpharmaco S.p.A. sotto forma di soluzione iniettabile limpida, incolore o giallo chiaro, confezionata in siringhe da 0,2, 0,4 o 0,6 ml.

I dosaggi di enoxaparina sodica sono 2000 UI in 20 mg; 4000 UI in 40 mg e 6000 UI in 60 mg. Il principio attivo del medicinale viene sciolto in acqua per preparazioni iniettabili.
L'enoxaparina sodica mostra un effetto inibitorio elevato sul fattore Xa della coagulazione del sangue alla dose di 100 UI per 1 mg e un effetto basso sull'antitrombina alla dose di 28 UI per 1 mg.

L'uso di concentrazioni terapeutiche del farmaco per varie malattie non porta ad un aumento della durata della perdita di sangue.

Il dosaggio profilattico di enoxaparina sodica non modifica il tempo di tromboplastina parzialmente attivata, non interrompe l'adesione piastrinica e il processo della loro connessione con le molecole di fibrinogeno.

Vengono utilizzate eparine a basso peso molecolare in concentrazioni di farmaco più elevate (6000 UI in 0,6 ml):

• per il trattamento della trombosi nelle vene profonde;
• con angina pectoris, uno stato instabile e infartuato del muscolo miocardico in combinazione con acido acetilsalicilico;
• per la prevenzione dell'aumento della coagulazione durante la procedura di emodialisi.

L'introduzione di una soluzione sottocutanea con un dosaggio di 2000 e 4000 UI per 0,2 e 0,4 ml, rispettivamente, viene utilizzata per prevenire la trombosi e lo stato tromboembolico del sistema venoso:

• durante interventi chirurgici ortopedici;
• pazienti a letto con insufficienza dell'apparato respiratorio cronico o del sistema cardiaco di tipo 3 e 4;
• nelle malattie infettive o reumatiche acute, quando esiste un fattore di rischio per la formazione di coaguli di sangue;
• pazienti anziani;
• con deposizione di grasso in eccesso;
• durante la terapia ormonale.

Il farmaco viene utilizzato per via sottocutanea nella parete addominale, nella zona postero e anterolaterale.

Il farmaco è controindicato in caso di trombocitopenia, sanguinamento, disturbi della coagulazione, ulcera peptica della mucosa gastrica e duodenale, diabete mellito subacuto, ipersensibilità e gravidanza.

Medicina "Gemapaksan": prezzo

Il costo di una soluzione iniettabile contenente 2000 UI per 0,2 ml in una siringa da sei pezzi è di 955 rubli.

Per un dosaggio maggiore del farmaco "Gemapaksan" il prezzo varia da 1.500 rubli per confezione con sei siringhe.

Descrizione del farmaco "Clexane"

Si riferisce a prodotti simili a base di enoxaparina sodica. È prodotto dall'azienda francese Sanofi Aventis sotto forma di una soluzione iniettabile trasparente, che può essere incolore o con una leggera sfumatura gialla.

Esistono dosaggi del farmaco "Clexan" di 10000, 8000, 6000, 4000 e 2000 UI di enoxaparina sodica in 1,0; 0,8; 0,6; 0,4; 0,2 ml di liquido medicinale, rispettivamente. Il contenuto del principio attivo in 1 mg di soluzione è 1000 UI.

Le eparine a basso peso molecolare sono prodotte in siringhe di vetro, di cui possono esserci 2 o 10 pezzi in una confezione.

Il farmaco "Clexane" viene utilizzato per prevenire disturbi trombotici e tromboembolici nelle vene durante interventi chirurgici associati all'ortopedia e durante l'emodialisi.

La soluzione viene somministrata per via sottocutanea per eliminare la condizione trombotica nelle vene profonde e nelle arterie polmonari.

Il farmaco tratta l'angina instabile e l'infarto del miocardio in combinazione con compresse di aspirina.

Medicina "Clexan": prezzo

Il costo di una soluzione iniettabile contenente 2000 UI per 0,2 ml per siringa è di 175 rubli.

Per un'unità con un dosaggio di 4000 UI per 0,4 ml dovrai pagare 280 rubli, per 6000 UI per 0,6 ml - 440 rubli, per 8000 UI per 0,8 ml - 495 rubli.

Per il farmaco "Clexane" il prezzo per una confezione da 10 pezzi con una dose di 20 mg, 40 mg e 80 mg è di 1685, 2750, 4000 rubli.

Descrizione del farmaco "Fragmin"

Il componente attivo di questo medicinale è una sostanza derivata dall'eparina rappresentata dalla dalteparina sodica. Si ottiene mediante depolimerizzazione sotto azione seguita da purificazione mediante cromatografia a scambio ionico. Il sale di dalteparina di sodio comprende catene di polisaccaridi che hanno subito solfatazione, con un peso molecolare medio di cinquemila dalton.

I componenti ausiliari sono acqua per preparazioni iniettabili e sale di cloruro di sodio. Le istruzioni descrivono il medicinale belga "Fragmin" come una soluzione per somministrazione endovenosa sotto forma di liquido trasparente, incolore o con una tinta giallastra.

È prodotto in siringhe di vetro monodose da 2500 UI per 0,2 ml; 5000 UI in 0,2 ml; 7500 UI in 0,3 ml; 10.000 UI in 1,0 ml; 12500 UI in 0,5 ml; 15000 UI in 0,6 ml; 18000 UI per 0,72 ml.

Le istruzioni per il farmaco "Fragmin" raccomandano di usarlo a scopo preventivo per controllare il meccanismo di coagulazione del sangue durante l'emodialisi e le misure di emofiltrazione volte a trattare l'insufficienza renale, per prevenire la formazione di coaguli durante l'intervento chirurgico.

Il farmaco viene somministrato per eliminare le lesioni tromboemboliche nei pazienti costretti a letto.

La soluzione tratta anche l'infarto muscolare del miocardio e il tromboembolismo venoso sintomatico.

Descrizione del farmaco "Anfiber"

È classificata come eparina a basso peso molecolare prodotta dall'impresa russa OJSC Veropharm. Esiste sotto forma di soluzione iniettabile trasparente, che può essere incolore o con una tinta giallastra.

Il prodotto è a base di sale sodico dell'enoxaparina, che può contenere 2000 UI in 0,2 ml; 4000 UI in 0,4 ml; 6000 UI in 0,6 ml; 8000 UI in 0,8 ml; 10000 UI per 1,0 ml. Come solvente viene utilizzata acqua distillata.

Confezionato in fiale o siringhe da 1 ml, confezionate in confezioni di cartone da 2, 5 e 10 pezzi.

La soluzione viene utilizzata per trattare l'angina instabile e l'infarto del muscolo cardiaco, in cui non è presente l'onda Q sull'elettrocardiogramma.

Descrizione del farmaco "Fraxiparina"

Le eparine a basso peso molecolare sono quelle ottenute durante il processo di depolimerizzazione. Le sue molecole sono glicosaminoglicani, la cui massa molecolare media è di 4300 dalton.

Il farmaco "Fraxiparin" (iniezioni sottocutanee) contiene idrossido di calcio e sale nadroparina, che vengono sciolti nell'acqua iniettata.

Il dosaggio del principio attivo è di 2850 UI per 0,3 ml; 3800 UI in 0,4 ml; 5700 UI in 0,6 ml, 7600 UI in 0,8 ml, 9500 UI in 1 ml.

Il farmaco è un liquido trasparente o leggermente opalescente che ha una tinta giallo chiaro o è completamente incolore.

Il sale di nadroparina si lega bene alla proteina antitrombina III, che provoca un'inibizione accelerata del fattore Xa. La sostanza attiva un inibitore che garantisce la conversione del fattore tissutale, riduce la viscosità del sangue e aumenta la permeabilità della membrana delle cellule piastriniche e granulocitarie. È così che si ottiene l'effetto antitrombotico del farmaco.

Le iniezioni di fraxiparina sono prescritte per prevenire condizioni tromboemboliche durante le procedure chirurgiche ortopediche e l'emodialisi. Il medicinale viene somministrato a pazienti ad alto rischio di coaguli di sangue, insufficienza respiratoria e cardiaca acuta, angina instabile, infarto del muscolo miocardico con assenza di un'onda Q.

Uso di anticoagulanti in gravidanza

Le eparine a basso peso molecolare durante la gravidanza vengono prescritte a pazienti con disturbi emorragici per prevenire la formazione di un trombo placentare, che porterà ad aborto spontaneo, una condizione preeclamptica con pressione alta, distacco del feto con grave sanguinamento e crescita lenta dell'embrione nell'utero, che causerà un abbassamento della pressione sanguigna, il peso del bambino.

Tali anticoagulanti vengono prescritti alle donne incinte con il possibile rischio di formazione di coaguli nelle vene profonde, ad esempio degli arti inferiori, nonché di blocco di un'arteria polmonare.

La terapia con eparina a basso peso molecolare è un processo doloroso in cui la paziente incinta inietta quotidianamente il farmaco sotto la pelle dell'addome.

Tuttavia, nel corso di studi clinici randomizzati, sono stati ottenuti risultati che dimostrano che l'uso di tali anticoagulanti spesso non contribuisce ad un effetto positivo. È stato inoltre riscontrato che la terapia con eparine a basso peso molecolare può causare danni al corpo materno, associati ad un aumento del sanguinamento e ad una diminuzione del sollievo dal dolore durante il travaglio.

Questi studi hanno dimostrato che l’interruzione del trattamento anticoagulante può salvare molte donne da sintomi dolorosi non necessari durante la gravidanza.

Nelle istruzioni per l'uso dei farmaci a base di eparina a basso peso molecolare, la terapia durante la gravidanza è controindicata.