Существующие теории канцерогенеза (теории происхождения рака). Канцерогенез: теории и стадии

Существует несколько теорий возникновения новообразований; сущность их сводится к сле­дующему:

1). Теория раздражения (выдвинутая в 1863 г. Р. Вирховым): опухоли возникают вследствие длительного хронического раздражения (механического, химического, термического, эндокринного, нейрогенного и т. д.); примеры: развитие рака верхней челюсти под влиянием зубных протезов и их кламмеров или хрониче­ского гайморита; развитие рака челюсти на поч­ве длительно протекающего хронического ба­нального остеомиелита или гранулирующего пе­риодонтита, актиномикоза, туберкулеза и т. д.

2). Эмбриональная теория Конгейма: опухоли возникают из зародышевых клеток или их скоп­ления, которые могут развиваться (в различных участках эмбриона) в избыточном количестве, в большем, чем нужно для постройки части органа. Некоторые оставшиеся неупотребленными клетки могут со временем превратиться в ис­точник опухолевого роста. Происходит это под влиянием внутренних или внешних раздражаю­щих факторов. Примеры: развитие рака из слюнной железы, расположенной случайно в толще одной из миндалин; развитие рака челюсти из эпителиальных клеток Маляссэ.

3). Инфекционно-вирусогенетическая теория. Она поэтапно разрабатывалась П. И. Кубасовым (1889), Д. И. Ивановским (1892), К. Rous (1911), R. Shope (1933), F. Bitther (1936) и др. К на­стоящему времени описано уже свыше ста виру­сов, являющихся бесспорно онкогенными (способными вызвать опухоли у различных жи­вотных). Они делятся на две группы: со­держащие РНК и содержащие ДНК.

Особенности онковирусов:

1) способны стиму­лировать рост клеток, в которых они размно­жаются;

2) обладают некоторым тропизмом к определенным тканям, например - эпителию;

3) оставаясь в латентном состоянии, действуют синергически (совместно) с канцерогенными веществами, вызывая наиболее злокачественные опухоли;

4) внедряясь в клетку, онковирус из­меняет ее генетически, чем и обусловливается его онкогенность.

Каждая из перечисленных теорий в опреде­ленной мере объясняет этиологию и патогенез онкообразований; однако, эта проблема еще окончательно не решена. Вероятнее всего онко­логический процесс полиэтиологичен и поэтому нуждается в дальнейшем изучении.

Канцерогенные вещества

Химические и биологические вещества, спо­собные вызвать злокачественное новообразова­ние, называют канцерогенными. Канцерогены можно разде­лить на химические, физические, биологиче­ские; к числу химических канцерогенов относят вещества органического происхождения (поли­циклические углеводороды), неорганического происхождения (мышьяк, хроматы), а также эн­догенные вещества (желчные кислоты, гормо­ны). К серии физических канцерогенных факто­ров относят: все виды лучей ионизирующего из­лучения, ультрафиолетовые лучи (например, солнечная радиация), хроническую и однократ­ную травму (ушибы, отморожения, ожоги). К биологическим канцерогенам относятся различ­ного рода вирусы.

Канцерогены, воздействуя на органы и ткани человека, способны вы­звать доброкачественные и злокачественные опухоли спустя определенный латентный период, продолжи­тельность которого зависит от химического строения канцерогена, способов его введения, чувствительности и др. факторов.

Механизм действия канцерогенов изучен не­достаточно, однако есть основания предпола­гать, что они, соединяясь с белками, нарушают обмен веществ в зоне приложения и во всем организме; особенно страдают структуры РНК и ДНК. Доказательством их общетоксического действия является то, что опухоль может воз­никнуть не только в месте приложения канце­рогена, но и в отдаленных участках организма.

Люди, работающие с радиоактивными веществами и не соблюдающие правил охраны их труда, заболевают лейкозом в 10 раз чаще, чем люди других специальностей. Длительное травмирование слизистой полости рта (плохо или давно изготовленными съемными протеза­ми с «присосами», протяжными кламмерами, нависающими пломбами или острыми краями разрушенных зубов) способно спровоцировать рак полости рта.

Значительную роль играют эндогенные (вырабатываемые в организме) канцерогены - стероидные гормоны, витамины группы Д, желчные кислоты, близко примыкающие по своему химическому строению к полицикличе­ским углеводородам. Циркулирующие в организме различные гормоны обладают одним общим свойст­вом: они могут возбуждать пролиферативные реакции во всех тканях; например, при раке внутренних органон и молочной железы в эн­докринных органах происходит ряд морфологи­ческих нарушений (в щитовидной и половых железах, в гипофизе, поджелудочной железе, надпочечниках). Это влечет за собой нарушение внутритканевого обмена, усиление регенератор­ных процессов и в итоге - возникновение рака, в том числе рака полости рта, лица, челюстей.

Наиболее обобщенной, полной и систематизированной классификацией предраков слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ является классификация, предложенная А. Л. Машкиллейсоном (1970):

КЛАССИФИКАЦИЯ ИЗМЕНЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ РТА И КРАСНОЙ КАЙМЫ ГУБ.

Облигатные предраковые заболевания.

Болезнь Боуэна.

Бородавчатый предрак красной каймы губ.

Абразивный преканцерозный хейлит Манганотти.

Ограниченный предраковый гиперкератоз красной каймы губ.

Хронические язвы слизистой оболочки и красной каймы губ.

Факультативные предраковые заболевания с большей потенциальной злокачественностью.

Лейкоплакия эрозивная и веррукозная.

Папиллома и папилломатоз неба.

Кожный рог.

Кератоакантома.

Факультативные предраковые заболевания с меньшей потенциальной злокачественностью.

1. Лейкоплакия плоская.

   Хронические язвы слизистой оболочки рта.

   Эрозивная и гиперкератотическая формы красной волчанки и красного плоского лишая.

   Пострентгеновский хейлит и стоматит.

   Метеорологический хейлит.

К облигатным предракам относят патологические изменения в тканях, которые рано или поздно переходят в рак. Следовательно, требуют хирургического лечения в момент диагностики.

Факультативные предраки разделены на две группы. К первой группе относят те формы, которые необходимо незамедлительно удалять хирургическим путем, подвергая удаленную ткань патогистологическому исследованию. Ко второй группе относят заболевания, которые следует лечить консервативным путем и только при подозрении на озлокачествление прибегать к биопсии с последующим морфологическим исследованием.

ОБЛИГАТНЫЕ ПРЕДРАКОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Проблема возникновения рака до настоящего времени не имеет однозначного решения, как у ученых различных академических школ, так и простых обывателей. Вопросов о причинах и механизмах происхождения рака гораздо больше, чем научных ответов на них. Единственным общепризнанным научным фактом в генезе рака, где все точки зрения исследователей абсолютно сходятся – это канцерогены и их роль в происхождении рака. Канцерогенами могут быть самые различные факторы или воздействия окружающей среды (психогении, инфекции, вирусы, ионизирующая радиация, интоксикация в результате патогенетического химического воздействия, курения, алголизации, пищевого и ингаляционного отравления и т.д.) или эндогенные нарушения гомеостаза организма (стресс, гипоксия, наличие и накопление генетических мутаций, ведущих к нарушениям в системе репликации ДНК, дисметаболические и эндокринные расстройства, и т.д.), приводящие к генетическим изменениям ядра соматической клетки. В остальном точки зрения исследователей на происхождение рака и других злокачественных опухолей значительно расходятся. Мы не будем детально останавливаться на канцерогенах, так как эта тема очень неплохо изучена и информации по этому вопросу достаточно много и она имеет очень высокий уровень доказательности. Мы адресуем читателя к современному отечественному руководству для врачей « Канцерогненез», изданному в издательстве «Медицина» в 2004 году ведущими специалистами НИИ канцерогенеза ФГБУ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН.

Мы хотим очень коротко, отдельными мазками, остановиться на последних современных концепциях канцерогенеза рака и уделить особое внимание новейшим научным точкам зрения на канцерогенез («Канцерогенез как форма видообразования» и «концепция раковых стволовых клеток ») и подробно изложить самые новые точки взгляды на происхождение рака, которые мы разделяем и поддерживаем. Мы полагаем, что именно они помогли нам обосновать свой, не совсем традиционный, информационный взгляд на возможную терапию (циторегуляторную терапию) рака и других злокачественных опухолей и сделать новую постановку задач для биотехнологов, биохимиков, клеточных биологов, математиков и конечно же онкологов в лечении опухолей (см. монографии Брюховецкий А.С. "Клеточные технологии в нейроонкологии: циторегуляторная терапия глиальных опухолей головного мозга».- М., ИГР.- 2011.- 736 с. и Брюховецкий А.С. «Клиническая онкопротеомика:персонифицированная противоопухолевая клеточная терапия.-М.,Полиграф-Плюс.- 2013.- 404 с.

Итак, на данный момент в современной онкологии выделяют несколько теорий канцерогенеза, но основной и общепринятой является мутационная теория, согласно которой в большинстве случаев рак (злокачественные новообразования) развиваются из одной опухолевой клетки. Согласно этой теории рак в организме человека возникает вследствие накопления мутаций в специфических участках клеточной ДНК, которые приводят к образованию дефектных белков. Основоположник теории – немецкий биолог Теодор Бовери (Teodor Boveri) профессор Вюрцбургского университета. Ещё в 1914 году он высказал предположение о том, что нарушения в хромосомах могут привести к возникновению рака. В дальнейшем эти нарушения были квалифицированны им как мутации.

С 60-х годов прошлого столетия в онкологии и фундаментальных науках, изучающих биологию рака, была сформулирована концепция мутагенеза как основной причины развития опухолей. Основная идея канцерогенеза рака и опухолей в этой научной теории отводилась мутации одного или нескольких генов, что по мнению исследователей, и приводило к нарушениям кариотипа, неуправляемой пролифе-рации, автономности и бессмертности опухолевой ткани. Было показано, что в соматической клетке существует система протоонкогенов и генов-супрессоров, которые формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференциации. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью. Протоонкогены это группа нормальных генов клетки, оказывающая стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических белков - продуктов их экспрессии. Превращение протоонкогена в онкоген (ген, определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации генетического кода протоонкогена с изменением структуры специфического белка продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протоонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации). На данный момент изучена канцерогенная активность протоонкогенов группы ras (HRAS, KRAS2). При различных онкологических заболеваниях регистрируется значительное повышение активности этих генов (рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря и т. д.). Также раскрыт патогенез лимфомы Беркитта, при которой активация протоонкогена MYC происходит в случае его переноса в область хромосом, где содержатся активно транскрибируемые коды иммуноглобулинов.

Гены-супрессоры представлены группой генов, чья функция противоположна функции протоонкогенов. Гены-супрессоры оказывают тормозящее влияние на процессы клеточного деления и выхода из процесса дифференцировки. Доказано, что в ряде случаев инактивация генов-супрессоров с исчезновением их антагонистического влияния по отношению к протоонкогенам ведет к развитию некоторых онкологических заболеваний. Так, потеря участка хромосомы, содержащего гены-супрессоры, ведет к развитию таких заболеваний, как ретинобластома, опухоль Вильмса и другие неоплазии.

К сожалению, теория мутагенеза опухолей пока не дала ответ на ряд очень важных теоретических вопросов на причины развития опухолей, не смогла объяснить феномены индивидуальной анеуплодии кариотипа при раке и конечно же не позволила разработать эффективные средства для терапии рака и других злокачественных опухолей. Мы не будем останавливаться на этой хорошо известной теоретической платформе механизмов развития рака, так как она очень подробно изложена в основных современных руководствах по онкологии, специализированной литературе о биологии рака и в Викепедии. Пытливый читатель найдет описание этой теории в целом каскаде научных исследований за последние 50 лет. В поддержку этой теории выступали Герман Мюллер, Альфред Кнудсон, Роберт Уэйнберг, Берт Фогельштейн, Эрик Фэрон, которые в разное время на протяжение 1914 – 2010 гг. находили подтверждения, доказательства того факта, что рак является следствием генетических мутаций.

Другая теория канцерогенеза - теория случайных мутаций. Автор теории случайных мутаций учёный из Вашингтонского университета Лоренс Леб (Lawrence A. Loeb), который утверждал, что в любой клетке за время её жизни случайная мутация возникает в среднем всего в одном гене. По предположению Лоренса Леба иногда под действием канцерогенов, оксидантов, или же в результате нарушения системы репликации и репарации ДНК частота мутаций резко возрастает. Вывод исследователя – рак возникает вследствие огромного числа мутаций - от 10 000 до 100 000 на клетку. Но Лоренс Леб признаёт, что подтвердить или опровергнуть это предположение очень трудно. Таким образом, по теории Lawrence A. Loeb канцерогенез – как следствие возникновения случайных мутаций, обеспечивающих клетке преимущества при делении. Хромосомные перестройки в рамках этой теории рассматриваются лишь как случайный побочный продукт канцерогенеза.

Не менее общепризнанной теорией происхождения опухоли является теория ранней хромосомной нестабильности. Основоположники этой теории - Кристоф Лингаур и Берт Фогельштейн. В 1997 г. они обнаружили, что в злокачественной опухоли прямой кишки очень много клеток с изменённым числом хромосом и выдвинули идею, что ранняя хромосомная нестабильность приводит к появлению мутаций в онкогенах и генах-онкосупрессорах. Основная идея теории - нестабильность генома. Этот генетический фактор вместе с давлением естественного отбора может привести к появлению доброкачественной опухоли, которая, по мнению авторов, иногда трансформируется в злокачественную опухоль, дающую метастазы.

Существует альтернативная точка зрения на происхождение рака, которая определяется как «теория анеуплоидии». Автор этой теории Питер Дюсберг (Piter Duesberg) учёный Калифорнийского университета из Беркли в 2003 г. создал теорию, согласно которой рак является следствием исключительно анеуплоидии, а мутации в специфических генах не играют абсолютно никакой роли в канцерогенезе. Анеуплоидия - изменения, вследствие которых клетки содержат число хромосом, некратное основному набору хромосом. В последнее время под анеуплоидией понимают также укорочение и удлинение хромосом, перемещение их крупных участков (транслокации). Большинство анеуплоидных клеток сразу же погибают, но у немногих выживших доза тысяч генов оказывается не такой, как у нормальных клеток. Слаженная команда ферментов, обеспечивающих синтез ДНК и её целостность, распадается, в двойной спирали появляются разрывы, ещё больше дестабилизирующие геном. Чем выше степень анеуплоидии, тем нестабильнее клетка и тем больше вероятность того, что появится клетка, способная расти где угодно. Гипотеза изначальной анеуплоидии в этой теории полагает, что зарождение и рост опухоли в большей степени связаны с ошибками в распределении хромосом, чем с возникновением в них мутаций. Данная теория неоднократно подвергалась критике потому, что не объясняла причины и механизмы формирования анеуплоидий.

Исследователи из Клиники Мейо (США) с помощью известных и новых методик воспроизведения человеческого рака в организме мышей смогли доказать, что рак, несомненно, связан с анеуплоидией, а также выявили причины и механизм этой связи. Обнаружено, что клетки не способны подавить опухоль при наличии неполного митоза. «Это все равно, что потерять антивирусное программное обеспечение на компьютере, ? поясняет представитель клиники Боб Неллис (Bob Nellis). ? такая клетка как бы сама говорит раку: приди и возьми меня». Тем не менее, далеко не всегда подобная хромосомная аберрация приводит к раку. Это зависит от индивидуальной генетической истории, а также от типа рака. Ученые установили, что чаще всего анеуплоидия вызывает рак толстой кишки и лимфому. Прежде никто точно не знал, то ли анеуплоидия приводит к раку, то ли вызывается им. Поэтому долгое время теория анеуплоидий в происхождении рака была одной из целого ряда конвенциональных точек зрения. Однако в 2011 году P. Duesberg с сотрудниками сумел очень серьезно объективизировать ряд научных факторов долгое время изучая кариотипы различных типов рака. Более подробно мы остановимся на новой концепции в происхождении рака в следующем разделе этой главы.

Также существует еще одна теория возникновения рака из эмбриональных клеток. В разные годы разные учёные выдвигали гипотезы насчёт развития рака из эмбриональных клеток. В 1875 году J.Cohnheim высказал гипотезу о том, что раковые опухоли развиваются из эмбриональных клеток, оказавшихся ненужными в процессе эмбрионального развития. В 1911 году V.Rippert предположил, что измененная окружающая среда позволяет эмбриональным клеткам ускользать от контроля со стороны организма над их размножением. В 1921 году W.Rotter высказал предположение о том, что примитивные зародышевые клетки «поселяются» в других органах в процессе развития организма.

Еще одна точка зрения на происхождение рака сформулирована в теории тканевого онкогенеза. Одним из авторов теории тканевого онкогенеза можно по праву назвать Ю.М. Васильева. Причиной появления раковых клеток по этой теории является нарушение тканевой системы контроля пролиферации клоногенных клеток, обладающих активизированными онкогенами. Основным фактом, который подтверждает механизм, основанный на нарушении тканевого гомеостаза, является способность опухолевых клеток нормализоваться при дифференцировке. Лабораторные исследования на мышах показали, что даже клетки с хромосомными нарушениями при дифференцировке нормализуются.

В своих работах Ю.М.Васильев исследовал обратимость этой трансформации на молекулярно-генетическом уровне. Делая заключение, Ю.М.Васильев (1986) пишет: «Таким образом, между нормальным и трансформированным фенотипом клетки возможны обратимые переходы, вызываемые внешними факторами. Достижения последних лет привели к появлению принципиально новых взглядов на механизм автономии опухолевых клеток. Теперь известно, что такая независимость возникает не как следствие необратимой утраты клеткой способности реагировать на воздействие внешней среды, но как результат чрезмерной стимуляции клетки эндогенными онкобелками, имитирующими один из нормальных типов клеточной реакции, а именно реакции мембраны на молекулы - лиганды, не связанной с субстратом».

При повышенном режиме пролиферации нарушение структуры тканевого гомеостаза определяет сдвиг в сторону эмбрионализации, что меняет соотношение между стимуляторами и ингибиторами митоза, в результате возникает «сверхстимуляция». Таким образом, в тканевой модели связываются канцерогенный профиль, режим пролиферации, степень омоложения, искажение структуры и функции гомеостаза, а также неконтролируемый рост клоногенных клеток. В конечном итоге это может привести к злокачественным новообразованиям – раковым клеткам.

Результаты исследования опубликованы в журнале «Cancer Cell», а в другом издании? Journal of Cell Biology ? сотрудники Национального онкологического института (США) показали, что пространственная организация генов может быть ключом к диагностике злокачественных образований. Они обнаружили, что в клетках тканей, пораженных раком молочной железы, некоторые гены меняют свое положение по сравнению со здоровыми клетками. Выяснение позиции всего лишь одного гена? HES5 ? позволило ученым со стопроцентной точностью диагностировать рак.

Теория четырёхстадийного канцерогенеза также является одной из существующих теорий происхождения рака описана в Викепедии (Россия) и Галицким В. А. (2003) в работе «Канцерогенез и механизмы внутриклеточной передачи сигналов» . Согласно этой теории, материальным субстратом опухолевой трансформации клеток являются различного типа повреждения генетического аппарата клетки (соматические мутации, хромосомные аберрации, рекомбинации), вызывающие превращение протоонкогенов в онкогены или резко повышающие уровень их экспрессии. Гиперэкспрессия клеточных онкогенов, вызывающая опухолевую трансформацию, может иметь место также и в случае стойкого деметилирования их ДНК при отсутствии каких бы то ни было повреждений самих онкогенов. Следствием данных изменений является возникновение на каком-либо уровне внутриклеточных сигнальных каскадов несанкционированного пролиферативного сигнала, вызывающего бесконтрольное деление клеток. Повреждение генетического материала клетки происходит под воздействием внешних и внутренних канцерогенных факторов, рассмотренных выше. Первичное воздействие канцерогенного фактора на клетку носит название «инициации» и заключается в возникновении потенциально трансформирующего изменения клеточных онкогенов, а также несанкционированном выключении генов-супрессоров или генов, вызывающих апоптоз и активизацию генов, препятствующих апоптозу. Внутриклеточные сигнальные каскады устроены таким образом, что нарушение лишь одного из их звеньев вызовет апоптоз клетки, а не её бесконтрольное деление, поэтому для успешного канцерогенеза необходимы изменения многих звеньев, максимально имитирующие влияние цитокинов и устраняющие возможность гибели клетки. Это первая стадия канцерогенеза.

Однако для осуществления опухолевой трансформации клетки - «промоции» - необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию, или другого), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов - промотора. Как правило, промоторы вызывают пролиферацию клеток посредством активизации пролиферативных сигнальных каскадов, прежде всего протеинкиназы С. Промоция - вторая стадия канцерогенеза. Образование опухолей вследствие воздействия онкогенных ретровирусов, привносящих в клетку активный онкоген, эквивалентно осуществлению первых двух стадий канцерогенеза - в этом случае инициация имела место в других клетках иного организма, где изменённый онкоген был захвачен в геном ретровируса.

Появление несанкционированных сигналов является хотя и необходимым, но не достаточным условием образования опухоли. Опухолевый рост становится возможным лишь после осуществления ещё одной, третьей, стадии канцерогенеза - уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки, которое обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микроРНК. Последние препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток; известно, что не менее 50 % опухолей ассоциированы с теми или иными повреждениями в участках генома, которые содержат гены микроРНК. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации (в этом случае присутствие цитокина может вызвать нормализацию и продолжение дифференцировки раковых клеток - процесс, обратный канцерогенезу). Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они - в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза - накапливаются, формируя опухоль - клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Так, в частности, для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и полиплоидии, что является результатом нестабильности генома. Также наблюдаются различные нарушения митоза. Клетки опухоли с наиболее распространённым набором хромосом образуют стволовую линию.

В ходе развития опухоли, в силу её генетической нестабильности, происходит частое изменение ее клеточного состава и смена стволовой линии. Такая стратегия роста имеет адаптативный характер, так как выживают только наиболее приспособленные клетки. Мембраны опухолевых клеток не способны реагировать на стимулы микроокружения (межклеточная среда, кровь, лимфа), что приводит к нарушению морфологических характеристик ткани (клеточный и тканевой атипизм). Сформировавшийся опухолевый клон (стволовая линия) синтезирует собственные цитокины и идёт по пути наращивания темпов деления, предотвращения истощения теломер, уклонения от иммунного надзора организма и обеспечения интенсивного кровоснабжения. Это четвёртая, заключительная стадия канцерогенеза - опухолевая прогрессия. Её биологический смысл заключается в окончательном преодолении препятствий на пути опухолевой экспансии. Опухолевая прогрессия носит скачкообразный характер и зависит от появления новой стволовой линии опухолевых клеток. Прорастая в кровеносные и лимфатические сосуды опухолевые клетки разносятся по всему организму и, оседая в капиллярах различных органов, формируют вторичные (метастатические) очаги опухолевого роста.

Знать причину заболевания - иметь ключ к его излечению. Но не со всеми патологиями все так просто. Природа новообразований, злокачественных и доброкачественных, до сих пор не известна ученым досконально. Ее изучением непосредственно занимается онкология - наука, спецификой которой являются раковые заболевания: изучение, диагностика, лечение и профилактика. На сегодня в распоряжении ученых несколько теорий канцерогенеза. Иными словами - версий по зарождению и развитию раковой опухоли в организме. Давайте познакомимся с ними.

Канцерогенез - что это

Слово произошло от лат. cancerogenesis. Это сочетание двух понятий - "рак" + "развитие", "зарождение".

Отсюда определение - патологическое сложное явление, процесс как зарождения, так и дальнейшей прогрессии раковой опухоли. Заменяет понятие "онкогенез".

Стадии процесса

Наиболее распространенной является теория многоступенчатого канцерогенеза. Иными словами, раковая опухоль всегда развивается, проходя несколько определенных этапов, по одному и тому же алгоритму у всех организмов. Это следующие стадии:

• Инициация. Другое название - опухолевая трансформация. Первый шаг - необратимое изменение генома соматической клеточной массы (мутация). Происходит очень быстро - счет ведется на минуты, часы. Измененная клетка долго может быть неактивной. Или же процесс на этом и вовсе обрывается.
• Промоция. Взаимодействие между мутировавшей клеткой и факторами внутри организма. Остаются измененные частицы с высокой репродуктивной активностью. Это проявление основного фенотипа опухоли.
• Прогрессия. Стадия характеризуется дополнительными изменениями генома, селекцией наиболее приспособленных клеточных клонов. Стадия морфологически явной раковой опухоли, что уже способна метастазировать, отличается инвазивным ростом.

Мутационная теория

Эта теория канцерогенеза в современном мире считается общепризнанной. Рак начинает развитие в организме с одной маленькой клетки. Что же с ней не так? В специфических участках ее ДНК начинают накапливаться мутационные процессы. Они влияют на процесс синтеза новых белков. Элементарная единица организма начинает вырабатывать новое, дефектное белковое вещество. А так как большинство клеток в организме обновляются исключительно делением, то данные хромосомные нарушения дефектной клетки организма наследуются дочерними. Те, в свою очередь, передают их новым при своем размножении. В организме появляется очаг раковой опухоли.

Основоположник мутационной теории канцерогенеза - германский ученый-биолог Т. Бовери. Само предположение было им высказано еще в 1914 году. Бовери заявил, что причина рака - хромосомные изменения в клетках.

На протяжении последующих лет его позицию поддержали коллеги:

• А. Кнудсон.
• Г. Мюллер.
• Б. Фогельштейн.
• Э. Фэрон.
• Р. Уэйнберг.

Данные ученые на протяжении десятков лет находили доказательства факта, что онкологическое заболевание - это последствие клеточных генных мутаций.

Случайные мутации

Эта теория канцерогенеза по каким-то аспектам схожа с позицией Бовери и его единомышленников. Ее автор - ученый Л. Леб, сотрудник Вашингтонского университета.

Специалист утверждал, что, по средним показателям, в каждой клетке за всю ее жизнь мутация может возникнуть лишь в одном гене. Но в каких-то случаях их (мутаций) частота возрастает. Способствуют этому оксиданты, канцерогены (факторы среды, непосредственно вызывающие рак) или же нарушения процессов репарации и репликации самой ДНК.

Л. Леб доказывал, что рак - это следствие всегда огромного числа мутаций на одну клетку. Так, в среднем, их число должно достигать 10-100 тысяч! Но сам автор также признает, что как-то подтвердить или опровергнуть им заявленное очень сложно.

Таким образом, в данном случае онкогенез расценивают как следствие клеточных мутаций, обеспечивающих данной клетке преимущества при делении. Хромосомным перестройкам в рамках этой теории канцерогенеза, опухолей отводится уже побочное значение.

Ранняя хромосомная нестабильность

Ученые пришли к новой идее в результате практических исследований. Они обнаружили, что в злокачественном образовании прямой кишки заключено множество клеток именно с измененным числом хромосом. Это наблюдение позволило им утверждать, что ранняя хромосомная нестабильность приводит к в онкогенах, онкосупрессорах.

Данная теория базируется на нестабильности генома. Этот фактор вкупе со всем известным естественным отбором может привести к появлению доброкачественного новообразования. Но иногда оно трансформируется в злокачественную опухоль, разрастающуюся метастазами.

Анеуплоидия

Еще одна заслуживающая внимания теория канцерогенеза. Ее автор - ученый П. Дюсберг, трудящийся в Калифорнийском университете США. По его предположению, рак - следствие лишь анеуплоидии. Мутации же, наблюдаемые в специфических генах, не играют в процессе канцерогенеза никакой роли.

Что же такое изменения, вследствие которых клетки начинают отличаться числом хромосом, никак не кратному их основному набору. В современности сюда относят также удлинение/укорачивание хромосомных нитей, их транслокации - перемещение крупных участков.

Естественно, подавляющая часть анеуплоидных клеток погибнет. Но у части выживших количество (а оно уже измеряется в тысячах) генов будет не таким, как у нормальных клеток. Следствие - распад команды ферментов, чья слаженная работа обеспечивала синтез и целостность ДНК, появление в двойной спирали массы разрывов, что уже дополнительно дестабилизируют геном. Чем выше уровень анеуплоидии, тем нестабильнее клетка, тем больше вероятность появления "неправильной" частицы, что будет существовать и делиться в любой части организма.

Суть теории в том, что появление и развитие злокачественной опухоли в большей мере обусловлено ошибками в хромосомном распределении, нежели мутационными процессами.

Эмбриональная

Одна из широко представленных теорий канцерогенеза в онкологии - это эмбриональная. Связывающая развитие рака с зародышевыми клетками.

Свои предположения на этот счет высказало несколько ученых разных лет. Кратко познакомимся с их взглядами:

• Дж. Конгейм (1875 год). Ученый выдвинул гипотезу о том, что раковые клетки развиваются из эмбриональных. Но только из тех, что оказались ненужными в процессе развития зародыша.
• В. Рипперт (1911 год). Его предположение основано на том, что измененная окружающая среда может позволить эмбриональной клетке "спрятаться" от системы контроля организма над ее развитием и дальнейшим размножением.
• В. Роттер (1927 год). Ученый высказал такую гипотезу: примитивные эмбриональные клетки могут каким-то образом поселиться в органах, тканях организма в процессе его зародышевого развития. Эти-то частицы и станут очагом развития новообразования в дальнейшем.

Тканевая

Один из признанных авторов тканевой теории канцерогенеза - ученый Ю. М. Васильев. Согласно его взглядам, причина развития раковой опухоли - нарушение контроля тканевой системы над пролиферацией клоногенных клеток. А ведь именно эти частицы обладают активированными онкогенами.

Основной доказанный факт, подтверждающий теорию, - способность опухолевых клеток нормализироваться при их дифференцировке. Это позволили утверждать лабораторные исследования на мышах. Даже раковые клетки с измененным хромосомным набором при дифференцировке нормализируются.

В тканевой теории связывается многое - канцерогенный профиль, степени омоложения, изменение функций, структуры гомеостаза, режимы пролиферации, бесконтрольный рост клоногенных частиц организма. Вся эта совокупность в итоге приводит к образованию злокачественной опухоли.

Вирусная

Популярна в научном мире и вирусная теория канцерогенеза. Базируется она на следующем - для появления и развития раковой опухоли присутствие в организме вируса, вызывающего рак важно (в отличие от обычной инфекции) только на самой ранней стадии. Он вызывает в клетке наследственные изменения, которые уже в дальнейшем передаются дочерним самостоятельно, без его участия.

Вирусная природа некоторых раковых образований уже доказана учеными. Это вирус Рауса, обуславливающий саркому у кур, фильтрующийся агент, вызывающий у кроликов папиллому Шоупа, фактор молока - причина онкологии молочной железы у мышей. Всего таковых болезней позвоночных сегодня исследовано порядка 30. Касаемо людей - это папилломы и кондиломы, которые передаются от человека к человеку половым, бытовым путем.

Известны ученым также и вирусы, что могут вызвать лейкоз различных типов у мышей. Это вирус Френда, Гросса, Молони, Мазуренко, Графи.

В результате исследований специалисты также пришли к выводу, что злокачественное образование вирусной природы можно вызвать и искусственно. Для этого нужны нуклеиновые кислоты, что выделяют из опухолеродных вирусов. Она (кислота) вносит в клетку дополнительные генетические данные, что обуславливает малигнизацию частицы.

Факт, что причиной образования опухоли выступает химическое вещество (нуклеиновая кислота), сближает эту версию с полиэтиологической. А это уже шаг к разработке единой теории происхождения онкообразования.

Химическая теория

Согласно ей, основная причина клеточных мутаций, что ведут за собой развитие рака, - это химические среды. Ученые разделяют их на несколько групп:

• Канцерогены генотоксические. Они будут реагировать непосредственно с ДНК.
• Канцерогены эпигенетические. Они вызывают изменения хроматина, структуры ДНК, не затрагивая саму ее последовательность.

Внешние причины в рамках теории химического канцерогенеза делятся на такие группы:

• Химические. Ароматические амины и углеводороды, асбест, минеральные удобрения, инсектициды, пестициды, гербициды.
• Физические. Это различного вида излучения - ионизирующие, лучевые. Большого внимания заслуживает влияние на организмы радионуклидов.
• Биологические.

Иные теории

В современном научном мире также существуют следующие теории появления и развития раковых опухолей:

• Эпигенетическая.
• Иммунная.
• Раковых стволовых клеток.
• Эволюционная.

Читатель теперь знаком как с понятием "канцерогенез", стадиями развития раковой опухоли, так и с основными теориями онкогенеза. Признанной из них на сегодня является мутационная. Будущее научного мира - в разработке единой теории, которая поможет человечеству навсегда победить эту страшную болезнь.

Энциклопедичный YouTube

1 / 4

How Evolution works

The Cell Cycle (and cancer)

Why is it so hard to cure cancer? - Kyuson Yun

Баси и Здравословното (What the Health 2017)

Развитие мутационной теории рака

Основные вехи в развитии мутационной теории канцерогенеза:

• 1914 г. - немецкий биолог Теодор Бовери высказал предположение, что нарушения в хромосомах могут приводить к возникновению рака.
• 1927 г. - Герман Мёллер обнаружил, что ионизирующее излучение вызывает мутации .
• 1951 г. - Мюллер предложил теорию, согласно которой за злокачественную трансформацию клеток отвечают мутации.
• 1971 г. - Альфред Кнудсон объяснил различия в частоте встречаемости наследственной и ненаследственной форм рака сетчатки (ретинобластомы) тем, что для мутации в гене RB должны быть затронуты оба его аллеля , причем одна из мутаций должна быть наследуемой.
• в начале 1980-х был показан перенос трансформированного фенотипа при помощи ДНК от злокачественных клеток (спонтанно и химически трансформированных) и опухолей в нормальные. Фактически появилось первое прямое доказательство того, что признаки трансформации закодированы в ДНК.
• 1986 г. - Роберт Уэйнберг впервые идентифицировал ген-онкосупрессор.
• 1990 г. - Берт Фогельштейн и Эрик Фэрон опубликовали карту последовательных мутаций, ассоциированных с раком прямой кишки . Одним из достижений молекулярной медицины 90-х гг. явилось доказательство того факта, что рак является генетическим мультифакторным заболеванием.
• 2003 г. - Число идентифицированных генов, ассоциированных с раком, превысило 100 и продолжает быстро расти.

Протоонкогены и гены-супрессоры

Прямым доказательством мутационной природы рака можно считать открытие протоонкогенов и генов-супрессоров, изменение структуры и экспрессии которых за счёт различных мутационных событий, в том числе и точечных мутаций , приводит к злокачественной трансформации.

По современным представлениям, от трёх до шести дополнительных генетических повреждений (в зависимости от природы исходной или предрасполагающей мутации, которая может предопределить путь развития заболевания) требуются для того, чтобы завершить процесс начавшейся неоплазии (образования опухоли) . Данные эпидемиологических, клинических, экспериментальных (на культурах трансформированных клеток и на трансгенных животных) и молекулярно-генетических исследований хорошо согласуются с этими представлениями.

Мутаторный фенотип

Встречаемость рака у человека значительно выше теоретически ожидаемой, если исходить из предположения о независимом и случайном возникновении мутаций в опухолевой клетке. Для объяснения этого противоречия предложена модель, согласно которой ранним событием канцерогенеза является изменение нормальной клетки, ведущее к резкому повышению частоты мутаций - возникновению мутаторного фенотипа.

Формирование подобной конституции происходит при накоплении онкогенов, кодирующих белки, которые участвуют в процессах клеточного деления и в процессах ускорения клеточного деления и дифференцировки, в сочетании с инактивацией генов-супрессоров, ответственных за синтез белков, тормозящих клеточное деление и индукцию апоптоза (генетически запрограммированная гибель клетки). Ошибки репликации подлежат исправлению системой пострепликативной репарации . Высокий уровень точности репликации ДНК поддерживается сложной системой контроля точности репликации - системами репарации, которые корректируют возникающие ошибки.

У человека известны 6 генов пострепликативной репарации (гены стабильности). Клетки с дефектом системы пострепликативной репарации характеризуются повышением частоты спонтанных мутаций. Степень мутаторного эффекта варьирует от двукратного повышения мутабельности до шестидесятикратного.

Мутации в генах стабильности - раннее событие канцерогенеза, генерирующее серию вторичных мутаций в различных генах и особый вид нестабильности структуры ДНК в форме высокой вариабельности структуры нуклеотидных микросателлитов , так называемой микросателлитной нестабильности. Микросателлитная нестабильность - индикатор мутаторного фенотипа и диагностический признак дефекта пострепликативной репарации, что используется для деления опухолей и линий опухолевых клеток на RER+ и RER- (RER - аббревиатура слов replication errors , она подчёркивает, что нестабильность - это результат нерепарированных ошибок репликации). Микросателлитная нестабильность также обнаружена в клеточных линиях, отобранных по признаку устойчивости к алкилирующим агентам и некоторым другим классам медикаментов. Микросателлитная нестабильность как результат нарушения метаболизма ДНК, её репликации и репарации является причиной развития опухолей.

В результате дефекта пострепликативной репарации происходит накопление мутаций в генах критических точек, что является предпосылкой клеточной прогрессии к полному озлокачествлению. Инактивация рецепторной системы, обусловленная мутацией сдвига рамки считывания в повторах кодирующей последовательности, наблюдается только в опухолевых клетках и не обнаруживается без микросателлитной нестабильности.

Канцерогенез вследствие дефицита пострепликативной репарации протекает, по крайней мере, в три этапа:

1. гетерозиготные мутации генов пострепликативной репарации создают соматический «промутаторный» фенотип;
2. потеря аллеля дикого типа продуцирует соматический мутаторный фенотип ;
3. последующие мутации (в онкогенах и генах-супрессорах опухолей) приводят к потере контроля роста и создают раковый фенотип.

Другие теории канцерогенеза

Классическая мутационная теория, описанная выше, дала, по крайней мере, три альтернативных ветви. Это видоизменённая традиционная теория, теория ранней нестабильности и теория анеуплоидии.

Первая представляет собой возрожденную идею Лоренса Лёба (Lawrence A. Loeb) из Вашингтонского университета , высказанную им ещё в 1974 г. По оценкам генетиков, в любой клетке за время её жизни случайная мутация возникает в среднем всего в одном гене. Но, как считает Лёб, иногда по тем или иным причинам (под действием канцерогенов или оксидантов либо в результате нарушения системы репликации и репарации ДНК) частота мутаций резко возрастает. Он полагает, что у истоков канцерогенеза лежит возникновение огромного числа мутаций - от 10 000 до 100 000 на клетку. Однако он признаёт, что подтвердить или опровергнуть это очень трудно. Таким образом, ключевым моментом новой версии традиционной теории канцерогенеза остается возникновение мутаций, обеспечивающих клетке преимущества при делении. Хромосомные перестройки в рамках этой теории рассматриваются лишь как случайный побочный продукт канцерогенеза.

В 1997 г. Кристоф Лингаур и Берт Фогельштейн обнаружили, что в злокачественной опухоли прямой кишки очень много клеток с изменённым числом хромосом. Они предположили, что ранняя хромосомная нестабильность обусловливает появление мутаций в онкогенах и генах-онкосупрессорах. Они предложили альтернативную теорию канцерогенеза, согласно которой в основе процесса лежит нестабильность генома. Этот генетический фактор вместе с давлением естественного отбора может привести к появлению доброкачественной опухоли, которая иногда трансформируется в злокачественную, дающую метастазы.

Гипотеза изначальной анеуплоидии

В 1999 г. Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли создал теорию, согласно которой рак является следствием исключительно анеуплоидии, а мутации в специфических генах вовсе ни при чём. Термин «анеуплоидия » использовался для описания изменений, вследствие которых клетки содержат число хромосом, не кратное основному набору, но в последнее время его стали применять в более широком смысле. Теперь под анеуплоидией понимают также укорочение и удлинение хромосом, перемещение их крупных участков (транслокации). Большинство анеуплоидных клеток сразу же погибают, но у немногих выживших доза тысяч генов оказывается не такой, как у нормальных клеток. Слаженная команда ферментов , обеспечивающих синтез ДНК и её целостность, распадается, в двойной спирали появляются разрывы, ещё больше дестабилизирующие геном. Чем выше степень анеуплоидии, тем нестабильнее клетка и тем больше вероятность, что в конце концов появится клетка, способная расти где угодно. В отличие от трёх предыдущих теорий, гипотеза изначальной анеуплоидии полагает, что зарождение и рост опухоли в большей степени связаны с ошибками в распределении хромосом, чем с возникновением в них мутаций.

Гипотеза Конгейма

В 1875 году Конгейм (J. Cohnheim) высказал гипотезу о том, что раковые опухоли развиваются из эмбриональных клеток, оказавшихся ненужными в процессе эмбрионального развития.

В 1911 году Рипперт (V. Rippert) предположил, что изменённая окружающая среда позволяет эмбриональным клеткам ускользать от контроля со стороны организма над их размножением.

В 1921 году Роттер (W. Rotter) высказал предположение о том, что примитивные зародышевые клетки «поселяются» в других органах в процессе развития организма. Все эти гипотезы о причинах развития раковых опухолей долго оставались забытыми и только в последнее время на них стали обращать внимание .

Почему у человека появляется рак? Каков механизм его появления, и почему его так сложно вылечить? Не разрешив эти вопросы,…

Почему у человека появляется рак? Каков механизм его появления, и почему его так сложно вылечить? Не разрешив эти вопросы, мы не сможем победить эту смертельно опасную болезнь, несмотря на все успехи современной медицины. Заболеваемость раком неумолимо растет год от года во всех странах мира. Неумолимый рост заболеваемости связывают с такими факторами, как постарение населения, загрязнение окружающей среды и др. В раздел загрязнение окружающей среды входит и так называемое электромагнитное загрязнение, а также увеличение уровня медицинского облучения населения, в том числе из-за все более широкого распространенного использования компьютерной томографии с контрастным усилением, о чем я уже писал на Снобе.

Канцерогенез (лат. Сancerogenesis; Сancer - рак, гр. Genesis - зарождение, развитие) - сложный процесс зарождения и развития рака. Опухолевый процесс относится к группе полиэтиологическим заболеваний, то есть нет одной основной причины, которая бы способствовал появлению и развитию опухоли. Болезнь возникает при сочетании множественных условий и факторов, а также имеет значение наследственная предрасположенность и естественная сопротивляемость организма. На поздних стадиях заболевания рак является неизлечимой болезнью.

Предположений о причинах рака высказывалась множество. Однако подлинно научных гипотез, построенных на строгом анализе достоверных фактов, сравнительно немного.

В работе английского врача П.Потта «О раке кожи мошонки у трубочистов», опубликованной еще в 1775 году, рак рассматривался как профессиональное заболевание. Во время очищения дымоходов сажа втиралась в кожу трубочистов и через 10-15 лет они заболевали раком кожи. Было выяснено два основных фактора, вызывающих развитие рака: 1) постоянное раздражение и повреждение; 2) действие определенных веществ, которые назвали канцерогенами. Объяснения механизмов развития этой формы рака стало началом новой эры в исследовании опухолевого процесса. Немецкий ученый Р.Вирхов в 1853 году выдвинул «теорию раздражения», объясняющую причину появления рака в повторении механических или химических травм тканей. Таким образом у курильщиков способствуют развитию рака легких следующие факторы: высокая температура, которая появляется во время курения, хронические бронхиты, вызывающие активную пролиферацию эпителия легких, наличие в табаке канцерогенов.

Общепризнанным сегодня является положение, что курение, алкоголизм, химические вещества (канцерогены), действие токсических продуктов на производстве, хронические заболевания, вирусы, простейшие, грибы, ухудшение экологической ситуации, радиация, наследственные факторы способствуют развитию злокачественных опухолей. Всего в мире описано более 1000 канцерогенных веществ экзогенной (внешней) и эндогенной (внутренней) природы. Но вскоре после возникновения в теории Вирхова возникли трудности: раздражение и канцерогенные эффекты не всегда коррелировали друг с другом. Кроме того, простое раздражение не всегда вело к развитию рака. Например, 3,4-бензпирен и 1,2-бензпирен имеют практически одинаковое раздражающее действие, но только первое соединение является канцерогенным.

Конец XIX века - время расцвета микробиологии и зарождения вирусологии. Во многих лабораториях мира искали «возбудителя рака», и в 1911 году американскому доктору П.Раусу удалось доказать вирусную природу некоторых опухолей кур. Он получил из куриной саркомы экстракт, который не содержал никаких клеток. Введение экстракта здоровым курам приводило к развитию опухоли в месте введения. За эти опыты П.Раус получил Нобелевскую премию 1966г. Вирус встраивается в клеточный геном, внося дополнительную информацию в клетку, вызывает нарушение генома и нарушение жизнедеятельности клеток. Вирусы также могут длительно персистировать в клетках, находясь в латентном состоянии, а под действием канцерогенов, физических факторов, происходит их активация. Однако, с помощью вирусной теории мы не можем объяснить, почему рак не имеет признаков инфекционной болезни, и почему у близких людей встречаются злокачественные опухоли разных морфологических типов, например, у жены был рак губы, а у мужа - рак желудка.

В 1946 году советский микробиолог Л.А.Зильбер сформулировал вирусно-генетическую теорию канцерогенеза, которая снимала ряд трудностей вирусной теории, в частности феномен незаразности рака. Эта теория, дополненная более поздними идеями, стала базой современной концепции канцерогенеза. В основе этой концепции лежит теория экспрессии онкогенов. Онкогены - это гены, которые способствуют развитию опухолевого процесса. Онкогены были открыты в вирусах (вирусные онкогены), и в клетках (клеточные онкогены). Онкогены - это структурные гены, кодирующие белки. В норме они неактивны, репрессированы, поэтому их называют протонкогенами. При определенных условиях происходит активация или экспрессия онкогенов, синтезируются онкобелки, осуществляющие процесс превращения нормальной клетки в злокачественную. Преобразование протоонкогена в онкоген является одним из механизмов возникновения злокачественных клеток. Однако, в таком случае, не найдено объяснение феномену исчезновения опухолевого вируса из раковой клетки.

В тридцатые годы XX века в исследованиях немецкого биохимика Отто Варбурга показано, что в раковых клетках в 10-30 раз увеличена интенсивность брожения. О.Варбург показал, что опухолевые клетки получают необходимую им энергию в результате гликолиза и потребляют меньше кислорода, чем нормальные ткани. Поэтому О.Варбург предположил, что процесс перерождения клетки в раковую вызывается повреждением митохондрий - аппарата дыхания клеток. Переход на безкислородный способ энергетики, согласно теории О.Варбурга приводит к автономному бесконтрольному делению клетки: она начинает вести себя как самостоятельный организм, который стремится к воспроизводству. Идеи О.Варбурга получили подтверждение в 1953 году, когда другие исследователи смогли превратить нормальные клетки в раковые с помощью того, что периодически, в течение длительного периода лишали их кислорода. В дальнейшем было выяснено, что в раковых клетках вместе с интенсивным брожением осуществляется дыхание, то есть эти клетки черпают энергию из двух, как правило, взаимоисключающих источников. Это подорвало основы раковой теории Варбурга.

Теория эмбриональных зачатков опухолевого роста предложена немецким патологом Ю.Ф. Конгейма, согласно которой в раннем эмбриональном периоде закладывается большое количество клеток, которые расселяются по организму и при неблагоприятных условиях (травма, иммуносупрессия, длительное механическое раздражение) могут дать начало опухолевому росту. Эта теория в разные периоды времени то вызвала к себе интерес, то переживала периоды забвения. Пониманию онкогенеза, как особой формы эмбриогенеза, способствовало открытие онкомаркера - альфа-фетопротеина - белка, характерного для эмбриональных и опухолевых клеток. Теория Конгейма хорошо объясняет развитие дисонтогенетических эбриональных опухолей (тератомы, дермоидные опухоли). Однако индукция экспериментальных опухолей имплантацией эмбриональной ткани не дала убедительных результатов.

Большое значение для развития учения о причинах опухолевого роста имели работы немецкого ученого Хансельмана, который дал свою характеристику опухолевой клетке. Он считал, что это клетка организма отличается особым образом от материнской клетки. Такие особые свойства морфологически проявляются в пониженной дифференциации, а физиологически - в большей самостоятельности данных клеток. Разную степень дифференциации вместе со способностью к самостоятельному существованию Хансельман обозначил термином «анаплазия». Этот термин сохранил свое значение до сих пор.

Таким образом, все эти теории имеют свои недостатки. Изложение инволюционной теории начнем с перечисления известных фактов.

Опухолевая трансформация клетки получила название малигнизации. Общие признаки малигнизации:

1. Клетка способна к бесконтрольному безудержному делению и размножению.

2. Наблюдается нарушение дифференцировки клетки, она остается незрелой, молодой.

3. Ей присуща автономность, независимость от контролирующих и регулирурующих их воздействий организма. Чем быстрее растет опухоль, тем менее дифференцированы клетки.

4. Способность к метастазированию. Метастазы - это клетки, которые могут гематогенным, лимфогенним или иным путем разноситься по всему организму и образовывать очаги опухолевого процесса.

5. Злокачественная клетка характеризуется морфологическим и биохимическим атипизмом. Это означает, что в опухолевых клетках уменьшается площадь поверхности соприкосновения, уменьшается количество нексусов - контактов, обеспечивающих адгезивность клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопротеинов - укорачиваются углеводные цепи. В клетке начинают синтезироваться несвойственные зрелым клеткам эмбриональные белки, повышается количество фосфотирозина. Всё это приводит к нарушению свойств контактного торможения, повышается лабильность мембраны. В норме клетки, вступая в контакт друг с другом, прекращают деление. В опухолевых клетках отсутствие контактного торможения приводит к безудержной пролиферации.

Атипизм энергетического обмена проявляется в преобладании гликолиза - древнего вида метаболизма. В опухолевых клетках наблюдается отрицательный эффект Пастера, то есть интенсивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных условий на аэробные не снижается, а сохраняется (усиление гликолиза в опухолевых клетках обусловливает их высокое выживание в условиях гипоксии). Опухоль активно поглощает питательные вещества. Наблюдается феномен субстратных ловушек, который заключается в повышении сродства фермента к субстрату (глюкозе), в опухолевых клетках в 1000 раз повышается активность гексокиназы. Клетки опухоли являются также ловушкой для белка, что приводит к кахексии больного. Преобладание гликолиза вызывает повышение концентрации молочной кислоты в клетках опухоли. Характерный ацидоз, что ведет к нарушению жизнедеятельности самой клетки (зона некроза расположена обычно в центре опухоли). Таким образом, опухоль оказывает негативное влияние на организм в целом,возникает интоксикация, вызванная продуктами метаболизма и распада опухоли. Кроме того, опухоль лишает организм необходимых питательных веществ и энергетических субстратов.

Инволюционные изменения в организме человека с возрастом происходят на всех уровнях: молекулярном, клеточном, органном и на уровне всего организма. Примером молекулярных инволюционных изменений является наличие так называемых теломерных счетчиков - небольших последовательностей нуклеотидов на концах хромосом, которые при каждом делении укорачиваются на определенную величину. Поэтому клетки многоклеточного организма могут делиться только ограниченное число раз, около 50. В злокачественных клетках найдены именно короткие теломеры. На органном уровне, с возрастом происходит увеличение количества стромальных элементов, обычно происходит уменьшение размеров органа и ухудшение его функции. На организменном уровне наблюдается уменьшение роста, остроты зрения, силы мышц, скорости реакции и др., что мы наблюдаем у людей преклонного возраста.

Инволюция на клеточном уровне, особенно в неблагоприятных условиях, например при гипоксии и ухудшении кровоснабжения, может сопровождаться появлением у клеток некоторых признаков простейших одноклеточных организмов, в первую очередь - анаэробного типа дыхания. В отдельных случаях возможно и приобретение способности к неограниченному делению - тогда возникает рак.

Гипоксия рассматривается сегодня как ключевой фактор патогенеза злокачественных новообразований. Существуют экспериментальные и клинические доказательства того, что гипоксия опухолевых клеток влияет на их рост, усиливает злокачественную прогрессию, в частности метастатический потенциал, а также уменьшает чувствительность к химиотерапевтическим препаратам и ионизирующему излучению.

Неблагоприятные условия для клеток организма в виде снижения интенсивности обмена веществ, изменения ионного баланса организма, сдвига pH среды в кислую сторону усиливаются у людей пожилого возраста. Эти факторы и общие инволюционные изменения на других уровнях организма человека способствуют инволюции на клеточном уровне. Таким образом, инволютиционная теория канцерогенеза отвечает на вопрос, почему заболеваемость раком увеличивается с возрастом.

Конечно, бывают случаи заболевания отдельными видами рака и в молодом возрасте, например, саркомой Юинга, лимфогранулематозом. Однако, это скорее исключение из правила, и не исключает общей тенденции увеличения онкозаболеваемости с возрастом. Детскую онкозаболеваемость можно объяснить тем, что случаи инволюции в раннем возрасте встречаются и на других уровнях организма. Например, инволюция вилочковой железы начинается уже с подросткового возраста. Кроме того, у детей также часто встречается анемия, вызывающая гипоксию тканей.

То, что механизм злокачественного превращения генетический, и изменения касаются наследственного аппарата клетки, не вызывает сомнений, несмотря на то, что следующие поколения раковых клеток сохраняют все основные свойства предыдущего поколения. Вероятно генетический механизм перехода клетки к более примитивному существованию сохранен в многоклеточном организме для возможности выживания каждой отдельной клетки во время наступления для нее неблагоприятных условий. Основным среди таких неблагоприятных факторов является гипоксия. При этом клетка временно переходит на анаэробный тип питания. Для такого перехода к более или менее автономному существованию в неблагоприятных условиях в геноме клетки сохраняются так называемые протоонкогены. После улучшения состояния окружающей среды происходит обратное преобразование клетки и возвращение её в нормальное состояние. Это происходит в норме с подавляющим большинством таких трансформаций. Однако, если не произошло обратного развития клетки после улучшения внешних условий её существования, это может быть причиной формирования доброкачественных и злокачественных опухолей. Онкогены, согласно этой теории, должны входить в состав генома простейших и клеток как нормальные гены, кодирующие белки, которые обеспечивают клетке способность анаэробного дыхания, ускоренного деления, автономной жизнедеятельности в неблагоприятной среде.

Общее число генов в геноме человека - около 100 000. Среди них есть около 100 настоящих протоонкогенов, то есть клеточных генов, нарушения нормальной функции которых может привести к их преобразованию в онкогены и к опухолевой трансформации клетки. Преобразование протоонкогена в онкоген приводит к синтезу онкобелка. Под влиянием онкобелка нарушается регуляция клеточного роста, пролиферации и дифференциации, создаются условия для ускоренной репликации ДНК и непрерывного деления клетки.

Таким образом, генетическая трансформация отдельных клеток организма в одноклеточный простейший организм помогает индивидуальному выживанию клетки, однако приводит к постепенной гибели макроорганизма. Вероятно, такой механизм выживания клеток многоклеточных организмов в условиях гипоксии и ухудшения условий окружающей среды является универсальным в животном и растительном мире и является заложенным генетически. В подавляющем большинстве случаев он помогает преодолеть длительное ухудшение условий существования. После улучшения этих условиях происходит восстановление нормальной структуры клетки. Однако та грань, за которой происходит бесконтрольное деление трансформированной клетки, с чем не может справиться собственная иммунная система, очень тонкая. В исключительных случаях, при преодолении этой грани происходит гибель индивидуума. Однако существование такого механизма дает преимущества в выживании большинства организмов определенного биологического вида. Гибель относительно незначительного количества организмов, у которого происходят поломки этого механизма, не сказывается на выживании всего вида этих организмов в целом.

После инволютивной злокачественной трансформации клетка обычно может выполнять свои функции, присущие ей до перестройки, хотя и в не полном объёме. Например, клетки меланомы продуцируют пигмент меланин, клетки остеогенной саркомы - костную ткань, клетки рака щитовидной железы - тиреоидные гормоны и т.д. Эта функция злокачественных клеток обычно патологически измененная (костная ткань производится клетками остеогенной саркомы беспорядочно), но её наличие часто помогает в диагностике (выявление гиперпродукции специфических белков и гормонов) и лечении, например, при избирательном методе лучевой терапии радиоактивным йодом рака щитовидной железы) .

2. Автономный, неограниченный рост количества опухолевых клеток, в результате которого возникают опухоли. Колониальный способ существования является особенностью некоторых простейших. Например, вольвокс формирует колонию, как результат незавершенного размножения. Колония является более жизнестойкой, чем единичные клетки.

3. Снижение потребности злокачественных клеток в наружных пролиферативных сигналах - это так называемая независимость от субстрата (anchorage-independence). В то время, как большинство типов нормальных клеток способны размножаться только при условии их прикрепления к определенному неклеточному матриксу. Простейшие способны размножаться без субстрата, в жидких питательных средах.

4. Пролиферация большинства опухолевых клеток осуществляется в виде асимметричного митотического деления, тогда как для нормальных клеток характерен митоз. Размножаются простейшие половым и бесполым способами. Самый распространенный неполовой способ - это разделение пополам (амитоз).

5. По строению опухолевые клетки отличаются от нормальных по размерам, по соотношению объема ядра и цитоплазмы, возможно периферийное положение ядра, наличие одного или более ядер, отсутствие ядра и ядрышка, возможен разный набор хромосом в пределах одной опухоли. Полиморфизм простейших объясняется бесполым размножением. Разное количество хроматина - это результат пролиферации и отшнуровки от материнской нескольких дочерних клеток, в которых оказывается произвольное количество хроматина. Ядро может быть различной формы, часто смещено на периферию.

6. Способность опухолевых клеток к метастазированию включает в себя способность отрываться от общей массы опухоли, способность двигаться и секретировать протеолитические ферменты. Выселение из состава колоний отдельных клеток и начала ими новых колоний - это свойство колониальных простейших.

8. Усиленный анаэробный гликолиз опухолевыми клетками, даже при наличии кислорода, является их основным отличием от нормальных клеток. Анаэробный гликолиз - отголосок той давней эпохи, когда в атмосфере Земли не было кислорода и одноклеточные организмы существовали за счет гликолиза. Современные простейшие до сих пор сохранили это свойство своих предков.

Исходя из предложенной инволюционной теории канцерогенеза, увеличение вероятности метастазирования опухоли после её биопсии, нерадикальной операции, нерадикальной химио- или лучевой терапии можно объяснить попыткой автономных опухолевых клеток, имеющих признаки простейших, найти себе безопасное место в организме человека - в костях, легких, печени, головном мозге. А то, что после курса лучевой терапии радиологии у злокачественных клеток появляется радиорезистентность и увеличение пролиферативной активности, можно объяснить появлением после облучения новых генераций опухолевых клеток, которые приобрели большую устойчивость к ионизирующему излучению и усилили свою пролиферативную активность.

Существующие сегодня основные способы лечения злокачественных клеток не являются достаточно эффективными, так как направлены только на уничтожение опухолевых элементов и не учитывают условия, в которых существует опухоль и организм во время лечения. Химиотерапевтический, радиологический и хирургический способы лечения рака ухудшают общее состояние больного - появляется анемия, лейкопения, интоксикация химическими препаратами и радиоактивными веществами (хемолучевое лечение), происходит травматизация больного (хирургическое лечение). Это основные способы лечения рака, которые применяются в клиниках всех стран. Всего пару дней назад американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) одобрило использование совершенно нового направления в онкологии - генной терапии для пациентов в возрасте от 3 до 25 лет, страдающих острым лимфобластным лейкозом.

Новые направления в улучшении и лечения онкологических заболеваний, необходимо искать в новых методах лечения, в так называемой адъювантной терапии, в средствах физического и химического воздействия, улучшающих общее состояние больного и ухудшающие условия существования опухоли.

В лучевой терапии средства, усиливающие чувствительность злокачественных клеток к ионизирующему излучению, называются радиомодифицирующими. Причем ряд методов усиления радиочувствительности опухолей основан на использовании кислородного эффекта (Медична радіологія , стор. 326). В связи с тем, что гипоксия рассматривается как ключевой фактор инволютивного развития злокачественных клеток, необходимо улучшать различными методами оксигенацию опухоли и организма в целом. Восстановление нормального состояния периферической крови и предотвращения анемиии (как одного из факторов, который препятствует поступлению кислорода в ткани) является еще одним обязательным элементом терапии больных раком.

Новые медицинские методы лечения рака, без сомнения, еще будут появлятся, учитывая новые теории и экспериментальные открытия в этом направлении. Но уже сейчас ясно, что в профилактике и лечении рака целесообразно применять средства, устраняющие анемию, улучшающие оксигенацию и кровоснабжение тканей организма человека. При этом оказывается, что широко всем известные рекомендации, укрепляющие здоровье, также полезны и для профилактики рака. Например, физические упражнения и прогулки на свежем воздухе улучшают оксигенацию и кровоснабжение тканей. Полезны также всевозможные древние дыхательные практики, например пранаяма, хатха-йога, цигун. Для людей, не владеющих такими практиками, необходимо хотя бы регулярно выполнять простые дыхательные упражнения, например, делать 10 глубоких вдохов 3 раза в день (только так свежий воздух достигает альвеол, что может быть приравнено к короткой прогулке на свежем воздухе). Возникающее при этом легкое головокружение, так называемое «кислородное опьянение», означает, что вы достигли результата - насыщения организма кислородом.

На фото - деление раковой клетки