Stati di immunodeficienza

Immunodeficienza - una diminuzione degli indicatori quantitativi e / o dell'attività funzionale dei principali componenti del sistema immunitario, che porta a una violazione della difesa dell'organismo contro i microrganismi patogeni e si manifesta con una maggiore morbilità infettiva.

Come è noto, la funzione principale del sistema immunitario è il riconoscimento e l'eliminazione delle sostanze estranee di natura antigenica che entrano nell'organismo dall'ambiente (microrganismi) o di origine endogena (cellule tumorali). Questa funzione è realizzata con l'aiuto di fattori dell'immunità innata (fagocitosi, peptidi antimicrobici, proteine ​​del sistema del complemento, sistema delle cellule NK, ecc.) e dell'immunità acquisita o adattativa, effettuata con l'aiuto di risposte immunitarie cellulari e umorali. La regolazione dell'attività dei componenti della difesa immunitaria del corpo e la loro interazione avviene con l'aiuto di citochine e contatti intercellulari.

In ciascuno dei componenti elencati del sistema immunitario, così come nei meccanismi della loro regolazione, possono verificarsi disturbi che portano allo sviluppo di immunodeficienza, la cui principale manifestazione clinica è una maggiore sensibilità agli agenti patogeni delle malattie infettive. Esistono 2 tipi di immunodeficienze: primarie e secondarie.

Immunodeficienze primitive(PID) - malattie ereditarie causate da difetti nei geni che controllano la risposta immunitaria. La PID è una malattia diversa per natura e gravità dei difetti immunitari, manifestazioni cliniche e disturbi molecolari. Il quadro clinico della PID è caratterizzato da processi infettivi ripetuti, cronici e gravi, prevalentemente a carico del sistema broncopolmonare.

e organi ORL, pelle e mucose; possono svilupparsi linfoadenite purulenta, ascessi, osteomielite, meningite e sepsi. In alcune forme ci sono manifestazioni di allergie, malattie autoimmuni ed è possibile lo sviluppo di alcuni tumori maligni. Si dovrebbe prestare attenzione al ritardo negli indicatori di età dello sviluppo fisico. Attualmente sono state descritte circa 80 Immunodeficienze Primitive e sono stati identificati i geni responsabili dello sviluppo della maggior parte di queste malattie. Adeguate analisi di laboratorio consentono di differenziare la patologia a livello dei linfociti e la patologia a livello dei meccanismi non linfocitari di distruzione ed escrezione degli antigeni.

Prevalenza della Immunodeficienza Primitiva dipende dalla forma della malattia e in media da 1:10.000 a 1:100.000 nati. Il deficit selettivo di IgA, ad esempio, si verifica molto più frequentemente tra 1:500 e 1:1500 persone nella popolazione generale. La prevalenza delle diverse forme di Immunodeficienza Primitiva varia da paese a paese. I difetti più comuni nella produzione di anticorpi - 50-60% dei casi, PID combinati - 10-30%, difetti della fagocitosi - 10-20%, difetti del complemento - 1-6%. La maggior parte delle Immunodeficienze Primitive si manifesta nella prima infanzia, sebbene alcune forme di Immunodeficienza Primitiva, come l'immunodeficienza comune variabile (CVID), possano avere un esordio più tardivo.

Secondo i meccanismi di sviluppo, si distinguono 4 gruppi principali di PID:

Gruppo 1: prevalentemente umorale o a cellule B

PID;

gruppo 2 - PID combinato (con tutte le immunodeficienze delle cellule T c'è una violazione della funzione delle cellule B);

gruppo 3 - PID causata da difetti nella fagocitosi;

4° gruppo - PID causata da difetti nel sistema del complemento.

Principi di diagnosi delle immunodeficienze primarie

La diagnosi precoce e l’inizio tempestivo del trattamento determinano la prognosi della malattia. Fare una diagnosi a livello dei pediatri distrettuali presenta alcune difficoltà, spesso dovute alla mancanza di consultazione tempestiva del paziente da parte di un immunologo e alla conduzione di uno speciale esame immunologico di laboratorio (Tabella 11-1). Sebbene la conoscenza delle caratteristiche del quadro clinico della PID e dei cambiamenti

I risultati degli esami clinici generali di laboratorio consentono di sospettare la PID e indirizzare il paziente a specialisti. La Società Europea per le Immunodeficienze ha sviluppato protocolli per la diagnosi precoce delle Immunodeficienze Primitive e ha inoltre creato un database elettronico del Registro Europeo delle Immunodeficienze Primitive. L'algoritmo diagnostico PID è mostrato in fig. 11-1.

Tabella 11-1. Fasi dell'esame immunologico per sospetta immunodeficienza

Palcoscenico

Metodo

Anamnesi ed esame fisico, misurazione dell'altezza e del peso.

Determinazione della formula del sangue espanso. Misurazione delle concentrazioni di IgG, IgM e IgA e loro valutazione in base all'età

Determinazione di una risposta specifica agli antigeni di controllo (tetano, difterite).

Determinazione della risposta al vaccino pneumococcico (per bambini di età pari o superiore a 3 anni). Analisi delle sottoclassi di IgG

Dichiarazione dei test cutanei per gli agenti patogeni della candidosi e del tetano.

Rilevazione dei marcatori di superficie linfocitaria: CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, CD56.

Determinazione della proliferazione dei linfociti (utilizzando la stimolazione del mitogeno e dell'antigene).

Dichiarazione della reazione di scoppio respiratorio nei neutrofili (secondo le indicazioni)

Determinazione del livello di attività dei componenti del sistema del complemento CH50 (attività totale), C3, C4. Misurazione dell'attività degli enzimi adenosina deaminasi e purina nucleotide fosforilasi nel siero del sangue. Analisi dei fagociti (espressione delle glicoproteine ​​di superficie, motilità, fagocitosi). Analisi del livello di citotossicità delle cellule NK. Analisi dei fattori del percorso alternativo per l'attivazione del sistema del complemento - AH50.

Test per la produzione di anticorpi in risposta a un antigene precedentemente invisibile (neoantigene).

Determinazione di altre molecole superficiali e intracitoplasmatiche delle cellule.

Studio dell'espressione dei recettori delle citochine. Condurre ricerche genetiche/familiari

Riso. 11-1. Algoritmo per la diagnosi delle immunodeficienze primarie

Caratteristiche generali del quadro clinico delle immunodeficienze primarie

A guidare il quadro clinico della PID è la cosiddetta sindrome infettiva: maggiore suscettibilità agli agenti patogeni delle malattie infettive in generale, il loro decorso clinico ricorrente (ricorrente) insolitamente grave, la presenza di agenti patogeni atipici (spesso opportunistici) nell'eziologia della malattia . Il tipo di agente patogeno è determinato dalla natura del difetto immunitario. Con difetti nella formazione di anticorpi, è possibile identificare la flora resistente ai farmaci antibatterici: stafilococchi, streptococchi, Haemophilus influenzae. Nella deficienza immunitaria delle cellule T, oltre ai batteri, vengono rilevati virus (ad esempio la famiglia degli herpesvirus), funghi (Candida spp., Aspergillus ecc.), e con difetti fagocitici - stafilococchi, batteri gram-negativi, funghi, ecc.

Ricerca di laboratorio

Se i risultati clinici suggeriscono una PID, è necessario eseguire le seguenti indagini:

Determinazione di una formula dettagliata del sangue (gli indicatori quantitativi e percentuali dei linfociti sono particolarmente importanti);

Determinazione dei livelli di IgG, IgA e IgM nel siero del sangue;

Conteggio delle sottopopolazioni di linfociti T e B;

Per indicazioni particolari:

◊ analisi dello stato funzionale dei fagociti (l'analisi più semplice e informativa è il test per il ripristino del blu di tetrazolio);

◊ analisi del contenuto delle principali componenti del complemento (iniziare con C3 e C4);

◊ test per l'infezione da HIV (se esistono possibili fattori di rischio);

◊ studi di genetica molecolare quando indicati.

Principi di trattamento delle immunodeficienze primarie

L'obiettivo principale della terapia PID è il trattamento delle complicanze della malattia e la loro prevenzione. Questo approccio è dovuto al fatto che i difetti del sistema immunitario nella PID sono stabiliti a livello genetico. Attualmente si stanno svolgendo ricerche approfondite

terapia delle immunodeficienze, che può portare all'emergere di metodi più radicali per il loro trattamento.

A seconda della forma della PID, il trattamento consiste nella terapia sostitutiva, nel trattamento e nella prevenzione delle manifestazioni infettive e autoimmuni della malattia, nel trattamento delle neoplasie maligne e nell'uso di metodi speciali, compreso il trapianto di cellule staminali emopoietiche (a seconda del tipo di PID).

DIFETTI NELLE IMMUNOGLOBULINE

Ipogammaglobulinemia transitoria nei bambini

L'ipogammaglobulinemia transitoria nei bambini è associata a una caratteristica fisiologica della formazione graduale del sistema immunoglobulinico. La maturazione della formazione degli anticorpi IgM e IgA è “ritardata” in misura massima. Nei bambini sani, il contenuto di IgG materni diminuisce gradualmente e dopo sei mesi aumenta la produzione dei propri anticorpi IgG. In alcuni bambini, tuttavia, l’aumento dei livelli di immunoglobuline è ritardato. Questi bambini possono soffrire di infezioni batteriche ricorrenti. In questi casi non si deve ricorrere alle infusioni di preparati immunoglobulinici del donatore (somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa).

Deficit selettivo di immunoglobulina A

Deficit selettivo di immunoglobulina A (SD IgA - Carenza selettiva di IgA) si sviluppa a causa di un difetto genetico tnfrsf13b

o r). Il deficit di IgA in presenza di immunoglobuline di altre classi è l'immunodeficienza più comune, riscontrata nella popolazione generale con una frequenza di 1:500-1500 persone (nei pazienti con allergie, anche più spesso). Esistono deficit selettivi di IgA, ad es. consistente nella carenza di una delle sottoclassi (30% dei casi), e completa (70% dei casi). La carenza della sottoclasse IgA2 porta a un quadro clinico più pronunciato rispetto alla carenza della sottoclasse IgA1. Sono possibili anche combinazioni del deficit di IgA con altri disturbi: con un difetto nella biosintesi delle IgG e con anomalie dei linfociti T. La stragrande maggioranza degli individui con selettivi

La carenza di IgA è praticamente sana. Per i bambini sotto i 2 anni di età, la carenza di IgA è una condizione fisiologica.

Rilevare una diminuzione della concentrazione sierica di IgA<5 мг/дл у детей старше 4 лет; IgG и IgM в норме, количество и соотношение субпопуляций лимфоцитов и их функциональная активность могут быть в норме.

quadro clinico. Con il deficit di IgA possono svilupparsi 3 gruppi di sindromi patologiche: infettive, autoimmuni e allergiche. I pazienti con deficit di IgA sono predisposti a malattie infettive ricorrenti del tratto respiratorio superiore e degli organi digestivi. Le più frequenti e gravi sono una varietà di malattie autoimmuni (artrite reumatoide, spondilite anchilosante, sindrome di Sjögren, vasculite con danno ai vasi cerebrali, tiroidite autoimmune, LES, glomerulonefrite, anemia emolitica, diabete mellito di tipo I, vitiligine, ecc.). L’incidenza della malattia celiaca supera di 10 volte quella dei bambini con IgA normali. Le manifestazioni allergiche riscontrate più frequentemente sono l'intolleranza alle proteine ​​del latte vaccino, la dermatite atopica (AtD), l'asma bronchiale.

Trattamento. I casi asintomatici non richiedono alcun trattamento speciale; in presenza di manifestazioni cliniche di malattie infettive, autoimmuni e allergiche, il trattamento viene effettuato secondo gli standard.

La terapia sostitutiva con immunoglobuline del donatore non è indicata in caso di deficit di IgA selettivo o completo, poiché esiste un'alta probabilità di formazione di anticorpi antiisotipici anti-IgA nel ricevente e di sviluppo di complicazioni trasfusionali da essi causate.

Agammaglobulinemia con deficit di cellule B

Agammaglobulinemia legata all'X (malattia di Bruton) rappresenta il 90% di tutti i casi di agammaglobulinemia. I ragazzi, i figli (אּ, ρ) di portatori del gene difettoso si ammalano btk (Xq21.3-q22), che codifica per la proteina tirosina chinasi B-linfocita specifica Btk (Tirosina chinasi di Bruton- Tirosina chinasi di Bruton). Come risultato del difetto, vi è una violazione delle vie di segnalazione intracellulare, ricombinazione delle catene pesanti di immunoglobuline, differenziazione

replicazione delle cellule pre-B nei linfociti B. Nel 10% dei pazienti con deficit di cellule B, l'agammaglobulinemia è ereditata in modo autosomico recessivo. Finora sono stati descritti sei difetti genetici, tra cui il recettore delle cellule pre-B, la proteina adattatrice delle cellule B citoplasmatiche (BLNK) e il gene Contiene ripetizioni ricche di leucina 8 (LRRC8).

Dati da studi di laboratorio. Non sono presenti linfociti B periferici. Il midollo osseo contiene cellule pre-B con una catena μ nel citoplasma. Il numero di linfociti T e i test funzionali per i linfociti T possono essere normali. Le IgM e le IgA nel sangue non possono essere rilevate; Le IgG possono essere presenti, ma in piccole quantità (0,4-1,0 g/l). Non esistono anticorpi contro gli antigeni dei gruppi sanguigni e contro gli antigeni dei vaccini (tetano, tossine della difterite, ecc.). Può svilupparsi neutropenia. Esame istologico del tessuto linfoide: nei follicoli linfoidi non sono presenti centri germinali (germe) e plasmacellule.

quadro clinico. Se la storia familiare è sconosciuta, la diagnosi diventa evidente in media intorno ai 3,5 anni di età. La malattia è caratterizzata da ipoplasia del tessuto linfoide, gravi infezioni purulente, malattie infettive delle vie respiratorie superiori (sinusite, otite media) e inferiori (bronchite, polmonite); possibile gastroenterite, piodermite, artrite settica (batterica o da clamidia), setticemia, meningite, encefalite, osteomielite. Gli agenti causali più comuni delle malattie respiratorie sono Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, diarrea batterica intestinale o giardia Giardia lamblia "non e 'Inglese. Inoltre, i pazienti con agammaglobulinemia sono suscettibili alle malattie infettive causate da micoplasmi e ureaplasmi, che sono la causa di polmonite cronica, artrite purulenta, cistite e ascessi del tessuto sottocutaneo. Tra i virus, sono tipici i virus neurotropi ECHO-19 e Coxsackie, che causano encefaliti ed encefalomielite sia acute che croniche gravi. Le manifestazioni delle infezioni da enterovirus possono essere sindrome simile alla dermatomiosite, atassia, mal di testa e disturbi comportamentali. Nei bambini malati, durante l'immunizzazione con vaccino antipolio vivo, di norma, viene rilevata un'escrezione prolungata del virus della poliomielite attraverso le mucose, inoltre, con virulenza restaurata e crescente (cioè nella raccolta dei bambini -

non esiste alcun rischio reale di infezione da poliomielite in bambini sani a seguito del contatto con un bambino immunodeficiente vaccinato). I disturbi autoimmuni nell'agammaglobulinemia possono essere rappresentati da artrite reumatoide, sindrome simil-sclerodermica, scleredema, colite ulcerosa, diabete mellito di tipo I (a causa della predominanza della risposta immunitaria Th1).

Esame fisico. Prestare attenzione al ritardo nello sviluppo fisico, alla forma delle dita (dita a forma di bacchette), ai cambiamenti nella forma del torace, caratteristici delle malattie delle vie respiratorie inferiori, all'ipoplasia dei linfonodi e delle tonsille.

Trattamento.

Terapia sostitutiva: le preparazioni immunoglobuliniche per via endovenosa vengono somministrate ogni 3-4 settimane per tutta la vita. Le dosi di immunoglobuline vengono selezionate in modo tale da creare la loro concentrazione nel siero del paziente, che si sovrappone al limite inferiore della norma di età.

Discussione sulla possibilità della terapia genica - Gene comunque clonato, ma la sua sovraespressione è associata alla trasformazione maligna del tessuto emopoietico.

In caso di neutropenia persistente vengono utilizzati fattori di crescita. Quando compaiono segni di patologia autoimmune, è possibile prescrivere anticorpi monoclonali (infliximab, ecc.).

Immunodeficienza variabile comune

L’immunodeficienza variabile comune (CVID) è un gruppo di sindromi caratterizzate da un difetto nella sintesi degli anticorpi e nell’immunità cellulare. Un criterio diagnostico affidabile per la CVID è una diminuzione significativa del contenuto di immunoglobuline di due o tre isotipi principali in entrambi i sessi in combinazione con uno dei seguenti segni:

Il debutto della malattia all'età di 2 anni;

Assenza di isoemoagglutinine e/o bassa risposta alla vaccinazione;

Esclusione di altre cause di agammaglobulinemia.

In alcuni pazienti, la causa dello sviluppo della CVID sono mutazioni nei geni che codificano per molecole coinvolte nei processi di maturazione e sopravvivenza delle cellule B: BAFF-R (recettore del fattore di attivazione delle cellule B), Dirigibile-1 (Proteina-1 di maturazione indotta dai linfociti B) e ICOS (Costimolatore inducibile). Vi è una violazione della capacità dei linfociti B di differenziarsi in plasmacellule, si sviluppano difetti nella formazione di anticorpi, è possibile la disfunzione dei linfociti T e si osserva una maggiore suscettibilità alle malattie infettive. La sindrome può presentarsi nella prima infanzia, nell'adolescenza o nei giovani adulti.

Dati da studi di laboratorio. Livelli significativamente ridotti di IgG e IgA (in circa il 50% dei pazienti) e di IgM (fino a quantità non rilevabili). Il numero di linfociti B nel sangue è normale o ridotto. Il numero di linfociti T nella maggior parte dei pazienti è normale. I pazienti gravi possono sviluppare linfopenia (meno di 1500x10 3 cellule per 1 litro di sangue). Il numero di cellule NK è ridotto. La produzione di anticorpi specifici in risposta all'immunizzazione è ridotta o assente. La proliferazione dei linfociti e la formazione di IL-2 sotto l'influenza di mitogeni e antigeni sono significativamente compromesse.

quadro clinico. Le malattie infettive batteriche ricorrenti vengono rilevate con localizzazione principalmente nel tratto respiratorio e nei seni paranasali. Al momento della diagnosi, le infezioni del tratto respiratorio possono progredire fino a bronchiectasie e lesioni diffuse del tessuto polmonare. Forse una lesione infettiva dell'apparato digerente, manifestata da diarrea, steatorrea e malassorbimento (e, di conseguenza, perdita di peso). Spesso le infezioni sono causate da Giardia lamblia, Pneumocystis carinii o virus della famiglia Herpetoviridae. I pazienti con CVID sono soggetti allo sviluppo di artrite purulenta causata da micoplasmi e ureaplasmi. Encefalomielite, poliomielite e sindromi simili a dermatomiosite, lesioni della pelle e delle mucose possono essere manifestazioni di infezioni da enterovirus. Autoimmune le malattie sono gravi e possono determinare la prognosi della CVID. A volte le prime manifestazioni cliniche della CVID sono l'artrite, la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, la colangite sclerosante, il malassorbimento, il LES, la nefrite, la miosite, il danno polmonare autoimmune sotto forma di polmonite interstiziale linfoide, neutropenia,

porpora trombocitopenica, anemia emolitica, anemia perniciosa, alopecia totale, vasculite retinica, fotosensibilità. Nei pazienti con CVID, la frequenza (nel 15% dei casi) di granulomi simili a sarcoidosi e di linfoproliferazione non maligna è significativamente aumentata. Trattamento.

Chemioterapia antibatterica.

Terapia sostitutiva: le preparazioni immunoglobuliniche per via endovenosa vengono somministrate ogni 3-4 settimane per tutta la vita.

Con complicazioni autoimmuni: è possibile la terapia immunosoppressiva (glucocorticoidi, azatioprina, ciclosporina A) e la nomina di anticorpi monoclonali (infliximab, ecc.).

Sindromi da iper-IgM

Le sindromi da iper-IgM sono malattie piuttosto rare caratterizzate da una marcata diminuzione o completa assenza di IgG, IgA e concentrazioni sieriche di IgM normali o elevate. Ciò è dovuto all'incapacità dei linfociti B di effettuare il cambio di classe delle immunoglobuline e l'ipermutagenesi del dominio variabile. Ad oggi sono stati identificati 6 difetti genetici che portano allo sviluppo della sindrome da iper-IgM.

. Tipo 1 (HIGM 1). Deficit legato all'X del ligando CD40 (70% dei casi di sindromi iper-IgM), con conseguente incapacità delle cellule T di interagire efficacemente con i linfociti B.

. Tipo 2 (HIGM 2). Autosomico recessivo, associato al difetto AID - attivazione indotta dalla citidina deaminasi (gene Aicda, 12p13)- un enzima coinvolto nel cambio di classe di immunoglobuline e nell'ipermutagenesi.

. Tipo 3 (HIGM 3). Autosomico recessivo, associato a una mutazione nel gene della molecola CD40. Allo stesso tempo, le cellule B stesse non sono in grado di interagire efficacemente con i linfociti T. Le manifestazioni fenotipiche sono simili a quelle del tipo 1.

. Tipo 4 (HIGM 4). Autosomico recessivo; in alcuni casi si verificano mutazioni de novo. Associato a un difetto nell'UNG - uracile-DNA glicosilasi - è coinvolto anche un enzima

nel cambiare classe di immunoglobuline, ma dopo l'azione di AID. In questo caso l’ipermutagenesi non è interessata e la sindrome è meno grave.

. Tipo 5 (HIGM 5). Il difetto riguarda solo il cambio di classe, l'ipermutagenesi non è influenzata. La mutazione causale non è stata ancora identificata, ma evidentemente c'è un difetto nell'enzima che agisce dopo

AIUTO.

. Tipo 6 (HIGM-ED). La malattia legata all'X, associata alla displasia ectodermica disidrotica, è causata da un deficit di NEMO (modulatore NF-kB) che porta a un'alterata segnalazione da parte del CD40.

Sindrome da iper-IgM legata all'X vengono rilevati più spesso di altri. Si sviluppa con un difetto nel gene che codifica per CD40L (CD154, il gene si trova su Xq26-q27.2)- ligando per CD40. L'insufficienza dell'espressione di CD40L da parte dei linfociti T porta all'impossibilità di cambiare classe di immunoglobuline nei linfociti B da IgM ad altri isotipi, nonché a una ridotta formazione delle cellule B di memoria, del repertorio delle cellule T e della risposta diretta delle cellule Th1 contro i microrganismi intracellulari. I ragazzi si ammalano

Dati da studi di laboratorio. IgG, IgA, IgE non possono essere determinate o vengono rilevate in quantità molto piccole. Il livello di IgM è normale (nel 50% dei casi) o elevato, spesso in modo significativo. Il numero di cellule T e B è normale; ridotta risposta proliferativa delle cellule T indotta dagli antigeni. Le IgM sono policlonali, talvolta monoclonali. Vengono rilevati autoanticorpi dell'isotipo IgM (antieritrociti, antipiastrinici, antitiroidei, anticorpi contro antigeni del tessuto muscolare liscio). Nel tessuto linfoide non ci sono centri germinali, ma ci sono plasmacellule.

quadro clinico. Le prime manifestazioni si verificano durante l'infanzia e la prima infanzia. Caratterizzato da ripetuto infezioni diversa localizzazione (principalmente il tratto respiratorio), inclusa quella opportunistica (causata da Pneumocystis carini). Sono caratteristiche anche le infezioni virali (citomegalovirus e adenovirus), Criptococco neoformans, micoplasmi e micobatteri. L'infezione da criptosporidi può causare diarrea acuta e cronica (che si sviluppa nel 50% dei pazienti) e colangite sclerosante. Spesso si sviluppano anemia, neutropenia, ulcerazione della mucosa orale, gengivite, ulcerativa

lesioni dell'esofago, varie parti dell'intestino, colite ulcerosa. Mostra una predisposizione a disturbi autoimmuni(artrite sieronegativa, glomerulonefrite, ecc.) e neoplasie maligne (principalmente tessuto linfoide, fegato e vie biliari). Possono svilupparsi linfoadenopatia, epato e splenomegalia. Trattamento

Terapia sostitutiva regolare con immunoglobuline per via endovenosa.

Chemioterapia antibatterica. Il cotrimossazolo [sulfametossazolo + trimetoprim] e la pentamidina sono usati per prevenire e curare la polmonite da pneumocisti.

Per prevenire danni al fegato e alle vie biliari, utilizzare solo acqua bollita o filtrata, effettuare esami regolari (ecografia, biopsia epatica se indicato).

Nel trattamento della neutropenia e dell'ulcerazione del cavo orale vengono utilizzati glucocorticoidi e preparati di fattori stimolanti le colonie di granulociti.

Con lo sviluppo di complicanze autoimmuni, vengono prescritte terapie immunosoppressive (glucocorticoidi, azatioprina, ciclosporina A) e farmaci a base di anticorpi monoclonali.

Il trattamento ottimale è il trapianto di midollo osseo da donatori HLA compatibili (tasso di sopravvivenza 68%, meglio eseguito prima degli 8 anni).

IMMUNODEFICIENZA COMBINATA CON DIFETTO DEI LINFOCITI T PRIMARI

Immunodeficienza combinata grave

TKIN (SCID - Immunodeficienza combinata grave)- un gruppo di sindromi caratterizzate da una diminuzione del livello dei linfociti T o dalla loro completa assenza e da una violazione dell'immunità adattativa. . Disgenesia reticolare, caratterizzata da alterata maturazione dei progenitori linfoidi e mieloidi nelle fasi iniziali: neutropenia e T - B - NK - .

. SCID legata all'X dovuta a mutazione genetica IL-2RG[(CD132, totale A- catena recettoriale per IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21), Xq13.1-q21.1,אּ ], che porta al blocco dei recettori e all'incapacità delle cellule bersaglio di rispondere all'azione delle corrispondenti interleuchine (più del 50% di tutti i casi di SCID); T - B + NK - .

. Deficit di tirosina chinasi Janus3 [gene JAK3 (19p13.1),ρ ]; con difetti genetici, la trasmissione del segnale di attivazione dal generale A- catene di IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 al nucleo cellulare, che porta ad una ridotta differenziazione delle cellule T e NK; T - B+NK - .

. Deficit della proteina tirosina fosfatasi (CD45, gene PTPRC, 1q31-q32); quando il gene è difettoso, l'attività inibitoria della Csk chinasi sulla proteina tirosina chinasi Src viene potenziata con una ridotta fosforilazione dei domini ITAM di TCR e BCR; T - B+NK+.

. Deficit completo degli enzimi RAG1 e RAG2 che attivano la ricombinazione dei segmenti V(D)J delle immunoglobuline e del TCR [geni RAG1 E RAG2 (11r13),ρ ]; T-B-NK+.

. La sindrome di Omenn (deficit incompleto degli enzimi RAG1 e

RAG2) [geni RAG1 e/o RAG2 (11p13-p12),R]. Grazie a

Tuttavia, a causa della bassa attività residua di questi enzimi, si sviluppa un certo numero di cloni di linfociti T specifici per gli antigeni dei tessuti epiteliali della pelle e del tratto digestivo, dove si moltiplicano e producono grandi quantità di IL-4 e IL-5, che causa ipereosinofilia e la formazione di IgE da parte dei linfociti B residui (in assenza di immunoglobuline di altre classi). Caratterizzato da eritroderma e pachidermia con alopecia del cuoio capelluto e delle sopracciglia, diarrea debilitante, sindrome infettiva pericolosa per la vita; epatosplenomegalia e iperplasia linfonodale.

. SCID con ipersensibilità alle radiazioni ionizzanti. Difetto della proteina nucleare di Artemide [gene DCLRE1C, (10p),R], incluso nel complesso di enzimi necessari per la riparazione del DNA (partecipa alla connessione delle rotture del doppio filamento), quando il gene è mutato, si verifica una violazione della ricombinazione V (D) J; T-B-NK+.

. Deficit di IL-2 [gene IL-2, 4q26-q27].

Mutazioni nel gene del recettore dell'IL-2 della catena α (CD25) (10r15-r14);T - B + NK + .

Mutazioni nel gene della catena α del recettore IL-7 (CD127) (5r13);T - B + NK + .

Deficit del TAP (Trasportatore per la presentazione dell'antigene), necessario per il trasporto dei peptidi antigenici nel reticolo endoplasmatico del gene della catena α del recettore IL-7 (CD127) (5r13);T - B + NK + .

Mutazioni nei geni delle catene CD3 (CD3γ, CDδ e CDε), che portano ad una diminuzione del numero di linfociti T maturi, una violazione della loro differenziazione; T - B + NK + .

Carenza della proteina tirosina chinasi ZAP-70 [gene ZAP-70 (2q12), R]. Quando il gene è mutato, soffre la fosforilazione dei domini ITAM della catena ζ del TCR e dei recettori delle cellule NK contenenti ITAM, si sviluppa un deficit selettivo di cellule T CD8 + (il contenuto dei linfociti T CD4 + è normale, ma i disturbi funzionali sono espressa sotto forma di assenza di formazione di IL- da parte di queste cellule) 2 e proliferazione).

Deficit di adenosina deaminasi [gene ada (20q12-q13.11 , p)], che porta all'accumulo di metaboliti nelle cellule (deossiadenosina trifosfato e S-adenosilomocisteina), che inibiscono la proliferazione dei linfociti T e B (vengono descritte varianti ad esordio tardivo della malattia); T-B-NK-.

Deficit di purina nucleoside fosforilasi [gene pnp (14q11.2), p], che porta all'accumulo di deossiguanosina trifosfato nelle cellule, che inibisce la proliferazione dei linfociti T (le sindromi associate sono uricemia e uricuria); T - B + NK - .

Dati da studi di laboratorio. Rivelano linfopenia variabile, talvolta profonda; i linfociti non sono in grado di proliferare in risposta ad un antigene specifico; spesso si esprime una diminuzione del livello di immunoglobuline nel siero del sangue. Non c'è ombra del timo sulla radiografia del torace.

quadro clinico. Di solito, la diagnosi clinica diventa chiara nei primi 6 mesi di vita, quando gli anticorpi IgG materni scompaiono. Nel quadro clinico, vieni alla ribalta sindrome infettiva grave ipoplasia del tessuto linfoide e ritardo dello sviluppo. La sindrome infettiva è caratterizzata da candidosi orale, diarrea cronica, polmonite, febbre,

sepsi di eziologia batterica, infezioni virali. Gli agenti infettivi appartengono a diversi gruppi tassonomici: batteri, virus, funghi, microrganismi opportunisti (Pneumocystis carini). La polmonite è spesso causata P.carini, diarrea - rotavirus, Campylobacter, Giardia lamblia. Spesso manifesta l'epatite virale. Lo sviluppo di BCG regionale o generalizzato è caratteristico dopo la vaccinazione.

Trattamento prevede la nomina della terapia di mantenimento, compresa la nutrizione parenterale, l'introduzione di immunoglobuline per via endovenosa, la nomina di antibiotici, farmaci antifungini e antivirali. Uno dei principali metodi di trattamento per ottenere la guarigione è il trapianto di midollo osseo, senza il quale i bambini affetti da SCID solitamente muoiono nel primo anno di vita. Vengono descritti casi isolati in cui un bambino in condizioni particolarmente igienizzate ha vissuto fino a 2-3 anni. È importante riconoscere la SCID il più presto possibile nei neonati, poiché per loro, ad esempio, l’immunizzazione con vaccini vivi è fatale. Immediatamente dopo la diagnosi, questi bambini dovrebbero essere posti in condizioni gnotobiologiche (box sterile). In caso di malattie infettive vengono eseguite terapie antibatteriche, antivirali e antifungine intensive e terapia sostitutiva con immunoglobuline per via endovenosa. Per la prevenzione della polmonite pneumocistica viene prescritto il co-trimossazolo. Nel caso dello sviluppo di BCGit, è necessario condurre una terapia antitubercolare intensiva a lungo termine. Per la trasfusione di componenti del sangue devono essere utilizzati solo preparati irradiati e filtrati. Esiste il rischio di malattia del trapianto contro l'ospite post-trasfusionale dovuta al trasferimento transplacentare di linfociti materni.

Sindrome dei linfociti nudi

Questo è il nome della patologia quando le molecole MHC-I o MHC-II non sono espresse nell'organismo. In assenza di espressione delle molecole MHC-I, il contenuto dei linfociti T CD8+ è ridotto e non vi è attività delle cellule NK; in assenza di MHC-II, il livello dei linfociti T CD4 + è ridotto. Sono stati caratterizzati numerosi difetti genetici. Tuttavia, questi difetti non sono localizzati nei geni MHC, ma in diversi fattori responsabili della loro regolazione.

espressione. Quadro clinico Sindrome dei linfociti nudi e trattamento simili a quelli per altri SCID.

Sindrome di Di George

Nella sindrome di DiGeorge, o sindrome da difetto della terza e quarta tasca faringea [delezioni in 22q11, compreso il gene TBX1 (22q11.2), rivelano ipoplasia o aplasia del timo, ipoplasia delle paratiroidi, difetti cardiaci, carenza di linfociti T, numero variabile di linfociti B.

Dati da studi di laboratorio. Una diminuzione significativa del numero di cellule T CD3+, CD4+ e CD8+ e una forte diminuzione della loro attività proliferativa indotta da mitogeni e antigeni. Il numero di cellule B e NK è normale. La concentrazione di immunoglobuline sieriche nella maggior parte dei casi rientra nell'intervallo normale, sono possibili varie varianti di disgammaglobulinemia.

quadro clinico. La componente dell'immunodeficienza è rappresentata da ipoplasia o aplasia del timo ricorrente e grave malattie infettive. Viene rilevato anche ipoparatiroidismo (ipocalcemia e, di conseguenza, tetania, evidente il 1-2o giorno dopo la nascita); malformazioni del sistema circolatorio (inversione dell'arco aortico destro, stenosi del ventricolo destro, difetti dei setti interventricolari e interatriali, tetralogia di Fallot, atresia o ipoplasia dell'arteria polmonare); la cavità del palato; anomalie dello scheletro facciale (aumento della distanza tra gli organi accoppiati, mascelle ridotte, soprattutto quella inferiore, padiglioni auricolari bassi, solco nasale corto). Anomalie espresse nella struttura della laringe, della faringe, della trachea, dell'orecchio interno, dell'esofago; alterato sviluppo dei reni, del sistema nervoso centrale e altre malformazioni (polidattilia, assenza di unghie, atresia dell'ano, fistole anali). È caratteristico un ritardo nel linguaggio e nello sviluppo psicomotorio. indicare una predisposizione a disturbi autoimmuni(citopenia, tiroidite autoimmune) e neoplasie maligne.

Trattamento.. Terapia antibatterica e antivirale. . Terapia sostitutiva con preparati immunoglobulinici per via endovenosa. . Trattamento chirurgico per correggere malformazioni. . Con complicazioni autoimmuni - terapia immunosoppressiva. . In presenza di endocrinopatie - correzione delle violazioni corrispondenti. . Il trapianto di midollo osseo è inefficace

tivo. . È giustificato il trapianto di tessuto epiteliale del timo. Correzione della funzione delle ghiandole paratiroidi.

Sindrome linfoproliferativa legata all'X

X- La sindrome linfoproliferativa legata è caratterizzata da una ridotta risposta immunitaria al virus Epstein-Barr [dovuta a difetti nel gene SH2D1A(SAP) dentro xq25,אּ], che porta alla proliferazione incontrollata dei linfociti B trasformati dal virus Epstein-Barr e all'infezione di nuove cellule bersaglio da parte del virus.

quadro clinico. Vengono descritti i 4 fenotipi più comuni: mononucleosi infettiva grave, condizioni linfoproliferative maligne (linfomi, leucemie, prevalentemente a cellule B), anemia o pancitopenia (anche dovuta a sindrome emofagocitica indotta da virus), disgammaglobulinemia. L'infezione da virus Epstein-Barr è un meccanismo scatenante (iniziale) per la formazione delle malattie più gravi, rapidamente progressive e mortali: mononucleosi infettiva fulminante (nel 58% dei casi porta alla morte), sindrome emofagocitica (senza trattamento nel 100% dei casi casi porta alla morte). Nel 10% dei casi, il fenotipo appare prima dell'infezione con il virus Epstein-Barr (in questo caso, di regola, si sviluppano disgammaglobulinemia e linfomi). I più comuni sono vari tipi di ipogammaglobulinemia. L'immunodeficienza porta allo sviluppo di batteri, funghi e virus malattie infettive. La malattia può essere sospettata nei ragazzi con una storia familiare caratteristica e un test per il virus Epstein-Barr sierologico o PCR positivo. Per la diagnosi si raccomanda una combinazione di analisi genetiche. SH2D1A e valutazione del livello di espressione SAP.

Trattamento

A scopo preventivo, si raccomanda l'uso di farmaci antivirali: aciclovir, valaciclovir (la loro somministrazione precoce sopprime la replicazione del virus Epstein-Barr nell'orofaringe) e immunoglobuline per via endovenosa (con un alto titolo di anticorpi contro il virus Epstein-Barr ).

Con l'ipogammaglobulinemia, l'immunoglobulina per via endovenosa viene utilizzata mensilmente in combinazione con la terapia antibiotica.

Per il trattamento della mononucleosi infettiva fulminante vengono prescritte alte dosi di aciclovir e metilprednisolone, terapia ad alte dosi con immunoglobulina endovenosa con un alto titolo di anticorpi contro il virus Epstein-Barr e IFN.

Con lo sviluppo della sindrome emofagocitica, alte dosi di desametasone vengono combinate con vepezid ♠ (etoposide).

Nel trattamento delle malattie maligne vengono utilizzati protocolli terapeutici standard.

Un metodo di trattamento radicale è il trapianto di midollo osseo da donatori HLA compatibili.

Sindrome linfoproliferativa autoimmune

Sindrome linfoproliferativa autoimmune - un gruppo di malattie caratterizzate da linfoproliferazione benigna, iperimmunoglobulinemia, disturbi autoimmuni, aumento dei livelli di linfociti T CD3 + CD4 - CD8 - (doppio negativo) nel sangue periferico e un difetto nell'apoptosi [difetto genetico Fas(CD95)- TNFRSF6 (10q24.1), gene caspase-10, Fas-ligando - FasL(1q23)].

Dati da studi di laboratorio. Il contenuto di linfociti T CD3 + CD4 - CD8 - nel sangue periferico o nei tessuti linfoidi è superiore all'1%. I livelli di IgG, IgA e IgM possono essere normali, elevati o addirittura ridotti. Con l'età, l'ipergammaglobulinemia viene sostituita da una bassa concentrazione di immunoglobuline sieriche, fino all'agammaglobulinemia. Vengono rilevati autoanticorpi contro eritrociti, piastrine, neutrofili, muscoli lisci e fattore VIII; autoanticorpi antinucleari e antifosfolipidi, nonché fattore reumatoide, ecc. La linfocitosi è caratteristica.

quadro clinico. Tutti i pazienti presentano fegato, linfonodi (nei primi 5 anni di vita) e milza ingrossati. La linfoproliferazione non è accompagnata da febbre e sudorazione notturna. Debutto reazioni autoimmuni potrebbe non coincidere con la linfoproliferazione e si verifica successivamente. Con l’età, la gravità delle reazioni autoimmuni aumenta. Più spesso si sviluppano reazioni autoimmuni contro le cellule del sangue (anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia), meno spesso vengono colpiti altri organi. Il rischio di sviluppare neoplasie maligne (linfomi T e B, linfoma di Burkitt, linfoma atipico, linfogranulomatosi, ecc.) aumenta.

Trattamento.. Agenti chemioterapici (ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, clorambucile). . Glucocorticoidi. . Splenectomia con grave ipersplenismo ed emocitopenia. . Nei casi più gravi è possibile il trapianto di midollo osseo.

Sindrome da iperimmunoglobulinemia E

La sindrome da iper-IgE è caratterizzata da un aumento significativo del livello di IgE sieriche, ripetuti ascessi della pelle e del tessuto sottocutaneo di eziologia stafilococcica, polmonite con formazione di pneumocele, anomalie nella struttura dello scheletro facciale, AD. La natura genetica molecolare della sindrome da iper-IgE non è stata ancora stabilita. In alcuni casi è stata identificata un'eredità autosomica dominante, in altri un'eredità autosomica recessiva. Si presume che i difetti colpiscano le molecole di segnalazione dei recettori delle citochine (nella forma autosomica dominante di questa sindrome, mutazioni in statistica3) e possibilmente associato a un funzionamento compromesso della sottopopolazione di cellule Th17. Un altro gene responsabile della formazione della sindrome da iper-IgE è localizzato sul cromosoma 4 (4q).

Dati da studi di laboratorio. Vengono rilevati vari disturbi immunologici: un aumento del livello di IgE nel siero, una violazione della chemiotassi dei neutrofili, un difetto nella formazione di anticorpi; diminuzione della risposta della TOS ai tossoidi della candidina, della difterite e del tetano; indebolimento dell’attività proliferativa delle cellule T in risposta a Candida e il tossoide tetanico mantenendo una risposta ai mitogeni. Eosinofilia nel sangue periferico e nel liquido degli ascessi cutanei. Il numero di cellule T e B è normale.

quadro clinico. Eczema di decorso moderato in tenera età. Tratti caratteristici del viso (ampio ponte del naso, naso largo e camuso, asimmetria dello scheletro facciale, fronte sporgente, occhi infossati, palato alto). Vengono rilevate anomalie nello sviluppo dello scheletro, scoliosi, aumento della mobilità delle articolazioni, tendenza alle fratture ossee dopo lievi lesioni e violazione del cambio dei denti. Ci sono ascessi della pelle, del tessuto sottocutaneo e dei linfonodi. La polmonite si sviluppa in età avanzata (gli agenti patogeni più comuni S. aureus E H. in-

fluenza), nel 77% dei casi si forma un pneumocele, un'infezione dovuta a P. aeruginosa E A. fumigatus. La polmonite può verificarsi senza febbre. La candidosi cronica delle mucose e delle unghie si sviluppa nell'83% dei casi.

Trattamento.. Terapia antibatterica e antifungina a lungo termine (a scopo preventivo - per tutta la vita). . Per il trattamento della dermatite vengono utilizzati agenti topici, nei casi più gravi, basse dosi di ciclosporina A. . Il trapianto di midollo osseo è inefficace.

SINDROMI DA ROTTURA CROMOSOMATICA

Per le sindromi con instabilità cromosomica: atassiatelangiectasia[difetto nel gene della DNA topoisomerasi bancomat (11q22), p] e Sindrome di Nimega[Difetto del gene della nibrina NBS1(8q21)] - sono caratteristici un'aumentata frequenza di tumori maligni, instabilità cromosomica spontanea e guasti cromosomici. Entrambe le proteine ​​sono coinvolte nella riparazione delle rotture del doppio filamento del DNA e nella regolazione del ciclo cellulare. Normalmente, le rotture del doppio filamento del DNA si verificano durante la ricombinazione V(D)J dei geni dell'immunoglobulina e del TCR, cambiando classe di immunoglobuline, durante il crossover e durante la meiosi. Processi simili si verificano durante la maturazione dei neuroni cerebrali. Difetti nella riparazione del DNA nell'atassia-telangectasia e nella sindrome di Nijmegen causano manifestazioni cliniche come la ridotta sintesi di immunoglobuline, le funzioni degli organi genitali e del sistema nervoso.

Atassia-teleangectasia

Questa sindrome (frequenza 1:300 mila neonati) dal fenotipo molto eterogeneo è stata descritta dal medico francese D. Louis-Bar. I sintomi di atassia possono essere rilevati in un bambino già all'età di 2-4 mesi. L'atassia è causata dalla progressiva degenerazione delle cellule del Purkinje nel cervelletto. Le teleangectasie sulla pelle del naso, sui padiglioni auricolari e sulla congiuntiva compaiono un po' più tardi, entro 3-6 anni. Sulla pelle compaiono spesso macchie di caffè latte. Caratterizzato da ipoplasia del timo, linfonodi, milza, tonsille. L'immunodeficienza si manifesta con una diminuzione (spesso uno squilibrio) nella produzione di IgA, IgE, IgG2, IgG4. L'80% dei pazienti sviluppa

sintomi clinici infettivi corrispondenti. Ridotto numero e attività funzionale delle cellule T (principalmente cellule T CD4+). Il numero totale di linfociti T nella maggior parte dei pazienti è normale. La frequenza delle neoplasie (principalmente linfomi e carcinomi) è insolitamente elevata (200 volte superiore a quella della popolazione generale), portando spesso alla morte entro 10-12 anni. Trattamento sintomatico.

Sindrome di Nimega

La sindrome di Nijmegen (dal nome della città olandese in cui la malattia fu descritta per la prima volta) si manifesta con microcefalia, disturbi specifici dello scheletro facciale (fronte inclinata, parte centrale del viso sporgente, naso lungo, ipoplasia della mascella inferiore, fessura dell'occhio mongoloide, epicanto , orecchie grandi), ritardo nello sviluppo fisico , presenza di macchie "caffè con latte" sulla pelle; clinodattilia e sindattilia, disgenesia ovarica, ecc. La maggior parte dei bambini soffre di batteri batterici ricorrenti e cronici malattie infettive tratto respiratorio, organi ORL e sistema urinario. Nel 50% dei casi si sviluppano neoplasie maligne, prevalentemente linfomi a cellule B. Rivelano varie forme di disgammaglobulinemia, una diminuzione delle cellule T CD4 +.

Trattamento.. Terapia sintomatica dei disturbi neurologici. . Terapia sostitutiva con immunoglobuline endovenose. . Secondo le indicazioni, viene utilizzata la terapia antibatterica, antivirale e antifungina. . Nel trattamento delle neoplasie maligne viene presa in considerazione l'aumentata sensibilità alle radiazioni e alla chemioterapia.

Sindrome di Wiskott-Aldrich

Sindrome di Wiskott-Aldrich [gene difettoso VESPA (Xp11.23p11.22),אּ; anche ρ e Ʀ] Gene VESPA(da Sindrome di Wiskott-Aldrich espresso nei linfociti, nel tessuto della milza e nei timociti. Le mutazioni di questo gene sono associate ad un'espressione anormale nei neutrofili e nei linfociti T (CD4 e CD8) della molecola CD43 (ligando per ICAM-1, svolge una funzione antiadesiva).

Dati da studi di laboratorio. La trombocitopenia (meno del 10% del normale) è dovuta all'aumento della distruzione cellulare.

Le piastrine sono più piccole che nelle persone sane. Il livello di IgM nel siero del sangue diminuisce con un livello normale di IgG e un aumento del contenuto di IgA e IgE. I titoli delle isoemoagglutinine sono ridotti, la formazione di anticorpi contro gli antigeni polisaccaridici di pneumococco, streptococco, Escherichia coli, salmonella e anticorpi antivirali è compromessa. In tenera età, di regola, il numero di linfociti è normale; dopo 6 anni si manifestano linfopenia (meno di 1x10 9 /l), una diminuzione delle cellule T CD3 + e CD4 + con un livello normale di cellule B e NK rilevato. Sono possibili l'eosinofilia e lo sviluppo dell'anemia postemorragica. La risposta proliferativa delle cellule T ai mitogeni e agli antigeni è ridotta, la HRT è indebolita. Nella milza non vengono rilevate le normali strutture dei centri germinali e delle zone delle cellule T.

quadro clinico. La malattia è caratterizzata da una triade di segni: trombocitopenia, eczema e malattie infettive ricorrenti. La sindrome emorragica si manifesta precocemente, già nel periodo neonatale (rash petecchiale, cefaloematomi, sanguinamento dalla ferita ombelicale, sanguinamento intestinale). L'eczema si manifesta fin dalla tenera età nell'80% dei pazienti. Con l'età aumentano i segni di immunodeficienza: malattie infettive batteriche del tratto respiratorio superiore, dell'apparato respiratorio, degli organi digestivi, della pelle; infezione da herpes comune o generalizzata (Herpes simplex E Varicella zoster) citomegalovirus, così come funghi (candidosi delle mucose), malattie infettive meno spesso opportunistiche. Le malattie autoimmuni (anemia emolitica, neutropenia, artrite, vasculite cutanea, colite ulcerosa, vasculite cerebrale, glomerulonefrite, trombocitopenia autoimmune) vengono rilevate nel 70% dei pazienti. I pazienti di età superiore a 5 anni hanno una frequenza maggiore neoplasie maligne(principalmente tumori del tessuto linfoide).

Trattamento.. Trapianto di midollo osseo allogenico o di cellule staminali (la percentuale di successo dell'intervento raggiunge il 90% con trapianto da donatore istocompatibile e il 50% con trapianto aploidentico). . Terapia sostitutiva con immunoglobuline endovenose. . Somministrazione profilattica di farmaci antibatterici, antifungini e antivirali. . Per ridurre la sindrome emorragica, viene eseguita una splenectomia. . Con complicazioni autoimmuni, viene prescritta la terapia immunosoppressiva.

DIFETTI DELLA FAGOCITOSI

malattia granulomatosa cronica

La malattia granulomatosa cronica è caratterizzata da una violazione dell'attività funzionale dei fagociti (formazione di forme attive di radicali dell'ossigeno, uccisione intracellulare e frammentazione di agenti patogeni fagocitati), infezioni batteriche e fungine persistenti e sviluppo di infiammazione granulomatosa. La malattia granulomatosa cronica si sviluppa in individui con vari difetti genetici [nel 65% dei casi - variante della malattia legata all'X: gene gp91-phox (Xp21.1),אּ; nel 35% dei casi - autosomico recessivo: gene f47-phox (7q11.23),ρ; gene p67-phox (1q25),ρ; gene p22-phox (16q24), p], portando a disturbi nel sistema NADP-ossidasi. Con la morte dei neutrofili di breve durata (diverse ore), i batteri non uccisi “filtrano” nel fuoco dell'infiammazione. I macrofagi sono cellule dalla vita lunga e i loro precursori (monociti) migrano verso il fuoco in numero crescente (il che porta alla formazione granulomi), fagocitano i microrganismi, ma non sono in grado di ucciderli.

Dati da studi di laboratorio. Caratterizzato da valori normali di immunoglobuline sieriche e sottopopolazioni di linfociti. La formazione di radicali perossido da parte dei neutrofili, valutata mediante test (chemiluminescenza luminolo-dipendente o riduzione del blu di tetrazolio), è nettamente ridotta o assente. Sullo sfondo delle malattie infettive sono caratteristiche leucocitosi, neutrofilia, aumento della VES, anemia, ipergammaglobulinemia.

quadro clinico. La malattia nella maggior parte dei casi si manifesta nel primo anno di vita. sindrome infettiva(infezioni da agenti patogeni intra ed extracellulari) e la formazione di granulomi. I più tipici sono: danni ai polmoni (polmonite ricorrente, danno ai linfonodi ilari, ascessi polmonari, pleurite purulenta), al tratto digestivo, ascessi cutanei e linfoadenite. I patogeni più comuni sono i microrganismi catalasi positivi: S. aureus, Aspergillus spp., batteri gram-negativi intestinali (E. coli, Salmonella spp., Serratia marcescens), meno spesso - Burkholderia cepacia E Nocardia farcinica.È caratteristico lo sviluppo di ascessi epatici e sottodiaframmatici, osteomielite, ascessi pararettali e sepsi.

La complicanza infettiva più grave e pericolosa per la vita è l'aspergillosi, che può manifestarsi come una lesione diffusa dei polmoni e di altri organi (tessuto adiposo, cervello, ossa, articolazioni, endocardio). I pazienti con malattia granulomatosa cronica dopo la vaccinazione con BCG spesso sviluppano un'infezione associata al vaccino che coinvolge i linfonodi regionali. La lesione micobatterica nei pazienti con malattia granulomatosa cronica può avere localizzazione sia polmonare che extrapolmonare e ha un decorso prolungato. Per i pazienti con malattia granulomatosa cronica, è caratteristico un ritardo nello sviluppo fisico.

Trattamento.. Terapia antimicrobica: uso profilattico continuo di cotrimossazolo e farmaci antifungini (itraconazolo, ecc.); in caso di complicanze infettive, la terapia antibatterica combinata viene effettuata per via parenterale (2-3 antibiotici battericidi che penetrano intracellulare) in combinazione con la terapia antifungina. Con lo sviluppo dell'aspergillosi è indicato l'uso a lungo termine di amfotericina B o caspofungin. Nell'infezione micobatterica viene utilizzata una combinazione di terapia specifica a lungo termine con farmaci antitubercolari con antibiotici ad ampio spettro. . Il trattamento chirurgico è spesso accompagnato dalla suppurazione della ferita postoperatoria e dalla formazione di nuovi focolai. Forse forare il drenaggio dell'ascesso sotto controllo ecografico. . Per il trattamento di gravi complicanze infettive con inefficacia della terapia antibiotica, è possibile utilizzare massa granulocitica, alte dosi di IFNy e G-CSF. . Il trapianto di midollo osseo o il trapianto di sangue cordonale da un fratello compatibile può avere successo in tenera età quando il rischio di morte per complicanze infettive e malattia del trapianto contro l’ospite è minimo.

Difetti nell'adesione dei leucociti

Ad oggi sono stati descritti 3 difetti di adesione leucocitaria. Tutti lo hanno fatto

ereditarietà autosomica recessiva, caratterizzata da infezioni batteriche e fungine ripetute e croniche. Il tipo I è caratterizzato dall'assenza o dalla diminuzione dell'espressione di CD11/CD18 sui leucociti, compromissione della chemiotassi dei neutrofili, leucocitosi (più di 25x10 9), caduta tardiva del cordone ombelicale e sviluppo di onfalite, scarsa guarigione delle ferite e l'assenza di formazione di pus nel sito di penetrazione dell'agente patogeno nel corpo.

Trattamento.. Terapia antibatterica: episodi infettivi e profilattica. . Nei casi più gravi viene prescritto il trapianto di midollo osseo da un donatore HLA compatibile.

DIFETTI DEL SISTEMA COMPLEMENTARE

Malattie da carenza del complemento

Le manifestazioni di difetti genetici nei singoli componenti del sistema del complemento sono riportate nella tabella. 11-2.

AO ereditario. Le malattie causate dalla carenza di componenti del complemento vengono rilevate raramente, poiché la loro manifestazione richiede uno stato omozigote per gli alleli autosomici. Esiste un'eccezione relativa a C1inh (inibitore della C1-esterasi): una mutazione genetica c1inh, che porta al deficit dell'inibitore, nello stato eterozigote, manifesta un fenotipo noto come AO ereditario (vedere il Capitolo 13, Angioedema per maggiori dettagli).

Malattie degli immunocomplessi. La carenza di C1-C4 si manifesta con lo sviluppo di malattie del complesso immunitario: vasculite sistemica e danno renale, che viene collettivamente chiamata sindrome del lupus eritematoso sistemico (LES).

infezioni da piogenici. La carenza di C3 (anche dei fattori H e I) è associata ad una maggiore suscettibilità alle infezioni da piogeni. La carenza di componenti coinvolti nella via alternativa di attivazione del complemento, così come la carenza di componenti C5-C8, sono associati ad una maggiore suscettibilità alle infezioni causate da Neisseria spp. Il deficit di C9 è solitamente clinicamente asintomatico.

Tabella 11-2. Manifestazioni cliniche di difetti nei singoli componenti del sistema del complemento

Componenti*

Manifestazioni cliniche

c1q, 1p34.1, R

Infezioni batteriche, LES con glomerulonefrite

c1r, 12r13, R

Infezioni batteriche, LES

C4, 6p21.3, R

Stesso

C2, 6p21.3, R

Infezioni batteriche, LES nel 15% dei pazienti

C3, 19, R

Fattore D Ʀ

L'infezione causata Neisseria spp.

Fattore P (proprdina): Xp11.23, R

Stesso

Fattore H

Infezioni piogeniche, LES con glomerulonefrite

Fattore I

lo stesso

C5, 9q32-9q34, R

L'infezione causata Neisseria spp.

C6, 5 ore R

lo stesso

C7, 5 ore, pag

lo stesso

c8, 1r34-α , β, 9q-γ, ρ

lo stesso

C9, 5r13, R

Di solito asintomatico

C1inh (componente del complemento inibitore C1), 11r11.2-11q13,Ʀ

AO ereditario

DAF, 1q32.2

Emolisi con emoglobinuria parossistica notturna

CD59

Stesso

Infezioni piogeniche

* - incluso gene, eredità.

Carenza di lectina legante il mannosio

La carenza di lectina legante il mannosio (chiamata anche lectina legante il mannosio - MBL) è dovuta a un difetto genetico MBL(varie mutazioni puntiformi e delezioni nel gene MBL trovato nel 17% dei caucasici). Con difetti genetici, l'attivazione delle proteasi che scindono i componenti C2 e C4 del complemento e l'attivazione del sistema del complemento lungo la via della lectina vengono interrotte. Clinicamente questa patologia si manifesta con una sindrome infettiva.

Dati da studi di laboratorio. L'analisi delle sottopopolazioni di linfociti, leucociti e isotipi di immunoglobuline non mostra deviazioni significative adeguate ai sintomi clinici. Non c'è MSL nel siero del sangue.

Trattamento. Questa malattia non è una classica immunodeficienza. Pertanto, l’immunocorrezione con agenti immunotropi è controindicata. La MSL ricombinante può essere utilizzata come agente farmacologico per la terapia sostitutiva eziopatogenetica nei pazienti con questo difetto ereditario. Questo farmaco è attualmente in fase di sperimentazione clinica.

Immunodeficienze primarie (PID)- si tratta di disturbi congeniti del sistema immunitario associati a difetti genetici in uno o più componenti del sistema immunitario, vale a dire: complemento, fagocitosi, immunità umorale e cellulare. Una caratteristica comune a tutti i tipi di Immunodeficienze Primitive è la presenza di infezioni croniche ricorrenti che colpiscono vari organi e tessuti e, di regola, sono causate da microrganismi opportunistici o opportunistici, cioè flora a bassa virulenza. Le Immunodeficienze Primitive sono spesso associate a disturbi anatomici e funzionali di altri sistemi corporei e presentano alcuni tratti caratteristici che consentono di effettuare una diagnosi preliminare nei neonati senza esame di laboratorio e immunologico (vedi tabella).

Tavolo. Dati dell'esame obiettivo per effettuare una diagnosi preliminare di PID

Diversi componenti del sistema immunitario possono svolgere un ruolo diseguale nell'eliminazione dei microbi dal macroorganismo. Pertanto, in base alla natura del processo infettivo, si può anche giudicare preliminarmente quale componente dell'immunità non funziona abbastanza. Quindi, con lo sviluppo durante i primi giorni di vita di un bambino di processi infiammatori purulenti della pelle e delle mucose causati da cocchi piogeni, c'è motivo di pensare alla presenza di difetti congeniti nel sistema fagocitico. Sono inoltre caratterizzati da una guarigione molto lenta della ferita ombelicale e dalla caduta del cordone ombelicale. I processi infettivi associati a un difetto nella produzione di anticorpi si sviluppano, di regola, nella seconda metà della vita di un bambino dopo la scomparsa delle immunoglobuline materne dal flusso sanguigno. Molto spesso, queste infezioni sono causate da microrganismi piogeni incapsulati (streptococchi, pneumococchi, Haemophiluls influlenzae, ecc.) che colpiscono le vie respiratorie superiori e inferiori. Le infezioni persistenti da neisseria sono spesso associate a difetti congeniti nelle componenti del complemento C5-C9. Frequenti processi infettivi causati da virus e altri agenti patogeni intracellulari suggeriscono la presenza di un difetto nel sistema T immunitario. Ciò può anche essere indicato dalla candidosi mucocutanea. La triade polmonite cronica, diarrea cronica e difficile da trattare e candidosi è sempre la base per l'ipotesi di difetti congeniti nei linfociti T. I difetti combinati dei sistemi immunitari T e B sono caratterizzati da un decorso insolitamente grave di processi infettivi che si sviluppano nel primo mese di vita di un bambino. Senza un trattamento adeguato, il bambino muore, di regola, durante il primo anno di vita.

Viene effettuato un esame di laboratorio e immunologico per identificare una specifica violazione del sistema immunitario e confermare la diagnosi clinica. La diagnosi primaria può essere effettuata utilizzando un insieme di test di laboratorio di screening.

L'uso di un pannello di test di laboratorio di screening è possibile in quasi tutti gli ospedali regionali o cittadini in cui è presente un laboratorio diagnostico clinico. Tuttavia, un'analisi approfondita può essere effettuata solo in un istituto medico specializzato con un moderno laboratorio di immunologia clinica. In un paziente con sospetta PID, l'attività funzionale dei fagociti e dei sistemi immunitari T e B dovrebbe essere esaminata in dettaglio. Gli approcci metodologici per la valutazione dell'immunità saranno descritti più dettagliatamente nella sezione corrispondente.

Attualmente sono stati identificati più di 70 difetti congeniti del sistema immunitario e il loro numero è destinato ad aumentare con il miglioramento dell’immunodiagnostica molecolare. Le Immunodeficienze Primitive sono malattie relativamente rare: la loro frequenza media è di 1/25.000-1/100.000. L'eccezione è il deficit selettivo di IgA, che si verifica con una frequenza di 1/500-1/700. Lo studio delle Immunodeficienze Primitive è di grande interesse per l'immunologia teorica e applicata. L'analisi dei meccanismi genetici molecolari alla base di questi difetti consente di identificare meccanismi fondamentalmente nuovi di funzionamento del sistema immunitario e, di conseguenza, di sviluppare nuovi approcci all'immunodiagnosi e all'immunoterapia delle malattie associate a disturbi del sistema immunitario.

Immunodeficienze secondarie (SID). Di notevole interesse per l'immunologia clinica è lo studio delle VID che, in termini quantitativi, sono senza dubbio dominanti tra le immunodeficienze. Il VID si riferisce a disturbi del sistema immunitario che si sviluppano nel tardo periodo postnatale o negli adulti e generalmente non si ritiene che siano il risultato di qualche difetto genetico. Tra la VID si possono distinguere condizionatamente tre forme: acquisita, indotta e spontanea. L'esempio più eclatante della prima forma è la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), che si sviluppa a seguito del danno al tessuto linfoide umano da parte del virus corrispondente. I VID indotti sono condizioni che si verificano a causa di una causa specifica: esposizione ai raggi X, corticosteroidi, citostatici, traumi e interventi chirurgici, nonché disturbi immunitari che si sviluppano secondariamente alla malattia di base (diabete, malattie renali ed epatiche, processi maligni, ecc.). ). Di norma, le forme indotte di VID sono transitorie e, quando la causa viene eliminata, nella maggior parte dei casi si verifica il completo ripristino dell'immunità. A differenza di quella indotta, la forma spontanea di VID è caratterizzata dall'assenza di una causa evidente che abbia causato la violazione della reattività immunologica. Come la PID, questa forma di immunodeficienza si manifesta sotto forma di processi cronici, ricorrenti, infettivi e infiammatori dell'apparato broncopolmonare e dei seni paranasali, del tratto urogenitale e gastrointestinale, degli occhi, della pelle e dei tessuti molli, causati, come la PID, da fattori opportunistici o patogeni opportunisti con proprietà biologiche atipiche e spesso con resistenza multipla agli antibiotici. In termini quantitativi, la forma spontanea è la forma dominante di VID.

• Valutazione dello stato immunitario nelle immunodeficienze

Come già notato, lo studio dello stato immunitario nelle immunodeficienze dovrebbe includere lo studio della quantità e dell'attività funzionale dei principali componenti del sistema immunitario, che svolgono un ruolo importante nella protezione antinfettiva dell'organismo. Questi includono il sistema fagocitico, il sistema del complemento, i sistemi immunitari T e B. I metodi utilizzati per valutare il funzionamento di questi sistemi sono suddivisi condizionatamente da R. V. Petrov et al. (1984) per le prove di 1° e 2° livello. Secondo questi autori i test di Livello 1 sono indicativi e mirano a identificare difetti grossolani del sistema immunitario; I test di livello 2 sono funzionali e mirano a identificare uno specifico "guasto" del sistema immunitario. Ci riferiamo ai test dei metodi di 1° livello volti a identificare il prodotto del funzionamento del sistema immunitario corrispondente, che ne determina l'effetto antimicrobico. I test di livello 2 sono facoltativi. Arricchiscono significativamente le informazioni sul funzionamento del sistema immunitario corrispondente.

I test di livello 1 per valutare la fagocitosi includono la determinazione:

• numero assoluto di neutrofili e monociti;
• intensità di assorbimento dei microbi da parte di neutrofili e monociti;
• la capacità dei fagociti di uccidere i microbi.

Il processo di fagocitosi consiste in diverse fasi: chemiotassi, adesione, assorbimento, degranulazione, uccisione e distruzione dell'oggetto. Il loro studio ha una certa importanza nella valutazione del processo fagocitario, poiché esistono immunodeficienze associate alla presenza di guasti in quasi ogni fase. Il risultato principale del lavoro dei neutrofili e dei monociti è l'uccisione e la distruzione del microbo, cioè la fagocitosi completa. Per valutare l'uccisione, si può raccomandare di determinare la formazione di specie reattive dell'ossigeno nel processo di fagocitosi. Se non è possibile determinare le specie reattive dell'ossigeno mediante chemiluminescenza, la formazione di un radicale superossido può essere giudicata mediante la riduzione della nitrosina tetrazolio. Ma in questo caso, va ricordato che l'uccisione dei microbi nel fagocita viene effettuata utilizzando meccanismi sia dipendenti dall'ossigeno che indipendenti dall'ossigeno, ovvero la determinazione delle specie reattive dell'ossigeno non fornisce informazioni complete su questo processo.

I test di 2° livello per la valutazione della fagocitosi prevedono la definizione di:

• intensità della chemiotassi dei fagociti;
• espressione di molecole di adesione (CD11a, CD11b, CD11c, CD18) sulla membrana superficiale dei neutrofili.

I test di 1° livello per la valutazione dell'immunità del sistema B prevedono la definizione di:

• immunoglobuline G, A, M nel siero del sangue;
• immunoglobulina E nel siero del sangue;
• determinazione della percentuale e del numero assoluto di linfociti B (CD19, CD20) nel sangue periferico.

La determinazione del livello di immunoglobuline è ancora un metodo importante e affidabile per valutare l'immunità del sistema B. Può essere considerato il metodo principale per diagnosticare tutte le forme di immunodeficienza associate alla biosintesi degli anticorpi.

I test di 2° livello per la valutazione dell'immunità del sistema B prevedono la definizione di:

• sottoclassi di immunoglobuline, in particolare IgG;
• IgA secretorie;
• rapporti delle catene kappa e lambda;
• anticorpi specifici contro antigeni proteici e polisaccaridici;
• la capacità dei linfociti di dare una risposta proliferativa ai mitogeni B- (stafilococco, enterobatteri lipopolisaccaridi) e T-B- (laconos mitogen).

La definizione delle sottoclassi di IgG ha un certo valore diagnostico, poiché con un livello normale di IgG possono esserci carenze nelle sottoclassi di immunoglobuline. In tali persone, in alcuni casi, si osservano stati di immunodeficienza, manifestati in una maggiore morbilità infettiva. Pertanto, l'IgG2 è una sottoclasse dell'immunoglobulina G, che contiene principalmente anticorpi contro i polisaccaridi dei batteri incapsulati (Haemophiluls influlenzae, Steptococculs pneulmoniae). Pertanto, la carenza associata a IgG2 e IgA porta ad un aumento dell'incidenza di infezioni respiratorie. Anche i disturbi nel rapporto delle sottoclassi di IgA e nel rapporto tra le catene kappa e lambda possono essere causa di stati di immunodeficienza. Informazioni importanti sullo stato dell'immunità umorale sono fornite dalla determinazione degli anticorpi contro gli antigeni proteici e polisaccaridici batterici, poiché il grado di protezione del corpo da questa particolare infezione non dipende dal livello generale di immunoglobuline, ma dal numero di anticorpi al suo agente patogeno. Ciò è particolarmente chiaramente dimostrato dai dati che indicano che lo sviluppo della sinusite cronica e dell'otite media dipende solo dalla carenza in tali pazienti di anticorpi IgG3 contro Moraxella catarrhalis. Un altro chiaro esempio dell'importanza della determinazione di anticorpi specifici possono essere i dati che dimostrano che nelle persone che soffrono di frequenti processi infettivi delle vie respiratorie, con un livello normale di tutte le classi di immunoglobuline, il titolo di anticorpi contro Haemophiluls influlenzae è significativamente ridotto.

Informazioni preziose sullo stato dell'immunità umorale possono essere ottenute non solo determinando il livello delle immunoglobuline, delle loro sottoclassi o degli anticorpi contro determinati antigeni, ma anche studiando le loro proprietà funzionali. Prima di tutto, dovrebbero includere una proprietà degli anticorpi come l'affinità, da cui dipende in gran parte la forza dell'interazione degli anticorpi con l'antigene. La produzione di anticorpi a bassa affinità può portare allo sviluppo di uno stato di immunodeficienza. Abbiamo dimostrato che in persone che soffrono spesso e a lungo termine di malattie delle vie respiratorie, con un livello normale di immunoglobuline, un livello leggermente aumentato di anticorpi contro il peptidoglicano St.aulreuls, Str.pneulmoniae, Br.catarrhalis, l'affinità di gli anticorpi contro questi microbi sono significativamente ridotti.

Un'importante proprietà funzionale è l'attività opsonizzante delle immunoglobuline. Come già notato, i neutrofili sono una figura centrale nella difesa dell'organismo contro i microbi extracellulari. Tuttavia, l'adempimento di questa funzione dipende in gran parte dall'attività opsonizzante del siero sanguigno, dove le immunoglobuline e il complemento svolgono un ruolo di primo piano in questa attività. In uno studio su 30 pazienti con batteriemia causata da batteri gram-negativi, si è riscontrato che i neutrofili di questi pazienti avevano una ridotta capacità di uccidere l'E. coli. Ciò dipendeva solo dall'incapacità del siero sanguigno dei pazienti di opsonizzare, poiché l'aggiunta del siero di donatori sani ai neutrofili di questi pazienti ripristinava completamente la capacità dei neutrofili di uccidere l'E. coli.

Le prove di 1° livello per la valutazione dell'immunità del sistema T prevedono la definizione di:

• numero totale di linfociti;
• percentuale e numero assoluto di linfociti T maturi (CD3) e le loro due principali sottopopolazioni: helper/induttore (CD4) e killer/soppressore (CD8);
• risposta proliferativa ai principali mitogeni T: fitoemoagglutinina e concanavalina A.

Quando si valuta il sistema immunitario B, si consiglia di determinare il numero di linfociti B e il livello di immunoglobuline come test di 1o livello. Poiché questi ultimi sono il principale prodotto finale delle cellule B, ciò rende possibile valutare il sistema immunitario B sia quantitativamente che funzionalmente. Un simile approccio è ancora difficile da implementare in relazione al sistema T dell'immunità, poiché le citochine sono il principale prodotto finale dei linfociti T e i sistemi per la loro determinazione sono ancora scarsamente disponibili per i laboratori pratici di immunologia clinica. Tuttavia, la valutazione dell’attività funzionale del sistema T immunitario è un compito di eccezionale importanza, poiché può essere ridotta, a volte anche in modo significativo, con un numero normale di cellule T e delle loro sottopopolazioni. I metodi per valutare l'attività funzionale dei linfociti T sono piuttosto complessi. La più semplice di queste, a nostro avviso, è la reazione di trasformazione blastica che utilizza due principali mitogeni T: fitoemoagglutinina e concanavalina A. La risposta proliferativa dei linfociti T ai mitogeni è ridotta in quasi tutti i processi infettivi e infiammatori cronici, malattie maligne, soprattutto il sistema emopoietico; con tutti i tipi di terapia immunosoppressiva, con l'AIDS e con tutte le immunodeficienze primarie delle cellule T.

Ai test di 2° livello per la valutazione dell'immunità del sistema T inseriamo la definizione di:

• produzione di citochine (interleuchina-2, (IL-2), IL-4, IL-5, IL-6, gamma-interferone, fattore di necrosi tumorale (TNF), ecc.);
• molecole di attivazione sulla membrana superficiale dei linfociti T (CD25, HLA-DR);
• molecole di adesione (CD11a, CD18);
• risposta proliferativa ad antigeni specifici, il più delle volte ai tossoidi della difterite e del tetano;
• reazione allergica utilizzando test cutanei con una gamma di antigeni microbici.

Senza dubbio, la determinazione della produzione di citochine da parte di linfociti e macrofagi dovrebbe diventare il metodo principale nell'immunodiagnosi delle malattie associate a disturbi del sistema immunitario. L'identificazione delle citochine in alcuni casi consentirà di stabilire con maggiore precisione la diagnosi della malattia e il meccanismo dei disturbi immunitari.

È anche importante determinare citochine proinfiammatorie come TNF, IL-1 e interferone gamma. Il loro ruolo nell'eziopatogenesi di vari processi infiammatori acuti e cronici sia di natura infettiva che autoimmune è importante. La loro maggiore formazione è la causa principale dello shock settico. Con la sepsi, il livello di TNF nel sangue può raggiungere 1 ng / ml. Si stanno accumulando dati sul ruolo delle citochine proinfiammatorie nell'eziopatogenesi della colite ulcerosa aspecifica, della sclerosi multipla, dell'artrite reumatoide, del diabete insulino-dipendente, ecc.

Riteniamo importante per l'immunodiagnostica studiare l'espressione delle molecole di attivazione e adesione sulla superficie dei linfociti T. Come suggerisce il nome, l'identificazione delle molecole di attivazione fornisce informazioni importanti sul grado di attivazione delle cellule T. Un'alterata espressione del recettore IL-2 è osservata in molte malattie del sangue maligne - leucemia a cellule T, leucemia a cellule capellute, linfogranulomatosi, ecc. - e nei processi autoimmuni: artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, anemia aplastica, sclerodermia, morbo di Crohn, sarcoidosi , diabete insulino-dipendente, ecc.

Speciale, a nostro avviso, è la questione dell'uso dei test cutanei nella diagnosi delle immunodeficienze delle cellule T. Come già notato, su raccomandazione di esperti stranieri e in conformità con le raccomandazioni degli esperti dell'OMS, vengono utilizzati come test di screening o di livello 1 per valutare il sistema T dell'immunità. Ciò è dovuto a due circostanze. Innanzitutto, i test cutanei sono i test più semplici e allo stesso tempo informativi che ci consentono di valutare l'attività funzionale dei linfociti T. Test cutanei positivi con alcuni antigeni microbici con un alto grado di probabilità consentono di escludere la presenza di un'immunodeficienza delle cellule T in un paziente. In secondo luogo, diverse aziende occidentali hanno sviluppato sistemi di test cutanei che includono i principali antigeni per determinare l’immunità delle cellule T. Ciò rende possibile valutare l'attività funzionale del sistema T immunitario in condizioni rigorosamente controllate. Sfortunatamente, in Russia non esistono sistemi di questo tipo e, pertanto, non vengono praticamente utilizzati per valutare il sistema T di immunità.

La valutazione del sistema immunitario nelle persone con segni di VID può incontrare numerose difficoltà, soprattutto legate alla valutazione delle relazioni causali. Spesso i cambiamenti registrati durante l'analisi dei parametri del sistema immunitario sono il risultato e non la causa del processo patologico. Pertanto, nelle persone che soffrono spesso e a lungo termine di infezioni respiratorie, il livello di anticorpi contro i principali agenti batterici di queste infezioni aumenta notevolmente. Una situazione simile si osserva nei pazienti affetti da AIDS con complicanze infettive del tratto respiratorio. Naturalmente, l'aumento dei titoli anticorpali contro gli agenti patogeni respiratori sia nei pazienti del gruppo FDI che nei pazienti con AIDS è una conseguenza dell'attivazione del sistema immunitario a seguito di un processo infettivo-infiammatorio nelle vie respiratorie. Un'altra difficoltà che un medico può affrontare nel valutare lo stato immunitario in pazienti con processi infettivi e infiammatori cronici è la scelta di un approccio metodologico adeguato e la scelta di materiale adeguato per la ricerca. Sebbene i risultati dell’immunologia teorica e clinica difficilmente possano essere sopravvalutati e l’immunologo disponga di un’ampia gamma di metodi moderni per determinare lo stato del sistema immunitario, bisogna ammettere che sappiamo ancora poco del funzionamento del sistema immunitario nel suo insieme . La relazione specifica tra lo sviluppo di alcune malattie e la violazione di varie parti del sistema immunitario non è stata sufficientemente studiata. Pertanto, spesso quando si utilizzano metodi standard per valutare la fagocitosi, i sistemi T e B dell'immunità in pazienti con processi infettivi e infiammatori cronici, il medico non riceve informazioni convincenti sull'immunità compromessa. Quindi, ad esempio, nel determinare lo stato immunitario secondo i parametri di cui sopra in pazienti con malattie croniche dei seni paranasali, non abbiamo rilevato deviazioni significative. Allo stesso tempo, si è scoperto che tali pazienti hanno un difetto nella sintesi degli anticorpi IgG3 contro Branhamella catarrhalis, e questa è la ragione principale per lo sviluppo del processo patologico sottostante. Come già notato, nelle persone che soffrono di frequenti malattie infettive dell'apparato broncopolmonare, il titolo degli anticorpi contro gli agenti causali di queste malattie aumenta. Si è scoperto che l’affinità di questi anticorpi in una percentuale significativa di pazienti è significativamente ridotta. E gli anticorpi a bassa affinità sono inefficaci nell'eliminare l'agente patogeno dal corpo, e questo potrebbe essere uno dei motivi della cronicità del processo infettivo. Si potrebbero citare molti esempi del genere. In tutti questi casi, ci sono segni clinicamente evidenti di una violazione del sistema immunitario, ma non sono sempre confermati in modo convincente utilizzando metodi di ricerca immunolaboratorio.

Proponiamo di considerare i processi infettivi e infiammatori cronici, ricorrenti, lenti, difficili da trattare tradizionalmente di varie localizzazioni, rilevati in pazienti adulti, come manifestazione di uno stato di immunodeficienza secondaria, indipendentemente dal fatto che vengano rilevati o meno cambiamenti nel sistema immunitario utilizzando il metodo farmaci utilizzati in questo laboratorio, vale a dire considerare la VID in questi casi come un concetto puramente clinico. Non abbiamo dubbi che la presenza di un processo infettivo-infiammatorio cronico sia il risultato di una sorta di guasto in uno o più componenti del sistema immunitario che proteggono l’organismo dalle infezioni. E se questi guasti non venissero identificati, ciò potrebbe essere, come appena accennato, il risultato di un approccio metodologico inadeguato, dell’uso di materiale di ricerca inadeguato o dell’incapacità di identificare un guasto esistente in una determinata fase dello sviluppo della scienza. . Un tipico esempio di quest'ultima situazione è la sindrome LAD, che consiste in una violazione dell'espressione delle molecole di adesione sulle cellule fagocitiche. La sua scoperta è diventata possibile solo grazie all'avvento della tecnologia degli ibridomi e alla comparsa degli anticorpi monoclonali.

Allo stesso tempo, siamo consapevoli che lo sviluppo di una forma spontanea di SIA deve basarsi su alcune ragioni precise. Per considerare queste ragioni, è opportuno ricordare ancora una volta che l'immunità umana è un sistema complesso multicomponente e che nella protezione del corpo dalle infezioni sono coinvolti fattori sia di resistenza innata che di immunità acquisita. Nelle prime fasi dello sviluppo di un processo infettivo - nelle prime 96 ore - il corpo è protetto dall'agente infettivo da una combinazione di fattori immunitari non specifici, come il sistema del complemento, proteine ​​della fase acuta, monochine, fagociti, killer naturali , ecc. È possibile che un difetto in uno di questi sistemi non si manifesti clinicamente sotto forma di aumento della morbilità infettiva per qualche tempo, poiché tutti gli altri componenti dell'immunità sono in uno stato funzionale normale e compensano questo difetto. Tuttavia, i cambiamenti in queste componenti compensatorie che si verificano nel tempo e sotto l'influenza di vari fattori avversi, anche se non molto significativi, possono avere un effetto cumulativo che porta alla manifestazione fenotipica del difetto primario e allo sviluppo di una maggiore morbilità. Si può presumere che molte, e forse quasi tutte le forme cliniche di VID, che si manifestano negli adulti sotto forma di aumentata morbilità infettiva, siano basate su un deficit immunologico primario di qualche componente del sistema immunitario, compensato fino a un certo tempo a causa all'attività normale o altamente funzionale degli altri componenti di questo sistema. Questa possibilità può essere confermata dalla deficienza immunitaria variabile comune (CVID), che si manifesta più spesso in infezioni croniche ricorrenti dell'apparato broncopolmonare e dei seni paranasali. Questa malattia è caratterizzata da una diminuzione del livello di tutte le classi di immunoglobuline. La CVID ha due picchi: il primo picco si sviluppa tra 6-10 anni, il secondo tra 26-30 anni e prima dello sviluppo della malattia questi pazienti sono persone praticamente sane. Esistono prove considerevoli che il difetto dell’immunità umorale nei pazienti con CVID abbia un’origine genetica. Di conseguenza, questo difetto è stato compensato fino a un certo momento grazie all'attività funzionale normale o aumentata di altri componenti del sistema immunitario, che proteggono l'organismo dalle infezioni. Oltre alla CVID, esistono numerose malattie correlate alla Immunodeficienza Primitiva, ma a volte si manifestano clinicamente in età adulta. Questi includono deficit selettivo di IgA, deficit di sottoclassi di IgG, deficit del sistema del complemento. Vengono descritti i casi di manifestazione primaria nelle forme adulte di PID, tipiche solo dell'infanzia. Questi includono il deficit di adenosina deaminasi, la sindrome di Wiskott-Aldrich, l'agammaglobulinemia legata all'X. Di norma, in questi casi, la comparsa ritardata dei sintomi della malattia è il risultato della presenza di un difetto genetico moderato in questo individuo. Ma non si può escludere la correzione compensativa del difetto primario dovuta ad altri componenti dell'immunità. Il loro cambiamento nel tempo è ciò che rende possibile che un difetto primario, anche lieve, del sistema immunitario si manifesti clinicamente.

• L'uso degli immunomodulatori nelle immunodeficienze

La terapia immunomodulante è inefficace o inefficace nella PID. I principali metodi del loro trattamento sono la terapia antimicrobica e sostitutiva. All'estero viene utilizzata la terapia ricostruttiva, che consiste nel trapiantare il midollo osseo sui bambini malati. Anche i metodi di terapia genica vengono sviluppati intensamente.

L'uso degli immunomodulatori è più giustificato e appropriato nella VID. La nomina di quest'ultimo dovrebbe essere sempre effettuata sulla base di un esame clinico e immunologico. A seconda dei risultati di questo sondaggio, si possono distinguere due gruppi di persone:

• avere segni clinici di compromissione dell'immunità in combinazione con cambiamenti specifici nei suoi parametri identificati utilizzando metodi immunologici;
• avere solo segni clinici di compromissione dell'immunità senza modificare i parametri dell'immunità.

Il criterio principale per la nomina degli immunomodulatori è il quadro clinico. Gli immunomodulatori possono essere (o consigliabili) utilizzati nella complessa terapia di pazienti sia del primo che del secondo gruppo. Sorge la domanda: quali immunomodulatori specifici dovrebbero essere prescritti in presenza di segni di VID? Questo problema è particolarmente acuto nei pazienti senza anomalie identificate nel sistema immunitario. Per rispondere a questa domanda è necessario analizzare brevemente i principali meccanismi di protezione antinfettiva, poiché la principale manifestazione delle immunodeficienze, come già osservato, è un'aumentata morbilità infettiva. L'obiettivo principale dell'utilizzo degli immunomodulatori nei pazienti con segni di VID è aumentare la resistenza antinfettiva dell'organismo.

Convenzionalmente, tutti i microrganismi possono essere suddivisi in extracellulari e intracellulari. Le principali cellule effettrici nella lotta contro i patogeni extracellulari sono i neutrofili. Il loro assorbimento e le funzioni battericide sono notevolmente migliorati in presenza di complemento e IgG, nonché quando sono attivati ​​dal fattore di necrosi tumorale (TNF), dall'interleuchina-1 (IL), IL-6 e altre citochine prodotte dai macrofagi, NK cellule e linfociti T. . Le principali cellule effettrici nella lotta contro i patogeni intracellulari sono i macrofagi, le cellule NK e i linfociti T. Le loro proprietà microbicide e citotossiche aumentano notevolmente sotto l'influenza di interferoni, TNF e altre citochine prodotte dopo l'attivazione delle stesse tre popolazioni cellulari da parte di antigeni patogeni. La prima cellula incontrata da un agente patogeno che ha superato le mucose o la pelle è un macrofago tissutale. Il macrofago che ha catturato il microbo si attiva e sintetizza una serie di monochine che aumentano l'attività funzionale di nuovi monociti/macrofagi, neutrofili e cellule NK. Questo macrofago, dopo aver diviso il microbo con l'aiuto del suo sistema enzimatico, presenta i suoi determinanti antigenici ai linfociti T e B, avviando così lo sviluppo di risposte umorali e cellulari e producendo alcune citochine necessarie al loro sviluppo.

Sulla base dell'analisi di questo schema semplificato di protezione antinfettiva (vedi figura), si può concludere che per la sua stimolazione il più appropriato è l'uso di tali immunomodulatori che agiscono principalmente sulle cellule del sistema monociti-macrofagi (MMS ). Quando questo sistema viene attivato, si mette in moto l'intero insieme di fattori specifici e aspecifici di difesa dell'organismo contro le infezioni. In precedenza, abbiamo diviso tutti gli immunomodulatori in tre gruppi: esogeni, endogeni e chimicamente puri o polimerici. In tutti questi tre gruppi di immunomodulatori sono disponibili farmaci che hanno un effetto predominante sulle cellule MMC. Gli agenti terapeutici altamente efficaci dell'ultima generazione con un effetto predominante sulle cellule MMC includono poliossidonio, licopide, mielopide e la sua frazione MP-3.

Sia l'attività assorbente che quella microbicida delle cellule fagocitiche dipendono dall'attività funzionale dei linfociti T e, in particolare, dalla loro capacità di produrre citochine che armano queste cellule. Pertanto, gli immunomodulatori con un effetto predominante sui linfociti T e che inducono la sintesi di tali citochine in essi stimoleranno l'attività funzionale dei leucociti neutrofili e delle cellule MMC, cioè attiveranno le difese antinfettive dell'organismo. Gli immunomodulatori che agiscono sul sistema T dell'immunità comprendono una serie di farmaci derivati ​​​​dal timo dei bovini, così come il loro antenato - taktivin. L'ultima generazione di immunomodulatori con questo effetto comprende mielopide (la sua frazione MP-1) e immunofan. Se consideriamo un macrofago come una cellula centrale nell'attivazione del sistema immunitario, allora quando utilizziamo immunomodulatori con un effetto predominante su questa cellula, attiviamo il sistema immunitario, che può essere condizionatamente designato come centrifugo, cioè andando dal centro verso la periferia. Usando immunomodulatori con un effetto predominante sul sistema T dell'immunità, attiviamo l'immunità nella direzione opposta al movimento naturale del segnale di attivazione, cioè stiamo parlando di attivazione centrifuga. Alla fine, l’intero sistema immunitario inizia a muoversi, con il risultato che aumenta la difesa antinfettiva del corpo. L’enorme pratica clinica mostra che entrambi i tipi di attivazione immunitaria possono essere utilizzati con successo nel complesso trattamento dei pazienti con VID. Un esempio particolarmente chiaro è l'uso di immunomodulatori per il trattamento di infezioni chirurgiche, che può servire come tipico esempio di forma indotta di VID. Quasi tutti i farmaci che agiscono sul sistema immunitario e sono approvati per uso medico (levamisolo, prodigiosan, pirogeno, nucleinato di sodio, diucifon, taktivin, timogeno, ecc.) sono stati utilizzati per trattare queste infezioni e tutti hanno generalmente mostrato buoni risultati clinici. . Attualmente l'immunologo dispone di un'ampia selezione di immunomodulatori per il trattamento della VID e solo dopo essere stati utilizzati nella pratica clinica verranno selezionati i farmaci più efficaci che verranno inclusi, come l'aspirina, i glicosidi cardiaci, gli antibiotici, ecc. nell'arsenale di un immunologo da molto tempo. . Di norma, nei processi infettivi e infiammatori cronici nella fase acuta, il medico prescrive antibiotici. Riteniamo che in questi casi sia opportuno prescrivere contemporaneamente anche degli immunomodulatori. Con l'uso simultaneo di antibiotici e immunomodulatori si ottiene un effetto terapeutico maggiore rispetto alla loro somministrazione separata. L'antibiotico uccide o inibisce l'attività funzionale dell'agente patogeno; l'immunomodulatore direttamente (polioxidonium, likopid, mielopid) o indirettamente (tactivin, imunofan, ecc.) aumenta l'attività funzionale dei fagociti, potenziandone l'effetto battericida. Un doppio colpo viene applicato all'agente eziologico della malattia, grazie al quale si ottiene la maggiore efficacia del trattamento complesso.

Riassumendo quanto sopra, riteniamo che l'uso di immunomodulatori in combinazione con altri farmaci aiuterà gli immunologi a trattare in modo più efficace i pazienti con segni di VID.

Sull'immunodeficienza in generale

L'essenza di qualsiasi risposta immunitaria risiede nel riconoscimento e nell'eliminazione dal corpo di sostanze estranee di natura antigenica, sia penetranti esogenamente (microrganismi) che formate endogenamente (cellule infettate da virus, cellule modificate da xenobiotici, cellule dell'invecchiamento, cellule tumorali, ecc. ). La protezione del corpo dalle sostanze estranee è effettuata da fattori umorali e cellulari dell'immunità innata e acquisita, che costituiscono un unico complesso funzionale, che si completano a vicenda e sono in costante contatto e interazione.

Nel funzionamento del sistema immunitario, come in qualsiasi altro sistema del corpo, possono verificarsi disturbi che portano allo sviluppo di malattie che sono caratteristiche principalmente di questo sistema. Tali violazioni includono:

• riconoscimento errato di antigeni estranei e propri, che porta allo sviluppo di processi autoimmuni;
• risposta immunitaria iperergica o perversa, che porta allo sviluppo di malattie allergiche;
• incapacità di sviluppare una normale risposta immunitaria, che porta allo sviluppo di immunodeficienze

Nota!

Alcuni principi generali di immunoterapia per pazienti con evidenza di VID

• Il motivo principale per la nomina degli immunomodulatori dovrebbe essere il quadro clinico, caratterizzato dalla presenza di processi infettivi e infiammatori cronici, lenti e difficili da trattare convenzionalmente.
• Gli immunomodulatori, con alcune eccezioni, non sono usati come monoterapia, ma, di regola, sono parte integrante di un trattamento complesso.
• Quando si prescrivono farmaci antibatterici, antifungini o antivirali a pazienti con segni di VID, è consigliabile prescrivere contemporaneamente immunomodulatori con un effetto predominante sulle cellule MMC.

- Si tratta di malattie del sistema immunitario che si verificano nei bambini e negli adulti, non sono associate a difetti genetici e sono caratterizzate dallo sviluppo di processi patologici infettivi e infiammatori ripetuti e protratti a cui è difficile rispondere al trattamento etiotropico. Assegnare la forma acquisita, indotta e spontanea di immunodeficienze secondarie. I sintomi sono dovuti a una diminuzione dell'immunità e riflettono una lesione specifica di un particolare organo (sistema). La diagnosi si basa sull'analisi del quadro clinico e sui dati provenienti da studi immunologici. Il trattamento utilizza vaccinazione, terapia sostitutiva, immunomodulatori.

informazioni generali

Le immunodeficienze secondarie sono disturbi immunitari che si sviluppano nel tardo periodo postnatale e non sono associati a difetti genetici, si verificano sullo sfondo di una reattività inizialmente normale del corpo e sono dovuti a un fattore causale specifico che ha causato lo sviluppo di un difetto nel sistema immunitario sistema.

I fattori causali che portano a un’immunità compromessa sono diversi. Tra questi ci sono gli effetti avversi a lungo termine di fattori esterni (ambientali, infettivi), avvelenamenti, effetti tossici dei farmaci, sovraccarico psico-emotivo cronico, malnutrizione, lesioni, interventi chirurgici e gravi malattie somatiche che portano alla distruzione del sistema immunitario, un diminuzione della resistenza del corpo e sviluppo di malattie autoimmuni e neoplasie.

Il decorso della malattia può essere latente (reclami e sintomi clinici sono assenti, la presenza di immunodeficienza viene rilevata solo in uno studio di laboratorio) o attiva con segni di un processo infiammatorio sulla pelle e sul tessuto sottocutaneo, sulle vie respiratorie superiori, sui polmoni, sull'apparato genito-urinario sistema, tratto digestivo e altri organi. Contrariamente ai cambiamenti transitori dell'immunità, nell'immunodeficienza secondaria, i cambiamenti patologici persistono anche dopo l'eliminazione dell'agente eziologico della malattia e il sollievo dell'infiammazione.

Cause

Una varietà di fattori eziologici, sia esterni che interni, può portare ad una diminuzione pronunciata e persistente delle difese immunitarie dell'organismo. L'immunodeficienza secondaria si sviluppa spesso con un depauperamento generale del corpo. La malnutrizione prolungata con carenza nella dieta di proteine, acidi grassi, vitamine e microelementi, malassorbimento e decomposizione dei nutrienti nel tratto digestivo portano all'interruzione dei processi di maturazione dei linfociti e riducono la resistenza del corpo.

Gravi lesioni traumatiche del sistema muscolo-scheletrico e degli organi interni, ustioni estese, interventi chirurgici gravi, di norma, sono accompagnati da perdita di sangue (insieme al plasma, vengono perse proteine ​​del sistema del complemento, immunoglobuline, neutrofili e linfociti) e il rilascio degli ormoni corticosteroidi destinati a mantenere le funzioni vitali (circolazione sanguigna, respirazione, ecc.) inibisce ulteriormente il lavoro del sistema immunitario.

Una pronunciata violazione dei processi metabolici nel corpo nelle malattie somatiche (glomerulonefrite cronica, insufficienza renale) e nei disturbi endocrini (diabete, ipo e ipertiroidismo) porta all'inibizione della chemiotassi e dell'attività fagocitica dei neutrofili e, di conseguenza, all'immunodeficienza secondaria con la comparsa di focolai infiammatori di varia localizzazione ( più spesso si tratta di piodermite, ascessi e flemmoni).

L'immunità diminuisce con l'uso prolungato di alcuni farmaci che hanno un effetto inibitorio sul midollo osseo e sull'ematopoiesi, interrompendo la formazione e l'attività funzionale dei linfociti (citostatici, glucocorticoidi, ecc.). Le radiazioni hanno un effetto simile.

Nelle neoplasie maligne, si verifica la produzione di fattori immunomodulatori e citochine da parte del tumore, a seguito della quale diminuisce il numero di linfociti T, aumenta l'attività delle cellule soppressorie e la fagocitosi viene inibita. La situazione è aggravata dalla generalizzazione del processo tumorale e dalle metastasi al midollo osseo. Le immunodeficienze secondarie si sviluppano spesso nelle malattie autoimmuni, nell'avvelenamento acuto e cronico, nelle persone senili, con sovraccarico fisico e psico-emotivo prolungato.

Sintomi di immunodeficienze secondarie

Le manifestazioni cliniche sono caratterizzate dalla presenza nel corpo di una malattia infiammatoria purulenta infettiva cronica resistente alla terapia etiotropica sullo sfondo di una diminuzione della difesa immunitaria. I cambiamenti possono essere transitori, temporanei o irreversibili. Assegnare forme indotte, spontanee e acquisite di immunodeficienze secondarie.

La forma indotta comprende disturbi che si verificano a causa di fattori causali specifici (raggi X, uso prolungato di citostatici, ormoni corticosteroidi, lesioni gravi e interventi chirurgici estesi con intossicazione, perdita di sangue), nonché in gravi patologie somatiche (diabete mellito, epatite , cirrosi, insufficienza renale cronica) e tumori maligni.

Nella forma spontanea, il fattore eziologico visibile che ha causato la violazione della difesa immunitaria non è determinato. Clinicamente, in questa forma, si riscontra la presenza di malattie croniche, difficili da trattare e spesso esacerbate, delle prime vie respiratorie e dei polmoni (sinusiti, bronchiectasie, polmoniti, ascessi polmonari), dell'apparato digerente e delle vie urinarie, della pelle e del tessuto sottocutaneo ( foruncoli, foruncoli, ascessi e flemmoni) causati da agenti patogeni opportunisti. La sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) causata dall'infezione da HIV è stata isolata in una forma separata e acquisita.

La presenza di immunodeficienza secondaria in tutte le fasi può essere giudicata dalle manifestazioni cliniche generali del processo infettivo e infiammatorio. Può trattarsi di febbricola o febbre prolungata, linfonodi ingrossati e loro infiammazione, dolore ai muscoli e alle articolazioni, debolezza generale e affaticamento, riduzione delle prestazioni, raffreddori frequenti, tonsilliti ripetute, sinusite cronica spesso ricorrente, bronchite, polmonite ripetuta, condizioni settiche. , ecc. Allo stesso tempo, l'efficacia della terapia antibatterica e antinfiammatoria standard è bassa.

Diagnostica

L'identificazione delle immunodeficienze secondarie richiede un approccio integrato e la partecipazione al processo diagnostico di vari medici specialisti: allergologo-immunologo, ematologo, oncologo, specialista in malattie infettive, otorinolaringoiatra, urologo, ginecologo, ecc. Ciò tiene conto del quadro clinico della malattia , indicando la presenza di un'infezione cronica difficile da trattare e il rilevamento di infezioni opportunistiche causate da agenti patogeni opportunistici.

È necessario studiare lo stato immunitario del corpo utilizzando tutti i metodi disponibili utilizzati in allergologia e immunologia. La diagnosi si basa sullo studio di tutte le parti del sistema immunitario coinvolte nella protezione dell'organismo dagli agenti infettivi. Allo stesso tempo vengono studiati il ​​sistema fagocitico, il sistema del complemento, le sottopopolazioni di linfociti T e B. La ricerca viene effettuata conducendo test del primo livello (indicativo), che consente di identificare gravi violazioni generali dell'immunità e del secondo livello (aggiuntivo) con l'identificazione di un difetto specifico.

Quando si eseguono studi di screening (test di livello 1 che possono essere eseguiti in qualsiasi laboratorio diagnostico clinico), è possibile ottenere informazioni sul numero assoluto di leucociti, neutrofili, linfociti e piastrine (si verificano sia leucopenia che leucocitosi, linfocitosi relativa, VES elevata), proteine livelli e le immunoglobuline sieriche G, A, M ed E, completano l'attività emolitica. Inoltre, è possibile eseguire i test cutanei necessari per rilevare l'ipersensibilità di tipo ritardato.

Un'analisi approfondita dell'immunodeficienza secondaria (test di livello 2) determina l'intensità della chemiotassi dei fagociti, la completezza della fagocitosi, le sottoclassi di immunoglobuline e gli anticorpi specifici contro antigeni specifici, la produzione di citochine, induttori delle cellule T e altri indicatori. L'analisi dei dati ottenuti dovrebbe essere effettuata solo tenendo conto delle condizioni specifiche del paziente, delle comorbidità, dell'età, della presenza di reazioni allergiche, dei disturbi autoimmuni e di altri fattori.

Trattamento delle immunodeficienze secondarie

L'efficacia del trattamento delle immunodeficienze secondarie dipende dalla correttezza e tempestività nell'identificazione del fattore eziologico che ha causato la comparsa di un difetto nel sistema immunitario e dalla possibilità della sua eliminazione. Se si è verificata una violazione dell'immunità sullo sfondo di un'infezione cronica, vengono adottate misure per eliminare i focolai di infiammazione utilizzando farmaci antibatterici, tenendo conto della sensibilità dell'agente patogeno nei loro confronti, conducendo un'adeguata terapia antivirale, utilizzando interferoni, ecc. Se il Il fattore causale è la malnutrizione e il beriberi, vengono prese misure per lo sviluppo della giusta dieta con una combinazione equilibrata di proteine, grassi, carboidrati, oligoelementi e le calorie necessarie. Vengono inoltre eliminati i disordini metabolici esistenti, viene ripristinato il normale stato ormonale, viene effettuato il trattamento conservativo e chirurgico della malattia di base (patologia endocrina, somatica, neoplasie).

Una componente importante del trattamento dei pazienti con immunodeficienza secondaria è la terapia immunotropica mediante immunizzazione attiva (vaccinazione), trattamento sostitutivo con emoderivati ​​(somministrazione endovenosa di plasma, massa leucocitaria, immunoglobulina umana), nonché l'uso di farmaci immunotropi (immunostimolanti) . L'opportunità di prescrivere un particolare agente terapeutico e la selezione del dosaggio vengono effettuate da un allergologo-immunologo, tenendo conto della situazione specifica. Con la natura transitoria dei disturbi immunitari, il rilevamento tempestivo dell'immunodeficienza secondaria e la selezione del trattamento corretto, la prognosi della malattia può essere favorevole.

Anamnesi. Un segno caratteristico degli stati di immunodeficienza è un'infezione causata da batteri (soprattutto con ipogammaglobulinemia), virus e funghi (compromissione dell'immunità cellulare) e, infine, di natura generale (immunodeficienze combinate). Le complicazioni infettive possono comparire già nelle prime settimane di vita di un bambino, così come in età avanzata. Con un tipo di eredità autosomica recessiva, ragazzi e ragazze sono malati, i genitori sono spesso imparentati con il sangue. La forma recessiva dell'immunodeficienza legata al sesso colpisce solo i maschi. Le osservazioni hanno dimostrato che la malattia viene trasmessa al bambino da una madre clinicamente sana.

Metodi per rilevare le immunodeficienze. In ogni caso specifico, va tenuto presente che, oltre a speciali test immunologici per valutare i collegamenti T e B del sistema immunitario, vengono determinati la fagocitosi e i disturbi del sistema del complemento, che si manifestano in una serie di malattie.

I test cutanei vengono eseguiti principalmente con antigeni batterici.

Metodi in vitro. Quantificazione dei linfociti del sangue periferico. Nelle immunodeficienze combinate gravi, il contenuto dei linfociti è solitamente ridotto. Tuttavia, i valori normali non escludono l’immunodeficienza.

Linfociti T: reazione spontanea a rosetta con eritrociti di pecora lavati (marcatore E) o test CD3. Identificazione della sottopopolazione di cellule T utilizzando marcatori CD4 e CD8, nonché l'uso di marcatori di differenziazione per determinare la localizzazione del blocco di maturazione cellulare. Deve essere presa in considerazione la discrepanza tra la presenza del marcatore e l'eventuale disfunzione dei linfociti.

Linfociti B: rilevazione delle Ig, reazione a rosetta con eritrociti sensibilizzati con Ig e complemento.

Cellule A: adesione, fagocitosi.

Valutazione funzionale del collegamento T dell'immunità:

Stimolazione dei linfociti (non specifici) da parte dei mitogeni PHA, ConA;

Stimolazione specifica con antigeni di agenti infettivi e antigeni allogenici in una coltura mista di linfociti (MLC unidirezionale);

Produzione di linfochine (FUM, FUL); è consigliabile confrontare i dati di RBTL e RTML e, quando si indicano gli inibitori circolanti, utilizzare nei test il siero di altri individui.

Valutazione dell'immunità del collegamento B. Analisi quantitativa e qualitativa 1. L'elettroforesi convenzionale non è adatta per la rilevazione dell'immunodeficienza. L'immunoelettroforesi dà solo un punteggio qualitativo pari a 1. Il test più comune è l'immunodiffusione radiale (limite di sensibilità - 10 μg / ml, errore del metodo 10%). Più sensibili sono la radioimmunodiffusione (fino a 100 ng/ml) e il test radioimmune (1-10 ng/ml).

Determinazione del livello di anticorpi naturali, ad esempio isoemoagglutinine di anticorpi eterofili contro eritrociti di pecora e coniglio (senza assorbimento!), anticorpi contro E. coli.

Determinazione del livello di anticorpi contro antigeni di agenti infettivi: tifo - paratifo (agglutinazione), Brucella (agglutinazione), Candida (agglutinazione), tetano (emoagglutinazione), difterite (emoagglutinazione, reazione PAS), influenza e streptolisina istoplasmina e blastomicina (RSK)).

Rilevazione di autoanticorpi (anticorpi contro il DNA, fattore reumatoide, anticorpi incompleti contro la reazione di Coombs, anticorpi contro antigeni del tessuto tiroideo e della mucosa gastrica).

Evidenza di compromissione dell'immunoregolazione. Determinazione dell'effetto diretto delle cellule helper. Identificazione delle cellule immunoregolatorie mediante marcatori CD4 e CD8. Un indicatore di una violazione del sistema immunitario è uno squilibrio delle cellule immunoregolatrici.

Manifestazione di citotossicità cellulare. Se si sospetta un'immunodeficienza è consigliabile valutare l'ADCC e l'attività natural killer.

Sensibilizzazione diagnostica. Prova con DNCB. Il 2,4-dinitro-1-clorobenzene viene utilizzato per valutare l'immunità cellulare, poiché quasi il 95% degli individui sani sono già sensibilizzati con un solo contatto. Le proprietà antigeniche si manifestano dopo il legame covalente del farmaco (aptene) con la proteina dell'epidermide. Per la sensibilizzazione, 1-2 mg di DNCB (soluzione all'1-2% in acetone) vengono applicati sulla superficie della pelle con un'area di 3 cm2. A causa dell'irritazione provocata, nella maggior parte dei casi, si manifestano eritema ed edema dopo 3-12 ore, dopo 3-4 giorni questi fenomeni scompaiono gradualmente. La sensibilizzazione si sviluppa entro 7-21 giorni. DNCB alla dose di 50-100 mcg (soluzione allo 0,05-1%) dopo 14 giorni viene applicato come applicazione in un altro luogo. I risultati vengono presi in considerazione dopo 48 ore: nel sito di contatto ripetuto si notano arrossamenti, infiltrazioni, a volte si forma una bolla. In alcuni casi, una reazione positiva viene rilevata solo mediante esame istologico. Per la valutazione quantitativa, il DNCB viene applicato in dosi diverse (0,1 - 100 μg) e viene eseguita un'analisi comparativa. Dovrebbe essere esclusa una reazione falsa positiva dovuta all'effetto tossico del farmaco (il quadro istologico dell'infiltrazione linfoide è tipico di una reazione allergica). A volte si notano reazioni false negative. Per una valutazione semiquantitativa dei risultati di un test con DNCB viene proposta la seguente scala: N-eritema, ++ eritema-4-indurimento, + ++ formazione di bolle, + + + + ulcerazione.

Al posto del DNCB si può utilizzare il 2,4-dinitro-1-fluorobenzene o SCHN (emocianina di lumaca).

Introduzione di antigeni batterici e virali. L’uso di vaccini vivi è controindicato. Per una stimolazione sufficientemente efficace, dovrebbero essere effettuate 3-4 applicazioni degli antigeni corrispondenti. Il programma di esame comprende i seguenti antigeni:

- difterite e tetano, pertosse: applicazione in dosi generalmente accettate; i livelli anticorpali vengono determinati dopo 2 settimane (reazione Pchic, emoagglutinazione passiva);

- (ucciso!) vaccino antipolio (1 ml IM); tripla somministrazione entro 2 settimane; i livelli di anticorpi vengono determinati 2 settimane dopo l'ultima iniezione (test di neutralizzazione del virus);

Polisaccaride pneumococcico (0,1 mg IM); due volte entro 1 settimana; i livelli di anticorpi vengono determinati 2 settimane dopo l'ultima iniezione (precipitazione);

Poliribosio fosfato (0,05 mg per via sottocutanea); i livelli di anticorpi vengono determinati dopo 2 settimane (emoagglutinazione);

Batteriofagi X174: questo è un gruppo di antigeni piuttosto forti. Determinare la clearance dell'antigene confrontando la risposta immunitaria primaria e secondaria;

Antigene Vi o E. coli (0,1 mg per via sottocutanea); i livelli di anticorpi vengono determinati dopo 2 settimane (emoagglutinazione passiva). Allo stesso modo, utilizzare la flagillina (5 μg) o l'emocianina di lumaca.

Nei bambini non vaccinati vengono utilizzati principalmente difterite, tetano e polioantigeni. Nei bambini vaccinati è possibile un effetto con piccole dosi di questi antigeni. Ai bambini di età inferiore a 1 anno non devono essere iniettati antigeni contenenti polisaccaridi.

1o giorno - esame del sangue: determinazione della concentrazione di Ig, livello di anticorpi contro antigeni streptococcici, virus dell'influenza, isoemoagglutinine; test cutanei (streptochinasi, candidina, reazione PAS);

3o giorno - registrazione dei test cutanei (reazione tardiva), immunizzazione con antigeni di agenti patogeni del tifo o del tetano, sensibilizzazione del DNCB (con test intradermici negativi);

17° giorno - determinazione del livello degli anticorpi, test con DNCB.

Studi istologici. I metodi immunologici di cui sopra, di norma, consentono di determinare il livello dei disturbi del sistema immunitario secondo la classificazione generalmente accettata. Tuttavia, in alcuni casi è necessaria l'analisi istologica. Il materiale per gli studi istologici sono i linfonodi, il midollo osseo e la mucosa.

Linfonodi: l'analisi strutturale delle zone timo-dipendenti e timo-indipendenti viene effettuata 5-7 giorni dopo la stimolazione antigenica locale (applicazione con tossoidi difterici e tetanici sul lato interno della coscia ed esame dei linfonodi inguinali). La devastazione linfoide nella zona paracorticale è la prova di una carenza di cellule T, l'assenza di plasmacellule e centri germinali indica una violazione del collegamento B del sistema immunitario.

Midollo osseo: valutazione quantitativa e funzionale delle cellule plasmatiche e linfoidi.

Mucosa: determinare il numero di plasmacellule secernenti Ig (soprattutto IgA), principalmente in condizioni associate ad un'insufficiente formazione locale di anticorpi.

Studio del metabolismo. Se si sospetta un'immunodeficienza combinata o un difetto nel collegamento T del sistema immunitario, è necessario determinare l'attività degli enzimi ADA e PNP. È opportuno rilevare la fetoproteina nella diagnosi di atassia - teleangectasia (46-2200 mg/l nel 95% dei pazienti). La carenza di transcobalamina è indicata dai sintomi dell'anemia megaloblastica con concentrazioni normali di B12 e una normale capacità di assorbire B12.

Diagnosi precoceè di particolare importanza per il riconoscimento tempestivo e l’adozione di misure urgenti per prevenire complicazioni infettive. Durante l'esame immunologico dei neonati, vengono presi in considerazione i casi di morbilità nelle famiglie. L'indicatore del livello di Ig non è informativo, poiché si riferisce alle Ig della madre. Il numero di linfociti può essere normale. Il valore diagnostico ha un indicatore dell'attività proliferativa dei linfociti. Il sistema immunitario viene valutato secondo il noto programma dell'OMS. Per rilevare l'ipogammaglobulinemia, viene determinato il livello di IgM. Uno dei metodi per la diagnosi prenatale del deficit di ADA e transcobalamina-2 è la coltura dei fibroblasti amniotici. La granulomatosi cronica può essere rilevata mediante un esame del sangue fetale già a partire dalla 20a settimana di gravidanza.

Descrizione:

Gli stati di immunodeficienza (IDS) sono stati caratterizzati da una diminuzione dell'attività o dall'incapacità dell'organismo di attuare efficacemente le reazioni dell'immunità cellulare e/o umorale.

Cause degli stati di immunodeficienza:

Per origine, tutti gli IDS sono suddivisi in:

Fisiologico;

Primario (ereditario, congenito). Sono il risultato di un difetto genetico che provoca disturbi nei processi di proliferazione, differenziazione e funzionamento delle cellule del sistema immunocompetente;

Secondario (acquisito nel periodo postnatale). Si sviluppano sotto l'influenza di vari fattori di natura fisica o biologica.

In base al danno predominante alle cellule del sistema immunocompetente, si distinguono 4 gruppi di IDS:

Con danno predominante all'immunità cellulare (T-dipendente, cellulare);

Con danno predominante all'immunità umorale (B-dipendente, umorale);

Con danno al sistema della fagocitosi (A-dipendente);

Combinato, con danno all'immunità cellulare e umorale

Sintomi degli stati di immunodeficienza:

ID fisiologici.

Gli IDS fisiologici comprendono le immunodeficienze (ID) nei neonati, nelle donne in gravidanza e negli anziani.

1. Immunodeficienza dei neonati. Al momento della nascita, il sangue dei bambini sani contiene IgG materni e una piccola quantità di IgG, IgM, IgA. Le immunoglobuline ottenute dalla madre contengono anticorpi contro tutti i tipi di microbi con cui la madre è venuta in contatto, grazie ai quali il bambino è protetto da essi durante i primi mesi di vita. Il livello delle immunoglobuline materne diminuisce gradualmente e la loro carenza massima si osserva 2-3 mesi dopo la nascita. Quindi il livello delle immunoglobuline del bambino nel sangue inizia ad aumentare gradualmente e la quantità di IgM raggiunge il livello normale di un adulto alla fine del 1o anno di vita nei ragazzi e nel 2o nelle ragazze; IgG1 e IgG4 all'età di 6-8 anni; IgG3 - a 10 e IgG2 - a 12 anni. La concentrazione di IgE raggiunge il livello normale di un adulto solo 10-15 anni dopo la nascita. Le IgA secretorie sono assenti nei neonati e compaiono 3 mesi dopo la nascita. La concentrazione ottimale di IgA secretorie viene stabilita all'età di 2-4 anni. Il livello plasmatico di IgA raggiunge quello degli adulti di 10-12 anni di età. L'identificazione dei neonati è dovuta al fatto che l'alto contenuto di linfociti nel sangue periferico dei neonati è combinato con la loro bassa attività. I neonati hanno anche una bassa attività fagocitica e una capacità opsonizzante del sangue. Il livello del complemento nei neonati è ridotto e raggiunge il livello di un adulto entro il 3-6o mese di vita.

2. Immunodeficienza delle donne incinte. Lo stato immunitario delle donne in gravidanza è caratterizzato da una diminuzione del numero dei linfociti T e B. Allo stesso tempo, si osserva un aumento dell'attività del complemento C3, che si spiega con l'influenza degli steroidi placentari sulla sua sintesi nel fegato.

3. Immunodeficienza degli anziani. L'insufficienza immunitaria durante l'invecchiamento si manifesta in una diminuzione dell'attività dei suoi collegamenti umorali e cellulari. Con l’invecchiamento, il numero totale di linfociti del sangue periferico diminuisce. L'attività funzionale dei linfociti T e B diminuisce con l'invecchiamento, l'intensità della formazione di anticorpi in risposta alla stimolazione antigenica diminuisce. Nella vecchiaia vengono prodotti principalmente anticorpi della classe IgM, la produzione di IgA, IgG è drasticamente ridotta, la sintesi di IgE viene soppressa e quindi il decorso delle reazioni allergiche atopiche si indebolisce. Con l'invecchiamento, l'attività fagocitaria dei macrofagi e dei neutrofili diminuisce, l'attività del complemento, del lisozima e l'attività battericida del siero sanguigno diminuiscono.

ID primari.

L'IDS primario è un'incapacità geneticamente determinata del corpo di realizzare l'uno o l'altro collegamento della risposta immunitaria. Difetti endogeni, di norma, determinati geneticamente in uno dei componenti del sistema immunitario portano a una violazione del sistema di difesa del corpo e vengono rilevati clinicamente come una delle forme di IDS primaria. Poiché molti tipi di cellule e centinaia di molecole sono coinvolte nel normale funzionamento del sistema immunitario e nella risposta immunitaria, molti tipi di difetti sono alla base dell’immunodeficienza primaria. Il gruppo scientifico dell'OMS nel 1997 ha identificato più di 70 difetti genetici a vari livelli di trasformazione delle cellule staminali in linfociti T e B o nelle fasi successive della loro differenziazione, alla base dell'IDS primaria.

Recentemente, in connessione con la scoperta di difetti molecolari che costituiscono la base di molte immunodeficienze, e la significativa variabilità del quadro clinico e della gravità del loro decorso, la possibilità della loro manifestazione tardiva, anche negli adulti, diventa chiaro che l'IDS primaria è non è una condizione così rara come quella considerata finora. La frequenza di una percentuale significativa di IDS primaria è 1/25.000 - 1/50.000, sebbene varianti di difetti immunitari congeniti come il deficit selettivo di IgA si verifichino con una frequenza di 1/500 - 1/700 persone. Secondo numerosi autori, l'insufficienza del sistema B dei linfociti e dell'immunità umorale è osservata nel 50-75% del numero totale di pazienti con IDS; nel 20% dei casi si riscontra un deficit combinato dell'immunità cellulare e umorale; nel 10% - insufficienza isolata dell'immunità cellulare, nel 18% - insufficienza della fagocitosi e nel 2% - insufficienza del sistema del complemento.

IDS con una violazione predominante del collegamento cellulare dell'immunità.

La patologia del legame cellulare dell'immunità si manifesta in vari stadi di maturazione dei linfociti T - dalle cellule staminali allo sviluppo delle loro sottopopolazioni specializzate.

Con difetti nel collegamento prevalentemente cellulare dell'immunità, sono caratteristiche frequenti infezioni delle vie respiratorie e urinarie, disturbi digestivi persistenti, cronici generalizzati e mucose della cavità orale e del tratto digestivo. Le lesioni candidose possono essere rilevate nei primi mesi di vita sotto forma di iperplasia reattiva del tessuto adenoideo delle tonsille, dei linfonodi, si nota un'elevata intensità, si sviluppa patologia broncopolmonare, si sviluppa foruncolosi, il contenuto di IgA secretorie nella saliva aumenta. Va notato che i linfociti T CD8 svolgono la supervisione immunologica dell'ambiente interno, garantendo, in particolare, l'eliminazione delle cellule che hanno subito una trasformazione oncogenica. In caso di insufficienza del sistema T dei linfociti si verifica una situazione oncogenica.

IDS con danno predominante al sistema B

Le immunodeficienze umorali sono tra le forme più comuni di IDS primaria.

IDS con danno al sistema della fagocitosi

Secondo il meccanismo di sviluppo, l'insufficienza fagocitica è divisa in tre forme principali:

Leucopenico - si sviluppa come risultato della soppressione dei processi di proliferazione e maturazione dei monociti (radiazioni ionizzanti, un numero di tossine, citostatici, ecc.) o come risultato di un blocco ereditario di divisione e differenziazione, ad esempio, cellule staminali mieloidi .

Disfunzionale - caratterizzato da disturbi di varie fasi dei processi di fagocitosi e presentazione dell'antigene (motilità dei fagociti, loro proprietà adesive, assorbimento dell'oggetto della fagocitosi, elaborazione e presentazione dell'antigene ai linfociti).

Disregolazione - si sviluppa a seguito della disregolazione delle varie fasi della reazione fagocitica da parte di sostanze biologicamente attive (neurotrasmettitori, ormoni, prostaglandine, ammine biogene, peptidi, ecc.).

IDS combinati.

Sono caratterizzati da una violazione della differenziazione delle cellule staminali, da un blocco nella maturazione dei linfociti T e B e dalla loro carenza. Le forme combinate di immunodeficienza sono più comuni di quelle selettive. Di norma, sono associati a una violazione degli organi centrali del sistema immunitario. Nell'IDS combinato, il ruolo principale appartiene al difetto delle cellule T.

1. Sindrome della disgenesia reticolare - caratterizzata da una diminuzione del numero di cellule staminali nel midollo osseo. La morte fetale intrauterina è caratteristica oppure i bambini muoiono poco dopo la nascita.

2. Tipo di immunodeficienza "svizzera" - caratterizzato da danni ai sistemi T e B e, di conseguenza, da una violazione delle reazioni cellulari e umorali della protezione immunologica. Nelle forme autosomiche recessive, almeno il 40% dei pazienti presenta un deficit di adenosina deaminasi, che porta ad un alterato metabolismo dell'adenosina, al blocco della sintesi dell'ipoxantina e al blocco della maturazione delle cellule T. Alcuni bambini non hanno antigeni MHC di classe 1 o di classe 2 sulle membrane dei linfociti T. Il contenuto delle cellule B può corrispondere alla norma o superarla, ma queste cellule non sono in grado di secernere immunoglobuline in quantità sufficiente.

La malattia si manifesta nei primi mesi di vita ed è spesso caratterizzata da un decorso maligno. C'è un ritardo nell'aumento di peso, già nei primi giorni di vita alcuni bambini sviluppano eruzioni cutanee simili al morbillo, che possono essere associate a reazioni di incompatibilità rispetto ai linfociti materni che entrano nel flusso sanguigno del bambino attraverso la placenta. I segni di candidosi cutanea si sviluppano, acuti, acquisendo un carattere protratto e ricorrente. I bambini sono molto suscettibili alle infezioni virali. Nel sangue viene rilevata una linfopenia significativa, in particolare il contenuto dei linfociti T è basso. Il contenuto di immunoglobuline di tutte le classi è notevolmente ridotto. L'eccezione sono i neonati con IgG ottenute dalla madre. Cambiamenti patognomonici nella ghiandola del timo, ipoplasia delle tonsille e dei linfonodi. C'è un'incapacità di mostrare reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato. I bambini raramente vivono oltre i 2 anni di età.