Ингибиторы ароматазы при раке молочной. Лечение рака ингибиторами ароматазы. Направления терапии данными лекарственными препаратами

Ингибиторы ароматазы, или блокаторы, - вид целебных средств, которые применяются для уменьшения концентрации эстрогенов в крови и увеличения уровня и собственного тестостерона. Эти вещества также применяются для лечения и профилактики мужской гинекомастии.

Ингибиторы ароматазы в бодибилдинге очень часто используются в период анаболических для:

• повышения показателей в крови;
• профилактики гинекомастии;
• предотвращения гипертензии;
• увеличения рельефности (за счёт устранения отрицательного действия эстрогенов);
• снижения эстрогенного уничтожения оси яички-гипофиз-гипоталамус, что приводит к скорейшей реконструкции.

Выстраивая курс, необходимо считаться с тем, что ароматизации подвержены не все анаболические стероиды. Использование оправдано при употреблении таких продуктов, как метандростенолон, метилтестостерон, тестостерон и его производные. Незначительно ароматизируются халотестин, болденон.

Эффективность

Самые доступные и предпочтительные ингибиторы ароматазы (по плодотворности практически подобны):

Необходимо отметить, что умеренная концентрация эстрогена полезна для мышечного роста, поэтому превентивные дозировки указываются в объёмах, влияющих на сохранение физиологически необходимого уровня мужских эстрогенов.

Использование на курсе

Большинство отечественных атлетов, применяя ингибиторы ароматазы, используют следующую тактику: препараты применяются лишь тогда, когда появились первые признаки гинекомастии (зуд в области сосков, припухлость, покраснение). К сожалению, данный подход нельзя называть оптимальным.

Самым рациональным решением считается тестирование эстрадиола приблизительно через десять дней употребления анаболических стероидов с кратким полураспадом ("Метандростенолон", либо через три-четыре недели применения продолговатых эфиров ("Сустанон", "Энантат", "Ципионат"). Далее прописывается средняя порция "Анастрозола" - 0,5 мг через день. По прошествии десяти дней проводится контрольный анализ эстрадиола и дозировка корректируется по результатам.

Компромиссным вариантом считается использование низкой и умеренной порций «Анастрозола», ориентированных на личные впечатления. Если после такого лечения появляется депрессия, расстройство эректильной функции, падение либидо, значит, нужно снизить дозу.

Исследования

Возникновение общедоступной торговой марки «Летразол» вывело этот продукт в лидеры. Существует множество тестов, доказывающих высокую действенность данного средства у мужчин. Введение вещества сопровождалось заметным подъёмом гонадотропина (ЛГ). Продуктивная дозировка берёт начало с 0,02 мг (ниже терапевтической в 100 раз): с помощью неё можно на треть снизить концентрацию эстрогена. 50 % «Летрозола» выводится из организма в течение 2-4 дней, что позволяет его пить через день. Базовым недостатком считается его умение снижать уровень эстрогенов даже малыми дозировками.

«Анастрозол» популярен в бодибилдинге: его замечательно изучили на мужчинах как средство, уменьшающее эстрадиол. Опытным путём было показано, что доза 1-0,5 мг может снизить уровень эстрадиола приблизительно на 50 %. У дилеров данное изделие можно купить почти в десять раз дешевле, чем в аптеке. В мегаполисах встречается дешёвый «Анастрозол Каби».

В своей книге доктор Мауро Г. Де Паскале написал: «Предполагается, что эстрогены, образующиеся вследствие ароматизации тестостерона и иных анаболических стероидов в отделах гипоталамуса и мозга, уменьшают секрецию лютеинизирующего гормона, а, стало быть, и производство тестостерона». Гильманн и Гудманн информируют, что обратная связь активируется скорее скоплением эстрогенов, нежели тестостерона. Таким способом объясняется, что ингибиторы ароматазы способны значительно уменьшить ингибирующее действие анаболических веществ на выделение персональных половых гормонов.

Сторонние эффекты

Чем опасны ингибиторы ароматазы для мужчин? Мы знаем, что эстрогены в небольших дозах положительно влияют на мужской организм. Эстрогеновые гормоны увеличивают и эффективность курса, и восприимчивость андрогенных рецепторов. Кроме того, они сами по себе обладают защитным и анаболическим действием.

Значение мышечных эстрогеновых рецепторов досконально описано в диссертации Anna Wiik. Фактически в действительности внушительные дозы блокаторов могут излишне снижать уровень эстрогенов, что способствует появлению таких побочных эффектов, как:

• торможение роста мышц;
• суставные боли (артралгия);
• ухудшение самочувствия и падение либидо;
• депрессия;
• расстройство липидного кровяного профиля (повышение холестерина);
• снижение прочности костей.

Субъективно препараты лучше переносятся, чем "Тамоксифен".

Природные ингибиторы

Выделяются следующие:

• кофеин;
• ресвератрол;
• цинк;
• никотин;
• апигенин;
• катехины;
• эриодиктиол.

Применение «Анастрозола»

Чем ещё хороши ингибиторы ароматазы? Препараты данные широко применяются в бодибилдинге. К примеру, «Анастрозол» необходим для задержки воды в теле человека и профилактики возникновения гинекомастии (часто в комбинации с андрогенами типа тестостерона и дианобола либо в сочетании с финастеридом). Но в данном случае атлет получает наряду с этим внушительный комплекс запретных препаратов из «Списка запрещённых методов и веществ», к тому же обладающих собственным спектром второстепенных эффектов.

Бесконтрольное применение «Анастрозола» атлетами, увлекающимися, в частности, культуризмом, может приводить к артралгиям, астенизации либо к снижению подвижности суставов, головной боли, сонливости. Конечно же, изредка могут появляться тромбоэмболические проблемы и развиваться инсульты.

Об «Анастрозоле» много написано в литературе для атлетов как о весьма безобидном препарате. Но отдалённые и непосредственные эффекты от его приёма могут быть самыми непредсказуемыми и трагическими. Ведь если принимать всего одну таблетку (1 мг) ежедневно, можно получить выраженный гормональный всплеск. Кстати, данное явление наблюдается более чем у 80 % лиц, употреблявших данный продукт.

Вообще, ингибиторы ароматазы - препараты достаточно известные. Образцы третьей генерации блокаторов «Анастрозол» и, позднее, «Ворозол» и
«Летрозол», были созданы как продукты первой и второй линии для врачевания рассеянного рецептор-положительного рака груди.

«Кризин»

Для тяжелоатлетов фармакологический рынок предлагает также 5,7-дигидроксифлавон («Кризин»), который спортсмены применяют в очень высоких дозах. Он обладает антиароматазатными свойствами и производится в двух видах - MRM-Chrysin, вмещающий на капсулу 500 мг безупречного кризина, и SciFit-Chrysin ES, вмещающий вдвое меньше активного вещества.

Побочные эффекты разработчики не описывают, но следует помнить, что все субстанции и препараты, обладающие антиароматазатным действием, способны нанести внушительный вред организму спортсмена. Кроме того, они находятся в «Списке запрещённых методов и веществ».

Молочная железа – гормонально-зависимый орган: на рост и деление ее клеток оказывают влияние эстрогены, прогестерон и пролактин, причем каждый это делает по-разному. Рак груди – это участок, в котором клетки мутировали, то есть видоизменились (и чем сильнее, тем более злокачественна опухоль), приобрели способность быстро делиться, вытесняя нормальные клетки.

Лекарства, используемые с терапевтической целью – это не гормоны, но вещества, блокирующие их действие на опухоль, таким образом не дающие ей расти. Они не используются сами по себе, но эффективны в сочетании с хирургическим удалением ракового новообразования, и .

Лекарства, блокирующие гормональные рецепторы, дают хорошие результаты не исключительно в терапии маммарной карциномы, но и эффективно предупреждают развитие рецидивов и метастазов данной злокачественного образования.

Гормонотерапия, в случае рака груди, и заместительная гормонотерапия после лечения рака молочной железы – абсолютно разные понятия. В первом случае опухолевые клетки уничтожаются препаратами, включающимися в процесс синтеза половых гормонов, в результате чего выключается стимулирующее действие эстрогенов на рост опухоли. Заместительная же гормонотерапия после лечения патологии – это введение в организм женщины синтетических гормонов, которые будут замещать те, которые исчезли в результате лечения раковой опухоли (особенно если для подавления роста образования было применено хирургическое удаление яичников).

Принцип действия гормональной терапии при раке

У женщины в крови постоянно имеются гормоны:

• 5 видов эстрогенов;
• 3 вида прогестеронов.

Их уровень различен в разные дни цикла, а при объем данных гормонов значительно снижается, так как яичники – основной «производитель» этих веществ – «отключается» по физиологическим причинам, остаются только эстрогены, синтезируемые надпочечниками и жировой тканью.

Женские гормоны связываются как «ключ с замком» со специальными структурами, рецепторами, на поверхности нужных клеток. «Замок» отворяется, пуская гормон внутрь, а дальше он вступает в реакцию с ядром клетки, и так регулирует ее размножение, рост и гибель. Максимальное число рецепторов находится в жировой ткани, яичниках и молочной железе.

Раковая опухоль, появляясь в молочной железе, строится из клеток, которые должны были быть нормальными, но видоизменились в процессе деления и не были уничтожены иммунной системой. Многие из них трансформировались не полностью, и рецепторы к эстрогенам и прогестеронам в них сохранились. Попадая к таким клеткам, обычные женские гормоны вызывают их усиленное деление с последующим попаданием в лимфу и кровь (метастазирование).

Таким образом, если у женщины обнаружен рак груди, и эта опухоль имеет рецепторы к половым гормонам (что чаще всего наблюдается после ), у врачей появляется дополнительный путь воздействия на нее: отключив механизм доставки гормона к опухолевым клеткам, подавить ее рост. Это не химиотерапия и не облучение злокачественного новообразования, которое может воздействовать только на делящуюся клетку. Здесь – другой путь: отключить возможность делиться у всех раковых клеток.

Как определить, подойдет ли терапия

Гормональная терапия при раке молочной железы показана в том случае, если патологическое образование будет чувствительно к гормонам. Для определения чувствительности проводится иммуногистохимическое исследование клеток биопсийного материала, взятого у пациентки при биопсии. По результатам исследования в 65-75% паталогические клетки чувствительны как к эстрогенам, так и к прогестеронам, в 10% — только к прогестеронам.

Понять, что здесь нужна гормональная терапия, можно по заключению, выданному иммуногистохимической лабораторией:

• если написано «ER+/ PR +», это значит, что есть и эстрогеновые, и прогестероновые рецепторы, и назначенное гормональное лечение рака молочной железы располагает 70% шансом победить опухоль;
• «ER+/ PR -» или «ER-/ PR+», то есть наличие только одного типа рецепторов прогнозирует успех только в 33% случаев;
• когда написано, что «гормональный статус не известен», это означает, что на пути от забора клеточного материала из опухоли до лаборатории произошло его повреждение, нарушение правил транспортировки или хранения. Такие же слова лаборант напишет, если клеток слишком мало для проведения с ними иммуногистохимических реакций;
• заключение «гормоно-негативная» (оно обычно бывает в 25% случаев) означает, что в раковой опухоли рецепторов слишком мало.

В последних двух случаях гормонотерапия не проводится, так как ее прогнозируемая эффективность крайне низкая.

Обнаружение эстроген- или прогестин-позитивности в раковой опухоли – означает, что после ее хирургического удаления, чтобы возможно оставшиеся раковые клетки перестали делиться и через время отмерли, нужно применить гормонотерапию. Также подобное лечение можно применить и до вмешательства – чтобы снизить размер патологии и профилактировать ее метастазирования. Если злокачественное новообразование груди обнаружено на той стадии, когда операцию провести уже нельзя, гормонотерапия нужна для продления жизни пациентам.

Показания

Данный вид лечения используется при эстроген-положительных раках молочной железы в случаях:

• если у близких родственников отмечались злокачественные образования груди, а теперь и у женщины самой выявлен дефектный рост клеток органа;
• большие размеры опухоли;
• 0 стадия рака;
• рак имеет тенденцию к прорастанию в соседние ткани, нервы и сосуды;
• имеются метастазы;
• после лечения химио или лучевой терапией, а также после оперативного вмешательства – для профилактики рецидива.

Узнайте больше о , его видах и методах лечения, перейдя по ссылке.

Виды и выбор гормонотерапии

В зависимости от целей назначения, гормонотерапия может быть:

1. Адъювантной. Она применяется по окончании операции, для профилактирования рецидива и метастазирования.
2. Неоадъювантной. Проводится перед операцией, в основном, при 3 фазе рака и когда есть метастазы в лимфоузлы. Большинство пациенток, которым проводят такую терапию, находится в постменопаузе.
3. Лечебной. Она применяется у неоперабельных пациенток, чтобы, остановив рост новообразования, продлить жизнь.

Препараты подбираются в зависимости от нескольких факторов:

• стадии раковой опухоли;
• того, находится женщина в менопаузе или нет;
• есть ли сопутствующие заболевания, которые усугубятся при снижении уровня (или блокаде) эстрогенов: остеопороз, артрит, тромбоз.

Сколько будет длиться гормонотерапия, зависит от вида выбранного препарата, его эффективности и переносимости.

Если блокаторы действия эстрогенов и прогестинов вызывают значительные побочные эффекты, в некоторых случаях может проводиться удаление яичников – хирургическое или лучевое. Это останавливает рост ракового новообразования за счет уменьшения выработки половых гормонов. После резекции яичников – для предупреждения рецидива рака молочной железы – назначаются уже не блокаторы эстрогенов или прогестеронов, а гормоны:

• андрогены (мужские гормоны) – чтобы гипофиз не стимулировал появление новых фолликулов в несуществующих уже яичниках;
• кортикостероиды (дексаметазон, преднизолон) – для выключения выработки эстрогенов надпочечниками;
• эстрогены – чтобы выключить функцию яичников и подавить выделение гипофизом тех веществ, которые направлены на стимуляцию яичников;
• эстрогены совместно с кортикостероидами нужны для угнетения надпочечниковой и гипофизарной стимуляции яичников, которые уже удалены.

Препараты для гормонотерапии

По механизму действия, лекарства подразделяются на:

1. Снижающие уровень в организме эстрогена.
2. Останавливающие соединение женских гормонов с рецепторами клеток опухоли.

Модуляторы рецепторов к эстрогенам

До 2005 года гормонотерапию проводили только модулятором эстрогеновых рецепторов – Тамоксифеном. Этот препарат прочно связывается с рецепторами к эстрогену, не давая гормону попасть к ним. Он очень хорошо изучен, и именно этим объясняются описанные побочные эффекты гормонотерапии при раке молочной железы. Получается, другие антиэстрогеновые средства могут переноситься не лучше, просто они еще не так глубоко исследованы.

Другие препараты этой группы – Ралоксифен и Торемифен. Они также широко используются, к тому же не повышают риска формирования рака печени или карциномы эндометрия, как Тамоксифен.

Блокаторы эстрогеновых рецепторов

Препараты данной группы, например, Фаслодекс, разрушает эстррогеновые рецепторы опухоли.

Ингибиторы ароматазы

В основном, в постменопаузе, эстрогены образуются в жировой, мышечной, печеночной и надпочечниковой тканях из мужских гормонов. Происходят эти реакции под действием фермента ароматазы. Соответственно, если этот фермент «отключить», андрогены прекратят трансформироваться в эстрогены, а рак груди перестанет получать стимуляцию расти и делиться.

Эти средства сейчас признаны наиболее эффективными для лечения рака молочной железы на любых стадиях. К тому же, у них меньше побочных симптомов, чем у блокаторов эстрогенов.

Препаратом этой группы последнего поколения является Летрозол. Он связывается с геном одной из субъединиц ароматазы, которая превращает андрогенов в эстрогены, также ингибируя синтез эстрогенов в тканях.

Прогестины

Если препараты первых трех групп неэффективны, для проведения гормонотерапии назначаются прогестины. Они уменьшают секрецию тех гормонов гипофиза, которые «командуют» выработкой андрогенов и эстрогенов. Также прогестагены блокируют превращение эстрогенов из андрогенов внутри печеночной ткани.

Данные препараты обладают побочными эффектами: повышение давления, синдром Кушинга, кровотечения из влагалища.

Побочные эффекты

Можно отметить такие основные последствия гормонотерапии при раке молочной железы:

Несмотря на возможные осложнения, назначенное лечение принимать обязательно – оно продлевает жизнь.

Содержание

Развитие злокачественных образований способны провоцировать гормональные нарушения в женском организме. Рак молочной железы на любой стадии требует особого подхода к лечению. Одним из успешных методов считается гормонотерапия, которая предусматривает прием ингибиторов ароматазы.

Что такое ароматаза

Печень, жировая ткань, яичники, молочная железа и скелетные мышцы содержат особый фермент, который отвечает за превращение андрогенов в эстрогены. Последний в период постменопаузы вырабатывается благодаря этому специфическому ферменту, получившему название ароматаза. Снизить уровень эстрогена в крови, чтобы препятствовать стимуляции роста раковых клеток и опухолей, помогают ингибиторы ароматазы или антиэстрогены. В онкологической практике эти противоопухолевые препараты применяются с 80 годов прошлого века.

Лечение гормонозависимого рака молочной железы

Чтобы полностью излечить злокачественную опухоль, применяются разные методы лечения. Даже операция, лучевая или химиотерапия не могут дать полной уверенности, что опухоль уничтожена, и болезнь не вернется. Системный подход к лечению все еще остается самым успешным, а одна из его составляющих – гормонотерапия – служит своеобразной «страховкой» от повторного появления рака.

Гормонотерапия при раке груди предусматривает три направления лечения. Выбор в пользу одного из них определяется совокупностью многих факторов (статуса опухоли, стадии заболевания, сопутствующих болезней, предыдущего вида терапии). Чтобы успешно лечить рак молочной железы на основе гормональных препаратов, могут применяться следующие виды терапии:

• Предоперационная (неоадъювантная) – назначается при опухолях более 2 см с вовлечением в развитие заболевания лимфатических узлов.
• Лечебная – применяется для уменьшения очагов опухоли в случае неоперабельного состояния.
• Профилактическая (адъювантная) – проводится после применения других способов лечения рака груди, чтобы снизить риск рецидива.

Для женщин репродуктивного возраста (период предменопаузы) применяется иная схема лечения. Комплексный подход включает хирургическое вмешательство, которое может предусматривать удаление яичников, как органа, усиленно вырабатывающего эстрогены. Далее переход от химиотерапии к восстановлению предусматривает прием таких препаратов, как Золадекс или Нолвадекс.

Антиэстрогены для женщин

Антиэстрогеновая терапия угнетает синтез гормона, который, находясь в крови, может беспрепятственно циркулировать по всему телу. Эстроген соприкасается с рецепторами клетки, вызывая активизацию процессов. Если это нормальные клетки организма, то для здоровья женщины это не несет никакой угрозы, а если опухолевые – эстроген провоцирует развитие рака.

В медицинской практике успешно применяются разные по механизму действия антиэстрогенные препараты. Для снижения выработки эстрогена в постменопаузу назначаются ингибиторы ароматаз (Анастрозол, Летрозол, Экземестан), для блокирования эстрогеновых рецепторов – СМЭР (Тамоксифен), разрушения – только препарат Фаслодекс. Прием антиэстрогенов может помочь избежать операции и риска осложнения, но не способен полностью удалить источник гормона, как при овариоэктомии или гипофизэктомии.

Синонимичное название стероидного ингибитора ароматазы – Аромазин. Препарат назначают при диагностировании рака груди в виде длительного ежедневного приема. Проводимые исследования доказывают, что Экземестан значительно снижает риск рецидива, особенно после продолжительного приема Тамоксифена. Аромазин способен действовать особенно успешно на ранних стадиях рака, но может вызывать целый ряд побочных симптомов: от астении, сухости, тошноты до анорексии, отеков, сыпи.

Противоопухолевый препарат выпускается в форме таблеток. У лекарства против рака груди, выпускаемого немецкой компанией Фрезениус Каби Онколоджи, существуют синонимичные названия: Анастера, Эгистразол, Аримидекс, Селана. Минимальный перечень побочных действий, длительный период полувыведения и отличные результаты исследований эффективности для предупреждения рецидива – вот преимущества Анастрозола Каби.

Обратная сторона длительного приема ингибитора ароматазы связана с риском появления остеопороза. Чтобы предупредить истончение костных тканей, пациенткам, принимающим Анастрозол, рекомендуется чаще посещать врача, делать рентгеновские снимки, пополнить рацион продуктами или добавками с богатым содержанием витамина Д и кальция. При появлении характерных симптомов (утомляемость, пародонтит, общая мышечная слабость) надо проконсультироваться с врачом.

Летрозол

У высокоселективного нестероидного лекарственного препарата есть и другое название – Фемара. Антиэстроген используется во всех видах гормональной терапии. Значительные результаты Летрозол показывает на ранних стадиях или для профилактики рецидива. Выпускается противоопухолевый препарат в виде таблеток, которые надо принимать ежедневно, длительность курса не может превышать 5 лет. Побочные реакции редки и слабо выражены.

Цена в аптеке

Стоимость противоопухолевых препаратов по Москве составляет:

Как принимать

Гормональные средства при раке груди назначаются исключительно врачом. Только специалист может учесть все важные факторы, показания и противопоказания, определить дозировку. Одни блокаторы ароматазы, как Аримидекс, назначаются сразу после операции, а другие, например, Фемара или Аромазин – предусматривают длительный ежедневный курс приема от 2 до 5 лет.

Нашли в тексте ошибку?
Выделите её, нажмите Ctrl + Enter и мы всё исправим!

Ингибиторы ароматазы снижают уровень эстрогенов за счет инактивирования ароматазы - фермента, ответственного за синтез эстрогенов из андрогенов. В противоположность тамоксифену эти препараты не обладают свойствами частичного агониста.

В исследовании монотерапии анастрозолом , или сочетанной терапии сравнивалась эффективность 5-летнего лечения тамоксифеном, анастрозолом и комбинации этих препаратов.

Выявлено, что при применении анастрозола значительно лучше выживаемость, длительнее ремиссия, ниже показатели отдаленных метастазов и более низкая вероятность контралатерального рака молочной железы (РМЖ) по сравнению с тамоксифеном.

Летрозол , другой ингибитор ароматазы , сравнивался с тамоксифеном в многоцентровом исследовании Breast International Group, включившем 8028 женщин в менопаузе с метастатическим раком молочной железы (РМЖ).

Летрозол значительно снизил риск рецидива по сравнению с тамоксифеном, особенно в удаленных участках тела. В другом международном исследовании, которое включало 5187 женщин, летрозол назначали после 5-летнего применения тамоксифена. Результаты показали снижение риска рецидива рака молочной железы (РМЖ) практически на 50 %.

Таким образом, летрозол в настоящее время считается признанным препаратом выбора для тех больных в постменопаузе с ЭР-положительным раком молочной железы (РМЖ), которые принимали тамоксифен на протяжении 5 лет.

The American Society of Clinical Oncology рекомендует использовать ингибиторы ароматазы для снижения риска рецидива рецептор-положительного РМЖ в постменопаузе в качестве начальной терапии или после лечения тамоксифеном. Длительность терапии в настоящее время не определена.

Было проведено несколько исследований химиогормональной терапии у больных раком молочной железы (РМЖ ). Многие из этих исследований включали пациенток как с поражением лимфоузлов, так и без него. The Eastern Cooperative Oncology Group провела исследование III фазы, включившее женщин в пременопаузе с наличием метастазов в лимфоузлах, при рецептор-положительном раке молочной железы (РМЖ).

В исследование вошло 1504 пациентки , рандомизированных на следующие группы: получавшие лечение циклофосфамидом, доксорубицином и 5-фторурацилом (CAF); CAF + гозерелин (агонист лютеинизирующего рилизинг-гормона) на протяжение 5 лет; CAF + гозерелин + тамоксифен в течение 5 лет. Добавление тамоксифена улучшало 5-летнюю безрецидивную выживаемость, но добавление гозерелина не превосходило по эффективности применения только схемы CAF. 5-летняя выживаемость была сходной во всех трех группах (85 и 86 %).

С.А. Тюляндин. Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Ингибиторы ароматазы.

В гормонотерапии рака молочной железы происходит «ползучая революция»: прежний фаворит тамоксифен повсеместно уступает дорогу целому семейству ингибиторов ароматазы. Первоначально летрозол (Фемара) и анастрозол (Аримидекс) продемонстрировали свое преимущество над тамоксифеном при проведении первой линии гормонотерапии у больных метастатическим раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами эстрогенов . На съезде ASCO впервые были представлены результаты сравнения третьего представителя из группы ингибиторов ароматазы - экземестана с тамоксифеном при проведении первой линии гормонотерапии у больных метастатическим раком молочной железы. Экземестан (Аромазин), в отличие от анастрозола и летрозола, относится к группе необратимых стероидных ингибиторов ароматазы. В исследовании EORTC 382 больные получали тамоксифен или экземестан в дозе 25 мг ежедневно постоянно до признаков прогрессирования заболевания . Основным критерием эффективности был показатель времени до прогрессирования. При среднем сроке наблюдения 29 месяцев медиана времени до прогрессировании составила 9,9 мес. в группе экземестана и 5,8 мес. в группе тамоксифена (р.=0.03 Wilcoxon test). У больных принимавших экземестан достоверно чаще наблюдали объективные противоопухолевые эффекты (46% и 31%). Таким образом, предварительные данные свидетельствуют о преимуществе назначения экземестана (как и других ингибиторов ароматазы) при проведении первой линии гормонотерапии у больных метастатическим раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами стероидных гормонов.

Cameron и соавторы попытались сравнить эффективность экземестана и анастрозола при лечении 121 больной метастатическим раком молочной железы с метастазами в висцеральные органы (печень, легкие) . Результаты исследования представлены в таблице 1 и свидетельствуют о равной эффективности сравниваемых препаратов.

Доказав свое преимущество при проведении первой линии, ингибиторы ароматазы перенесли соревнование на этап проведения адъювантной терапии. В исследовании ATAC анастрозол 1 мг ежедневно в течение 5 лет сравнивали с тамоксифеном 20 мг ежедневно в течение 5 лет при проведении адъювантной терапии у больных операбельным раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами стероидных гормонов . При среднем сроке наблюдения 48 месяцев в группе анастрозола достоверно снижена частота прогрессирования от рака молочной железы на 17% по сравнению с тамоксифеном. Это снижение произошло как за счет уменьшения частоты отдаленных метастазов, так и частоты возникновения контрлатерального рака молочной железы. Короткий срок наблюдения не позволяет оценить влияние анастрозола на общую выживаемость.

Другим перспективным подходом является последовательное назначение тамоксифена и ингибиторов ароматазы у больных с отсутствием менструальной функции и положительными рецепторами. В исследовании МА17 больные, закончившие прием тамоксифена в течение 5 лет, рандомизировались в группу плацебо или летрозола в дозе 2,5 мг ежедневно в течение 5 лет . При среднем сроке наблюдения 2,4 года исследование было прекращено в связи с достижением статистически достоверной разницы в 4-летней безрецидивной выживаемости между группами плацебо и летрозола, которая составила 87% и 93% соответственно. На съезде ASCO были представлены последние сведения об отдаленных результатах исследования МА 17 . При сроке наблюдения почти 3 года 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 94,7% в группе летрозола и 89,8% в группе плацебо (р.=0.00004). Уменьшение частоты рецидивов наблюдается независимо от наличия или отсутствия метастазов в подмышечные лимфоузлы. При анализе общей выживаемости отмечено достоверное ее улучшение в группе больных с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы. Небольшое число смертельных исходов в группе больных без метастазов в подмышечные лимфоузлы не позволяет проводить сравнение выживаемости.

В итальянском исследовании после 2-3 лет приема тамоксифена больные рандомизировались в группу продолжения приема тамоксифена (общая продолжительность терапии 5 лет) или им назначали анастрозол в дозе 1 мг ежедневно в течение 2-3 лет . Переключение с тамоксифена на анастрозол достоверно улучшило результаты 5-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с приемом тамоксифена только. Подобный дизайн исследования был использован для сравнения приема тамоксифена в течение 5 лет и последовательного назначения тамоксифена в течение 2-3 лет и экземестана в дозе 25 мг ежедневно в течение 2-3 лет . В исследование было включено 2362 больные, у которых при сроке наблюдения 30 месяцев отмечено достоверное улучшение 3-летней безрецидивной выживаемости в группе экземестана по сравнению с тамоксифеном: 91,5% и 86,8% соответственно (р.=0.00005). Уменьшение частоты прогрессирования заболевания в группе экземестана произошло как за счет уменьшения частоты отдаленных метастазов, так и возникновения контрлатерального рака молочной железы. Переносимость двух препаратов была хорошей с большей частотой артралгии и диареи в группе экземестана, маточных кровотечений и тромбоэмболий в группе тамоксифена.

Таким образом, складывается впечатление о целесообразности использования ингибиторов ароматазы при проведении адъювантной гормонотерапии у больных операбельным раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами стероидных гормонов. Остается непонятным, какая стратегия имеет преимущество: назначение ингибиторов ароматазы только (как в исследовании ATAC) или последовательное назначение тамоксифена с последующим переходом (через 3 года? через 5 лет?) к ингибиторам ароматазы (как долго принимать?). Уже сегодня представляется оправданным всем больным раком молочной железы в постменопаузе, особенно с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы, после 3-5 лет приема тамоксифена рекомендовать прием ингибиторов ароматазы в течение как минимум 2-3 лет.

При длительном назначении больным операбельным раком молочной железы ингибиторов ароматазы должны учитываться отдаленные последствия приема этих препаратов. Ингибиторы ароматазы существенным образом снижают эндогенный уровень эстрогенов в различных тканях, что может способствовать уменьшению плотности костной ткани с развитием остеопороза и увеличению содержания липидов и холестерина в крови с последующим увеличением риска развития атеросклероза, стенокардии и инфарктов миокарда. В исследовании ATAC прием анастрозола сочетался со снижением плотности костной ткани и большой частотой патологических переломов в сравнении с группой тамоксифена . На ASCO были представлены результаты влияния экземестана на плотность костной ткани и уровень липидов в крови по сравнению с больными, получавшими тамоксифен . При наблюдении в течение 2 лет снижение плотности костной ткани на фоне приема экземестана и тамоксифена были одинаковыми, частота патологических переломов костей таза вследствие остеопороза была выше в группе экземестана, частота переломов тел позвонков одинаковой в обеих группах. Прием экземестана приводил к уменьшению содержания липопротеинов высокой плотности и холестерина в крови, не влиял на концентрацию других фракций липидов, параметров свертывающей системы крови и не повышал риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Следует продолжить изучение последствий длительного приема ингибиторов ароматазы (создается впечатление, что стероидный ингибитор экземестан в меньшей степени оказывает негативное влияние на плотность костной ткани и концентрацию холестерина в крови, чем нестероидные ингибиторы анастрозол и летрозол), однако результаты проведенных сегодня исследований свидетельствуют, что их частота не является серьезным аргументов против назначения этих препаратов адъювантно.

Предоперационная терапия .

Ингибиторы ароматазы стали использоваться при проведении предоперационной терапии. Известно, что эффективность предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами гораздо ниже, чем у больных с отрицательными рецепторами. Так, частота морфологически подтвержденных полных регрессий опухоли после предоперационной химиотерапии среди больных с положительными и отрицательными рецепторами составила 5% и 21% соответственно . Поэтому оправданным выглядит исследование Семиглазова и соавторов, которые рандомизировали больных операбельным раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами стероидных гормонов либо в группу химиотерапии комбинацией доксорубицин+паклитаксел 4 курса, либо назначали в течение 3 месяцев анастрозол или экземестан .

Несмотря на высокие цифры клинически полных регрессий при проведении предоперационной химиотерапии, только у 7% больных это подтверждается морфологическим исследованием. Непосредственная противоопухолевая эффективность ингибиторов ароматазы была сопоставимой с эффективностью химиотерапии. При среднем сроке наблюдения 30 месяцев частота местных рецидивов составила 3,2% в группе химиотерапии и 3,4 % в группе гормонотерапии. Поскольку только морфологически полные регрессии опухоли после проведенной предоперационной терапии улучшают прогноз больных, можно сделать вывод о недостаточной эффективности, как предоперационной химиотерапии, так и гормонотерапии у больных в менопаузе с положительными рецепторами. Для них предпочтительнее всего выполнение оперативного вмешательства на первом этапе с последующим проведением адъювантной терапии.

Buzdar и соавторы продемонстрировали, что добавление трастузумаба (Герцептина) при проведении предоперационной химиотерапии у больных с гиперэкспрессией HER2 достоверно увеличивает частоту морфологически полных регрессий . Все больные с гиперэкспрессией получали предоперационную химиотерапию, включающую паклитаксел 225 мг/м² каждые 3 недели 4 курса и комбинацию FEC (500/50/500 мг/м²) каждые 3 недели 4 курса. Часть больных одновременно получала трастузумаб (4 мг/кг 1 неделя, затем 2 мг/кг еженедельно) в течение 24 недель. Частота морфологически полных регрессий в группе химиотерапии составила 25%, в группе химиотерапии+трастузумаб 67% (р.=0.02). Частота кардиотоксичности была одинаковой в обеих группах. Авторы вправе ожидать существенного улучшения отдаленных результатов в группе химиотерапии и трастузумаба после получения столь высокой частоты морфологически полных регрессий.

Диссеминированный рак.

Известно, что трастузумаб рекомендуется только больным с гиперэкспрессией, определяемой иммуногистохимически (3+) или флюоресцентной гибридизацией (FISH - определяется количество экспрессируемых генов HER2). Однако, у большинства больных опухолевые клетки рака молочной железы имеют рецепторы HER2 в небольших количествах. Будет ли полезно назначение им трастузумаба? Seidman и соавторы больным метастатическим раком молочной железы с нормальным содержанием HER2 на мембранах опухолевых клеток (иммуногистохимически 0, 1+, 2+) получали паклитаксел с трастузумабом или без него .

Полученные данные убедительно свидетельствуют еще раз, что больным с отсутствием гиперэкспрессии HER2 назначение трастузумаба не улучшает результаты проводимой химиотерапии. Гемцитабин (Гемзар) зарегистрирован для лечения больных раком молочной железы на основании результатов исследования, представленных Albain и соавторами . В рамках этого исследования 529 больных метастатическим раком молочной железы в качестве первой линии химиотерапии получали только паклитаксел в дозе 175 мг/м² каждые 3 нед. либо комбинацию паклитаксела 175 мг/м² 1 день и гемцитабин 1250 мг/м² 1 и 8 дни каждые 3 нед. до признаков прогрессирования заболевания. Большинство больных ранее получали антрациклины в качестве адъювантной или предоперационной терапии. Результаты исследования представлены в таблице 4 и свидетельствуют, что добавление гемцитабина к паклитакселу при проведении первой линии химиотерапии достоверно удлиняет время до прогрессирования и продолжительность жизни на 2,3 и 2,7 месяцев соответственно.

Принимая во внимание умеренный выигрыш и усиление токсичности от назначения комбинации, представляется более перспективным последовательное назначение двух препаратов.

Хирургическое лечение.

Выполнение подмышечной лимфаденэктомии сопровождается мучительными для женщин послеоперационными осложнениями: ограничение в подвижности и болезненность при движении в руке на стороне операции, лимфостаз, нарушения кожной чувствительности. Можно ли избежать выполнения лимфаденэктомии у больных с отсутствием увеличенных лимфоузлов в подмышечной области? В исследование включались больные старше 60 лет с операбельным раком молочной железы и отсутствием увеличенных подмышечных лимфоузлов . Удаление опухоли (лампэктомия или мастэктомия) с одновременной подмышечной лимфаденэктомией выполнена 234 больным, у 239 больных проведено только удаление опухоли. Все больные с положительными рецепторами эстрогенов в опухоли получали тамоксифен. Средний возраст больных составил 74 года, у 80% опухоль была рецептороположительна. Мастэктомия была выполнена у 45% больных, лампэктомия с последующей лучевой терапией или без нее у 33% и 22% соответственно. При медиане наблюдения 6 лет 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе подмышечной лимфаденэктомии составила 71% и 70% без нее, 5-летняя общая выживаемость 78% и 80% соответственно. В группе без выполнения лимфаденэтомии отмечено лучшее качество жизни, лучшая подвижность руки со стороны операции, меньшая частота лимфостаза. Авторы делают вывод о возможности отказа от выполнения подмышечной лимфаденэктомии у больных старше 60 лет без увеличения подмышечных лимфоузлов.