Антихолинергические средства. R03BB. Антихолинергические препараты. Вещества, оказывающие угнетающее действие на ЦНС

Антихолинергические средства используются для лечения астмы с незапамятных времен. Применение различных растительных препаратов сменилось использованием синтетического атропина, а с недавнего времени более избирательных бронхорасширяющих антихолинергических веществ - ипратропиума бромида и окситропиума. Длительное применение атропина для лечения астмы ограничивалось его серьезными побочными эффектами, в то время как ипратропиум и окситропиум обладают меньшим нежелательным действием при ингаляционном введении.

Фармакология . Механизм действия . Бронходилатирующий эффект антихолинергических веществ обусловлен антагонистическим влиянием на связывание выделяющегося из окончаний блуждающего нерва ацетилхолина с мускариновыми рецепторами гладкой мускулатуры бронхов. В различной степени ипратропиум и окситропиум могут блокировать также реакцию бронхов на провоцирующее введение гистамина, ацетилхолина, воздействие физической нагрузки, холодного воздуха и аллергенов. Практически невозможно установить, связано ли это с бронходилатирующей способностью или блокадой вагусных бронхоконстрикторных рефлексов.

Ипратропиум и окситропиум являются активными бронходилататорами, причем активность последнего несколько выше. По сравнению с симпатомиметиками, начало бронходилатации после ингаляции отмечается позднее, и у большинства больных астмой максимальный эффект холинолитических препаратов несколько ниже, чем у более селективных симпатомиметиков. Некоторые больные бронхиальной астмой сравнительно резистентны к симпатомиметикам или испытывают слишком много нежелательных эффектов при ингаляционном применении даже наиболее селективных препаратов. Лечение местными ингаляционными формами антихолинергических препаратов у таких пациентов может иметь заметные преимущества. Применение антихолинергических средств особенно эффективно при лечении обратимого компонента обструкции дыхательных путей при хроническом бронхите .

Побочные эффекты . Побочные эффекты антихолинергических средств связаны с блокадой мускариновых рецепторов других органов и проявляются сухостью слизистой рта, нарушением зрения, задержкой мочи и трудностью мочеиспускания, тахикардией, ощущениями прилива крови, легкости в голове. Отсутствие серьезных побочных эффектов при использовании ипратропиума и окситропиума объясняется снижением их всасывания и попадания в общий кровоток при ингаляционном введении. При использовании дозирующего ингалятора до 90% препарата проглатывается и попадает в желудочно-кишечный тракт, а из оставшегося в дыхательных путях только незначительная часть попадает в системную циркуляцию. Наиболее частый побочный эффект обоих указанных антихолинергических средств - плохой вкус во рту после ингаляции.

Терапевтическое применение . Основными антихолинергическими препаратами, пригодными для прдолжительного лечения астмы, являются ипратропиум бромид и окситропиум бромид. Оба препарата вводят ингаляционно, поскольку прием их внутрь малоэффективен. При использовании дозирующего ингалятора три-четыре раза в день нормальная суточная доза ипратропиума составляет 60-80 микрограмм. У большинства больных астмой эта доза приводит к значительной бронходилатации, которая сравнима с эффектом стандартной терапии симпатомиметическими веществами или несколько уступает ему.

Некоторые больные лучше реагируют на антихолинергические, а не на симпатомиметические бронходилататоры. Следует отметить, что сочетание 40 мкг ипратропиума со 100 мкг фенотерола вызывает примерно такой же эффект, как двойная доза фенотерола, и оказывает несколько более продолжительное действие с меньшими побочными эффектами.

Раствор ипратропиума бромида может использоваться в распылителях и пригоден для купирования тяжелых приступов бронхиальной астмы или в лечении больных с необратимыми поражениями дыхательных путей.

При регулярных ингаляциях ипратропиума бромида побочные действия незначительны или их нет совсем. Особенно важно, что не возникает проблем, связанных с системным антихолинергическим действием (нарушения мочеиспускания или зрения). Некоторые больные могут предъявлять жалобы на сухость во рту и/или на плохой вкус, но эти побочные эффекты редко являются причиной прекращения лечения.

Женский журнал www.

Содержание

Нормальная жизнедеятельность организма невозможна без участия нейромедиаторов. Это вещества, которые передают химические импульсы в центральную нервную систему (ЦНС). Адреналин, дофамин, серотонин, гистамин, аминокислоты, ацетилхолин – важнейшие из них. Каждое из названных веществ взаимодействует с особыми нервными окончаниями и рецепторами (чувствительными структурами, которые преобразуют раздражение в нервный импульс). Ацетилхолин осуществляет передачу сигнала с помощью холинорецепторов и окончаний нервных волокон, именуемых холинергическими.

Общие сведения об антихолинергических препаратах

Лекарственные препараты, которые блокируют взаимодействие ацетилхолина и холинорецепторов, называются антихолинергическими . В медицинской литературе встречаются синонимы этого названия – холинолитики, холиноблокаторы, делирианты. Последний термин связан со способностью лекарственных средств вызывать делирий (психическое расстройство, которое сопровождается нарушением сознания). Холинолитики оказывают противоположное действие эффектам ацетилхолина.

Нейромедиатор обеспечивает процессы запоминания, играет важную роль в засыпании, пробуждении. Ацетилхолин в организме вызывает ряд специфических реакций:

• снижение артериального давления за счет расширения кровеносных сосудов;
• замедление сердечного ритма;
• сужение зрачков, понижение внутриглазного давления;
• усиление секреции слюнных, потовых, пищеварительных, других желез;
• активизация перистальтики органов желудочно-кишечного тракта;
• сокращение мышц матки, желчного, мочевого пузыря, бронхов и другие.

Первые антихолинергические средства стали применяться в медицинской практике для лечения бронхиальной астмы, обструкции легких. Они обладали большим количеством побочных эффектов, поэтому были вытеснены препаратами с более мягким действием. Современная фармакология разработала усовершенствованные холиноблокаторы, которые применяются в терапии пульмонологических и других заболеваний.

Виды антихолинергических препаратов

В современной медицине используется большое количество делириантов. Антихолинергическое действие проявляют следующие группы препаратов: М-холинолитики, ганглиоблокаторы, холиноблокаторы, миорелаксанты. В основе их классификации лежат следующие факторы:

• тип холинорецепторов, которые они блокируют;
• химическое строение;
• селективность (избирательность) и механизм действия.

М-холиноблокаторы

Препараты, которые блокируют М-холинорецепторы, называются М-холиноблокаторами (или М-холинолитиками). Чувствительные структуры расположены на мембранах клеток внутренних органов и желез. Под действием холинолитиков блокируется влияние парасимпатической нервной системы (Симпатический и парасимпатический отделы вегетативной (автономной) нервной системы регулируют работы внутренних органов, оказывают на них противоположное воздействие).

Атропин – это самое распространенное лекарственное средство этой группы, поэтому другое название М-холиноблокаторов – атропиноподобные препараты. По химическому строению они бывают третичные (растительного происхождения) и четвертичные (синтетического происхождения). К первой группе принадлежат Атропин, Скопаламин, Платифиллин и другие, ко второй – Пирензепин, Метацин, Тропикамид и прочие.

Ведутся разработки препаратов, оказывающих избирательное влияние на подтипы М-холинорецепторов. Антихолинергический эффект проявляют многие группы лекарственных средств:

• антидепрессанты (Амитриптилин);
• противопарксонические (Тригексифенидил);
• анксиолитики (транквилизаторы) (Амизил);
• противоаритмические (Хинидин).

Н-холиноблокаторы

Холинорецепторы в ганглиях (периферические рефлекторные центры) вегетативной нервной системы блокируют Н-холинолитики (ганглиоблокаторы). Происходит фармакологическая денервация, т. е. состояние, когда химически блокируются нервные импульсы, поступающие к внутренним органам. Например, Диоксоний используют для расслабления мышц, прекращения собственного (спонтанного) дыхания. Мелликтин – при пирамидной недостаточности (заболевание мозга, которое сопровождается повышенным тонусом мышц). По химическому строению Н-холиноблокаторы бывают:

• четвертичные аммониевые;
• не содержащие четвертичного атома азота

Миорелаксанты

Делирианты (миорелаксанты) блокируют Н-холинорецепторы в поперечнополосатых (скелетных) мышцах, вызывают их расслабление. Первым представителем этой группы стал знаменитый яд кураре, который использовали индейцы Южной Америки для обработки наконечников стрел. Его основное действующее вещество - это алкалоид растительного происхождения тубокурарин. Второе название миорелаксантов – курареподобные препараты. По механизму действия они бывают:

• Антидеполяризующие. Блокирование Н-холинорецепторов происходит по принципу конкурентного антагонизма с ацетилхолином. Мембрана нервно-мышечного синапса теряет способность к деполяризации (возбуждению), и передача нервного импульса отсутствует. К этой группе принадлежат Векурония бромид, Тубокурина хлорид, Пипекурония бромид, Меликтин, Диплацин.
• Деполяризующие. Фармакологические свойства Суксаметония йодида, других препаратов этой группы подобны действию ацетилхолина. Лекарственные средства вступают во взаимодействие с Н-холинорецепторами, вызывают продолжительную деполяризацию мембраны, блокируют проведение нервного сигнала к мышце.
• Смешанного действия. Диоксоний – основной препарат этой фармакологической группы.

Классифицируют миорелаксанты и по продолжительности действия:

Под влиянием миорелаксантов происходит последовательное расслабление скелетных мышц всего тела. При этом чувствительность и сознание не нарушаются. При неправильном применении лекарственных средств может наступить смерть в результате механической асфиксии (удушье, кислородное голодание тканей). В лечебных концентрациях миорелаксанты не оказывают негативного действия на органы нервной, кровеносной системы, уровень метаболизма. Расслабление мышц происходит в следующем порядке:

1. Лицо, шея.
2. Конечности.
3. Голосовые связки.
4. Туловище.
5. Диафрагма, межреберные мышцы.

Сфера применения антихолинергических препаратов

В терапевтической практике антихолинергические препараты широко востребованы. Основными показаниями к их применению являются патологии органов дыхательной системы:

• хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ);
• бронхиальная астма (БА);
• бронхообструктивный синдром другого происхождения (например, при оперативном вмешательстве);
• пробы на обратимость бронхообструкции;
• бронхиты;
• подготовка дыхательных путей к введению лекарственных препаратов в виде аэрозолей.

Антихолинергические препараты вызывают спазмолитический эффект, поэтому их применяют и в других отраслях медицины:

• в кардиологии при синусовой брадикардии, блокаде проводящей системы сердца, нарушении сердечного ритма;
• в анестезиологии для торможения секреции слюны, предупреждения тошноты, угнетения ларингоспазма (внезапное сокращение мышц гортани) и других побочных эффектов;
• в гастроэнтерологии при язве желудка, 12-перстной кишки, гиперацидном гастрите (воспаление слизистой желудка, которое сопровождается повышением секреции соляной кислоты), кишечных коликах;
• в офтальмологии для исследования глазного дна, определения рефракции глаза (способность органа к преломлению света, влияет на остроту зрения).

Противопоказания к применению

Механизм действия холиноблокаторов специфичен. Существуют патологические состояния и заболевания, при которых эти фармакологические средства противопоказаны или их назначают с особой осторожностью :

• гиперчувствительность, индивидуальная непереносимость компонентов;
• беременность и лактация;
• детский возраст;
• узкоугольная глаукома (периодическое повышение внутриглазного давления, возникновение дефектов поля зрения, снижение его остроты, атрофия зрительных нервов);
• миастения (аутоиммунное заболевание, при котором наступает быстрая утомляемость скелетных мышц);
• заболевания печени и почек;
• патологии органов сердечно-сосудистой системы (тромбоз, перенесенный инфаркт, гипотензия (снижение артериального давления).

Передозировка

Высокая концентрация холиноблокаторов в организме вызывает тяжелое отравление. Симптомами этого состояния являются:

• повышение температуры;
• покраснение кожных покровов;
• расширение зрачков и нарушение аккомодации (способность к фокусировке взора);
• головокружение;
• галлюцинации;
• сухость слизистых оболочек;
• тахикардия;
• задержка мочи;
• судорожные припадки;
• психоз (острое нарушение психики).

Пациентам проводится инфузионная терапия (введение в кровоток растворов для поддержания гомеостаза) и симптоматические лечебные мероприятия. При легком отравлении больного выписывают после психиатрического освидетельствования. При средней и тяжелой форме интоксикации проводится обязательная госпитализация и постоянный мониторинг состояния больного.

Видео

Нашли в тексте ошибку?
Выделите её, нажмите Ctrl + Enter и мы всё исправим!

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Вышеперечисленные факторы приводят к повреждению стенки желудка и способствуют возникновению пептических язв, язвенной болезни желудка или 12-перстной кишки, гиперацидного гастрита, рефлюкс-эзофагита и др. кислотозависимых заболеваний. Очень часто возникает раздражение уже имеющихся язв, что вызывает спазм мышц желудка и болевой синдром.

Язвенная болезнь поражает людей в активном работоспособном возрасте от 30 до 55 лет, причем мужчины по сравнению с женщинами страдают в 4 раза чаще.

Эффективность антисекреторных средств состоит в том, что они создают снижение секреции соляной кислоты в париетальных клетках желудка, максимальное устранение болей и способствуют исчезновению других симптомов, таких как изжога или рвота. При применении антисекреторных ЛС создаются благоприятные условия для регенерации слизистой с быстрым рубцеванием язвы

К патогенетическим факторам, инициирующим и провоцирующим язвенную болезнь, относят:

а) наследственную предрасположенность;
б) различные отрицательные эмоции, стрессовые ситуации, часто повторяющиеся и переходящие в хронические; нервно-психическое перенапряжение; трудности в установке социальных контактов и межличностных отношений;
в) избыток агрессивных посредников в желудке (гистамин, ацетилхолин, гастрин), повышающих секрецию и активность желудочного сока;
г) нарушение образования защитной слизи, в норме покрывающую внутреннюю поверхность желудка;
д) понижение резистентности и ослабление регенераторных процессов в слизистой, за счет расстройств местного кровообращения, возникновения гипоксии или повреждения лекарствами, обладающими ульцерогенными свойствами;
е) размножение спиралевидной бактерии Helicobacter pylori .

АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ ЛС И СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

К препаратам, понижающим секреторную функцию желудка и уменьшающим выработку соляной кислоты, относятся антихолинергические средства и синтетические аналоги простагландинов.

Антихолинергические (холинолитические) ЛС ослабляют или прекращают передачу нервных импульсов в синапсах парасимпатических нервов, нарушая взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами. Ацетилхолин активизирует специфические рецепторы, связанные с системой кальций/протеинкиназа С. В результате уменьшается влияние парасимпатической системы на париетальные клетки слизистой оболочки желудка. Эта группа подразделяется на неселективные: М1, М2, М3-холиноблокаторы, блокаторы Нг-холинорецепторов, расположенных в ганглиях вегетативной нервной системы (ганглиоблокаторы) и селективные: М1-холиноблокаторы. Препараты различают по длительности и силе антисекреторного действия, способности проникать через ГЭБ и связываться с центральными холинорецепторами и по проявлению побочных нежелательных эффектов. Эти лекарства применяются для понижения секреции соляной кислоты и пепсина, при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, при болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры кишечника и др.

К М-холиноблокаторам неизбирательного типа действия относят средства растительного происхождения, иногда их объединяют под общим названием «группа атропина». В эту группу входит алкалоид красавки атропин , препараты красавки или белладонны (от латинского названия Atropa Belladonna ) - настойка белладонны, экстракт белладонны густой или сухой, Беллалгин, Белластезин, Бекарбон, Бесалол, Бускопан и алкалоид крестовника широколиственного (Senecio platyphyllus ) - Платифиллин. Они снижают базальную и ночную секрецию соляной кислоты и пепсина, в меньшей степени влияют на стимулированную секрецию. Уменьшают количество и общую кислотность желудочного сока и снижают возможность травматизации слизистой оболочки ЖКТ. При введении препаратов «группы атропина» добиться глубокой блокады секреции не удается, поэтому их назначают в качестве дополнительных средств к основному лечению. Холиноблокаторы обладают непродолжительным действием (4-6 ч.), их рациональнее применять перед сном с целью воздействия на ночную секрецию соляной кислоты, которая особенно усиливается при язвенной болезни.

В растениях семейства пасленовых (красавка обыкновенная, белена черная, дурман обыкновенный), содержатся тропановые алкалоиды - гиосциамин, скополамин и их рацемическая смесь - А тропин . По биологической активности гиосциамин в 2 раза превышает атропин. Для медицинских целей получают атропина сульфат синтетическим путем. Атропин обладает болеутоляющим действием, выраженными спазмолитическими свойствами, слабыми ганглиоблокирующими и центральными холинолитическими эффектами. Антихолинергический эффект дозозависимый: меньшие дозы ингибируют секрецию слюнных и бронхиальных желез, снижают потоотделение, вызывают аккомодацию глаза, расширяют зрачок, повышают частоту сердечных сокращений; большие дозы снижают сократительную способность ЖКТ, мочевыводящих путей и подавляют желудочную секрецию. Уменьшая перистальтику ЖКТ, атропин увеличивает время пребывания в желудке пищи и перехода ее в дуоденум. Спазмолитический эффект распространяется на все гладкие мышцы, в т.ч. на желчевыводящие и мочевыводящие пути, желчный пузырь. Препарат выпускается в тб. по 500 мкг и 0,1% раствор 1 мл в амп.

Бесалол (препарат белладонны) содержит 10 мг экстракта красавки и 300 мг фенилсалицилата . Фармакологические свойства красавки в основном совпадают со свойствами атропина и оказывают спазмолитическое и болеутоляющее действие. Фенилсалицилат, представляющий собой фениловый эфир салициловой кислоты, обладает противовоспалительным и антисептическим действием и при этом малотоксичен, не вызывает дисбактериоза и др. осложнений.

Бускопан (гиосцина бутилбромид) является четвертичным аммониевым соединением, не проникает через ГЭБ и не оказывает центрального действия. Оказывает выраженное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов и снижает секрецию пищеварительных желез. Назначают в комплексной терапии кислотозависимых заболеваний (тб. и суппоз. ректал. 10 мг гиосцина бутилбромида).

Листья крестовника широколистного содержат высокоактивные алкалоиды, производные гелиотридана - платифиллин, сарацин, сенецифилин, обладающие атропиноподобными свойствами.

Платифиллин уступает аналогичному М-холинолитическому действию атропина, но отличается выраженным ганглиоблокирующим влиянием и проявляет миотропный эффект. Препарат проходит через ГЭБ, на ЦНС оказывает успокаивающее действие, угнетает функции сосудодвигательного центра. Платифиллин менее токсичен, чем атропин, его применяют в качестве спазмолитического и холинолитического средства при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Выпускается 0,2% р-р в амп. по 1 мл, вводят подкожно 2 мг/мл платифиллина гидротартрата. Применяется 0,5% р-р по 10-15 кап. д/приема внутрь 2-3 раза в сут.; суппоз. - по 10 мг 2 раза в сутки и в микроклизмах 20 кап. 0,5-1% раствор - 2-3 раза в сут.

√ При применении препаратов «группы атропина» может возникнуть ряд нежелательных эффектов: сухость во рту (в носу, кожи), тахикардия, преходящее нарушение аккомодации, задержка мочи, у пожилых снижение памяти (30%). При резкой отмене возможно появление синдрома отмены. К неселективным холинолитикам быстро развивается привыкание, после чего их фармакологическое действие снижается.

Введение избирательных М1-холиноблокаторов реабилитировало использование холиноблокаторов в терапевтической практике лечения кислотозависимых заболеваний (гастритов, дуоденитов, гиперацидных состояний, язвы желудка и 12-перстной кишки). К селективным М1-холиноблокаторам относится препарат Пирензепин (гастроцепин) . Пирензепин избирательно блокирует М1-холинорецепторы энтерохромаффинных и G -клеток, расположенных в стенке желудка. Снижает секрецию соляной кислоты на 50%, угнетает выработку пепсина и снижает его активность. Препарат оказывает гастропротекторное действие, улучшает кровоток в слизистой желудка за счет расширения кровеносных сосудов, стимулирует желудочное слизеобразование и повышает устойчивость клеток слизистой оболочки желудка к повреждению, в небольшой степени снижает секрецию слюнных желез. Побочные эффекты у Пирензепина проявляются реже, чем у неселективных холиноблокаторов, т.к. он не влияет на рецепторы сердца (М2) и гладкую мускулатуру (М3). Выпускается в тб. по 25 мг, 50 мг; 10 мг сухого препарата в амп. по 2 мл с растворителем. При тяжелых формах язвенной болезни вводят в/в 10 мг каждые 8-12 ч.

√ Ганглиоблокатор - Пентамин (азаметония бромид), хотя и обладает противоязвенным эффектом, но в гастроэнтерологической практике не используется, т.к. появились препараты избирательного действия, обладающие меньшими побочными эффектами.

Синтетический аналог простагландина Е1 - мизопростол (Сайтотек) применяют для лечения эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, возникших в результате приема лекарственных средств, обладающих ульцерогенным действием (например, НПВС, ГКС). Этот препарат оказывает дозозависимое угнетающее влияние на базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты, не влияя на концентрацию гастрина. Защищает слизистую оболочку ЖКТ от воздействия разнообразных раздражителей, проявляет цитопротекторное действие. Предупреждает образование язв в ЖКТ, стимулирует секрецию слизи и гидрокарбонатов, усиливает региональное кровообращение. При его применении существенно уменьшается риск язвенных кровотечений. Противопоказания: беременность. Побочные эффекты: головная боль, схваткообразные боли в животе, тошнота, диарея (11-40%), кровянистые выделения из влагалища, аллергические реакции. Выпускается в таблетках по 200 мкг (0,0002 г), применяют 3 раза в сут. после еды и на ночь в течение всего периода лечения НПВС. У большинства больных при применении мизопростола без отмены НПВС позволяет добиться заживления эрозивно-язвенных поражений. Мизопростол 200 мкг + диклофенак натрия 50 мг или 75 мг (НПВС) выпускается в комбинированных таблетках с фиксированными дозами под ТН «Артротек».

Для лечения кислотозависимых заболеваний и купирования болей используют также средства, защищающие слизистую оболочку желудка и 12-перстной кишки от механических и химических повреждений, - гастропротекторы и антихеликобактерные ЛС, но об этом в следующих номерах.

Наиболее известным из АХП короткого действия является ипратропия бромид (ИБ) дозированный аэрозольный ингалятор (атровент) – конкурентный антагонист ацетилхолина на М 2 -холинорецпторах. Бронходилатирующий эффект после одной дозы ИБ 20 мкг наступает обычно через 30-45 мин и не всегда субъективно ощущается больным. Обычно бронходилатирующий эффект ИБ нарастает в течение 3 недель непрерывного употребления, а затем наступает стабилизация, позволяющая перейти на поддерживающую дозу, определяемую индивидуально. Рекомендовано назначать ИБ по 40 мкг (2 дозы) четыре раза в день.Чувствительность М-холинорецепторов бронхов не ослабевает с возрастом. Это особенно важно, так как позволяет применять холинолитики у пожилых больных ХОБЛ. Благодаря низкой всасываемости через слизистую оболочку бронхов, ИБ практически не вызывают системных побочных эффектов, что позволяет широко применять его у пациентов с сердечными и циркуляторными нарушениями. АХП также положительно влияют на продукцию бронхиальной слизи и процессы мукоцилиарного транспорта.

Антихолинергические препараты длительного действия представлены тиотропиум бромидом (ТБ или спирива). Значительная продолжительность действия ТБ, дающая возможность применять его 1 раз в сутки, обеспечивается за счет медленной диссоциации ТБ от М 3 -холинорецепторов гладкомышечных клеток. Холиноблокирующее действие ТБ в дозе 18 мкг/ сут почти в 10 раз превосходит таковое ипратропиума бромида. Важное преимущество ингаляционных АХП – минимальная частота и выраженность нежелательных реакций. Самая частая их них - сухость во рту при применении тиотропия, как правило, не приводит к прекращению приема препарата.

β 2 -агонисты.

β 2 -агонисты короткого действия

При легком течении ХОБЛ рекомендуется применение ингаляционных бронходилататоров короткого действия «по требованию». Действие β 2 -агониста короткого действия начинается в течение нескольких минут, достигая пика через 15-30 мин, и продолжается в течение 4-5 часов. Больные в большинстве случаев отмечают облегчение дыхания сразу после применения β 2 -агониста, что является несомненным достоинством препарата. Бронходилатирующее действие β 2 -агонистов обеспечивается за счет стимуляции β 2 - рецепторов гладкомышечных клеток. Кроме того, вследствие увеличения концентрации АМФ под влиянием β 2 -агонистов происходит не только расслабление гладкой мускулатуры бронхов, но и учащение биения ресничек эпителия и улучшение функции мукоцилиарного транспорта. Бронходилатирующий эффект тем выше, чем дистальнее преимущественное нарушение бронхиальной проходимости. После применения β 2 -агонистов быстрого действия больные в течение нескольких минут ощущают существенное улучшение состояния, положительный эффект которого нередко ими переоценивается. Не рекомендуется регулярное применение β 2 -агонистов быстрого действия в качестве монотерапии при ХОБЛ . Препараты этой группы могут вызывать системные реакции в виде транзиторной дрожи, возбуждения, повышения артериального давления. У больных с ишемической и гипертонической болезнью это не безопасно. Однако, при ингаляционном их введении в терапевтических дозах эти явления встречаются редко.

β 2 -агонисты длительного действия

β 2 -агонисты длительного действия – сальметерол (серевент), форматерол не зависимо от изменений функциональных легочных показателей, могут улучшить клинические симптомы и качество жизни больных ХОБЛ, снизить число обострений. Бета-2-агонисты длительного действия уменьшают бронхиальную обструкцию за счет 12-часового устранения констрикции гладкой мускулатуры бронхов. Сальметерол улучшает сократимость дыхательных мышц, уменьшая выраженность системного компонента больных ХОБЛ в виде слабости и утомления дыхательной мускулатуры. Кроме того, in vitro показана способность сальметерола защищать эпителий дыхательных путей от повреждающего действия бактерий.

Комбинированная бронхолитическая терапия (β 2 -агониста и АХП)

сопровождается улучшением бронхиальной проходимости в большей степени, чем при назначении любого из этих препаратов в качестве монотерапии. При среднетяжелом и тяжелом течении ХОБЛ селективные β 2 -агонисты рекомендуется назначать вместе с М-холинолитиками. Примерами препаратов с фиксированными комбинации являются (беродуал = ИБ 20 мкг+фенотерол 50 мкг; комбивент = ИБ 20 мкг+ сальбутамол 100 мкг). В последние годы стал накапливаться положительный опыт сочетания холинолитиков с β 2 -агонистами пролонгированного действия (например, с сальметеролом). Доказано, что для предупреждения темпов прогрессирования бронхиальной обструкции приоритетным является длительное и регулярное лечение бронхолитиками, в частности АХП и пролонгированными β 2 -агонистами.

Теофиллины длительного действия

Бронходилатирующий эффект теофиллинов уступает таковому β 2 -агонистов и холинолитиков, но прием внутрь (пролонгированные формы) или парентерально (ингаляционно метилксантины не назначаются) вызывает ряд дополнительных действий: уменьшение системной легочной гипертензии, усиление диуреза, стимуляция центральной нервной системы, усиление работы дыхательных мышц, которые могут оказаться полезными у ряда больных.

Ксантины могут быть добавлены к регулярной ингаляционной бронхолитической терапии при более тяжелом течении болезни. В лечении ХОБЛ теофиллин может оказывать положительный эффект, однако, в связи с его потенциальной токсичностью, более предпочтительны ингаляционные бронходилататоры. Все исследования, показавшие эффективность теофиллина при ХОБЛ, касаются препаратов продленного действия. Метилксантины присоединяются в лечении ХОБЛ при неэффективности АХП и β 2 -агонистов. Применение пролонгированных форм теофиллина (теотард, теопек) может быть показано при ночных проявлениях болезни.

В настоящее время теофиллины относятся к препаратам второй очереди, т.е. назначаются после АХП и β 2 -агонистов, или их комбинаций. Возможно также назначение теофиллинов и тем больным, которые не могут пользоваться ингаляционными средствами доставки.

Глюкокортикостероиды при стабильном течении ХОБЛ

Лечебный эффект глюкокортикостероидов при ХОБЛ значительно менее выражен, чем при БА, поэтому их применение при ХОБЛ ограничено определенными показаниями.

Ингаляционные кортикостероиды (ИГКС) дополняются к бронхолитической терапии - у пациентов с ОФВ 1 < 50% от должной (стадия III: тяжелая ХОБЛ и стадия IV: очень тяжелая ХОБЛ) и повторяющимися обострениями (3 и более раз за последние три года).

Эффективность кортикостероидов в качестве средства, уменьшающего выраженность бронхиальной обструкции, у больных ХОБЛ неодинакова. Лишь у 10-30% пациентов происходит существенное улучшение при длительном применении ИКС. Длительное применение ИКС сопровождается уменьшением числа тяжелых и среднетяжелых обострений на 25%.

Регулярное лечение ИКС показано в тех случаях, когда у больного отмечается положительный эффект препарата по данным спирометрии (повышение постбронходилататорной ОФВ 1 на 200 мл или на 15% выше исходного значения) или у пациентам ХОБЛ, имеющим симптомы, с ОФВ 1 менее 50% (стадии II Б и III) и повторяющимися обострениями, требующими лечения антибиотиками и/или СКС.

Для установления целесообразности систематического применения ИКС некоторыми авторами рекомендуется проводить пробную терапию СКС в дозе 0,4-0,6 мг/кг/сут внутрь (по преднизолону) в течение 2-х недель. Продолжительный прием СКС (более 2-х недель) при стабильном течении ХОБЛ не рекомендуется из-за высокого риска развития нежелательных явлений.

Эффект стероидов должен дополнять эффекты постоянной бронхолитической терапии. Монотерапия ИКС больных ХОБЛ неприемлема, и данные лекарственные средства назначаются совместно с бронхолитической терапией. В последние годы появились данные о высокой эффективности (повышение качества жизни больных ХОБЛ и замедлении темпа падения ОФВ 1) при использовании комбинации ИГКС (флутиказона пропионат) и и β 2 -агониста длительного действия (сальметерола). В виде фиксированной комбинации препарат представлен под названием серетид . Данная комбинацияпотенциально способна увеличить выживаемость больных ХОБЛ за счет действия на все патофизиологические компоненты ХОБЛ: бронхиальную обструкцию, воспаление и структурные изменения дыхательных путей, мукоцилиарную дисфункцию и системный компонент (слабость дыхательной мускулатуры).

Антихолинергические препараты - это лекарственные вещества, которые блокируют действие естественного медиатора - ацетилхолина - на холинорецепторы. В зарубежной литературе эта группа лекарственных веществ называется «делирианты» за счёт способности вызывать делирий.

Немного исторических фактов

Ранее, в середине 20 века, препараты антихолинергического действия использовали для терапии и бронхиальной астмы, но они были вытеснены более современными препаратами с меньшим количеством возможных побочных эффектов. С развитием фармакологии учёные смогли разработать такие холиноблокаторы, которые не обладают прежним огромным списком побочных эффектов. Лекарственные формы были усовершенствованы, и в терапевтической практике пульмонологических заболеваний вновь стали применяться антихолинергические препараты. Механизм действия этой группы лекарственных веществ довольно сложен, но возможно описать главные звенья.

Как работают холиноблокаторы?

Главное действие антихолинергического препарата заключается в блокировании холинорецепторов и невозможности воздействия на них медиатора - ацетилхолина. Например, в бронхах блокируются рецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре.

Классификация препаратов

В зависимости от того, на какие рецепторы влияют антихолинергические препараты, список разделяется на большие группы:

• М-холиноблокаторы (атропин, скополамин, ипратропия бромид).
• Н-холиноблокаторы (пентамин, тубокурарин).

В зависимости от избирательности действия:

• Центральные, или неселективные (атропин, пирензепин, платифиллин).
• Периферические, или селективные (ипратропия бромид).

М-холиноблокаторы

Основным представителем данной группы лекарственных веществ является атропин. Атропин - который содержится в некоторых растениях, таких как красавка, белена и дурман. Наиболее выраженное свойство атропина - спазмолитическое. На фоне его действия понижается тонус мышц ЖКТ, мочевого пузыря, бронхов.

Атропин назначают внутрь, подкожно и внутривенно. Длительность его действия составляет около 6 часов, а при использовании атропина виде капель продолжительность увеличивается до семи дней.

Фармакологические эффекты атропина:

• Расширение зрачков глаз за счёт стимулирующего влияния на круговую мышцу радужки - мышцы радужки расслабляются, соответственно, зрачок расширяется. Максимальный эффект наступает через 30-40 минут после закапывания.
• - хрусталик растягивается и уплощается, антихолинергические лекарственные препараты настраивают глаз на дальнее видение.
• Учащение сердечных сокращений
• Расслабление гладкой мускулатуры в бронхах, желудочно-кишечном тракте, мочевом пузыре.
• Снижение секреции внутренних желез, таких как бронхиальные, пищеварительные и потовые.

Применение атропина

• В офтальмологии: исследования глазного дна, определение рефракции глаза.
• В кардиологии атропин применяют при брадикардии.
• В пульмонологии применяются антихолинергические препараты при бронхиальной астме.
• Гастроэнтерология: при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидном гастрите (за счет снижения секреции соляной кислоты пищеварительными железами). Препарат эффективен при кишечных коликах.
• В анестезиологи атропин используют в виде премедикации перед различными хирургическими вмешательствами.

Побочные эффекты атропина.

Характерны и гортани, светобоязнь, нарушение ближнего видения, запоры, затруднение мочеиспускания.

Атропин категорически противопоказанно применять при глаукоме за счёт эффекта повышения внутриглазного давления. Противопоказаны антихолинергические препараты при недержании мочи, так как расслабляют мускулатуру мочевого пузыря. Холинолитики нуждаются в точном подборе дозировки. При превышении дозы наступает отравление организма, для которого характерно двигательное и эмоциональное возбуждение, расширение зрачков, осиплость голоса, затруднение при глотании, возможно повышение температуры. При более тяжелом отравлении больные начинают терять ориентацию в пространстве, перестают узнавать окружающих людей, проявляются галлюцинации и бред. Возможно развитие судорог, которые переходят в кому, а за счёт паралича дыхательного центра быстро наступает смерть. Наиболее чувствительны к превышению дозы дети - их смертельная дозировка составляет 6-10 мг.

Скополамин по строению схож с атропином, но в отличие от него оказывает преимущественно угнетающее воздействие на ЦНС, действуя как успокоительное. Именно это свойство используют в практической медицине - скополамин применяют при различных расстройствах вестибулярного аппарата - головокружении, нарушении походки и равновесия, для предотвращения развития морской и воздушной болезни.

Антихолинергические препараты включены в состав препарата «Аэрон», который часто применяется перед предстоящими поездками на самолётах и кораблях. Действие таблеток длится около 6 часов. Существует нетаблетированная форма - трансдермальная терапевтическая система - пластырь, который клеится за ухо и выделяет препарат на протяжении 72 часов. Эти антихолинергические препараты - антидепрессанты, в особо запущенных случаях помогают быстро поднять настроение больному, который находится в хронической депрессии.

Ипратропия бромид («Атровент») - бронхорасширяющее средство. При ингаляционном применении практически не всасывается в кровь и не оказывает системного воздействия. За счёт блокады холинорецепторов гладкой мускулатуры бронхов производит их расширение. Эти антихолинергические препараты выпускаются в виде раствора для ингалятора или дозированного аэрозоля, и эффективны при бронхиальной астме и ХОБЛ. Побочные эффекты - тошнота и сухость во рту.

Тиотропия бромиды - антихолинергические препараты, по свойствам схожие с ипратропия бромидом. Выпускаются в виде порошка для ингаляции. Отличительная особенность этого препарата заключается в том, что он более длительно воздействует на холинорецепторы, поэтому более эффективен, чем ипратропия бромид. Применяется при ХОБЛ.

Платифиллин - алкалоид крестовика. В отличие от других холиноблокаторов, платифиллин способен расширять кровеносные сосуды. За счёт этого свойства происходит незначительное снижение кровяного давления. Препарат выпускают в виде раствора и ректальных свечей. Применяют при спазмах в гладкой мускулатуре внутренних органов, печёночной и почечной коликах, бронхиальной астме, а также при болях, вызванных спазмом при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В офтальмологической практике платифиллин применяют в виде глазных капель для расширения зрачков.

Пирензепин - преимущественно блокирует клетки желудка, выделяющие гистамин. За счёт уменьшения секреции гистамина снижается выделение соляной кислоты. В обычных терапевтических дозах этот препарат практически не влияет на зрачки и сердечные сокращения, поэтому в основном пирензепин принимают внутрь для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы)

Механизм действия заключается в том, что антихолинергические препараты данной группы блокируют симпатическую и парасимпатическую иннервацию на уровне нервных узлов, уменьшают выделение адреналина и норадреналина, препятствуют возбуждению дыхательного и Причём чем большее влияние симпатической или парасимпатической иннервации, тем больше проявится блокирующее действие.

Например, на величину зрачков сильнее оказывает влияние парасимпатическая иннервация - как правило, зрачки обычно сужены. В этом случае холиноблокаторы будут воздействовать на парасимпатическую нервную систему - в результате Практически все кровеносные сосуды находятся под воздействием симпатической нервной системы - препараты устраняют её влияние и расширяют кровеносные сосуды, за счёт чего снижается давление.

Н-холиноблокаторы обладают бронхорасширяющим действием и применяются при спазме бронхов, снижают тонус мочевого пузыря, поэтому могут назначаться эти антихолинергические препараты при Дополнительно эти лекарственные вещества снижают секрецию внутренних желез, а также замедляют перистальтику ЖКТ. В медицинской практике используется в основном гипотензивное действие, которым обладают эти антихолинергические препараты. Список обширный:

• Со стороны ЖКТ: сухость во рту и запор.
• Со стороны респираторной системы: кашель, возможно ощущение местного раздражения.
• Со стороны ССС: аритмии, выраженное сердцебиение. Эти симптомы встречаются редко и легко устраняются.
• Другие эффекты: возможно снижение остроты зрения, развитие острой формы глаукомы, отёки.

Противопоказания к применению антихолинергических препаратов

• Повышенная чувствительность к производным атропина и другим компонентам препаратов.
• Беременность (особенно 1 триместр).
• Лактация.
• Детский возраст (относительное противопоказание).
• Абсолютно противопоказано применение препаратов при закрытоугольной глаукоме, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно следить за состоянием крови и мочи.