Инновационный препарат. Об инвестициях в биофармацевтические разработки. По месту применения

Привлечение инвестиций в научно-исследовательскую деятельность в сфере биофармацевтики и создание новых лекарств на основе простагландинов от неизлечимых сейчас болезней – основное направление стартапа Gurus BioPharm, резидента ИЦ «Сколково». Об истории компании, возникшей в 2011 году, ее продуктах и инвестициях в биомедицинские инновации «Инвест-Форсайту» рассказал один из основателей проекта Игорь Тетерин.

История стартапа

Игорь Тетерин

Стартап Gurus BioPharm юридически был образован в 2011 году Игорем Тетериным и Игорем Любимовым . Они поставили перед собой две главные цели, которые должен решать стартап. Это налаживание механизма коммерциализации отечественных проектов в области биофармацевтики и оказание помощи людям с хроническими и неизлечимыми заболеваниями посредством разработки высокоэффективных лекарств.

Первый опыт ведения собственного бизнеса у Игоря Тетерина появился в 2005 году после увольнения с позиции директора по маркетингу из организации «Адам» (дистрибьютора глубокой заморозки продуктов питания), когда пришла идея по созданию фирмы «Гурус». Изначально его новоиспеченная организация занималась сопровождением сделок по купле и продаже небольших предприятий и привлечением инвестиций для развивающихся и перспективных производств. Позже в ее сфере интересов появились бизнес-проекты для фармацевтической отрасли по оценке инновационных молекул, исследования в области маркетинга этого сегмента рынка, due diligence (независимая оценка объекта инвестирования).

Игорь Любимов, ныне генеральный директор Gurus BioPharm, до создания компании строил свою научно-исследовательскую карьеру в государственном НИИ, работал на высоких позициях в инвестиционных организациях в сфере развития биомедицинских технологических решений и фармацевтики.

В конце 2010 года они объединились в одну команду. Однако первые инвестиции в их стартап были привлечены лишь в 2014 году – получены $800 000 на конкурсной основе от Минпромторга РФ для доклинических исследований инновационного лекарства GUR-801, корректирующего когнитивные нарушения. После этого развернулась полноценная деятельность и бурное развитие компании. Уже через год, в 2015 году, Gurus BioPharm привлек от Минобрнауки РФ $700 000 на доклинические исследования лекарственного средства от астмы GUR-501, основу которого составляют простагландины. Этот проект поддержан ведущими пульмонологами России.

Сейчас в группу «Гурус» входят венчурный биомедицинский фонд «Гурус БиоВенче», научно-исследовательская лаборатория ООО «Гурус БиоФарм» и технологическое подразделение ООО «Нокси Лаб». Разрабатывается около 10 проектов.

Принципы работы компании

Научно-исследовательские мероприятия проходят на арендованных площадях в ИЦ «Сколково». Все процедуры проводятся на современном оборудовании, которое было приобретено самостоятельно. В штате компании трудится около 10 постоянных сотрудников, в основном химики и биологи. Gurus BioPharm работает по двум направлениям: разработка лекарственных препаратов и создание косметологических средств. Для справки: такая исследовательская деятельность лицензированию не подлежит, но выпуск лекарственных препаратов должен лицензироваться.

Разработка фармакологической продукции производится в несколько этапов. Изначально любой проект инновационного препарата проходит различные экспертизы и комплекс первичных исследований (по токсикологии, механизму воздействия, специфической активности и другим параметрам) в лаборатории Gurus BioPharm. Этот этап длится от 6 до 12 месяцев. Если перспективность проекта доказана, он попадает в портфель инвестиционного фонда «Гурус БиоВенче». Фонд на данном этапе развития обслуживает только проекты аффилированной исследовательской лаборатории. Далее начинается поиск частных инвесторов, участие в государственных конкурсах. Вся разработка патентуется как в России, так и за рубежом. Примерная общая стоимость получения патентов в США, Японии, Австралии, ЕС, Бразилии равна 1,5 млн рублей. Изначально при небольшом количестве проектов патентами и регистрацией товарных знаков занимались сотрудники «Сколково», однако потом потребовался собственный специалист, так как регистрация прав на технологию в некоторых государствах может происходить до нескольких лет.

Следующий этап – доклинические исследования. Он заключается в проверке работы молекул препарата на клеточном уровне (в пробирках), их испытаниях на животных и прочие мероприятия. Это сложная стадия, которая может длиться более 5 лет. Если доклинические исследования подтвердили эффективность лекарства, его безопасность, начинаются клинические исследования на людях (бывает 2 фазы таких мероприятий).

Gurus BioPharm после завершения 1 или 2 фазы клинических испытаний продает проект лекарственного средства международным или отечественным фармакологическим компаниям, которые занимаются уже регистрацией и выпуском лекарственной продукции.

Доклинические исследования первых двух лекарств оценивались в 88 млн рублей. Из этой суммы 22 млн рублей – собственные средства группы «Гурус» и частные инвестиции от партнеров по предшествующими бизнесу основателей, остальная часть – государственное финансирование. По словам Игоря Тетерина, именно привлечение инвестиций на этой фазе разработки биофармацевтических продуктов является самым сложным, так как инвесторы неохотно вкладывают средства в продукт, эффективность которого еще не доказана. Количество в России таких инвесторов можно сосчитать на пальцах.

Второе направления деятельности – создание высокоэффективных косметологических средств. Однако схема работы по этому направлению отличается – регистрацией готового продукта, его выпуском и реализацией на отечественном рынке. Именно это направление будет приносить в ближайшей перспективе доход организации.

Имеющиеся проекты

Сейчас ведется разработка 5 инновационных лекарственных препаратов, которые призваны излечить или скорректировать такие заболевания, как астма, болезнь Паркинсона, критическая ишемия конечностей, хроническая обструктивная болезнь лёгких, эректильная дисфункция. Разработки по последним трем недугам находятся на начальной стадии. Лекарство от астмы GUR-501 уже готово к клиническим исследованиям на людях.

Также сейчас проводится проверка безопасности косметики, направленной на антивозрастное восстановление кожи и ее обновление после хирургической косметологии.

Уже разработаны высокоэффективные косметические средства для стимуляции роста волос ресниц, головы и бровей, которые прошли процедуру регистрации продукта, клинические испытания на людях и запускаются в продажу. Целевая аудитория широкая – средствами могут пользоваться как мужчины, так и женщины разных возрастных категорий.

Продукты будут реализовываться в разрабатываемом интернет-магазине. Сейчас также создается маркетинговый отдел, который будет заниматься продвижением (интернет-маркетинг, публикации в СМИ, участие в семинарах и конференциях) и продажами продуктов. После обкатки бизнес-процессов будет проводиться работа с врачами для популяризации косметики. По словам Игоря Тетерина, в планах Gurus BioPharm – возможный выход на международные рынки, так как пробные продажи уже показали положительную динамику и спрос.

Об инвестициях в биофармацевтические разработки

Проекты создания инновационных лекарственных препаратов и медицинской техники – слишком сложные, капиталоемкие и непонятные для многих частных инвесторов, но в то же время такие инновации являются лидерами по доходности. Индекс доходности биомедицинских стартапов, по данным Thomson Reuters – VC Index, показал доходность 540% в период 2010-2015 гг. По словам Игоря Тетерина, от входа в проект до успешного выхода может понадобиться не один миллион долларов: в среднем до 5 лет ожидания и крепкие нервы, чтобы пережить возможные риски. В западных странах затраты намного выше – десятки миллионов долларов, а сроки и риски – примерно те же. Ежегодно просматривается рост интереса инвестиционных компаний в подобные проекты.

В настоящее время в российской прессе весьма актуальной стала тема, посвященная инновационным лекарственным препаратам. Представители министерств и ведомств, журналисты, специалисты фармацевтических компаний и видные общественные деятели активно обсуждают, в каком направлении будет развиваться лекарственная политика государства, будет ли сделан акцент на применение инновационных лекарственных средств (ЛС), либо будут (как это делается в развивающихся странах) использоваться широко воспроизведенные, генерические лекарственные средства. Правительством Российской Федерации принимаются различные государственные программы. Самая известная из них Фарма 2020. Согласно утвержденной Стратегии развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года планируется переход на инновационную модель развития фармацевтической промышленности, что заявлено в целях проекта. Программа призвана стимулировать разработки и производство инновационных лекарственных средств и поддерживать экспорт российских лекарств, в том числе за счет выработки дополнительных механизмов финансирования оригинальных разработок. Несмотря на цели и задачи, в перечне основных мероприятий прописано стимулирование разработки и производства аналогов импортируемых генериковых и инновационных лекарственных средств. В соответствии с поручением Правительства Российской Федерации в стратегию вошел перечень МНН (международных непатентованных наименований) лекарственных средств, не производящихся на территории Российской Федерации, производство которых должно быть налажено в стране .
На вопрос «Что дают на сегодняшний день дают обществу инновационные ЛС и технологии?» профессор Ю.Б. Белоусов отвечает в статье «Инновационные лекарственные препараты в реальной клинической практике»: «Смертность в США на 100 тысяч населения в 1920 году и через 77 лет: от пневмонии умирало 15 больных на 100 тысяч населения, на сегодняшний день - смертность ниже одного». Можно уверенно говорить, что ежегодно спасается 37,5 тысяч жизней, благодаря внедрению современных антибактериальных препаратов. Особенно демонстративны данные по лечению туберкулеза - количество смертей в 1920 году на 100 тысяч населения составляло 118, в 2000 году смертность стала менее единицы на 100 тысяч населения. Внедрение вакцин против дифтерии, кори и коклюша также привело к значительному снижению смертности. В целом сегодня спасается 295 000 жизней в год (табл.1).
Какие же экономические преимущества внедрения инновационных лекарственных средств?
Внедрение современных сахароснижающих препаратов в США привело к экономии и выгоде в год, равной 1,2-1,6 миллиарда долларов. Применение современных онкологических препаратов для лечения острого лейкоза привело к экономии 1 миллиарда долларов за счет продления трудоспособного возраста этих больных. Применение современных нейролептиков и антипсихотиков - 148 миллиардов долларов ежегодно, включая прямые и непрямые расходы (табл. 1, 2) .

Таблица 1 . Эффект от внедрения инновационных средств для общества .

Примечание: + 7 на 100 000 населения.

Таблица 2 . Экономические преимущества внедрения инновационных препаратов .

Очень интересные данные приводятся компанией Johnson& Johnson (США) - при внедрении в практическое здравоохранение инновационных препаратов уровня «First in Class» произошло впечатляющее снижение смертности по широко распространенным нозологиям (Рисунок 1.)

Рисунок 1 . Снижение смертности при отдельных заболеваниях на протяжении 1965-1996гг, % по с изм.

Очевидно, что инновационное лекарственное средство представляет ценность, как для отдельного пациента, так и для системы здравоохранения государства.
Современные приоритеты промышленности и системы здравоохранения активно обсуждаются на различных форумах и съездах в виде отдельных симпозиумов или сессий, однако в ноябре 2011 года состоялось мероприятие, полностью посвященное этой проблеме - 2-ой международный форум Института Адама Смита «Исследование и разработка инновационных препаратов в России» (Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia) . Это информационное событие позволило рассмотреть тенденции развития сектора инновационных препаратов в мире, уточнить понятие «инновационный препарат» и особенности развития инновационных препаратов в России.
Согласно прогнозу компании Frost&Sullivan на фармацевтическом биотехнологическом рынке ожидается рост на 7,2% ежегодно в течение 3-4 лет, и максимальные объемы инвестиций поступят в науку о живой природе и биотехнологии (Lifescience&Biotecnology) в ближайшие 10 лет. В настоящее время происходит разработка и испытание препаратов 3его поколения - препаратов, работающих на уроне генома и постгеномных технологий (Рисунок 2). Рост применения биотехнологических препаратов коррелирует с числом нерешенных клинических потребностей - онкология, сахарный диабет, а успех терапии моноклональными антителами утвердил мегапотенциал биотехнологической индустрии .

Рисунок 2 . Технологические тренды. Индустрия биотехнологий, как лидер технологической эволюции по с изм.

На фоне выраженного интереса к биотехнологии и утраты патентной защиты на некоторые биотехнологические препараты (например, эритропоэтины) юридически закрепляются определения оригинальных и генерических препаратов, а так же регуляторные требования в этих областях. Регуляторными органами Европы и США определяются требования к регистрации так называемых «biosimilar» - генериковые формы инновационных биотехнологических препаратов. Их фактически прировняли к оригинальным молекулам путем регистрационных требований. FDA (Food and Drug Administration, USA), при формировании порядка регистрационных действий на препарат «biosimilar», требует, чтобы каждый препарат, относящийся к «biosimilar» выводился на рынок под его собственным брендовым именем, а не под именем действующей субстанции. В Евросоюзе требования уже сформированы - необходимы доклинические и клинические исследования, что является элементами регистрации и контроля в сфере обращения продуктов «biosimilar», а сравнительные исследования биоэквивалентности не являются подтверждением терапевтической эффективности препарата . Но до сих пор отсутствует законодательно закрепленное определение инновационного препарата. Этому вопросу было уделено значительное внимание со стороны участников форума «Исследование и разработка инновационных препаратов в России» (Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia).
Профессор В.В. Омельяновский в своем докладе дал определение инновации, которая может быть охарактеризована как технологический прогресс, приводящий к созданию нового продукта, снижению затрат на его продукцию либо повышающий ценность (значимость) уже существующего продукта .
В настоящее время обсуждается несколько концепций инноваций в области производства лекарственных препаратов. Технологическая концепция связана с изменением технологии разработки и производства препарата, с разработкой новой системы доставки препарата. Коммерческая концепция предполагает новый подход к организации производства препарата, его логистики и позиционирования, обеспечивающие увеличение коммерческой привлекательности препарата. Но наиболее актуальной для здравоохранения является терапевтическая концепция, которая связана с появлением нового метода лечения, изменением тактики ведения заболевания, обеспечивающая добавленный терапевтический эффект, т.е. реальные преимущества для пациента. На степень инновационности должны оказывать влияние такие факторы как степень новизны препарата по сравнению с существующей лекарственной практикой, выраженность влияния на продолжительность и качество жизни пациента, профиль безопасности и др. . При этом необходимо помнить, что результаты многих клинических исследований отражают всего лишь суррогатные эффекты, к которым относятся результаты лабораторных исследований и результаты инструментальных исследований. Тогда как истинные конечные точки представляют собой летальность, выживаемость, частоту обострений, частоту осложнений, частоту госпитализаций, влияние на работоспособность, изменение качества жизни, снижение инвалидизации. Именно последние показатели позволяют судить о добавленном терапевтическом эффекте и делают инновационный, по механизму действия или новой мишени воздействия, препарат ценным с терапевтической точки зрения (Рисунок 3) .

Рисунок 3 . Взаимосвязь ценности и инновационности по с изм.

Определение инновационного лекарственного препарата в Евросоюзе подразумевает «…новую активную субстанцию илиуже известный фармакологический продукт при новом показании к его применению…» . В области фармакологии выделяются инновационные препараты «First in Class» - это лекарства зарегистрированные путем регистрации новой молекулярной субстанции и содержащие новое активное вещество, относящееся к новому классу или уже существующее активное вещество, регистрируемое для новых терапевтических показаний. Так же выделяются «Me Too» препараты, которые являются оригинальными, но демонстрируют некоторое изменение химической структуры, применяются по показаниям первого в классе препарата (Рисунок 4). Иногда «Me Too» препараты предоставляют улучшенные терапевтические опции по сравнению с уже существующими в классе . Однако, по мнению Society of drug Bulletins около 85% ежегодно получающих одобрение новых лекарств, не обладают терапевтическим преимуществом над уже существующими .

Рисунок 4 . Взаимоотношения «First in Class» и «Me Too» препаратов.

Очевидно, что появление нового класса препаратов, т.е. для начала «First in Class» препарата, приводит к значительным изменениям в терапии заболеваний, к подъему на новый качественный уровень лечения существующих патологий и социально-значимым выгодам для общества. Примером таких революционных изменений в терапии можно считать изобретение антибиотиков или открытие простагландинов. Ученые, осуществившие эти «прорывы», были удостоены Нобелевской премии в области медицины.
Но каков же потенциал российской науки в области создания инновационных препаратов?
А. Габибов, ИБХ РАН, в своем докладе «Потенциал российской науки: возможные источники технологических прорывов» обозначил несколько путей: создание каталитических вакцин на основе антител, подходы к созданию пролонгированных лекарственных препаратов, направленная элиминация аутореактивных лимфоцитов при аутоиммунных нарушениях, а также раковых клеток при злокачественной трансформации, изменение характера презентации антигенов при аутоиммунных нарушениях. Так же А. Габибов показал примеры молекул, находящихся на достаточно ранних стадиях изучения, - на доклинических исследованиях . Последующие доклады участников форума так же освещали разработки, которые либо только проходят оформление на клинические испытания, либо находятся на 1-й фазе. На этом фоне выделяется препарат Virexxa® от компании Фармсинтез (Россия). Последний является инновационным препаратом. Но в ситуации с Фармсинтезом необходимо отметить одну деталь - препарат Virexxa® получил статус орфанного препарата в США и сейчас проходит 2-ю стадию клинических испытаний .
В заключение хочется отметить, что в Российской Федерации инициатива финансирования фармацевтической промышленности идет не только от государственных структур, но от частного капитала. Примером может служить наличие Департамента инноваций и высоких технологий в составе Внешэкономбанка, в котором имеется Управление медицинской техники и фармацевтики .

ЛИТЕРАТУРА:

1. Dorokhova I.Innovation in Health: Industry Risks & Opportunities. In Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia, 21-22 nov. Moscow; 2011.
2. Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia. www.adamsmithconferences.com .
3. Shepherd B. Frost & Sullivan CEE, Russia and CIS. In Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia, 21-22 nov. Moscow; 2011.
4. Belozertseva N.Legislative regulation of biosimilars: current gaps and future needs. In Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia, 21-22 nov. Moscow; 2011.
5. Omelianovsky V.V. The innovation assessment. An ideal model of research and development cycle of innovative drugs in Russia. In Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia, 21-22 nov. Moscow; 2011.
6. Omelianovsky V.V., Sura M.V., Sveshnikova N.D. New pharmaceuticals. How can innovativeness be assessd? Medical Tecnologies 2011; 13: 22-6.
7. Kolbin A.S. What does we wait from an innovative drug? The clinical pharmacology view. In Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia, Moscow, 21-22.11.2011.
8. Bouchard R.A. Qualifying Intellectual Property II: A Novel innovation Index for Pharmaceutical Products. University of Manitoba. In press, 2012.
9. Gabibov A. Russian science potential: the possible issues of technical breakthrough. In Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia, Moscow, 21-22.11.2011.
10. Genkin D.D. Pharmsyntez. Pipeline Overview. In Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia, Moscow, 21-22.11.2011.
11. Fedorenko M.R. Invest projects financing in medical equipment, pharmaceuticals and biotechnology area. In Adam Smith Conferences" 2nd International Forum Innovative Drug Research and Development in Russia, Moscow, 21-22.11.2011.

1

В течение нескольких последних десятилетий наблюдается интенсивный рост научных исследований, направленных на разработку новых и усовершенствование многих существующих лекарственных средств. При этом особое внимание уделяется созданию так называемых инновационных препаратов. Магнийсодержащий минерал бишофит, уникальные по мощности и чистоте залежи которого находятся на западном и северо-западном обрамлении Прикаспийской впадины, обладает многоплановым биологическим действием. Было показано, что бишофит проявляет противовоспалительную, гиполипидемическую активность, повышает содержание ионов магния в организме при гипомагнезимиях различной этиологии, стимулирует перистальтику кишечника, оказывает ранозаживляющее действие в экспериментальной и клинической патологии. Доказана более высокая фармакологическая активность бишофита по отношению к Поморийской рапе и рассолу Мертвого моря. Это позволяет рассматривать его как перспективный и экономичный, доступный и экологически чистый сырьевой источник для создания высокоэффективных лекарственных препаратов бишофита в новых, технологически совершенных лекарственных формах, а также разработка объективных методик оценки качества и эффективности предлагаемых форм in vitro и in vivo.

минерал бишофит

инновационные лекарственные препараты

технология получения лекарств

1. Ишмухаметов А. Инновационные лекарственные препараты: перспективы терапии тяжелых заболеваний // Ремедиум. – 2011. – № 5. – С. 7–12.

2. Колбин А.С. Инновационные лекарственные средства и их место в системе лекарственного обеспечения / А.С. Колбин, А.Б. Иванюк // Политика и управление в здравоохранении. – 2011. – № 1. – С. 57–62.

3. Кукес В.Г. Клинико-фармакологические подходы к повышению качества доклинических и клинических исследований новых лекарственных средств / Ведомости НЦ ЭСМП. – 2006. – № 1. – С. 7–10.

4. Местная терапия бишофитом: монография / под ред. А.А. Спасова. – Волгоград: ФГУП «ИПК «Царицын», 2003. – 160 с.

5. Сампиев А.М. Современные достижения в разработке и применении инновационных лекарственных средств / А.М. Сампиев и [др.] // Новые технологии. – 2012. – Вып. 2. – С. 247–254.

6. Спасов А.А. Магний (значение, дефицит, лекарственные средства и биологически активные добавки к пище). / А.А. Спасов и [др.]. 1-й Съезд российского общества медицинской элементологии (РОСМЭМ), 9–10 декабря 2004 г., Москва // Микроэлементы в медицине. – 2004. – № 5. – С. 133.

7. Спасов А.А. Влияние гидрофильной мази минерала бишофит на процессы регенерации инфицированной кожной раны / А.А. Спасов и [др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2010. – № 9. – С. 26–29.

8. Сысуев Б.Б. Перспективы и проблемы создания на основе минерала бишофит эффективных лекарственных форм / Б.Б. Сысуев, И.Ю.Митрофанова, Э.Ф. Степанова // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 6. – С. 218–221.

9. Сысуев Б.Б. Изучение морфологических особенностей процессов репарации кожных ран под влиянием глазных капель бишофита [Электронный ресурс] / Б.Б. Сысуев И.Ю.Митрофанова, А.В. Смирнов. – Электрон. дан. – Современные проблемы науки и образования. – 2011. – № 5. URL: http://www.science-education.ru/99-4787 (дата обращения: 18.06.2014).

10. Сысуев Б.Б. Технологические и фармакологические исследования минерала бишофит как источника магний-содержащих лекарственных средств: дис. ... д-ра фарм. наук. – Волгоград, 2012. – 333 с.

11. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». URL: http://www.rg.ru/2010/04/14/lekarstva-dok.html (дата обращения: 21.06.2014).

12. Шилов Г.Н. Основы разработки новых лекарственных средств / Г.Н. Шилов и [др.]// Медицинские новости. – 2009. – № 2. – С. 23–28.

13. Innovative drug development approaches. Final report from the EMEA/CHMP-Think-Tank group on innovative drug development. EMEA, 2007.

В течение нескольких последних десятилетий наблюдается интенсивный рост научных исследований, направленных на разработку новых и совершенствование многих существующих лекарственных средств. При этом особое внимание уделяется созданию так называемых инновационных препаратов. Они имеют большую социальную значимость: именно за счет применения инновационных препаратов произошли разительные изменения в лечении артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний, что в 1970-2000 годах привело к снижению смертности больных на 45 % . 97 % разработок инновационных лекарственных препаратов ориентированы на совершенствование способов лечения тяжелых заболеваний, из которых большинство проектов связаны с онкологией (135 или 31 %), и лишь 3 % - с относительно более легкими состояниями .

В настоящее время терминологическое поле «Инновационный лекарственный препарат» дискретно и противоречиво, унифицированной дефиниции этого термина не существует.

В странах ЕС и США под инновационным препаратом понимают новую активную субстанцию или уже известную субстанцию, применяемую по новым показаниям, в другой дозе либо иным путем введения .

В Российской Федерации определения инновационного средства нет. Согласно новой редакции Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» (2010 г.), есть понятие оригинальный препарат - это лекарственный препарат, который отличается от всех, ранее зарегистрированных, действующим веществом или комбинацией действующих веществ, эффективность и безопасность которого подтверждены результатами доклинических и клинических исследований .

Таким образом, под инновационным, или оригинальным, препаратом (брендом) в мировой практике понимают новое активное вещество (химическую субстанцию), ранее не используемое, или уже известное лекарственное вещество, которое применяется в другой дозе либо иным способом поступает в организм .

Разработка инновационного лекарственного препарата представляет собой трудоемкий многолетний процесс и сопровождается значительными материальными затратами, отражающимися на стоимости препарата. Его создание начинается с компьютерного моделирования молекулы, в процессе которого может быть выявлено до нескольких тысяч потенциально активных структур, только одна из которых в конечном счете может стать полноценным лекарственным средством.

В недалеком прошлом основным методом изыскания новых лекарственных средств был элементарный эмпирический скрининг уже имеющихся или вновь синтезированных химических соединений. Ярким историческим примером такого скрининга является поиск противосифилитических средств, проведенный П. Эрлихом среди 10 тысяч соединений мышьяка и закончившийся созданием препарата сальварсан .

Современные высокотехнологические подходы подразумевают использование HTS-метода (High Through-put Screening). На первом этапе с помощью высокоскоростной компьютерной технологии сотни тысяч веществ проверяются на активность относительно исследуемой молекулы (чаще всего под этим подразумевается молекулярная структура рецептора). На втором этапе происходит непосредственное моделирование структурной активности с помощью специальных программ типа QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) . Моделирование может протекать по двум направлениям. Первое - конструирование идеального «ключа» (т.е. медиатора), подходящего под естественный природный «замок» (т.е. рецептор). Второе - конструирование «замка» под имеющийся естественный «ключ». Научные подходы, применяющиеся для этих целей, базируются на разнообразных технологиях, начиная с методов молекулярной генетики и ЯМР и заканчивая непосредственным компьютерным моделированием активной молекулы в трехмерном пространстве с помощью программ типа CAD (Computer Assisted Design) .

Способ получения молекулы патентуется на 15-20 лет, однако наличие патента не является гарантией того, что препарат появится в медицинской практике.

Этому предшествуют обширные доклинические исследования, соответствующие современным требованиям Надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice/GLP), с целью определения токсичности, тератогенности, мутагенности и др. Затем должно быть организовано производство субстанции (в соответствии с требованиям Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice/GMP) .

Далее следуют три фазы продолжительных клинических испытаний, которые проводят согласно требованиям Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice/GCP, с целью определения эффективности и безопасности нового препарата. Получение положительных результатов клинических исследований позволяет организации-разработчику перейти на следующий этап - государственной регистрации лекарственного средства, в случае успешного завершения которой инновационный препарат с гарантированным качеством, эффективностью и безопасностью может быть выпущен в обращение .

После выведения препарата на рынок продолжаются постмаркетинговые клинические исследования, уточняющие и дополняющие свойства лекарственного средства (клинические испытания IV фазы). Организация-разработчик постоянно контролирует качество, эффективность и безопасность препарата, отслеживая и регистрируя все возникающие проблемы и побочные эффекты при его использовании .

В настоящее время создание инновационных лекарственных средств включает получение новых химических продуктов; синтез фармакологически активных метаболитов или их изомеров; разработку современных лекарственных форм с улучшенными фармакокинетическими свойствами и новых средств доставки лекарственных веществ; создание многокомпонентных препаратов и лекарственных средств биотехнологического и биоинженерного происхождения .

В настоящее время в качестве перспективных источников лекарственных средств привлекают внимание природные минеральные комплексы, среди которых особое значение имеют магнийсодержащие минералы. В первую очередь определенный интерес представляют такие минералы как карналит, кизерит, бишофит, входящие в состав воды Мертвого моря, Поморийской рапы, Крымской рапы и континентальных солевых озер (типа озера Эльтон). И хотя солевой состав этих рассолов сложен, общим объединяющим фактором является высокое содержание магния .

Основными источниками соединений магния до настоящего времени служат залежи доломитов и магнезитов, морская вода, соляные месторождения с карналлитом и рассолы соляных озёр.

Соли магния для местного применения (25 % раствор сульфата магния в глицерине, полиминерол, вульназан) оказывают противовоспалительное, антимикробное и фунгистатическое действия, стимулируют репаративные процессы, нормализуют микроциркуляцию и обмен веществ . Они используются в медицине для лечения артритов, артрозов, гнойных ран, офтальмологических заболеваний, применяются в стоматологической практике для лечения стоматитов, пародонтоза и гингивитов .

Одним из перспективных магнийсодержащих минералов является бишофит. Он получил своё название в честь немецкого химика и геолога Г. Бишофа, который впервые обнаружил его в цехштейновых соленосных месторождениях Германии. Скопления бишофита невелики и долгое время он считался редким минералом . В этой связи особое внимание привлекают уникальные по мощности и чистоте залежи минерала бишофит, находящиеся на западном и северо-западном обрамлении Прикаспийской впадины (Волгоградская область). Данный факт позволяет рассматривать его как перспективный и экономичный, доступный и экологически чистый сырьевой источник для создания лекарственных и бальнеологических средств .

Первоначально рассол бишофита использовался в качестве «народного» средства при артритах. В последующем сотрудниками Волгоградского государственного медицинского университета было показано, что бишофит проявляет противовоспалительную, гиполипидемическую активность, повышает содержание ионов магния в организме при гипомагнезимиях различной этиологии, стимулирует перистальтику кишечника, оказывает ранозаживляющее действие в экспериментальной и клинической патологии . Были изучены механизмы его противовоспалительного действия, выявлены иммуномодулирующие и антибактериальные свойства. Доказана более высокая фармакологическая активность бишофита по отношению к Поморийской рапе и рассолу Мертвого моря .

В результате проведенных исследований было выявлено позитивное действие бишофита на ожоговые язвы слизистой полости носа и рта, а также доказано, что бишофит оказывает более выраженное некролитическое и ранозаживляющее действие на инфицированные раны в эксперименте . Установлено, что бишофит стимулирует процесс рубцевания роговицы, которое проявилось в образовании более тонкого слоя ультраструктурно зрелых эпителиальных клеток, заполняющих дефект роговицы, значительной активации клеток фибробластической природы, расположенных в зоне дефекта стромы .

В настоящее время при содействии Волгоградского государственного медицинского университета разработаны технологии получения нативного бальнеологического бишофита из технического рассола бишофита путем удаления техногенных и токсических примесей . Выявленные фармакологические эффекты, а также способность используемых солей магния (сульфата и др. органических солей) вызывать гипохлоремический алкалоз и снижение содержания калия в тканях послужили серьезными основаниями для разработки и внедрения в клиническую практику хлоридмагниевой соли, которая является основным компонентом минерала бишофит .

Проведенный краткий обзор современных достижений в разработке и применении инновационных лекарственных средств позволяет сделать вывод, что научные исследования в этой области носят достаточно разнообразный и динамичный характер. Многоплановое биологическое действие бишофита делает его применение одним из перспективных в медицине. Вследствие широкого спектра биологической активности бишофита остается актуальным поиск новых лекарственных форм на его основе, создание гигиенических и косметических средств на основе бишофитного сырья. Не вызывает сомнения тот факт, что последующий прогресс в лечении целого ряда заболеваний, в том числе и в первую очередь тяжелых патологий, будет связан с применением инновационных препаратов как лекарственных средств с доказанной эффективностью и безопасностью, улучшенными фармакокинетическими характеристиками, способностью направленного транспорта действующих веществ . Вместе с тем актуальной задачей современной фармации остается создание и изучение высокоэффективных лекарственных препаратов бишофита в новых, технологически совершенных лекарственных формах, а также разработка объективных методик оценки качества и эффективности предлагаемых форм in vitro и in vivo.

Рецензенты:

Петров А.Ю., д.фарм.н., профессор, заведующий кафедрой фармации, ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России, г. Екатеринбург;

Чучалин В.С., д.фарм.н., доцент, заведующий кафедрой фармацевтической технологии, ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России, г. Томск.

Работа поступила в редакцию 05.08.2014.

Библиографическая ссылка

Митрофанова И.Ю., Сысуев Б.Б., Сысуев Б.Б., Озеров А.А., Озеров А.А., Самошина Е.А., Ахмедов Н.М. ИННОВАЦИОННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ МИНЕРАЛА БИШОФИТ ГЛУБОКОЙ ОЧИСТКИ: ПЕРСПЕКТИВЫ И ПРОБЛЕМЫ ПРИМЕНЕНИЯ // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 9-7. – С. 1554-1557;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=35102 (дата обращения: 07.03.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Помогают экономить бюджетные деньги. И даже их увеличивать. Парадокс? Нет. Это доказал один из ведущих мировых экспертов в области фармакоэкономики Франк Р. Лихтенберг.

Ученый с одобрения российского минздрава начал масштабное исследование в нашей стране. Его итоги он представит на Санкт-Петербургском международном экономическом форуме летом этого года.

Мистер Франк, вы более 20 лет изучаете, как применение новейших влияет на динамику продолжительности жизни в стране, уровень заболеваемости, нетрудоспособности. Какие бесспорные выводы сделали?

Прогресс там, где применяется наибольшее количество новых .

В одном из исследований мы взяли за основу данные по 30 развивающимся и развитым странам и обнаружили, что в странах с наивысшим уровнем фармацевтических инноваций темпы увеличения средней продолжительности жизни были самыми высокими. Теперь мы собираемся провести подобное исследование в России.

Вывод действительно бесспорный. Но инновационные лекарства — дорогое удовольствие. Не каждый бюджет их потянет.

Так вот, мы обнаружили, что инновации приводят к сокращению издержек за счет снижения уровня нетрудоспособности населения и затрат на медицинские услуги.

Это более чем компенсирует высокую стоимость инновационных лекарств. Если население здорово, уменьшается число дней на больничном и увеличивается количество рабочих продуктивных дней. Вот что важно!

Хотелось бы это в цифрах «пощупать».

Давайте в цифрах. Продолжительность жизни в странах, где широко применяются инновационные препараты, с 2000 по 2009 годы выросла примерно на 1,7 года.

Благодаря созданию и выпуску инновационных онкологических препаратов с 1998 по 2008 год в Мексике спасли более 100 тысяч человеческих лет. Иными словами, более 100 тысяч мексиканцев смогли прожить еще один год благодаря новым лекарствам.

Каждый миллион долларов, потраченный на создание нового препарата, сохраняет два миллиона долларов, которые тратятся на госпитализацию пациентов. Плюс миллион долларов, который эквивалентен трудовым потерям в человеко-часах.

То есть работодатели, обеспечивая более современной терапией работников, сокращают количество рабочих часов, которые человек проводит на больничном. Но основная выгода от того, что снижается уровень госпитализации.

Если же речь идет о лечении пожилых и престарелых людей, то есть показатели, по которым внедрение новой терапии сказывается на снижении затрат на больничный персонал, а также на социальных работников по уходу за больными на дому.

В своих работах вы говорите, что при лечении пациентов надо нацеливаться на выздоровление. А разве возможно что-то другое?

В странах с ценностно ориентированной моделью здравоохранения государство платит за результаты лечения пациента, а не за оказанные медуслуги.

Эта модель — наиболее эффективная, она способствует принятию новых медицинских технологий. И ее применяют также к услугам врачей и больниц. Например, некоторые страховые компании выплачивают на лечение не полные суммы, а фиксированные, и потом варьируют их в зависимости от степени излечения пациента, его самочувствия после госпитализации.

Считаю, надо всем стремиться к ценностно ориентированной системе здравоохранения. Я понял, этому сейчас уделяется большое внимание в планах российского правительства. Сейчас же государство заключает контракты с производителями, препараты которых не всегда являются лучшими на рынке, возможно, это происходит из-за меньшей их стоимости.

И как Россия выглядит по сравнению с другими странами по доступности инновационных лекарств?

Есть два критерия доступности. Первый — количество зарегистрированных лекарств. Например, в период с 2000 по 2010 год в мире было выпущено примерно 222 новых препарата. Тем временем к 2011 году в России была доступна только половина от этого количества инновационных лекарств.

Одна из причин — они не были представлены на рынке, то есть незарегистрированы. Но знаете, я не уверен, необходимы ли клинические испытания в России для регистрации препаратов, получивших признание в мире.

К сожалению, моим данным уже шесть лет, поэтому сейчас я собираюсь актуализировать информацию и понять, что изменилось в вашей стране.

Второй параметр — насколько давно введены в практику лекарства, применяемые в России или других странах. По данным 2009 года, процент выписанных рецептов на лекарства, которые были выпущены после 1990 года, в Нидерландах составил 17 процентов, в США — 14, а в России — один процент.

Увы, доступ россиян к новейшим таблеткам весьма ограничен. Но есть, конечно, и возможности для улучшения этого показателя. Их я хотел бы рассмотреть в рамках исследования в России.

И какие это могут быть возможности?

На мой взгляд, упрощение процедур патентования, регистрации, лицензирования производств. Еще один путь — расширение списка инновационных лекарств, которые пациенты получают бесплатно в рамках ОМС, либо с ценовыми преференциями.

В России есть перечень лекарств, цены на которые необходимо сдерживать. В других странах есть такое?

Разные органы этим занимаются в разных странах, оценивая, имеет ли право то или иное лекарство быть включенным в список. Принимая такие решения, власти могут сдерживать компании от решения запускать новые препараты на рынке. Но надо искать новые подходы.

Но ведь понятно, что закупки новейших препаратов связаны с сомнениями в их полезности.

Да, не все новое обязательно будет лучше. Поэтому выплаты поставщикам должны основываться на результатах применения. А с компаниями, предлагающими новые препараты, надо вступать в соглашение по риск-шерингу (это соглашение о разделении рисков, когда государство закупает препараты с условием: если лечение не поможет, бизнес деньги вернет, либо деньги перечисляют уже после успешного лечения. — Прим. ред.).

Зачастую врачи сетуют, что для больниц и поликлиник закупаются не те лекарства, которые нужны, а которые лоббируют определенные фирмы. Фармакологическое лобби — это актуально? Нужно с ним бороться?

В США предприняты все меры, вплоть до уголовных, чтобы ограничить маркетинг, продвижение лекарств, препаратов через конкретные медицинские учреждения и тем более врачей.

На это направлен закон о раскрытии обязательных финансовых отношений между фармацевтическими компаниями и практикующими врачами.

Во-первых, от компаний требуется опубликование данных о своей маркетинговой деятельности. Если, например, они платят врачам за то, что рассказывают о препаратах, читают лекции и это публикуется, то это является достоянием общественности. Это один из способов.

Медицинские институты или больницы, госпитали даже запрещают такую деятельность фармацевтических компаний, запрещают ее представителям приходить на место работы врачей и рассказывать им о каких-то препаратах.

С чем это связано, что даже вышло на законодательный уровень?

Есть такое мнение, что скрытые финансовые отношения между фармацевтическими компаниями и врачами могут побудить врача назначать лекарства, которые могут быть не самыми лучшими для пациента. Это не только фармацевтики касается. Например, если доктор каким-то образом финансово участвует в каком-то радиологическом проекте, то может получаться так, что он посылает пациентов на рентген чаще, чем это ему надо.

Скорее, даже другие вещи гораздо более на слуху. Если, например, врач не назначает какое-то достаточное или правильное лечение и пациент от этого страдает, его здоровье ухудшается, то в этом случае может быть преследование по закону врача за неправильное лечение.

А кто это определяет? Сам пациент?

Пациент со своим адвокатом обращается в суд, и суд уже решает.

Мистер Франк, появится ли в будущем в мире волшебная таблетка, которую принял, и все прошло?

Не думаю, что такое возможно. Например, онкология — это не одно заболевание, а тысячи. И поэтому необходимо изобретать много разных лекарств.

А вот эксперты беспокоятся, мол, все меньше появляется прорывных лекарств, которые переворачивают мир, как когда-то аспирин, пенициллин.

Не согласен. Количество новых лекарств постоянно увеличивается, темпы наращиваются. Например, в США с 1975 по 1985 год появилось только 8 новых препаратов против рака. А с 2005 по 2015 год — 66.

Онкология — не исключение, есть еще болезни, по которым все время появляются прорывные технологии, они в разы увеличили выживаемость пациентов с некоторыми видами лейкемии, многоклеточной меланомы.

В 90-х годах в разработку новых препаратов активно инвестировали государства. Сейчас госинвестиции снижаются из-за изменения экономической ситуации в мире. Зато частные инвестиции растут. Это неплохо. Государственные инвестиции распространяются, как правило, на самые базовые исследования широкого масштаба, а частные отталкиваются от них и обеспечивают более узкоспециализированные решения.

Интересно, а разработки новых антибиотиков интересуют частный бизнес? В какие направления вкладываются мировые гиганты фармацевтики?

В те, где наибольшее количество пациентов, наибольший спрос. Онкология, гепатит С, ВИЧ, кардиология, препараты, снижающие жировые отложения и нагрузку на сердце. Компании в первую очередь заинтересованы окупать свои вложения.

Много дженериков и отсутствие оригинальных препаратов на рынке — это плохо?

К сожалению, дженерикам, которые производятся сегодня в России по лицензиям оригинальных лекарств, — 40-50 лет.

Это какие препараты?

Аспирин. Некоторые виды антибиотиков, противораковые препараты. Несмотря на то что есть старые, проверенные многими десятилетиями лекарства, пациенты все равно будут стараться получить доступ к более новым, современным. Они имеют гораздо более эффективные результаты, влияют на улучшение качества жизни.

Насколько опасна на случай форс-мажора — эпидемий, катаклизмов, мировых военных конфликтов — зависимость национальных лекарственных рынков от зарубежных компаний?

Да, такие риски есть — могут быть неожиданно прерваны поставки препаратов. Но к слову, большая часть препаратов, потребляемых в США, тоже импортируется. И сложно сказать, какая часть препаратов должна быть обязательно произведена в стране. Это может быть, например, привязано к большим затратам на производство внутри страны и меньшим — за рубежом.

Татьяна Зыкова

Василенко И.А., Грамматикова Н.Э., Сладкова Т.В., Долгова Г.В.

В настоящее время в литературе и средствах массовой информации ведется оживленная дискуссия по проблемам, возникающим при обращении на фармацевтическом рынке оригинальных и дженериковых препаратов. Проблема сложная, здесь пересекаются вопросы, относящиеся к компетенции юристов, медиков, патентоведов.

Во-первых, необходимо четко определить используемые термины. Следует согласиться с определениями, данными в статьях Р. Панюшина «Оригинальные и дженериковые препараты: единство или борьба противоположностей», Ю.Б. Белоусова «Дженерики - мифы и реалии», А.П. Мешковского «Место дженериков в лекарственном обеспечении» и ряде других статей. Сомнений не вызывает следующее определение: «Оригинальный препарат - это новое, впервые синтезированное (выделенное - для биотехнологических продуктов) и прошедшее полный цикл исследований лекарственное средство, активные ингредиенты которого защищены патентом на определенный срок».

Однако, несмотря на признание данного определения, остаются вопросы, которые требуют обсуждения, например: Если патентуется пролонгированная форма известного препарата (инсулина), открывающая совершенно новые возможности по его применению, то чем является такой препарат - оригинальным препаратом или дженериком? И что, в таком случае, представляет собой инновационный препарат?

Этот же вопрос возникает и при рассмотрении комбинированных препаратов бета-лактамных антибиотиков и ингибиторов бета-лактамаз сульбактама или клавулановой кислоты. В свое время это был прорыв в решении проблемы резистентности микроорганизмов по отношению к данным антибиотикам. Является ли такая комбинация веществ оригинальным препаратом, копией или дженериком?

В мире проводятся широкие исследования по поиску новых систем доставки лекарственных препаратов в организме. Речь идет о микрокапсулировании, липосомных препаратах, солюбилизации водонерастворимых препаратов, например, солюбилизованная форма амфотерицина. Новая форма известного препарата позволяет решить проблемы лечения ряда серьезных заболеваний, например, разработка раствора для ингаляций тобрамицина в лечении синегнойной инфекции при муковисцидозе. Результаты подобных исследований позволяют найти совершенно новые направления применения препаратов.

Нечеткое понимание того, является ли данный препарат оригинальным или дженериком, приводит к правовым коллизиям. Так, например, одна фармацевтическая компания патентует определенную форму препарата и затем проводит всю процедуру его регистрации. Другая компания незначительно изменяет содержание основного вещества, дозировку, не патентует эту форму, но проводит всю процедуру регистрации. Производит ли эта компания дженерик или это является нарушением авторских прав? Третья компания просто воспроизводит один из вышеперечисленных вариантов. Нарушает ли также эта компания законодательство об интеллектуальной собственности?

В профильных журналах появились публикации, в которых был сделан вывод о том, что препарат «Тоби» производства ЗАО «Новартис-Фарма» имеет лучшие показатели по сравнению с препаратом «Брамитоб» производства «Голопак Ферпакунгстехник ГмбХ». Такие выводы были сделаны на основании весьма ограниченных экспериментальных данных без учета того, что препарат «Тоби» не запатентован, в отличие от препарата «Брамитоб».

Целью данной работы явилось проведение сравнительной оценки препаратов «Тоби - раствор для ингаляций» производство «Кардинал Хелс Инк», США/ЗАО «Новартис Фарма», Россия (далее по тексту «Тоби»), и «Брамитоб - раствор для ингаляций» производство «Голопак Ферпакунгстехник ГмбХ», Германия/ООО «Кьези Фармасьютикалс», Россия (далее по тексту «Брамитоб»).

Ингаляционные лекарственные формы антибиотиков незаменимы в лечении инфекций дыхательных путей, вызванных в первую очередь Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus. (Dudley, M.N., J. Loutit, and D.C. Griffith. 2008. Aerosol antibiotics: considerations in pharmacological and clinical evaluation. Curr. Opin. Biotechnol. 19:637-643).

Раннее начало применения аэрозольных лекарственных форм тобрамицина, при псевдомонадной инфекции оказывается эффективным как само по себе, так и в комбинации с инъекционными препаратами. При диагностике хронической инфекции, ежедневное использование аэрозолей антибиотиков, стабилизирует локальное воспаление и улучшает легочную функцию.

В 2010 году ингаляционный тобрамицин (то есть препараты «Тоби» и «Брамитоб») занесен в список «Жизненно важных и необходимых лекарственных средств» (ЖНВЛС) по распоряжению Правительства РФ от 30.12.2009 года 2135-р в раздел антибиотики по международному непатентованному названию: тобрамицин раствор для ингаляций.

Ингаляционные антибиотики в высоких концентрациях доставляются непосредственно в участок поражения, что важно при лечении персистирующих инфекций. В то же время, при применении ингаляционных форм снижается риск системной токсичности аминогликозидов. Многочисленные мультицентровые исследования доказали безопасность и клиническую эффективность ингаляционного тобрамицина по снижению числа обострений, улучшению респираторной функции и уменьшению колонизации Pseudomonas aeruginosa в группе больных, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой (Ramsey B.W., et al. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 23-30. Nickerson B., et al. Pediatr. Pulmonol. 1999; suppl. 19: 243-244.

В работе были оценены показатели следующих образцов:

Испытуемый препарат «Брамитоб - раствор для ингаляций», тобрамицин 300 мг в 4 мл (серия - № LE 127, годен до: 12.2012) производства фирмы «Голопак Ферпакунгстехник ГмбХ», Германия.

Препарат сравнения «Тоби - раствор для ингаляций», тобрамицин 300 мг в 5 мл (серия - № X00473, годен до: 12.2012) производства фирмы «Кардинал Хелс Инк», США.

Таблица 1. Сравнительный анализ показателей препаратов.

«Брамитоб»		«Тоби»
Показатели НД	Экспериментальные данные	Показатели НД	Экспериментальные данные
1. Количественное содержание тобрамицина
276,0 - 324,0 мг/флакон	297,08 мг/флакон	276,0 - 324,0 мг/флакон	308,0 мг/флакон
2. Родственные примеси (небрамин)
не более 0,4%		не более 0,4%
3. Сумма всех примесей
не более 1,0%		не более 1,0%
4. Бактериальные эндотоксины
не более 60 ЕЭ на 1 мл препарата	менее 60 ЕЭ на 1 мл препарата	не более 60 ЕЭ на 1 мл препарата	менее 60 ЕЭ на 1 мл препарата

Таблица 2. Данные испытаний на токсичность препаратов.

Условия проведения испытания
Испытание обоих препаратов было проведено в соответствии с требованиями раздела «Токсичность» ЛРС-003819/ 08-190508 (НД препарата «Тоби»). Требования нормативного документа: Испытуемый раствор. 1 мг активного вещества в 1 мл раствора натрия хлорида изотонического для инъекций. Вводят 0,5 мл раствора на мышь, внутривенно. Срок наблюдения 48 часов. Испытание проводят в соответствии с требованиями ГФ XI, вып. 2, с. 182. Тест-доза 0,5 мг тобрамицина на мышь.
Наименование препарата	Результаты испытания
«Тоби»	Испытание от 16.12.2010 г. Испытуемый раствор препарата «Тоби» в объеме 0,5 мл Заключение: Образец препарата «Тоби» , подвергшийся по показателю «Токсичность».
«Брамитоб»	Испытание от 16.12.2010 г. Испытуемый раствор препарата «Брамитоб» в объеме 0,5 мл был введен внутривенно со скоростью 0,1 мл/сек каждой из 5 белых мышей с массой тела 19,0-21,0 г. Сразу после введения у животных признаки интоксикации не отмечены. Через 48 часов все животные оставались живы. Заключение: Образец препарата «Брамитоб» , подвергшийся испытанию, соответствует требованиям ЛРС-003819-1905//08 по показателю «Токсичность».

Данные, полученные при сравнительном изучении показателей препаратов «Тоби» и «Брамитоб», заложенных в нормативной документации на указанные препараты, позволяют сделать следующие выводы:

1. Показатели, установленные нормативным документом, полностью соответствуют экспериментально полученным данным.
2. Разница в сроках годности (2 и 3 года), вероятно, связана не с реальным различием в стабильности препаратов, а с наличием экспериментальных данных по данному вопросу.
3. Препараты «Тоби» и «Брамитоб» близки по всем значимым показателям, указанным в нормативной документации.

Сравнение антибактериальной активности препаратов тобрамицина «Тоби» и «Брамитоб».

Цель исследований

Сравнительная оценка по спектру антибактериального действия лекарственных форм тобрамицина (растворы для ингаляций): «Брамитоб» (тобрамицин 300 мг в 4 мл) и «Тоби» (тобрамицин 300 мг в 5 мл).

Материалы и методы

Для оценки спектра антибактериального действия препаратов определяли значения минимальной подавляющей рост микроорганизмов концентрации (МПК) микрометодом серийных двукратных разведений в бульоне Мюллера-Хинтон (Oxoid).

В 96-лунковых планшетах для иммунологических исследований готовили серии двукратных разведений антибиотиков в среде Mueller-Hinton Broth II ("Oxoid") в объеме 50,0 мкл. Каждый антибиотик был представлен концентрациями, позволяющими дифференцировать микроорганизмы по степени чувствительности в соответствии с критериями CLSI. (Планшеты с растворами антибиотиков замораживали при -70°С, хранили не более 2 недель).

Интерпретацию результатов проводили в соответствии с рекомендациями и критериями CLSI.

Для приготовления инокулята из изолированных колоний готовили суспензию по стандарту McFarland 0,5 в физиологическом растворе. Суспензию разводили в среде Muеller-Hinton Broth II до концентрации 105 КОЕ/мл. Приготовленную суспензию вносили по 50,0 мкл в лунки планшет (предварительно размороженных). Инокулированные планшеты инкубировали в течение 18 ч при 37 °С. За МПК принимали наименьшую концентрацию антибиотика, при которой отсутствовал видимый рост микроорганизмов. В качестве контроля использовали референтные штаммы.

Основное клиническое значение тобрамицин имеет при лечении инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями. Для тобрамицина характерна активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов сем. Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp .). Тобрамицин активен в отношении стафилококков, кроме метициллинрезистентных штаммов. Природной устойчивостью к тобрамицину обладают анаэробы, Streptococcus spp. Enterococcus spp., S.maltophilia, B.cepacia . Как определено клиническими исследованиями, в анализе мокроты при хроническом инфицировании дыхательных путей в большинстве случаев высевается P. aeruginosa . (Амелина Е.Л., Черняк А.В., Чучалин А.Г., Пульмонология, 2006 ). В соответствии с представленными характеристиками препарата осуществляли выбор штаммов для сравнительной оценки тобрамицина.

В работе были использованы клинические штаммы микроорганизмов из коллекции ООО «ОЛФАРМ» и эталонные штаммы Staphylococcus aureus ATCC 29213, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853.

Эталонные штаммы использованы для определения качества проводимого исследования. Если при исследовании чувствительности к антимикробным препаратам контрольных штаммов полученные значения МПК, соответствуют стандартным значениям, то это свидетельствует о точности соблюдения условий постановки эксперимента. Результаты определения чувствительности клинических изолятов, полученные в этих условиях, следует признать достоверными.

При соблюдении стандартных условий методики значения МПК эталонных штаммов не должны выходить за доверительные пределы, приведенные ниже:

• Staphylococcus aureus ATCC 29213 - (0,12 - 1,0) мкг/мл;
• Escherichia coli ATCC 25922 - (0,25 - 1,0) мкг/мл;
• Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 - (0,25 - 1,0) мкг/мл.

Результаты

Результаты сравнительной оценки антибактериальной активности испытуемых препаратов представлены в таблице.

Чувствительность микроорганизмов к тобрамицину, в соответствии с Clinical and Laboratory Standards Institute. 2005 (CLSI/NCCLS M100-S15), рассматривают как: чувствительные, если МПК не превышает 4 мкг/мл препарата, устойчивые, если МПК больше или равна 16 мкг/мл препарата.

Сравнение значений МПК 50 препаратов «Тоби» и «Брамитоб» в отношении клинических изолятов.

Результаты чувствительности контрольных штаммов в отношении Тоби® и Брамитоб соответственно:

• S. aureus ATCC 29213 - (0,12 - 0,06);
• Escherichia coli ATCC 25922 - (0,5 - 0,5);
• Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 - (0,12 - 0,12).

Обсуждение результатов

Проведенные исследования чувствительности 66 клинических изолятов определили, что препараты схожи по спектру действия и значениям МПК. Большинство штаммов Staphylococcus ssp, чувствительны кпрепаратам. Два штамма Staphylococcus aureus и два штамма Staphylococcus epidermidis проявили устойчивость в равной степени к тобрамицину обоих производителей. Для штаммов Serratia marcescens (n5) МПК обоих препаратов лежит в диапазоне концентраций 8-128 мкг/мл. Из 21 штамма P. aeruginosa , чувствительны к препаратам «Брамитоб» и «Тоби» в равной степени только 2 изолята. Значения МПК для остальных штаммов составили 16-128 мкг/мл. Учитывая, что разовая доза для ингаляции тобрамицина составляет 300 мг, критерии чувствительности для данной лекарственной формы могут быть иные. Необходимо отметить, что Институтом Клинических и Лабораторных Стандартов (CLSI; ранее Национальный комитет по Клиническим Лабораторным Стандартам США) критерии чувствительности применяются только для системного введения препарата и не применимы к аэрозольным дозам (Burns, J.L., J.M. Van Dalfsen, R.M. Shawar, K.L. Otto, R.L. Garber, J.M. Quan, A.B. Montgomery, G.M. Albers, B.W. Ramsey, and A.L. Smith. 1999. Effect of chronic intermittent administration of inhaled tobramycin on respiratory microbial flora in patients with cystic fibrosis. J. Infect. Dis. 179:1190-1196.; Dudley, M.N., J. Loutit, and D.C. Griffith. 2008. Aerosol antibiotics: considerations in pharmacological and clinical evaluation. Curr. Opin. Biotechnol. 19:637-643; Clinical and Laboratory Standards Institute. 2006. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard, 7th ed. CLSI document M7-A7. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA).

Испанский совет по стандартизации чувствительности и резистентности к антибиотикам экспериментально определил контрольной точки для ингаляционного тобрамицина в отношении P. aeruginosa как чувствительные - 64 мкг/мл; устойчивые - более 128 мкг/мл (критерии MENSURA) (Mesa Española de Normalización de la Sensibilidad y Resistencia a los Antimicrobianos. 2005. Recomendaciones del grupo MENSURA para la selección de antimicrobianos en el estudio de la sensibilidad y criterios para la interpretación del antibiograma. MENSURA, Madrid, Spain).

Заключение

Как видно из данных, приведенных в таблице, колебания в значениях МПК испытуемых препаратов в отношении эталонных штаммов не выходят за доверительные пределы.

Различия в значениях МПК сравниваемых препаратов не превышают 1-2 двукратных разведений, что соответствует ошибке опыта.

Результаты проведенных исследований по сравнительной оценке антибактериальной активности in vitro лекарственных форм тобрамицина: препарат «Брамитоб - раствор для ингаляций» , (тобрамицин 300 мг в 4 мл), серия - № LE127 производства фирмы «Голопак Ферпакунгстехник ГмбХ» (Германия) и препарат «Тоби - раствор для ингаляций» , (тобрамицин 300 мг в 5 мл) серия - № X00473, производства фирмы «Кардинал Хелс Инк» (США), в отношении 66 клинических изолятов и 3 эталонных штаммов показали, что оба препарата по спектру антибактериального действия и значениям МПК идентичны.

Токсикологические и физико-химические исследования препаратов показали, что их свойства близки. То есть, если препарат «Брамитоб» является запатентованным, а препарат «Тоби» не имеет патентной защиты, то встает вопрос о правомерности производства компанией «Новартис-Фарма» ингаляционной формы тобрамицина под торговым названием «Тоби».