William N. Kelly, Thomas D. Palilla ( William N. Kelley, Thomas D. Patella

Fisiopatologia dell'iperuricemia.Classificazione. L'iperuricemia si riferisce a segni biochimici e funge da condizione necessaria per lo sviluppo della gotta. La concentrazione di acido urico nei fluidi corporei è determinata dal rapporto tra i tassi di produzione ed eliminazione. Si forma durante l'ossidazione delle basi puriniche, che possono essere sia di origine esogena che endogena. Circa 2/3 dell'acido urico viene escreto nelle urine (300-600 mg/giorno) e circa 1/3 attraverso il tratto gastrointestinale, dove viene infine distrutto dai batteri. L'iperuricemia può essere dovuta a un aumento del tasso di produzione di acido urico, a una ridotta escrezione renale o a entrambi.

L'iperuricemia e la gotta possono essere suddivise in metaboliche e renali. Con l'iperuricemia metabolica, la produzione di acido urico aumenta e, con l'iperuricemia di origine renale, la sua escrezione da parte dei reni è ridotta. Non è sempre possibile distinguere chiaramente tra tipi metabolici e renali di iperuricemia. Con un attento esame in un gran numero di pazienti con gotta, è possibile rilevare entrambi i meccanismi di sviluppo dell'iperuricemia. In questi casi la condizione viene classificata in base alla componente predominante: renale o metabolica. Questa classificazione si applica principalmente a quei casi in cui la gotta o l'iperuricemia sono le principali manifestazioni della malattia, cioè quando la gotta non è secondaria ad un'altra malattia acquisita e non rappresenta un sintomo subordinato di un difetto congenito che inizialmente causa qualche altra malattia grave, diversa dalla gotta . A volte la gotta primaria ha una base genetica specifica. L'iperuricemia secondaria o la gotta secondaria sono casi in cui si sviluppano come sintomi di un'altra malattia o come risultato dell'assunzione di determinati agenti farmacologici.

Iperproduzione di acido urico. La sovrapproduzione di acido urico, per definizione, significa escrezione di più di 600 mg/die dopo aver seguito una dieta povera di purine per 5 giorni. Questi casi sembrano rappresentare meno del 10% di tutti i casi. Il paziente ha una sintesi accelerata delle purine di nuovo o aumento del turnover di questi composti. Per immaginare i principali meccanismi dei disturbi corrispondenti, è necessario analizzare lo schema del metabolismo delle purine.

I nucleotidi purinici - acidi adenil, inosinico e guanico (rispettivamente AMP, IMP e GMP) - sono i prodotti finali della biosintesi delle purine. Possono essere sintetizzati in due modi: direttamente dalle basi puriniche, cioè HMP dalla guanina, IMP dall'ipoxantina e AMP dall'adenina, oppure di nuovo , partendo da precursori non purinici e passando attraverso una serie di passaggi per formare IMP, che funge da comune nucleotide purinico intermedio. L'acido inosinico può essere convertito in AMP o GMP. Una volta formati i nucleotidi purinici, vengono utilizzati per sintetizzare acidi nucleici, adenosina trifosfato (ATP), AMP ciclico, GMP ciclico e alcuni cofattori.

Vari composti purinici si scompongono in monofosfati di nucleotidi purinici. L'acido guanico viene convertito tramite guanosina, la guanina xantina in acido urico, l'IMP si decompone tramite inosina, ipoxantina e xantina nello stesso acido urico e l'AMP può essere deaminato in IMP e ulteriormente catabolizzato tramite inosina in acido urico o convertito in inosina in un modo alternativo con la formazione intermedia di adenosina.

Nonostante il fatto che la regolazione del metabolismo delle purine sia piuttosto complessa, il principale determinante della velocità di sintesi dell'acido urico nell'uomo è, apparentemente, la concentrazione intracellulare di 5-fosforibosil-1-pirofosfato (FRPP). Di norma, con un aumento del livello di FRPP nella cellula, la sintesi di acido urico aumenta, con una diminuzione del suo livello diminuisce. Nonostante alcune eccezioni, questo è il caso nella maggior parte dei casi.

La produzione eccessiva di acido urico in un piccolo numero di pazienti adulti è una manifestazione primaria o secondaria di un disordine metabolico congenito. L'iperuricemia e la gotta possono essere la manifestazione primaria del deficit parziale dell'ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi o dell'aumentata attività della sintetasi FRPP. Nella sindrome di Lesch-Nyhan, il deficit quasi completo di ipoxantinanina fosforibosiltransferasi causa iperuricemia secondaria. Queste gravi anomalie congenite sono discusse più dettagliatamente di seguito.

Per i suddetti disordini metabolici congeniti (carenza di ipoxantinanina fosforibosiltransferasi ed eccessiva attività di FRPP sintetasi), viene determinato meno del 15% di tutti i casi di iperuricemia primaria dovuta all'aumentata produzione di acido urico. La ragione dell'aumento della sua produzione nella maggior parte dei pazienti rimane poco chiara.

L'iperuricemia secondaria associata all'aumentata produzione di acido urico può essere associata a molte cause. In alcuni pazienti, l'aumentata escrezione di acido urico è dovuta, come nella gotta primaria, all'accelerazione della biosintesi delle purine. di nuovo . Nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfatasi (malattia da accumulo di glicogeno di tipo I), la produzione di acido urico è costantemente aumentata, così come la biosintesi delle purine è accelerata. di nuovo . La sovrapproduzione di acido urico in questa anomalia enzimatica è dovuta a una serie di meccanismi. Accelerazione della sintesi delle purine di nuovo può in parte essere il risultato di una sintesi accelerata di FRPF. Inoltre, un aumento dell'escrezione di acido urico contribuisce alla rottura accelerata dei nucleotidi purinici. Entrambi questi meccanismi sono innescati dalla mancanza di glucosio come fonte energetica e la produzione di acido urico può essere ridotta mediante la correzione permanente dell'ipoglicemia tipica di questa malattia.

Nella maggior parte dei pazienti con iperuricemia secondaria dovuta all'eccessiva produzione di acido urico, la principale violazione è, ovviamente, l'accelerazione della circolazione degli acidi nucleici. L'aumento dell'attività del midollo osseo o l'accorciamento del ciclo di vita delle cellule in altri tessuti, accompagnato da un ricambio accelerato degli acidi nucleici, è caratteristico di molte malattie, tra cui mieloproliferative e linfoproliferative, mieloma multiplo, policitemia secondaria, anemia perniciosa, alcune emoglobinopatie, talassemia, altre anemie emolitiche, mononucleosi infettiva e numerosi carcinomi. La circolazione accelerata degli acidi nucleici, a sua volta, porta a iperuricemia, iperuricaciduria e un aumento compensatorio del tasso di biosintesi delle purine. di nuovo.

Diminuzione dell'escrezione. In un gran numero di pazienti con gotta, questo tasso di escrezione di acido urico è raggiunto solo a un livello di urato plasmatico di 10-20 mg/l sopra il normale. Questa patologia è più pronunciata nei pazienti con normale produzione di acido urico ed è assente nella maggior parte dei casi della sua iperproduzione.

L'escrezione di urato dipende dalla filtrazione glomerulare, dal riassorbimento tubulare e dalla secrezione. L'acido urico sembra essere completamente filtrato nel glomerulo e riassorbito nel tubulo prossimale (cioè subisce un riassorbimento presecretorio). Nei segmenti sottostanti del tubulo prossimale viene secreto e nella seconda sede di riassorbimento - nel tubulo prossimale distale - è nuovamente soggetto a riassorbimento parziale (riassorbimento postsecretorio). Nonostante una parte di essa possa essere riassorbita sia nel ramo ascendente dell'ansa di Henle che nel dotto collettore, queste due sedi sono considerate meno importanti dal punto di vista quantitativo. I tentativi di determinare con maggiore precisione la localizzazione e la natura di questi ultimi siti e di quantificare il loro ruolo nel trasporto dell'acido urico in una persona sana o malata, di regola, non hanno avuto successo.

Teoricamente, l'alterata escrezione renale di acido urico nella maggior parte dei pazienti con gotta potrebbe essere dovuta a: 1) una diminuzione della velocità di filtrazione; 2) aumento del riassorbimento o 3) riduzione del tasso di secrezione. Non ci sono dati indiscutibili sul ruolo di nessuno di questi meccanismi come difetto principale; è probabile che tutti e tre i fattori siano presenti nei pazienti con gotta.

Molti casi di iperuricemia secondaria e gotta possono anche essere considerati il ​​risultato di una diminuzione dell'escrezione renale di acido urico. Una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare porta ad una diminuzione del carico di filtrazione dell'acido urico e, quindi, all'iperuricemia; nei pazienti con patologia renale, ecco perché si sviluppa iperuricemia. In alcune malattie renali (nefropatia policistica e da piombo) sono stati postulati altri fattori, come la ridotta secrezione di acido urico. La gotta raramente complica l'iperuricemia secondaria dovuta a malattia renale.

Una delle cause più importanti di iperuricemia secondaria è il trattamento diuretico. La diminuzione del volume del plasma circolante da essi causato porta ad un aumento del riassorbimento tubulare dell'acido urico, nonché ad una diminuzione della sua filtrazione. Con l'iperuricemia associata alla patogenesi dell'artrite gottosa acuta, sono stati compiuti alcuni progressi, le domande sui fattori che determinano la cessazione spontanea di un attacco acuto e l'effetto della colchicina attendono ancora risposta.

Trattamento. Il trattamento per la gotta prevede: 1) se possibile, un rapido e attento sollievo da un attacco acuto; 2) prevenzione di ripetizione di artrite gottosa affilata; 3) prevenzione o regressione delle complicanze della malattia causate dalla deposizione di cristalli di urato di sodio monosostituito nelle articolazioni, nei reni e in altri tessuti; 4) prevenzione o regressione di sintomi concomitanti quali obesità, ipertrigliceridemia o ipertensione; 5) prevenzione della formazione di calcoli renali di acido urico.

Trattamento per un attacco acuto di gotta. Nell'artrite gottosa acuta viene eseguito un trattamento antinfiammatorio. Il più comunemente usato è la colchicina. È prescritto per la somministrazione orale, di solito alla dose di 0,5 mg ogni ora o 1 mg ogni 2 ore, e il trattamento viene continuato fino a quando: 1) le condizioni del paziente non migliorano; 2) non ci saranno reazioni avverse dal tratto gastrointestinale, o 3) la dose totale del farmaco non raggiungerà i 6 mg sullo sfondo di nessun effetto. La colchicina è più efficace se il trattamento viene iniziato subito dopo la comparsa dei sintomi. Nelle prime 12 ore di trattamento, la condizione migliora significativamente in oltre il 75% dei pazienti. Tuttavia, nell'80% dei pazienti, il farmaco provoca reazioni avverse dal tratto gastrointestinale, che possono verificarsi prima del miglioramento clinico o contemporaneamente ad esso. Quando somministrato per via orale, il livello plasmatico massimo di colchicina viene raggiunto dopo circa 2 ore, pertanto si può presumere che la sua somministrazione a 1,0 mg ogni 2 ore abbia meno probabilità di causare l'accumulo di una dose tossica prima della manifestazione di un effetto terapeutico . Poiché, tuttavia, l'effetto terapeutico è correlato al livello di colchicina nei leucociti e non nel plasma, l'efficacia del regime terapeutico richiede un'ulteriore valutazione.

Con la somministrazione endovenosa di colchicina, non si verificano effetti collaterali dal tratto gastrointestinale e le condizioni del paziente migliorano più rapidamente. Dopo una singola iniezione, il livello del farmaco nei leucociti aumenta, rimanendo costante per 24 ore, e può essere determinato anche dopo 10 giorni. 2 mg devono essere somministrati per via endovenosa come dose iniziale, e poi, se necessario, la somministrazione ripetuta di 1 mg due volte con un intervallo di 6 ore.Precauzioni speciali devono essere prese quando la colchicina viene somministrata per via endovenosa. Ha un effetto irritante e, se penetra nei tessuti che circondano il vaso, può causare forti dolori e necrosi. È importante ricordare che la via di somministrazione endovenosa richiede attenzione e che il farmaco deve essere diluito in 5-10 volumi di soluzione fisiologica e l'infusione deve essere continuata per almeno 5 minuti. Sia per via orale che parenterale, la colchicina può deprimere la funzione del midollo osseo e causare alopecia, insufficienza delle cellule epatiche, depressione mentale, convulsioni, paralisi ascendente, depressione respiratoria e morte. Gli effetti tossici sono più probabili nei pazienti con malattie del fegato, del midollo osseo o dei reni e in quelli che ricevono dosi di mantenimento di colchicina. In tutti i casi, la dose del farmaco deve essere ridotta. Non deve essere somministrato a pazienti con neutropenia.

Anche altri farmaci antinfiammatori, tra cui indometacina, fenilbutazone, naprossene e fenoprofene, sono efficaci nell'artrite gottosa acuta.

L'indometacina può essere somministrata per via orale alla dose di 75 mg, dopodiché ogni 6 ore il paziente deve ricevere 50 mg; il trattamento con queste dosi continua il giorno successivo alla scomparsa dei sintomi, quindi la dose viene ridotta a 50 mg ogni 8 ore (tre volte) ea 25 mg ogni 8 ore (anche tre volte). Gli effetti collaterali dell'indometacina includono disturbi gastrointestinali, ritenzione di sodio nel corpo e sintomi del sistema nervoso centrale. Sebbene queste dosi possano causare effetti collaterali fino al 60% dei pazienti, l'indometacina è generalmente meglio tollerata della colchicina ed è probabilmente il farmaco di scelta nell'artrite gottosa acuta. Per aumentare l'efficacia del trattamento e ridurre le manifestazioni della patologia, il paziente deve essere avvertito che l'assunzione di farmaci antinfiammatori dovrebbe essere iniziata alle prime sensazioni di dolore. I farmaci che stimolano l'escrezione di acido urico e l'allopurinolo in un attacco acuto di gotta sono inefficaci.

Nella gotta acuta, specialmente quando la colchicina e i farmaci antinfiammatori non steroidei sono controindicati o inefficaci, la somministrazione sistemica o locale (cioè intrarticolare) di glucocorticoidi è benefica. Per la somministrazione sistemica, sia orale che endovenosa, devono essere somministrate dosi moderate nell'arco di diversi giorni, poiché la concentrazione di glucocorticoidi diminuisce rapidamente e la loro azione cessa. La somministrazione intra-articolare di un farmaco steroideo a lunga durata d'azione (p. es., triamcinolone esacetonide alla dose di 15-30 mg) può arrestare un attacco di monoartrite o borsite entro 24-36 ore.Questo trattamento è particolarmente utile quando è impossibile utilizzare il regime farmacologico standard.

Prevenzione. Dopo aver interrotto un attacco acuto, vengono utilizzate una serie di misure per ridurre la probabilità di ricaduta. Questi includono: 1) colchicina profilattica giornaliera o indometacina; 2) perdita di peso controllata nei pazienti obesi; 3) eliminazione di fattori scatenanti noti, come grandi quantità di alcol o alimenti ricchi di purine; 4) l'uso di farmaci antiiperuricemici.

La somministrazione giornaliera di piccole dosi di colchicina previene efficacemente lo sviluppo di successivi attacchi acuti. La colchicina alla dose giornaliera di 1-2 mg è efficace in quasi 1/4 dei pazienti con gotta e inefficace in circa il 5% dei pazienti. Inoltre, questo programma di trattamento è sicuro e praticamente privo di effetti collaterali. Tuttavia, se la concentrazione di urato nel siero non viene mantenuta entro il range normale, il paziente sarà risparmiato solo dall'artrite acuta e non da altre manifestazioni di gotta. Il trattamento di mantenimento con colchicina è particolarmente indicato durante i primi 2 anni dopo l'inizio dei farmaci antiiperuricemici.

Prevenzione o stimolazione della regressione dei depositi gottosi di urato di sodio monosostituito nei tessuti. Gli agenti antiiperuricemici riducono efficacemente la concentrazione sierica di urato, quindi dovrebbero essere usati in pazienti con: 1) un attacco di artrite gottosa acuta o più; 2) uno o più depositi gottosi; 3) nefrolitiasi da acido urico. Lo scopo del loro utilizzo è mantenere i livelli sierici di urato al di sotto di 70 mg/l; cioè, nella concentrazione minima alla quale l'urato satura il fluido extracellulare. Questo livello può essere raggiunto con farmaci che aumentano l'escrezione renale di acido urico o riducendo la produzione di questo acido. Gli agenti antiiperuricemici di solito non hanno un effetto antinfiammatorio. I farmaci uricosurici riducono i livelli sierici di urato aumentandone l'escrezione renale. Nonostante il fatto che un gran numero di sostanze abbia questa proprietà, il probenecid e il sulfinpirazone sono i più efficaci utilizzati negli Stati Uniti. Il probenecid viene solitamente prescritto a una dose iniziale di 250 mg due volte al giorno. In poche settimane, viene aumentato per fornire una significativa diminuzione della concentrazione di urato nel siero. Nella metà dei pazienti, ciò può essere ottenuto con una dose totale di 1 g/die; la dose massima non deve superare i 3,0 g/giorno. Poiché l'emivita del probenecid è di 6-12 ore, dovrebbe essere assunto in dosi uguali 2-4 volte al giorno. I principali effetti collaterali includono ipersensibilità, rash cutaneo e sintomi gastrointestinali. Nonostante rari casi di effetti tossici, queste reazioni avverse costringono quasi 1/3 dei pazienti a interrompere il trattamento.

Il sulfinpirazone è un metabolita del fenilbutazone, privo di azione antinfiammatoria. Iniziano il trattamento con una dose di 50 mg due volte al giorno, aumentando gradualmente la dose fino a un livello di mantenimento di 300-400 mg/die per 3-4 volte. La dose giornaliera massima efficace è di 800 mg. Gli effetti collaterali sono simili a quelli del probenecid, sebbene l'incidenza della tossicità del midollo osseo possa essere maggiore. Circa il 25% dei pazienti interrompe l'assunzione del farmaco per un motivo o per l'altro.

Probenecid e sulfinpirazone sono efficaci nella maggior parte dei casi di iperuricemia e gotta. Oltre all'intolleranza al farmaco, il fallimento del trattamento può essere dovuto a una violazione del loro regime, all'uso simultaneo di salicilati o alla compromissione della funzionalità renale. L'acido acetilsalicilico (aspirina) a qualsiasi dose blocca l'effetto uricosurico del probenecid e del sulfinpirazone. Diventano meno efficaci quando la clearance della creatinina è inferiore a 80 ml/min e si fermano a 30 ml/min.

Con un bilancio negativo di urato dovuto al trattamento con farmaci uricosurici, la concentrazione di urato nel siero diminuisce e l'escrezione di acido urico nelle urine supera il livello iniziale. Il trattamento continuato provoca la mobilizzazione e l'escrezione dell'urato in eccesso, la sua quantità nel siero diminuisce e l'escrezione di acido urico nelle urine raggiunge quasi i valori iniziali. Un aumento transitorio della sua escrezione, di solito della durata di pochi giorni, può causare la formazione di calcoli renali in 1/10 dei pazienti. Per evitare questa complicazione, gli agenti uricosurici dovrebbero essere iniziati con basse dosi, aumentandole gradualmente. Il mantenimento di un aumento della minzione con un'adeguata idratazione e alcalinizzazione delle urine mediante somministrazione orale di bicarbonato di sodio da solo o insieme ad acetazolamide riduce la probabilità di formazione di calcoli. Il candidato ideale per il trattamento con agenti uricosurici è un paziente di età inferiore a 60 anni, a dieta normale, con funzionalità renale normale ed escrezione di acido urico inferiore a 700 mg/die, senza storia di calcoli renali.

L'iperuricemia può anche essere corretta con l'allopurinolo, che riduce la sintesi di acido urico. Inibisce la xantina ossidasi, che catalizzaossidazione dell'ipoxantina a xantina e della xantina ad acido urico. Nonostante il fatto che l'emivita dell'allopurinolo nel corpo sia di sole 2-3 ore, viene convertito principalmente in idrossipurinolo, che è un inibitore della xantina ossidasi altrettanto efficace, ma con un'emivita di 18-30 ore. Nella maggior parte dei pazienti è efficace una dose di 300 mg/die. A causa della lunga emivita del principale metabolita dell'allopurinolo, può essere somministrato una volta al giorno. Poiché l'ossipurinolo viene escreto principalmente nelle urine, la sua emivita è prolungata in caso di insufficienza renale. A questo proposito, con una pronunciata compromissione della funzionalità renale, la dose di allopurinolo dovrebbe essere dimezzata.

Gli effetti collaterali gravi dell'allopurinolo includono disfunzione gastrointestinale, eruzioni cutanee, febbre, necrolisi epidermica tossica, alopecia, depressione del midollo osseo, epatite, ittero e vasculite. La frequenza complessiva degli effetti collaterali raggiunge il 20%; spesso si sviluppano in caso di insufficienza renale. Solo nel 5% dei pazienti, la loro gravità rende necessario interrompere il trattamento con allopurinolo. Quando lo si prescrive, devono essere considerate le interazioni farmacologiche, poiché aumenta l'emivita della mercaptopurina e dell'azatioprina e aumenta la tossicità della ciclofosfamide.

L'allopurinolo è preferito agli agenti uricosurici per: 1) aumento (più di 700 mg/giorno con una dieta generale) dell'escrezione di acido urico nelle urine; 2) funzionalità renale compromessa con clearance della creatinina inferiore a 80 ml/min; 3) depositi gottosi nelle articolazioni, indipendentemente dalla funzionalità renale; 4) nefrolitiasi da acido urico; 6) gotta, non suscettibile agli effetti dei farmaci uricosurici a causa della loro inefficienza o intolleranza. In rari casi di fallimento di ciascun farmaco utilizzato da solo, l'allopurinolo può essere utilizzato contemporaneamente a qualsiasi agente uricosurico. Ciò non richiede un cambiamento nella dose dei farmaci ed è solitamente accompagnato da una diminuzione dei livelli sierici di urato.

Non importa quanto rapida e pronunciata sia la diminuzione dei livelli sierici di urato, durante il trattamento può svilupparsi artrite gottosa acuta. In altre parole, l'inizio del trattamento con qualsiasi farmaco anti-iperuricemico può scatenare un attacco acuto. Inoltre, con grandi depositi gottosi, anche sullo sfondo di una diminuzione della gravità dell'iperuricemia per un anno o più, possono verificarsi ricadute di attacchi. A questo proposito, prima di iniziare i farmaci anti-iperuricemici, è consigliabile iniziare la profilassi con la colchicina e continuarla fino a quando il livello di urato sierico rientra nel range di normalità per almeno un anno o fino a quando tutti i depositi gottosi si sono sciolti. I pazienti devono essere consapevoli della possibilità di esacerbazioni nel primo periodo di trattamento. La maggior parte dei pazienti con grandi depositi nelle articolazioni e / o insufficienza renale dovrebbe limitare drasticamente l'assunzione di purine con il cibo.

Prevenzione della nefropatia acuta da acido urico e trattamento dei pazienti. Nella nefropatia acuta da acido urico, il trattamento intensivo deve essere iniziato immediatamente. La minzione dovrebbe prima essere aumentata con grandi carichi di acqua e diuretici, come la furosemide. L'urina viene alcalinizzata in modo che l'acido urico venga convertito in urato monosodico più solubile. L'alcalinizzazione si ottiene con bicarbonato di sodio da solo o in combinazione con acetazolamide. Allopurinolo deve essere somministrato anche per ridurre la formazione di acido urico. La sua dose iniziale in questi casi è di 8 mg/kg una volta al giorno. Dopo 3-4 giorni, se l'insufficienza renale persiste, la dose viene ridotta a 100-200 mg/die. Per i calcoli renali da acido urico, il trattamento è lo stesso della nefropatia da acido urico. Nella maggior parte dei casi è sufficiente associare l'allopurinolo solo al consumo di grandi quantità di liquidi.

Gestione dei pazienti con iperuricemia.L'esame dei pazienti con iperuricemia è finalizzato a: 1) scoprirne la causa, che può indicare un'altra malattia grave; 2) valutazione del danno a tessuti e organi e sua entità; 3) identificazione dei disturbi concomitanti. In pratica, tutti questi compiti vengono risolti contemporaneamente, poiché la decisione sull'importanza dell'iperuricemia e del trattamento dipende dalla risposta a tutte queste domande.

I più importanti nell'iperuricemia sono i risultati di un test delle urine per l'acido urico. Con indicazioni di una storia di urolitiasi, vengono mostrate un'immagine panoramica della cavità addominale e una pielografia endovenosa. Se vengono rilevati calcoli renali, può essere utile testare l'acido urico e altri componenti. Nella patologia delle articolazioni, è consigliabile esaminare il liquido sinoviale e produrre radiografie delle articolazioni. Se c'è una storia di esposizione al piombo, può essere necessario determinare l'escrezione di piombo nelle urine dopo l'infusione di calcio-EDTA per diagnosticare la gotta associata ad avvelenamento da piombo. Se si sospetta un aumento della produzione di acido urico, può essere indicata la determinazione dell'attività dell'ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi e dell'FRPP sintetasi negli eritrociti.

Gestione dei pazienti con iperuricemia asintomatica. La questione della necessità di trattare i pazienti con iperuricemia asintomatica non ha una risposta chiara. Di norma, il trattamento non è richiesto, a meno che: 1) il paziente non presenti reclami; 2) nessuna storia familiare di gotta, nefrolitiasi o insufficienza renale; o 3) l'escrezione di acido urico non è troppo elevata (più di 1100 mg/die).

Altri disturbi del metabolismo delle purine, accompagnati da iperuricemia e gotta. Carenza di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi. L'ipoxantinaguanina fosforibosiltransferasi catalizza la conversione dell'ipoxantina in acido inosico e della guanina in guanosina. Il donatore di fosforibosile è FRPP. L'insufficienza di ipoxantporta a una diminuzione del consumo di FRPP, che si accumula in concentrazioni superiori al normale. L'eccesso di FRPP accelera la biosintesi delle purine di nuovo e di conseguenza aumenta la produzione di acido urico.

La sindrome di Lesch-Nyhan è una malattia legata all'X. Un caratteristico disturbo biochimico in esso è una pronunciata carenza di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi. I pazienti presentano iperuricemia ed eccessiva iperproduzione di acido urico. Inoltre, sviluppano peculiari disturbi neurologici caratterizzati da automutilazione, coreoatetosi, spasticità muscolare, crescita e ritardo mentale. La frequenza di questa malattia è stimata in 1:100.000 nati.

Circa lo 0,5-1,0% dei pazienti adulti affetti da gotta con produzione eccessiva di acido urico rivela un deficit parziale di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi. Di solito, l'artrite gottosa si manifesta in giovane età (15-30 anni), la frequenza della nefrolitiasi da acido urico è elevata (75%), a volte si uniscono alcuni sintomi neurologici, tra cui disartria, iperreflessia, compromissione della coordinazione e / o ritardo mentale. La malattia è ereditata come tratto legato all'X, quindi viene trasmessa agli uomini da portatrici femmine.

L'enzima la cui carenza causa questa malattia (ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi) è di notevole interesse per i genetisti. Con la possibile eccezione della famiglia del gene della globina, il locus dell'ipoxantina fosforibosiltransferasi è il singolo gene umano più studiato.

L'ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi umana è stata purificata in uno stato omogeneo ed è stata determinata la sua sequenza di amminoacidi. Normalmente, il suo peso molecolare relativo è 2470 e la subunità consiste di 217 residui di amminoacidi. L'enzima è un tetramero costituito da quattro subunità identiche. Esistono anche quattro forme varianti di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi. In ciascuno di essi, la sostituzione di un amminoacido porta alla perdita delle proprietà catalitiche della proteina o ad una diminuzione della concentrazione costante dell'enzima a causa di una diminuzione della sintesi o dell'accelerazione del decadimento della proteina mutante .

Una sequenza di DNA complementare all'RNA messaggero (mRNA) che codifica per la gyloxanthinguanina fosforibosiltransferasi è stata clonata e decifrata. Come sonda molecolare, questa sequenza è stata utilizzata per identificare lo stato di portamento nelle donne a rischio, che non potevano essere rilevate con metodi convenzionali di portamento. Il gene umano è stato trasferito in un topo mediante un trapianto di midollo osseo infettato da un vettore retrovirus. L'espressione dell'ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi umana nel topo così trattato è stata determinata con certezza. Recentemente è stata ottenuta anche una linea transgenica di topi, in cui l'enzima umano è espresso negli stessi tessuti dell'uomo.

Le concomitanti anomalie biochimiche che causano le manifestazioni neurologiche pronunciate della sindrome di Lesch-Nyhan non sono state sufficientemente decifrate. L'esame post mortem del cervello dei pazienti ha mostrato segni di un difetto specifico nelle vie dopaminergiche centrali, specialmente nei gangli della base e nucleo accumbens . Dati importanti in vivo sono stati ottenuti mediante tomografia a emissione di positroni (PET) eseguita in pazienti con deficit di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi. Nella maggior parte dei pazienti esaminati con questo metodo, è stata rivelata una violazione del metabolismo del 2 "-fluoro-desossiglucosio nel nucleo caudato. La relazione tra la patologia del sistema nervoso dopaminergico e la violazione del metabolismo delle purine rimane poco chiara.

L'iperuricemia, dovuta al deficit parziale o completo dell'ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, risponde con successo all'azione dell'allopurinolo, un inibitore della xantina ossidasi. In questo caso, un piccolo numero di pazienti forma calcoli di xantina, ma la maggior parte di loro con calcoli renali e gotta viene curata. Non ci sono trattamenti specifici per i disturbi neurologici nella sindrome di Lesch-Nyhan.

Varianti di FRPP sintetasi. Sono state identificate diverse famiglie i cui membri avevano una maggiore attività dell'enzima sintetasi FRPP. Tutti e tre i tipi noti dell'enzima mutante hanno una maggiore attività, che porta ad un aumento della concentrazione intracellulare di FRPP, un'accelerazione della biosintesi delle purine e un aumento dell'escrezione di acido urico. Questa malattia è anche ereditata come tratto legato all'X. Come con la carenza parziale di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, la gotta si sviluppa solitamente in questa patologia nel secondo o terzo 10 anni di vita e spesso si formano calcoli di acido urico. In diversi bambini, l'aumento dell'attività della sintetasi FRPP è stata combinata con la sordità nervosa.

Altri disturbi del metabolismo delle purine.Carenza di adenina fosforibosiltransferasi. L'adenina fosforibosil transferasi catalizza la conversione dell'adenina in AMP. La prima persona che è stata trovata carente di questo enzima era eterozigote per questo difetto e non aveva sintomi clinici. Poi si è scoperto che l'eterozigosi per questo tratto è abbastanza diffusa, probabilmente con una frequenza di 1:100. Attualmente sono stati identificati 11 omozigoti per questo deficit enzimatico, in cui i calcoli renali erano costituiti da 2,8-diossiadenina. A causa della somiglianza chimica, la 2,8-diossiadenina viene facilmente confusa con l'acido urico, quindi a questi pazienti è stata inizialmente diagnosticata erroneamente la nefrolitiasi dell'acido urico.

Deficit di xantina ossidasi . La xantina ossidasi catalizza l'ossidazione dell'ipoxantina a xantina, della xantina ad acido urico e dell'adenina a 2,8-diossiadenina. La xantinuria, il primo disturbo congenito del metabolismo delle purine, decifrato a livello enzimatico, è dovuto a un deficit di xantina ossidasi. Di conseguenza, i pazienti con xantinuria mostrano ipouricemia e ipouricaciduria, nonché un'aumentata escrezione urinaria di ossipurine-ipoxantina e xantina. La metà dei pazienti non si lamenta e in 1/3 dei calcoli di xantina si formano nel tratto urinario. Diversi pazienti hanno sviluppato miopatia e tre hanno sviluppato poliartrite, che potrebbe essere una manifestazione di sinovite indotta da cristalli. Nello sviluppo di ciascuno dei sintomi, la precipitazione della xantina è di grande importanza.

In quattro pazienti, il deficit congenito di xantina ossidasi è stato combinato con il deficit congenito di solfato ossidasi. Il quadro clinico nei neonati era dominato da una grave patologia neurologica, tipica del deficit isolato di solfato ossidasi. Nonostante il fatto che la deficienza del cofattore molibdato necessario per il funzionamento di entrambi gli enzimi fosse postulata come difetto principale, il trattamento con molibdato di ammonio era inefficace. Un paziente che era completamente in nutrizione parenterale ha sviluppato una malattia che simula una carenza combinata di xantina ossidasi e solfato ossidasi. Dopo il trattamento con molibdato di ammonio, la funzione degli enzimi è stata completamente normalizzata, il che ha portato alla guarigione clinica.

Deficit di mioadenilato deaminasi . La mioadenilato deaminasi, un isoenzima dell'adenilato deaminasi, si trova solo nel muscolo scheletrico. L'enzima catalizza la conversione dell'adenilato (AMP) in acido inosico (IMF). Questa reazione è parte integrante del ciclo dei nucleotidi purinici e, a quanto pare, è importante per mantenere i processi di produzione e utilizzazione dell'energia nel muscolo scheletrico.

La carenza di questo enzima è determinata solo nel muscolo scheletrico. La maggior parte dei pazienti sperimenta mialgia, spasmi muscolari e affaticamento durante l'esercizio. Circa 1/3 dei pazienti lamenta debolezza muscolare anche in assenza di esercizio. Alcuni pazienti non si lamentano.

La malattia di solito si manifesta durante l'infanzia e l'adolescenza. I sintomi clinici con esso sono gli stessi della miopatia metabolica. I livelli di creatinina chinasi sono elevati in meno della metà dei casi. Gli studi elettromiografici e l'istologia convenzionale dei campioni di biopsia muscolare rivelano cambiamenti aspecifici. Presumibilmente, il deficit di adenilato deaminasi può essere diagnosticato sulla base dei risultati di un test di performance dell'avambraccio ischemico. Nei pazienti con carenza di questo enzima, la produzione di ammoniaca è ridotta perché la deaminazione dell'AMP è bloccata. La diagnosi dovrebbe essere confermata dalla determinazione diretta dell'attività dell'AMP-deaminasi in una biopsia del muscolo scheletrico, poiché la ridotta produzione di ammoniaca durante il lavoro è caratteristica anche di altre miopatie. La malattia progredisce lentamente e nella maggior parte dei casi porta a un calo delle prestazioni. Non esiste una terapia specifica efficace.

Deficit di adenil succinasi . I pazienti con deficit di adenilsuccinasi sono ritardati mentali e spesso soffrono di autismo. Inoltre, soffrono di convulsioni convulsive, il loro sviluppo psicomotorio è ritardato e si notano numerosi disturbi del movimento. L'escrezione urinaria di succinilaminoimidazolo carbossamidriboside e succiniladenosina è aumentata. La diagnosi viene stabilita rilevando un'assenza parziale o completa di attività enzimatica nel fegato, nei reni o nei muscoli scheletrici. Nei linfociti e nei fibroblasti, viene determinata la sua parziale insufficienza. La prognosi è sconosciuta e non è stato sviluppato alcun trattamento specifico.

TP Harrison. principi di medicina interna.traduzione d.m.s. AV Suchkova, Ph.D. NN Zavadenko, Ph.D. D. G. Katkovskij

Capitolo 9

L'alcolismo è accompagnato da una significativa violazione del metabolismo delle purine.

Patogenesi. L'alcolismo induce iperuricemia in vari modi. Molte bevande alcoliche (birra, vini rossi) sono esse stesse una ricca fonte di purine, i precursori metabolici dell'acido urico. L'iperlipidemia e l'accumulo di acido lattico nel sangue che sono caratteristici dell'eccesso di alcol inibiscono la secrezione di acido urico nei tubuli renali, che porta ad un aumento rapido ma a breve termine del livello di acido urico nel sangue. L'abuso cronico di alcol contribuisce ad un aumento della formazione di acido urico nei tessuti, che può essere accompagnato da iperuricemia persistente e iperuricosuria. Anche l'emolisi cronica, caratteristica dell'alcolismo viscerale, è considerata un'ulteriore causa di iperuricemia.

La disidratazione osservata nell'alcolismo e la tendenza all'acidosi metabolica favoriscono la deposizione (precipitazione) di urati nei tessuti molli, cartilagine articolare, epifisi delle ossa, reni, seguita da infiammazione asettica. Istologicamente un nodulo gottoso (tofus) consiste in un accumulo di cristalli di urato circondati da un infiltrato infiammatorio (cellule giganti, polimorfiche, leucociti nucleati, monociti, linfociti).

Clinica. La violazione del metabolismo delle purine nell'alcolismo è spesso asintomatica, raramente manifestata da nefrolitiasi uratica, gotta alcolica.

L'iperuricemia asintomatica transitoria (transitoria) si trova in una fase iniziale dell'alcolismo nel 30-50% dei pazienti. L'iperuricemia si sviluppa sullo sfondo dell'eccesso di alcol in parallelo con una diminuzione dell'escrezione di acido urico nelle urine, di solito ha un carattere moderato. In questo caso, le manifestazioni cliniche, di regola, sono assenti. Dopo 1-2 settimane di sospensione, l'escrezione di acido urico nelle urine aumenta, il livello di acido urico nel sangue si normalizza fino al successivo eccesso di alcol. L'identificazione dell'iperuricemia transitoria (curtosi-dipendente) è importante per la diagnosi di alcolismo e la verifica dell'astinenza.

L'iperuricemia persistente asintomatica è più spesso osservata con l'abuso prolungato di alcol, in combinazione con l'iperuricosuria. Il significato clinico non è stato stabilito. Vengono forniti dati sulla possibilità della sua trasformazione in nefrolitiasi, gotta.

La gotta alcolica è più caratteristica dell'alcolismo, combinata con l'obesità. Le esacerbazioni della malattia sono provocate dall'eccesso di alcol. La gotta si manifesta con sindrome articolare, tofi, danno renale, iperuricemia persistente (più di 10 mg%).

L'artrite gottosa acuta si sviluppa sullo sfondo di brividi, spesso febbre (38-39 °), di solito colpisce le prime articolazioni metatarso-falangee (soprattutto spesso l'alluce). I dolori sono insopportabili, lancinanti, brucianti in natura, persistono a riposo. L'area dell'articolazione è edematosa, la pelle sopra di essa è brillantemente iperemica (i confini dell'iperemia sono indistinti), qualsiasi movimento e persino tocco è fortemente doloroso. Oltre alla febbre, vengono rilevate leucocitosi neutrofila moderata e una forte accelerazione della VES (fino a 50-70 mm / h). L'attacco di solito dura diverse ore (non più di 1 giorno). Quindi il dolore e il gonfiore diminuiscono, l'iperemia viene sostituita dalla cianosi, il prurito si unisce e la desquamazione appare nell'area articolare.

L'artrite gottosa cronica si manifesta con un danno asimmetrico alle articolazioni (piedi, meno spesso - dita, caviglie, ginocchia, gomiti) sotto forma di rigidità, gonfiore persistente, con dolore e scricchiolio durante il movimento. Nonostante la significativa deformità, la funzione delle articolazioni rimane indisturbata per lungo tempo, le contratture e l'anchilosi si sviluppano raramente. Sintomi radiografici specifici della gotta includono erosioni epifisarie marginali (usure) dovute alla sostituzione del tessuto osseo con tofi (il sintomo del "pugno", strutture cellulari e cistiche nelle epifasi).

Tophi (accumuli di composti di acido urico nei tessuti molli) - un segno patognomonico di gotta cronica - sono formazioni dense (cartilaginee) di colore bianco, crema o giallo, mobili, non saldate ai tessuti circostanti, con una superficie liscia, a volte granulare, di solito indolore. Periodicamente - dopo un eccesso alcolico - i tofi si infiammano. Allo stesso tempo compaiono dolori, iperemia della pelle che li circonda, il loro contenuto sfonda le fistole risultanti sotto forma di una massa bianca, friabile o cagliata. Localizzazione preferita di tofi: padiglioni auricolari, piedi, superficie estensore delle articolazioni del gomito e del ginocchio.

La nefropatia gottosa si manifesta con varie forme di danno renale, spesso determinando la prognosi. Dall'uremia, il 20-25% dei pazienti con gotta muore.

Calcoli renali (nefrolitiasi da urati)- la forma più comune di nefropatia gottosa - osservata nel 40-75% dei pazienti con gotta, spesso prima della sindrome articolare e della comparsa di tofi di diversi anni, più spesso si unisce allo sfondo della gotta cronica. Caratterizzato da ripetute coliche renali con macroematuria, persistente acidificazione delle urine (pH< 5) в сочетании с гиперурикозурией, превышающей норму (400-600 мг/сут) в 1,5-3 раза. В 10-15% случаев уратные конкременты рентгенонегативны - более надежно выявляются при УЗИ. Уратный нефролитиаз осложняется обструктивным пиелонефритом, гидронефрозом, почечной паренхиматозной гипертонией. Его исходом является терминальная уремия вследствие сморщивания почечной ткани.

Nefrite interstiziale cronica- una successiva manifestazione di nefropatia, unendosi sullo sfondo della gotta cronica. Soprattutto spesso combinato con più tophi. Si manifesta clinicamente con una sindrome urinaria moderatamente pronunciata (con proteinuria inferiore a 2 g / die, leucocituria intermittente e microematuria) e una violazione precoce, spesso isolata, della capacità di concentrazione dei reni - una diminuzione della densità relativa delle urine, poliuria , nicturia. Più di 1/3 dei pazienti ha ipertensione arteriosa. Di solito non vengono rilevati calcoli e batteriuria. La reazione dell'urina è acida, viene rilevata iperuricosuria. Con l'aggiunta di CRF che progredisce lentamente, l'escrezione di acido urico diminuisce, il che contribuisce ad un ulteriore aumento dell'iperuricemia, aggravando la progressione del processo renale. Una biopsia renale nello stroma rivela noduli gottosi, degenerazione e atrofia dei nefrociti, ostruzione parziale dei tubuli renali prossimali da parte di cristalli di urato e pronunciata nefroangiosclerosi. Inoltre, vengono spesso rilevati cambiamenti glomerulari caratteristici dell'alcolismo cronico: proliferazione focale e sclerosi del mesangio con deposizione di IgA e C 3 in esso.

Blocco dell'acido urico dei reni- la forma più rara di nefropatia gottosa. È caratterizzata da iperuricemia che raggiunge un livello critico (più di 18-20 mg%) con un quadro clinico di insufficienza renale acuta oligurica. Può essere provocato da eccesso alcolico sullo sfondo di fame, emolisi, miopatia.

Diagnostica. La diagnosi di gotta si basa su una combinazione di manifestazioni cliniche caratteristiche con iperuricemia grave persistente. Di grande importanza diagnostica è la rilevazione delle tipiche alterazioni ossee durante l'esame radiografico (doppie usure, il sintomo del "punch") e l'identificazione di cristalli di urato nel tofu puntato, liquido sinoviale. Nella diagnosi differenziale, l'artrite gottosa dovrebbe essere distinta dall'artrite reumatoide, dalla sindrome di Reiter, dai reumatismi, dal flemmone e dall'erisipela. Di grande importanza pratica è la distinzione tra gotta e iperuricemia secondaria. Quest'ultimo complica tumori maligni (tumori, linfomi), emoblastosi, eritremia, emolisi, insufficienza renale cronica, nefropatia analgesica, abuso a lungo termine di saluretici, salicilati, psoriasi, sarcoidosi, intossicazione cronica (piombo, berillio), trattamento a lungo termine con glucocorticoidi, radiazioni e chemioterapia per la leucemia.

Trattamento. L'iperuricemia moderata asintomatica di solito non richiede terapia medica. I livelli di acido urico si normalizzano con l'astinenza se combinati con una dieta a basso contenuto di purine e di grassi. Un prerequisito è il regime alimentare: bere molti liquidi (2-4 2,5 litri di liquidi al giorno) e l'introduzione di alcali - bicarbonato di sodio (fino a 7 g / giorno), acque minerali alcaline, citrati (succo di limone, uralite) .

Nel trattamento della gotta, la scelta del farmaco è determinata dalla sua forma, dalle caratteristiche dei disturbi del metabolismo delle purine (entità dell'uricosuria), dalla gravità del danno renale e dalla malattia epatica alcolica. Per alleviare l'artrite gottosa acuta, la colchicina (5-6 mg/die) è la più efficace. In presenza di controindicazioni (CRF, insufficienza cardiaca), vengono utilizzati butadion, indometacina (farmaci controindicati nell'esacerbazione dell'ulcera peptica), somministrazione intraarticolare di glucocorticoidi. Nella gotta cronica (compreso il coinvolgimento renale nella nefrolitiasi, nefrite interstiziale cronica), viene utilizzato un inibitore della xantina ossidasi, l'allopurinolo (milurite). La dose terapeutica è di 400-800 mg / die, la dose iniziale (di mantenimento) è di 200-300 mg. All'inizio del trattamento, per prevenire attacchi di artrite acuta (associati alla rapida mobilizzazione dell'urato dai tessuti), l'allopurinolo viene associato a colchicina (1,0-1,5 mg/die) ea un'abbondante bevanda alcalina. Con insufficienza renale cronica, malattia epatica alcolica, la dose di allopurinolo è ridotta di 2-3 volte. Il farmaco è controindicato nell'emocromatosi.

Gli agenti uricosurici - probenecid (1,2-3 g / die), anturan (300-400 mg / die), che riducono il riassorbimento e aumentano la secrezione di urato nelle urine, sono prescritti nel trattamento di una variante della gotta cronica, caratterizzata da bassa escrezione giornaliera di acido urico. Con iperuricosuria, nefrolitiasi, insufficienza renale cronica, questi farmaci sono controindicati. Probenecid o Anturan vengono utilizzati sullo sfondo di abbondanti bevande alcaline sotto il controllo dell'escrezione giornaliera di acido urico, che non dovrebbe aumentare più di 2 volte rispetto al livello iniziale (non superiore a 1200 mg / giorno). Un ulteriore aumento dell'uricosuria è pericoloso, in quanto può indurre la formazione di calcoli. Anturan è controindicato nell'ulcera peptica, malattia epatica alcolica avanzata.

La correzione dell'iperlipidemia, la nomina delle vitamine C, B 1 , B 2 , PP contribuiscono anche a una diminuzione del livello di acido urico nel sangue.

Malattia alcolica: danni agli organi interni nell'alcolismo / Kol. autori: Trayanova T. G., Nikolaev A. Yu., Vinogradova L. G., Zharkov O. B., Lukomskaya M. I., Moiseev V. S. / Ed. VS Moiseeva: Proc. indennità, - M.: Casa editrice di UDN, 1990.- 129 p., ill.

ISBN 5-209-00253-5

Vengono presi in considerazione i problemi della malattia-patologia alcolica, che si è recentemente diffusa in molti paesi e occupa il terzo posto tra le cause di morte e disabilità dopo le malattie cardiovascolari e oncologiche. Vengono trattate le principali questioni di patogenesi, clinica e diagnosi delle lesioni più comuni degli organi interni dell'eziologia alcolica, particolare attenzione è rivolta ai metodi di identificazione delle persone che abusano di alcol.

Per studenti, dottorandi, insegnanti di università mediche, medici.

Letteratura [spettacolo]

1. Banche PA Pancreatite. Per. dall'inglese - M .: Medicina, 1982.
2. Mukhin A.S. Malattia epatica alcolica: Dis. doc. Miele. Scienze - M., 1980.
3. Sumarokov A.V., Moiseev V.S. Cardiologia clinica.- M .: Medicina, 1986.
4. Tareev E. M., Mukhin A. S. Cardiopatia alcolica (cardiomiopatia alcolica) .- Cardiologia, 1977, n. 12, p. 17-32.
5. Simposio su alcol etilico e malattia.- Cliniche mediche del Nord America, 1984, v. 68, n. 1.

Elenco delle abbreviazioni [spettacolo]

AMF FMIGMF

InosinaGGFRTF

Ipoxantina guanina

Acido urico

Fig.10. Rappresentazione schematica del riutilizzo di ipoxantina e guanina (HGPRTF - l'enzima ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi)

L'essenza del riutilizzo è l'aggiunta di ribosio-5-fosfato ad adenina, guanina o ipoxantina e la formazione di AMP, GMP o IMP. Questa reazione è condotta da appropriate transferasi. L'esempio più caratteristico è il riutilizzo di ipoxantina e guanina sotto l'influenza dell'enzima ipoxantina-guanina-fosforibosil transferasi (HGPRTF) (Fig. 10). FRPP è utilizzato come fonte di ribosio-5 fosfato.

Violazione dello scambio di basi puriniche

Esistono tre disturbi principali del metabolismo delle purine: gotta (iperuricemia cronica), urolitiasi e sindrome di Lesch-Nyhan.

Gotta

Se la produzione di acido urico nel corpo supera la sua escrezione, si sviluppa una condizione chiamata iperuricemia. Quando l'iperuricemia diventa cronica, si dice che abbia la gotta. L'acido urico si trova nel sangue sotto forma dei suoi sali, l'urato di sodio. La solubilità degli urati nel plasma sanguigno è bassa e quando viene superata la soglia di solubilità nel plasma si formano cristalli. Si depositano nei tessuti molli, nelle articolazioni, formano fusibili - nodi gottosi nelle piccole articolazioni, tendini, cartilagine, pelle. Gli urati che si accumulano nella sostanza intercellulare vengono fagocitati per qualche tempo, tuttavia i fagociti non sono in grado di distruggere l'anello purinico. Alla fine, questo porta alla morte dei fagociti stessi, al rilascio di enzimi lisosomiali e allo sviluppo di una reazione infiammatoria acuta - si sviluppa l'artrite gottosa. Nel 50-75% dei casi, il primo sintomo della malattia è un lancinante dolore notturno agli alluci.

La gotta colpisce lo 0,3-1,7% della popolazione adulta del mondo, il rapporto tra uomini e donne colpiti è di 20: 1.

Per molto tempo la gotta è stata considerata una "malattia dei buongustai", ma ora l'attenzione dei ricercatori si è spostata su un cambiamento nell'attività degli enzimi del metabolismo delle purine:

aumento dell'attività FRPP sintetasi - porta a un'eccessiva sintesi di purine

diminuzione dell'attività ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi (HGPRTF) - per questo motivo, PRPP non viene utilizzato nel legame delle basi azotate

ny, ma entra nella prima reazione della sintesi delle purine. Di conseguenza, la quantità di purine che vengono distrutte aumenta e allo stesso tempo aumenta la loro formazione.

Entrambi questi disturbi sono recessivi e legati all'X.

Il trattamento della gotta si riduce a una diminuzione dell'assunzione di precursori dell'acido urico dal cibo e una diminuzione della sua formazione nel corpo. Ciò implica l'adesione alla dieta più rigorosa per un tempo molto lungo, l'esclusione dalla dieta di alimenti contenenti molte basi puriniche: caffè, tè, cioccolato, prodotti a base di carne, fegato, vino rosso. Alle cure mediche

attività. Succede, in senso figurato, inibizione suicidaria. Di conseguenza, la xantina non viene convertita in acido urico e l'ipoxantina e la xantina sono più solubili in acqua e vengono escrete più facilmente nelle urine.

Oltre all'allopurinolo, vengono utilizzati farmaci che aumentano l'escrezione di acido urico da parte dei reni: anturan, tsinhofen.

Malattia di urolitiasi

L'urolitiasi è la formazione di cristalli (calcoli) nel tratto urinario. In generale, i cristalli possono avere una natura diversa: il 70-75% dei pazienti con urolitiasi ha calcoli di acido ossalico (ossalati), 15% - acido urico, 10% - fosfato di calcio, carbonato, calcoli di cistina.

In circa la metà dei pazienti con gotta, i calcoli urinari si depositano nel tratto urinario. Sono particolarmente presenti nei tubuli distali e nei dotti collettori. La causa della deposizione di cristalli di acido urico è l'iperuricemia e l'aumentata escrezione di urato nelle urine. Il numero di calcoli aumenta soprattutto con l'acidificazione delle urine a seguito del consumo di cibo per animali, che

sotto forma di acido urico, che è 17 volte meno solubile dei suoi sali. Dato che anche il normale pH delle urine è compreso tra 5,3 e 6,5, è facile immaginare quanto acido urico possa cristallizzare nei tubuli renali.

Il trattamento della malattia, come nella gotta, consiste nel limitare l'assunzione di basi puriniche e prevenire la formazione di acido urico. Inoltre, si raccomanda una dieta a base vegetale, che porta all'alcalinizzazione delle urine, che aumenta la proporzione di più urati idrosolubili.

William N. Kelley, Thomas D. Patella

Con il termine "gotta" si intende un gruppo di malattie che, nel loro pieno sviluppo, si manifestano con: 1) un aumento del livello degli urati nel siero; 2) attacchi ripetuti di caratteristica artrite acuta, in cui si possono trovare cristalli di urato di sodio monoidrato monoidrato nei leucociti dal liquido sinoviale; 3) grandi depositi di urato monosodico monoidrato (tophi), principalmente all'interno e attorno alle articolazioni delle estremità, che a volte portano a grave zoppia e deformità articolari; 4) danni ai reni, inclusi tessuti interstiziali e vasi sanguigni; 5) la formazione di calcoli renali dall'acido urico. Tutti questi sintomi possono manifestarsi sia separatamente che in varie combinazioni.

Prevalenza ed epidemiologia. Un aumento assoluto del livello di urato nel siero si dice quando supera il limite di solubilità dell'urato di sodio monosostituito in questo ambiente. Ad una temperatura di 37 ° C, si forma una soluzione satura di urato nel plasma ad una concentrazione di circa 70 mg / l. Un livello più alto significa sovrasaturazione in senso fisico-chimico. La concentrazione sierica di urato è relativamente aumentata quando supera il limite superiore di un intervallo normale fissato arbitrariamente, solitamente calcolato come il livello medio di urato sierico più due deviazioni standard in una popolazione di individui sani raggruppati per età e sesso. Secondo la maggior parte degli studi, il limite superiore negli uomini è 70 e nelle donne - 60 mg / l. Da un punto di vista epidemiologico, la concentrazione di urato in. livelli sierici superiori a 70 mg/l aumentano il rischio di artrite gottosa o nefrolitiasi.

I livelli di urato sono influenzati dal sesso e dall'età. Prima della pubertà, sia nei ragazzi che nelle ragazze, la concentrazione sierica di urato è di circa 36 mg/l, dopo la pubertà nei ragazzi aumenta più che nelle ragazze. Negli uomini raggiunge un plateau dopo i 20 anni e poi rimane stabile. Nelle donne di età compresa tra 20 e 50 anni, la concentrazione di urato è mantenuta a un livello costante, ma con l'inizio della menopausa aumenta e raggiunge il livello tipico degli uomini. Si ritiene che queste fluttuazioni di età e sesso siano associate a una differenza nella clearance renale dell'urato, che è ovviamente influenzata dal contenuto di estrogeni e androgeni. Altri parametri fisiologici sono correlati alla concentrazione sierica di urato, come l'altezza, il peso corporeo, i livelli di azoto ureico e di creatinina e la pressione sanguigna. Livelli elevati di urato sierico sono anche associati ad altri fattori, come temperatura ambiente elevata, consumo di alcol, status sociale elevato o istruzione.

L'iperuricemia, secondo una definizione o un'altra, si riscontra nel 2-18% della popolazione. In uno dei gruppi esaminati di pazienti ospedalizzati, concentrazioni sieriche di urato superiori a 70 mg/l si sono verificate nel 13% degli uomini adulti.

La frequenza e la prevalenza della gotta è inferiore a quella dell'iperuricemia. Nella maggior parte dei paesi occidentali, l'incidenza della gotta è di 0,20-0,35 per 1000 persone, il che significa che colpisce lo 0,13-0,37% della popolazione totale. La prevalenza della malattia dipende sia dal grado di aumento dei livelli sierici di urato sia dalla durata di questa condizione. A questo proposito, la gotta è principalmente una malattia degli uomini anziani. Le donne rappresentano solo il 5% dei casi. Nel periodo prepuberale, i bambini di entrambi i sessi raramente si ammalano. La forma abituale della malattia si manifesta solo occasionalmente prima dei 20 anni e il picco di incidenza si verifica nel quinto decimo anniversario di vita.

Eredità. Negli Stati Uniti si riscontra una storia familiare nel 6-18% dei casi di gotta e in un'indagine sistematica questa cifra è già del 75%. È difficile determinare con precisione il tipo di ereditarietà a causa dell'influenza dei fattori ambientali sulla concentrazione sierica di urato. Inoltre, l'identificazione di diverse cause specifiche di gotta suggerisce che essa rappresenta una manifestazione clinica comune di un gruppo eterogeneo di malattie. Di conseguenza, è difficile analizzare la natura dell'eredità dell'iperuricemia e della gotta, non solo nella popolazione, ma anche all'interno della stessa famiglia. Due cause specifiche di gotta, il deficit di ipoxantinaguanina fosforibosiltransferasi e l'iperattività della 5-fosforibosil-1-pirofosfato sintetasi, sono legate all'X. In altre famiglie, l'ereditarietà segue un modello autosomico dominante. Ancora più spesso, gli studi genetici indicano un'eredità multifattoriale della malattia.

Manifestazioni cliniche. La completa evoluzione naturale della gotta passa attraverso quattro fasi: iperuricemia asintomatica, artrite gottosa acuta, periodo intercritico e depositi gottosi cronici nelle articolazioni. La nefrolitiasi può svilupparsi in qualsiasi fase tranne la prima.

Iperuricemia asintomatica. Questo è lo stadio della malattia in cui il livello di urato sierico è elevato, ma non sono ancora presenti sintomi di artrite, depositi artritici nelle articolazioni o calcoli di acido urico. Negli uomini a rischio di gotta classica, l'iperuricemia inizia alla pubertà, mentre nelle donne a rischio di solito non compare fino alla menopausa. Al contrario, con alcuni difetti enzimatici (vedi sotto), l'iperuricemia è determinata già dal momento della nascita. Sebbene l'iperuricemia asintomatica possa persistere per tutta la vita del paziente senza complicazioni apparenti, la tendenza alla sua transizione verso l'artrite gottosa acuta aumenta in funzione del suo livello e della sua durata. Il rischio di nefrolitiasi aumenta anche con l'aumento dell'urato sierico e si correla con l'escrezione di acido urico. Sebbene l'iperuricemia sia presente in quasi tutti i pazienti con gotta, solo il 5% circa di quelli con iperuricemia sviluppa mai la malattia.

Lo stadio dell'iperuricemia asintomatica termina con il primo attacco di artrite gottosa o nefrolitiasi. Nella maggior parte dei casi, l'artrite precede la nefrolitiasi, che si sviluppa dopo 20-30 anni di iperuricemia persistente. Tuttavia, nel 10-40% dei pazienti, la colica renale si verifica prima del primo attacco di artrite.

Artrite gottosa acuta. La manifestazione primaria della gotta acuta è inizialmente un'artrite estremamente dolorosa, di solito in una delle articolazioni con scarsi sintomi generali, ma in seguito diverse articolazioni sono coinvolte nel processo sullo sfondo di uno stato febbrile. La percentuale di pazienti in cui la gotta si manifesta immediatamente come poliartrite non è stata stabilita con precisione. Secondo alcuni autori raggiunge il 40%, ma la maggior parte ritiene che non superi il 3-14%. La durata degli attacchi è variabile, ma comunque limitata, sono intervallati da periodi asintomatici. In almeno la metà dei casi, il primo attacco inizia nell'articolazione dell'osso metatarsale del primo dito. Alla fine, il 90% dei pazienti sperimenta attacchi di dolore acuto alle articolazioni del primo dito (gotta).

L'artrite gottosa acuta è una malattia prevalentemente delle gambe. Più distale è la sede della lesione, più tipiche sono le convulsioni. Dopo il primo dito, le articolazioni delle ossa metatarsali, della caviglia, delle ossa del tallone, delle ossa del ginocchio, delle ossa del polso, delle dita e dei gomiti sono coinvolte nel processo. Raramente compaiono attacchi di dolore acuto alle articolazioni della spalla e dell'anca, alle articolazioni della colonna vertebrale, sacroiliaca, sternoclavicolare e della mascella inferiore, ad eccezione delle persone con una malattia lunga e grave. A volte si sviluppa una borsite gottosa e molto spesso le borse delle articolazioni del ginocchio e del gomito sono coinvolte nel processo. Prima del primo attacco acuto di gotta, i pazienti possono avvertire un dolore costante con esacerbazioni, ma più spesso il primo attacco è inaspettato e ha un carattere "esplosivo". Di solito inizia di notte, il dolore nell'articolazione infiammata è estremamente forte. Un attacco può essere provocato da una serie di cause specifiche, come traumi, alcol e alcuni farmaci, errori dietetici o interventi chirurgici. Entro poche ore, l'intensità del dolore raggiunge il suo apice, accompagnato da segni di progressiva infiammazione. Nei casi tipici, la reazione infiammatoria è così pronunciata da suggerire un'artrite purulenta. Le manifestazioni sistemiche possono includere febbre, leucocitosi e sedimentazione accelerata degli eritrociti. Difficile aggiungere qualcosa alla classica descrizione della malattia data da Syndenham:

“Il paziente va a letto e si addormenta in buona salute. Verso le due del mattino si sveglia per un dolore acuto al primo dito del piede, meno spesso al calcagno, all'articolazione della caviglia o alle ossa metatarsali. Il dolore è lo stesso di una lussazione e si aggiunge la sensazione di una doccia fredda. Quindi iniziano i brividi e i tremori, la temperatura corporea aumenta leggermente. Il dolore, inizialmente lieve, sta peggiorando. Man mano che si intensifica, aumentano i brividi e il tremore. Dopo qualche tempo raggiungono il massimo, diffondendosi alle ossa e ai legamenti del tarso e del metatarso. Si unisce una sensazione di distorsione e rottura dei legamenti: dolore lancinante, sensazione di pressione e scoppio. Le articolazioni colpite diventano così sensibili da non poter sopportare il tocco del lenzuolo o l'urto dei passi altrui. La notte trascorre tra tormenti e insonnia, cercando di mettere comodamente la gamba dolorante e cercando costantemente una posizione del corpo che non provochi dolore; il lancio dura quanto il dolore nell'articolazione interessata e si intensifica con l'esacerbazione del dolore, quindi tutti i tentativi di cambiare la posizione del corpo e la gamba dolorante sono vani.

Il primo attacco di gotta indica che la concentrazione di urato nel siero è stata a lungo elevata a tal punto che grandi quantità si sono accumulate nei tessuti.

periodo intercritico. Gli attacchi di gotta possono durare uno o due giorni o diverse settimane, ma di solito si interrompono spontaneamente. Non ci sono conseguenze e la guarigione sembra completa. C'è una fase asintomatica chiamata periodo intercritico. Durante questo periodo, il paziente non mostra alcun disturbo, il che ha valore diagnostico. Se in circa il 7% dei pazienti il ​​secondo attacco non si verifica affatto, in circa il 60% la malattia si ripresenta entro 1 anno. Tuttavia, il periodo intercritico può durare fino a 10 anni e terminare con attacchi ripetuti, ciascuno dei quali diventa sempre più lungo, e le remissioni sono sempre meno complete. Con gli attacchi successivi, di solito diverse articolazioni sono coinvolte nel processo, gli attacchi stessi diventano più gravi e prolungati e sono accompagnati da uno stato febbrile. In questa fase, la gotta può essere difficile da differenziare da altri tipi di artrite, come l'artrite reumatoide. Meno comunemente, la poliartrite cronica senza remissione si sviluppa immediatamente dopo il primo attacco.

Accumuli di urato e artrite gottosa cronica. Nei pazienti non trattati, il tasso di produzione di urato supera il tasso della sua eliminazione. Di conseguenza, la sua quantità aumenta e alla fine compaiono accumuli di cristalli di urato di sodio monosostituito nella cartilagine, nelle membrane sinoviali, nei tendini e nei tessuti molli. Il tasso di formazione di questi accumuli dipende dal grado e dalla durata dell'iperuricemia e dalla gravità del danno renale. Il luogo classico, ma non certo il più frequente, di accumulo è l'elica o l'antielica del padiglione auricolare (Fig. 309-1). I depositi gottosi sono spesso localizzati anche lungo la superficie ulnare dell'avambraccio sotto forma di sporgenze della sacca dell'articolazione del gomito (Fig. 309-2), lungo il tendine di Achille e in altre zone soggette a pressione. È interessante notare che nei pazienti con i depositi gottosi più pronunciati, l'arricciatura e l'antielica del padiglione auricolare sono levigate.

I depositi gottosi sono difficili da distinguere dai reumatoidi e da altri tipi di noduli sottocutanei. Possono ulcerare e secernare un fluido viscoso biancastro ricco di cristalli di urato monosodico. A differenza di altri noduli sottocutanei, i depositi gottosi raramente scompaiono spontaneamente, sebbene possano diminuire lentamente di dimensioni con il trattamento. La rilevazione nell'aspirato di cristalli di urato di sodio monosostituito (mediante microscopio polarizzatore) consente di classificare il nodulo come gottoso. I depositi gottosi raramente si infettano. Nei pazienti con noduli gottosi prominenti, gli attacchi acuti di artrite sembrano essere meno frequenti e meno gravi che nei pazienti senza questi depositi. I noduli gottosi cronici si formano raramente prima dell'inizio degli attacchi di artrite.

Riso. 309-1. Placca gottosa nell'elica del padiglione auricolare accanto al tubercolo dell'orecchio.

Riso. 309-2. Protrusione della sacca dell'articolazione del gomito in paziente con gotta. Puoi anche vedere accumuli di urato nella pelle e una leggera reazione infiammatoria.

Il successo del trattamento modifica l'evoluzione naturale della malattia. Con l'avvento di agenti antiiperuricemici efficaci, solo un piccolo numero di pazienti sviluppa evidenti depositi gottosi con danno articolare permanente o altri sintomi cronici.

Nefropatia. Questo o quel grado di disfunzione renale si osserva in quasi il 90% dei pazienti con artrite gottosa. Prima dell'introduzione dell'emodialisi cronica, il 17-25% dei pazienti con gotta moriva per insufficienza renale. La sua manifestazione iniziale può essere albumina o isostenuria. In un paziente con grave insufficienza renale, a volte è difficile determinare se è dovuta a iperuricemia o se l'iperuricemia è il risultato di un danno renale.

Sono noti diversi tipi di danni al parenchima renale. In primo luogo, è la nefropatia da urato, che è considerata il risultato della deposizione di cristalli di urato di sodio monosostituito nel tessuto interstiziale dei reni e, in secondo luogo, l'uropatia ostruttiva dovuta alla formazione di cristalli di acido urico nei dotti collettori, nella pelvi renale o ureteri, a seguito dei quali il deflusso di urina viene bloccato.

La patogenesi della nefropatia da urati è oggetto di aspre controversie. Nonostante i cristalli di urato di sodio monosostituito si trovino nel tessuto interstiziale dei reni di alcuni pazienti con gotta, sono assenti nei reni della maggior parte dei pazienti. Al contrario, i depositi di urato nell'interstizio dei reni si verificano in assenza di gotta, sebbene il significato clinico di questi depositi non sia chiaro. I fattori che possono contribuire alla formazione di depositi di urato nei reni non sono noti. Inoltre, nei pazienti con gotta c'era una stretta correlazione tra lo sviluppo della patologia renale e l'ipertensione. Spesso non è chiaro se l'ipertensione causi malattie renali o se i cambiamenti gottosi nei reni siano la causa dell'ipertensione.

L'uropatia ostruttiva acuta è una forma grave di insufficienza renale acuta causata dalla deposizione di cristalli di acido urico nei dotti collettori e negli ureteri. Allo stesso tempo, l'insufficienza renale correla più strettamente con l'escrezione di acido urico che con l'iperuricemia. Molto spesso, questa condizione si verifica in soggetti: 1) con una pronunciata iperproduzione di acido urico, specialmente sullo sfondo di leucemia o linfoma, sottoposti a chemioterapia intensiva; 2) con la gotta e un forte aumento dell'escrezione di acido urico; 3) (possibilmente) dopo uno sforzo fisico intenso, con rabdomiolisi o convulsioni. L'aciduria promuove la formazione di acido urico scarsamente solubile e non ionizzato e quindi può aumentare la precipitazione dei cristalli in ognuna di queste condizioni. All'autopsia si riscontrano precipitati di acido urico nel lume dei tubuli prossimali dilatati. Il trattamento volto a ridurre la formazione di acido urico, accelerare la minzione e aumentare la proporzione della forma ionizzata più solubile di acido urico (urato monosodico) porta a uno sviluppo inverso del processo.

Nefrolitiasi. Negli Stati Uniti, la gotta colpisce il 10-25% della popolazione, mentre il numero di persone con calcoli di acido urico è di circa lo 0,01%. Il principale fattore che contribuisce alla formazione di calcoli di acido urico è l'aumentata escrezione di acido urico. L'iperuricusaciduria può essere il risultato di gotta primaria, un disordine metabolico congenito che porta ad un aumento della produzione di acido urico, malattia mieloproliferativa e altri processi neoplastici. Se l'escrezione di acido urico nelle urine supera i 1100 mg / die, la frequenza della formazione di calcoli raggiunge il 50%. La formazione di calcoli di acido urico è correlata anche a concentrazioni elevate di urato sierico: a livelli di 130 mg/le oltre, il tasso di formazione di calcoli raggiunge circa il 50%. Altri fattori che contribuiscono alla formazione di calcoli di acido urico includono: 1) eccessiva acidità delle urine; 2) concentrazione di urina; 3) (probabilmente) una violazione della composizione dell'urina, che influisce sulla solubilità dell'acido urico stesso.

Nei pazienti con gotta si trovano più spesso calcoli contenenti calcio; la loro frequenza nella gotta raggiunge l'1-3%, mentre nella popolazione generale è solo dello 0,1%. Sebbene il meccanismo di questa associazione rimanga poco chiaro, l'iperuricemia e l'iperuricaciduria si riscontrano con alta frequenza nei pazienti con calcoli di calcio. I cristalli di acido urico potrebbero servire da nucleo per la formazione di calcoli di calcio.

Stati associati. I pazienti con gotta di solito soffrono di obesità, ipertrigliceridemia e ipertensione. L'ipertrigliceridemia nella gotta primaria è strettamente correlata all'obesità o al consumo di alcol e non direttamente all'iperuricemia. L'incidenza dell'ipertensione negli individui senza gotta è correlata all'età, al sesso e all'obesità. Quando questi fattori vengono presi in considerazione, risulta che non esiste una relazione diretta tra iperuricemia e ipertensione. L'aumento dell'incidenza del diabete è probabilmente dovuto anche a fattori come l'età e l'obesità piuttosto che direttamente all'iperuricemia. Infine, l'aumentata incidenza di aterosclerosi è spiegata dalla concomitante obesità, ipertensione, diabete e ipertrigliceridemia.

Un'analisi indipendente del ruolo di queste variabili indica la massima importanza dell'obesità. L'iperuricemia negli individui obesi sembra essere associata sia all'aumentata produzione che alla ridotta escrezione di acido urico. Il consumo cronico di alcol porta anche alla sua sovrapproduzione e all'escrezione insufficiente.

L'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico e l'amiloidosi raramente coesistono con la gotta. Le ragioni di questa associazione negativa sono sconosciute.

La gotta acuta dovrebbe essere sospettata in qualsiasi persona con insorgenza improvvisa di monoartrite, specialmente nelle articolazioni distali degli arti inferiori. In tutti questi casi è indicata l'aspirazione del liquido sinoviale. La diagnosi finale di gotta viene effettuata sulla base del rilevamento di cristalli di urato di sodio monosostituito nei leucociti dal liquido sinoviale dell'articolazione interessata mediante microscopia a luce polarizzante (Fig. 309-3). I cristalli hanno una tipica forma ad ago e birifrangenza negativa. Possono essere trovati nel liquido sinoviale di oltre il 95% dei pazienti con artrite gottosa acuta. L'incapacità di rilevare i cristalli di urato nel liquido sinoviale con una ricerca approfondita e il rispetto delle condizioni necessarie consente di escludere la diagnosi. I cristalli intracellulari hanno valore diagnostico, ma non escludono la possibilità della contemporanea esistenza di un altro tipo di artropatia.

La gotta può essere accompagnata da infezione o pseudogotta (deposizione di pirofosfato di calcio diidrato). Per escludere l'infezione, si dovrebbe colorare il liquido sinoviale secondo Gram e cercare di inoculare la flora. I cristalli di pirofosfato di calcio diidrato sono caratterizzati da una birifrangenza debolmente positiva e sono più rettangolari dei cristalli di urato monosodico. Con la microscopia a luce polarizzante, i cristalli di questi sali sono facilmente distinguibili. La puntura articolare con aspirazione del liquido sinoviale non deve essere ripetuta negli attacchi successivi, a meno che non si sospetti un'altra diagnosi.

L'aspirazione del liquido sinoviale conserva il suo valore diagnostico anche nei periodi intercritici asintomatici. Più di 2/3 degli aspirati dalle prime articolazioni metatarsali delle falangi digitali in pazienti con gotta asintomatica possono rilevare cristalli di urato extracellulare. Sono determinati in meno del 5% degli individui con iperuricemia senza gotta.

L'analisi del liquido sinoviale è importante anche per altri aspetti. Il numero totale di leucociti in esso può essere 1-70 109/lo più. Predominano i leucociti polimorfonucleati. Come in altri fluidi infiammatori, si trovano coaguli di mucina. La concentrazione di glucosio e acido urico corrisponde a quella nel siero.

Nei pazienti in cui non è possibile ottenere il liquido sinoviale o non è possibile rilevare i cristalli intracellulari, presumibilmente la diagnosi di gotta può essere fatta con sufficiente ragione se: 1) viene rilevata iperuricemia; 2) la classica sindrome clinica e 3) grave reazione alla colchicina. In assenza di cristalli o di questa triade altamente informativa, la diagnosi di gotta diventa ipotetica. Un notevole miglioramento nella risposta al trattamento con la colchicina è un forte argomento a favore della diagnosi di artrite gottosa, ma non è patognomonico.

Riso. 309-3. Cristalli di sodio urato monoidrato in un aspirato articolare.

L'artrite gottosa acuta dovrebbe essere differenziata dalla mono e dalla poliartrite di altre eziologie. La gotta è una manifestazione iniziale comune e molte malattie sono caratterizzate da dolore e gonfiore del primo dito. Questi includono infezione dei tessuti molli, artrite purulenta, infiammazione della capsula articolare sul lato esterno del primo dito, trauma locale, artrite reumatoide, artrite degenerativa con infiammazione acuta, sarcoidosi acuta, artrite psoriasica, pseudogotta, tendinite calcifica acuta, reumatismo palindromico, Malattia di Reiter e sporotricosi. A volte la gotta può essere confusa con cellulite, gonorrea, fibrosi plantare e calcaneare, ematoma ed endocardite batterica subacuta con embolizzazione o suppurazione. La gotta con coinvolgimento di altre articolazioni, come le ginocchia, deve essere differenziata dalla febbre reumatica acuta, dalla malattia da siero, dall'emartro e dal coinvolgimento delle articolazioni periferiche nella spondilite anchilosante o nell'infiammazione intestinale.

L'artrite gottosa cronica deve essere distinta dall'artrite reumatoide, dall'artrosi infiammatoria, dall'artrite psoriasica, dall'artrite enteropatica e dall'artrite periferica accompagnata da spondiloartropatie. Il sollievo spontaneo della monoartrite nella storia, i depositi gottosi, i tipici cambiamenti sulla radiografia e l'iperuricemia testimoniano a favore della gotta cronica. La gotta cronica può assomigliare ad altre artropatie infiammatorie. I trattamenti efficaci esistenti giustificano la necessità di sforzi per confermare o escludere la diagnosi.

Fisiopatologia dell'iperuricemia. Classificazione. L'iperuricemia si riferisce a segni biochimici e funge da condizione necessaria per lo sviluppo della gotta. La concentrazione di acido urico nei fluidi corporei è determinata dal rapporto tra i tassi di produzione ed eliminazione. Si forma durante l'ossidazione delle basi puriniche, che possono essere sia di origine esogena che endogena. Circa 2/3 dell'acido urico viene escreto nelle urine (300-600 mg/giorno) e circa 1/3 attraverso il tratto gastrointestinale, dove viene infine distrutto dai batteri. L'iperuricemia può essere dovuta a un aumento del tasso di produzione di acido urico, a una ridotta escrezione renale o a entrambi.

L'iperuricemia e la gotta possono essere suddivise in metaboliche e renali (Tabella 309-1). Con l'iperuricemia metabolica, la produzione di acido urico aumenta e, con l'iperuricemia di origine renale, la sua escrezione da parte dei reni è ridotta. Non è sempre possibile distinguere chiaramente tra tipi metabolici e renali di iperuricemia. Con un attento esame in un gran numero di pazienti con gotta, è possibile rilevare entrambi i meccanismi di sviluppo dell'iperuricemia. In questi casi la condizione viene classificata in base alla componente predominante: renale o metabolica. Questa classificazione si applica principalmente a quei casi in cui la gotta o l'iperuricemia sono le principali manifestazioni della malattia, cioè quando la gotta non è secondaria ad un'altra malattia acquisita e non rappresenta un sintomo subordinato di un difetto congenito che inizialmente causa qualche altra malattia grave, diversa dalla gotta . A volte la gotta primaria ha una base genetica specifica. L'iperuricemia secondaria o la gotta secondaria sono casi in cui si sviluppano come sintomi di un'altra malattia o come risultato dell'assunzione di determinati agenti farmacologici.

Tabella 309-1. Classificazione dell'iperuricemia e della gotta

Iperproduzione di acido urico. La sovrapproduzione di acido urico, per definizione, significa escrezione di più di 600 mg/die dopo aver seguito una dieta povera di purine per 5 giorni. Questi casi sembrano rappresentare meno del 10% di tutti i casi. Il paziente ha una sintesi de novo accelerata delle purine o una maggiore circolazione di questi composti. Per immaginare i meccanismi principali dei disturbi corrispondenti, si dovrebbe analizzare lo schema del metabolismo delle purine (Fig. 309-4).

I nucleotidi purinici - acidi adenil, inosinico e guanico (rispettivamente AMP, IMP e GMP) - sono i prodotti finali della biosintesi delle purine. Possono essere sintetizzati in due modi: direttamente dalle basi puriniche, cioè HMP dalla guanina, IMP dall'ipoxantina e AMP dall'adenina, o de novo, partendo da precursori non purinici e passando attraverso una serie di passaggi per formare IMP, che funge da intermedio comune nucleotide purinico. L'acido inosinico può essere convertito in AMP o GMP. Una volta formati i nucleotidi purinici, vengono utilizzati per sintetizzare acidi nucleici, adenosina trifosfato (ATP), AMP ciclico, GMP ciclico e alcuni cofattori.

Riso. 309-4. Diagramma del metabolismo delle purine.

1 - amidofosforibosiltransferasi, 2 - ipoxantinaguanina fosforibosiltransferasi, 3 - FRPP sintetasi, 4 - adenina fosforibosiltransferasi, 5 - adenosina deaminasi, 6 - purina nucleoside fosforilasi, 7 - 5 "-nucleotidasi, 8 - xantina ossidasi.

Vari composti purinici si scompongono in monofosfati di nucleotidi purinici. L'acido guanico viene convertito tramite guanosina, la guanina xantina in acido urico, l'IMP si decompone tramite inosina, ipoxantina e xantina nello stesso acido urico e l'AMP può essere deaminato in IMP e ulteriormente catabolizzato tramite inosina in acido urico o convertito in inosina in un modo alternativo con la formazione intermedia di adenosina.

Nonostante il fatto che la regolazione del metabolismo delle purine sia piuttosto complessa, il principale determinante della velocità di sintesi dell'acido urico nell'uomo è, apparentemente, la concentrazione intracellulare di 5-fosforibosil-1-pirofosfato (FRPP). Di norma, con un aumento del livello di FRPP nella cellula, la sintesi di acido urico aumenta, con una diminuzione del suo livello diminuisce. Nonostante alcune eccezioni, questo è il caso nella maggior parte dei casi.

La produzione eccessiva di acido urico in un piccolo numero di pazienti adulti è una manifestazione primaria o secondaria di un disordine metabolico congenito. L'iperuricemia e la gotta possono essere la manifestazione primaria di un deficit parziale di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (reazione 2 in Fig. 309-4) o di un'aumentata attività di FRPP sintetasi (reazione 3 in Fig. 309-4). Nella sindrome di Lesch-Nyhan, il deficit quasi completo di ipoxantinanina fosforibosiltransferasi causa iperuricemia secondaria. Queste gravi anomalie congenite sono discusse più dettagliatamente di seguito.

Per i suddetti disordini metabolici congeniti (carenza di ipoxantinanina fosforibosiltransferasi ed eccessiva attività di FRPP sintetasi), viene determinato meno del 15% di tutti i casi di iperuricemia primaria dovuta all'aumentata produzione di acido urico. La ragione dell'aumento della sua produzione nella maggior parte dei pazienti rimane poco chiara.

L'iperuricemia secondaria associata all'aumentata produzione di acido urico può essere associata a molte cause. In alcuni pazienti, l'aumentata escrezione di acido urico è dovuta, come nella gotta primaria, all'accelerazione della biosintesi de novo delle purine. Nei pazienti con carenza di glucosio-6-fosfatasi (malattia da accumulo di glicogeno di tipo I), la produzione di acido urico è costantemente aumentata, così come la biosintesi de novo delle purine è accelerata (vedi capitolo 313). La sovrapproduzione di acido urico in questa anomalia enzimatica è dovuta a una serie di meccanismi. L'accelerazione della sintesi de novo delle purine può essere in parte il risultato della sintesi accelerata di FRPP. Inoltre, un aumento dell'escrezione di acido urico contribuisce alla rottura accelerata dei nucleotidi purinici. Entrambi questi meccanismi sono innescati dalla mancanza di glucosio come fonte energetica e la produzione di acido urico può essere ridotta mediante la correzione permanente dell'ipoglicemia tipica di questa malattia.

Nella maggior parte dei pazienti con iperuricemia secondaria dovuta all'eccessiva produzione di acido urico, la principale violazione è, ovviamente, l'accelerazione della circolazione degli acidi nucleici. L'aumento dell'attività del midollo osseo o l'accorciamento del ciclo di vita delle cellule in altri tessuti, accompagnato da un ricambio accelerato degli acidi nucleici, è caratteristico di molte malattie, tra cui mieloproliferative e linfoproliferative, mieloma multiplo, policitemia secondaria, anemia perniciosa, alcune emoglobinopatie, talassemia, altre anemie emolitiche, mononucleosi infettiva e numerosi carcinomi. La circolazione accelerata degli acidi nucleici, a sua volta, porta a iperuricemia, iperuricaciduria e un aumento compensatorio del tasso di biosintesi delle purine de novo.

Diminuzione dell'escrezione. In un gran numero di pazienti con gotta, questo tasso di escrezione di acido urico viene raggiunto solo quando il livello di urato nel plasma è di 10-20 mg / l sopra la norma (Fig. 309-5). Questa patologia è più pronunciata nei pazienti con normale produzione di acido urico ed è assente nella maggior parte dei casi della sua iperproduzione.

L'escrezione di urato dipende dalla filtrazione glomerulare, dal riassorbimento tubulare e dalla secrezione. L'acido urico sembra essere completamente filtrato nel glomerulo e riassorbito nel tubulo prossimale (cioè subisce un riassorbimento presecretorio). Nei segmenti sottostanti del tubulo prossimale viene secreto e nella seconda sede di riassorbimento - nel tubulo prossimale distale - è nuovamente soggetto a riassorbimento parziale (riassorbimento postsecretorio). Nonostante una parte di essa possa essere riassorbita sia nel ramo ascendente dell'ansa di Henle che nel dotto collettore, queste due sedi sono considerate meno importanti dal punto di vista quantitativo. I tentativi di determinare con maggiore precisione la localizzazione e la natura di questi ultimi siti e di quantificare il loro ruolo nel trasporto dell'acido urico in una persona sana o malata, di regola, non hanno avuto successo.

Teoricamente, l'alterata escrezione renale di acido urico nella maggior parte dei pazienti con gotta potrebbe essere dovuta a: 1) una diminuzione della velocità di filtrazione; 2) aumento del riassorbimento o 3) riduzione del tasso di secrezione. Non ci sono dati indiscutibili sul ruolo di nessuno di questi meccanismi come difetto principale; è probabile che tutti e tre i fattori siano presenti nei pazienti con gotta.

Molti casi di iperuricemia secondaria e gotta possono anche essere considerati il ​​risultato di una diminuzione dell'escrezione renale di acido urico. Una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare porta ad una diminuzione del carico di filtrazione dell'acido urico e, quindi, all'iperuricemia; nei pazienti con patologia renale, ecco perché si sviluppa iperuricemia. In alcune malattie renali (nefropatia policistica e da piombo) sono stati postulati altri fattori, come la ridotta secrezione di acido urico. La gotta raramente complica l'iperuricemia secondaria dovuta a malattia renale.

Una delle cause più importanti di iperuricemia secondaria è il trattamento diuretico. La diminuzione del volume del plasma circolante da essi causato porta ad un aumento del riassorbimento tubulare dell'acido urico, nonché ad una diminuzione della sua filtrazione. Nell'iperuricemia associata a diuretici può essere importante anche una diminuzione della secrezione di acido urico. Numerosi altri farmaci causano anche iperuricemia attraverso meccanismi renali indeterminati; questi agenti includono acido acetilsalicilico a basso dosaggio (aspirina), pirazinamide, acido nicotinico, etambutolo ed etanolo.

Riso. 309-5. Tasso di escrezione di acido urico a diversi livelli di urato plasmatico in individui non gottosi (simboli neri) e pazienti gottosi (simboli chiari).

I simboli grandi indicano valori medi, i simboli piccoli indicano dati individuali per più valori medi (grado di dispersione all'interno dei gruppi). Gli studi sono stati eseguiti in condizioni basali, dopo l'ingestione di RNA e dopo la somministrazione di urato di litio (da: Wyngaarden. Riprodotto con il permesso di Academic Press).

Si ritiene che l'alterata escrezione renale di acido urico sia un importante meccanismo di iperuricemia che accompagna una serie di condizioni patologiche. Nell'iperuricemia associata a insufficienza surrenalica e diabete insipido nefrogenico, può avere un ruolo una diminuzione del volume plasmatico circolante. In un certo numero di situazioni, si ritiene che l'iperuricemia sia il risultato dell'inibizione competitiva della secrezione di acido urico da parte di un eccesso di acidi organici, che sembrano essere secreti dagli stessi meccanismi tubulari renali dell'acido urico. Esempi sono il digiuno (chetosi e acidi grassi liberi), la chetosi alcolica, la chetoacidosi diabetica, la malattia da sciroppo d'acero e l'acidosi lattica di qualsiasi origine. In condizioni come iperparatiroidismo, ipoparatiroidismo, pseudoipoparatiroidismo e ipotiroidismo, l'iperuricemia può anche avere una base renale, ma il meccanismo di questo sintomo non è chiaro.

La patogenesi dell'artrite gottosa acuta. Le ragioni dell'iniziale cristallizzazione dell'urato monosodico nell'articolazione dopo un periodo di iperuricemia asintomatica per circa 30 anni non sono completamente comprese. L'iperuricemia persistente alla fine porta alla formazione di microdepositi nelle cellule squamose della membrana sinoviale e, probabilmente, all'accumulo di urato monosodico nella cartilagine sui proteoglicani con un'elevata affinità per esso. Per un motivo o per l'altro, apparentemente incluso il trauma con la distruzione dei microdepositi e l'accelerazione del turnover dei proteoglicani della cartilagine, i cristalli di urato vengono rilasciati episodicamente nel liquido sinoviale. Anche altri fattori, come una bassa temperatura articolare o un inadeguato riassorbimento di acqua e urato dal liquido sinoviale, possono accelerarne la deposizione.

Quando si forma un numero sufficiente di cristalli nella cavità articolare, un attacco acuto è provocato da una serie di fattori, tra cui: 1) fagocitosi dei cristalli da parte dei leucociti con un rapido rilascio della proteina chemiotassi da queste cellule; 2) attivazione del sistema della callicreina; 3) attivazione del complemento seguita dalla formazione dei suoi componenti chemiotattici; 4) lo stadio finale della rottura dei lisosomi leucocitari da parte dei cristalli di urato, che è accompagnato da una violazione dell'integrità di queste cellule e dal rilascio di prodotti lisosomiali nel liquido sinoviale . Sebbene siano stati compiuti alcuni progressi nella comprensione della patogenesi dell'artrite gottosa acuta, restano da rispondere domande riguardanti i fattori che determinano la risoluzione spontanea di un attacco acuto e l'effetto della colchicina.

Trattamento. Il trattamento per la gotta prevede: 1) se possibile, un rapido e attento sollievo da un attacco acuto; 2) prevenzione di ripetizione di artrite gottosa affilata; 3) prevenzione o regressione delle complicanze della malattia causate dalla deposizione di cristalli di urato di sodio monosostituito nelle articolazioni, nei reni e in altri tessuti; 4) prevenzione o regressione di sintomi concomitanti quali obesità, ipertrigliceridemia o ipertensione; 5) prevenzione della formazione di calcoli renali di acido urico.

Trattamento per un attacco acuto di gotta. Nell'artrite gottosa acuta viene eseguito un trattamento antinfiammatorio. Il più comunemente usato è la colchicina. È prescritto per la somministrazione orale, di solito alla dose di 0,5 mg ogni ora o 1 mg ogni 2 ore, e il trattamento viene continuato fino a quando: 1) le condizioni del paziente non migliorano; 2) non ci saranno reazioni avverse dal tratto gastrointestinale, o 3) la dose totale del farmaco non raggiungerà i 6 mg sullo sfondo di nessun effetto. La colchicina è più efficace se il trattamento viene iniziato subito dopo la comparsa dei sintomi. Nelle prime 12 ore di trattamento, la condizione migliora significativamente in oltre il 75% dei pazienti. Tuttavia, nell'80% dei pazienti, il farmaco provoca reazioni avverse dal tratto gastrointestinale, che possono verificarsi prima del miglioramento clinico o contemporaneamente ad esso. Quando somministrato per via orale, il livello plasmatico massimo di colchicina viene raggiunto dopo circa 2 ore, pertanto si può presumere che la sua somministrazione a 1,0 mg ogni 2 ore abbia meno probabilità di causare l'accumulo di una dose tossica prima della manifestazione di un effetto terapeutico . Poiché, tuttavia, l'effetto terapeutico è correlato al livello di colchicina nei leucociti e non nel plasma, l'efficacia del regime terapeutico richiede un'ulteriore valutazione.

Con la somministrazione endovenosa di colchicina, non si verificano effetti collaterali dal tratto gastrointestinale e le condizioni del paziente migliorano più rapidamente. Dopo una singola iniezione, il livello del farmaco nei leucociti aumenta, rimanendo costante per 24 ore, e può essere determinato anche dopo 10 giorni. 2 mg devono essere somministrati per via endovenosa come dose iniziale, e poi, se necessario, la somministrazione ripetuta di 1 mg due volte con un intervallo di 6 ore.Precauzioni speciali devono essere prese quando la colchicina viene somministrata per via endovenosa. Ha un effetto irritante e, se penetra nei tessuti che circondano il vaso, può causare forti dolori e necrosi. È importante ricordare che la via di somministrazione endovenosa richiede attenzione e che il farmaco deve essere diluito in 5-10 volumi di soluzione fisiologica e l'infusione deve essere continuata per almeno 5 minuti. Sia per via orale che parenterale, la colchicina può deprimere la funzione del midollo osseo e causare alopecia, insufficienza delle cellule epatiche, depressione mentale, convulsioni, paralisi ascendente, depressione respiratoria e morte. Gli effetti tossici sono più probabili nei pazienti con malattie del fegato, del midollo osseo o dei reni e in quelli che ricevono dosi di mantenimento di colchicina. In tutti i casi, la dose del farmaco deve essere ridotta. Non deve essere somministrato a pazienti con neutropenia.

Anche altri farmaci antinfiammatori, tra cui indometacina, fenilbutazone, naprossene e fenoprofene, sono efficaci nell'artrite gottosa acuta.

L'indometacina può essere somministrata per via orale alla dose di 75 mg, dopodiché ogni 6 ore il paziente deve ricevere 50 mg; il trattamento con queste dosi continua il giorno successivo alla scomparsa dei sintomi, quindi la dose viene ridotta a 50 mg ogni 8 ore (tre volte) ea 25 mg ogni 8 ore (anche tre volte). Gli effetti collaterali dell'indometacina includono disturbi gastrointestinali, ritenzione di sodio nel corpo e sintomi del sistema nervoso centrale. Sebbene queste dosi possano causare effetti collaterali fino al 60% dei pazienti, l'indometacina è generalmente meglio tollerata della colchicina ed è probabilmente il farmaco di scelta nell'artrite gottosa acuta. Per aumentare l'efficacia del trattamento e ridurre le manifestazioni della patologia, il paziente deve essere avvertito che l'assunzione di farmaci antinfiammatori dovrebbe essere iniziata alle prime sensazioni di dolore. I farmaci che stimolano l'escrezione di acido urico e l'allopurinolo in un attacco acuto di gotta sono inefficaci.

Nella gotta acuta, specialmente quando la colchicina e i farmaci antinfiammatori non steroidei sono controindicati o inefficaci, la somministrazione sistemica o locale (cioè intrarticolare) di glucocorticoidi è benefica. Per la somministrazione sistemica, sia orale che endovenosa, devono essere somministrate dosi moderate nell'arco di diversi giorni, poiché la concentrazione di glucocorticoidi diminuisce rapidamente e la loro azione cessa. La somministrazione intra-articolare di un farmaco steroideo a lunga durata d'azione (p. es., triamcinolone esacetonide alla dose di 15-30 mg) può arrestare un attacco di monoartrite o borsite entro 24-36 ore.Questo trattamento è particolarmente utile quando è impossibile utilizzare il regime farmacologico standard.

Prevenzione. Dopo aver interrotto un attacco acuto, vengono utilizzate una serie di misure per ridurre la probabilità di ricaduta. Questi includono: 1) colchicina profilattica giornaliera o indometacina; 2) perdita di peso controllata nei pazienti obesi; 3) eliminazione di fattori scatenanti noti, come grandi quantità di alcol o alimenti ricchi di purine; 4) l'uso di farmaci antiiperuricemici.

La somministrazione giornaliera di piccole dosi di colchicina previene efficacemente lo sviluppo di successivi attacchi acuti. La colchicina alla dose giornaliera di 1-2 mg è efficace in quasi 1/4 dei pazienti con gotta e inefficace in circa il 5% dei pazienti. Inoltre, questo programma di trattamento è sicuro e praticamente privo di effetti collaterali. Tuttavia, se la concentrazione di urato nel siero non viene mantenuta entro il range normale, il paziente sarà risparmiato solo dall'artrite acuta e non da altre manifestazioni di gotta. Il trattamento di mantenimento con colchicina è particolarmente indicato durante i primi 2 anni dopo l'inizio dei farmaci antiiperuricemici.

Prevenzione o stimolazione della regressione dei depositi gottosi di urato di sodio monosostituito nei tessuti. Gli agenti antiiperuricemici riducono efficacemente la concentrazione sierica di urato, quindi dovrebbero essere usati in pazienti con: 1) un attacco di artrite gottosa acuta o più; 2) uno o più depositi gottosi; 3) nefrolitiasi da acido urico. Lo scopo del loro utilizzo è mantenere il livello di urato nel siero al di sotto di 70 mg/l; cioè, nella concentrazione minima alla quale l'urato satura il fluido extracellulare. Questo livello può essere raggiunto con farmaci che aumentano l'escrezione renale di acido urico o riducendo la produzione di questo acido. Gli agenti antiiperuricemici di solito non hanno un effetto antinfiammatorio. I farmaci uricosurici riducono i livelli sierici di urato aumentandone l'escrezione renale. Nonostante il fatto che un gran numero di sostanze abbia questa proprietà, il probenecid e il sulfinpirazone sono i più efficaci utilizzati negli Stati Uniti. Il probenecid viene solitamente prescritto a una dose iniziale di 250 mg due volte al giorno. In poche settimane, viene aumentato per fornire una significativa diminuzione della concentrazione di urato nel siero. Nella metà dei pazienti, ciò può essere ottenuto con una dose totale di 1 g/die; la dose massima non deve superare i 3,0 g/giorno. Poiché l'emivita del probenecid è di 6-12 ore, dovrebbe essere assunto in dosi uguali 2-4 volte al giorno. I principali effetti collaterali includono ipersensibilità, rash cutaneo e sintomi gastrointestinali. Nonostante rari casi di effetti tossici, queste reazioni avverse costringono quasi 1/3 dei pazienti a interrompere il trattamento.

Il sulfinpirazone è un metabolita del fenilbutazone, privo di azione antinfiammatoria. Iniziano il trattamento con una dose di 50 mg due volte al giorno, aumentando gradualmente la dose fino a un livello di mantenimento di 300-400 mg/die per 3-4 volte. La dose giornaliera massima efficace è di 800 mg. Gli effetti collaterali sono simili a quelli del probenecid, sebbene l'incidenza della tossicità del midollo osseo possa essere maggiore. Circa il 25% dei pazienti interrompe l'assunzione del farmaco per un motivo o per l'altro.

Probenecid e sulfinpirazone sono efficaci nella maggior parte dei casi di iperuricemia e gotta. Oltre all'intolleranza al farmaco, il fallimento del trattamento può essere dovuto a una violazione del loro regime, all'uso simultaneo di salicilati o alla compromissione della funzionalità renale. L'acido acetilsalicilico (aspirina) a qualsiasi dose blocca l'effetto uricosurico del probenecid e del sulfinpirazone. Diventano meno efficaci quando la clearance della creatinina è inferiore a 80 ml/min e si fermano a 30 ml/min.

Con un bilancio negativo di urato dovuto al trattamento con farmaci uricosurici, la concentrazione di urato nel siero diminuisce e l'escrezione di acido urico nelle urine supera il livello iniziale. Il trattamento continuato provoca la mobilizzazione e l'escrezione dell'urato in eccesso, la sua quantità nel siero diminuisce e l'escrezione di acido urico nelle urine raggiunge quasi i valori iniziali. Un aumento transitorio della sua escrezione, di solito della durata di pochi giorni, può causare la formazione di calcoli renali in 1/10 dei pazienti. Per evitare questa complicazione, gli agenti uricosurici dovrebbero essere iniziati con basse dosi, aumentandole gradualmente. Il mantenimento di un aumento della minzione con un'adeguata idratazione e alcalinizzazione delle urine mediante somministrazione orale di bicarbonato di sodio da solo o insieme ad acetazolamide riduce la probabilità di formazione di calcoli. Il candidato ideale per il trattamento con agenti uricosurici è un paziente di età inferiore a 60 anni, a dieta normale, con funzionalità renale normale ed escrezione di acido urico inferiore a 700 mg/die, senza storia di calcoli renali.

L'iperuricemia può anche essere corretta con l'allopurinolo, che riduce la sintesi di acido urico. Inibisce la xantina ossidasi (vedi reazione 8 in Fig. 309-4), che catalizza l'ossidazione dell'ipoxantina a xantina e della xantina ad acido urico. Sebbene l'emivita dell'allopurinolo nel corpo sia di sole 2-3 ore, viene convertito principalmente in ossipurinolo, che è un inibitore altrettanto efficace della xantina ossidasi, ma con un'emivita di 18-30 ore. Nella maggior parte dei pazienti è efficace una dose di 300 mg/die. A causa della lunga emivita del principale metabolita dell'allopurinolo, può essere somministrato una volta al giorno. Poiché l'ossipurinolo viene escreto principalmente nelle urine, la sua emivita è prolungata in caso di insufficienza renale. A questo proposito, con una pronunciata compromissione della funzionalità renale, la dose di allopurinolo dovrebbe essere dimezzata.

Gli effetti collaterali gravi dell'allopurinolo includono disfunzione gastrointestinale, eruzioni cutanee, febbre, necrolisi epidermica tossica, alopecia, depressione del midollo osseo, epatite, ittero e vasculite. La frequenza complessiva degli effetti collaterali raggiunge il 20%; spesso si sviluppano in caso di insufficienza renale. Solo nel 5% dei pazienti, la loro gravità rende necessario interrompere il trattamento con allopurinolo. Quando lo si prescrive, devono essere considerate le interazioni farmacologiche, poiché aumenta l'emivita della mercaptopurina e dell'azatioprina e aumenta la tossicità della ciclofosfamide.

L'allopurinolo è preferito agli agenti uricosurici per: 1) aumento (più di 700 mg/giorno con una dieta generale) dell'escrezione di acido urico nelle urine; 2) funzionalità renale compromessa con clearance della creatinina inferiore a 80 ml/min; 3) depositi gottosi nelle articolazioni, indipendentemente dalla funzionalità renale; 4) nefrolitiasi da acido urico; 6) gotta, non suscettibile agli effetti dei farmaci uricosurici a causa della loro inefficienza o intolleranza. In rari casi di fallimento di ciascun farmaco utilizzato da solo, l'allopurinolo può essere utilizzato contemporaneamente a qualsiasi agente uricosurico. Ciò non richiede un cambiamento nella dose dei farmaci ed è solitamente accompagnato da una diminuzione dei livelli sierici di urato.

Non importa quanto rapida e pronunciata sia la diminuzione dei livelli sierici di urato, durante il trattamento può svilupparsi artrite gottosa acuta. In altre parole, l'inizio del trattamento con qualsiasi farmaco antiiperuricemico può scatenare un attacco acuto. Inoltre, con grandi depositi gottosi, anche sullo sfondo di una diminuzione della gravità dell'iperuricemia per un anno o più, possono verificarsi ricadute di attacchi. A questo proposito, prima di iniziare i farmaci antiiperuricemici, è consigliabile iniziare l'assunzione profilattica di colchicina e continuarla fino a quando il livello di urato sierico rientra nel range di normalità per almeno un anno o fino a quando tutti i depositi gottosi si dissolvono. I pazienti devono essere consapevoli della possibilità di esacerbazioni nel primo periodo di trattamento. La maggior parte dei pazienti con grandi depositi nelle articolazioni e / o insufficienza renale dovrebbe limitare drasticamente l'assunzione di purine con il cibo.

Prevenzione della nefropatia acuta da acido urico e trattamento dei pazienti. Nella nefropatia acuta da acido urico, il trattamento intensivo deve essere iniziato immediatamente. La minzione dovrebbe prima essere aumentata con grandi carichi di acqua e diuretici, come la furosemide. L'urina viene alcalinizzata in modo che l'acido urico venga convertito in urato monosodico più solubile. L'alcalinizzazione si ottiene con bicarbonato di sodio da solo o in combinazione con acetazolamide. Allopurinolo deve essere somministrato anche per ridurre la formazione di acido urico. La sua dose iniziale in questi casi è di 8 mg/kg una volta al giorno. Dopo 3-4 giorni, se l'insufficienza renale persiste, la dose viene ridotta a 100-200 mg/die. Per i calcoli renali da acido urico, il trattamento è lo stesso della nefropatia da acido urico. Nella maggior parte dei casi è sufficiente associare l'allopurinolo solo al consumo di grandi quantità di liquidi.

Gestione dei pazienti con iperuricemia. L'esame dei pazienti con iperuricemia è finalizzato a: 1) scoprirne la causa, che può indicare un'altra malattia grave; 2) valutazione del danno a tessuti e organi e sua entità; 3) identificazione dei disturbi concomitanti. In pratica, tutti questi compiti vengono risolti contemporaneamente, poiché la decisione sull'importanza dell'iperuricemia e del trattamento dipende dalla risposta a tutte queste domande.

I più importanti nell'iperuricemia sono i risultati di un test delle urine per l'acido urico. Con indicazioni di una storia di urolitiasi, vengono mostrate un'immagine panoramica della cavità addominale e una pielografia endovenosa. Se vengono rilevati calcoli renali, può essere utile testare l'acido urico e altri componenti. Nella patologia delle articolazioni, è consigliabile esaminare il liquido sinoviale e produrre radiografie delle articolazioni. Se c'è una storia di esposizione al piombo, può essere necessario determinare l'escrezione di piombo nelle urine dopo l'infusione di calcio-EDTA per diagnosticare la gotta associata ad avvelenamento da piombo. Se si sospetta un aumento della produzione di acido urico, può essere indicata la determinazione dell'attività dell'ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi e dell'FRPP sintetasi negli eritrociti.

Gestione dei pazienti con iperuricemia asintomatica. La questione della necessità di trattare i pazienti con iperuricemia asintomatica non ha una risposta chiara. Di norma, il trattamento non è richiesto, a meno che: 1) il paziente non presenti reclami; 2) nessuna storia familiare di gotta, nefrolitiasi o insufficienza renale; o 3) l'escrezione di acido urico non è troppo elevata (più di 1100 mg/die).

Altri disturbi del metabolismo delle purine, accompagnati da iperuricemia e gotta. Carenza di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi. L'ipoxantinaguanina fosforibosiltransferasi catalizza la conversione dell'ipoxantina in acido inosico e della guanina in guanosina (vedi reazione 2 in Fig. 309-4). Il donatore di fosforibosile è FRPP. L'insufficienza di ipoxantporta a una diminuzione del consumo di FRPP, che si accumula in concentrazioni superiori al normale. L'eccesso di FRPP accelera la biosintesi delle purine de novo e quindi aumenta la produzione di acido urico.

La sindrome di Lesch-Nyhan è una malattia legata all'X. Un disturbo biochimico caratteristico con esso è una deficienza pronunciata di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (vedi reazione 2 in Fig. 309-4). I pazienti presentano iperuricemia ed eccessiva iperproduzione di acido urico. Inoltre, sviluppano peculiari disturbi neurologici caratterizzati da automutilazione, coreoatetosi, spasticità muscolare, crescita e ritardo mentale. La frequenza di questa malattia è stimata in 1:100.000 nati.

Circa lo 0,5-1,0% dei pazienti adulti affetti da gotta con produzione eccessiva di acido urico rivela un deficit parziale di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi. Di solito, l'artrite gottosa si manifesta in giovane età (15-30 anni), la frequenza della nefrolitiasi da acido urico è elevata (75%), a volte si uniscono alcuni sintomi neurologici, tra cui disartria, iperreflessia, compromissione della coordinazione e / o ritardo mentale. La malattia è ereditata come tratto legato all'X, quindi viene trasmessa agli uomini da portatrici femmine.

L'enzima la cui carenza causa questa malattia (ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi) è di notevole interesse per i genetisti. Con la possibile eccezione della famiglia del gene della globina, il locus dell'ipoxantina fosforibosiltransferasi è il singolo gene umano più studiato.

L'ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi umana è stata purificata in uno stato omogeneo ed è stata determinata la sua sequenza di amminoacidi. Normalmente, il suo peso molecolare relativo è 2470 e la subunità consiste di 217 residui di amminoacidi. L'enzima è un tetramero costituito da quattro subunità identiche. Si distinguono anche quattro forme varianti di ipoxantinanina fosforibosiltransferasi (Tabella 309-2). In ciascuno di essi, la sostituzione di un amminoacido porta alla perdita delle proprietà catalitiche della proteina o ad una diminuzione della concentrazione costante dell'enzima a causa di una diminuzione della sintesi o dell'accelerazione del decadimento della proteina mutante .

Una sequenza di DNA complementare all'RNA messaggero (mRNA) che codifica per la gyloxanthinguanina fosforibosiltransferasi è stata clonata e decifrata. Come sonda molecolare, questa sequenza è stata utilizzata per identificare lo stato di portamento nelle donne a rischio, che non potevano essere rilevate con metodi convenzionali di portamento. Il gene umano è stato trasferito in un topo mediante un trapianto di midollo osseo infettato da un vettore retrovirus. L'espressione dell'ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi umana è stata definitivamente stabilita nei topi così trattati e recentemente è stata ottenuta anche una linea di topo transgenico in cui l'enzima umano è espresso negli stessi tessuti dell'uomo.

Le concomitanti anomalie biochimiche che causano le manifestazioni neurologiche pronunciate della sindrome di Lesch-Nyhan non sono state sufficientemente decifrate. L'esame post mortem del cervello dei pazienti ha rivelato segni di un difetto specifico nelle vie dopaminergiche centrali, specialmente nei gangli della base e nel nucleo accumbens. I dati in vivo rilevanti sono stati ottenuti utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PET) eseguita in pazienti con deficit di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi. Nella maggior parte dei pazienti esaminati con questo metodo, è stata rivelata una violazione del metabolismo del 2 "-fluoro-desossiglucosio nel nucleo caudato. La relazione tra la patologia del sistema nervoso dopaminergico e la violazione del metabolismo delle purine rimane poco chiara.

L'iperuricemia dovuta a carenza parziale o completa di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi risponde con successo all'azione dell'allopurinolo, un inibitore della xantina ossidasi. In questo caso, un piccolo numero di pazienti forma calcoli di xantina, ma la maggior parte di loro con calcoli renali e gotta viene curata. Non ci sono trattamenti specifici per i disturbi neurologici nella sindrome di Lesch-Nyhan.

Varianti di FRPP sintetasi. Sono state identificate diverse famiglie i cui membri avevano una maggiore attività dell'enzima FRPP sintetasi (vedi reazione 3 in Fig. 309-4). Tutti e tre i tipi noti dell'enzima mutante hanno una maggiore attività, che porta ad un aumento della concentrazione intracellulare di FRPP, un'accelerazione della biosintesi delle purine e un aumento dell'escrezione di acido urico. Questa malattia è anche ereditata come tratto legato all'X. Come con la carenza parziale di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, la gotta si sviluppa solitamente in questa patologia nel secondo o terzo 10 anni di vita e spesso si formano calcoli di acido urico. In diversi bambini, l'aumento dell'attività della sintetasi FRPP è stata combinata con la sordità nervosa.

Altri disturbi del metabolismo delle purine. Carenza di adenina fosforibosiltransferasi. L'adenina fosforibosil transferasi catalizza la conversione dell'adenina in AMP (vedi reazione 4 in Fig. 309-4). La prima persona che è stata trovata carente di questo enzima era eterozigote per questo difetto e non aveva sintomi clinici. Poi si è scoperto che l'eterozigosi per questo tratto è abbastanza diffusa, probabilmente con una frequenza di 1:100. Attualmente sono stati identificati 11 omozigoti per questo deficit enzimatico, in cui i calcoli renali erano costituiti da 2,8-diossiadenina. A causa della somiglianza chimica, la 2,8-diossiadenina viene facilmente confusa con l'acido urico, quindi a questi pazienti è stata inizialmente diagnosticata erroneamente la nefrolitiasi dell'acido urico.

Tabella 309-2. Disturbi strutturali e funzionali nelle forme mutanti dell'ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi umana

Nota. FRPP sta per 5-fosforibosil-1-pirofosfato, Arg per arginina, Gly per glicina, Ser per serina. Leu - leucina, Asn - asparagina. Asp - acido aspartico, ? - sostituito (secondo Wilson et al.).

Per il deficit di adenosina deaminasi e il deficit di fosforilasi nucleosidica purinica, vedere il Cap. 256.

Deficit di xantina ossidasi. La xantina ossidasi catalizza l'ossidazione dell'ipoxantina a xantina, della xantina ad acido urico e dell'adenina a 2,8-diossiadenina (vedi reazione 8 in Fig. 309-4). La xantinuria, il primo disturbo congenito del metabolismo delle purine, decifrato a livello enzimatico, è dovuto a un deficit di xantina ossidasi. Di conseguenza, i pazienti con xantinuria mostrano ipouricemia e ipouricaciduria, nonché un'aumentata escrezione urinaria di ossipurine-ipoxantina e xantina. La metà dei pazienti non si lamenta e in 1/3 dei calcoli di xantina si formano nel tratto urinario. Diversi pazienti hanno sviluppato miopatia e tre hanno sviluppato poliartrite, che potrebbe essere una manifestazione di sinovite indotta da cristalli. Nello sviluppo di ciascuno dei sintomi, la precipitazione della xantina è di grande importanza.

In quattro pazienti, il deficit congenito di xantina ossidasi è stato combinato con il deficit congenito di solfato ossidasi. Il quadro clinico nei neonati era dominato da una grave patologia neurologica, tipica del deficit isolato di solfato ossidasi. Nonostante il fatto che la deficienza del cofattore molibdato necessario per il funzionamento di entrambi gli enzimi fosse postulata come difetto principale, il trattamento con molibdato di ammonio era inefficace. Un paziente che era completamente in nutrizione parenterale ha sviluppato una malattia che simula una carenza combinata di xantina ossidasi e solfato ossidasi. Dopo il trattamento con molibdato di ammonio, la funzione degli enzimi è stata completamente normalizzata, il che ha portato alla guarigione clinica.

Deficit di mioadenilato deaminasi. La mioadenilato deaminasi, un isoenzima dell'adenilato deaminasi, si trova solo nel muscolo scheletrico. L'enzima catalizza la conversione dell'adenilato (AMP) in acido inosico (IMF). Questa reazione è parte integrante del ciclo dei nucleotidi purinici e, a quanto pare, è importante per mantenere i processi di produzione e utilizzazione dell'energia nel muscolo scheletrico.

La carenza di questo enzima è determinata solo nel muscolo scheletrico. La maggior parte dei pazienti sperimenta mialgia, spasmi muscolari e affaticamento durante l'esercizio. Circa 1/3 dei pazienti lamenta debolezza muscolare anche in assenza di esercizio. Alcuni pazienti non si lamentano.

La malattia di solito si manifesta durante l'infanzia e l'adolescenza. I sintomi clinici con esso sono gli stessi della miopatia metabolica. I livelli di creatinina chinasi sono elevati in meno della metà dei casi. Gli studi elettromiografici e l'istologia convenzionale dei campioni di biopsia muscolare rivelano cambiamenti aspecifici. Presumibilmente, il deficit di adenilato deaminasi può essere diagnosticato sulla base dei risultati di un test di performance dell'avambraccio ischemico. Nei pazienti con carenza di questo enzima, la produzione di ammoniaca è ridotta perché la deaminazione dell'AMP è bloccata. La diagnosi deve essere confermata dalla determinazione diretta dell'attività dell'AMP deaminasi in una biopsia del muscolo scheletrico, come la ridotta produzione di ammoniaca durante il lavoro è caratteristica anche di altre miopatie. La malattia progredisce lentamente e nella maggior parte dei casi porta a un calo delle prestazioni. Non esiste una terapia specifica efficace.