Quali sono le funzioni dei linfociti T. Funzioni dei linfociti: linfociti T, linfociti B, natural killer. Conta linfocitaria normale

Lo sviluppo delle cellule T nel timo avviene sotto l'influenza diretta e come risultato dei contatti diretti dei timociti con epiteliociti stromali, cellule nutrici, macrofagi del timo, nonché sotto l'influenza degli ormoni del timo (α 1 -,β 1 -, β 4 -timosina, timopoietina, fattore umorale timico (m.m 3220), tistimulina (m.m 12000). , hanno luogo i processi di proliferazione e differenziazione dei timociti. Nel timo, le cellule T nel processo del loro sviluppo acquisiscono la capacità di riconoscere un antigene nel contesto delle molecole MHC e la tolleranza ai propri antigeni tissutali. La morfogenesi dei linfociti T nel timo è mostrata nella figura.

La prima cellula T a comparire nel timo è il protimocita, che si forma nell'organo da un linfocita pre-T migrato qui dal midollo osseo. I protimociti abitano la zona corticale del timo. Queste cellule sono caratterizzate dalla presenza nel loro citoplasma di una nucleotidiltransferasi terminale (TdT) (DNA polimerasi), che provvede all'inserimento di ulteriori nucleotidi nei segmenti di DNA che codificano le regioni variabili del recettore delle cellule T. I timociti corticali in maturazione esprimono dapprima il marcatore CD-1, che è specifico solo per i timociti dello strato corticale, quindi il marcatore costante delle cellule T CD2 mature. Inoltre, man mano che maturano, i timociti esprimono un marcatore specifico per le cellule infiammatorie/helper, CD4, e un marcatore specifico per le cellule citotossiche, CD8. Le cellule quindi iniziano a esprimere il recettore delle cellule T (TCR) accoppiato al complesso T3 (CD3). Dopo che le cellule si sono spostate dalla corteccia del timo al midollo, alcune cellule esprimono solo molecole CD4, mentre l'altra parte delle cellule esprime solo CD8. Di conseguenza, l'intera popolazione di timociti è divisa in 2 fenotipi: cellule che esprimono marcatori CD4 e cellule che esprimono marcatori CD8. Appaiono così due tipi di cellule: una con il fenotipo CD2+, TKP+, CD3+, CD4+, che ha proprietà induttore-helper, e la seconda, con il fenotipo CD2+, TKP+, CD3+, CD8+, che ha proprietà citotossiche. La questione della formazione nel timo di una linea separata di cellule - soppressori di T con i propri marcatori fenotipici, rimane ancora aperta.

Gli antigeni del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) sono espressi sulle cellule T a partire dallo stadio protimocitario. Nel processo di comparsa delle cellule T con proprietà specifiche (cellule induttrici/helper e cellule citotossiche), i timociti perdono marcatori TdT e CD1, che contengono solo cellule T immature - timociti dello strato corticale del timo.

I marcatori che compaiono durante la differenziazione dei linfociti sono chiamati marcatori di differenziazione (CD) (cluster di differenziazione) o antigeni di differenziazione.

Man mano che le cellule T maturano nel timo, acquisiscono i recettori del mitogeno e la capacità di rispondere a PHA e Con-A mediante trasformazione blastica.

Articolo per il concorso "bio/mol/testo": Le cellule del sistema immunitario viaggiano attraverso la linfa e il flusso sanguigno alla ricerca di un antigene che possa essere riconosciuto e avviare una risposta immunitaria protettiva. Ma una parte significativa dei linfociti T non è nel sangue e non nei linfonodi, ma negli organi che non sono collegati al sistema immunitario. Questo articolo esplora cosa fanno le cellule T dei tessuti residenti, come ci arrivano e quali benefici medici potrebbero portare il loro studio.

Nota!

Questo lavoro ha vinto il primo posto nella nomination "Miglior articolo sull'immunologia" del concorso "bio / mol / testo" -2015.

Lo sponsor della nomination "Il miglior articolo sui meccanismi dell'invecchiamento e della longevità" è la Science for Life Extension Foundation. L'Audience Choice Award è stato sponsorizzato da Helicon.

Sponsor del concorso: 3D Bioprinting Solutions Laboratory for Biotechnology Research and Visual Science Studio for Scientific Graphics, Animation and Modeling.

Una reazione difensiva adeguata quando viene infettato da un virus patogeno è distruggere le cellule infette, prevenendo la diffusione dell'infezione in tutto il corpo e la morte di più cellule. Una cellula infettata da virus può rilevare un virus in se stessa e avviare l'autofagia o l'apoptosi, oppure ricevere istruzioni per la morte cellulare programmata da un T-killer.

L'immunologia umana classica si basa sullo studio delle cellule immunitarie del sangue, semplicemente perché un campione di sangue può essere prelevato da qualsiasi paziente, esaminato in condizioni normali e patologiche. È stato sulle cellule del sangue che è stata costruita la classificazione dei linfociti T: divisione in T-killer e T-helper, che controllano la specificità antigenica dei T-killer, danno loro una "licenza di uccidere" e sono in grado di controllare l'intero corso della risposta immunitaria attraverso molecole segnale solubili - citochine. Oltre al successivo isolamento dal ramo T-helper di un gruppo di cellule T regolatorie che sopprimono l'eccessiva immunità adattativa.

Ma come ci ricorda la pubblicità dello yogurt, una parte significativa delle cellule del sistema immunitario è concentrata attorno al rivestimento del tubo digerente e in altri tessuti. Mentre ci sono circa 6-15 miliardi di linfociti in 5-6 litri di sangue di un adulto, il numero di cellule T nell'epidermide e nella pelle è stimato a 20 miliardi, nel fegato di un uomo adulto - altri 4 miliardi. Lo studio delle cellule del sangue è sufficiente per descrivere completamente le funzioni delle cellule T, se ci sono più cellule T negli organi periferici che nel flusso sanguigno? E le sottopopolazioni classiche sono sufficienti per descrivere tutti i tipi di cellule T presenti nel corpo umano?

Ciclo di vita di un linfocita T

Ogni cellula T, dopo l'assemblaggio del recettore delle cellule T, viene testata per la funzionalità del recettore assemblato in modo casuale (selezione positiva) e la mancanza di specificità per gli antigeni del corpo (selezione negativa), cioè per l'assenza di un'evidente minaccia autoimmune. Gli stadi di selezione si verificano nella ghiandola del timo, timo; in questo caso, oltre il 90% delle cellule progenitrici muore, non riuscendo ad assemblare correttamente il recettore o subendo una selezione selettiva. Le cellule T sopravvissute proliferano ed escono dal timo nel flusso sanguigno: si tratta di linfociti T ingenui che non hanno incontrato l'antigene. Una cellula T ingenua circola attraverso il sangue ed entra periodicamente nei linfonodi, dove entra in contatto con cellule presentanti l'antigene specializzate nella zona delle cellule T.

Dopo l'incontro con l'antigene nel linfonodo, la cellula T acquisisce la capacità di dividersi nuovamente - diventa il precursore delle cellule T della memoria (T SCM, cellule T della memoria delle cellule staminali). Tra il clone dei suoi discendenti compaiono cellule di memoria centrale (T CM), cellule effettrici di breve durata che svolgono una risposta immunitaria (cellule SLEC o T EMRA) e cellule progenitrici di memoria effettrici T EM , che a loro volta danno T EMRA su divisione. Tutte queste cellule lasciano il linfonodo e si muovono attraverso il sangue. Le cellule effettrici possono quindi uscire dal flusso sanguigno per svolgere una risposta immunitaria nel tessuto periferico dell'organo in cui risiede l'agente patogeno. Che poi - di nuovo un viaggio attraverso il sangue e i linfonodi?

Figura 1. Emigrazione delle cellule T effettrici nel tessuto durante l'infezione virale. Segnali infiammatori da cellule epiteliali infette con la partecipazione di cellule residenti vengono trasmessi all'endotelio vascolare, le cellule endoteliali attraggono cellule T effettrici con chemochine CXCL9, CXCL10. Rotolamento: quando si muove lungo una venula postcapillare nel tessuto, la cellula effettrice rallenta, formando contatti temporanei tra E-selectine e P-selectine sulle cellule endoteliali. Stop: la cellula effettrice è strettamente attaccata all'endotelio dall'interazione di LFA-1 e altre integrine alfa con ICAM-1/VCAM-1/MAdCAM-1 (sull'endotelio). Trasmigrazione: la cellula T effettrice lega JAM-1 endoteliale con molecole PECAM, CD99, LFA-1 e penetra attraverso le cellule endoteliali nella sottomucosa. Attingendo da .

Il processo di trasmigrazione dei leucociti.

Le cellule dello stroma, cioè le basi del linfonodo, secernono sostanze di segnalazione per chiamare la cellula T al linfonodo - chemochine. Le chemochine linfonodali sono riconosciute dai recettori homing CCR7 e CD62L. Ma le cellule effettrici mancano di entrambi questi recettori. Per questo motivo, per molto tempo è rimasto un mistero come le cellule effettrici possano tornare dal tessuto periferico agli organi linfoidi secondari: la milza e i linfonodi.

Allo stesso tempo, iniziarono ad accumularsi dati sulle differenze nei repertori dei marcatori di membrana e nei profili di trascrizione tra i linfociti T della memoria nel sangue (TEM) e i linfociti T della memoria in altri organi, che non rientravano nel concetto di migrazione costante dei linfociti T tra i tessuti e il sangue. Si è deciso di isolare una nuova sottopopolazione: cellule di memoria residenti che abitano un particolare organo e non si riciclano - cellule T RM.

Origine delle cellule T residenti nei tessuti

Dove compaiono per la prima volta le cellule dei tessuti residenti? Questi sono i discendenti delle cellule effettrici che hanno perso la capacità di riciclarsi. Alcuni tessuti periferici del sistema immunitario, ad esempio la mucosa dell'intestino tenue, la cavità addominale, consentono ai linfociti T effettori di penetrare liberamente; altri sono molto limitati, si osserva un grande flusso di cellule T effettrici in questi tessuti solo durante la reazione infiammatoria. I tessuti del secondo tipo includono quelli separati da una barriera dal sistema immunitario, ad esempio il cervello e il midollo spinale, così come molti altri: gangli periferici, mucosa genitale, polmoni, epidermide, occhi. La differenza tra i due tipi di tessuto è l'espressione di ulteriori molecole di homing per le cellule T effettrici, come le molecole di adesione per l'ingresso nell'epitelio di MadCAM-1.

Figura 3. "A casa o non a casa?" - scelta complessa della cellula effettrice. A casa - il processo di homing o migrazione delle cellule T, ad esempio, nel luogo più familiare alle cellule ingenue - il linfonodo. L'alternativa è non viaggiare attraverso il corpo e diventare una cellula tissutale residente.

Cellule T residenti nell'invecchiamento dei tessuti umani

Una mappa dei rapporti della presenza di singole sottopopolazioni di cellule T in diversi organi umani, stranamente, è stata compilata solo nel 2014. Il team di Donna Farber del Columbia University Medical Center di New York ha confrontato i fenotipi delle cellule T isolate dal sangue e dai tessuti di donatori di organi di tutte le età dai 3 ai 73 anni, su un totale di 56 donatori. L'analisi delle sottopopolazioni di cellule T mediante citometria a flusso ha confermato molti dei dati ottenuti con metodi con risoluzione inferiore e meno statistiche, e alcune caratteristiche della descrizione del sistema immunitario trasferite dal topo all'immunologia umana, ad esempio la diminuzione del numero di linfociti T naive con l'invecchiamento in tutti gli organi.

La diminuzione del numero di cellule T naive con l'età è associata al rapido invecchiamento del timo (ghiandola del timo), in cui le future cellule T passano attraverso le fasi di assemblaggio del recettore delle cellule T, testando le prestazioni del recettore e selezionando l'assenza di potenziale autoimmune. È importante non solo ridurre il numero assoluto di cellule T naive, ma anche ridurre la diversità del repertorio dei recettori delle cellule T, e quindi la capacità di formare una risposta immunitaria adattativa a un'infezione precedentemente sconosciuta. Per i T-killer naïve è stata confermata una progressiva diminuzione del numero di linfonodi ematici, sebbene per i T-helper naive la correlazione negativa dell'abbondanza con l'età in questo studio fosse significativa solo negli organi linfoidi secondari, ma non nel sangue.

L'isolamento dei linfociti T della memoria, delle cellule effettrici della memoria e delle cellule effettrici di breve durata dalle mucose dei polmoni, dell'intestino tenue e crasso, dei linfonodi inguinali e mesenterici dei donatori di organi ha permesso per la prima volta di valutare la dinamica di queste popolazioni nei tessuti umani durante l'invecchiamento. Si prevede che la quota di cellule della memoria centrale cresca con il corso della vita, in linea con l'aumento del numero di infezioni che sono riuscite a incontrare l'organismo e ad entrare nella biblioteca della memoria del sistema immunitario. Cresce anche la percentuale di T-killer effettori differenziati terminali (T EMRA), ma solo nei linfonodi e nella milza; nei tessuti non linfoidi, il numero di T EMRA diminuisce. Le cellule di memoria effettrici T EM riempiono rapidamente la nicchia per le cellule T nei tessuti del bambino, sostituendo rapidamente le cellule T naive a circa 12 anni di età. I linfociti T killer differenziati terminali a vita breve si trovano più spesso nel sangue, nella milza e nelle membrane mucose dei polmoni a qualsiasi età, ma tra i T-helper, questa sottopopolazione è rappresentata da un numero incredibilmente piccolo di cellule. Allo stesso modo, ci sono poche cellule di memoria centrale tra i T-killer, si trovano prevalentemente nelle mucose di due tessuti barriera: polmoni e intestino.

A grandi linee, una mappa della distribuzione dei linfociti T umani può essere delineata come segue: i linfociti T ingenui viaggiano attraverso il sangue ed entrano periodicamente negli organi linfoidi secondari, i linfociti T killer EMRA si trovano nel sangue, nella milza e nei polmoni. A quanto pare, le cellule della memoria centrale sono caratterizzate da una distribuzione più individuale sui tessuti rispetto ad altre sottopopolazioni: in ogni caso, non è stato possibile identificare modelli di dinamica durante l'invecchiamento in diversi tessuti. Le cellule di memoria effettrici, compresa la sottopopolazione T RM, dominano tra le cellule T dei tessuti barriera della mucosa. In generale, con l'invecchiamento dell'immunità delle cellule T, i tessuti non linfoidi mostrano una maggiore dinamica legata all'età dei tipi di cellule T. La stabilità delle cellule tissutali è più facile da spiegare se capiamo quali delle cellule effettrici T EM rimangono nel tessuto, diventano T RM residenti e in quali eventi consiste la loro vita dopo aver smesso di viaggiare per il corpo.

Figura 4. Vie di circolazione dei linfociti T di varie sottopopolazioni. Tnaive - le cellule T naive, insieme alla sottopopolazione T CM, si muovono attraverso il sangue ed entrano nella zona delle cellule T di vari linfonodi, si incontrano nei capillari dei tessuti, ma non escono dal tessuto (traiettoria rossa). Le cellule T effettrici (blu) si muovono attraverso la linfa e il flusso sanguigno, quando entrano nel linfonodo, non entrano nelle zone delle cellule T (il centro del linfonodo) - la traiettoria viola. Le cellule T residenti nei tessuti (mostrate in verde nella pelle e vari colori nella mucosa) si muovono solo all'interno del tessuto - una traiettoria verde. Figura da , con modifiche.

Come distinguere le cellule dei tessuti residenti dalle miscele di cellule del sangue?

Le cellule T residenti sono corrette, ma scomode ogni volta per determinare la capacità di una singola cellula di migrare verso i linfonodi, quindi è necessario compilare un elenco di tratti caratteristici che possono essere utilizzati per determinare l'appartenenza a questa sottopopolazione. I linfociti T residenti nei tessuti che sono barriere naturali del corpo (ad esempio, nei polmoni e nella mucosa dell'intestino tenue) sono un po' come le classiche cellule del sangue effettrici: esprimono il marcatore delle cellule attivate CD69, e l'espressione è stabile per tutta la vita durante la maturazione e l'invecchiamento ed è caratteristica di tutti i tessuti non linfoidi. Ma in aggiunta, CD69 colocalizza con il marcatore CD103, che denota un gruppo di molecole di adesione - integrine che promuovono l'attaccamento di una cellula T residente all'epitelio e ai fibroblasti nella sottomucosa dell'organo selezionato. Per le cellule T effettrici negli organi linfoidi secondari, l'espressione delle integrine CD103 è del tutto insolita: le cellule T EM mantengono costantemente un fenotipo mobile.

La mappa compilata dal team di Donna Farber ha un grosso difetto: non è chiaro quanto sia possibile isolare in modo pulito i linfociti T dall'organo, quale proporzione delle cellule analizzate siano effettivamente linfociti T del sangue dai capillari all'interno dell'organo.

Il problema della contaminazione delle cellule del sangue è particolarmente acuto per i polmoni; non è un caso che la composizione della sottopopolazione delle cellule T polmonari sia inaspettatamente simile alle cellule T del sangue e dei linfonodi. Il problema della contaminazione delle cellule del sangue è stato elegantemente affrontato per i linfociti T di topo: topi sperimentali sono stati infettati con il virus della coriomeningite linfocitica dopo il trapianto di un clone transgenico di cellule T P14 specifiche per questo virus. Di conseguenza, durante l'infezione, la maggior parte delle cellule circolanti era rappresentata da un clone P14 specifico del virus e la sua presenza nei tessuti poteva essere monitorata mediante immunofluorescenza per un anticorpo specifico per P14. Prima che i topi venissero uccisi, gli veniva iniettato un anticorpo contro il marcatore di cellule T killer anti-CD8, che si diffondeva rapidamente attraverso il flusso sanguigno e si associava a tutte le cellule T killer nel sangue (ma non nei tessuti). La microscopia delle sezioni d'organo ha reso facile distinguere il killer residente T RM dalle cellule marcate con anticorpi anti-CD8 che solo di recente avevano lasciato il sangue nell'organo. Il numero di cellule residenti, calcolato con questo metodo, ha superato di 70 volte i numeri determinati dal metodo di citometria a flusso; una differenza inferiore al doppio è stata osservata solo per le cellule residenti dei linfonodi e della milza: risulta che i metodi standard per isolare i linfociti dagli organi sono poco adatti per l'analisi delle cellule residenti killer e sottostimano significativamente la dimensione della popolazione.

Il lavoro delle cellule T residenti: non confondere il turismo con l'emigrazione

Le cellule tissutali residenti nel topo in una situazione normale quasi non si muovono all'interno del tessuto non linfoide e sono piuttosto saldamente attaccate da molecole di adesione allo stroma dell'organo. Quando i macrofagi residenti nello stesso tessuto iniziano una risposta infiammatoria secernendo citochine, i T RM diventano più mobili e pattugliano l'epitelio vicino alla ricerca di cellule infette.

Se la risposta infiammatoria si intensifica, le cellule lo interpretano come un segnale di rinforzo: le cellule T RM e T EM, appena arrivate dal sangue, sono collegate al lavoro di pattuglia T RM. Queste cellule del sangue sono molto più mobili e si muovono meglio nell'epitelio: questo significa che è nel sangue che i T-killer tra i T EM sono pronti ad agire, e i CD8+ T RM svolgono funzioni ausiliarie e regolatrici nel tessuto?

Da un lato, i T-helper sono più tessuto-specifici in termini di spettro dei recettori delle cellule T, cioè ci sono pochissime intersezioni tra i repertori dei recettori delle cellule T delle cellule prelevate da diversi tessuti, mentre le cellule dello stesso clone T-killer si trovano in diversi tessuti tra T EM . Lo spettro delle funzioni e il repertorio della specificità antigenica di T RM resta da esplorare, ma i killer di T RM hanno sicuramente la capacità di distruggere le cellule dei tessuti infetti. Inoltre, l'affinità dei recettori delle cellule T (TCR) specifici del virus delle cellule killer residenti è superiore a quella delle cellule di memoria centrale specifiche del virus in un modello di infezione del topo con poliomavirus che si verificano nel tessuto cerebrale.

Tuttavia, la dimensione della popolazione di cellule T dipende non solo dalla specificità dei recettori delle cellule T per le infezioni che si verificavano in questo organo, ma anche dalla proliferazione omeostatica delle cellule T - la moltiplicazione delle cellule di maggior successo per riempire la capacità dell'organo in termini di numero di linfociti T. Mediante i marcatori CD28 e CD127 sulla superficie cellulare, è possibile distinguere le cellule attivate di recente ea lungo termine attraverso il recettore delle cellule T da quelle che hanno ricevuto solo un segnale omeostatico per la proliferazione dal fattore di crescita IL-7. Con l'invecchiamento dei tessuti, la proliferazione cellulare omeostatica inizia a prevalere sulla proliferazione delle cellule attivate dal TCR.

Indipendentemente dai recettori delle cellule T, le cellule NKT, un grande tipo di cellula epatica residente che si trova anche in altri tessuti, spesso funzionano. Possono essere attivati ​​dai recettori delle cellule NK attraverso il riconoscimento non di singoli antigeni, ma di schemi molecolari generali di pericolo e stress tissutale. All'attivazione, le cellule CD8 + NKT rilasciano granuli citotossici e lisano le cellule dei tessuti sospetti, come cellule tumorali singole e cellule infettate da virus, esprimendo e mostrando molecole di stress simili a MHC sulla membrana esterna. Con l'invecchiamento, la tendenza di T RM ad attivarsi senza un recettore delle cellule T attraverso i recettori delle cellule NK oi segnali delle citochine può portare a un'errata lisi delle cellule dei tessuti, un controllo insufficiente sulle aree epiteliali cronicamente infette o degenerate.

Le manifestazioni patologiche associate al lavoro delle cellule T residenti includono sindromi autoimmuni organo-specifiche e sindromi da infiammazione tissutale cronica. Esempi di infiammazione cronica mantenuta dai linfociti T residenti sono la dermatite da contatto e la psoriasi, e il meccanismo è il rilascio di fattori infiammatori IL-17 da parte dei T-killer residenti e IL-22 da parte dei T-helper residenti del derma. I T-killer effettori CD8+, localizzati nel cervello, sono simili nella loro combinazione di molecole marker di membrana al T RM della pelle, dell'intestino e dei polmoni e sono in grado di spingere lo sviluppo della sclerosi multipla intermittente con periodici rilasci di citochine infiammatorie; non è chiaro, tuttavia, se vi sia una normale popolazione T RM nel cervello o se si tratti di linfociti T rimasti nel tessuto dopo un'infezione virale neurotropica.

Le funzioni delle cellule di memoria residenti in condizioni normali, in assenza di infezione o infiammazione cronica, possono includere il cross-talk (regolazione reciproca prevalentemente attraverso la secrezione di citochine e molecole co-stimolatorie) con cellule linfoidi non classiche poco conosciute, come le cellule T gamma/delta associate alla mucosa che trasportano un assemblaggio alternativo del recettore delle cellule T; o cellule linfoidi innate (ILC), che condividono caratteristiche comuni del paesaggio epigenetico con i linfociti T e B, ma non hanno recettori delle cellule T/B o NK.

Le cellule T RM sono in contatto con cellule tissutali presentanti l'antigene: si tratta di cellule dendritiche della pelle e macrofagi residenti nei tessuti. Le cellule mieloidi residenti in diversi tessuti sono differenziate e leggermente simili tra loro. Ad esempio, i macrofagi della zona marginale della milza, i macrofagi del fegato e la microglia (macrofagi del cervello) differiranno notevolmente sia nella morfologia che nello spettro delle funzioni. Oltre a rilevare gli antigeni nei tessuti, i macrofagi residenti sono coinvolti nella regolazione dei processi di invecchiamento e di auto-rinnovamento dei tessuti, in particolare secernono fattori di crescita e citochine che stimolano la divisione delle cellule staminali dei tessuti. Nel tessuto adiposo, ad esempio, i macrofagi stimolano la differenziazione di nuove cellule adipose, ma al passaggio a uno stato M1 attivato, innescano l'infiammazione e, invece della differenziazione, provocano l'aumento e il rigonfiamento delle cellule adipose esistenti. Concomitanti modificazioni del metabolismo del tessuto adiposo portano all'accumulo di massa grassa e negli ultimi anni sono state associate ai meccanismi di sviluppo dell'obesità e del diabete di tipo II. Nella pelle, le citochine rilasciate dai macrofagi e le cellule T gamma/delta residenti stimolano la divisione delle cellule staminali nella rigenerazione dell'epidermide e delle cellule staminali del follicolo pilifero. Si può presumere che le cellule T RM helper, quando pattugliano l'epitelio e formano contatti con i macrofagi tissutali, possano modulare lo spettro e il volume dei fattori di crescita secreti da questi ultimi per le cellule staminali, le citochine infiammatorie e i fattori di rimodellamento epiteliale, e quindi partecipare al rinnovamento tissutale.

Figura 5. Funzioni proposte dei linfociti T residenti nei tessuti. Alcune funzioni possono essere eseguite in interazione con i macrofagi residenti (vedi spiegazioni nel testo).

Cosa può portare lo studio del Trm alla medicina?

Capire come funzionano le cellule T residenti è assolutamente essenziale per combattere le infezioni che non entrano direttamente nel flusso sanguigno, ma entrano nel corpo attraverso i tessuti barriera, cioè per la stragrande maggioranza delle infezioni. La progettazione razionale dei vaccini per la protezione contro questo gruppo di infezioni può essere mirata proprio a potenziare il primo stadio di protezione con l'aiuto delle cellule residenti: una situazione in cui cellule antigene-specifiche attivate in modo ottimale eliminano il patogeno nel tessuto barriera è molto più vantaggiosa che innescare un'infiammazione acuta per richiamare i linfociti T dal sangue, poiché il tessuto è meno danneggiato.

Il repertorio delle cellule del recettore delle cellule T associate ai tessuti della barriera della mucosa è considerato parzialmente degenerato e pubblico, cioè identico per molte persone nella popolazione. Tuttavia, le distorsioni nell'isolamento delle cellule T dagli organi, le distorsioni dei dati risultanti dalla selezione di solo alcuni donatori caucasici in coorti e la scarsità complessiva dei dati di sequenziamento accumulati non forniscono fiducia nella pubblicità dei repertori dei recettori delle cellule T, cellule T RM. Sebbene sarebbe conveniente, la progettazione dei vaccini potrebbe essere ridotta alla ricerca e alla modifica dei peptidi più affini e immunogenici dal patogeno, interagendo con una delle varianti pubbliche di TCR nel tessuto barriera per questo patogeno.

Naturalmente, capire quali recettori delle cellule T le cellule T RM portano sulla loro superficie non è sufficiente per manipolare efficacemente le risposte immunitarie nei tessuti. È necessario studiare in dettaglio i fattori che influenzano la colonizzazione dei tessuti da parte di alcuni cloni di cellule T e comprendere i meccanismi di attivazione dell'immunità tissutale locale e l'induzione della tolleranza T RM. In che modo le nicchie dei linfociti T vengono popolate nelle mucose di un bambino prima di incontrare un gran numero di agenti patogeni e, di conseguenza, prima della formazione di un pool significativo di cellule T della memoria effettrici - precursori delle cellule residenti e delle cellule della memoria centrale? Perché e come invece della classica attivazione dei linfociti si ignora, si forma la reazione di tolleranza ai microbi della flora non patogena delle mucose? Questi problemi sono all'ordine del giorno nello studio delle cellule residenti del sistema immunitario.

La determinazione dei modelli di homing dei linfociti T su determinati tessuti può fornire un vantaggio nell'immunoterapia cellulare delle malattie tumorali. Teoricamente, cellule T killer della specificità desiderata per l'antigene tumorale, attivate in vitro dovrebbe uccidere le cellule tumorali del paziente. In pratica, tale immunoterapia è complicata dal fatto che le cellule tumorali sono in grado di sopprimere le risposte immunitarie e inattivare i T-killer anergici che si avvicinano al tumore. Spesso, i linfociti T anergici si accumulano nella massa di un tumore in crescita e attorno ad esso, prima di tutto, T RM di questo tessuto. Delle molte cellule T tumore-specifiche attive iniettate in un paziente, poche raggiungeranno il bersaglio e persino esse potrebbero essere praticamente inutili nel microambiente tumorale immunosoppressivo.

Decifrare i meccanismi che assicurano che specifici cloni di cellule T entrino in tessuti specifici può consentire ai linfociti T ingegnerizzati in laboratorio di essere più efficacemente mirati al tumore e portare all'era dell'immunoterapia personalizzata a prezzi accessibili.

La quantificazione delle cellule T CD8 di memoria rivela la regionalizzazione dell'immunosorveglianza. cellula. 161 , 737–749;

I linfociti sono cellule speciali nel corpo di un essere vivente. Sono responsabili della sua protezione da irritanti esterni, infezioni, virus. Ma il concetto stesso di "linfociti" è piuttosto ampio e generale. Al loro interno, queste cellule saranno divise in molti altri gruppi. Nell'articolo faremo conoscenza in dettaglio con uno di loro: i linfociti T. Funzioni, tipi di cellule, i loro parametri normali, deviazioni dalla norma nel sangue umano: tutti questi argomenti saranno discussi ulteriormente.

Origine delle cellule

Dove si formano le cellule dei linfociti T? Sebbene il luogo principale della loro "residenza" sia il flusso sanguigno (i linfociti vivono anche in altri tessuti), si formano lontano da lì. Il luogo della loro "nascita" è il midollo osseo rosso. È noto come tessuto ematopoietico del corpo. Cioè, oltre ai linfociti, qui si formeranno anche eritrociti, globuli bianchi (neutrofili, leucociti, monociti).

La struttura dei linfociti

Le caratteristiche "anatomiche" sono le seguenti:

• Grande nucleo rotondo o ovale.
• Non ci sarà granularità nel citoplasma (il contenuto della cellula stessa).
• Se c'è poco citoplasma nella cellula, si chiama plasma stretto, se c'è molto plasma largo.

Nella loro struttura, i linfociti che popolano il sangue differiranno leggermente dalle loro controparti che si sono stabilite in altri tessuti. E va bene. Inoltre, le cellule che "vivono" in un posto avranno anche alcune differenze esterne tra loro.

Tipi di linfociti

Oltre ai tipi di linfociti T, esistono in generale vari raggruppamenti di queste cellule. Diamo un'occhiata a loro.

La prima classificazione è per dimensione:

• Piccolo.
• Grande.

La seconda classificazione è in base alle funzioni svolte:

• Linfociti B. Possono riconoscere particelle estranee e produrre anticorpi mortali contro di esse. In altre parole, sono responsabili dell'immunità umorale.
• Linfociti T. La funzione principale è la responsabilità dell'immunità cellulare. Entrano in contatto con corpi estranei e li distruggono.
• cellule NK. Killer naturali in grado di riconoscere cellule cancerose difettose e distruggerle. Sono responsabili del mantenimento della normale composizione cellulare dell'intero organismo.

Varietà di linfociti T

Questo gruppo di linfociti al suo interno sarà suddiviso in diversi tipi:

• T-assassini.
• T-aiutanti.
• T-soppressori.
• Cellule T della memoria.
• Amplificatore-linfociti.

T-killer: che tipo

Questi sono i rappresentanti più famosi del gruppo dei linfociti T. Il loro compito principale è la distruzione di cellule difettose e difettose del corpo. Un altro nome per il gruppo è linfociti T citotossici. In altre parole, sono responsabili dell'eliminazione delle cellule ("cito") che hanno un effetto tossico su tutto il corpo.

La funzione principale dei T-killer è la sorveglianza immunitaria. Le cellule agiscono in modo aggressivo su una proteina estranea. È questa funzione utile che può essere dannosa durante il trapianto di organi a una persona. I T-killer cercano di distruggere rapidamente l '"alieno", senza rendersi conto che è lui che è in grado di salvare il corpo. Pertanto, il paziente assume farmaci per qualche tempo dopo il trapianto di organi, il che deprime il sistema immunitario. I farmaci riducono la percentuale di T-killer nel sangue, interrompono la loro interazione. Grazie a ciò, l'organo trapiantato mette radici e il paziente non è minacciato di complicazioni e morte.

Il meccanismo d'azione di questo tipo di linfociti su un elemento estraneo è molto interessante. I fagociti, ad esempio, "attaccano" in modo aggressivo lo "straniero" per il suo successivo divoramento e digestione. I T-killer nel loro background sono "nobili assassini". Toccano l'oggetto con i loro processi, poi interrompono il contatto e si allontanano. Solo dopo un tale "bacio mortale" il microrganismo estraneo muore. Perché?

Quando vengono toccati, i T-killer lasciano un pezzo della loro membrana sulla superficie del corpo. Ha proprietà che gli consentono di corrodere la superficie dell'oggetto di attacco, fino alla formazione di fori passanti. Attraverso questi fori, gli ioni di potassio lasciano il microrganismo e gli ioni di acqua e sodio prendono il loro posto. La barriera cellulare è rotta, non c'è più un confine tra ambiente interno ed esterno. Il microrganismo gonfia l'acqua che vi è entrata, le proteine ​​​​del citoplasma e degli organelli vengono distrutte. I resti dello "straniero" vengono poi divorati dai fagociti.

Aiutanti

La funzione principale di queste cellule linfocitarie T è di aiutare. Da qui il loro nome, derivato dalla parola inglese, tradotta allo stesso modo.

Ma a chi o cosa vengono in soccorso questi linfociti T? Sono progettati per indurre e stimolare una risposta immunitaria. È sotto l'influenza dei T-helper che i T-killer, che abbiamo già incontrato, attiveranno il loro lavoro.

Gli aiutanti trasmetteranno dati sulla presenza di una proteina estranea nel corpo. E questa è un'informazione preziosa per i linfociti B: loro, a loro volta, iniziano a secernere alcuni anticorpi protettivi contro di essa.

Inoltre, i T-helper stimolano il lavoro di un altro tipo di cellule "di guardia": i fagociti. In particolare, interagiscono strettamente con i monociti.

Soppressori

Il termine stesso significa "soppressione". Da qui, la funzione dei soppressori di T ci diventa chiara. Gli aiutanti nel nostro corpo attiveranno la funzione protettiva e immunitaria e questi linfociti T, al contrario, la sopprimeranno.

Non pensare che ciò abbia un impatto negativo sul sistema. I T-soppressori sono responsabili della regolazione della risposta immunitaria. Dopotutto, da qualche parte è necessario reagire a un certo stimolo con moderazione e moderazione, e da qualche parte - accumulare tutte le forze disponibili contro di esso.

Amplificatori

Passiamo ora alle funzioni dei linfociti T di questo gruppo. Dopo che l'uno o l'altro aggressore è entrato nel corpo, il contenuto di linfociti aumenta immediatamente nel sangue e nei tessuti di un essere vivente. Ad esempio, in poche ore il loro volume può raddoppiare!

Qual è la ragione di una crescita così rapida dell'esercito di cellule difensive? Forse il fatto è che nel corpo da qualche parte per il momento sono "nascosti" di riserva?

È davvero. Una certa massa di linfociti maturi a tutti gli effetti vive nel timo e nella milza. Solo fino a un certo punto queste cellule "non sono determinate" con il loro scopo, funzione. Si chiameranno amplificatori. Se necessario, queste cellule si trasformano in uno o in un altro tipo di linfociti T.

celle di memoria

L'esperienza, come sai, è l'arma principale. Pertanto, avendo affrontato qualsiasi minaccia, i nostri linfociti T lo ricordano. A sua volta, il corpo produce cellule speciali che immagazzineranno queste informazioni fino a una nuova "battaglia" con questo elemento estraneo. Questi elementi saranno cellule T di memoria.

Un aggressore secondario (del tipo a cui il sistema immunitario ha già resistito) entra nel corpo. Il linfocita T della memoria lo riconosce. Quindi questa particella inizia a moltiplicarsi attivamente per fornire una risposta immunitaria secondaria decente a un organismo estraneo.

Valori normali dei linfociti T nel sangue umano

In questa categoria è impossibile immaginare una cifra specifica: i valori normali varieranno a seconda dell'età della persona. Ciò è dovuto alle peculiarità dello sviluppo del suo sistema immunitario. Con l'età, il volume della ghiandola del timo diminuirà. Pertanto, se durante l'infanzia i linfociti predominano nel sangue, con l'età adulta trasferiscono la posizione di leader ai neutrofili.

Il livello dei linfociti T nel sangue aiuta a determinare l'analisi clinica generale del sangue. I numeri normali sono:

• (50,4±3,14)*0,6-2,5 mila
• 50-70%.
• Il rapporto tra "aiutanti / soppressori" - 1,5-2.

Cosa significano letture alte e basse?

Un aumento del contenuto di linfociti T nel sangue può indicare quanto segue:

• Leucemia linfatica cronica o acuta.
• Immunità iperattiva.
• Sindrome di Cesare.

Al contrario, un basso contenuto di elementi T indica le seguenti patologie e malattie:

• Infezioni croniche - processi purulenti, HIV, tubercolosi.
• Diminuzione della produzione di linfociti.
• Malattie genetiche che causano immunodeficienza.
• Tumori del tessuto linfoide.
• Insufficienza renale e cardiaca osservata nell'ultima fase.
• Linfoma a cellule T.
• Il paziente sta assumendo farmaci che distruggono i linfociti.
• Una conseguenza della radioterapia.

Abbiamo conosciuto i linfociti T, le cellule difensori del nostro corpo. Ogni tipo svolge una sua specifica funzione.

Il compito principale dei linfociti T è il riconoscimento di antigeni self estranei o alterati come parte di un complesso con molecole MHC. Se sulla superficie delle loro cellule si presentano molecole estranee o alterate, il linfocita T inizia la loro distruzione.

A differenza dei linfociti B, i linfociti T non producono forme solubili di molecole di riconoscimento dell'antigene. Inoltre, la maggior parte dei linfociti T non è in grado di riconoscere e legare antigeni solubili.

Affinché un linfocita T possa "rivolgere la sua attenzione a un antigene", altre cellule devono in qualche modo "passare" l'antigene attraverso se stesso ed esporlo sulla sua membrana in combinazione con MHC-I o MHC-II. Questo è il fenomeno della presentazione dell'antigene al linfocita T. Il riconoscimento di un tale complesso da parte di un linfocita T è un doppio riconoscimento o restrizione MHC dei linfociti T.

ANTIGENE CHE RICONOSCE IL RECETTORE DEI LINFOCITI T

I recettori che riconoscono l'antigene delle cellule T - TCR sono costituiti da catene appartenenti alla superfamiglia delle immunoglobuline (vedi Fig. 5-1). Il sito di riconoscimento dell'antigene del TCR che sporge sopra la superficie cellulare è un eterodimero, cioè costituito da due diverse catene polipeptidiche. Sono note due varianti di TCR, denominate αβTCR e γδTCR. Queste varianti differiscono nella composizione delle catene polipeptidiche del sito di riconoscimento dell'antigene. Ogni linfocita T esprime solo 1 variante del recettore. Le cellule αβT sono state scoperte in precedenza e studiate in modo più dettagliato rispetto ai linfociti γδT. A questo proposito, la struttura del recettore che riconosce l'antigene dei linfociti T è più conveniente da descrivere usando l'esempio di αβTCR. Il complesso TCR transmembrana è costituito da 8 polipeptidi

Riso. 6-1. Schema del recettore delle cellule T e delle molecole correlate

catene (un eterodimero di catene α e β del TCR stesso, due catene ζ ausiliarie, nonché un eterodimero di catene ε/δ e ε/γ della molecola CD3) (Fig. 6-1).

. Catene transmembranaα e β TCR. Queste sono 2 catene polipeptidiche approssimativamente della stessa dimensione -α (peso molecolare 40-60 kDa, glicoproteina acida) eβ (peso molecolare 40-50 kDa, glicoproteina neutra o basica). Ognuna di queste catene contiene 2 domini glicosilati nella parte extracellulare del recettore, una parte transmembrana idrofobica (carica positivamente a causa di residui di lisina e arginina) e una regione citoplasmatica corta (di 5-12 residui di aminoacidi). Le parti extracellulari di entrambe le catene sono collegate da un singolo legame disolfuro.

- Regione V. I domini extracellulari esterni (distali) di entrambe le catene hanno una composizione aminoacidica variabile. Sono omologhe alla regione V delle molecole di immunoglobuline e costituiscono la regione V del TCR. Sono le regioni V delle catene α e β che si legano al complesso peptidico MHC.

-Regione C. I domini prossimali di entrambe le catene sono omologhi alle regioni costanti delle immunoglobuline; queste sono le regioni C del TCR.

Una breve regione citoplasmatica (entrambe le catene α e β) non può garantire in modo indipendente la trasmissione del segnale nella cellula. Per questo servono 6 catene polipeptidiche aggiuntive: γ, δ, 2ε e 2ζ.

.complesso CD3. Cateneγ, δ, ε formano eterodimeri tra loro.γε e δε (collettivamente indicato come il complesso CD3). Questo complesso è richiesto per l'espressioneα- e catene β, la loro stabilizzazione e trasmissione del segnale nella cellula. Questo complesso è costituito da un extracellulare, transmembrana (a carica negativa e quindi elettrostaticamente associato a regioni transmembranaα- e catene β) e parti citoplasmatiche. È importante non confondere le catene del complesso CD3 conγ Catene δ del dimero TCR.

.ζ -Catene collegati tra loro da un ponte disolfuro. La maggior parte di queste catene si trova nel citoplasma. Le catene ζ conducono il segnale all'interno della cella.

.Sequenze ITAM. Regioni citoplasmatiche delle catene polipeptidicheγ, δ, ε e ζ contengono 10 sequenze ITAM (1 sequenza in ciascunaγ-, ε- e catene δ e 3 - in ciascuna catena ζ), interagendo con Fyn - tirosina chinasi citosolica, la cui attivazione avvia l'inizio delle reazioni biochimiche per condurre il segnale (vedi Fig. 6-1).

Il legame con l'antigene coinvolge forze ioniche, dell'idrogeno, di van der Waals e idrofobiche; la conformazione del recettore in questo caso cambia significativamente. Teoricamente, ogni TCR è in grado di legare circa 10 5 antigeni diversi, non solo correlati nella struttura (cross-reattivi), ma anche non omologhi nella struttura. Tuttavia, in realtà, la polispecificità del TCR è limitata al riconoscimento di pochi peptidi antigenici strutturalmente simili. La base strutturale di questo fenomeno è la caratteristica del riconoscimento TCR simultaneo del complesso MHC-peptide.

Molecole corecettrici CD4 e CD8

Oltre al TCR stesso, ogni linfocita T maturo esprime una delle cosiddette molecole co-recettrici, CD4 o CD8, che interagiscono anche con molecole MHC su APC o cellule bersaglio. Ciascuno di essi ha una regione citoplasmatica associata

con tirosina chinasi Lck, e probabilmente contribuisce alla trasmissione del segnale nella cellula durante il riconoscimento dell'antigene.

.CD4(dominio β2) della molecola MHC-II (appartiene alla superfamiglia delle immunoglobuline, vedi Fig. 5-1, b). CD4 ha un peso molecolare di 55 kDa e 4 domini nella porzione extracellulare. Quando un linfocita T viene attivato, una molecola di TCR viene "servita" da 2 molecole di CD4: probabilmente si verifica la dimerizzazione delle molecole di CD4.

.CD8 associato alla parte invariante(dominio α3) della molecola MHC-I (appartiene alla superfamiglia delle immunoglobuline, vedi Fig. 5-1, a). CD8 - eterodimero a catenaα e β, legati da un legame disolfuro. In alcuni casi, si trova un omodimero a catena α a due catene che può anche interagire con MHC-I. Nella parte extracellulare, ciascuna delle catene ha un dominio simile all'immunoglobulina.

Geni del recettore delle cellule T

Geni Le catene α, β, γ e δ (Fig. 6-2, vedi anche Fig. 5-4) sono omologhe ai geni delle immunoglobuline e subiscono la ricombinazione del DNA durante la differenziazione dei linfociti T, che teoricamente fornisce la generazione di circa 10 16 -10 18 varianti di recettori che legano l'antigene (in realtà, questa diversità è limitata dal numero di linfociti nel corpo a 10 9).

.I geni della catena α hanno ~ 54 segmenti V, 61 segmenti J e 1 segmento C.

.I geni della catena β contengono ~ 65 segmenti V, 2 segmenti D, 13 segmenti J e 2 segmenti C.

.geni della catena δ. Tra i segmenti V e J della catena α ci sono i geni per i segmenti D-(3), J-(4) e C-(1) della catena δγ δTCR. I segmenti V della catena δ sono "intercalati" tra i segmenti V della catena α.

.geni della catena γ γ I δTCR hanno 2 segmenti C, 3 segmenti J prima del primo segmento C e 2 segmenti J prima del secondo segmento C, 15 segmenti V.

Riarrangiamento genico

.La ricombinazione del DNA si verifica quando i segmenti V, D e J si combinano ed è catalizzata dallo stesso complesso di ricombinasi come durante la differenziazione dei linfociti B.

.Dopo il riarrangiamento di VJ nei geni della catena α e VDJ nei geni della catena β, nonché dopo l'aggiunta di nucleotidi N e P non codificati al DNA

Riso. 6-2. Geni delle catene α e β del recettore che riconosce l'antigene dei linfociti T umani

L'RNA viene trascritto. L'associazione con il segmento C e la rimozione di segmenti J extra (non utilizzati) si verifica durante lo splicing del trascritto primario.

.I geni della catena α possono riarrangiarsi ripetutamente quando i geni della catena β sono già correttamente riarrangiati ed espressi. Ecco perché esiste la possibilità che una cella possa trasportare più di una variante TCR.

.I geni TCR non subiscono ipermutagenesi somatica.

TRASMISSIONE DI UN SEGNALE DAI RECETTORI DI RICONOSCIMENTO DELL'ANTIGENE DEI LINFOCITI

TCR e BCR hanno un numero di modelli comuni di registrazione e trasmissione dei segnali di attivazione nella cellula (vedi Fig. 5-11).

. Raggruppamento dei recettori. Per attivare un linfocita, è necessario raggruppare i recettori e i co-recettori che riconoscono l'antigene, ad es. "reticolazione" di diversi recettori con un antigene.

. Tirosina chinasi. I processi di fosforilazione/defosforilazione delle proteine ​​al residuo di tirosina sotto l'azione delle tirosin chinasi e delle tirosin fosfatasi giocano un ruolo significativo nella trasmissione del segnale,

portando all'attivazione o inattivazione di queste proteine. Questi processi sono facilmente reversibili e "convenienti" per risposte cellulari rapide e flessibili a segnali esterni.

. Src chinasi. Le sequenze ITAM ricche di tirosina delle regioni citoplasmatiche degli immunorecettori sono fosforilate sotto l'azione di tirosina chinasi non recettoriali (citoplasmatiche) della famiglia Src (Fyn, Blk, Lyn nei linfociti B, Lck e Fyn nei linfociti T).

. ZAP-70 chinasi(nei linfociti T) o Syk(nei linfociti B), legandosi alle sequenze ITAM fosforilate, si attivano e iniziano a fosforilare le proteine ​​adattatrici: LAT (Linker per l'attivazione delle cellule T)(ZAP-70 chinasi), SLP-76 (ZAP-70 chinasi) o SLP-65 (Syk chinasi).

. Le proteine ​​adattatrici vengono reclutate fosfoinositide-3-chinasi(PI3K). Questa chinasi a sua volta attiva la serina/treonina protein chinasi Akt, provocando un aumento della biosintesi proteica, che promuove la crescita cellulare accelerata.

. Fosfolipasi Cγ (vedi Fig. 4-8). Le chinasi della famiglia Tec (Btk - nei linfociti B, Itk - nei linfociti T) legano le proteine ​​dell'adattatore e attivano la fosfolipasi Cγ (PLCγ ).

PLCγ scinde la membrana cellulare fosfatidilinositolo difosfato (PIP 2) in inositolo-1,4,5-trifosfato (IP 3) e diacilglicerolo

(DAG).

DAG rimane nella membrana e attiva la proteina chinasi C (PKC), una serina/treonina chinasi che attiva il fattore di trascrizione evolutivamente "antico" NFκB.

IP 3 si lega al suo recettore nel reticolo endoplasmatico e rilascia ioni calcio dal deposito nel citosol.

Il calcio libero attiva le proteine ​​leganti il ​​calcio - la calmodulina, che regola l'attività di una serie di altre proteine, e la calcineurina, che defosforila e quindi attiva il fattore nucleare dei linfociti T attivati ​​NFAT (Fattore nucleare delle cellule T attivate).

. Ras e altre piccole proteine ​​G in uno stato inattivo, sono associati al PIL, ma le proteine ​​​​adattatrici sostituiscono quest'ultimo con GTP, che traduce Ras in uno stato attivo.

Ras ha la propria attività GTPasica e scinde rapidamente il terzo fosfato, tornando così a uno stato inattivo (autoinattivante).

Nello stato di attivazione a breve termine, Ras ha il tempo di attivare la successiva cascata di chinasi chiamata MAPK (proteina chinasi attivata dal mitogeno), che alla fine attivano il fattore di trascrizione AP-1 nel nucleo cellulare. Sulla fig. 6-3 rappresentano schematicamente le principali vie di segnalazione con il TCR. Il segnale di attivazione viene attivato quando il TCR si lega a un ligando (un complesso MHC-peptide) con la partecipazione di un co-recettore (CD4 o CD8) e di una molecola costimolatoria CD28. Questo porta all'attivazione delle chinasi Fyn e Lck. Le regioni ITAM nelle parti citoplasmatiche delle catene polipeptidiche CD3 sono contrassegnate in rosso. Viene mostrato il ruolo delle Src-chinasi associate al recettore nella fosforilazione delle proteine, sia recettore che segnale. Si richiama l'attenzione sulla gamma estremamente ampia di effetti della chinasi Lck associata ai corecettori; il ruolo della chinasi Fyn è stato stabilito con minore certezza (riflessa nel carattere discontinuo delle linee).

Riso. 6-3. Fonti e direzione dell'attivazione dei segnali di attivazione durante la stimolazione dei linfociti T. Designazioni: ZAP-70 (ζ -proteina chinasi associata, dicono massa 70 kDa) - protein chinasi p70 associata alla catena ζ; PLCγ (Fosfolipasi Cγ ) - fosfolipasi C, isoforma γ; PI3K (Fosfatidil inositolo 3-chinasi)- fosfatidilinositolo 3-chinasi; Lck, Fyn -tirosina chinasi; LAT, Grb, SLP, GADD, Vav - proteine ​​adattatrici

La tirosina chinasi ZAP-70 svolge un ruolo chiave nella mediazione tra recettore chinasi e molecole adattatrici ed enzimi. Attiva (attraverso la fosforilazione) le molecole adattatrici SLP-76 e LAT, e quest'ultima trasmette un segnale di attivazione ad altre proteine ​​adattatrici GADD, GRB e attiva l'isoforma γ della fosfolipasi C (PLCy). Fino a questo stadio, solo i fattori associati alla membrana cellulare sono coinvolti nella trasduzione del segnale. Un contributo importante all'attivazione delle vie di segnalazione è dato dalla molecola costimolatrice CD28, che realizza la sua azione attraverso la chinasi lipidica associata PI3K. (Fosfatidil Inositolo 3-chinasi). L'obiettivo principale della chinasi PI3K è il fattore Vav associato al citoscheletro.

Come risultato della formazione del segnale e della sua trasmissione dal recettore delle cellule T al nucleo, si formano 3 fattori di trascrizione: NFAT, AP-1 e NF-kB, che inducono l'espressione di geni che controllano il processo di attivazione dei linfociti T (Fig. 6-4). La formazione di NFAT porta a una via di segnalazione indipendente dalla costimolazione, che si attiva a causa dell'attivazione della fosfolipasi C e si realizza con la partecipazione di ioni

Riso. 6-4. Schema delle vie di segnalazione durante l'attivazione delle cellule T. NFAT (fattore nucleare delle cellule T attivate), AP-1 (Proteina di attivazione-1), NF-κB (Fattore nucleare diA -gene delle cellule B)- fattori di trascrizione

Ca2+. Questa via provoca l'attivazione della calcineurina che, avendo attività fosfatasi, defosforila il fattore citosolico NFAT-P. A causa di ciò, NFAT-P acquisisce la capacità di migrare nel nucleo e legarsi ai promotori dei geni di attivazione. Il fattore AP-1 è formato come un eterodimero di proteine ​​​​c-Fos e c-Jun, la cui formazione è indotta dall'attivazione dei geni corrispondenti sotto l'influenza di fattori risultanti dall'implementazione dei tre componenti della cascata MAP. Questi percorsi sono attivati ​​dalle brevi proteine ​​leganti il ​​GTP Ras e Rac. Un contributo significativo all'implementazione della cascata MAP è dato dai segnali che dipendono dalla costimolazione attraverso la molecola CD28. Un terzo fattore di trascrizione, NF-kB, è noto per essere il principale fattore di trascrizione delle cellule immunitarie innate. È attivato dalla scissione della subunità bloccante di IkB da parte della chinasi IKK, che viene attivata nelle cellule T durante la trasduzione del segnale dipendente dall'isoforma della proteina chinasi C (PKC9). Il principale contributo all'attivazione di questa via di segnalazione è dato dai segnali di costimolazione del CD28. I fattori di trascrizione formati, avendo contattato le regioni promotrici dei geni, ne inducono l'espressione. L'espressione genica è particolarmente importante per le fasi iniziali della risposta delle cellule T alla stimolazione. IL2 E IL2R, che provoca la produzione del fattore di crescita delle cellule T IL-2 e l'espressione del suo recettore ad alta affinità sui linfociti T. Di conseguenza, IL-2 agisce come un fattore di crescita autocrino, che determina l'espansione proliferativa dei cloni di cellule T coinvolti nella reazione all'antigene.

DIFFERENZIAZIONE DEI LINFOCITI T

L'identificazione delle fasi nello sviluppo dei linfociti T si basa sullo stato dei geni del recettore V e sull'espressione del TCR, nonché sui co-recettori e altre molecole di membrana. Lo schema di differenziazione dei linfociti T (Fig. 6-5) è simile allo schema precedente per lo sviluppo dei linfociti B (vedi Fig. 5-13). Vengono presentate le caratteristiche chiave del fenotipo e dei fattori di crescita delle cellule T in via di sviluppo. Le designazioni accettate delle fasi di sviluppo delle cellule T sono determinate dall'espressione dei co-recettori: DN (da doppio negativo, CD4CD8) - doppia negazione, DP (da doppio positivo, CD4 + CD8 +) - doppio positivo, SP (da singolo positivo, CD4 + CD8 - e CD4CD8 +) - singolo positivo. La divisione dei DNtimociti negli stadi DN1, DN2, DN3 e DN4 si basa sulla natura

Riso. 6-5. Sviluppo dei linfociti T

espressione di molecole CD44 e CD25. Altri simboli: SCF (da Fattore di cellule staminali- fattore di cellule staminali, basso (basso; indice) - basso livello di espressione. Stadi di riarrangiamento: DJ - stadio preliminare, connessione dei segmenti D e J (solo nei geni delle catene β e δ TCR, vedi Fig. 6-2), V-DJ - stadio finale, connessione del gene V della linea germinale con il segmento DJ combinato.

.I timociti si differenziano da una cellula progenitrice comune che, al di fuori del timo, esprime marcatori di membrana come CD7, CD2, CD34 e la forma citoplasmatica di CD3.

.Le cellule progenitrici dedite alla differenziazione in linfociti T migrano dal midollo osseo alla zona subcapsulare della corteccia del timo, dove proliferano lentamente per circa una settimana. Nuove molecole di membrana CD44 e CD25 compaiono sui timociti.

.Quindi le cellule si spostano in profondità nella corteccia del timo, le molecole CD44 e CD25 scompaiono dalla loro membrana. In questa fase, il riarrangiamento dei geni β-, γ- e catene δ di TCR. Se i geniγ- e le catene δ sono produttive, cioè senza frameshift, riarrangiare prima dei geni della catena β, quindi il linfocita si differenzia ulteriormente comeγ δT. Altrimenti, la catena β è espressa sulla membrana in complesso con pTα (una catena surrogata invariante che sostituisce la vera catena α in questa fase) e CD3. Serve

un segnale per fermare il riarrangiamento dei geni delle catene γ e δ. Le cellule iniziano a proliferare ed esprimono sia CD4 che CD8 - doppio positivo timociti. Allo stesso tempo, si accumula una massa di cellule con una catena β già preparata, ma con geni della catena α non ancora riorganizzati, che contribuisce alla diversità degli αβ-eterodimeri.

.Nella fase successiva, le cellule smettono di dividersi e iniziano a riorganizzare i geni Vα più volte entro 3-4 giorni. Il riarrangiamento dei geni della catena α porta alla delezione irreversibile del locus δ situato tra i segmenti dei geni della catena α.

.Il TCR è espresso con ogni nuova versione della catena α e selezione (selezione) dei timociti in base alla forza del legame al complesso peptidico MHC sulle membrane delle cellule epiteliali del timo.

Selezione positiva: i timociti che non legano nessuno dei complessi MHC-peptidi disponibili muoiono. Come risultato della selezione positiva, circa il 90% dei timociti muore nel timo.

La selezione negativa elimina i cloni di timociti che legano i complessi MHC-peptidi con un'affinità troppo elevata. La selezione negativa elimina dal 10 al 70% delle cellule selezionate positivamente.

Timociti che hanno legato uno qualsiasi dei complessi MHC-peptidi con quello corretto, ad es. medio in forza, affinità, riceve un segnale per la sopravvivenza e continua la differenziazione.

.Per un breve periodo, entrambe le molecole del corecettore scompaiono dalla membrana del timocita, quindi una di esse viene espressa: i timociti che riconoscono il peptide in complesso con MHC-I esprimono il corecettore CD8 e con MHC-II, il corecettore CD4. Di conseguenza, due tipi di linfociti T entrano nella periferia (con un rapporto di circa 2:1): CD8+ e CD4+, le cui funzioni nelle imminenti risposte immunitarie sono diverse.

-Cellule T CD8+ svolgono il ruolo di linfociti T citotossici (CTL) - riconoscono e uccidono direttamente le cellule modificate dal virus, dal tumore e da altre cellule "alterate" (Fig. 6-6).

-cellule CD4 + T. La specializzazione funzionale dei linfociti T CD4 + è più diversificata. Una parte significativa dei linfociti T CD4 + durante lo sviluppo della risposta immunitaria diventa T-helper (aiutanti) interagendo con linfociti B, linfociti T e altre cellule durante

Riso. 6-6. Il meccanismo d'azione dei linfociti T citotossici sulla cellula bersaglio. Nel T-killer, in risposta ad un aumento della concentrazione di Ca 2+, granuli con perforina (ovale viola) e granzimi (cerchi gialli) si fondono con la membrana cellulare. La perforina rilasciata viene incorporata nella membrana della cellula bersaglio, seguita dalla formazione di pori permeabili a granzimi, acqua e ioni. Di conseguenza, la cellula bersaglio viene lisata

contatto diretto o tramite fattori solubili (citochine). In alcuni casi possono sviluppare CD4 + CTL: in particolare, tali linfociti T si trovano in quantità significative nella pelle dei pazienti con sindrome di Lyell.

Sottopopolazioni di T-helper

Dalla fine degli anni '80 del XX secolo, è consuetudine isolare 2 sottopopolazioni di T-helper (a seconda dell'insieme di citochine che producono): Th1 e Th2. Negli ultimi anni, lo spettro delle sottopopolazioni di cellule T CD4+ ha continuato ad espandersi. Sono state trovate sottopopolazioni come Th17, T-regolatori, Tr1, Th3, Tfh, ecc.

Principali sottopopolazioni di cellule T CD4+:

. Th0- I linfociti T CD4 + nelle prime fasi dello sviluppo della risposta immunitaria producono solo IL-2 (mitogeno per tutti i linfociti).

.Th1- una sottopopolazione differenziata di linfociti T CD4+, specializzata nella produzione di IFN g, TNFβ e IL-2. Questa sottopopolazione regola molte risposte immunitarie cellulari, tra cui l'ipersensibilità di tipo ritardato (DTH) e l'attivazione di CTL. Inoltre, Th1 stimola la produzione di anticorpi IgG opsonizzanti da parte dei linfociti B, che innescano la cascata di attivazione del complemento. Lo sviluppo di un'infiammazione eccessiva con conseguente danno tissutale è direttamente correlato all'attività della sottopopolazione Th1.

.Th2- una sottopopolazione differenziata di linfociti T CD4+, specializzata nella produzione di IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13. Questa sottopopolazione è coinvolta nell'attivazione dei linfociti B e contribuisce alla secrezione di grandi quantità di anticorpi di varie classi, soprattutto IgE. Inoltre, la sottopopolazione Th2 è coinvolta nell'attivazione degli eosinofili e nello sviluppo di reazioni allergiche.

.Gi17- una sottopopolazione di linfociti T CD4 +, specializzata nella formazione di IL-17. Queste cellule svolgono una protezione antimicotica e antimicrobica delle barriere epiteliali e mucose e svolgono anche un ruolo chiave nella patologia delle malattie autoimmuni.

.T-regolatori- Linfociti T CD4 + che sopprimono l'attività di altre cellule del sistema immunitario attraverso la secrezione di citochine immunosoppressive - IL-10 (un inibitore dell'attività dei macrofagi e delle cellule Th1) e TGFβ - un inibitore della proliferazione dei linfociti. L'effetto inibitorio può essere ottenuto anche per interazione intercellulare diretta, poiché la membrana di alcuni regolatori T esprime induttori di apoptosi di linfociti attivati ​​ed "esauriti" - FasL (Fas-ligand). Esistono diverse popolazioni di linfociti T regolatori CD4 +: naturali (Treg), che maturano nel timo (CD4 + CD25 + , che esprimono il fattore di trascrizione Foxp3) e indotte - localizzate principalmente nelle mucose del tubo digerente e passate alla formazione di TGFβ (Th3) o IL-10 (Tr1). Il normale funzionamento dei regolatori T è necessario per mantenere l'omeostasi del sistema immunitario e prevenire lo sviluppo di malattie autoimmuni.

.Popolazioni ausiliarie aggiuntive. Recentemente, è stata descritta una popolazione sempre nuova di linfociti T CD4 +, classe

classificati in base al tipo di citochina che producono prevalentemente. Quindi, come si è scoperto, una delle popolazioni più importanti è Tfh (dall'inglese. aiutante follicolare- aiutante follicolare). Questa popolazione di linfociti T CD4+ si trova prevalentemente nei follicoli linfoidi e agisce come un aiuto per i linfociti B attraverso la produzione di IL-21, causandone la maturazione e la differenziazione terminale in plasmacellule. Oltre a IL-21, Tfh può produrre anche IL-6 e IL-10, necessarie per la differenziazione dei linfociti B. La violazione delle funzioni di questa popolazione porta allo sviluppo di malattie autoimmuni o immunodeficienze. Un'altra "nuova" popolazione è costituita dai produttori Th9 - IL-9. Apparentemente, questi sono Th2 che sono passati alla secrezione di IL-9, che è in grado di provocare la proliferazione delle cellule T-helper in assenza di stimolazione antigenica, oltre a migliorare la secrezione di IgM, IgG e IgE da parte dei linfociti B.

Le principali sottopopolazioni di T-helper sono mostrate in fig. 6-7. La figura riassume l'attuale comprensione delle sottopopolazioni adattative di cellule T CD4+, ad es. sottopopolazioni che formano-

Riso. 6-7. Sottopopolazioni adattative di cellule T CD4+ (citochine, fattori di differenziazione, recettori per le chemochine)

durante la risposta immunitaria e non durante lo sviluppo naturale delle cellule. Per tutte le varietà di T-helper, sono indicate le citochine induttrici (sulle frecce che portano ai cerchi che simboleggiano le cellule), i fattori di trascrizione (all'interno dei cerchi), i recettori delle chemochine che dirigono la migrazione (vicino alle linee che si estendono dalla "superficie cellulare") e le citochine prodotte (nei rettangoli indicati dalle frecce che si estendono dai cerchi).

L'allargamento della famiglia delle sottopopolazioni adattative di cellule T CD4+ ha richiesto una soluzione alla questione della natura delle cellule con cui queste sottopopolazioni interagiscono (alle quali forniscono “aiuto” in accordo con la loro funzione di aiutanti). Queste rappresentazioni sono riflesse in fico. 6-8. Fornisce inoltre una visione raffinata delle funzioni di queste sottopopolazioni (partecipazione alla difesa contro alcuni gruppi di agenti patogeni), nonché delle conseguenze patologiche di un aumento squilibrato dell'attività di queste cellule.

Riso. 6-8. Sottopopolazioni adattative di cellule T (cellule partner, effetti fisiologici e patologici)

γ linfociti δT

La stragrande maggioranza (99%) dei linfociti T sottoposti a linfopoiesi nel timo sono cellule αβT; meno dell'1% - cellule γδT. Questi ultimi sono per lo più differenziati al di fuori del timo, principalmente nelle mucose del tubo digerente. Nella pelle, nei polmoni, nell'apparato digerente e riproduttivo, sono la sottopopolazione dominante dei linfociti intraepiteliali. Tra tutti i linfociti T nel corpo, le cellule γδT costituiscono dal 10 al 50%. Nell'embriogenesi, le cellule γδT compaiono prima delle cellule αβT.

.γδ Le cellule T non esprimono CD4. La molecola CD8 è espressa su una parte delle cellule γδT, ma non come eterodimero ap, come sulle cellule CD8 + apT, bensì come omodimero di due catene a.

.Proprietà di riconoscimento dell'antigene: I γδTCR sono più simili alle immunoglobuline rispetto agli αβTCR; sono in grado di legare gli antigeni nativi indipendentemente dalle classiche molecole MHC - per le cellule γδT, non è necessario o non richiede affatto la pre-elaborazione dell'antigene APC.

.Diversitàγδ TCR meno di αβTCR o immunoglobuline, sebbene in generale le cellule γδT siano in grado di riconoscere un'ampia gamma di antigeni (principalmente antigeni fosfolipidici di micobatteri, carboidrati, proteine ​​da shock termico).

.Funzioniγδ cellule T non ancora del tutto compreso, sebbene l'opinione prevalente sia che servano come uno dei componenti di collegamento tra l'immunità innata e quella acquisita. Le cellule γδT sono una delle prime barriere ai patogeni. Inoltre queste cellule, secernendo citochine, svolgono un importante ruolo immunoregolatore e sono in grado di differenziarsi in CTL.

linfociti NKT

Le cellule T natural killer (cellule NKT) rappresentano una speciale sottopopolazione di linfociti, occupando una posizione intermedia tra le cellule dell'immunità innata e adattativa. Queste cellule hanno caratteristiche sia dei linfociti NK che T. Le cellule NKT esprimono αβTCR e il recettore NK1.1 caratteristico delle cellule NK, che appartiene alla superfamiglia della glicoproteina lectina di tipo C. Tuttavia, il recettore TCR delle cellule NKT differisce significativamente dal recettore TCR delle cellule normali. Nei topi, la maggior parte delle cellule NKT esprime un dominio V della catena α invariante costituito da

segmenti Vα14-Jα18, a volte indicati come Jα281. Negli esseri umani, il dominio V della catena α è costituito da segmenti Vα24-JαQ. Nei topi, la catena α del TCR invariante è prevalentemente complessata con Vβ8.2, negli esseri umani, con Vβ11. A causa delle caratteristiche strutturali delle catene TCR, le cellule NKT sono chiamate invarianti - iTCR. Lo sviluppo delle cellule NKT dipende dalla molecola CD1d, che è simile alle molecole MHC-I. A differenza delle classiche molecole MHC-I che presentano peptidi alle cellule T, CD1d presenta solo glicolipidi alle cellule T. Sebbene si ritenga che il fegato sia il sito di sviluppo delle cellule NKT, esistono prove evidenti di un ruolo del timo nel loro sviluppo. Le cellule NKT svolgono un ruolo importante nella regolazione dell'immunità. Nei topi e nell'uomo con vari processi autoimmuni, l'attività funzionale delle cellule NKT è gravemente compromessa. Non esiste un quadro completo del significato di tali disturbi nella patogenesi dei processi autoimmuni. In alcuni processi autoimmuni, le cellule NKT possono svolgere un ruolo soppressore.

Oltre a controllare le reazioni autoimmuni e allergiche, le cellule NKT sono coinvolte nella sorveglianza immunitaria, causando il rigetto del tumore con un aumento dell'attività funzionale. Il loro ruolo nella protezione antimicrobica è eccezionale, specialmente nelle prime fasi dello sviluppo del processo infettivo. Le cellule NKT sono coinvolte in vari processi infettivi infiammatori, specialmente nelle lesioni epatiche virali. In generale, le cellule NKT sono una popolazione multifunzionale di linfociti che detengono ancora molti misteri scientifici.

Sulla fig. 6-9 riassumono i dati sulla differenziazione dei linfociti T in sottopopolazioni funzionali. Vengono presentati diversi livelli di biforcazione: γ δT/ αβT, quindi per le cellule αβT - NKT/altri linfociti T, per questi ultimi - CD4 + /CD8 + , per le cellule T CD4 + - Th/Treg, per i linfociti T CD8 + - CD8αβ/CD8αα. Vengono inoltre mostrati i fattori di trascrizione della differenziazione responsabili di tutte le linee di sviluppo.

Riso. 6-9. Sottopopolazioni naturali di linfociti T e loro fattori di differenziazione

I linfociti sono cellule del sangue dei leucociti che svolgono una serie di importanti funzioni. Una diminuzione o un aumento del livello di queste cellule può indicare lo sviluppo di un processo patologico nel corpo.

Il processo di formazione e funzione dei linfociti

I linfociti sono prodotti nel midollo osseo, dopodiché migrano verso la ghiandola del timo (timo), dove, sotto l'influenza di ormoni e cellule epiteliali, subiscono modifiche e si differenziano in sottogruppi con funzioni diverse. Nel corpo umano ci sono anche organi linfoidi secondari, questi includono i linfonodi, la milza. La milza è anche la sede della morte dei linfociti.

Distinguere tra linfociti T e B. Il 10-15% di tutti i linfociti nei linfonodi viene trasformato in linfociti B. Grazie a queste cellule, il corpo umano acquisisce un'immunità permanente alle malattie passate: al primo contatto con un agente estraneo (virus, batterio, composto chimico), i linfociti B producono anticorpi contro di esso, ricordano l'elemento patogeno e, dopo ripetute interazioni, mobilitano il sistema immunitario per distruggerlo. Inoltre, a causa della presenza di linfociti B nel plasma sanguigno, si ottiene l'effetto della vaccinazione.

Nella ghiandola del timo, circa l'80% dei linfociti viene convertito in linfociti T (il CD3 è un marcatore cellulare comune). I recettori delle cellule T rilevano e legano gli antigeni. Le cellule T, a loro volta, sono divise in tre sottospecie: T-killer, T-helper, T-soppressori. Ciascuno dei tipi di linfociti T è direttamente coinvolto nell'eliminazione di un agente estraneo.

I T-killer distruggono e distruggono le cellule colpite da batteri e virus, cellule tumorali. I T-killer sono l'elemento principale dell'immunità antivirale. La funzione dei T-helper è quella di migliorare la risposta immunitaria adattativa, tali cellule T secernono sostanze speciali che attivano la risposta dei T-killer.

I T-killer e i T-helper sono linfociti T effettori, la cui funzione è quella di fornire una risposta immunitaria. Esistono anche soppressori T - linfociti T regolatori che regolano l'attività delle cellule T effettrici. Controllando l'intensità della risposta immunitaria, i linfociti T regolatori prevengono la distruzione delle cellule sane del corpo e impediscono il verificarsi di processi autoimmuni.

Conta linfocitaria normale

I valori normali dei linfociti sono diversi per ogni età - ciò è dovuto alle peculiarità dello sviluppo del sistema immunitario.

Con l'età, il volume del timo diminuisce, in cui matura la maggior parte dei linfociti. Fino all'età di 6 anni, sono i linfociti che predominano nel sangue, man mano che una persona invecchia, i neutrofili diventano leader.

• neonati - 12-36% del numero totale di leucociti;
• 1 mese di vita - 40-76%;
• a 6 mesi - 42-74%;
• a 12 mesi - 38-72%;
• fino a 6 anni - 26-60%;
• fino a 12 anni - 24-54%;
• 13-15 anni - 22-50%;
• adulto - 19-37%.

Per determinare il numero di linfociti, viene eseguito un esame del sangue generale (clinico). Con l'aiuto di tale studio, è possibile determinare il numero totale di linfociti nel sangue (questo indicatore è solitamente espresso in percentuale). Per ottenere valori assoluti, il calcolo deve tener conto del contenuto totale di leucociti.

Una determinazione dettagliata della concentrazione dei linfociti viene effettuata durante l'attuazione di uno studio immunologico. L'immunogramma riflette gli indicatori dei linfociti B e T. La norma dei linfociti T è del 50-70%, (50,4 ± 3,14) * 0,6-2,5 mila Il tasso normale dei linfociti B è del 6-20%, 0,1-0,9 mila Il rapporto tra T-helper e T-soppressori è normalmente 1,5-2,0.

Aumento e diminuzione del livello dei linfociti T

Un aumento dei linfociti T nell'immunogramma indica un sistema immunitario iperattivo e la presenza di disturbi immunoproliferativi. Una diminuzione del livello dei linfociti T indica una mancanza di immunità cellulare.

Con qualsiasi processo infiammatorio, il livello dei linfociti T è ridotto. Il grado di diminuzione della concentrazione delle cellule T è influenzato dall'intensità dell'infiammazione, tuttavia, questo schema non si osserva in tutti i casi. Se i linfociti T sono elevati nella dinamica del processo infiammatorio, questo è un segno favorevole. Tuttavia, un livello elevato di cellule T sullo sfondo di gravi sintomi clinici, al contrario, è un segno sfavorevole che indica il passaggio della malattia a una forma cronica. Dopo la completa eliminazione dell'infiammazione, il livello dei linfociti T raggiunge valori normali.

La ragione dell'aumento del livello dei linfociti T può essere un disturbo come:

• leucemia linfatica (acuta, cronica);
• sindrome di Cesari;
• iperattività immunitaria.

I linfociti T possono essere abbassati nelle seguenti patologie:

• malattie infettive croniche (HIV, tubercolosi, processi purulenti);
• diminuzione della produzione di linfociti;
• malattie genetiche che causano immunodeficienza;
• tumori del tessuto linfoide (linfosarcoma, linfogranulomatosi);
• insufficienza renale e cardiaca dell'ultimo stadio;
• distruzione dei linfociti sotto l'influenza di alcuni farmaci (corticosteroidi, citostatici) o radioterapia;
• Linfoma a cellule T.

Il livello dei linfociti T deve essere valutato in combinazione con altri elementi del sangue, tenendo conto dei sintomi e dei disturbi del paziente. Pertanto, solo uno specialista qualificato dovrebbe interpretare i risultati di un esame del sangue.