terapia immunosoppressiva. Immunosoppressori: classificazione e descrizione Farmaci immunosoppressori Azatioprina e Ciclosporina

Per il trattamento delle malattie reumatiche vengono talvolta utilizzati farmaci citostatici, in particolare azatioprina, metotrexato, ciclofosfamide. Questi farmaci hanno un effetto citostatico relativamente rapido e non specifico, particolarmente pronunciato in relazione alle cellule in rapida proliferazione, comprese quelle linfoidi.

Il seguente regole di base per la terapia immunosoppressiva:

• affidabilità della diagnosi;
• presenza di prove;
• nessuna controindicazione;
• qualifiche adeguate del medico;
• consenso del paziente;
• monitoraggio sistematico del paziente durante il trattamento.

Gli immunosoppressori sono considerati “farmaci di riserva” e vengono tradizionalmente utilizzati per ultimi tra i mezzi di terapia patogenetica. I motivi della loro nomina sono generalmente gli stessi dei glucocorticosteroidi nei pazienti con artrite reumatoide, malattie diffuse del tessuto connettivo e vasculite sistemica.

Indicazioni specifiche per la terapia immunosoppressiva di queste malattie sono il loro decorso grave, pericoloso per la vita o invalidante, in particolare con danni ai reni e al sistema nervoso centrale, nonché con resistenza alla terapia steroidea prolungata, dipendenza da steroidi con la necessità di assumere costantemente dosi di mantenimento troppo elevate di glucocorticosteroidi, controindicazioni alla loro nomina o scarsa tolleranza ai farmaci.

La terapia immunosoppressiva lo consente ridurre la dose giornaliera di glucocorticosteroidi a 10-15 mg di prednisolone o addirittura smettere di usarli. Le dosi di immunosoppressori devono essere da basse a moderate e il trattamento deve essere continuo e prolungato. Una volta raggiunta la remissione della malattia, il paziente continua ad assumere il farmaco alla dose minima di mantenimento per un lungo periodo (fino a 2 anni).

Ci sono controindicazioni alla nomina di immunosoppressori infezione concomitante, comprese focali latenti e croniche, gravidanza, allattamento, disturbi emopoietici (emocitopenia).

Tra gli effetti collaterali negativi, comune a tutti gli immunosoppressori, relazionare inibizione della funzione del midollo osseo, sviluppo di infezioni, teratogenicità, cancerogenicità. In base alla gravità degli effetti collaterali, si raccomanda la seguente sequenza di utilizzo degli immunosoppressori: azatioprina, metotrexato, ciclofosfamide.

Azatioprinaè un analogo delle purine e appartiene agli antimetaboliti. Il farmaco viene somministrato per via orale alla dose di 2 mg per 1 kg di peso corporeo al giorno. L'effetto terapeutico si manifesta 3-4 settimane dopo l'inizio della terapia. Una volta raggiunto un netto miglioramento, la dose del farmaco viene ridotta al mantenimento - 25-75 mg / die. Tra le reazioni avverse specifiche dell'azatioprina, le più comuni sono l'epatite, la stomatite, la dispepsia e la dermatite.

Metotrexato- un antagonista dell'acido folico che, come l'azatioprina, appartiene al gruppo degli antimetaboliti. Il farmaco viene prescritto per via orale o parenterale alla dose di 5-15 mg a settimana (suddiviso in tre dosi). Un effetto positivo si osserva 3-6 settimane dopo l'inizio del trattamento. Per evitare danni ai reni, non è auspicabile combinare il metotrexato con farmaci antinfiammatori non steroidei. Il miglioramento clinico può essere ottenuto utilizzando basse dosi di metotrexato, che quasi non causano complicazioni gravi, che è considerata la base per prescriverlo a pazienti non solo con artrite reumatoide, ma anche con artrite psoriasica nelle forme gravi e progressive della malattia, resistente alla terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei e di base. Tra gli effetti collaterali caratteristici del metotrexato, si dovrebbero notare la stomatite ulcerosa, la depigmentazione della pelle, la calvizie, la fibrosi epatica e l'alveolite.

Ciclofosfamide si riferisce agli agenti alchilanti ed è un farmaco altamente efficace, ma il più pericoloso tra gli immunosoppressori. Questo farmaco è indicato principalmente per il trattamento delle forme gravi di vasculite sistemica, in particolare della granulomatosi di Wegener e della poliarterite nodosa, in caso di fallimento dei glucocorticosteroidi e di altri farmaci. Tipicamente la ciclofosfamide viene somministrata per via orale alla dose di 2 mg per 1 kg di peso corporeo al giorno, ma durante i primi giorni può essere somministrata per via endovenosa alla dose di 3-4 mg per 1 kg di peso corporeo. I segni dell'effetto terapeutico si osservano dopo 3-4 settimane. Dopo la stabilizzazione del quadro clinico, la dose giornaliera viene gradualmente ridotta fino alla dose di mantenimento di -25-50 mg/die. Gli effetti collaterali caratteristici della ciclofosfamide comprendono alopecia reversibile, irregolarità mestruali, azoospermia, cistite emorragica e cancro alla vescica. Per prevenire danni alla vescica si consiglia, in assenza di indicazioni, di assumere a scopo profilattico fino a 3-4 litri al giorno di liquidi. Nell'insufficienza renale, la dose giornaliera di ciclofosfamide viene ridotta.

Solitamente vengono somministrate dosi elevate al momento del trapianto, quindi la dose viene gradualmente ridotta fino al mantenimento, che viene assunto a tempo indeterminato. Alcuni mesi dopo il trapianto, è possibile passare a un regime di assunzione di glucocorticoidi a giorni alterni; questo regime aiuta a prevenire i disturbi della crescita nei bambini. Se c'è una minaccia di rigetto, al paziente vengono nuovamente assegnate dosi elevate.

Inibitori della calcineurina

Questi farmaci (ciclosporina, tacrolimus) bloccano il processo di trascrizione nei linfociti T responsabili della produzione di citochine, con conseguente soppressione selettiva della proliferazione e attivazione dei linfociti T.

La ciclosporina è più comunemente usata nei trapianti di cuore e polmone. Può essere somministrato da solo, ma di solito viene utilizzato in combinazione con altri farmaci (azatioprina, prednisolone), consentendone la somministrazione a dosi più basse e meno tossiche. La dose iniziale viene ridotta a una dose di mantenimento subito dopo il trapianto. Questo farmaco viene metabolizzato dall'enzima del sistema citocromo P-450 3A e i suoi livelli nel sangue sono influenzati da molti altri farmaci. La nefrotossicità è l'effetto collaterale più grave; la ciclosporina provoca vasocostrizione delle arteriole afferenti (preglomerulari), con conseguenti danni all'apparato glomerulare, ipoperfusione glomerulare non corretta e, di fatto, insufficienza renale cronica. I pazienti che ricevono alte dosi di ciclosporina o combinazioni di ciclosporina con altri immunosoppressori che agiscono sui linfociti T presentano linfomi a cellule B e disturbi linfoproliferativi policlonali delle cellule B, possibilmente associati al virus Epstein-Barr. Altri effetti indesiderati comprendono epatotossicità, ipertensione refrattaria, aumento dell'incidenza di altri tumori ed effetti collaterali meno gravi (ipertrofia gengivale, irsutismo). I livelli sierici di ciclosporina non sono correlati all’efficacia o alla tossicità.

Il tacrolimus è più comunemente usato nei trapianti di rene, fegato, pancreas e intestino. Il trattamento con tacrolimus può essere iniziato al momento del trapianto o entro pochi giorni dal trapianto. Il dosaggio deve essere aggiustato in base al livello del farmaco nel sangue, che può essere influenzato dalle interazioni con altri farmaci, gli stessi che influenzano i livelli ematici della ciclosporina. Il tacrolimus può essere utile se la ciclosporina è inefficace o se si sviluppano effetti collaterali intollerabili. Gli effetti collaterali del tacrolimus sono simili a quelli della ciclosporina, tranne per il fatto che il tacrolimus predispone maggiormente al diabete; l'ipertrofia gengivale e l'irsutismo sono meno comuni. I disturbi linfoproliferativi sembrano essere più comuni nei pazienti trattati con tacrolimus, anche diverse settimane dopo il trapianto. Se ciò si verifica ed è necessario un inibitore della calcineurina, il tacrolimus viene interrotto e viene somministrata la ciclosporina.

Inibitori del metabolismo delle purine

Questo gruppo di farmaci comprende l'azatioprina e il micofenolato mofetile. Il trattamento con azatioprina, un antimetabolita, inizia solitamente al momento del trapianto. La maggior parte dei pazienti lo tollera bene per un tempo arbitrariamente lungo. Gli effetti collaterali più gravi sono la soppressione del midollo osseo rosso e, meno comunemente, l’epatite. L'azatioprina viene spesso utilizzata in combinazione con ciclosporina a basso dosaggio.

Il micofenolato mofetile (MMF), un precursore metabolizzato in acido micofenolico, inibisce in modo reversibile l'inosina monofosfato deidrogenasi, un enzima della via del nucleotide guanina, che è una sostanza che limita la velocità di proliferazione dei linfociti. L'MMF viene somministrato in combinazione con ciclosporina e glucocorticoidi per il trapianto di rene, cuore e fegato. Gli effetti collaterali più comuni sono leucopenia, nausea, vomito e diarrea.

Rapamicine

Questi farmaci (sirolimusus, everolimus) bloccano una chinasi regolatrice chiave nei linfociti, con conseguente arresto del ciclo cellulare e soppressione della risposta linfocitaria alla stimolazione delle citochine.

Sirolimusus viene solitamente somministrato ai pazienti insieme a ciclosporina e glucocorticoidi ed è particolarmente utile nei pazienti con insufficienza renale. Gli effetti collaterali includono iperlipidemia, compromissione della guarigione delle ferite, soppressione del midollo osseo rosso con leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Everolimus viene solitamente prescritto per prevenire il rigetto del trapianto di cuore; gli effetti collaterali di questo farmaco sono gli stessi di sirolimusus.

Immunoglobuline immunosoppressori

Questo gruppo di farmaci comprende la globulina antilinfocitaria (ALG, ALG-globulina antilinfocitaria) e la globulina antitimocitaria (ATG, ATG - globulina antitimocitaria), che sono una frazione dell'antisiero animale ottenuto mediante immunizzazione con linfociti umani o timociti, rispettivamente. ALG e ATG sopprimono la risposta immunitaria cellulare, sebbene la risposta immunitaria umorale persista. Questi farmaci vengono utilizzati con altri immunosoppressori, consentendo di utilizzarli a dosi più basse e meno tossiche. L'utilizzo di ALG e ATG permette il controllo del rigetto acuto, aumentando il tasso di sopravvivenza del trapianto; il loro utilizzo durante il trapianto può ridurre il tasso di rigetto e consentire la successiva somministrazione di ciclosporina, che riduce gli effetti tossici sull'organismo. L'uso di frazioni sieriche altamente purificate ha ridotto significativamente l'incidenza di effetti collaterali (come anafilassi, malattia da siero, glomerulonefrite indotta dal complesso antigene-anticorpo).

Anticorpi monoclonali (mAb, mAds)

I MAT contro i linfociti T forniscono una maggiore concentrazione di anticorpi anti-linfociti T e una quantità minore di altre proteine ​​sieriche rispetto ad ALG e ATG. Attualmente nella pratica clinica vengono utilizzati solo mAb murini, OCTZ. L'OCTZ inibisce il legame del recettore delle cellule T (TCR) con l'antigene, determinando immunosoppressione. OKTZ viene utilizzato principalmente per alleviare gli episodi di rigetto acuto; può essere utilizzato anche durante il trapianto per ridurre o sopprimere l'insorgenza del rigetto. Tuttavia, il beneficio della somministrazione profilattica deve essere valutato rispetto ai possibili effetti collaterali, che includono una grave infezione da citomegalovirus e la formazione di anticorpi neutralizzanti; questi effetti vengono eliminati quando l'OCTH viene utilizzato durante veri e propri episodi di rigetto. Durante il primo utilizzo, OCTZ si lega al complesso TKP-CD3, attivando la cellula e innescando il rilascio di citochine che portano a febbre, brividi, mialgia, artralgia, nausea, vomito e diarrea. La nomina preliminare di glucocorticoidi, antipiretici, antistaminici può alleviare la condizione. La reazione alla prima iniezione comprende meno spesso dolore toracico, mancanza di respiro e respiro sibilante, probabilmente a causa dell'attivazione del sistema del complemento. L'uso ripetuto porta ad un aumento della frequenza dei disturbi linfoproliferativi delle cellule B indotti dal virus Epstein-Barr. Meno comuni sono la meningite e la sindrome emolitica uremica.

I mAb del recettore dell'IL-2 inibiscono la proliferazione delle cellule T bloccando l'effetto dell'IL-2, che viene secreto dai linfociti T attivati. Basiliximab e dacrizumab, due anticorpi umanizzati anti-T - (HAT, HAT - anti-T umanizzato) vengono sempre più utilizzati per trattare il rigetto acuto del trapianto di reni, fegato, intestino; sono utilizzati anche in aggiunta alla terapia immunosoppressiva durante il trapianto. Tra gli effetti collaterali è stata segnalata anafilassi e studi separati suggeriscono che daclizumab, utilizzato con ciclosporina, MMF e glucocorticoidi, può aumentare la mortalità. Inoltre, la ricerca sugli anticorpi contro il recettore IL-2 è limitata e non si può escludere un aumento del rischio di malattie linfoproliferative.

Irradiazione

L'irradiazione dell'innesto, di un sito tissutale locale del ricevente, o di entrambi, può essere utilizzata per trattare i casi di rigetto del trapianto di rene quando altri trattamenti (glucocorticoidi, ATH) hanno fallito. L'irradiazione totale del sistema linfatico è in fase di sviluppo sperimentale ma sembra sopprimere in modo sicuro l'immunità cellulare principalmente attraverso la stimolazione dei linfociti T soppressori e successivamente, possibilmente attraverso l'eliminazione clonale di specifiche cellule reattive all'antigene.

Terapia del futuro

Attualmente si stanno sviluppando metodi e farmaci che inducono tolleranza al trapianto antigene-specifico senza sopprimere altri tipi di risposta immunitaria. Due strategie sono promettenti: blocco della via costimolatoria delle cellule T utilizzando la proteina di fusione citotossica dell'antigene associato ai linfociti T 4 (CT1_A-4) -1d61; e induzione del chimerismo (coesistenza di cellule immunitarie del donatore e del ricevente in cui il tessuto trapiantato è riconosciuto come proprio) utilizzando un trattamento pre-trapianto non mieloablativo (ad es., ciclofosfamide, irradiazione del timo, ATH, ciclosporina) per indurre una deplezione transitoria del T- pool di cellule, attecchimento di HSC del donatore seguito da tolleranza ai trapianti di organi solidi dallo stesso donatore.

Data la patogenesi della maggior parte delle malattie autoimmuni, per il loro trattamento viene utilizzata la terapia di base, che nella maggior parte dei casi consiste nell'uso di farmaci immunosoppressori nella seguente sequenza: GCS - citostatici - vari metodi di disintossicazione extracorporea.

Immunosoppressione- si tratta di un effetto sul sistema immunitario volto a sopprimere o rimuovere anticorpi e/o linfociti che rispondono specificamente ad allo - o autoantigeni.

1. GKS- al centro del loro effetto antinfiammatorio e immunomodulatore c'è il classico meccanismo "genomico" basato sull'interazione del GCS con fattori di trascrizione che regolano i geni delle citochine, delle molecole di adesione, delle proteinasi della matrice, ecc.; a livello cellulare, i corticosteroidi sopprimono prevalentemente la risposta immunitaria T-helper.

In particolare, i GCS sopprimono: a) la produzione di citochine proinfiammatorie; b) fosfolipasi A2 inducibile; c) ciclossigenasi inducibile e NO sintetasi; e) molecole adesive, migliorano: a) la produzione di IL-10; b) espressione di un antagonista del recettore IL-1, ecc.

Dipendente dalla dose Gli effetti GCS possono essere realizzati a diversi livelli(a basse concentrazioni, il meccanismo genomico si realizza, quando si prescrivono dosi elevate e ultra elevate, sia genomiche che non genomiche: cambiamenti nelle proprietà fisico-chimiche delle biomembrane, soppressione dell'espressione dei recettori, regolazione dell'attivazione dei linfociti, inibizione della sintesi del TNF, e altri meccanismi).

2. Citostatici- hanno un effetto immunosoppressore attraverso i seguenti meccanismi:

a) soppressione del metabolismo del calcio, che porta all'interruzione della produzione di IL-2 da parte dei T-helper (ciclosporina, FK-506 / tacrolimus).

B) soppressione della sintesi nucleotidica, riduzione della mitosi ed espansione clonale (micofenolato mofetile - agisce selettivamente sui linfociti, azatioprina - agisce non selettivamente su tutte le cellule proliferanti)

C) soppressione della funzione del recettore di riconoscimento delle cellule T (anticorpi monoclonali anti-CD3)

D) violazione della trasmissione del segnale dall'IL-2 al nucleo cellulare a causa della soppressione del suo legame con i recettori dell'IL-2 (rapamicina)

E) meccanismo d'azione multiplo (GCS, globuline policlonali antilinfocitarie)

f) inibizione della glicolisi delle molecole adesive - integrine e selectine (micofenolato mofetile)

g) soppressione delle tirosin chinasi associate ai recettori di riconoscimento delle cellule T o alle citochine (leflunamide)

Tre tipi di effetti sono caratteristici di qualsiasi agente immunosoppressore:

1) effetto immunosoppressivo, cioè l'effetto terapeutico che si cerca di ottenere prescrivendo questo o quel farmaco al paziente

2) tossicità non immune del farmaco, dovuta alla sua struttura chimica (nefrotossicità della ciclosporina o dell'FK-506, ecc.) - deve essere presa in considerazione nella somministrazione a lungo termine della terapia immunosoppressiva di mantenimento, sia dopo il trapianto che nei pazienti autoimmuni patologia.

3) soppressione inadeguata della risposta immunitaria, che contribuisce allo sviluppo di immunodeficienza secondaria con conseguente comparsa di complicanze infettive o tumori.

3. Disintossicazione extracorporea- plasmaferesi - migliora la funzione del sistema reticoloendoteliale, consente di rimuovere anticorpi, CEC e mediatori dell'infiammazione dal flusso sanguigno, ha un effetto immunomodulatore.

L'immunocorrezione è divisa in:

A) immunostimolazione– metodo di attivazione dell’immunità (specifico – attivazione di un determinato clone

Cellule immunocompetenti e non specifiche - aumento generale della difesa immunitaria); è indicato per le immunodeficienze primarie e secondarie, accompagnate da infezioni batteriche e virali ricorrenti che colpiscono le vie respiratorie, il canale alimentare, il tratto urogenitale, la pelle, ecc., nel trattamento complesso di pazienti con oncopatologia.

B) immunomodulazione- un sistema di misure per riportare lo stato immunitario al suo stato originale ed equilibrato; è indicato per soggetti sani che hanno subito stress psico-emotivo o massimo sforzo fisico, soggetti con sindrome da affaticamento aumentato.

I principali gruppi di immunocorrettori:

I. Prodotti di origine fisiologica:

1. Preparati derivati ​​dal timo: timoptina, vilozen, taktivina 0,01% - 1 ml s / c 1 ml di notte per 5-14 giorni, timalina, timomulina - migliorano la linfopoiesi, inducono la differenziazione delle cellule T, aumentano la loro risposta ai mitogeni, la produzione di varie citochine

2. Preparati di origine midollare: myelopid s/c 1-2 fiale (la polvere viene sciolta in 1 ml di soluzione fisica) a giorni alterni, solo 3-5 iniezioni - aiuta ad accelerare la maturazione dei linfociti B nel midollo osseo, aumenta il numero di cellule che producono AT, aumenta la resistenza complessiva del corpo, ha un effetto antistress.

3. Preparati di milza: splenina 2 ml / m 1 volta / giorno per 20 giorni, leukomax - normalizza il sistema immunitario, aumenta il contenuto dei linfociti T, aumenta la loro capacità di rispondere ai mitogeni e al GCS, riduce il contenuto della CEC

4. Preparazioni immunoglobuliniche per somministrazione endovenosa (IVIG): sandoglobulina, pentaglobina N, citotec, immunoglobulina umana antistafilococcica, preparazione immunoglobulinica complessa, ecc. - per il trattamento sostitutivo e per l'immunomodulazione

II. Prodotti di origine microbica:

1. Batteri vivi: BCG

2. Estratti: biostim, picibanil, urovaxom

3. Lisati: broncomunale 3,5 mg al mattino 10-30 giorni in fase acuta, 10 giorni al mese per la prevenzione, IRS-19 2 iniezioni di aerosol in ogni passaggio nasale al giorno fino alla scomparsa dei sintomi dell'infezione, imudon, bronchovacom, rinovak, ecc.

4. Lipopolisaccaridi: pirogenico, prodigiosano - potenziano la sintesi di anticorpi e l'attività fagocitaria di numerose cellule

5. Polisaccaridi del lievito: zymosan, nucleinato di sodio - stimolanti della leucopoiesi

6. Polisaccaridi fungini: kestina, bestatina, lentinano, glucano - aumentano l'attività fagocitaria di un numero di cellule, migliorano la sintesi degli anticorpi

7. Ribosomi + proteoglicani: ribomunil 3 compresse a stomaco vuoto nei primi 4 giorni durante 3 settimane del 1° mese di trattamento, e poi nei primi 4 giorni di ciascuno dei 5 mesi successivi; contiene ribosomi di batteri che molto spesso causano infezioni del tratto respiratorio (preparazione vaccinale con attività immunomodulante)

8. Probiotici: blasten, biosporina, linex - normalizzano, preservano e mantengono l'equilibrio fisiologico della microflora intestinale (immunità locale)

III.Droghe sintetiche: timogeno, licopide, diucifon, levamisolo (decaris), kemantan, leakadin, poliossidonio, groprinosina, isoprinosina, neovir, cicloferone.

IV. Vitamine e complessi antiossidanti: Tri-V, Tri-V plus, vitamine A, C, E, ecc.

V. Preparazioni erboristiche: immunoflam, difur, blastofago, manax, immunoflam, echingin

VI.Preparazioni enzimatiche complesse: wobenzym, phlogenzym secondo gli schemi dipendenti dalla malattia (con RA - 10 compresse 3 volte al giorno fino ad un anno o più) - stimolano la fagocitosi, distruggono la CEC e gli immunocomplessi depositati nei tessuti, riducono il danno indotto dal complemento per

Riducendo l'attività di questi ultimi, normalizzano la produzione di citochine proinfiammatorie, regolano l'espressione delle molecole di adesione, ecc.

Sono state adottate le seguenti regole base per la terapia immunosoppressiva:

l'attendibilità della diagnosi;

presenza di indicazioni;

nessuna controindicazione;

Qualifiche mediche pertinenti

Il consenso del paziente

Monitoraggio sistematico del paziente durante il trattamento.

Indicazioni specifiche per la terapia immunosoppressiva di queste malattie sono il loro decorso grave, pericoloso per la vita o invalidante, soprattutto in caso di danni ai reni e al sistema nervoso centrale, nonché in caso di resistenza alla terapia steroidea prolungata, dipendenza da steroidi con la necessità di assumere costantemente dosi troppo elevate dosi di mantenimento di glucocorticosteroidi, controindicazioni alla loro nomina o scarsa tolleranza al farmaco.

La terapia immunosoppressiva consente di ridurre la dose giornaliera di glucocorticosteroidi a 10-15 mg di prednisolone o addirittura di rifiutarli di usarli. Le dosi di immunosoppressori devono essere da basse a moderate e il trattamento deve essere continuo e prolungato. Una volta raggiunta la remissione della malattia, il paziente continua ad assumere il farmaco alla dose minima di mantenimento per un lungo periodo (fino a 2 anni).

Controindicazioni alla nomina di immunosoppressori sono infezioni concomitanti, comprese focali latenti e croniche, gravidanza, allattamento, disturbi ematopoietici (emocitopenia).

Gli effetti collaterali avversi comuni a tutti gli immunosoppressori comprendono la soppressione del midollo osseo, le infezioni, la teratogenicità e la cancerogenicità. In base alla gravità degli effetti collaterali, si raccomanda la seguente sequenza di utilizzo degli immunosoppressori: azatioprina, metotrexato, ciclofosfamide.

Le reazioni allergiche di tipo I - anafilattiche - sono associate all'iperproduzione di IgE in risposta a uno specifico antigene-allergene, dovuta alla funzione insufficiente dei corrispondenti soppressori T. Le conseguenze patologiche sono determinate dalla capacità delle IgE di legarsi saldamente ai corrispondenti recettori Fc dei mastociti e dei basofili, sulla cui membrana si verifica una reazione antigene-anticorpo, che porta al rilascio di sostanze biologicamente attive dalle cellule: istamina, serotonina , eparina, ecc. Queste sostanze agiscono sulle cellule - bersagli della muscolatura liscia, dei vasi sanguigni e di altri organi in cui si trovano i recettori per ciascuna sostanza biologicamente attiva.

Pertanto, la correzione farmacologica dell'immunopatogenesi nelle reazioni allergiche di tipo I si ottiene utilizzando qualsiasi mezzo che sopprima la risposta immunitaria, la proliferazione e la differenziazione delle cellule che formano anticorpi, agenti che inibiscono la sintesi di anticorpi e soprattutto IgE. Nelle fasi successive dello sviluppo delle reazioni anafilattiche, l'uso degli antistaminici diventa decisivo.

Le reazioni allergiche di tipo II - citotossiche - sono associate alla produzione di anticorpi contro gli antigeni che compongono la membrana delle cellule del corpo. Le conseguenze patologiche sono dovute al fatto che la reazione antigene-anticorpo che avviene sulla membrana cellulare attiva il sistema del complemento, che porta alla lisi cellulare.

Le possibilità di interferire con l'immunopatogenesi nelle reazioni allergiche di tipo II includono anche farmaci antiproliferativi e altri mezzi per sopprimere la risposta immunitaria umorale. Inoltre, sono efficaci i farmaci che inibiscono i processi di attivazione del sistema del complemento, gli inibitori degli enzimi di questo sistema.

Le reazioni allergiche di tipo III - immunocomplesso - sono associate all'accumulo di complessi antigene-anticorpo nel flusso sanguigno e nei tessuti, che non vengono escreti dal corpo a causa delle loro caratteristiche fisico-chimiche o per la mancanza di cellule fagocitiche. I complessi immunitari persistenti a lungo termine possono causare una serie di conseguenze patologiche, comprese quelle associate all'attivazione del sistema del complemento.

La prevenzione dell'accumulo di complessi immunitari in tali patologie si ottiene mediante l'uso di farmaci immunosoppressori che inibiscono la sintesi di anticorpi. Inoltre, è consigliabile prescrivere farmaci antinfiammatori e inibitori enzimatici per bloccare le reazioni infiammatorie indotte dagli immunocomplessi.

Le reazioni allergiche di tipo IV - reazioni di ipersensibilità cellulare di tipo ritardato (DTH) - differiscono dai primi tre tipi di reazioni allergiche nei principali meccanismi di immunopatogenesi. Allo stesso tempo, la sensibilizzazione è associata alla proliferazione predominante di un clone di linfociti T portatori di recettori di riconoscimento specifici per questo antigene. L'attivazione di questi linfociti T effettori in seguito al contatto ripetuto con l'antigene ha conseguenze immunopatologiche. L'attivazione è accompagnata dalla sintesi e dalla secrezione di mediatori cellulari-linfochine, che si mobilitano al centro dell'infiammazione immunitaria e attivano i macrofagi. Nel focus dell'infiammazione immunitaria, le cellule e i tessuti del corpo vengono danneggiati a causa dell'attività degli effettori T, degli assassini T e dei macrofagi che secernono enzimi lisosomiali.

Le reazioni allergiche di tipo IV sono ridotte dai farmaci antiproliferativi che possono sopprimere prevalentemente la proliferazione dei linfociti T, nonché dai farmaci che inibiscono la funzione dei linfociti T e dei macrofagi.

I processi autoimmuni sono condizioni in cui si verifica la produzione di autoanticorpi o l'accumulo di un clone di linfociti sensibilizzati agli antigeni dei tessuti del corpo. Quando i meccanismi autoimmuni causano disturbi nella struttura e nelle funzioni di organi e tessuti, si parla di aggressione autoimmune e malattie autoimmuni. Il verificarsi di processi autoimmuni è associato, di regola, alla perdita della naturale tolleranza immunologica. La mancanza di tolleranza immunologica naturale può essere il risultato di funzioni compromesse o di rapporti di carenza di Tc o di attività eccessiva di Tx. Nell'immunopatogenesi delle malattie autoimmuni i principali meccanismi sono le allergie di tipo II, III e IV e le loro varie combinazioni. Pertanto, la regolazione farmacologica dell'immunopatogenesi nelle malattie autoimmuni è determinata dalla predominanza dei tipi di meccanismi immunopatologici umorali o cellulari e dalla principale direzione d'azione degli agenti immunosoppressori.

In ogni caso, è consigliabile utilizzare farmaci con effetto immunosoppressore, che è dovuto all'inibizione della proliferazione e differenziazione di un clone autoaggressivo di linfociti o si verifica a seguito dell'inibizione delle funzioni delle cellule immunocompetenti mature. Quando si rilevano disfunzioni o rapporti di linfociti T immunoregolatori, è necessaria la soppressione selettiva dei T-helper o l'attivazione selettiva dei T-soppressori. Inoltre, è necessario utilizzare l'intero arsenale di farmaci antinfiammatori, inibitori enzimatici e altri agenti volti a ridurre l'intensità delle reazioni effettrici dell'infiammazione immunitaria.

La scelta della terapia immunosoppressiva e delle loro combinazioni si basa sui dati dell'esame clinico e immunologico dei pazienti, tenendo conto obbligatoriamente del periodo, dello stadio del processo, della gravità e dei meccanismi immunopatologici prevalenti.

Quando si sceglie un citostatico per l'immunosoppressione, è necessario tenere conto della tossicità del farmaco, poiché quasi tutti i farmaci a una dose superiore alla tolleranza individuale danneggiano gravemente il midollo osseo. Inizialmente è consigliabile prescrivere un agente che agisce su una determinata fase del ciclo cellulare per sopprimere la divisione cellulare (sincronizzazione), quindi utilizzare un farmaco linfotropico attivo nel periodo di tempo ottimale, indipendentemente dalla fase di divisione. In questo caso è possibile utilizzare dosi più piccole degli agenti selezionati e ottenere un effetto migliore. La scelta di un farmaco citostatico viene effettuata tenendo conto del fatto che diversi farmaci hanno meccanismi d'azione diversi.

Rispetto al trattamento con glucocorticosteroidi, la terapia immunosoppressiva con citostatici presenta alcune caratteristiche: con una dose selezionata, effetti collaterali e complicanze più pericolosi possono verificarsi più spesso e improvvisamente. Inoltre, questo trattamento richiede più tempo per ottenere un effetto clinico. Questa forma di trattamento è relativamente nuova.

La durata della terapia immunosoppressiva dipende da molti fattori: la natura della malattia, la tollerabilità dei farmaci utilizzati e dei loro effetti collaterali, il successo del trattamento, ecc. La dose di mantenimento dovrebbe essere minima, sebbene questa tattica spesso porti alla ricaduta del farmaco. malattia, aumento dei sintomi o peggioramento delle condizioni generali.

Data la natura dell'azione degli agenti immunosoppressori, è necessario prestare particolare attenzione nelle seguenti situazioni:

la presenza di infezione, poiché durante la terapia immunosoppressiva il decorso delle infezioni è aggravato;

imminenti interventi chirurgici (compreso il trapianto di rene), il cui rischio aumenta con la terapia immunosoppressiva;

funzione insufficiente del midollo osseo (l'effetto citostatico degli immunosoppressori è pericoloso);

immunodeficienze.

Dovrebbe essere presa in considerazione anche l’età dei pazienti. Nei bambini e negli adolescenti le indicazioni vengono affrontate in modo più rigoroso a causa dei possibili effetti mutageni, teratogeni e cancerogeni.

Va ricordato che con la terapia immunosoppressiva aumenta il rischio di sviluppare complicanze infettive. Il pericolo è rappresentato dalle infezioni virali e fungine, nonché dai processi settici. Si sviluppano in presenza di difetti nei sistemi di risposta cellulare e umorale in violazione della leucopoiesi.

A. S. Nikonenko, membro corrispondente dell'Accademia nazionale delle scienze dell'Ucraina,
Dottore in Scienze Mediche, Professore, Istituto Nazionale di Chirurgia e Trapianti
loro. A. A. Shalimova NAMS dell'Ucraina, Kiev

Il trapianto di organi è diventato il trattamento principale per molte malattie croniche in tutto il mondo. Ogni anno nel mondo vengono eseguiti decine di migliaia di trapianti di vari organi. La massima aspettativa di vita dopo il trapianto è di oltre 25 anni. Dopo il trapianto d'organo, il paziente è stato completamente riabilitato, il che è confermato non solo dal ripristino delle sue attività professionali, ma anche dalla partecipazione delle persone trapiantate ai Giochi Olimpici. Ogni anno decine di migliaia di pazienti che hanno ricevuto organi da donatori partecipano a questi eventi sportivi.

La moderna trapiantologia può essere considerata sia come un indicatore del livello di assistenza sanitaria in un particolare paese, sia come un indicatore della società civile. Tenendo conto del fatto che il trapianto non è solo uno dei settori più high-tech, ma anche uno dei più costosi, che comporta anche complessi problemi etici, sociali e di altro tipo, per il suo sviluppo di successo devono essere soddisfatte una serie di condizioni . Occorrono innanzitutto un quadro legislativo e giuridico efficace, finanziamenti statali adeguati e una comprensione completa della società. Questa situazione si osserva oggi in molti paesi sviluppati, dove il trapianto è diventato un trattamento clinico standard per molte malattie. Molti fatti relativi al trapianto testimoniano l'elevata efficienza e la completa riabilitazione dei riceventi (Fig. 1).

Nei paesi sviluppati, il trapianto di organi è il trattamento standard per molte malattie dei reni, del cuore, del fegato, dei polmoni e dell’intestino.

Negli ultimi 10 anni ci sono stati cambiamenti significativi nell’uso degli agenti immunosoppressori. In particolare, insieme all'uso della ciclosporina, il tacrolimus cominciò ad essere più ampiamente utilizzato, l'azatioprina cominciò ad essere gradualmente sostituita dalla pratica dal micofenolato mofetile (MMF). Sempre più spesso, i protocolli di immunosoppressione includono la terapia di induzione con daclizumab o basiliximab, una globulina antitimocitaria. La direzione principale nello sviluppo dei moderni protocolli di immunosoppressione è quella di aumentare la sopravvivenza a lungo termine degli innesti.

La terapia immunosoppressiva è una sezione obbligatoria del trapianto clinico, che è associata al progresso di questa sezione della medicina. Il trapianto di organi all'interno della stessa specie stimola una risposta immunitaria che viene avviata dal riconoscimento dell'antigene da parte dei linfociti T, il cui risultato finale è il rigetto dell'organo. Il funzionamento a lungo termine dell'innesto è possibile solo in condizioni di terapia immunosoppressiva permanente.

Il trapianto di rene è il più richiesto ed economicamente giustificato. Prima dell'introduzione nella pratica clinica dei metodi di terapia sostitutiva (dialisi e trapianto), l'insufficienza renale portava alla morte dei pazienti nel 100% dei casi. Dal primo trapianto di rene riuscito nel 1954, è stata accumulata una notevole esperienza riguardo al miglioramento della tecnica chirurgica, alla conservazione degli organi, al miglioramento e all'ottimizzazione dei protocolli di immunosoppressione e alla gestione postoperatoria dei pazienti. Il trapianto di rene è il trattamento di scelta nel trattamento dell’insufficienza renale cronica allo stadio terminale (IRC). Il rischio di morte per i pazienti sottoposti a trapianto di rene è 2 volte inferiore al rischio di morte per i pazienti in dialisi.

Tuttavia, anche dopo un trapianto d'organo riuscito, non è escluso il rischio di rigetto del trapianto in diversi momenti successivi all'operazione. A tal fine sono stati sviluppati protocolli di terapia immunosoppressiva. Quando si effettua l'immunosoppressione, l'attenzione principale dovrebbe essere prestata alla diagnosi tempestiva delle reazioni di rigetto, alla prevenzione e alla correzione degli effetti collaterali. Va ricordato che un sovradosaggio di farmaci immunosoppressori può portare a complicazioni infettive, aumenta il rischio di sviluppare tumori maligni e la ciclosporina ha una pronunciata nefrotossicità.

Ad oggi, non esiste un regime ideale e ancor meno standardizzato di immunosoppressione dopo il trapianto di rene. Ciò è confermato dall'uso di numerose combinazioni di immunosoppressori già noti e nuovi in ​​vari centri di trapianto. Tuttavia, dovrebbe essere perseguita l’aderenza a un protocollo basato sui risultati di ampi studi clinici e sulle attuali linee guida. Allo stesso tempo, esiste sempre la possibilità di deviare dal protocollo e scegliere un approccio terapeutico non standard per ridurre al minimo le reazioni avverse indesiderate in un particolare paziente. L'utilizzo di un approccio individuale in determinate categorie di riceventi dovrebbe basarsi sulle raccomandazioni internazionali generalmente accettate e sull'esperienza propria del centro trapianti.

Tutti i riceventi differiscono nel rischio di rigetto o perdita del trapianto, quindi il dosaggio dei farmaci immunosoppressori deve essere individualizzato. I bambini e gli adolescenti, i riceventi di trapianto simultaneo di rene e pancreas o quelli con alti livelli di anticorpi preesistenti (così come coloro che sono stati sottoposti a trapianti non riusciti in passato) necessitano di un'immunosoppressione più intensiva, e i riceventi il ​​trapianto da donatori cadaverici ben compatibili o da donatori viventi i donatori imparentati necessitano di un'immunosoppressione significativamente meno aggressiva.

L’obiettivo principale dell’immunosoppressione è la prevenzione del rigetto acuto. Quest'ultimo avviene naturalmente nel primo anno e si ritiene avvenuto l'episodio di rigetto con la sua conferma morfologica. La gravità del rigetto acuto viene valutata secondo i criteri di Banff modificati. Il rigetto subclinico rilevato durante le biopsie del protocollo raggiunge il 9% entro 6 mesi. dopo il trapianto.

Uno degli indicatori oggettivi dell'adeguatezza dell'immunosoppressione è la concentrazione degli inibitori della calcineurina (CNI) nel sangue. Una concentrazione bassa è accompagnata da un aumento della frequenza del rigetto acuto, una concentrazione elevata porta inevitabilmente allo sviluppo di nefrotossicità, è una causa comune di disfunzione del trapianto renale nelle fasi successive e presenta chiari segni morfologici (Fig. 5).

A causa del fatto che la risposta immunologica è massimamente espressa durante il successivo periodo post-trapianto e poi solitamente si indebolisce, l'intero periodo successivo al trapianto di qualsiasi organo può essere suddiviso in stadi di immunosoppressione, ogni stadio corrisponde a un insieme speciale di immunosoppressori (Tabella 1). Esempi di regimi immunosoppressivi sono presentati nella Tabella 2.

La terapia di induzione (prima e durante il trapianto) è progettata per ridurre o modulare la risposta delle cellule T durante la presentazione dell'antigene. Per la terapia di induzione, applicare:

• Agenti biologici - anticorpi contro i recettori dell'interleuchina-2 (IL-2) - daclizumab o basiliximab, che legano l'antigene CD25 sulla superficie dei linfociti T attivati ​​e quindi inibiscono l'attivazione dei linfociti, che è una fase decisiva della risposta immunitaria cellulare del rigetto del trapianto.
• L'induzione con anticorpi depletori (globulina antitimocitaria) è assolutamente indicata nei pazienti ad alto rischio immunologico o nei pazienti che potrebbero avere un ritardo nella funzione del trapianto (donatori con criteri estesi, donatori subottimali), ma è necessario tenere presente che, rispetto a daclizumab o basiliximab, quando si utilizza globulina antitimocitaria, il rischio di infezioni e neoplasie maligne di cui sopra.

I fattori di rischio immunologico elevati includono:

• Incompatibilità HLA-DR;
• giovane età del destinatario;
• la presenza di anticorpi specifici del donatore;
• funzione dell'innesto ritardata;
• tempo di ischemia fredda >24 h.

La terapia di base iniziale copre i primi 3 mesi. dopo il trapianto, che sono caratterizzati da una funzione instabile dell'innesto e da un'elevata probabilità di crisi di rigetto. L’obiettivo dell’immunosoppressione in questa fase è prevenire e trattare il rigetto acuto. Allo stesso tempo, la tattica della terapia immunosoppressiva dovrebbe includere una riduzione del rischio di complicanze collaterali, principalmente infettive.

La scelta del protocollo per la terapia immunosoppressiva iniziale si basa sulla valutazione dello stato immunologico del ricevente e delle caratteristiche del trapianto di rene. Le strategie terapeutiche per l'immunosoppressione iniziale comprendono una combinazione di farmaci immunosoppressori di diversi gruppi: CNI, agenti antiproliferativi, corticosteroidi.

L'inizio dei CNI (tacrolimus o ciclosporina A) deve essere iniziato prima o al momento del trapianto. Nel periodo iniziale, è auspicabile raggiungere rapidamente la concentrazione richiesta di farmaci immunosoppressori nel sangue del ricevente. Quanto prima si raggiungerà il livello terapeutico di CNI nel sangue, tanto più efficace sarà la prevenzione del rigetto acuto. È preferibile utilizzare tacrolimus come CNI primario. Rispetto alla ciclosporina, il tacrolimus riduce maggiormente il rischio di rigetto acuto e aumenta la durata del funzionamento del trapianto.

I corticosteroidi sono stati tradizionalmente considerati il ​​pilastro della terapia immunosoppressiva. Tuttavia, gli effetti collaterali dei corticosteroidi hanno portato alla ricerca di opzioni terapeutiche immunosoppressive di mantenimento che ne escludano o minimizzino l’uso.

La minimizzazione della dose di corticosteroidi o la loro completa eliminazione è raccomandata solo nelle seguenti condizioni: completa induzione con globulina antitimocitaria, basso rischio immunologico, buona funzionalità del trapianto, uso di tacrolimus come immunosoppressore di base e assenza di episodi precoci di rigetto entro il periodo precoci. primi 3 mesi. dopo il trapianto.

Uno dei passi importanti nella terapia immunosoppressiva è l'introduzione nella pratica del trapianto clinico dell'MMF, l'estere morfolino-etilico dell'acido micofenolico (MPA), che è un prodotto enzimatico del fungo Penicillium. L'IFC è stato inaugurato negli anni '60. ed è stato inizialmente studiato come farmaco antibatterico, antineoplastico e antipsoriatico, successivamente è stato utilizzato nei trapianti come immunosoppressore.

L'MMF inibisce selettivamente e reversibilmente l'inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), l'enzima principale nella sintesi dei nucleotidi contenenti la base purinica guanina, bloccando così la proliferazione dei linfociti T e B, la produzione di anticorpi e la generazione di cellule T citotossiche . Pertanto, l'MMF ha un effetto sull'immunità cellulare e umorale. Cellule di altro tipo, ad esempio i neutrofili, possono sintetizzare le purine in modo alternativo, quindi la loro proliferazione è meno influenzata dall'MMF, che determina l'elevata selettività d'azione e la minore citotossicità dell'MMF.

Dopo la somministrazione orale, l'MMF viene completamente assorbito dal tratto gastrointestinale e ulteriormente metabolizzato durante il primo passaggio attraverso il fegato per formare il suo metabolita attivo MPA. I risultati di numerosi studi hanno dimostrato l’elevata efficacia dell’MMF in combinazione con ciclosporina o tacrolimus e corticosteroidi per la prevenzione del rigetto acuto.

Immunosoppressione di mantenimento

L’immunosoppressione di mantenimento dovrebbe garantire la massima aspettativa di vita di un ricevente con un innesto funzionante, che è determinata dall’adeguatezza della soppressione della risposta immunitaria, da un lato, e dalla minimizzazione del rischio di effetti collaterali degli immunosoppressori, dall’altro.

L’immunosoppressione di mantenimento può essere divisa in due periodi. Il primo (fino a 1 anno) è il periodo della terapia di mantenimento precoce, durante il quale le dosi di immunosoppressori vengono gradualmente ridotte come previsto. Il secondo, che dura per tutta la vita del rene trapiantato, è il periodo di mantenimento dell’immunosoppressione, quando il livello di immunosoppressione è relativamente stabile e sufficiente a prevenire il rigetto minimizzando il rischio di complicanze.

Praticamente tutti i moderni protocolli di terapia immunosoppressiva utilizzano micofenolati. Rispetto all’azatioprina, i micofenolati riducono il rischio di rigetto acuto e aumentano la sopravvivenza a lungo termine del trapianto. Esistono due formulazioni delle formulazioni MFC originali, micofenolato mofetile e micofenolato di sodio con rivestimento enterico, che forniscono entrambi livelli adeguati di immunosoppressione e hanno un'incidenza simile di effetti collaterali.

Quindi, nello studio di G. Ciancio et al. non sono state riscontrate differenze nell'incidenza del primo episodio di rigetto acuto del trapianto, così come nel livello di sopravvivenza del paziente e della sopravvivenza del trapianto nei primi 4 anni dopo il trapianto, a seconda della forma di MFC. Inoltre, non è stata riscontrata alcuna differenza nella frequenza degli effetti collaterali gastrointestinali entro 4 anni dal trapianto.

Gli effetti collaterali gastrointestinali associati all’uso di MMF e di micofenolato sodico con rivestimento enterico sono associati agli effetti sia sistemici che locali dell’MPA e dei suoi metaboliti. I cambiamenti istologici nella colite MFC sono simili per entrambi i farmaci. Nelle raccomandazioni cliniche di molti paesi, così come nelle raccomandazioni combinate internazionali ed europee per il trapianto di rene, non vi è alcuna indicazione della preferenza per l’uso di qualcuno dei preparati MFC. I fattori di rischio per la diarrea nei pazienti sottoposti a trapianto di rene comprendono il sesso femminile, il diabete, la terapia sostitutiva renale a lungo termine con emodialisi, la predisposizione genetica e la celiachia occulta.

La selezione individuale dei farmaci immunosoppressori, in base al profilo di rischio di un particolare paziente (rischio di rigetto acuto, effetti collaterali), è considerata una pratica standard. La sospensione o la sostituzione di singoli farmaci è la soluzione standard se i benefici (riduzione dei sintomi) possono superare i danni (rigetto acuto). I casi di diabete post-trapianto possono essere causati o esacerbati da corticosteroidi, tacrolimus e, in misura minore, ciclosporina. Nei pazienti con ridotta tolleranza al glucosio o in caso di diabete post-trapianto è consigliabile ridurre la dose o interrompere l'assunzione di steroidi. Se ciò non fosse sufficiente, si dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di passare da tacrolimus a ciclosporina A microemulsione.

La dislipidemia può essere causata da corticosteroidi, ciclosporina. A questo proposito è obbligatorio il controllo della dislipidemia, così come l’uso delle statine. L'ipertensione arteriosa può essere causata da corticosteroidi, ciclosporina e, in misura minore, tacrolimus. Per i pazienti ipertesi nonostante una terapia antipertensiva sufficiente, è ragionevole la riduzione o la sospensione degli steroidi o degli CNI. La mielosoppressione può verificarsi con MMF e azatioprina; la riduzione della dose di MMF o azatioprina è la prima linea di azione suggerita in caso di anemia o leucopenia. Nessuno dei regimi immunosoppressivi utilizzati esclude lo sviluppo del rigetto, la cui probabilità è massima nei primi 3 mesi. dopo il trapianto.

La causa principale della perdita dell’allotrapianto a lungo termine dopo il trapianto è la disfunzione cronica progressiva del trapianto (CDT). La nefropatia cronica del trapianto/fibrosi interstiziale e l'atrofia tubulare (nefropatia cronica da allotrapianto/fibrosi interstiziale e atrofia tubulare - CAN/IF) si manifestano clinicamente con un aumento della proteinuria, una diminuzione della funzione del trapianto con un esito nello stadio terminale dell'insufficienza renale cronica. Per una diagnosi tempestiva e la verifica delle cause della disfunzione del trapianto renale, è necessario il monitoraggio morfologico, poiché solo metodi morfologici speciali forniscono informazioni complete sullo stato dell'allotrapianto (Fig. 2–5). La valutazione del grado di danno da innesto si basa sulla classificazione Banff del 2005.

La biopsia per trapianto di rene viene eseguita per indicazioni cliniche specifiche o come parte di un programma di follow-up (biopsia di protocollo programmata a intervalli predeterminati dopo il trapianto, indipendentemente dalla funzionalità renale). Numerosi studi hanno dimostrato che la biopsia del protocollo può rilevare il rigetto acuto clinicamente non evidente (subclinico), la tossicità del CNI e il danno cronico del trapianto (Fig. 2-5).

Trattamento del rigetto acuto del trapianto

Il rigetto acuto è il risultato della risposta immunitaria del ricevente agli antigeni del donatore. Questa condizione dovrebbe essere sospettata quando si verifica un forte aumento dei livelli di creatinina (del 20–25% del livello iniziale) in combinazione con una diminuzione della minzione, indurimento e dolorabilità dell'innesto e febbre.

I sintomi clinici presentati hanno una bassa sensibilità e specificità ed erano tipici dei regimi immunosoppressivi utilizzati in precedenza. Per questo motivo, in prima fase devono essere escluse altre cause di disfunzione del trapianto renale (vascolari, urologiche) ed è obbligatoria una biopsia per confermare il rigetto acuto. Va notato che, idealmente, la biopsia dovrebbe sempre precedere il trattamento, poiché ciò evita una sovradiagnosi di rigetto acuto.

Trattamento del primo episodio di rigetto

Il primo episodio di rigetto acuto nella maggior parte dei casi ha le caratteristiche di un rigetto cellulare acuto sensibile ai glucocorticoidi. La maggior parte dei protocolli suggerisce la terapia con glucocorticoidi pulsati come prima linea di trattamento per il rigetto acuto.

La terapia pulsata con glucocorticoidi per via endovenosa consente nella maggior parte dei casi di fermare la crisi di rigetto. A questo scopo, il metilprednisolone viene utilizzato alla dose di 500-1000 mg come infusione endovenosa nell'arco di 30-60 minuti. (3 giorni). La dose di mantenimento dei glucocorticoidi può essere mantenuta allo stesso livello dopo il completamento della terapia pulsata. L'efficacia della terapia pulsata viene valutata il 2-3o giorno di trattamento in base alla dinamica del recupero dei livelli di creatinina. Si ritiene che il 5° giorno dopo l'inizio del trattamento l'indice di creatinina debba ritornare al livello iniziale o addirittura diventare inferiore a quello registrato al momento dell'insorgenza dell'episodio di rigetto acuto. Contemporaneamente alla terapia in corso, è necessario garantire che la concentrazione di CNI rientri nell'intervallo terapeutico. La dose di micofenolati non deve essere inferiore a quella raccomandata. Con lo sviluppo di un episodio di rigetto acuto sullo sfondo di un'adeguata concentrazione di ciclosporina, si può prendere in considerazione la conversione a tacrolimus.

Trattamento del rigetto ricorrente e resistente agli steroidi

La terapia pulsata ripetuta con glucocorticoidi può essere efficace nel trattamento del rigetto acuto, ma non devono essere somministrati più di due cicli di terapia pulsata prima della somministrazione di anticorpi. Un episodio ricorrente di rigetto acuto è solitamente un grave rigetto cellulare acuto resistente agli steroidi che richiede la somministrazione di preparazioni anticorpali policlonali.

Si consiglia di iniziare immediatamente il trattamento con anticorpi se non si ottiene una risposta immediata alla terapia pulsata, altri protocolli suggeriscono di attendere diversi giorni. Se la funzione del trapianto si deteriora rapidamente nonostante la terapia pulsatile, il trattamento con immunoglobulina antitimocitaria deve essere iniziato immediatamente.

Le dosi alle quali viene utilizzata la globulina antitimocitaria nel trattamento del rigetto possono essere più elevate rispetto alle dosi di induzione e la durata del trattamento deve essere di almeno 5-7 giorni. Durante il corso è necessario controllare i parametri ematologici e l'uso profilattico del ganciclovir per 2-3 settimane.

Trattamento del rigetto umorale (mediato da anticorpi).

Il termine "rigetto refrattario" viene utilizzato per definire il rigetto che continua nonostante il trattamento con glucocorticoidi e anticorpi. Molto spesso ha una natura umorale.

Cicli ripetuti di trattamento con anticorpi depletori possono preservare la funzione dell'innesto nel 40-50% dei riceventi. Quando si decide di iniziare un secondo ciclo di terapia anticorpale, è necessario considerare attentamente la gravità e la potenziale reversibilità del rigetto bioptico, poiché i rischi di sviluppare complicanze infettive sono significativamente aumentati da una terapia anticrisi massiccia, soprattutto se vengono prescritti due cicli con un breve intervallo.

Per trattare il rigetto acuto mediato da anticorpi vengono utilizzate anche le seguenti alternative (con o senza corticosteroidi):

• plasmaferesi;
• somministrazione endovenosa di immunoglobuline;
• anticorpi contro i linfociti B CD20 (rituximab);
• anticorpi che distruggono i linfociti.

Per i pazienti che presentano episodi di rigetto, è necessario aggiungere il micofenolato se il paziente non lo riceve.

Trattamento della lesione cronica del trapianto

I pazienti sottoposti a trapianto renale con funzionalità progressivamente compromessa associata a fibrosi interstiziale e atrofia tubulare sono classificati come affetti da rigetto cronico dell'allotrapianto o nefropatia cronica da allotrapianto. Tuttavia, la CDT può verificarsi a causa di cause antigene-indipendenti, come diabete mellito, iperlipidemia, ipertensione arteriosa, infezioni, tossicità CNI, ecc.

In tutti i pazienti con ridotta funzionalità renale ad eziologia sconosciuta, è consigliabile eseguire una biopsia dell'allotrapianto renale per identificare cause potenzialmente reversibili. In caso di sviluppo di CDT e segni istologici di tossicità da CNI è necessario ridurre, annullare o sostituire questi farmaci. La sostituzione dei CNI con gli MPA è un’opzione terapeutica sicura, soprattutto quando si trattano pazienti durante i primi 3 anni dopo il trapianto. In presenza di proteinuria, la nomina di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina o di un bloccante del recettore dell'angiotensina II può aiutare a rallentare la velocità di progressione dell'insufficienza renale. Altre misure necessarie (di supporto) comprendono la correzione della pressione sanguigna, della lipidemia, della glicemia, dell'anemia, dell'acidosi e del trattamento delle malattie del sistema scheletrico.

Pertanto, buoni risultati a lungo termine dopo il trapianto di rene possono essere ottenuti solo con l'uso razionale delle moderne possibilità di terapia immunosoppressiva, terapia farmacologica complessa, diagnosi tempestiva delle cause della disfunzione dell'allotrapianto e trattamento patogeneticamente comprovato. Il trapianto di rene è il trattamento di scelta per il trattamento della malattia renale allo stadio terminale, poiché è associato a minori costi economici, migliori risultati terapeutici e una migliore qualità di vita per i pazienti rispetto alla dialisi.

L'elenco dei riferimenti è nell'editoriale
"Salute dell'Ucraina", numero tematico "Urologia", giugno 2015