Processi autoimmuni, cause e meccanismi generali di sviluppo. Malattie autoimmuni. Cause, sintomi, diagnosi. Diagnosi delle malattie immunocomplesse

Le malattie autoimmuni continuano a essere uno dei problemi più impegnativi nell'immunologia clinica. Da quasi cento anni uno dei principali dogmi dell'immunologia, formulato da Paul Ehrlich, è l'idea che normalmente il sistema immunitario non dovrebbe sviluppare una risposta immunitaria contro i propri tessuti, poiché ciò può portare alla morte dell'organismo. P. Ehrlich lo definì "l'orrore dell'autoavvelenamento" ("horror autotoxicus"). Attualmente questo fenomeno è noto come “tolleranza immunitaria”, che si sviluppa nel periodo embrionale e nel primo post-natale e consiste nel fatto che si creano nell'organismo condizioni in cui il sistema immunitario non reagisce con gli autoantigeni (autoantigeni) (questo è già stato menzionato nel relativo capitolo).

Pertanto, l'autoimmunità è caratterizzata dalla perdita (violazione, scomparsa) della tolleranza o dalla naturale non risposta in relazione ai propri antigeni. Di conseguenza, la produzione di autoanticorpi e/o cellule citotossiche porta allo sviluppo della malattia.

Tuttavia, la capacità del sistema immunitario di riconoscere un autoantigene non sempre comporta un potenziale patologico. Ad esempio, riconoscimento di proprie molecole del complesso maggiore di istocompatibilità nell'implementazione della risposta immunitaria, risposta antiidiotipica contro auto-idiotipi, ecc.; tutto ciò consente al sistema immunitario di svolgere la sua principale funzione di sorveglianza immunitaria.

Attualmente è stato descritto un numero molto elevato di malattie autoimmuni. Si presume che il sistema immunitario, in condizioni appropriate, possa sviluppare una risposta immunitaria contro qualsiasi autoantigene.

Le malattie autoimmuni si dividono in due gruppi:

• organo-specifico - ad esempio grave miastenia grave, tiroidite di Hashimoto, morbo di Graves (tireotossicosi con gozzo diffuso), ecc .;
• sistemico (non organo-specifico) - ad esempio lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, ecc.

Malattie autoimmuni (elenco incompleto, progettato per mostrare l'insorgenza di questa patologia in quasi tutte le specialità mediche)

• Lupus eritematoso sistemico
• Artrite reumatoide
• sclerodermia
• Dermatopolimiosite
• Malattie miste del tessuto connettivo
• Sindrome di Sjögren (sindrome secca)
• Psoriasi
• vitiligine
• Dermatite erpetiforme
• Pemfigo volgare
• pemfigoide bolloso
• Malattia (sindrome di Reiter)
• La malattia di Bechterew
• Sclerosi multipla
• Polineurite acuta (post)infettiva (sindrome di Guillain-Barré)
• grave miastenia grave
• Tiroidite di Hashimoto (autoimmune)
• Morbo di Graves (tireotossicosi con gozzo diffuso)
• Diabete mellito insulino dipendente (tipo I)
• Malattia autoimmune delle ghiandole surrenali (morbo di Addison)
• Poliendocrinopatia autoimmune
• Sarcoidosi
• Fibrosi polmonare idiopatica
• Colite ulcerosa aspecifica
• Morbo di Crohn (enterite regionale)
• Gastrite autoimmune, tipo A
• Cirrosi biliare primitiva
• Epatite cronica attiva
• Enteropatia autoimmune
• Malattia celiaca (enteropatia sensibile al glutine)
• Glomerulonefrite
• La sindrome di Goodpasture
• Orchite autoimmune
• infertilità autoimmune
• Sindrome da anticorpi primari antifosfolipidi
• Uveite autoimmune
• Oftalmia simpatica
• Congiuntivite autoimmune
• Poliarterite nodosa
• Arterite granulomatosa a cellule giganti (polimialgia reumatica)
• anemia perniciosa
• Anemia emolitica autoimmune
• Trombocitopenia autoimmune
• Neutropenia autoimmune, ecc.

Sebbene la maggior parte delle circa 80 malattie autoimmuni identificate siano rare, milioni di persone soffrono ancora in tutto il mondo. Ad esempio, negli Stati Uniti è colpito il 5% della popolazione, circa 14 milioni di persone. In Ucraina, secondo calcoli teorici, sono colpite circa 2,3 milioni di persone.

In alcuni casi, lo sviluppo dell'autoimmunità (rottura della tolleranza) può essere primario e causare lo sviluppo della malattia, in altri, soprattutto nelle malattie croniche a lungo termine (ad esempio pielonefrite cronica, prostatite cronica, ecc.), può essere secondario ed essere una conseguenza della malattia, chiudendo la patogenesi del “circolo vizioso”.

Spesso lo stesso paziente sviluppa diverse malattie autoimmuni, questo è particolarmente vero per le endocrinopatie autoimmuni.

Le malattie autoimmuni sono spesso associate a iperplasia linfoide, proliferazione maligna di linfoidi e plasmacellule, stati di immunodeficienza - ipogammaglobulinemia, carenza selettiva di IgA, carenza di componenti del complemento, ecc. Le malattie autoimmuni sistemiche si sviluppano spesso nell'età adulta.

Attualmente, sono state proposte circa due dozzine di teorie per spiegare le ragioni della rottura della tolleranza e, di conseguenza, dello sviluppo dell'autoimmunità. Vi presentiamo i principali.

1.La teoria dei cloni "proibiti".È noto che durante l'induzione della tolleranza in determinati stadi di sviluppo (maturazione) del sistema immunitario, l'eliminazione (distruzione) di quei linfociti T e B che hanno autoreattività - la capacità di reagire con auto (auto) - antigeni si verifica. Secondo la teoria dei cloni "proibiti", per un motivo o per l'altro, il timo e il midollo osseo non eliminano completamente i linfociti T e B autoreattivi, che in futuro, in determinate circostanze, possono portare a una rottura della tolleranza.

2. Teoria degli antigeni sequestrati (oltre la barriera).È noto che alcuni tessuti sono protetti da barriere istoematiche (ghiandole sessuali, tessuti dell'occhio, cervello, tiroide, ecc.). A questo proposito, durante la maturazione del sistema immunitario, gli antigeni di tali tessuti non entrano in contatto con i linfociti e non avviene l'eliminazione dei corrispondenti cloni cellulari. Quando la barriera istoematica viene violata e gli antigeni entrano nel flusso sanguigno, le loro stesse cellule immunocompetenti li riconoscono come estranei e attivano l'intero meccanismo della risposta immunitaria.

3. Teoria dei disturbi della regolazione immunologica (Mantenimento della tolleranza in periferia).

• Diminuzione della funzione dei soppressori dei linfociti T. Si ritiene che i linfociti T soppressori sopprimano la capacità dei linfociti B di produrre anticorpi contro i propri tessuti, mantenendo così uno stato di tolleranza. Con una diminuzione del numero o della funzione dei T-soppressori, i linfociti B potenzialmente autoreattivi iniziano a reagire ai propri antigeni tissutali e gli autoanticorpi emergenti portano allo sviluppo di una malattia autoimmune.
• Violazione della funzione dei linfociti T-helper. In particolare, con il suo aumento, si possono creare condizioni favorevoli per avviare una risposta dai linfociti B autoreattivi agli autoantigeni, anche con la normale funzione dei T-soppressori. Pertanto, il potenziale per lo sviluppo dell'autoimmunità, disponibile nel corpo, si realizza attraverso meccanismi di regolazione immunologica normalmente funzionanti, tra cui, in primo luogo. I linfociti T sono soppressori e aiutanti.
• Negli ultimi anni, l'ipotesi che la patologia autoimmune sia basata su disordini della regolazione immunitaria causati da una ridotta produzione delle corrispondenti citochine da parte dei linfociti T-helper di tipo I e II, nonché dei linfociti T-regolatori, è diventata sempre più popolare.
• Ignorando - a causa dell'assenza (o dell'insufficienza) della presentazione dell'antigene o dell'assenza di cellule T con un recettore per il corrispondente peptide antigenico situato nel solco della molecola MHC. Questi cosiddetti "buchi" nel repertorio dei linfociti T, che sono spiegati dal fatto che nel primo periodo di maturazione della tolleranza, i corrispondenti cloni di linfociti T autoreattivi hanno subito una delezione clonale nel timo.
• Anergy - a causa della mancanza di segnali di co-stimolazione. In questo caso, la cellula T riconosce l'antigene nel solco della molecola MHC con il suo segnale di riconoscimento dell'antigene, ma poiché non vi è alcun segnale di costimolazione aggiuntivo, tale cellula T va incontro a apoptosi.
• La regolazione è spiegata dall'esistenza di speciali linfociti T regolatori (T-reg), che sono in grado di sopprimere la funzione dei tipi T-helper 1 e T-helper 2 a causa delle citochine TGF e IL-10. Inoltre sulla superficie del T-reg è presente una molecola CTLA4 che, legandosi alla molecola CD80/86 presente sulla superficie dell'APC, impedisce a quest'ultima di legarsi alla molecola CD28 presente sulla superficie del linfocita T, bloccando così la costimolazione segnale. A sua volta, la molecola CTLA4 trasmette un segnale inverso attraverso la molecola CD80/86 alla cellula presentante l'antigene, aumentando l'espressione dell'enzima indolamina-2,3-diossigenasi in essa contenuto, che riduce la quantità di triptofano nel linfocita T , sopprimendo così la sua attività.

4. La teoria della violazione delle interazioni idiotipo-anti-idiotipica.

Gli attuali modelli di risposta immunitaria suggeriscono che il sistema immunitario si autoregola e può rispondere ai propri prodotti e quindi sopprimere o stimolare questa risposta. È noto che gli anticorpi contro le auto-Ig possono essere rilevati nel siero del sangue di individui malati e sani (il fattore reumatoide è stato il primo anticorpo di questo tipo trovato nell'uomo). Il determinante idiotipico (idiotipo) è strettamente correlato alla struttura individuale del centro attivo della molecola Ig. Inizialmente si riteneva che la produzione di autoanticorpi contro le auto-Ig fosse il risultato di una violazione del processo di riconoscimento del "proprio", e questa fosse o una causa o un sintomo della malattia. Tuttavia, successivamente, molti ricercatori hanno trovato antiimmunoglobuline nel siero del sangue di tigli sani, sulla base delle quali hanno suggerito che la produzione di antiimmunoglobuline è un processo fisiologico, piuttosto che patologico. Su questa base è stato sviluppato un modello del sistema immunitario, in cui il controllo e le influenze regolatorie dipendono da molti componenti interagenti, e le anti-immunoglobuline dirette contro il centro attivo di una specifica molecola anticorpale (anticorpi anti-idiotipici) svolgono un ruolo di primo piano. È stato suggerito (N. K. Erne, 1974) che il riconoscimento di determinanti idiotipici e lo sviluppo di una risposta immunitaria anti-idiotipica sia un meccanismo centrale per controllare e regolare la biosintesi degli anticorpi. Questa teoria è chiamata teoria della rete della regolazione della risposta immunitaria.

Nella teoria di Jerne si possono distinguere due disposizioni principali:

• Le immunoglobuline, così come i recettori delle immunoglobuline sulla superficie dei linfociti T e B reattivi all'antigene, hanno determinanti che hanno proprietà (auto) antigeniche e sono chiamati "idiotipo" (determinanti idiotipici);
• I linfociti preesistono nel corpo, in grado di riconoscere determinanti idiotipici con i loro recettori e realizzare una risposta anti-idiotipica. Un anticorpo anti-idiotipico può anche essere riconosciuto e vengono generati anticorpi anti-anti-idiotipico contro di esso fino a quando la risposta immunitaria non si attenua. Credo che l'idiotipo e l'anti-anti-idiotipo siano strutture identiche.

Studi recenti confermano l'importante ruolo delle interazioni idiotipo-anti-idiotipico nella regolazione della risposta immunitaria. È necessario evidenziare i seguenti punti principali:

• La risposta antiidiotipica si sviluppa contemporaneamente alla consueta risposta immunitaria agli anticorpi estranei;
• le interazioni idiotipo-antiidiotipico determinano la possibilità sia di stimolazione che di soppressione dei linfociti sotto l'influenza di anticorpi antiidiotipici. Tenendo conto di questi dati, diventa chiaro che la risposta antiidiotipica che si sviluppa contemporaneamente alla consueta risposta immunitaria, stimolando o inibendo la prima, a seconda di determinate circostanze, ne assicura l'autoregolazione per tipo di feedback.

Pertanto, quando si verifica una risposta immunitaria, si sviluppano anticorpi, complessi immunitari e/o una risposta immunitaria cellulo-mediata. Per bilanciare questi mediatori dell'immunopatologia e impedire loro di "lavorare" contro i propri tessuti, viene contemporaneamente attivato un meccanismo di regolazione, che è una complessa rete di cellule T, B e anticorpi, coordinata come una risposta immunitaria anti-idiotipica . Questo meccanismo fornisce il controllo necessario per prevenire danni agli organi bersaglio durante la miriade di risposte immunitarie generate dall'ospite all'interno del corpo.

Da quanto detto, è chiaro che l'interruzione delle interazioni idiotipo-anti-idiotipico contribuirà allo sviluppo di malattie autoimmuni.

5. Teoria dell'attivazione policlonale dei linfociti B.È stato riscontrato che molte sostanze di natura chimica o biologica hanno la capacità di indurre l'attivazione dei linfociti B, che porta alla loro proliferazione e produzione di anticorpi. Di norma, tali anticorpi appartengono alle immunoglobuline di classe M. Nel caso in cui i linfociti B autoreattivi che producono autoanticorpi abbiano subito un'attivazione policlonale, può svilupparsi una malattia autoimmune.

Attivatori policlonali dei linfociti B lipopolisaccaride Proteina purificata della tubercolina Proteina dello stafilococco aureus Proteina A associata al lipide A Linfochine T-cellule e macrofagiche Frammento Ig Fc

Enzimi proteolitici (es. tripsina) Polianioni (es. destrano solfato) Antibiotici (es. nistatina, amfotericina B) Micoplasma

6. Teoria dello sviluppo dell'autoimmunità sotto l'influenza dei superantigeni.

I superantigeni batterici hanno preso il nome dalla capacità di attivare un gran numero di linfociti T e B, indipendentemente dalla specificità antigenica di queste cellule. È stato menzionato sopra che nella variante classica del riconoscimento dell'antigene, il T-helper viene attivato sotto l'influenza dell'interazione del recettore di riconoscimento dell'antigene delle cellule T (TAGRR) e del peptide presentato dalla cellula presentatrice dell'antigene ( APC) in associazione con la molecola del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II. In questo caso, possono essere attivati ​​solo uno (o più) aiutanti dei linfociti T. L'attivazione degli aiutanti dei linfociti T sotto l'influenza dei superantigeni avviene in un modo completamente diverso. In questo caso, il superantigene non viene assorbito dalla cellula presentatrice dell'antigene e non subisce la normale digestione (elaborazione) per formare un peptide. In questo caso, il superantigene, per così dire, bypassa questo stadio necessario per il riconoscimento specifico e si lega in modo non specifico alla parte variabile della catena beta del recettore di riconoscimento dei linfociti T al di fuori della sua zona antigene-specifica (sito). Esiste una sorta di reticolazione delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità della cellula presentatrice dell'antigene con il recettore di riconoscimento delle cellule T. Nel caso di un tale meccanismo di attivazione degli aiutanti dei linfociti T, è possibile l'attivazione simultanea di un gran numero di essi.

Pertanto, le caratteristiche distintive della stimolazione dei linfociti T sotto l'influenza dei superantigeni sono le seguenti:

1. Per questo, non è necessaria la digestione (elaborazione) dell'antigene nella cellula presentante l'antigene;
2. Tale stimolazione non dipende dalla specificità antigenica delle molecole del complesso HLA e del recettore di riconoscimento dei linfociti T;
3. Il superantigene è in grado di stimolare 103-104 volte più linfociti rispetto all'antigene processato;
4. Il superantigene allogenico (estraneo) può stimolare i linfociti T helper (CD4+) e killer (CD8+);
5. Il superantigene autologo (auto) può solo stimolare i linfociti T helper (CD4);
6. Per la stimolazione completa dei linfociti T da parte di un superantigene estraneo, è necessario un ulteriore segnale di costimolazione.

Per lo Staphylococcus aureus sono stati descritti superantigeni estranei (enterotossine A, B, C, ecc., una tossina che causa la sindrome da shock tossico, tossine esfoliative). Streptococcus pyogenes (tossina eritrogena, tossine A, B, C, D); per Mycoplasma arthritidis. Sotto l'influenza di questi superantigeni, possono svilupparsi le seguenti malattie (condizioni): intossicazione alimentare, sindrome da shock tossico, sindrome della pelle squamosa, febbre reumatica, artrite, ecc.

È stato inoltre stabilito che alcuni virus tumorali che si trovano nel genoma cellulare sotto forma di provirus possono codificare la produzione di una proteina che stimola i linfociti T, agendo da superantigene.

Vengono presi in considerazione tre possibili meccanismi di partecipazione dei superantigeni allo sviluppo di malattie autoimmuni.

A. Attivazione dei linfociti T autoreattivi. È stato dimostrato che i superantigeni possono attivare direttamente i linfociti T autoreattivi, che poi migrano nei tessuti corrispondenti e provocano malattie autoimmuni, producendo citochine e/o realizzando la loro funzione di uccisione.

B. Attivazione dei linfociti B autoreattivi. Viene effettuato per il fatto che il superantigene lega le molecole del complesso HLA di classe II presenti sui linfociti B alla molecola del recettore che riconosce l'antigene dei linfociti T. In questo caso, l'attivazione dei linfociti T avviene senza il riconoscimento specifico dell'antigene, ma in modo non specifico sotto l'influenza del superantigene. Tuttavia, un tale linfocita T produce le citochine appropriate, che fanno sì che il linfocita B autoreattivo attivato inizi a produrre autoanticorpi. Questi ultimi formano immunocomplessi e, depositandosi nei tessuti, ne provocano il danno. Non è escluso che i linfociti B possano essere attivati ​​anche attraverso il proprio recettore dell'immunoglobulina che riconosce l'antigene.

B. Attivazione delle cellule presentanti l'antigene. I superantigeni possono attivare le cellule che presentano l'antigene come i macrofagi. Ciò porta al rilascio di citochine, anioni superossido e altri mediatori dell'infiammazione da essi. L'attivazione dei macrofagi può anche portare a una ridotta digestione (elaborazione) degli antigeni con successiva presentazione di autoantigeni ai linfociti T autoreattivi.

7.Teoria della predisposizione genetica. Secondo i dati moderni, esiste una predisposizione geneticamente determinata allo sviluppo di malattie autoimmuni. Questa predisposizione è controllata da almeno sei geni situati su cromosomi diversi. Alcuni di essi si trovano nel complesso di istocompatibilità maggiore umano (HLA), il cui ruolo nell'attuazione della risposta immunitaria è fondamentale.

È stato stabilito che la maggior parte delle malattie autoimmuni sono associate alla presenza dei seguenti antigeni nel fenotipo HLA umano: DR2, DR3, DR4 e DR5. Ad esempio, l'artrite reumatoide è associata a HLA-DR4, la tiroidite di Hashimoto è associata a HLA-DR5, la sclerosi multipla è associata a HLA-DR2 e il lupus eritematoso sistemico è associato a HLA-DR3.

È stato anche dimostrato che le malattie autoimmuni si sviluppano molto più spesso nelle donne che negli uomini. Ad esempio, l'incidenza del lupus eritematoso sistemico nelle donne è 6-9 volte superiore rispetto agli uomini. Si ritiene che gli ormoni sessuali svolgano un ruolo importante in questo caso.

Nell'ambito della teoria della predisposizione genetica, sono state avanzate diverse ipotesi per spiegare il coinvolgimento dei prodotti del complesso HLA nella patogenesi delle malattie in generale e delle malattie autoimmuni in particolare.

R. Secondo l'ipotesi del recettore, uno dei primi, alcuni antigeni HLA sono recettori per i virus, facilitando la loro fissazione e penetrazione nella cellula. Questa ipotesi ha molti argomenti sia a favore che contro. Ad esempio, in una tale malattia di un'eziologia chiaramente virale come la poliomielite, così come nella mononucleosi infettiva, non si trova alcuna correlazione significativa con gli antigeni HLA.

B. L'ipotesi sulla modifica (cambiamento) di un autologo autologo antigene (sé alterato). Secondo questa ipotesi, l'antigene autologo modificato è riconosciuto dal sistema immunitario come estraneo (non sé), il che porta a una rottura della tolleranza.

B. Ipotesi sull'influenza di un ipotetico gene Ir sulla predisposizione alle malattie (selezione alterata dei determinanti antigenici, presenza di "buchi" nel repertorio dei linfociti T, alterata soppressione mediata dai linfociti T).

D. Ipotesi sull'influenza della mappatura dei geni non classici all'interno del sistema HLA. Ad esempio, i geni HSP-70, TNF, C4A, C2 sono associati al lupus eritematoso sistemico e all'infezione piogenica.

8. Teoria del mimetismo molecolare. Il termine "mimetismo" è stato una volta proposto per spiegare la somiglianza, l'identità dei determinanti antigenici di alcuni microrganismi con i determinanti antigenici dell'ospite, e quindi il loro riconoscimento da parte del sistema immunitario non avviene, il che provoca lo sviluppo di una malattia infettiva. Attualmente, la teoria del mimetismo molecolare è cambiata ed è presentata in due versioni.

R. Secondo la prima versione della teoria, alcuni microrganismi hanno infatti reattività crociata con determinanti antigenici dell'ospite, forse non per identità, ma per una somiglianza (omologia) abbastanza pronunciata. Questa circostanza ha una sua spiegazione. In effetti, il ruolo più importante (e, apparentemente, iniziale) del sistema immunitario è quello di proteggere l'organismo dalle infezioni. A tale scopo, le principali cellule del sistema immunitario - i linfociti T e B - sono dotate di recettori di riconoscimento dell'antigene di specificità molto diversa, che consentono loro di riconoscere qualsiasi agente infettivo che ha invaso l'organismo.

Riconosciuto un agente estraneo, il sistema immunitario è protetto da due meccanismi principali: 1) produzione di anticorpi umorali; 2) generazione di linfociti T citotossici. Nel primo meccanismo di difesa, gli anticorpi attaccano gli agenti infettivi extracellulari e le loro tossine, formando immunocomplessi; nel secondo meccanismo, per salvare l'intero organismo, i linfociti T citotossici devono distruggere le proprie cellule, in cui si nascondono i patogeni intracellulari.

Pertanto, l'immunità agli agenti infettivi ha abbastanza spesso una componente immunologica, sotto forma di immunocomplessi o linfociti T citotossici. Ne consegue che, sviluppando una risposta antinfettiva, il sistema immunitario deve “scegliere” la forza con cui difendersi: la risposta deve essere sufficiente per eliminare il patogeno, ma innocua per l'organismo. Questo equilibrio dipende da molte condizioni: a) la gravità e la durata dell'infezione; b) l'effetto dannoso del patogeno e il grado della risposta immunitaria; c) il numero e il significato di quelle cellule ospiti che sono state distrutte nel tentativo di eliminare il patogeno intracellulare.

I microrganismi esprimono una varietà di antigeni simili, se non identici, a quelli dell'ospite. Se tutti i linfociti T e B in grado di reagire con questi antigeni fossero eliminati durante il periodo di sviluppo della tolleranza, ci sarebbero grandi lacune nelle capacità protettive del sistema immunitario, che permetterebbero a questi microrganismi di invadere liberamente il corpo. Tuttavia, questo non è il caso, quindi quei linfociti T e B che riconoscono agenti infettivi che hanno antigeni simili agli antigeni ospiti (antigeni a reazione incrociata) possono reagire con le proprie cellule, cioè avere autoreattività.

Pertanto, quando si crea tolleranza nel periodo embrionale e postnatale precoce, non si verifica la completa distruzione dei linfociti T e B autoreattivi. Mantenendo i linfociti T e B autoreattivi, il corpo aumenta la capacità del sistema immunitario di resistere agli agenti infettivi che hanno strutture antigeniche simili. E di conseguenza, lo sviluppo di una risposta immunitaria protettiva anti-infettiva in determinate condizioni può portare allo sviluppo di una risposta autoimmune.

Tuttavia, va tenuto conto del fatto che la risposta autoimmune (soprattutto sotto forma di produzione di autoanticorpi umorali dopo malattie infettive) non si conclude sempre con lo sviluppo di una malattia autoimmune.

B. Secondo la seconda versione della teoria del mimetismo molecolare, gli antigeni (auto, auto) dell'ospite possono essere modificati sotto l'influenza di vari fattori: esposizione prolungata ad agenti infettivi, influenza dei radicali liberi. NO, xenobiotici, farmaci, esposizione a fattori ambientali (radiazioni ionizzanti e ultraviolette, esposizione a basse temperature, ecc.). Come risultato di tali influenze, gli autoantigeni cambiano e sono riconosciuti dal sistema immunitario come estranei (non sé). Gli autoanticorpi prodotti e i linfociti citotossici si legano non solo agli autoantigeni modificati, ma anche ai veri autoantigeni a causa della stessa reattività crociata (mimetismo, somiglianza).

I meccanismi immunologici del danno tissutale nelle malattie autoimmuni coinvolgono tutti quei meccanismi effettori mediante i quali il sistema immunitario protegge il corpo dall'intervento esogeno: anticorpi umorali, immunocomplessi, linfociti T citotossici e citochine. Nello sviluppo del processo patologico, questi fattori possono agire sia separatamente che insieme.

Con l'azione diretta degli autoanticorpi sulle cellule e sui tessuti del corpo, di norma, viene attivato il sistema del complemento, che contribuisce alla loro distruzione. È possibile una variante di "accensione" del meccanismo della lisi cellulo-mediata anticorpo-dipendente, ad es. che coinvolgono i linfociti K. In alcuni casi, gli autoanticorpi diretti contro recettori cellulari funzionalmente rilevanti stimolano o inibiscono la funzione cellulare specializzata senza distruggerla.

Nel caso in cui si formino immunocomplessi circolanti, costituiti da autoantigene e autoanticorpi, vari motivi possono determinarne l'insediamento nel letto microcircolatorio di vari organi (rene, articolazioni, pelle, ecc.) o in luoghi di stress emodinamico, con un corso turbolento pronunciato ( biforcazioni, scarico di grandi navi, ecc.). Nei luoghi in cui si depositano gli immunocomplessi, il complemento viene attivato, i granulociti e i monociti si accumulano, secernendo vari enzimi. Tutto ciò porta alla morte delle cellule dell'organo "shock" e allo sviluppo dell'infiammazione.

La maturazione dei linfociti T citotossici porta al loro accumulo nel tessuto colpito (infiltrazione perivascolare) con il successivo sviluppo dell'effetto di uccisione, che coinvolge un gran numero di cellule infiammatorie.

Di norma, lo sviluppo di malattie autoimmuni coinvolge meccanismi immunitari corrispondenti ai tipi I, III e IV di risposta immunitaria secondo la classificazione di Gel e Coombs.

Gli auto (auto) antigeni (peptidi) sono formati da cellule che presentano l'antigene durante l'elaborazione di frammenti cellulari assorbiti (ad es. corpi apoptotici) e possono essere presentati da molecole HLA di classe I o di classe II. La presentazione di autopeptidi intracellulari da parte di molecole HLA di classe I promuove la maturazione dei linfociti T autocitotossici; a sua volta, la presentazione di autopeptidi extracellulari da parte di molecole HLA di classe II promuove la maturazione degli autoanticorpi.

Negli ultimi anni, nello sviluppo del danno autoimmune a cellule e tessuti, è stata prestata molta attenzione alle citochine pro-infiammatorie - IL-1, alfa-ONF, gamma-IFN, IL-2, nonché all'attivazione dell'apoptosi meccanismi. Oggi ci sono prove che il danno tissutale autoimmune può essere realizzato attraverso il meccanismo del legame non specifico di Fas + FasL e l'attivazione dell'apoptosi. Ciò è dovuto al fatto che il recettore Fas appare sulla superficie delle cellule, ad esempio le cellule B del pancreas e gli oligodendrociti, sotto l'influenza di vari stimoli (principalmente citochine). I linfociti T autoreattivi che esprimono FasL possono legarsi al recettore Fas e indurre la morte apoptotica delle cellule bersaglio.

Interessanti anche le seguenti osservazioni. Si ritiene che l'espressione costitutiva (iniziale) di FasL sulla superficie cellulare di organi privilegiati (p. es., occhi, testicoli) sia protettiva, consentendo l'induzione dell'apoptosi nei linfociti Fas-positivi quando entrano nei tessuti corrispondenti. Tuttavia, la presenza di un recettore Fas e di un ligando Fas sulla superficie della stessa cellula può causare il suicidio autocrino di tale cellula. Un meccanismo simile è considerato uno dei motivi per lo sviluppo della tiroidite di Hashimoto (ci sono FasL sui tireociti e, sotto determinate influenze, i recettori Fas iniziano ad essere fortemente espressi sulla membrana dei tireociti).

La presenza di autoanticorpi di per sé non indica lo sviluppo della malattia. Nei titoli bassi, gli autoanticorpi si trovano costantemente nel siero del sangue di individui sani e sono coinvolti nel mantenimento dell'omeostasi, nell'assicurare l'escrezione dei prodotti metabolici, nel controllo idiotipico e in altri processi fisiologici.

Sulla base dei dati di cui sopra, è possibile definire i concetti di "processo autoimmune" e "malattia autoimmune".

Processo autoimmune (autoimmunità)è una forma di risposta immunitaria indotta da determinanti autoantigeni in condizioni normali e patologiche; è uno dei meccanismi per mantenere l'omeostasi. La gravità dei processi autoimmuni in condizioni normali è insignificante.

malattia autoimmuneè un processo patologico nella cui patogenesi giocano un ruolo importante gli autoanticorpi e/o la risposta autoimmune cellulare.

I segni con cui questa o quella malattia possono essere classificate come autoimmuni sono stati formulati da L. Vitebsky (1961).

1. La presenza di autoanticorpi o linfociti T citotossici diretti contro l'antigene associato a questa malattia.
2. Identificazione dell'autoantigene contro cui è diretta la risposta immunitaria.
3. Trasferimento del processo autoimmune utilizzando siero contenente anticorpi o linfociti T citotossici.
4. La possibilità di creare un modello sperimentale della malattia con lo sviluppo dei corrispondenti disturbi morfologici caratteristici della malattia introducendo un autoantigene.

I principi generali della diagnosi immuno-di laboratorio delle malattie autoimmuni si basano sulle seguenti caratteristiche:

• La presenza di autoanticorpi specifici;
• La presenza di una sensibilizzazione cellulare specifica (rilevata mediante la reazione di trasformazione blastica - RBT e il test di inibizione della migrazione leucocitaria in presenza del corrispondente autoantigene);
• Aumento dei livelli di gamma globulina e/o IgG;
• Modifica del numero di T-helper, T-soppressori e cellule T-regolatorie, che porta a una rottura della tolleranza;
• Livelli ridotti di componenti del complemento C3 e C4;
• Depositi di immunocomplessi nei tessuti colpiti (IgG, IgM, C3, C4 e fibrina);
• Infiltrazione linfoide dei tessuti colpiti;
• Determinazione del fenotipo HLA.

Descrizione della presentazione Malattie autoimmuni e meccanismi del loro sviluppo Vetrini autoimmuni

Malattie autoimmuni - malattie nella patogenesi di cui sono coinvolti meccanismi immunitari, diretti contro i propri tessuti (auto. Ag). Il meccanismo centrale delle malattie autoimmuni è un difetto della tolleranza immunologica, che porta all'attivazione e all'espansione dell'auto. Cloni T e B specifici per Ag e, di conseguenza, la produzione di auto circolanti. Ab e innumerevoli citochine e altri mediatori dell'infiammazione.

Tolleranza immunologica (reattività) (lat. tolleranza - tolleranza, tolleranza) - l'incapacità del corpo a una risposta immunitaria a un particolare antigene mantenendo la reattività immunologica ad altri antigeni. Potrebbe essere temporaneo. ! Cioè, oltre a una risposta immunitaria specifica, il corpo è in grado di sviluppare una specifica non risposta all'antigene. La tolleranza immunologica è specifica.

Il fenomeno della non risposta specifica è un processo fisiologicamente normale che si manifesta nell'ontogenesi ed è volto a creare insensibilità ai propri tessuti. La violazione di questo processo porta a lesioni autoimmuni - reazioni immunologiche agli antigeni (auto) del corpo. Assegnare condizionatamente: - tolleranza verso il proprio - tolleranza verso se stessi - tolleranza indotta artificialmente verso l'estraneo - tolleranza non verso se stessi

Autotolleranza In normali processi fisiologici, l'esaurimento clonale dei cloni autoreattivi nel timo e nel midollo osseo e lo stato di anergia alla periferia escludono le cellule T e B in grado di riconoscere i propri antigeni dal lavoro.

La tolleranza al "sé" (autotolleranza) si forma in 2 modi: Tolleranza centrale T l autoapoptosi - Selezione negativa (delezione clonale, esaurimento clonale) nel timo (linfociti T) e nel midollo osseo (linfociti B)

Figura 13-9 Espressione di AIRE ((regolatore autoimmune) determina il repertorio immunitario nel timo AIRE è un fattore di trascrizione espresso nel midollo del timo

La tolleranza al "proprio" (autotolleranza) si forma in 2 modi: T l. Tolleranza centrale Tolleranza periferica Autoapoptosi T Selezione negativa (delezione clonale, esaurimento clonale) nel timo (linfociti T) e nel midollo osseo (linfociti B) MF, o 2 a causa del livello troppo basso di espressione del complesso dei propri peptidi con molecole MHC delle classi I e II). CD 28 apoptosi anergia senza costimolazione

La presenza di cambiamenti patogenetici e la violazione dell'autotolleranza portano all'attivazione di cloni "proibiti" e allo sviluppo di malattie autoimmuni.

Malattie autoimmuni (AID) Un gruppo di oltre 100 forme e condizioni nosologiche in cui le caratteristiche del sistema immunitario portano a reazioni immunitarie specifiche contro gli autoantigeni (Shoenfeld Y., 2008) L'AID colpisce il 5-7% della popolazione mondiale, si sviluppa più spesso nelle donne che negli uomini (9:1), di norma, in giovane età l'AIDS è considerata la patologia umana cronica più comune 103 serie di criteri diagnostici sono costantemente integrati e rivisti

Prevalenza delle malattie autoimmuni Incidenza dell'AIDS Malattie Frequenza della popolazione Comune Tiroidite autoimmune, artrite reumatoide, psoriasi 0,1-1% Raro Lupus eritematoso sistemico, diabete di tipo 1, sclerosi multipla, celiachia, vitiligine 0,01-0,0001% Molto raro B. Addison , Goodpasture s. , Guillain-Barre sm Meno dello 0,0001% Shoenfeld Y. et al. Criteri diagnostici delle malattie autoimmuni —

"Autoimmunità" - la capacità delle cellule del sistema immunitario di riconoscere i determinanti antigenici dei propri tessuti - una componente normale della risposta immunitaria fisiologica - Molecole MHC di classe I e II - Determinanti idiotipici Ig - Determinanti idiotipici del TCR

Gli AIDS includono condizioni patologiche in cui la disregolazione dei processi fisiologici autoimmuni porta allo sviluppo di risposte immunitarie cellulari e umorali contro componenti dei propri tessuti, causando disturbi strutturali e/o funzionali negli organi bersaglio.

Organo-specifico: reagisce con gli ormoni peptidici (insulina), i recettori cellulari per ormoni e neurotrasmettitori (TSH, AChR, ecc.) o le proteine ​​​​specifiche di determinati organi (tireoglobulina); Specifico per cellula - diretto contro i componenti proteici delle membrane biologiche di varie cellule (er, tr, Lf); Organo-non specifico: reagisce con molecole ampiamente distribuite in varie cellule coinvolte nell'attivazione e nel metabolismo cellulare (NK, NP, proteine ​​​​del citoscheletro, enzimi citoplasmatici, ecc.), proteine ​​del plasma sanguigno (Ig, C, proteine ​​della cascata della coagulazione), ecc.

Malattia dell'auto. Ag Risposta immunitaria Malattie organo-specifiche Morbo di Addison auto surrenale. A antigeni di membrana AIHA Er auto. Alla sindrome di Goodpasture membrana basale dei reni e dei polmoni auto. Alla malattia di Graves TTGR auto. Ab (stimolante) Tiroidite Hashimoto TPO, citotossicità cellulo-mediata TG, auto. Agli antigeni di membrana AITP Tr auto. A DM tipo 1 cellule β delle isole pancreatiche citotossicità cellulo-mediata, auto. Alla Miastenia Gravis AHR auto. A (bloccante) glomerulonefrite post-streptococcica del rene CEC Infertilità sperma, testicoli auto. Am sclerosi multipla mielina Tx1 e cellule CD 8+, auto. A Malattie sistemiche Artrite reumatoide Tessuto connettivo, Ig. G auto. A, CEC Scleroderma cuore, polmoni, tratto gastrointestinale, reni, nuclei autocellulari. Alla sindrome di Sjögren ghiandole salivari, fegato, reni, tiroide auto. Al DNA del lupus eritematoso sistemico (LES), proteine ​​nucleari, antigeni di membrana Er e Tr auto. At, Classificazione CEC delle malattie autoimmuni

La patogenesi è una violazione della tolleranza del sistema immunitario ai propri organi e tessuti, il cui sviluppo è mediato da una complessa interazione: - Fattori immunogenetici (predisponenti) - Fattori immunologici - Fattori infettivi - Difetti nella regolazione neuroendocrina e ormonale

Associazione di MHC II classe II con AID L'esistenza di forme alleliche del sistema HLA ha un effetto pronunciato sulla natura della risposta immunitaria. Differenze nella sequenza amminoacidica del sistema HLA Le molecole Ag possono fornire un legame selettivo dei frammenti antigenici elaborati. Questo processo è chiamato selezione determinante.

Inoltre, gli antigeni del sistema HLA influenzano il repertorio TCR durante la maturazione del sistema immunitario, poiché sono coinvolti nella selezione dei cloni di cellule T che esprimono un particolare TCR. Questo processo determina la formazione della tolleranza agli antigeni auto-tessutali e, in determinate condizioni, la direzione della risposta immunitaria agli autoantigeni del sistema HLA.

geni meccanismo di predisposizione immunogenetica Il sistema HLA si lega selettivamente ai peptidi a. AG; espansione dei linfociti T autoreattivi; delezione dei linfociti T che controllano i geni dell'infezione che codificano per la sintesi dei linfociti T autoreattivi del TCR; ↓ la capacità di controllare l'infezione che induce i geni AIZ che codificano per la sintesi di Ig alterata presentazione AAG, difetto di anergia, alterata sintesi di AAT geni che codificano per la sintesi dei componenti del complemento clearance ridotta dei geni IR che codificano per la sintesi degli ormoni sessuali effetti immunitari degli ormoni sessuali che codificano per la sintesi delle citochine effetti immunitari di citochine. Il ruolo dei geni nella predisposizione e nello sviluppo di AISAID

Fattori eziologici nello sviluppo dell'AID (patogenesi): - rilascio di antigeni anatomicamente nascosti (MBP, TPO, Ag della camera anteriore dell'occhio e dei testicoli) - perdita di autotolleranza agli antigeni dei tessuti barriera; Il mimetismo molecolare è una teoria popolare. Alcuni virus e batteri hanno determinanti antigenici simili agli antigeni umani. La maggior parte degli AIDS sono associati a una malattia infettiva oa un patogeno specifico (diabete di tipo 1 e Coxsackievirus, spondilite anchilosante con Klebsiella, hsp 65 e RA, ecc.);

Молекулярная мимикрия между белками инфекционных возбудителей и антигенами человека Protein Residue † Sequence ‡ Human cytomegalovirus IE 2 79 P D P L G R P D E D HLA-DR molecule 60 V T E L G R P D A E Poliovirus VP 2 70 S T T K E S R G T T Acetylcholine receptor 176 T V I K E S R G T K Papilloma virus E 2 76 S L H L E S L K D S Insulin receptor 66 V Y G L E S L K D L Rabies virus glycoprotein 147 T K E S L V I I S Recettore dell'insulina 764 N K E S L V I S E Klebsiella pneumoniae nitrogenasi 186 S R Q T D R E D E HLA-B 27 molecola 70 K A Q T D R E D L Adenovirus 12 E 1 B 384 L R R G M F R P S Q C N Gliadin 206 L G Q G S F R P S Q Q N Regione costante G 466 G V E T T T P S Virus del morbillo P 3 13 L E C I R A L K Corticotropina 18 L E C I R A C K ​​​​Virus del morbillo P 3 31 E I S D N L G Q E Proteina di base della mielina 61 E I S F K L G Q

Ipertensione cross-reattiva non professionale. Induzione APC di MHC– Th 2 Th 1 IL- 4, IL- 10 inf, IL-2 T TAPC APC* AID Modi di attivazione dei linfociti T immunologicamente ignorati 1. I cambiamenti negli enzimi endosomiale portano all'espressione di epitopi criptici durante l'elaborazione. 2. Coinvolgimento di fagociti non professionali ed espressione di MHC II su di essi.

Fattori eziologici nello sviluppo dell'AID (patogenesi): - rilascio di antigeni anatomicamente nascosti (MBP, TPO, Ag della camera anteriore dell'occhio e dei testicoli) - perdita di autotolleranza agli antigeni dei tessuti barriera; - ipotesi "con ryptic - self" (basata sul fatto che gli antigeni self sono presentati nel timo in un complesso con molecole MHC e sono soggetti a selezione negativa); - l'iperproduzione locale di IFN - γ o il trauma possono indurre una risposta immunitaria contro autoantigeni latenti (espressione aberrante di MHC di classe II); Il mimetismo molecolare è una teoria popolare. Alcuni virus e batteri hanno determinanti antigenici simili agli antigeni umani. La maggior parte degli AIDS sono associati a una malattia infettiva oa un patogeno specifico (diabete di tipo 1 e virus Coxsackie, spondilite anchilosante con Klebsiella, hsp 65 e RA, ecc.); - background ormonale (fattore predisponente); - apoptosi difettosa (comparsa di auto. Ab a bcl-2, c-myc-, p 53; mutazioni Fas. R e Fas. L); - squilibrio nella produzione di Тх1/Тх2; - disturbi neuroendocrini; - disfunzione del sistema immunitario (ridotta eliminazione/apoptosi dei cloni autoreattivi negli organi centrali dell'immunogenesi)

Tn 1 Tn 2 IL-2 inf-IL-4, IL-5, IL-13, IL-10 RA diabete mellito malattie allergiche inibizione dell'infezione da HIV tiroidite autoimmune lupus eritematoso sistemico sclerodermia sistemica. Disturbi immunoregolatori nell'AIDS

1 Attivazione policlonale. Meccanismo di induzione della risposta autoimmune 2 IFN-γ Danno tissutale e sviluppo di AID 3 4 5 Sviluppo di infiammazione locale Produzione di auto. In. Cellula/organo bersaglio

Reazioni allergiche del 2° tipo (2° tipo di ipersensibilità) Reazioni immunitarie citotossiche umorali, che si basano sulla formazione di Abs alle strutture primarie o secondarie della superficie cellulare.

Malattia/Sindrome Auto. Ag Effetto di AIHA (anemia emolitica autoimmune) Rh, gruppo Ag di eritrociti distruzione di Er (fagociti C e Fc. R) AITP (porpora trombocitopenica autoimmune) Gp IIb; IIIa sanguinamento piastrinico Sindrome di Goodpasture Collagene tipo IV BMP glomerulonefrite, danno polmonare Pemfigo volgare Lesioni cutanee caderina epidermica (vesciche) Febbre reumatica acuta Ag Str. , con reazione crociata con i cardiomiociti Artrite, miocardite. Classificazione dell'AIDS in base al tipo di risposta immunitaria e ai meccanismi di danno tissutale (ipersensibilità di tipo 2)

Reazioni allergiche di 3° tipo (patologia IR) Patogenesi Il CEC inizia la sua azione patogena attraverso l'attivazione dei componenti plasmatici e l'attivazione/inattivazione dei globuli

Malattia/Sindrome Auto. Ag Effetto Lupus eritematoso sistemico (LES) DNA, istoni, ribosomi, RNA Glomerulonefrite, vasculite Artrite reumatoide (RA) RF (Ab-Ig. G) Glomerulonefrite, vasculite. Classificazione degli AID in base al tipo di risposta immunitaria e ai meccanismi di danno tissutale (ipersensibilità di tipo 3) Caratterizzati da massiccia infiltrazione linfo-macrofagica e pronunciata citolisi cellulare

Reazioni allergiche del 4° tipo (citotossicità mediata dai linfociti T) Con questo tipo di patologia entrano nella reazione specifici linfociti T sensibilizzati e Ag in forma disciolta o granulare. Il risultato è la realizzazione degli effetti citotossici delle cellule Mf e T.

Malattia/Sindrome Auto. Ag Effetto Diabete mellito insulino-dipendente (DM tipo 1) β-cellule delle isole pancreatiche Distruzione delle β-cellule Sclerosi multipla Paralisi della proteina basica della mielina. Classificazione degli AIDS in base al tipo di risposta immunitaria e ai meccanismi di danno tissutale (ipersensibilità di tipo 4)

Malattia/Sindrome Auto. Ag Effetto Malattia di Graves tireotossicosi TTGR Miastenia grave AChR Violazione della contrazione muscolare striata. Classificazione degli AIDS in base al tipo di risposta immunitaria e ai meccanismi di danno tissutale (ipersensibilità di tipo 5)

Criteri diagnostici per malattie autoimmuni Livello di evidenza Spiegazioni Livello 1: Evidenza diretta 1. Trasmissione della malattia con introduzione di siero autoreattivo - da persona a persona, - nell'esperimento AITP - un classico esempio, - tireotossicosi transplacentare, miastenia grave 2. Rilevamento di auto. AT AIHA 3. Trasmissione della malattia con l'introduzione di linfociti autoreattivi di tipo 1 DM Livello 2: evidenza indiretta 1. La possibilità di creare un modello sperimentale di AID - linee di topi NOD spontanee (determinate geneticamente), NZB - EAE indotte sperimentalmente, tiroidite, orchite AI (immunizzazione) — timectomia neonatale Evidenza di tolleranza periferica — manipolazioni genetiche, knock-out Livello 3: ulteriori prove 1. Reattività dei linfociti T all'auto. Ipertensione in vitro 2. Sesso 3. Istopatologia 4. Presenza di infezione cronica 5. Buona risposta alla terapia immunosoppressiva 6. Associazione con MHC (HLA)

Terapia AID: - Immunosoppressione (glucocorticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, ciclosporina A) - Plasmaferesi - Timectomia

AID terapeutico specifico — Vaccinazione con cellule T — MAT — Blocco del peptide MHC — Induzione della tolleranza orale — Terapia anticitochina (anti TNF-α nell'AR) — Terapia antinfiammatoria con citochine (IFN-β nella SM) — Terapia genica

Le endocrinopatie autoimmuni sono malattie autoimmuni del sistema endocrino, in cui vengono prodotte le auto. Ab o linfociti T autoselettivi che reagiscono con l'antigene delle ghiandole endocrine

come auto. L'ipertensione in queste malattie sono: recettori di membrana tessuto-specifici enzimi secreti ormoni

Malattia Organo/cellula bersaglio Auto. AG Diabete mellito di tipo 1 (DM di tipo 1, IDDM) Tiroidite autoimmune Malattia di Addison Epatite cronica attiva Paratiroidismo autoimmune Ipogonadismo β-cellule delle isole pancreatiche Epitelio tiroideo Corteccia surrenale Epatociti Ghiandole paratiroidi Testi, ovaie GAD-65, 67 ICA-512 TPO , TSHR , Tg, T 3, T 4, TSH 21-OH (21-idrossidasi) LKM-1 Ca 2+ - recettore p450 -citocromo 17 - α-idrossilasi. Le malattie autoimmuni più comuni del sistema endocrino

Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune multifattoriale complessa di natura genetica, in cui l'insulite linfocitica cronica a lungo termine porta alla distruzione delle cellule beta pancreatiche, seguita dallo sviluppo di carenza di insulina. Nei paesi dell'Europa orientale, il DM di tipo 1 è al secondo posto tra le malattie croniche dei bambini.

Fasi di distruzione delle cellule β delle isole di Langengars nel diabete di tipo 1 Età (anni) Numero di cellule β Genet. Immunolo. Clinica progressiva Predisposizione esplicita. disturbi diminuzione nel diabete insulina N livello di insulina N glucosio glucosio

Predisposizione genetica - il rischio di sviluppare il diabete di tipo 1 nei caucasici è dello 0,4% - nei bambini nati da madri malate, il rischio aumenta al 3%; da padri malati - 9%; se entrambi i genitori sono malati - 30% - Associazione con HLA-DR 3 / DR 4 (95% dei pazienti)

Nel diabete mellito, i disturbi funzionali del legame cellulare dell'immunità si verificano molto prima della manifestazione della malattia e sono causati da una rottura della tolleranza agli antigeni delle isole. Identificazione automatica. Ag è importante, perché: 1. Auto scoperte. Gli ab sono marcatori sierologici della malattia; 2. Modulazione della risposta immunitaria all'auto. L'ipertensione arteriosa è alla base del trattamento patogenetico specifico del DM

Caratteristica automatica. Ag nel diabete di tipo 1 1. GAD - 65, 67. Mm 64 k. Sì, catalizza la conversione dell'acido glutammico in acido γ-aminobutirrico. Auto At vengono rilevati nel 90% dei casi. 1. IA -2 α e IA 2 β (proteina tirosina fosfatasi), proteine ​​transmembrana appartenenti alla famiglia della tirosina fosfatasi. Auto. Gli ab vengono rilevati nel 65% dei casi. 2. ICA-512 (antigene delle cellule insulari) 3. L'insulina è l'unico antigene organo-specifico 4. Recettore dell'insulina 5. Carbossipeptidasi

Il ruolo dei fattori ambientali: L'attuazione di una predisposizione genetica al diabete di tipo 1 dipende in modo significativo dall'azione di alcuni fattori ambientali: Virus: A) agiscono citotossicamente sulle cellule β B) antigeni virali presenti sulla superficie delle cellule β con il successivo sviluppo di reazioni autoimmuni I virus C ) possono indurre la generazione di specifici linfociti T effettori che reagiscono in modo crociato con antigeni di cellule β: - vir. Coxsackie B - reagisce in modo incrociato con GAD, - vir. Rosolia - reagisce in modo incrociato con l'insulina - i retrovirus - le proteine ​​retrovirali sono super. Antigeni che stimolano la generazione di cellule T autoreattive

- Fattori nutrizionali - proteine ​​animali, zuccheri, nitrati/nitriti. Si ritiene che vi sia un sovraccarico funzionale delle cellule β, con conseguente aumento dell'espressione di Ag su queste cellule. — Ormoni sessuali — Stress

apoptosi autoreattiva TLf cell Fas. Meccanismi di danno delle cellule β: 1. Il ruolo principale è l'attività citotossica di CD 8 + Lfs diretta contro l'AH delle cellule β presentato alle cellule Th in combinazione con MHC di classe I. Esistono 2 vie indipendenti di citotossicità dei linfociti T: esocitosi di granuli contenenti perforina sulle cellule bersaglio (la perforina induce la lisi); - Attraverso Fas + Fas. L: Normalmente, le cellule pancreatiche non esprimono Fas, tuttavia, durante lo sviluppo dell'insulite, varie citochine e mediatori dell'infiammazione (IL-1; NO) regolano l'espressione. Il risultato di ciò è la distruzione delle cellule β dovuta all'apoptosi indotta da Fas. L'espressione selettiva di Fas sulle cellule α e l'assenza di Fas sulle cellule α durante l'insulite spiega il danno selettivo alle cellule β delle isole pancreatiche

Prediabete di tipo 1 diabete. Processi radicali liberi. Processi AI senza manifestazioni cliniche e autoimmunità - umorale-cellulare Fattore ambientale (virus, latte vaccino) Fattore genetico (HLA, gene TCR, gene insulina, gene NOs) Cellule DNA O 2 - NAD (ADP-ribosio) npoli-ADP -ribosio sintasi (PARS) carenza di insulina o Immunomodulazione (T-attivina, stimolazione non specifica) Terapia antiossidante (ozina aminoguan, nicotinamide) Terapia insulinica o farmaci che prevengono l'ulteriore progressione (T-attivina, antiossidanti) Allattamento o Vaccinazioni contro gli enterovirus o Vaccinazione (terapia genetica ) o Evitare i fattori scatenanti Trattamento e prevenzione del diabete di tipo 1

Immunopatologia di tipo 3 Il termine "malattia da CI" si riferisce a un gruppo di malattie risultanti dalla deposizione di CI in vari organi e tessuti, compresi i glomeruli dei reni e le pareti dei vasi sanguigni.

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia IR autoimmune sistemica caratterizzata da una varietà di manifestazioni cliniche e disturbi dell'immunità cellulare e umorale che portano all'iperproduzione di autoimmunità. AT e accompagnato da deposizione nei tessuti e nelle cellule del corpo auto patogeno. A e IK. Il tessuto connettivo è coinvolto nel processo patologico, le navi sono colpite, si sviluppano vasculite, trombosi, artrite, nefrite, disturbi neurologici, ecc. Le donne in età riproduttiva sono malate nel 90%.

Caratteristica automatica. AT auto AT frequenza di occorrenza, % auto. Anticorpi antinucleari AG (=ANF) 1 95 anti-ds multipli di AG nucleari e citoplasmatici. DNA 2 60 -83 DNA nativo a doppio filamento anti-s s. DNA 60 -70 DNA nativo a filamento singolo anti-Sm AT 3 30 -40 polipeptide che fa parte dell'RNA nucleare anti-Ro (ss. A) 4 30 -40 RNA polimerasi AT al nucleosoma 5 30 nucleosoma, collagene anticardiolipina di tipo IV 50 fosfolipidi antieritrociti AT 60 AG superfici eritrocitarie antilinfociti 70 AG superfici leucocitarie AT a componenti citoplasmatici 50 AG mitocondri, ribosomi, lisosomi RF 30 Ig. G

Eziologia e patogenesi 1. Predisposizione genetica alla malattia nel 10% dei pazienti - anche i parenti stretti si ammalano nel 50-70% dei gemelli identici, si verifica una malattia (concordanza po-l) associazione con HLA: HLA - DR 2 (associato a deficit di C 2 e C 4 .) HLA - DR 3 (associato ad anti. Ro (ss. A) AT) HLA - A 1, B 8, B 15 - 33% nel 20% dei pazienti deficit ereditario di C 2 e C 4 componenti del complemento difetto ereditario o acquisito CR 1 Fc γRIIa Il polimorfismo influenza il metabolismo dell'IC, influenzando così il decorso clinico del LES.

2. L'effetto dei virus sul corpo: a causa del linfotropismo - un effetto diretto sull'IS e una violazione del meccanismo di immunoregolazione, un'infezione virale attraverso il processo di distruzione cellulare porta al rilascio di DNA endogeno, che stimola direttamente i virus dell'autoimmunizzazione contenente DNA può causare la produzione di anticorpi contro il DNA attivazione policlonale dei linfociti B (EBV) reazione ad AG linfocitica modificata a causa di infezione virale Abs a virus contenenti DNA e RNA sono rilevati: VEB, CMV (famiglia dei virus dell'herpes) Mixo- e paramyxo-virus (trovati in campioni bioptici della pelle e dei reni, così come LF di pazienti con LES) Retrovirus (il 46% di b-x con LES ha anticorpi contro le proteine ​​​​dell'HIV, così come contro gli oncovirus, il virus della leucemia a cellule T umane )

3. Fattori ormonali e riproduttivi (alterato metabolismo degli estrogeni) 4. Violazione dei processi di immunoregolazione 5. Ruolo dell'irradiazione ultravioletta e delle reazioni dei radicali liberi nell'organismo Secondo la TEORIA DEI RADICALI LIBERI della patogenesi del LES, il difetto ereditario iniziale del LES porta ad un aumento della formazione di auto. Ipertensione da componenti nucleari dovuta alla reazione dei radicali liberi (RRR) A sostegno dell'ipotesi, l'insorgenza della malattia e l'esacerbazione del LES sono associate a fattori che aumentano il CRR endogeno: Nelle persone con ridotta clearance delle cellule apoptotiche, UV (sole) induce CRR, danneggiando i componenti del nucleo e causando altri danni cellulari al LES più comuni nelle donne in età riproduttiva che hanno livelli sierici di rame più elevati (un noto catalizzatore CPP) rispetto agli uomini. I contraccettivi orali aumentano i livelli sierici di rame, possono indurre le cellule LE ed esacerbare il LES. Nei pazienti con LES si nota l'inibizione della protezione antiossidante. Non si sa quale sia la primaria: aumento della produzione di ROS o diminuzione della protezione antiossidante determinata geneticamente. I virus, danneggiando le cellule, possono anche stimolare la formazione di ROS.

Nosologia Tecnica immunofluorescente ELISA, controelettroforesi, immunoblot SCTD: LES, RA, JRA, SJS, dermatomiosite, malattia di Sjögren Positivo (titoli elevati) AG: ds-DNA, RNP, Sm, Ro, istone (H 1, H 2 A-H 2 V, H 3, H 4), La, Scl-70, Jo-1 DM/Scl, Mi 2, amminoacile. RNA sintasi, DNA polimerasi 1, nucleosomi ANF-1 malattie associate: lupus eritematoso farmaco-indotto, lupus eritematoso cutaneo subacuto, epatite, colangiopatia, sindrome di Raynaud, epatite cronica attiva, tiroidite, orticaria, artrite post-streptococcica, malattie del tessuto connettivo indifferenziato Positivo ( titoli alti e bassi) AG: istone, vimentina, actina, nucleolare, Ro, Scl-70, centromerico, topoisomerasi 1, streptococco crociato Linfogranulomatosi, linfoma, sacoidosi Titoli bassi Non rilevato. Anticorpi antinucleari e metodi di rilevamento (Speransky A.I., Ivanova SM, 2002)

un anti-DNA-VLF PKDNA + istone Th citochine peptide (istone, DNA, nucleosoma) MHC II TCR anti. DNA AT (antiistoni, AT antinucleosomiali) Meccanismo di induzione di anti. DNA A

AIT Diabete di tipo 1 AIH colite ulcerosa miastenia grave AID pelle MS LES SDM DM SV AID organo specifico Th 2 Th 1 AID organo non specifico estrogeni basse dosi di CS

Stadi di sviluppo di malattie autoimmuni 1 - Iniziazione e. di. 2 - Sviluppo e. di. in automatico. Ag 3 - Sviluppo della malattia

MALATTIE AUTOIMMUNI

DOMANDE CHIAVE DI APPRENDIMENTO

1. Processi immunopatologici. Definizione.

2. Cambiamenti patologici nel timo che si verificano in violazione dell'immunogenesi.

3. Trasformazione accidentale del timo. Fasi. Cambiamenti morfologici.

4. Cambiamenti morfologici nel tessuto linfoide periferico che si verificano in violazione dell'immunogenesi.

5. Reazioni di ipersensibilità. Definizione. Meccanismi di sviluppo. Caratteristica morfologica.

6. Autoimmunizzazione. Definizione. Il concetto di tolleranza immunologica. Eziologia e patogenesi dell'autoimmunizzazione.

7. Malattie autoimmuni. Gruppi di malattie autoimmuni, malattie incluse in ciascuno dei gruppi.

8. Sindromi da immunodeficienza. Classificazione. Principali sindromi da immunodeficienza primaria. Caratteristiche morfologiche.

9. Sindromi da immunodeficienza secondaria. Ragioni per lo sviluppo. Patomorfologia.

10. AIDS. Eziologia. Patogenesi. Fasi di sviluppo della malattia. Cambiamenti morfologici nel corpo.

MATERIALI DI SUPPORTO CORRELATI

MICROPRODOTTI: 1. Gozzo Hashimoto (n. 23).

2. Trasformazione accidentale

MATERIALI PER IL CONTROLLO

PARTE PRATICA

Terminologia

Accidentale (dal lat. accidentis - incidente) - casuale.

L'involuzione è lo sviluppo inverso.

Ipoplasia - sottosviluppo di tessuti, organi.

L'aplasia è l'assenza congenita di un organo.

Bursa-dipendente (dal lat. Bursa - una borsa).

Timo dipendente (timo - timo).

Aiutanti dei linfociti T (da aiuto - aiuto) - aiutanti.

Cellule T killer (da killer - killer) - killer.

Soppressori dei linfociti T (dalla soppressione - soppressione) - bloccanti.

Immunopatologico vengono chiamati i processi, il cui sviluppo è associato a una violazione della funzione del tessuto immunocompetente (linfoide). La morfologia dei processi immunopatologici comprende l'espressione strutturale di disturbi dell'immunogenesi (stimolazione antigenica o immunodeficienza) e reazioni immunitarie locali che si verificano in un organismo sensibilizzato - reazioni di ipersensibilità.

La morfologia dei disturbi dell'immunogenesi può riguardare il timo e il tessuto linfoide periferico.

il timo cambia, derivanti da violazioni dell'immunogenesi, sono rappresentati dai seguenti processi:

1. aplasia;

2. ipoplasia;

3. displasia;

4. involuzione accidentale;

5. atrofia;

6. timomegalia;

7. iperplasia con follicoli linfoidi.

Aplasia, ipoplasia e displasia sono malformazioni congenite del timo e sono caratterizzate principalmente da un deficit del legame cellulare dell'immunità.

Gli ormoni timici sono assenti o prodotti in piccole quantità. La dimensione della ghiandola è solitamente ridotta (con aplasia, non c'è timo), la divisione in corticale e midollo è disturbata, il numero di linfociti è ridotto.

Involuzione accidentale caratterizzato da una diminuzione dei lobuli del timo e, di conseguenza, della massa dell'organo a causa della perdita di linfociti della zona corticale, seguita dal collasso dell'organo.

La trasformazione accidentale si verifica in varie condizioni di stress, durante la fame, l'esposizione ai raggi X, sotto l'influenza di farmaci, in particolare farmaci ormonali e citostatici. Tuttavia, il più delle volte si osserva nelle malattie infettive, nelle emoblastosi e nei tumori maligni nei bambini.

Ci sono 5 fasi principali dei cambiamenti nella ghiandola del timo (Ivanovskaya T.E., 1978).

La 1a fase corrisponde al timo inalterato di un bambino sano.

La 2a fase è caratterizzata da una diminuzione nidificata dei linfociti dallo strato corticale e dal loro attaccamento ai macrofagi, che crea l'impressione di un "cielo stellato".

La 3a fase è caratterizzata da un'ulteriore diminuzione dei linfociti dello strato corticale, che porta all'inversione degli strati - il midollo diventa più ricco di linfociti rispetto a quello corticale. C'è un'attivazione del reticoloepitelio, c'è una neoplasia di molti corpi timici.

Nella 4a fase c'è un crescente collasso dei lobuli, gli strati diventano indistinguibili, i corpi timici sono grandi, formando spesso cavità cistiche.

Nella 5a fase, i lobuli sembrano fili stretti, gli strati di tessuto connettivo sono espansi, ci sono pochi linfociti e corpi timici, molti di essi sono calcificati, che possono essere considerati atrofia acquisita.

MICROPREP "Trasformazione accidentale del timo" (colorazione con ematossilina-eosina). La divisione del timo negli strati corticale e midollare è indistinguibile a causa della perdita di leucociti nel midollo. Il collasso dei lobuli è pronunciato. I corpi timici sono fusi, formano grandi formazioni cistiche allargate contenenti un segreto proteico di colore pallido con inclusioni sferiche squamose e detriti nucleari. In alcuni punti si osserva la calcificazione dei corpi timici. I setti del tessuto connettivo sono dilatati ed edematosi.

Atrofia il timo è una causa comune di stati di immunodeficienza acquisita. È caratterizzato da una diminuzione del volume dei lobuli parenchimatici, calcificazione dei corpi di Hassall, crescita del tessuto connettivo e adiposo negli spazi perivascolari, seguita da collasso dei lobuli.

Timomegalia caratterizzato da un aumento della massa e del volume del parenchima pur mantenendo una struttura normale. Può essere congenito o acquisito. Iperplasia microscopica del tessuto linfoide. Il livello degli ormoni timici è ridotto. La morte di pazienti con timomegalia si verifica spesso per malattie infettive o allergiche infettive, i bambini possono sviluppare la sindrome della morte improvvisa.

Iperplasia con follicoli linfoidiÈ caratterizzato dalla comparsa di follicoli linfoidi nel tessuto del timo, che normalmente non si trovano.

Alterazioni del tessuto linfoide periferico con stimolazione antigenica, sono caratterizzati da una reazione macrofagica, iperplasia dei linfociti, seguita da trasformazione plasmacitica.

Con insufficienza ereditaria del tessuto linfoide periferico nella milza e nei linfonodi, vi è una diminuzione o scomparsa dei follicoli, l'assenza di uno strato corticale (zona B-dipendente) dei linfonodi, pur mantenendo lo strato pericorticale (zona T-dipendente ).

Ipersensibilità- è una risposta immunitaria patologica eccessivamente forte a un agente estraneo, che porta a danni ai tessuti del corpo.

Reazioni di ipersensibilità- Si tratta di reazioni immunitarie locali (allergiche) che si verificano in un organismo sensibilizzato.

Esistono i seguenti meccanismi:

1. Reazione anafilattica di tipo immediato (reaginico), associata a IgE. Le caratteristiche sono la velocità di sviluppo, la predominanza di alterazioni alterative e vassudative, il lento decorso dei processi riparativi.

2. Citotossicità anticorpo-dipendente.

3. Reazione degli immunocomplessi.

4. Reazione di ipersensibilità di tipo ritardato (associata all'effetto sui tessuti di linfociti e macrofagi sensibilizzati, causando citolisi).

5. Cambiamenti funzionali anticorpo-dipendenti (malattia di Graves, miastenia grave).

IPERSENSIBILITA' I (IMMEDIATA) TIPO

Meccanismo di sviluppo: la prima assunzione di un antigene (allergene) attiva il sistema immunitario, che porta alla sintesi di anticorpi - IgE (reagine), che hanno una reattività specifica contro questo antigene. Quindi vengono fissati sulla membrana superficiale dei basofili tissutali e dei basofili del sangue a causa dell'elevata affinità delle IgE per i recettori Fc. La sintesi di anticorpi in quantità sufficienti per lo sviluppo dell'ipersensibilità dura una o più settimane. Con la successiva introduzione dello stesso antigene, l'anticorpo (IgE) e l'antigene interagiscono sulla superficie dei basofili tissutali o dei basofili del sangue, causando la loro degranulazione. Dai granuli citoplasmatici dei basofili tissutali, sostanze vasoattive (istamina e vari enzimi coinvolti nella sintesi di bradichinina e leucotrieni) entrano nei tessuti, causando vasodilatazione, aumento della permeabilità vascolare e contrazione della muscolatura liscia. I basofili tissutali secernono anche fattori chemiotattici per i neutrofili e gli eosinofili; nello studio dei preparati di tessuti in cui si è verificata una reazione di ipersensibilità di tipo I, viene determinato un gran numero di eosinofili e si osserva anche un aumento del numero di eosinofili nel sangue dei pazienti. Gli eosinofili attivano sia la coagulazione del sangue che il sistema del complemento e promuovono un'ulteriore degranulazione dei basofili del sangue e dei basofili tissutali. Tuttavia, gli eosinofili secernono anche arilsolfatasi B e istaminasi, che degradano rispettivamente i leucotrieni e l'istamina; quindi indeboliscono la risposta allergica.

Violazioni derivanti da ipersensibilità di tipo I:
- manifestazioni locali L'atopia è una predisposizione innata a una risposta anormale contro determinati allergeni. Le reazioni atopiche sono diffuse e possono verificarsi in molti organi.
Il contatto della pelle con un allergene provoca arrossamento, gonfiore (a volte con formazione di vesciche [orticaria]) e prurito; in alcuni casi si sviluppa dermatite acuta o eczema. L'antigene può venire a contatto con la pelle direttamente, per iniezione (comprese le punture di insetti) o per ingestione (con allergie alimentari e farmacologiche). Quando un allergene (ad esempio polline di piante, peli di animali) viene inalato nella mucosa nasale, si verificano vasodilatazione e ipersecrezione di muco (rinite allergica). L'inalazione di allergeni (polline, polvere) porta alla contrazione della muscolatura liscia dei bronchi e all'ipersecrezione di muco, che porta all'ostruzione acuta delle vie aeree e al soffocamento (asma bronchiale allergico). L'ingestione di un allergene (p. es., noci, crostacei, granchi) provoca la contrazione dei muscoli intestinali e la secrezione di liquidi, che si manifesta con dolore addominale crampiforme e diarrea (gastroenterite allergica).
- manifestazioni sistemiche L'anafilassi è una reazione di ipersensibilità sistemica di tipo I rara ma estremamente pericolosa per la vita. L'ingresso di ammine vasoattive nel flusso sanguigno provoca la contrazione della muscolatura liscia, una vasodilatazione diffusa e un aumento della permeabilità vascolare con il rilascio di liquido dai vasi nei tessuti. L'insufficienza vascolare periferica e lo shock che ne derivano possono portare alla morte in pochi minuti (shock anafilattico). Nei casi meno gravi, un aumento della permeabilità vascolare porta all'edema allergico, che ha la manifestazione più pericolosa nella laringe, perché. può causare asfissia fatale. L'anafilassi sistemica di solito si verifica con l'iniezione di allergeni (p. es., penicillina, siero estraneo, anestetici locali, agenti radiopachi). Meno comunemente, l'anafilassi può verificarsi quando vengono ingeriti allergeni (molluschi, granchi, uova, frutti di bosco) o quando gli allergeni entrano nella pelle (punture di api e vespe). Nelle persone sensibilizzate, anche una piccola quantità di allergene può provocare lo sviluppo di anafilassi fatale (ad esempio, l'introduzione della penicillina per via intradermica (test di ipersensibilità alla penicillina)).

IPERSENSIBILITA' DI TIPO II

L'ipersensibilità di tipo II è caratterizzata da una reazione anticorpo-antigene sulla superficie di una cellula ospite che provoca la distruzione di quella cellula. L'antigene coinvolto può essere autonomo ma per qualche ragione riconosciuto come estraneo dal sistema immunitario (con conseguente malattia autoimmune). L'antigene può anche essere estrinseco e può accumularsi sulla superficie della cellula (per esempio, un farmaco può essere un aptene quando legato a una proteina della membrana cellulare e quindi stimolare una risposta immunitaria). A seguito della prima dose ("sensibilizzante") dell'antigene, avviene la sintesi di anticorpi della classe M e G con reattività specifica.Quando l'antigene viene reintrodotto, sulla superficie dell'antigene avviene la reazione antigene-anticorpo cellule che trasportano l'antigene, che porta alla loro lisi, in cui diversi meccanismi. Un anticorpo specifico, solitamente IgG o IgM, sintetizzato contro un antigene interagisce con esso sulla superficie cellulare e provoca danni alla cellula in diversi modi:

1. Citotossicità mediata dal complemento - l'attivazione della cascata del complemento porta alla formazione di un complesso di "attacco di membrana" C5b6789, che provoca la lisi della membrana cellulare.

2. Citotossicità cellulare anticorpo-dipendente - il complesso antigene-anticorpo è riconosciuto dai linfociti "nulla" non sensibilizzati (cellule NK), che distruggono la cellula.

3. Danno dipendente dall'anticorpo al tessuto connettivo: l'anticorpo può essere fissato sugli antigeni del tessuto connettivo, causando così l'infiammazione.

Le manifestazioni di una reazione di ipersensibilità di tipo II dipendono dal tipo di cellula che trasporta l'antigene. Si noti che le reazioni trasfusionali sono in realtà normali risposte immunitarie contro cellule estranee. Sono identici nel meccanismo delle reazioni di ipersensibilità di tipo II e influiscono negativamente anche sul paziente, pertanto le complicanze trasfusionali sono spesso considerate insieme ai disturbi di ipersensibilità.

IPERSENSIBILITA' DI TIPO III

L'interazione di antigene e anticorpo può portare alla formazione di immunocomplessi localmente (nel sito del danno) o generalizzati (nel flusso sanguigno). L'accumulo di immunocomplessi in varie parti del corpo attiva il complemento e provoca infiammazione acuta e necrosi.Nell'ipersensibilità di tipo III, gli immunocomplessi si accumulano nei tessuti. Ciò porta all'attivazione del complemento, che è accompagnata da danno tissutale e infiammazione acuta. Le malattie da immunocomplessi possono essere sistemiche, causate da anticorpi circolanti (p. es., malattia da siero), o locali come risultato della formazione di immunocomplessi nel sito di ingresso dell'antigene (fenomeno di Arthus).

Esistono due tipi di danno immunocomplesso:

Reazioni di tipo Arthus - Nelle reazioni di tipo Arthus, la necrosi tissutale si verifica nel sito di iniezione dell'antigene. Iniezioni ripetute dell'antigene portano all'accumulo di un gran numero di anticorpi precipitanti nel siero. La successiva somministrazione dello stesso antigene porta alla formazione di grandi complessi antigene-anticorpo, che si depositano localmente in piccoli vasi sanguigni dove attivano il complemento, a cui segue lo sviluppo di una grave reazione infiammatoria acuta locale con emorragie e necrosi. Questo fenomeno si osserva molto raramente. Si verifica nella pelle dopo la somministrazione ripetuta dell'antigene (ad esempio, durante la vaccinazione antirabbica, quando vengono effettuate iniezioni multiple del vaccino). La gravità dell'infiammazione dipende dalla dose di antigene. Si ritiene che l'ipersensibilità di tipo III sia responsabile della polmonite da ipersensibilità, una malattia polmonare che si manifesta con tosse, dispnea e febbre da 6 a 8 ore dopo l'inalazione di determinati antigeni. Se le assunzioni di antigene vengono ripetute, si verifica un'infiammazione granulomatosa cronica. L'ipersensibilità di tipo I e IV può coesistere con il tipo III.

Le reazioni di tipo malattia da siero, causate anche da danni da immunocomplessi, sono più comuni delle reazioni di tipo Arthus. Il corso delle reazioni dipende dalla dose di antigene. L'assunzione ripetuta di una grande dose di antigene, come proteine ​​sieriche estranee, farmaci, antigeni virali e altri antigeni microbici, porta alla formazione di immunocomplessi nel sangue. In presenza di antigene in eccesso, rimangono piccoli, solubili e circolano nel flusso sanguigno. Alla fine passano attraverso i pori endoteliali dei piccoli vasi e si accumulano nella loro parete, dove attivano il complemento e portano alla necrosi mediata dal complemento e all'infiammazione acuta della parete del vaso (vasculite necrotizzante). La vasculite può essere generalizzata, interessando un gran numero di organi (p. es., nella malattia da siero dovuta all'introduzione di siero estraneo o nel lupus eritematoso sistemico, una malattia autoimmune) o può interessare un singolo organo (p. es., nella glomerulonefrite poststreptococcica). Il danno immunocomplesso può verificarsi in molte malattie. In alcuni di questi, tra cui la malattia da siero, il lupus eritematoso sistemico e la glomerulonefrite post-streptococcica, il danno da immunocomplessi è responsabile delle principali manifestazioni cliniche della malattia. In altri, come l'epatite B, l'endocardite infettiva, la malaria e alcuni tipi di cancro, la vasculite da immunocomplessi si presenta come complicanza della malattia.

Patologia	Causa	Fonte di antigene
I polmoni del contadino	polvere di fieno	Micropolispora faeni
Bagasso	polvere di zucchero	Actinomiceti termofili
Polmonite da condizionatori d'aria	Umidificatori e condizionatori	Actinomiceti termofili
Polmonite da mogano, acero, cedro	Polvere di corteccia, segatura	attinomiceti termofili, Criptostroma corticale, segatura
Polmoni di un raccoglitore di funghi	funghi, compost	Actinomiceti termofili
Polmoni di casari	polvere di formaggio	Penicillium casei
Birrai leggeri	Polvere di birra (lievito)	Aspergillus clavatus
Polmoni di un allevatore di pollame	Secrezioni e siero di uccelli	Proteine ​​del siero di uccelli
Polmoni enzimatici	Detergenti enzimatici	Alcalase derivato da Bacillus subtilis
Polmonite da ipersensibilità farmaco-indotta	Medicinali, materiali industriali	Nitrofurantoina, cromolyn, idroclorotiazide, ecc.
I polmoni dell'addetto al bagno	Vapore contaminato in bagni, saune	Aspergillus pullulans

IPERSENSIBILITA' IV (LENTA) TIPO

A differenza di altre reazioni di ipersensibilità, l'ipersensibilità di tipo ritardato coinvolge le cellule piuttosto che gli anticorpi. Questo tipo è mediato da linfociti T sensibilizzati, che esibiscono direttamente citotossicità o secernono linfochine. Le reazioni di ipersensibilità di tipo IV di solito si verificano da 24 a 72 ore dopo la somministrazione dell'antigene a una persona sensibilizzata, il che distingue questo tipo dall'ipersensibilità di tipo I, che spesso si sviluppa in pochi minuti. L'esame istologico dei tessuti in cui si verifica una reazione di ipersensibilità di tipo IV rivela necrosi cellulare e marcata infiltrazione linfocitaria. La citotossicità diretta dei linfociti T gioca un ruolo importante nella dermatite da contatto, nella risposta contro le cellule tumorali, le cellule infettate da virus, le cellule trapiantate che portano antigeni estranei e in alcune malattie autoimmuni.
Anche l'ipersensibilità dei linfociti T dovuta all'azione di varie linfochine gioca un ruolo nel infiammazione granulomatosa, la cui causa è la persistenza intracellulare dell'antigene, che per qualche motivo non viene distrutto dai macrofagi. La stimolazione prolungata delle citochine dei macrofagi porta alla fusione di questi ultimi e alla formazione di cellule giganti. La velocità di sviluppo della reazione è di circa 2 settimane.

La manifestazione di questo tipo di ipersensibilità è alla base dei test cutanei utilizzati nella diagnosi di queste infezioni (test della tubercolina, della lepromina, dell'istoplasmina e della coccidioidina). In questi test, gli antigeni microbici o fungini inattivati ​​vengono iniettati per via intradermica. Con una reazione positiva, dopo 24-72 ore, si sviluppa un'infiammazione granulomatosa nel sito di iniezione, che si manifesta sotto forma di formazione di papule. Un test positivo indica la presenza di un'ipersensibilità ritardata all'antigene iniettato ed è la prova che l'organismo ha precedentemente incontrato l'antigene.

IPERSENSIBILITA' DI TIPO V

Gli anticorpi sono in grado di modificare l'attività funzionale dei recettori se i recettori sono antigeni. Con la formazione di anticorpi (IgG) che si legano ai recettori del TSH sulle cellule epiteliali follicolari della tiroide, si sviluppa la malattia di Graves (ipertiroidismo primario). Questa interazione porta alla stimolazione dell'enzima adenilato ciclasi, che porta ad un aumento dei livelli di cAMP e alla secrezione di una maggiore quantità di ormoni tiroidei. Gli anticorpi inibitori svolgono un ruolo chiave nella miastenia grave ( miastenia grave) - una malattia caratterizzata da una ridotta trasmissione neuromuscolare e dall'insorgenza di debolezza muscolare. La malattia è causata da anticorpi (IgG) diretti contro i recettori dell'acetilcolina sulla piastra terminale del motore. Gli anticorpi competono con l'acetilcolina per il sito di legame sul recettore, bloccando così la trasmissione dell'impulso nervoso.
Il meccanismo di inibizione è anche alla base dell'anemia perniciosa, in cui gli anticorpi si legano al fattore intrinseco e inibiscono l'assorbimento della vitamina B 12 .

CAMBIAMENTI MORFOLOGICI NEGLI ORGANI CON IPERSENSIBILITA'

Morfologicamente, durante la stimolazione antigenica (sensibilizzazione) del corpo, i cambiamenti più pronunciati si osservano nei linfonodi, principalmente quelli regionali al sito di ingresso dell'antigene. I linfonodi sono ingrossati, pletorici. Con i tipi I-III di ipersensibilità, si rileva un'abbondanza di plasmablasti e plasmacellule nei centri luminosi dei follicoli corticali e nei filamenti carnosi del midollo. Il numero di linfociti T è ridotto. Nei seni c'è un gran numero di macrofagi. Il grado di trasformazione macrofago-plasmacitica del tessuto linfoide riflette l'intensità dell'immunogenesi e, soprattutto, il livello di produzione di anticorpi (immunoglobuline) da parte delle cellule plasmocitiche. Se, in risposta alla stimolazione antigenica, si sviluppano reazioni immunitarie prevalentemente cellulari (ipersensibilità di tipo IV), allora nei linfonodi della zona paracorticale proliferano principalmente linfociti sensibilizzati e non plasmablasti e plasmacellule. In questo caso si verifica l'espansione delle zone dipendenti dalla T. La milza si allarga, diventa pletorica. Con i tipi I-III di ipersensibilità, sull'incisione sono chiaramente visibili grandi follicoli grigio-rosati nettamente ingranditi. Microscopicamente, c'è iperplasia e plasmatizzazione della polpa rossa, abbondanza di macrofagi. Nella polpa bianca, soprattutto lungo la periferia dei follicoli, sono presenti anche molti plasmablasti e plasmacellule. Nell'ipersensibilità di tipo IV, la ristrutturazione morfologica è simile ai cambiamenti osservati nei linfonodi nelle zone T.
Inoltre, negli organi e nei tessuti in cui si sviluppa una reazione di ipersensibilità di tipo immediato - GNT (tipi I, II, III), c'è un'infiammazione immunitaria acuta. È caratterizzato dalla velocità di sviluppo, dalla predominanza di cambiamenti alterativi ed essudativi. Cambiamenti alternativi sotto forma di mucoide, gonfiore fibrinoide e necrosi fibrinoide si osservano nella sostanza fondamentale e nelle strutture fibrose del tessuto connettivo. Al centro dell'infiammazione immunitaria, viene espressa la plasmorragia, vengono rilevati fibrina, neutrofili ed eritrociti. Nell'ipersensibilità di tipo IV (reazione di ipersensibilità di tipo ritardato - DTH), l'infiltrazione di linfociti e macrofagi (linfociti e macrofagi sensibilizzati) al centro del conflitto immunitario è un'espressione di infiammazione immunitaria cronica. Per dimostrare che i cambiamenti morfologici appartengono alla risposta immunitaria, è necessario utilizzare un metodo immunoistochimico; in alcuni casi, l'esame al microscopio elettronico può aiutare.

MALATTIE AUTOIMMUNI.

Il sistema immunitario riconosce gli antigeni propri del corpo come antigeni "propri" e non reagisce ad essi (tolleranza naturale). Le malattie autoimmuni si verificano quando questa tolleranza naturale viene interrotta, portando a una risposta immunitaria contro gli antigeni del sé.
La tolleranza naturale agli antigeni si verifica quando il sistema immunitario incontra un antigene nel periodo embrionale della vita. Distinguere tra tolleranza centrale e periferica. La tolleranza centrale è una selezione negativa dei linfociti T e B autoreattivi negli organi centrali del sistema immunitario, ad es. nel timo e nel midollo osseo (delezione clonale). Tolleranza periferica - a livello degli organi periferici dell'immunogenesi, viene effettuata mediante l'inattivazione clonale delle cellule T mature e l'effetto soppressivo dei T helper. L'autoimmunizzazione è una rottura della tolleranza naturale seguita da una specifica risposta umorale e/o cellulare contro gli antigeni del corpo. Il danno cellulare nelle malattie autoimmuni è causato dall'ipersensibilità sia umorale che cellulare (tipi II, III e IV). Esistono diversi meccanismi attraverso i quali si sviluppano le malattie autoimmuni.

Meccanismi di sviluppo delle malattie autoimmuni

Meccanismi	Antigeni coinvolti nella patogenesi	Ragioni per lo sviluppo	Malattie autoimmuni
Esposizione al sistema immunitario di antigeni latenti	tireoglobulina (?)	Normalmente, la tireoglobulina è nascosta nei follicoli della tiroide.	Tiroidite di Hashimoto
Proteine ​​del cristallino	Il cristallino non ha vasi, normalmente le proteine ​​sono nascoste dal sistema immunitario	Oftalmite simpatica
antigeni spermatici	Gli antigeni sorgono nella vita postnatale	Infertilità (negli uomini)
Danno agli autoantigeni	Farmaci, infezioni virali e di altro tipo	Attaccamento di apteni, distruzione parziale	Anemia emolitica, ? lupus eritematoso sistemico, ? malattie reumatiche
Diminuzione della concentrazione di anticorpi soppressori	molti tipi	Deficit di cellule B; Agammaglobulinemia congenita di Bruton	molti tipi
Ridurre il numero di T-soppressori	molti tipi	Deficit di cellule T, infezioni post-virali	Raramente osservato
Attivazione di cloni linfocitari soppressi	virus di Epstein-Barr; ? altri virus	Stimolazione dei linfociti B	? Artrite reumatoide
L'emergere di cloni "proibiti".	molti tipi	Trasformazione tumorale dei linfociti; linfoma maligno e leucemia linfocitica	Anemia emolitica, trombocitopenia
Immunità crociata agli antigeni esterni e auto	Anticorpi antistreptococcici e antigeni miocardici	Gli anticorpi contro gli antigeni esterni agiscono sugli antigeni del sé	Malattie reumatiche
Anomalie nei geni della risposta immunitaria (antigeni Ir)	tipi diversi	Perdita di controllo sulla risposta immunitaria per mancanza di antigeni Ir	Molti tipi 1

1 I geni della risposta immunitaria (antigeni Ir) sono strettamente correlati agli antigeni HLA. Nelle malattie autoimmuni, in cui si osserva un danno agli antigeni Ir, viene determinato un aumento della prevalenza di alcuni tipi di HLA.

Nella patogenesi delle malattie autoimmuni si distinguono i seguenti fattori:

1. Predisposizione:

geni del sistema HLA;

Sfondo ormonale associato al sesso;

Caratteristiche genetiche condizionate delle cellule degli organi bersaglio.

2. Iniziatori:

Infezioni virali e batteriche;

Influenze fisiche e chimiche.

3. Contributo:

Diminuzione dell'attività soppressore dei linfociti T e degli anticorpi anti-idiotipici.

Informazioni simili.

La presenza di autoanticorpi o cellule autospecifiche non è sufficiente per lo sviluppo di un processo autoimmune.

Negli animali normali, né l'introduzione di proteine ​​autologhe (senza potenziatori della risposta immunitaria) né il rilascio di autoantigeni in circolazione dai tessuti danneggiati servono come evento scatenante per lo sviluppo di patologie autoimmuni.
^

Fattori che predispongono ai processi autoimmuni

Il fattore ereditario gioca un ruolo significativo nello sviluppo di malattie autoimmuni. Nella famiglia immediata dei pazienti, anche in caso di assenza della malattia, si riscontra un aumento del livello di autoanticorpi. Le malattie familiari sono più spesso organo-specifiche e non solo la predisposizione viene ereditata, ma anche il bersaglio (organo).

Spesso la predisposizione genetica è legata ai geni MHC. Con l'organo specifico, gli antigeni B8, DR3 hanno maggiori probabilità di essere determinati.

La predisposizione o resistenza allo sviluppo del diabete insulino-dipendente determina la differenza di un residuo in posizione 57 della molecola HLA-DQ (resistenza dovuta alla presenza di un residuo di acido aspartico, predisposizione - residui di valina, serina o alanina).

Tra i fattori non genetici, giocano un ruolo il sesso (di norma, queste malattie si sviluppano più spesso nelle donne) e l'età (la probabilità di sviluppare la malattia aumenta con l'età).
^

Meccanismi per l'attivazione dei processi autoimmuni

1. Violazione dell'isolamento di organi e tessuti "immunologicamente privilegiati". : Questi includono:

• 
  sistema nervoso centrale,
• 
  ambiente interno dell'occhio
• 
  parti interne dei testicoli,
• 
  follicoli tiroidei, ecc.

Normalmente, questi organi non ricevono segnali immunologicamente significativi. Quando gli antigeni appropriati (proteina di base della mielina, tireoglobulina, cristallina, ecc.) entrano negli organi linfoidi, può svilupparsi un processo autoimmune. Ad esempio, una lesione autoimmune di organi accoppiati con danno iniziale (di solito con trauma) di uno di essi:

• 
  "oftalmia simpatica" (coinvolgimento della patologia di un occhio sano con lo sviluppo di un processo infiammatorio in un occhio ferito),
• 
  lesioni di entrambi i testicoli nell'orchite autoimmune iniziata da un trauma a uno di essi.

Tuttavia, non è sempre possibile causare un processo autoimmune semplicemente introducendo un autoantigene. L'encefalomielite allergica sperimentale può essere ottenuta solo immunizzando gli animali con la proteina basica della mielina nell'adiuvante di Freund completo. Un adiuvante è necessario per abilitare la risposta mediata dalle cellule di tipo CD4+ Th1.

Pertanto, per l'induzione di un processo autoimmune, è necessaria una combinazione:

• 
  immunizzazione con un antigene "barriera",
• 
  effetti sul sistema immunitario, causando iperattivazione delle cellule Th1.

Dopo aver superato le barriere, il legame umorale della reazione immunitaria funziona senza intralci: gli autoanticorpi indotti a seguito di una lesione in un occhio “trovano” l'altro occhio senza incontrare ostacoli.

Nel caso della natura cellulare della lesione, la situazione è diversa, poiché le parti del corpo immunologicamente "privilegiate" sono rivestite da cellule che esprimono il ligando Fas, che le protegge dall'attacco dei linfociti T citotossici armati del recettore Fas.

2.Le cellule somatiche diventano presentanti l'antigene.

Normalmente, le cellule del corpo (ad eccezione di quelle che presentano l'antigene) non esprimono molecole MHC di classe II e non sono riconosciute dai T-helper. Se le cellule di alcuni organi iniziano a esprimere queste molecole, diventano un potenziale bersaglio per il proprio sistema immunitario.

Esempi di malattie associate a questo meccanismo includono il diabete mellito insulino-dipendente, la tireotossicosi e l'epatite autoimmune.

Le ragioni dell'insolita espressione delle molecole MHC di classe II sono sconosciute. L'aumentata espressione di queste molecole e la loro comparsa in luoghi insoliti può causare l'interferone-.

SE è il prodotto principale delle cellule Th1, il che potrebbe spiegare la capacità dell'adiuvante di Freund completo di indurre processi autoimmuni. In tutti i casi di tali malattie viene indotto un processo autoimmune del tipo cellulare.

3. mimetismo antigenico.

I batteri hanno determinanti antigenici che reagiscono in modo incrociato con gli antigeni normali. Normalmente, i cloni autoreattivi non innescati non vengono attivati, perché sugli APC professionali gli autoantigeni sono presenti in basse concentrazioni e sugli APC non professionali non ci sono molecole costimolatorie. La comparsa di un antigene batterico cross-reattivo in grandi quantità porterà i cloni autoreattivi in ​​uno stato attivo.

È possibile anche un altro meccanismo. Normalmente, i linfociti B autoreattivi non producono anticorpi, poiché sono privati ​​dell'aiuto del T-helper. Ma come APC, un linfocita B cattura un antigene batterico che reagisce in modo incrociato, lo scinde in frammenti, presenta questi frammenti e tra questi potrebbe essercene uno estraneo, a cui risponderanno i linfociti T. Di conseguenza, i T-helper non autoreattivi iniziano ad aiutare i linfociti B autoreattivi.

antigene immunodominante streptococchi di gruppo Aè la -D-N-acetilglucosamina. Lo stesso zucchero determina la specificità della molecola di cheratina sulle cellule epiteliali. L'infezione da streptococchi di gruppo A può portare alla formazione di anticorpi che possono reagire con le cellule epiteliali e danneggiarle. Fortunatamente, nella maggior parte dei casi, le molecole di cheratina sono inaccessibili all'azione degli anticorpi antistreptococcici, poiché sono mascherate dall'acido sialico.

1. 
   Anticorpi per polisaccaride pneumococcico cross-reazione con alcuni antigeni tissutali del cuore e dei reni.
2. 
   Gli anticorpi trovati nella colite ulcerosa interagiscono con alcuni ceppi E.coli.
3. 
   Il danno autoimmune al muscolo cardiaco nella malattia di Chagas è associato all'induzione di anticorpi cross-reattivi Tripanosoma cruzi.
4. 
   Nella spondilite anchilosante, cross-reattività tra i componenti cellulari Clebsiela e la molecola HLA-B27.
5. 
   Gli epitopi comuni si trovano nel recettore del TSH e Yersinia.

4. Modifica della struttura delle proteine ​​proprie dell'organismo.

L'attaccamento degli apteni porta alla formazione di epitopi, che includono, oltre all'aptene, una parte della molecola proteica. Nel caso del riconoscimento incrociato di epitopi autologhi normali da parte dei recettori dei linfociti T e B, si sviluppa una reazione autoimmune.

La -metil-DOPA induce anemia emolitica autoimmune, in cui le molecole dell'antigene D (Rh) diventano il bersaglio degli anticorpi.

La penicillina e la procainamide causano un'autoaggressione sistemica fino alla sindrome del lupus.

L'isoniazide può causare la formazione di anticorpi antinucleari con manifestazioni cliniche sotto forma di poliartrite.

Agonisti -adrenergici - stato asmatico.

Tuttavia, non ci sono prove evidenti di una relazione diretta tra l'induzione di un processo autoimmune e la modifica degli autoantigeni.

5. Violazione del processo di selezione negativa.

La violazione del processo di selezione negativa nel timo o nella periferia può portare all'eliminazione incompleta dei cloni autoimmuni. La ragione di ciò potrebbe essere l'insufficienza funzionale delle cellule dendritiche che eliminano i cloni autoimmuni.

I topi con mutazioni nei geni che determinano il recettore Fas e il ligando Fas sviluppano la sindrome del lupus con vasculite, accumulo di autoanticorpi e danno renale. Ovviamente, a causa del blocco dell'apoptosi Fas-dipendente, non c'è abbattimento di cloni autoreattivi sia nel timo che nella periferia.

Nel lupus eritematoso sistemico, il meccanismo dell'apoptosi non è disturbato, ma può essere soppresso a causa dell'accumulo nei fluidi tissutali della forma solubile del recettore Fas sintetizzato dalle cellule attivate.

6. Aumento dell'attività del CD5 + -cellule B1.

Nei topi che portano la mutazione me (falena mangiata - falena mangiata), vi è un aumento del contenuto di cellule B1, un aumento della loro produzione di autoanticorpi IgM contro il DNA, antigeni di granulociti e altre cellule autologhe e, di conseguenza, lo sviluppo di una patologia autoimmune fatale.

Il meccanismo di sviluppo di una lesione (spesso sistemica) può essere rappresentato come segue: le cellule B1 producono una piccola quantità di autoanticorpi. Gli autoanticorpi, interagendo con gli antigeni, formano immunocomplessi. Questi complessi vengono assorbiti dai macrofagi, scissi e vengono presentati frammenti contenenti idiotipi di anticorpi. I linfociti T autoreattivi si attivano e iniziano ad aiutare i linfociti B a produrre autoanticorpi.

7. Attivazione diretta dei linfociti B autoreattivi .

Il virus di Epstein-Barr e i lipopolisaccaridi dell'involucro batterico sono in grado di attivare i linfociti B autoreattivi non eliminati senza l'aiuto dei linfociti T (ma il titolo anticorpale è basso e l'affinità è bassa).
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Meccanismi immunologici delle lesioni autoimmuni

I processi autoimmuni di tipo umorale sono caratterizzati dall'accumulo di autoanticorpi, prevalentemente di classe IgG. Gli autoanticorpi sono coinvolti nelle seguenti risposte immunitarie:

• 
  citotossicità anticorpo-dipendente - ipersensibilità di tipo II (anemia emolitica e altre lesioni autoimmuni dei globuli),
• 
  immunocomplesso - ipersensibilità di tipo III (lupus eritematoso sistemico),
• 
  stimolante (autoanticorpi contro i recettori del TSH nella tireotossicosi).

L'azione degli autoanticorpi si realizza collegando complemento (citolisi dipendente dal complemento), macrofagi (opsonizzazione), natural killer (citolisi cellulo-mediata anticorpo-dipendente), nonché attivando segnali attivanti attraverso il recettore bersaglio degli autoanticorpi.

I processi autoimmuni di tipo cellulare, di regola, sono più gravi e meno sensibili agli effetti terapeutici.

Le principali varianti dei meccanismi cellulari del danno autoimmune sono citotossico - citolisi mediata da cellule CD8 + (diabete mellito insulino-dipendente), nonché DTH - distruzione da parte dei macrofagi (Th1 attivato) e dei loro prodotti, seguita dalla formazione di un focus di infiammazione immunitaria cronica (sclerosi multipla e artrite reumatoide).

Con un meccanismo citotossico di danno, le conseguenze più localizzate, meno distruttive, sono associate all'unicità delle cellule colpite (diabete mellito). Con lo sviluppo della terapia ormonale sostitutiva, nella patologia sono coinvolti array di tessuti significativi, il danno è più pronunciato.
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Principali tipi di malattie autoimmuni

Criteri che determinano la natura autoimmune delle malattie

(secondo E. Vitebsky).

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  dovrebbero essere rilevati gli anticorpi;
• 
  l'antigene con cui reagiscono può essere identificato e isolato;
• 
  è possibile indurre anticorpi contro l'autoantigene negli animali da esperimento e, in questo caso, sviluppare una malattia con sintomi corrispondenti.

Le manifestazioni delle malattie autoimmuni dipendono dai meccanismi immunitari dominanti. Questa può essere principalmente una reazione associata alla produzione di anticorpi, citochine o alla formazione di cellule citotossiche. In molti modi, il quadro clinico della malattia è determinato dalla natura dell'autoantigene. Con la sua specificità d'organo, l'organo corrispondente diventa il bersaglio della lesione. Con l'ampia prevalenza di autoantigene nel corpo, si sviluppa un processo sistemico.

A causa della costante persistenza dell'autoantigene (è un normale componente delle cellule), le malattie autoimmuni hanno sempre un carattere protratto con segni di automantenimento. La malattia è soggetta ai modelli di sviluppo delle risposte immunitarie. Pertanto, i fattori che sopprimono la risposta immunitaria hanno un effetto terapeutico e gli immunostimolanti supportano il processo patologico.

Differenze tra malattie autoimmuni sistemiche e organo-specifiche.

Caratteristiche	Malattie
	organo-specifico	Sistemico
Concentrazioni disponibili di autoantigeni	Di solito basso	Alto
Autoanticorpi	Specifico dell'organo	non organo-specifico
Tipo di immunopatologia	IV (insieme a II)	III (insieme a II)
organi bersaglio	Tiroide, stomaco, ghiandole surrenali, pancreas (combinazioni)	Lesioni combinate della pelle, dei reni, delle articolazioni e dei muscoli.
Fondamenti di terapia	Impatto sul metabolismo	Soppressione dell'infiammazione e sintesi di anticorpi
Rinascita maligna	cellule dell'organo bersaglio	Linfociti
Simulazione sperimentale	Introduzione dell'autoantigene nell'adiuvante di Freund completo	Spontaneamente in animali di determinati genotipi.

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Le malattie autoimmuni più significative

Patologia	Tipo di immunopatologia	autoantigene	Frizione con HLA (rischio relativo)
Tiroidite di Hashimoto	IV, II	tireoglobulina	DR5 (3.2)
Mixedema	II(?)	Antigene colloidale CA2, microsomi e antigeni di membrana
Tireotossicosi	II, IV	Recettore del TSH (variante stimolata)	DR3 (3.7)
anemia perniciosa	II	Il fattore intrinseco del castello,
Gastrite atrofica autoimmune	II, IV	antigene microsomiale delle cellule parietali gastriche
morbo di Addison	II, IV		DR3,B8 (6)
menopausa precoce	II
diabete mellito insulino-dipendente	IV	Antigene β-cellulare (decarbossilasi dell'acido glutammico?)	DQ2.8
La sindrome di Goodpasture	II	Tipo di collagene IV	DR2 (15.9)
grave miastenia grave	II	Catena α del recettore dell'acetilcolina	DR3 (2.5)
infertilità maschile	II
Pemfigo volgare	II(?)	caderina epidermica	DR4 (14.4)
Oftalmia simpatica	II(?)	Antigene del tratto uveale
Uveite anteriore acuta	II(?)	antigene del cristallino	B27 (10.0)
Sclerosi multipla	IV	Proteina di base della mielina (?)	DR2 (4.8)
Anemia emolitica autoimmune	II	I-antigene del sistema Rh
Porpora trombocitopenica idiopatica	II	Integrina gpIIb:IIIa
Leucopenia idiopatica	II
Cirrosi biliare primitiva del fegato	IV, II	Antigene mitocondriale degli epatociti
Ore attive epatite (in assenza di HbsAg)	IV, II
Colite ulcerosa	IV, II	Lipopolisaccaride batterico associato alle cellule della mucosa del colon
Sindrome di Sjogren	IV, III	Antigeni dell'epitelio delle ghiandole salivari, cellule tiroidee, antigeni di nuclei e mitocondri
Artrite reumatoide	IV, II, III	Antigene della cavità sinoviale (proteina da shock termico?), IgG, collagene, antigene nucleare RANA, MHC di classe II	DR4, B8 (6.2)
sclerodermia	III, IV	Antigeni nucleari, IgG
Dermatomiosite	III, IV	Stesso
Lupus eritematoso discoide	III, IV	Stesso
Lupus eritematoso sistemico	III, IV	DNA, istoni, ribosomi, ribonucleoproteine, cardiolipina	DR3 (5.8)

Tipicamente, le malattie autoimmuni che si trovano alla stessa estremità dello spettro si verificano spesso insieme. Malattie di diverse regioni sono combinate tra loro relativamente raramente.

Lesioni autoimmuni della tiroide.

• 
  tiroidite di hashimoto,
• 
  mixedema primario,
• 
  tireotossicosi (malattia di Graves o morbo di Graves).

Tutti, di regola, sono accompagnati da un aumento della ghiandola tiroidea - gozzo. Gli autoanticorpi nella tiroidite e nel mixedema di Hashimoto inibiscono la produzione e la secrezione di ormoni e sono quindi accompagnati da ipotiroidismo. L'ipertrofia ghiandolare è associata ad un aumento delle dimensioni delle cellule.

Nella tireotossicosi, i recettori di membrana delle cellule per l'ormone stimolante la tiroide fungono da autoantigene. Interazione con autoanticorpi stimola cellule, con conseguente ipertiroidismo.

diabete mellito insulino-dipendente (diabete mellito di tipo I)

Il principale meccanismo del danno immunitario è cellulare, dovuto all'attività dei linfociti CD8+ citotossici.

La natura dell'autoantigene non è esattamente chiara. I principali "candidati" per il loro ruolo sono la decarbossilasi dell'acido glutammico intracellulare e la proteina p40. Vengono rilevati anche autoanticorpi contro l'insulina, ma il loro ruolo nella patogenesi è controverso.

Miastenia grave grave (miastenia grave)

La malattia è causata dall'accumulo di autoanticorpi che interagiscono con i recettori dell'acetilcolina e competono con l'acetilcolina.

Ciò porta a una ridotta trasmissione dell'impulso nervoso ai muscoli e alla debolezza muscolare fino alla rottura del diaframma.

Spesso associato alla patologia del timo:

• 
  ipertrofia con formazione di follicoli nella parte midollare,
• 
  sviluppo del timoma,
• 
  meno spesso atrofia del timo.

Sclerosi multipla (sclerosi multipla)

Possibile eziologia virale. Il danno è causato da cellule CD4+ di tipo Th1. L'autoantigene nella sclerosi multipla non è stato stabilito con precisione. Forse ce ne sono molti e tra questi c'è una proteina di base della mielina. Modello sperimentale - encefalomielite autoimmune causata dall'introduzione della proteina basica della mielina nell'adiuvante di Freund completo.

Artrite reumatoide

Le cellule CD4+ di tipo Th1 sono il principale fattore di lesione. Varie sostanze possono fungere da autoantigeni, in particolare RANA - "antigene nucleare dell'artrite reumatoide".

Nell'artrite reumatoide, la glicosilazione delle IgG è compromessa (non ci sono residui terminali di D-galattosio), che provoca un cambiamento nella conformazione della molecola nella regione dei domini C H 2. Vengono rilevati anticorpi contro IgG (classe IgM - fattore reumatoide), collagene, istone, DNA, componenti del citoscheletro.

Come risultato dell'interazione degli autoantigeni con gli anticorpi, si formano immunocomplessi e si depositano nell'endotelio vascolare, comprese le articolazioni. Gli immunocomplessi avviano l'infiammazione locale nella cavità articolare. I macrofagi sono coinvolti in questo processo. I fattori prodotti dai macrofagi causano iperplasia sinoviale e danno cartilagineo.Anche le cellule sinoviali vengono attivate e producono citochine che supportano l'infiammazione.

Lupus eritematoso sistemico

L'eziologia non è stata stabilita. Sia i meccanismi umorali che quelli dei linfociti T sono coinvolti nella formazione della patologia.

Gli autoantigeni sono:

• 
  DNA (compresi gli anticorpi a doppio filamento, per i quali normalmente non è possibile ottenere; uno dei principali test diagnostici per il lupus sistemico si basa sulla loro rilevazione), RNA, nucleoproteine, istoni,
• 
  cardiolipina, collagene, componenti del citoscheletro,
• 
  antigeni solubili del citoplasma delle cellule (Ro, La),
• 
  antigeni di membrana dei globuli (compresi i linfociti).

La base della malattia è una lesione sistemica del tessuto connettivo circolante e formata in situ immunocomplessi, attivazione del sistema del complemento, neutrofili e macrofagi con deposizione di collagene e vasculite.

Quasi tutti gli organi sono coinvolti nel processo patologico, ma, di regola, il danno renale è fatale. Molte manifestazioni tipiche dell'immunopatologia possono essere associate alla deposizione di immunocomplessi ( malattia da immunocomplessi).

Malattie del sistema sanguigno.

• 
  anemia emolitica autoimmune,
• 
  porpora trombocitopenica idiopatica,
• 
  leucopenia idiopatica.

L'oggetto di un attacco autoimmune sono le cellule del sangue. Nella patogenesi, il ruolo principale appartiene ai fattori umorali dell'autoimmunità. Con l'anemia, gli anticorpi fissi vengono spesso determinati sulla superficie degli eritrociti, che di per sé non causano agglutinazione o lisi, ma si "manifestano" quando vengono aggiunti anticorpi contro le immunoglobuline (test di Coombs indiretto).

Gli anticorpi antieritrociti si dividono in:

• 
  termico - appartengono alle IgG e causano prevalentemente emolisi extravascolare a causa dell'azione FcR-dipendente dei macrofagi o delle cellule NK,
• 
  freddo - appartengono alle IgM, mostrano il loro effetto quando la temperatura corporea in periferia scende a 30-32 ° C (sono noti autoanticorpi naturali del freddo specifici per la sostanza dei gruppi sanguigni I).

SINDROME DA AUTOIMMUNIZZAZIONE E IMMUNODEFICIENZA

Autoimmunizzazione - un processo patologico, che si basa sullo sviluppo di reazioni immunitarie agli antigeni dei tessuti del corpo.

Lo sviluppo di una reazione immunitaria contro gli autoantigeni è la causa di alcune malattie umane, sebbene gli autoanticorpi possano essere trovati nel siero del sangue o nei tessuti di molte persone sane, specialmente nella fascia di età più avanzata. Gli anticorpi innocui si formano dopo il danno tissutale e svolgono un ruolo fisiologico nella rimozione dei prodotti della distruzione. Inoltre, è necessaria una normale risposta immunitaria per il riconoscimento degli antigeni di autoistocompatibilità. Malattie autoimmuni - un gruppo di malattie, che si basano sullo sviluppo di reazioni immunitarie ai tessuti del corpo.

Ci sono tre segni principali di malattie autoimmuni:

▲ la presenza di una reazione autoimmune;

▲ la presenza di dati clinici e sperimentali che tale reazione al danno tissutale non è secondaria, ma ha primaria importanza patogenetica;

▲ l'assenza di altre cause specifiche della malattia.

Naturalmente, questi segni si osservano solo in alcune malattie, ad esempio nel lupus eritematoso sistemico.

Ci sono malattie autoimmuni in cui gli autoanticorpi sono diretti contro un singolo organo o tessuto, quindi questo organo o tessuto è colpito. Ad esempio, nella tiroidite di Hashimoto, gli anticorpi sono assolutamente specifici per la tiroide. Allo stesso tempo, sono possibili malattie con formazione di vari anticorpi, che portano a danni multipli d'organo. Quindi, nel lupus eritematoso sistemico, gli autoanticorpi reagiscono con le parti costituenti dei nuclei di varie cellule, nella sindrome di Goodpasture, gli anticorpi contro la membrana basale dei polmoni e dei reni (reazione incrociata) causano danni solo a questi organi. Ovviamente, l'autoimmunità implica una perdita di autotolleranza.

La patogenesi dell'autoimmunizzazione sembra coinvolgere fattori immunologici, genetici e virali che interagiscono attraverso meccanismi complessi ancora poco conosciuti. I più probabili sono i seguenti.

1. Bypass della tolleranza delle cellule T-helper. La tolleranza all'autoantigene è spesso dovuta alla delezione clonale o all'anergia di specifici linfociti T in presenza di linfociti B aptenici specifici completamente competenti. Tuttavia, la tolleranza può essere infranta da uno di due meccanismi.

mimetismo molecolare. Alcuni agenti infettivi reagiscono in modo incrociato con i tessuti umani attraverso i loro determinanti aptenici. I microrganismi possono suscitare una risposta antigenica reagendo in modo crociato determinanti aptenici in associazione con il proprio vettore, a cui i linfociti T helper sono intolleranti. Un anticorpo formato in questo modo può danneggiare i tessuti associati a determinanti cross-reattivi. È comprensibile, quindi, che un danno cardiaco reumatico si sviluppi a volte in seguito a un'infezione da streptococco, poiché gli anticorpi contro la proteina M dello streptococco reagiscono in modo incrociato con la proteina M nel sarcolemma del muscolo cardiaco.

2. Attivazione policlonale dei linfociti. Alcuni microrganismi e i loro prodotti metabolici possono causare l'attivazione policlonale (antigene-specifica) dei linfociti B. I più studiati sono i lipopolisaccaridi batterici (endotossina), che possono indurre i linfociti di topo in vitro a formare anticorpi contro il DNA dei timociti e degli eritrociti. L'infezione delle cellule con il virus di Epstein-Barr può dare gli stessi risultati, poiché i linfociti B umani hanno recettori per questo virus.

3. Squilibrio funzionale zuppa di primavera e aiutanti dei linfociti T. Una diminuzione dell'attività funzionale dei linfociti T soppressori contribuisce allo sviluppo dell'autoimmunizzazione e, al contrario, un'attività eccessiva dei linfociti T helper può causare un aumento della produzione di autoanticorpi da parte dei linfociti B. Ad esempio, nel lupus eritematoso sistemico umano, c'è un malfunzionamento o una diminuzione del contenuto (a volte entrambi) dei linfociti T soppressori e dell'attivazione dei linfociti T helper.

4. La comparsa di un antigene sequestrato. Qualsiasi autoantigene completamente sequestrato durante lo sviluppo è considerato estraneo se entra nel flusso sanguigno e sviluppa una risposta immunitaria. Gli spermatozoi, la proteina basica della mielina e la cristallina del cristallino possono rientrare nella categoria degli antigeni. Ad esempio, il trauma ai testicoli favorisce l'espulsione dello sperma nei tessuti; seguito da anticorpi contro gli spermatozoi.

5. Fattori genetici dell'immunità. Questi fattori determinano la frequenza e la natura delle malattie autoimmuni. In primo luogo, esiste una predisposizione familiare ad alcune malattie autoimmuni umane come il lupus eritematoso sistemico, l'anemia emolitica autoimmune e la tiroidite autoimmune. In secondo luogo, esiste un'associazione di alcune malattie autoimmuni con antigeni del sistema HLA, in particolare antigeni di classe II. Ad esempio, la maggior parte delle persone con artrite reumatoide (una malattia articolare autoimmune) ha HLA-DR4 o HLA-DR1, o entrambi.

6. Agenti microbici nell'autoimmunità. Vari microrganismi, inclusi batteri, micoplasmi e virus, possono essere coinvolti nello sviluppo dell'autoimmunità. In primo luogo, gli antigeni virali e gli autoantigeni possono legarsi per formare unità immunogeniche. In secondo luogo, alcuni virus, come il virus di Epstein-Barr, sono mitogeni policlonali dei linfociti B non specifici e possono indurre la formazione di autoanticorpi. In terzo luogo, l'infezione virale può portare a una diminuzione della funzione dei linfociti T soppressori.

I virus e alcuni altri microrganismi, come gli streptococchi e la Klebsiella, possono avere epitopi che reagiscono in modo incrociato con gli autoantigeni. Alcuni agenti infettivi provocano una forte attivazione e proliferazione dei linfociti T CO4 +.