Endotelio dei vasi sanguigni come tessuto endocrino. Endotelio vascolare come rete endocrina. Cos'è l'endotelio

L'endotelio è uno strato di cellule appiattite di origine mesenchimale, che rivestono le pareti dei vasi sanguigni e linfatici e dei capillari, fornendo processi di scambio tra sangue e tessuti. È una membrana continua costituita da uno strato di cellule endoteliali collegate da un "cemento" intercellulare. L'endotelio dei capillari sanguigni di alcuni organi è interrotto a causa della presenza di "pori" intracellulari submicroscopici (nei reni, nelle ghiandole endocrine, nell'intestino) o di ampi spazi intercellulari (nel fegato, nella milza, nel midollo osseo).

Preparazione planare del rivestimento interno di un'arteria muscolare: 1 - cellule endoteliali; 2 - cellule dello strato subendoteliale; 3 - confini tra cellule endoteliali (secondo Shchelkunov).

Endotelio [dal greco. endon - inside + (ep)thelium] - uno strato di cellule appiattite di origine mesenchimale, che rivestono le pareti dei vasi sanguigni e linfatici. Nell'embriogenesi, l'endotelio appare per la prima volta come risultato di una speciale differenziazione delle cellule mesenchimali, che formano uno strato chiuso di cellule a strato singolo sotto forma di isole del sangue, situate nella parete del sacco vitellino e del corion al 2-3 ° settimana di sviluppo intrauterino. La maggior parte degli autori considera l'endotelio come un prodotto di cellule mesenchimali particolarmente differenziate. Alcuni autori attribuiscono l'endotelio a un particolare tipo altamente specifico di tessuti epiteliali (angiodermici). Le cellule endoteliali sono lastre sottili che sono strettamente adiacenti l'una all'altra e formano uno strato continuo a strato singolo (Fig.). La lunghezza delle cellule endoteliali va da 5 micron a 175 micron, lo spessore nelle regioni perinucleari va da 200 Å a 1-2 micron. I contorni sinuosi delle cellule sono ben impregnati di nitrato d'argento. La forma poligonale delle celle è diversa, a seconda delle dimensioni del vaso e del grado del suo allungamento. I nuclei delle cellule endoteliali sono di forma ovale, con un lungo diametro, situati lungo la lunghezza del vaso.

Le cellule endoteliali contengono spesso un nucleo, a volte 2-3, ci sono simplasti con 10 o più nuclei. Vescicole pinocitiche di 500-1000 Å di diametro sono state trovate nelle cellule endoteliali, situate vicino alle superfici esterna ed interna. I villi submicroscopici si trovano sulla superficie dell'endotelio rivolta verso il flusso sanguigno. Nel citoplasma dell'endotelio sono stati trovati un reticolo endoplasmatico con numerosi granuli di RNA sulle sue membrane e piccoli mitocondri. Gli spazi intercellulari larghi 100 Å non contengono cemento intercellulare. C'è una sovrapposizione squamosa di due cellule endoteliali adiacenti. Micropori con un diametro di 300-400 Å sono stati trovati nell'endotelio dei capillari dei glomeruli renali, dei villi intestinali e delle ghiandole endocrine. L'endotelio dei capillari sanguigni è circondato da una membrana basale, che è assente nell'endotelio dei capillari linfatici. Glicogeno, vitamina C, fosfatasi alcalina sono stati trovati nell'endotelio. L'endotelio più differenziato dell'endocardio e dei grandi vasi, meno - l'endotelio dei capillari. Le cellule endoteliali si dividono per mitosi e amitosi. Durante la rigenerazione riparativa, il ripristino dell'endotelio avviene mediante divisione mitotica delle sue cellule ai margini della ferita e il loro strisciamento sulla superficie danneggiata. Il ripristino dell'endotelio si verifica anche da elementi mesenchimali scarsamente differenziati situati nello strato subendoteliale. La nuova formazione di capillari si verifica a causa della fusione di escrescenze a forma di rene dell'endotelio l'una con l'altra. L'endotelio che riveste i capillari sinusoidali del fegato, del midollo osseo, della milza e dei seni dei linfonodi ha una spiccata capacità di accumulare colloidi estranei dal sangue e dalla linfa. Questo endotelio appartiene agli elementi del sistema reticoloendoteliale (vedi). Attraverso l'endotelio avviene lo scambio di sostanze tra sangue (o linfa) e fluido tissutale.

Dettagli

Endotelio - intima vascolare. Svolge una serie di importanti funzioni, tra cui: regola il tono dei vasi sanguigni, contribuisce a modificarne il diametro, è un sensore di danni alla parete vascolare e può attivare il meccanismo di coagulazione del sangue.

1. Pianta generale della struttura della parete vascolare.

2. Principali funzioni dell'endotelio vascolare.

• Regolazione del tono vascolare e delle resistenze vascolari
• Regolazione del flusso sanguigno
• Regolazione dell'angiogenesi
• Attuazione del processo infiammatorio

3. Le principali funzioni dell'endotelio sono implementate:

1) Uno spostamento della funzione secretoria dell'endotelio verso fattori vasodilatatori (il 90% è ossido nitrico).

2) Inibizione:

• Aggregazione piastrinica
• Adesione dei globuli bianchi
• Proliferazione della muscolatura liscia

Le principali funzioni dello strato endoteliale di una cellula vascolare sono determinate dal suo fenotipo sintetico, un insieme di fattori vasoattivi sintetizzati dall'endotelio.

4. Con la disfunzione endoteliale, c'è:

1) Spostamento della funzione secretoria dell'endotelio verso fattori vasocostrittori

2) Guadagno:

• aggregazione piastrinica
• adesione dei globuli bianchi
• proliferazione delle cellule muscolari lisce

Ciò porta a una diminuzione del lume vascolare, alla trombosi, alla comparsa di un focolaio di infiammazione e ipertrofia della parete vascolare.

5. La regolazione del flusso sanguigno con la partecipazione dell'endotelio è normale.

6. Spostamento dell'attività sintetica della cellula endoteliale verso il fenotipo procoagulante in caso di violazione dell'integrità dell'endotelio o insorgenza di un processo infiammatorio.

7. L'ENDOTELIO VASCOLARE SINTESI E RILASCIA FATTORI VASOATTIVI CONTRATTIVI E DILATIVI:

8. Tipi di azione dei fattori vasoattivi sintetizzati dall'endotelio della parete vascolare.

9. Principali vie del metabolismo dell'acido arachidonico.

Via della cicloossigenasi
Via della lipossigenasi
Via dell'epossigenasi
Via delle transacilasi (membrana).

L'attivazione della fosfolipasi A2 (bradichinina) stimola il rilascio di acido arachidonico nella parte solubile della cellula e il suo metabolismo

10. Metodo cooperativo di attivazione dell'acido arachidonico.

11. Metabolismo dell'acido arachidonico (AA) con la partecipazione della fosfolipasi A2 (PLA2).

==>>Infiammazione.

12. Metaboliti dell'acido arachidonico attraverso la via della cicloossigenasi.

13. Meccanismo d'azione dei farmaci antinfiammatori non steroidei ad azione analgesica.

14. Tipi di ciclossigenasi. La loro stimolazione e inibizione.

Cicloossigenasi di tipo I (inibita dal paracetamolo) e di tipo II (inibita dal diclofenac)

15. Il meccanismo di realizzazione dell'azione della prostaciclina (PG2) sulla muscolatura liscia del vaso.

16. Schema per la sintesi di cannabinoidi endogeni.

I cannabinoidi endogeni (NAE) - (anandamide) vengono metabolizzati con la formazione di acido arachidonico e la sua successiva degradazione.

Il meccanismo d'azione del cannabinoide endogeno - anandamide sulla parete vascolare:

La rapida degradazione nell'endotelio riduce il potenziale espansivo degli endocannabinoidi.

L'effetto dell'anandamide sulla resistenza del letto vascolare perfuso dell'intestino (A) e del vaso mesenterico resistivo isolato (B).

Schema di una possibile via del metabolismo dell'anandamide che ne inibisce l'azione vasodilatatrice diretta sulla muscolatura liscia vascolare.

17. Vasodilatazione endotelio-dipendente.

Sintesi dell'ossido nitrico: un elemento chiave è l'NO-sintasi (costitutivo - funziona sempre e inducibile - attivato sotto l'influenza di determinati fattori)

18. Isoforme NO-sintasi: neuronale, inducibile, endoteliale e mitocondriale.

La struttura delle isoforme dell'ossido nitrico sintasi:

mtNOS è la forma alfa di nNOS, caratterizzata da un C-terminale fosforilato e due residui amminoacidici alterati.

19. Il ruolo delle NO-sintasi nella regolazione di varie funzioni corporee.

20. Schema di attivazione della sintesi di NO e cGMP nelle cellule endoteliali.

21. Fattori fisiologici e umorali che attivano la forma endoteliale di NO-sintasi.

Fattori che determinano la biodisponibilità dell'ossido nitrico.

Partecipazione dell'ossido nitrico alla risposta allo stress ossidativo.

Influenza del pirossinitrito su proteine ​​ed enzimi cellulari.

22. Sintesi dell'ossido nitrico da parte della cellula endoteliale e meccanismo di espansione della muscolatura liscia vascolare.

23. Guanilato ciclasi - un enzima che catalizza la formazione di cGMP da GTP, struttura e regolazione. Il meccanismo di espansione della nave con la partecipazione di cGMP.

24. Inibizione della via cGMP Rho-chinasi della contrazione della muscolatura liscia vascolare.

25. Fattori vasoattivi sintetizzati dall'endotelio e modi per implementare i loro effetti sulla muscolatura liscia vascolare.

26. Scoperta dell'endotelina, un peptide endogeno con proprietà vasoattive.

L'endotelina è un peptide endogeno sintetizzato dalle cellule endoteliali del sistema vascolare.

L'endotelina è un peptide 21-mer con proprietà vasocostrittrici.

Struttura dell'endotelina-1, Famiglia delle endoteline: ET-1, ET-2, ET-3.

Endotelina:

Espressione di diverse forme del peptide nei tessuti:

• Endotelina-1 (endotelio vascolare e muscolo liscio, miociti cardiaci, rene, ecc.)
• Endotelina -2 (rene, cervello, tratto intestinale, ecc.)
• Endotelina-3 (intestino, ghiandole surrenali)

Meccanismo di sintesi nei tessuti: tre geni diversi
Preproendotelina-->grande endotelina-->endotelina
* endopept furin-like. conversione endotelica fattorie.
(superficie cellulare, vescicole intracl.)
Tipi di recettori ed effetti:
Eta (muscolo liscio - contrazione)
ETV
Contenuto nei tessuti e nel sangue: FM/ml
Aumento di 2-10 volte di insufficienza cardiaca, ipertensione polmonare, insufficienza renale, emorragia subaracnoidea, ecc.

27. Sintesi dell'endotelina da parte delle cellule endoteliali e meccanismo di contrazione della muscolatura liscia vascolare.

28. Il meccanismo di realizzazione dell'azione dell'endotelina sulla muscolatura liscia del vaso in condizioni normali e patologiche.

29. Ruolo patologico dell'endotelina.

• vasocostrizione
• ipertrofia
• fibrosi
• infiammazione

30. I principali fattori di regolazione umorale del tono vascolare, mediando la loro azione attraverso i cambiamenti nella funzione secretoria dell'endotelio.

• Catecolamine (adrenalina e norepinefrina)
• Sistema angiotesina-renina
• Famiglia delle endoteline
• ATP, ADP
• Istamina
• Bradichinina
• Trombina
• Vasopressina
• Peptide intestinale vasoattivo
• Peptide legante il gene della colcitonina
• Peptide natriuretico
• Monossido di azoto

Le cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni hanno una straordinaria capacità di cambiare numero e posizione in base alle esigenze locali. Quasi tutti i tessuti necessitano di un apporto di sangue, e questo a sua volta dipende dalle cellule endoteliali. Queste cellule creano un sistema di supporto vitale flessibile e adattabile con rami in tutto il corpo. Senza questa capacità delle cellule endoteliali di espandere e riparare la rete dei vasi sanguigni, la crescita dei tessuti e i processi di guarigione non sarebbero possibili.

I vasi sanguigni più grandi sono le arterie e le vene, che hanno una parete spessa e forte di tessuto connettivo e muscoli lisci (Fig. 17-11, A). Questa parete è rivestita internamente da un sottilissimo singolo strato di cellule endoteliali, separato dagli strati circostanti da una membrana basale. Lo spessore del tessuto connettivo e degli strati muscolari della parete varia a seconda del diametro e della funzione del vaso, ma il rivestimento endoteliale è sempre presente. Le pareti dei rami più sottili dell'albero vascolare - capillari e sinusoidi - sono costituite solo da cellule endoteliali e dalla membrana basale.

Pertanto, le cellule endoteliali rivestono l'intero sistema vascolare - dal cuore ai capillari più piccoli - e controllano la transizione delle sostanze (così come i leucociti) dai tessuti al sangue e viceversa. Inoltre, studi embrionali hanno dimostrato che le arterie e le vene stesse si sviluppano da semplici piccoli vasi costituiti interamente da cellule endoteliali e membrane basali: il tessuto connettivo e la muscolatura liscia dove necessario vengono aggiunti successivamente dai segnali delle cellule endoteliali.

Le cellule endoteliali esprimono molecole in grado di riconoscere i leucociti circolanti, assicurandone così l'adesione e la distribuzione nel letto vascolare.

Le cellule endoteliali hanno un potente potenziale anticoagulante. Sintetizzano la prostaciclina, che inibisce l'attivazione piastrinica e provoca vasodilatazione. I proteoglicani contenenti eparina si trovano sulla superficie cellulare, che accelera la neutralizzazione dipendente dall'antitrombina III di molte serina proteinasi della cascata della coagulazione del sangue.

Le cellule endoteliali sintetizzano e secernono un attivatore del plasminogeno che avvia i processi di dissoluzione (lisi) della fibrina (fibrinolisi). Contengono la proteina trombomodulina, che lega specificamente l'enzima trombina e avvia il meccanismo anticoagulante dell'attivazione della proteina CI.

Allo stesso tempo, le cellule endoteliali sono anche in grado di esibire proprietà procoagulanti. Queste proprietà si manifestano nella loro capacità di produrre fattore di attivazione piastrinica (PAF), inibitori degli attivatori del plasminogeno e fattore tissutale, che si esprime sulla superficie dell'endotelio attivato. Stimola l'attivazione

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Violazione dell'apoptosi delle cellule endoteliali

Come già notato, l'apoptosi è considerata un processo attivo di morte cellulare, che è morfologicamente diverso dalla necrosi.

Si verifica sia nella norma che sullo sfondo di vari processi patologici.

Si ritiene che la violazione di questo processo apporti un contributo significativo non solo allo sviluppo di malattie autoimmuni, ma svolga anche un ruolo importante nella patogenesi delle malattie vascolari umane (aterosclerosi, sindrome antifosfolipidica (APS), vasculite sistemica, ecc.).

Un certo numero di sostanze che svolgono un ruolo chiave nello sviluppo di reazioni infiammatorie e autoimmuni causano anche l'apoptosi dell'endotelio vascolare. Si dimostra che l'introduzione lipopolisaccaridi (LPS) animali da esperimento porta a una morte massiccia cellule endoteliali (EC) aorta. Questo fenomeno è considerato la prima manifestazione di apoptosi, che precede la frammentazione del DNA e la rottura dell'integrità della membrana cellulare.

È noto che quando le piastrine vengono attivate, l'esposizione a PS porta all'inizio della coagulazione del sangue. I fosfolipidi caricati negativamente sono coinvolti nell'attivazione dipendente dal fattore VIII e IXa del fattore X su EC. L'annessione V inibisce completamente questa reazione.

Le cellule endoteliali sottoposte ad apoptosi sono in grado di aumentare il tasso di attivazione del fattore X. In questo caso, PS appare sulla loro superficie. Allo stesso modo, c'è un aumento del numero di molecole di fosfolipidi anionici sulla membrana dei monociti, che è accompagnato da un aumento dell'attività del complesso protrombinasi.

Secondo numerosi autori, le EC stimolate dall'endossina ei fattori tissutali prodotti dai monociti durante lo sviluppo dell'apoptosi di queste cellule hanno attività procoagulante. È importante notare che le citochine pro-infiammatorie, le endotossine, l'ipossia, l'omocisteinemia sopprimono l'attività della trombomodulina e dell'eparan solfato sulla superficie endoteliale. Allo stesso tempo, inducono l'apoptosi EC.

Tutto ciò indica che l'interruzione dei normali meccanismi dell'apoptosi EC può essere importante nello sviluppo di disturbi della coagulazione del sangue in pazienti con vasculite sistemica, malattia vascolare aterosclerotica e in particolare APS.

In studi recenti, è stato dimostrato che il plasma di pazienti con porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica induce l'apoptosi delle cellule endoteliali microvascolari derivate dalla pelle, dai reni e dal cervello.

Questo fenomeno è stato accompagnato dalla comparsa sulla loro membrana di Fas (CD95), una molecola associata all'apoptosi. Al contrario, tali cambiamenti non sono stati osservati nelle cellule endoteliali dei microvasi polmonari ed epatici. Questi dati ci permettono di discutere le cause delle rare lesioni vascolari dei reni e dei polmoni in queste condizioni, e possibilmente in alcune forme di vasculite e sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

Violazione dell'attività anticoagulante delle cellule endoteliali

Normalmente, l'endotelio vascolare ha una potente attività anticoagulante. La soppressione del processo di coagulazione del sangue si verifica a causa di diversi meccanismi.

Per la presenza sulla sua superficie: trombomodulina e proteina S, che contribuiscono all'attivazione della proteina C; eparan solfato, che attraverso l'attivazione dell'antitrombina III accelera la formazione di trombina

A causa della sintesi di: inibitori di fattori tissutali che bloccano la formazione del complesso fattore tissutale - VIIa-Xa; annessina V, che impedisce il legame dei fattori della coagulazione; attivatore tissutale del plasminogeno.

Sotto l'influenza di varie influenze, tra cui citochine pro-infiammatorie (IL-1, TNF-a), LPS, sostanze aterogene (LP(a), omocisteina), ipossia, ipertermia, infezioni, autoanticorpi e complessi immunitari (IR), CE perdono rapidamente il loro potenziale anticoagulante e vanno in uno stato protrombotico (Fig. 3.1).

Riso. 3.1. Relazione tra infiammazione e ipercoagulabilità

I cambiamenti nelle proprietà funzionali dell'EC durante l'attivazione o l'apoptosi, la rottura dell'integrità dello strato endoteliale e i cambiamenti trombotici e / o occlusivi associati nei vasi sono di grande importanza nella patogenesi di alcune sindromi cliniche (nefrite), così come alcuni forme di vasculite sistemica (vasculite emorragica, arterite di Takayasu, arterite a cellule giganti (HCA), malattia di Kawasaki, ecc.).

Quindi, secondo JD Costing et al. (1992), nel LES, l'obiettivo dell'aPL può essere costituito da singoli componenti della cascata della coagulazione, come la proteina C e la proteina S, che sono espressi sulla membrana endoteliale. Gli anticorpi antifosfolipidi, come l'α-nDNA, possono reticolare con epitopi caricati negativamente del glicosaminoglicano, che è il componente principale del rivestimento non trombogenico dell'endotelio vascolare, e inibire l'attivazione eparina-dipendente dell'antitrombina III.

Basse concentrazioni plasmatiche di proteina S totale sono state riscontrate in pazienti con arterite di Takayasu, vasculite leucocitoclastica ed emorragica [AA Baranov et al., 1996; KV Salojin et al., 1996]. Nella fase attiva della vasculite sistemica, vi è una diminuzione della produzione endoteliale dell'attivatore tissutale del plasminogeno.

Allo stesso tempo, le EC iniziano a sintetizzare una serie di sostanze procoagulanti. Questi includono fattori tissutali, fattore V, PAF, fattore von Willebrand, inibitore dell'attivatore del plasminogeno tissutale. Queste sostanze sono anche coinvolte nella patogenesi della vasculite.

Inibitore dell'attivatore tissutale del plasminogeno

La violazione dell'attività anticoagulante delle cellule endoteliali nella vasculite può anche essere mediata da una violazione del processo di fibrinolisi.

È noto che normalmente la distruzione della fibrina avviene con la partecipazione dell'enzima proteolitico - plasmina, che a sua volta è ottenuta dal plasminogeno sotto l'influenza dell'urochinasi o dell'attivatore tissutale del plasminogeno. L'attivatore tissutale del plasminogeno è molto importante per questo processo.

È prodotto nelle EC e da esse rilasciato nel flusso sanguigno. Il suo ulteriore metabolismo avviene in tre direzioni. Pertanto, una parte dell'attivatore tissutale del plasminogeno subisce la distruzione nelle cellule epatiche, l'altra parte si combina con i depositi di fibrina e attiva il plasminogeno e la terza parte è irreversibilmente inattivata dal suo inibitore. Ad un'alta concentrazione di quest'ultima sostanza nel plasma sanguigno, una grande quantità di attivatore del plasminogeno tissutale circolante subisce una rapida (meno di 1) inattivazione.

Come notato sopra, nella vasculite sistemica, sullo sfondo di un'elevata attività del processo infiammatorio nel plasma sanguigno, viene rilevato un basso livello di attivatore del plasminogeno tissutale. In alcuni casi, ciò si verifica sullo sfondo di un aumento della sintesi del suo inibitore da parte dell'endotelio. Inoltre, questi disturbi sono registrati per un lungo periodo di tempo anche in pazienti clinicamente inattivi.

Fattore di Von Willebrand e antigene del fattore di Von Willebrand

Molti ricercatori con vasculite sistemica hanno notato un aumento della concentrazione nel siero del sangue Fattore von Willebrand (VF) E Antigene del fattore di von Willebrand(AV: Ag)[AA Baranov et al., 1993; AD Woolf et al., 1987; B.Bliel et al., 1991; AD Blann, 1993].

Tuttavia, al momento non è chiaro se questo fenomeno abbia un significato patogenetico o se rifletta solo la gravità della disfunzione endoteliale in queste malattie.

Il coinvolgimento del VWF nello sviluppo della vasculite sistemica e della patologia vascolare nelle malattie diffuse del tessuto connettivo sembra essere direttamente correlato al suo ruolo biologico nel corpo umano. È noto che il VWF è coinvolto nell'adesione piastrinica al subendotelio nell'area della lesione vascolare.

Fornisce un legame tra le glicoproteine ​​di membrana delle piastrine non attivate (GPIb-IX) e le molecole subendoteliali (collagene di tipo I e III ed eparansolfato); interagendo con i recettori GPIIb / IIIa, migliora l'aggregazione piastrinica e promuove anche l'attivazione del fattore VIII da parte della trombina.

Nel plasma, VW:Ag è rappresentato principalmente da un pool sintetizzato dall'endotelio, che normalmente circola sotto forma di multimeri, ma insieme ad esso c'è anche un piccolo numero di forme insolitamente grandi di questa glicoproteina. Questi ultimi hanno la capacità di legarsi più efficacemente ai recettori piastrinici (GPIb-IX, GPIIb-IIIa). Il plasma contiene anche sostanze che scompongono le forme grandi di VW:Ag in forme piccole, senza tuttavia intaccare la sua frazione situata nel subendotelio.

Si ritiene che con la produzione costante dell'antigene del fattore von Willebrand da parte delle cellule endoteliali, abbia una struttura normale. La stimolazione dell'endotelio (stress ossidativo, trauma meccanico, istamina, complesso del complemento che attacca la membrana, ecc.) è accompagnata sia da un aumento della sintesi di questa glicoproteina sia dal suo rilascio dai componenti del citoplasma endoteliale (corpi di Weibel-Palade) .

Questi ultimi immagazzinano multimeri VW:Ag, che hanno un'elevata attività funzionale in termini di legame ai recettori di membrana delle piastrine non attivate e di adesione di queste ultime al subendotelio.

È stato osservato un aumento della produzione di VW:Ag durante le infezioni, la stimolazione della EC da parte dell'endotossina e delle citochine pro-infiammatorie IL-1, IF-y, TNF-a.

Un'alta concentrazione di VW:Ag è stata trovata in pazienti con granulomatosi di Wegener e GCA con infezioni concomitanti [T.V. Beketova et al., 1996; MC Cid et al., 1996]. La capacità di indurre la sua produzione in coltura endoteliale è posseduta da frazioni di IgG isolate dai sieri di pazienti affetti da APS o contenenti α-nDNA con attività anticorpi contro le cellule endoteliali(AEKA) .

Il possibile coinvolgimento dell'antigene del fattore von Willebrand nello sviluppo della vasculite sistemica è spiegato dall'esempio della sindrome emolitico-uremica e porpora trombotica trombocitopenica (TTP), in cui un aumento del siero del sangue della forma macromolecolare di questa glicoproteina è considerato uno dei principali meccanismi patogenetici di queste malattie. Nella vasculite sistemica è stata riscontrata anche la produzione endoteliale di sostanze simili.

È noto che i principali cambiamenti morfologici nella TTP e nella sindrome emolitico-uremica sono caratterizzati da vasculopatia trombotica. Si osservano occlusioni segmentali di arteriole, capillari e venule da parte di trombi ialini. I cambiamenti più pronunciati si notano nel cervello, nei reni, nel cuore, nella milza.

Nelle prime fasi della malattia, i trombi nelle arteriole e nei capillari sono costituiti prevalentemente da piastrine, senza infiltrazione perivascolare, in cui l'analisi immunoistochimica rivela una grande quantità di VWF:Ag e poco fibrinogeno o fibrina.

Nella sindrome antifosfolipidica primaria e secondaria, si osservano cambiamenti simili nei reni [Z.S. Alekberova et al., 1995; NL Kozlovskaya et al., 1995; EL Nasonov et al., 1995; M.A. Byron et al., 1987], e trombi glomerulari e deposizione di fibrina nella nefrite sono descritti in pazienti con LES. Inoltre, in questa malattia, un livello elevato di VW:Ag nel siero del sangue è chiaramente associato a danno renale.

Un simile rapporto clinico e laboratoristico può essere rintracciato in alcune forme di vasculite (granulomatosi di Wegener, poliarterite nodosa (SU), vasculite emorragica) [A.A. Baranov et al., 1993]. Non è escluso che in questi casi le alterazioni dei microvasi renali possano essere mediate attraverso meccanismi simili a quelli della sindrome emolitico-uremica e della TTP.

Recentemente, sulle membrane dei giovani eritrociti sono stati scoperti recettori simili alle piastrine, con i quali possono interagire i multiformi del fattore di von Willebrand. Strutture simili sono state trovate anche sulle membrane endoteliali. Pertanto, i reticolociti e altre forme giovanili di eritrociti possono attaccarsi alle cellule endoteliali tramite multimeri VW e quindi partecipare alla formazione del trombo.

Sembra che in una certa gamma di condizioni patologiche, un livello elevato di antigene del fattore von Willebrand possa essere considerato non solo come un marker di grave danno vascolare alla pelle e ai reni, ma anche prendere parte attiva al loro sviluppo.

È possibile che l'ingresso nel flusso sanguigno di una quantità eccessiva di forme anomale di VW:Ag, che sono in grado di legarsi più efficacemente ai recettori di membrana delle piastrine, degli eritrociti, e quindi la formazione di coaguli di sangue nei microvasi, migliorino il flusso sanguigno disturbi reologici già presenti in alcune vasculiti sistemiche (crioglobuline, immunocomplessi circolanti (CEC)) e contribuiscono all'ulteriore progressione dei cambiamenti ischemici nei tessuti.

È importante notare che nella vasculite sistemica, così come nel lupus eritematoso sistemico nella fase attiva della malattia, un livello elevato di VW:Ag è spesso combinato con una ridotta attività fibrinolitica del plasma sanguigno.

Nasonov E.L., Baranov A.A., Shilkina N.P.

30 ottobre 2017 Nessun commento

La parete delle arterie intatte è costituita da tre membrane: intima (tunica intima), media (tunica media) e avventizia (tunica esterna).

1. Intima, cioè il guscio interno, comprende l'endotelio, un sottile strato subendoteliale e la membrana elastica interna al confine con il guscio medio - medio. L'endotelio è un monostrato di cellule allungate orientate lungo l'asse longitudinale del vaso. Lo strato endoteliale è fragile, la sua integrità si rompe facilmente sotto varie influenze fisiche e il ripristino avviene a causa della divisione mitotica degli endoteliociti sotto l'influenza di determinati stimoli dal tessuto connettivo circostante e dagli endoteliociti.

2. Il mezzo è rappresentato da fasci circolari di cellule muscolari lisce, che sono separate dallo strato esterno da una membrana elastica costituita da fibre elastiche spesse orientate longitudinalmente e fasci disposti a spirale di fibrille di collagene.

3. Avventizia: il guscio esterno della parete vascolare è costituito da tessuto connettivo lasso contenente un gran numero di fibroblasti e si fonde con l'ambiente del vaso. Una caratteristica importante dell'avventipia è la presenza in essa di terminazioni nervose e vasa vasorum - vasi che alimentano la parete delle arterie. Le fibre elastiche creano una resistenza resistiva, che aumenta con l'aumentare della pressione sanguigna e quindi contrasta l'espansione del vaso.

La resistenza elastica determina la componente basale del tono vascolare - questo è un meccanismo filogeneticamente antico di autoregolazione del tono vascolare, che garantisce la conservazione dell'integrità strutturale dei vasi sanguigni in condizioni di allungamento da parte della pressione sanguigna. Le fibre muscolari lisce sotto l'influenza di fattori neuroumorali creano una tensione attiva della parete vascolare (componente vasomotoria del tono vascolare) e, di conseguenza, una certa quantità di lume del vaso (volume del flusso sanguigno) negli "interessi" dell'organismo. Il rapporto tra le componenti basali e vasomotorie del tono vascolare è diverso nei diversi organi e tessuti.

La muscolatura liscia e le cellule endoteliali sono della massima importanza per il funzionamento dei vasi sanguigni. Particolare attenzione nella medicina moderna è attirata dall'endotelio, che, come si è scoperto, è in grado di sintetizzare una gamma molto ampia di sostanze biologicamente attive al confine "sangue - tessuto/cellule d'organo" e quindi svolgere la funzione di "dogana ufficiale” a questo confine.

Endotelio - organo endocrino del sistema cardiovascolare

La totalità di tutti gli endoteliociti (cellule specializzate di origine mesenchimale) forma un rivestimento endoteliale - un singolo strato di cellule che rivestono dall'interno l'intero "albero cardiovascolare": vasi sanguigni, cavità cardiache e vasi linfatici. In un adulto, il rivestimento endoteliale ha una massa compresa tra 1,5 e 1,8 kg, è costituito da circa un trilione di cellule in grado di sintetizzare molecole biologicamente attive con vari tipi di azione: autocrina, paracrina ed endocrina.

L'organizzazione strutturale del rivestimento endoteliale non è la stessa nei diversi vasi. Ad esempio, esistono tipi di organizzazione casuali e raggruppati del monostrato endoteliale. Il primo di essi è caratterizzato da una disposizione relativamente disordinata degli endoteliociti, e nel secondo, endoteliociti di circa le stesse dimensioni formano grappoli (cluster-group). L'eterogeneità dell'endotelio è associata al tipo di vaso (arterie, arteriole, capillari, venule, vene), all'organo o al tessuto che riforniscono di sangue.

Le cellule endoteliali sono anche eterogenee nella loro struttura, che dipende principalmente dalle fibrille del citoscheletro: microfilamenti attivi, microtubuli, filamenti intermedi. Questi tre tipi di fibrille, presenti in tutte le cellule, formano diverse varianti della microarchitettura dell'endotelio degli scambiatori di ioni. Le differenze tipiche nell'architettura cellulare sono generalmente stabili: persistono anche quando gli sperimentatori isolano le cellule dal tessuto e le coltivano in vitro.

Tuttavia, negli ultimi anni è stato stabilito che queste differenze non sono irreversibili: sotto l'influenza di alcuni segnali che agiscono sulle cellule dall'esterno, o mutazioni genetiche, l'architettura degli endoteliociti può essere radicalmente ricostruita al punto che le cellule di un tipo possono trasformarsi in cellule di un altro tipo con un'architettura citoscheletrica completamente diversa. Il processo di trasformazione del fenotipo delle cellule, comprese le cellule endoteliali, è attualmente compreso nel concetto indicato con il termine "riprogrammazione".

Questo processo sta attirando sempre più attenzione nell'aspetto della moderna comprensione della patogenesi di varie forme di patologia. L'eterogeneità degli endoteliociti è espressa non solo nelle caratteristiche strutturali, ma anche nella loro specificità genetica e biosintetica. Ad esempio, le cellule endoteliali dei vasi coronarici, polmonari e cerebrali, nonostante la loro somiglianza istologica, differiscono significativamente nei tipi di recettori espressi e nello spettro delle molecole biologicamente attive sintetizzate: enzimi, proteine ​​​​regolatrici e proteine ​​​​messaggero. Tale eterogeneità predetermina la partecipazione ineguale di diverse popolazioni di endoteliociti allo sviluppo di aterosclerosi, malattia coronarica, infiammazione e altre forme di patologia.

Quindi, l'endotelio non è solo il principale componente strutturale dell'intima, fungendo da barriera tra il sangue e la membrana basale della parete vascolare, ma anche un regolatore attivo di molti processi vitali. La varietà degli effetti bersaglio della "risposta ormonale" degli endoteliociti si basa sulla loro capacità di sintetizzare sostanze biologicamente attive, che sono, per la maggior parte, antagonisti funzionali. L'insieme di queste sostanze comprende vasocostrittori e vasodilatatori, proaggreganti e antiaggreganti, procoagulanti e anticoagulanti, mitogeni e antimitogeni.

L'attività “ormonale” dell'endotelio intatto favorisce la vasodilatazione, previene l'emocoagulazione e la trombosi e limita il potenziale proliferativo delle cellule della parete vascolare. In condizioni di alterazione (alteratio; lat. - cambiamento), ad es. cambiamenti patogeneticamente significativi nell'endotelio, la sua risposta "ormonale", al contrario, promuove la vasocostrizione, l'emocoagulazione, la trombosi e il processo proliferativo.

Il rivestimento endoteliale è sottoposto a una "pressione" costante di fattori extra e intravascolari, che, di fatto, sono regolatori della "risposta ormonale" degli endoteliociti.

Alla fine del secolo scorso sono stati identificati due tipi di risposta delle cellule endoteliali agli influssi perturbatori: uno di essi si sviluppa immediatamente (senza cambiamenti nell'espressione genica) e si esprime nel rilascio di molecole biologicamente attive preformate e depositate (ad esempio: P -selectina, fattore di von Willebrand, fattore di attivazione piastrinica (PAF) da granuli di endoteliociti); l'altro - si manifesta 4-6 ore dopo l'inizio dello stimolo perturbante ed è caratterizzato da un cambiamento nell'attività dei geni che determina la sintesi de novo di molecole adesive (ad esempio: E-selekgan, ICAM-1, VCAM- 1; interleuchine IL-1 e IL-6; chemochine - IL-8, MCP-1 e altre sostanze).

In una forma generalizzata, si possono distinguere 3 gruppi principali di fattori che inducono la "risposta ormonale" dell'endotelio.

1. Fattore emodinamico. L'influenza di questo fattore sull'attività funzionale dell'endotelio dipende dalla velocità del flusso sanguigno, dalla sua natura, nonché dall'entità della pressione sanguigna, che determinano lo sviluppo del cosiddetto. "shear stress" (inglese, "shear stress").

2. Sostanze biologicamente attive "cellulari" (formate localmente) con proprietà autocrine o paracrine. Questi includono fattori della "reazione di rilascio" - degranulazione e lisi delle piastrine aderenti e aggregate: tromboplastina, fibrinogeno, fattore von Willebrand, fattore di crescita piastrinico, fibronectina, serotonina, ADP, idrolasi acide, nonché prodotti di leucociti che si sono trasferiti a la posizione marginale, parietale (prima dei neutrofili totali), che allo stesso tempo diventano produttori intensivi di molecole adesive, proteasi lisosomiali, specie reattive dell'ossigeno, leucotrieni, prostaglandine di gruppo E, ecc.), nonché mastociti attivati ​​- fonti di istamina , serotonina, leucotrieni C4 e D4, fattore di attivazione piastrine, eparina, enzimi proteolitici, fattori chemiotattici e altri.

3. Sostanze biologicamente attive circolanti (formate a distanza) con proprietà endocrine. Questi includono catecolamine, vaeopressina, acetilcolina, bradichinina, adenosina, istamina e molti altri.

L'azione dei mediatori e dei neurormoni si realizza principalmente attraverso specifici recettori localizzati sulla superficie delle cellule endoteliali.

Danni all'endotelio, ad es. la riprogrammazione patogeneticamente significativa della sua attività biosintetica nelle condizioni di sviluppo di varie malattie è associata principalmente a un cambiamento significativo nello "stress da taglio". Lo "sforzo di taglio" (fattore meccanico), per definizione di questo concetto, sono le forze interne che sorgono in un corpo deformabile sotto l'influenza di carichi statici e dinamici esterni.

Secondo la legge di Hooke, l'entità della deformazione elastica di un corpo solido è proporzionale alla sollecitazione meccanica applicata. Le proprietà elastiche della parete vascolare sono determinate dalle caratteristiche quantitative e qualitative dei suoi componenti strutturali: tessuto connettivo e cellule muscolari lisce organizzate in fibre.

La pressione nel vaso sanguigno crea uno "sforzo di taglio tensile (dipendente dalla pressione)" nella sua parete diretto tangenzialmente alla circonferenza del vaso, e la velocità del sangue crea uno "sforzo di taglio longitudinale (dipendente dal flusso)" orientato lungo il vaso. Pertanto, lo sforzo di taglio è le forze meccaniche di pressione e scorrimento che agiscono sulla superficie dell'endotelio.

Oltre a questi fattori emodinamici, l'entità dello sforzo di taglio è influenzata dalla viscosità del sangue. È stato stabilito che le arterie regolano il loro lume in base al cambiamento di questa proprietà del sangue: con un aumento della viscosità, i vasi aumentano il loro diametro e, con una diminuzione, lo diminuiscono.

La gravità e la direzione della risposta regolatoria delle arterie ai cambiamenti nel flusso intravascolare non è sempre univoca e dipende dal tono iniziale delle arterie.

Per quanto riguarda i meccanismi di attuazione dei cambiamenti nello stress di taglio, prima di tutto, si pone la questione della capacità degli endoteliociti di percepire stimoli meccanici. Questa proprietà delle cellule endoteliali è stata dimostrata in vivo e in vitro, mentre non è stata ancora definitivamente risolta la questione dei meccanosensori per la sintesi e l'isolamento di NO.

È stato inoltre scoperto che gli endoteliociti (compresi i loro nuclei) sono in grado di orientarsi nella direzione del flusso sanguigno, modificando l'intensità di espressione delle sostanze biologicamente attive a seconda delle sollecitazioni di taglio. Si è scoperto che i farmaci che aumentano il contenuto di cAMP intracellulare possono impedire tale orientamento.

Va notato che molti aspetti della biomeccanica piuttosto complessa della parete vascolare, il rapporto tra pressione sanguigna e flusso sono ancora allo stadio del loro studio, ma allo stesso tempo, la posizione sul ruolo attivo dell'endotelio nel regolazione e disturbi della circolazione sanguigna ha assunto il carattere di un paradigma.

Lo stress da taglio fisiologico (moderatamente pronunciato) contribuisce sempre all'implementazione delle capacità protettive e adattative delle cellule endoteliali. L'eccessivo sforzo di taglio non sempre porta alla realizzazione del potenziale protettivo e adattativo dell'attività endoteliale.

Molto spesso, cambiamenti significativi (per intensità o durata) dei parametri emodinamici, principalmente flusso sanguigno e pressione, sono accompagnati da deplezione o uso inadeguato della funzionalità endoteliale, cioè lo sviluppo della disfunzione endoteliale.