Farmacocinetica
fasi della farmacocinetica
processi
Lezione 2
corso "Farmacologia"

Farmacocinetica: lo studio dei modelli di assorbimento, distribuzione, trasformazione ed escrezione dei farmaci nel corpo

in altre parole:
Cosa succede al farmaco nel corpo
O
Come il corpo influenza la sostanza farmaceutica

Fasi del processo farmacocinetico
0. Rilascio di farmaci dalla forma di dosaggio
I. Assorbimento (assorbimento, lat. Absorbeo - assorbire)
– il processo di passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche
II. Distribuzione dei farmaci nell'organismo
III. Biotrasformazione dei farmaci (metabolismo + coniugazione)
IV. Rimozione dei farmaci dal corpo (eliminazione)

Perché i farmaci falliscono???

Assorbimento (assorbimento)

Assorbimento (assorbimento)
Il processo di passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche
Membrana cellulare: permeabile a molti
molecole medicinali a seconda della loro
lipofilia. Pori piccoli (8 A),
permeabile alle piccole molecole (alcol, acqua).
Parete capillare: pori tra le cellule
più che molecole di farmaci, quindi
la permeabilità è elevata indipendentemente da
lipofilia
Barriera ematoencefalica: senza pori,
la velocità è determinata dalla lipofilicità delle molecole
Barriera placentare: molto buona
permeabile alle molecole lipofile

Tipi di trasporto transmembrana dei farmaci:

1. Diffusione passiva
2. Diffusione facilitata
3. Trasporti attivi
4. Endocitosi.

Diffusione passiva

1.
La direzione e la velocità sono determinate dalla differenza di concentrazione
sostanze su entrambi i lati.
2.
Il processo va da alta concentrazione a bassa a
equilibrio termodinamico.
3.
Caratteristico della maggior parte dei farmaci (acidi deboli, basi,
non elettroliti organici).
4.
Per una diffusione di successo, è importante la proprietà del farmaco di dissolversi nei lipidi:
forma non ionizzata (molecolare, non dissociata) del farmaco.
La velocità di diffusione è determinata dalla legge di Fick:
Dove: U – velocità di diffusione
S – area superficiale attraverso la quale passa la sostanza
C è la concentrazione della sostanza.

Diffusione passiva

Elettroliti in soluzione: forma ionizzata +
forma non ionizzata
sl. acido
NA ↔ H+ + A-
(HA – forma molecolare, A- – anione)
sl. base KOH ↔ OH- + K+ (KOH – forma molecolare, K+ –
catione)
Il rapporto [A-]/[HA] dipende dal pH e può essere trovato utilizzando l'equazione
HendersonHasselbalch
per acidi pH = pKa + log [A-] / [HA]
Regola:
Se LV – sl. acido, quindi quando il pH passa al lato acido, trasporta attraverso le biomembrane
aumenta e quando il pH passa al lato alcalino si indebolisce.
Se LV – sl. base, quindi quando il pH passa al lato alcalino, trasportalo
la biomembrana aumenta e quando il pH passa al lato acido si indebolisce.

Diffusione facilitata

Meccanismo per farmaci di grandi dimensioni, farmaci scarsamente solubili nei lipidi
(peptidi, aminoacidi, vitamine, ecc.);

2. Dipende dalla concentrazione di sostanze su entrambi i lati della membrana
3. Più spesso diretto in una direzione
4. Non richiede consumo di energia

Trasporto attivo

Meccanismo per alcune sostanze farmaceutiche specifiche, cattivo
liposolubili (vitamine, glucosio);
1. Per questi farmaci esistono molecole specifiche: trasportatori.
2. Non dipende dalla concentrazione di sostanze su entrambi i lati della membrana
3. Diretto più spesso in una direzione, indipendentemente dalla pendenza
concentrazioni
4. Richiede dispendio energetico

Endocitosi (pinocitosi)

Meccanismo per molecole molto grandi (D > 750 nm):
proteine, ormoni, vitamine liposolubili, sistemi di targeting
somministrazione di farmaci – liposomi, nanotubi, ecc.
Molto importante nella terapia mirata dei tumori

Trasporto paracellulare

Filtrazione di molecole idrofile - attraverso intercellulare
lacune.
Tra le cellule epiteliali dell'intestino e delle vie respiratorie
le lacune sono piccole (il trasporto dei farmaci idrofili è piccolo).
Tra endoteliale
cellule vascolari scheletriche
muscoli, organi interni
lacune di 2 nm o più
(il trasporto è significativo).
Nel cervello - BBB -
impedisce la penetrazione
farmaci polari idrofili.

Biodisponibilità

la quantità di farmaci che entrano nella circolazione sistemica
Di norma, per i farmaci viene determinata la biodisponibilità
con vie di somministrazione enterale: orale, rettale, sublinguale
Elevata biodisponibilità = buon assorbimento +
scarso metabolismo epatico

Biodisponibilità assoluta

è il rapporto di biodisponibilità, definito come
area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC)
sostanza farmacologica attiva nel sistema
flusso sanguigno dopo la somministrazione per una via diversa da
endovenosa (per via orale, rettale, percutanea,
sottocutanea), alla biodisponibilità degli stessi
sostanza farmaceutica ottenuta dopo
somministrazione endovenosa.

Biodisponibilità relativa

questa è l'AUC di un particolare farmaco rispetto a un altro
modulo di prescrizione dello stesso medicinale, accettato come
standard o introdotto nel corpo in altro modo.
Quando lo standard viene somministrato per via endovenosa
droga, abbiamo a che fare con l’assoluto
biodisponibilità.

Fase III. Distribuzione dei farmaci

Fase III. Distribuzione dei farmaci

1. Legame con le proteine ​​plasmatiche
(albumina, parzialmente α- e β-globuline)
e globuli rossi a causa di
forze elettrostatiche e
interazione dell'idrogeno;
2. Ingresso nell'extracellulare
spazio;
3. Accumulo selettivo in
alcuni organi o
tessuti.
Plasma del sangue
Extracellulare
liquido
Intracellulare
liquido

Distribuzione dei farmaci nell'organismo

Legame dei farmaci alle proteine ​​plasmatiche

Acidi farmaceutici (ad esempio barbiturici)
legarsi all'albumina
Basi farmaceutiche (ad esempio oppioidi, topici
anestetici) si legano all'acido
Glicoproteine ​​alfa 1
Il processo di associazione è reversibile
I siti di legame non sono specifici per
LP diversi e possono sostituirsi a vicenda
amico (per competere)

Fase III. Distribuzione dei farmaci

Il legame è per lo più aspecifico
(proteine ​​specifiche: transcobalomina (B12), transferrina (Fe), ceruloplasmina
(Cu),
proteine ​​di trasporto per gli ormoni).
Una parte delle molecole del farmaco è in uno stato legato (40-98%)
Le molecole dei farmaci legate alle proteine ​​non hanno un effetto farmacologico
Azioni.
Conseguenze:
a) Ipoproteinemia (epatite, carenza di proteine) – legante ↓, libera
fazione,
efficacia, probabilità di tossicità.
b) è possibile che tra diversi farmaci sia competitiva per i siti di legame proteico
plasma,
l'efficacia di uno dei due farmaci, la probabilità di effetti tossici.
Ad esempio, i sulfamidici sostituiscono le penicilline → effetto delle penicilline,
i sulfamidici stanno sostituendo i farmaci antidiabetici →
iperglicemia
i sulfamidici sostituiscono gli anticoagulanti indiretti → sanguinamento.

Concentrazione del farmaco durante la distribuzione nell'organismo

Obiettivo: trasformazione di farmaci lipofili in idrofili (polari)
sostanze.
Organi di biotrasformazione:
Fegato
Reni
Pelle
Polmoni
Intestini
Placenta

Fase IV. Biotrasformazione del metabolismo dei farmaci ai fini della successiva eliminazione dall'organismo

Fegato

Epatociti

Fase IV. Biotrasformazione

Nel fegato – 2 fasi (di solito):
1a fase – preconiugazione (reazioni non sintetiche) – questo è
reazioni redox che coinvolgono
sistemi enzimatici - ossidasi microsomiali
(monoossigenasi) – forniscono ossidativo
idrossilazione:
R − H + NADPH + H+
+ O2 → R − OH + NADP+ + H2O
La reazione coinvolge il citocromo P-450 (emoproteina),
collegamento di farmaci e O2 in ingresso
il suo centro attivo e il NADPH (donatore di elettroni).

Tipi di reazioni di ossidazione microsomiale

Idrossilazione aromatica: R − C6H5 → R − C6H4 − OH
Idrossilazione alifatica: R − CH3 → R − CH2 − OH
O-dealchilazione:
R − O − CH3 → R − O − CH2OH → R − OH + HCHO
N-dealchilazione:
R − СH2 − N(CH3)2 → R − NH − CH3 + HCHO → R − NHH + HCHO
S-dealchilazione:
R - СH2 - S - CH3 → R - CH2 - SH - HCHO
Solfossidazione:
R−S−R1
Deamminazione:
→ R − SO − R1 + H2
2R = CHNH2 → 2R = C(OH) − NH2 → 2R = C = O + NH3
I principali isoenzimi del citocromo P-450 (totale > 1000):
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5

Esempi di reazioni chimiche del metabolismo dei farmaci

Reazioni non microsomiali (enzimi nel citosol, mitocondri, lisosomi, membrane citoplasmatiche)

1.
Idrolisi con la partecipazione di enzimi: esterasi, amidasi, fosfatasi - in
plasma sanguigno e tessuti (fegato) con rottura di estere, ammide e
legami fosfato nelle molecole dei farmaci. Complesso
esteri (aspirina, procaina), ammidi (procainamide), idrazidi.
2. Deaminazione ossidativa mediante MAO (adrenalina,
norepinefrina).
3. Ossidazione degli alcoli con la partecipazione dell'alcol deidrogenasi.
4. Ossidazione delle aldeidi con la partecipazione della xantina ossidasi.
5. Riduzione di un farmaco (attacco di un atomo di idrogeno o rimozione di un atomo
ossigeno) può verificarsi con la partecipazione di microsomiale (cloramfenicolo) e
enzimi non microsomiali (cloralio idrato).

Esempi di reazioni chimiche del metabolismo dei farmaci (idrolisi)

Risultati della preconiugazione:

1. Perdita di attività farmacologica e diminuzione
tossicità;
2. Acquisizione di nuovi immobili;
3. Una sostanza inattiva (profarmaco) diventa attiva
(enalapril);
4. Acquisizione di tossicità (sintesi letale), ad es.
il paracetamolo viene ossidato in immina tossica N-acetil-parabenzochinone (inattivata dal glutatione, carenza
che porta all’epatite tossica).
Il risultato principale della preconiugazione:
Lipofilicità ↓, polarità (idrofilicità)

Risultati della preconiugazione:

Dal 1898 al 1910 l'eroina fu prescritta come sostituto
morfina, che non crea dipendenza e come farmaco per
tosse per i bambini.
Nel 1910 si seppe che come risultato della biotrasformazione
Nel fegato l'eroina viene convertita in morfina.

2a fase – coniugazione (trasformazione biosintetica) Il processo di legame dei farmaci modificati ai substrati endogeni

(aggiunta ad ammino-, idrossile,
gruppi carbossilici di farmaci e loro metaboliti con la partecipazione di transferasi
microsomi o citosol)
Reazioni di coniugazione di base:
La glucuronidazione è una reazione con la formazione dell'acido glucuronico
glucuronidi con la partecipazione dell'enzima microsomiale - uridil difosfato glucuroniltransferasi (enzima contenente citocromo P-450);
La coniugazione del solfato è una reazione con la forma attiva del solfato;
La coniugazione della glicina è una reazione con la glicina;
La coniugazione del glutatione è una reazione che coinvolge le glutatione transferasi epatiche.
Acetilazione – aggiunta di un residuo acetilico;
Metilazione - una reazione che coinvolge un donatore di gruppi metilici -
S-adenosilmetionina.

Reazioni di coniugazione

Coniugazione di un farmaco o metabolita con un acido glucuronico
acido (HA) – ha il valore massimo;
Si verifica quando il GC è attivo
condizione, cioè associato all'uridina difosfato;
glucuroniltransferasi microsomiale
interagendo con questo complesso, i trasferimenti
HA per molecola accettore.
Se una molecola accettore attacca un HA a
è fenolico, alcolico o carbossilico
gruppo, si forma un glucuronide.
Se la molecola accettore è un'ammide, può farlo
Si forma N-glucuronide.
Sulfotransferasi localizzate nel citoplasma
tollerare gli acidi solforici attivati
(3'-fosfoadenina-5'-fosfosolfato) ad alcoli e
Fenoli. Il prodotto è un acido.

Risultato della 2a fase (coniugazione):

Formazione di composti idrofili altamente polari, meno attivi
e tossici, che vengono escreti dai reni o dalla bile.
Peculiarità:
1. Attivatori farmacologici dell'ossidazione microsomiale (induzione della sintesi P-450)
(testosterone, fenobarbital) attivano il metabolismo di altri farmaci
2. Farmaci inibitori della biotrasformazione (soppressione del trasporto di elettroni
(Co cloruro), danno alla membrana (tetracloruro di carbonio), bloccaggio
sintesi proteica (cloramfenicolo) → concentrazione efficace →
effetto tossico.

Stadio V. Escrezione (rimozione dei farmaci e dei loro prodotti di biotrasformazione) organi emuntori: reni, polmoni, pelle, intestino, fegato,

salivare,
ghiandole sebacee, sudoripare, lacrimali, mammarie

Escrezione del farmaco

Escrezione del farmaco

Aspetto generale e struttura del rene:
1 - vista generale del rene sinistro umano; 2 - ghiandola surrenale; 3 - porta del rene; 4 - arteria renale;
5 - vena renale; 6 - uretere; 7 - incisione attraverso il rene; 8 - pelvi renale; 9 - corteccia
reni; 10 - midollo renale.

Glomerulo malpighiano
1 - Arteria afferente. 2 - Capsula.
3 - Cavità della capsula. 4 - Capillari.
5 - Arteria efferente del nefrone.
Formazione di urina nel nefrone
11 - arteria arcuata; 12 - vena arcuata; 13 - arteriola afferente; 14 - arteriola efferente;
15 - glomerulo renale; 16 - arterie e vene diritte; 17 - tubulo contorto prossimale;
18 - tubulo dritto prossimale; 19 - sottile lembo discendente dell'ansa di Henle; 20 - sottile ascendente
divisione dell'ansa di Henle; 21 - spessa ansa ascendente di Henle; 22 - tubulo contorto distale;
23 - tubo di raccolta; 24 - condotto escretore.

Ultrastruttura della cellula delle parti prossimale (sinistra) e distale (destra) del nefrone:
1 - lume del tubulo; 2 - bordo del pennello; 3 - mitocondri; 4 - piega basale
membrana plasmatica; 5 - membrana basale.

Escrezione renale: 3 processi

1. Filtrazione glomerulare:
attraverso gli spazi intercellulari dell'endotelio
Capillari dei tubuli renali nel lume renale
Tubuli (tutti i farmaci e i metaboliti non associati
con proteine);
2. Secrezione tubulare:
dal plasma sanguigno attraverso le cellule epiteliali
Tubuli prossimali con la partecipazione del trasporto
sistemi: per acidi organici (salicilati, SFA,
penicilline), basi (CCA, morfina), glucuronidi,
solfati. Concorrenza per i sistemi di trasporto.
Eliminazione efficace dei farmaci e dei metaboliti associati
con proteine.
3. Riassorbimento tubulare:
dal lume dei tubuli attraverso le membrane epiteliali
Cellule lungo un gradiente di concentrazione (farmaci lipofili e
metaboliti; i farmaci idrofili non vengono riassorbiti).
Riassorbimento di aminoacidi, glucosio, ecc. nella parte distale
tubuli mediante trasporto attivo.
pH delle urine 4,5-8. In un ambiente acido, escrezione attiva
basi deboli (difenidramina, aminofillina), in
alcalini – acidi deboli (barbiturici).
Per spostare il pH verso il lato acido, utilizzare
cloruro di ammonio, alcalino - bicarbonato di sodio
(dentro/dentro), ecc.

Escrezione intestinale:

I farmaci entrano nella bile dagli epatociti immodificati attraverso il trasporto attivo
(penicilline, tetracicline, digossina) o sotto forma di metaboliti o coniugati (morfina con
acido glucuronico).
Numerosi farmaci passano attraverso la circolazione enteroepatica (digitossina, eritromicina) →
azione prolungata.
I farmaci non assorbibili vengono escreti immodificati (nistatina).
Escrezione polmonare:
Farmaci gassosi e volatili (etere per anestesia, metaboliti dell'etanolo)
Escrezione tramite ghiandole sudoripare, salivari, bronchiali:
Penicilline, ioduro di potassio, ioduro di sodio
Escrezione da parte delle ghiandole dello stomaco e dell'intestino:
Acidi organici deboli, chinino
Escrezione da parte delle ghiandole lacrimali:
Rifampicina
Escrezione da parte delle ghiandole mammarie:
Barbiturici, aspirina, caffeina, nicotina
pH del sangue = 7,4, pH del latte materno = 6,5; basi deboli (morfina, benzotiazepine)
si accumulano nel latte ed entrano nel corpo del bambino durante l'allattamento

Parametri di eliminazione quantitativa

Eliminazione = biotrasformazione + escrezione
Costante del tasso di eliminazione – (coefficiente di eliminazione) 1° ordine –
ke1(ke) – la proporzione del farmaco eliminato dal corpo in unità. tempo (min-1, h-1);
Eliminazione dei farmaci con cinetica di ordine 0: la velocità di eliminazione non dipende
sulla concentrazione del farmaco nel plasma ed è costante (mg∙ h-1) (etanolo);
Il periodo di semieliminazione (t1/2) è il tempo durante il quale la concentrazione del farmaco nel plasma
ridotto del 50%.
1° periodo – rimozione del 50% della dose somministrata,
2° periodo – rimozione del 75% della dose somministrata,
per 3,3 periodi – rimozione del 90% della dose somministrata.

Metà vita

Periodo di mezza eliminazione Achille e la tartaruga

Clearance del farmaco (Cl)

Liquidazione (inglese: clearence) - un indicatore della velocità di purificazione del plasma sanguigno e di altri mezzi
o tessuti del corpo, ad es. è il volume di plasma che viene completamente eliminato da una determinata sostanza al suo interno
unità di tempo:
Clmet – metabolico (a causa della biotrasformazione) (epatico)
Clexcr – escretore (renale)
Clexcr – generale (sistema).
Clt (Ctotale) = Clmet + Clexcr
Clt = Vd ke1, cioè la clearance del sistema è pari al volume di distribuzione (Vd) rilasciato
da LV in unità. tempo (ml/min, l/h)
Clt = tasso di eliminazione del farmaco/S (ovvero la clearance è direttamente proporzionale alla velocità di eliminazione del farmaco e
inversamente proporzionale alla sua concentrazione nel fluido biologico)
Clearance renale = volume di plasma sanguigno eliminato dai farmaci per unità di tempo
Clren = Cu Vu / Cp,
dove Cu è la concentrazione della sostanza nelle urine;
Vu: portata dell'urina;
Cp è la concentrazione della sostanza nel plasma.
L’obiettivo è selezionare gli intervalli tra le somministrazioni dei farmaci

Farmacocinetica dei farmaci

Autorizzazione LV

Determinazione della dose di mantenimento (Dp)
farmaco necessario per creare
concentrazione costante del farmaco nel sangue
Dp(mg/h) = Tconc (mg/l) x clearance (l/h)

Ci sono quattro fasi principali nella farmacocinetica dei farmaci. Diamo un'occhiata più da vicino a loro.

Fase 1: aspirazione. L'assorbimento è il processo di penetrazione di una sostanza medicinale attraverso i tessuti intatti del corpo nel flusso sanguigno. Si verifica da tutte le superfici del corpo umano, ma in modo particolarmente intenso dal tratto gastrointestinale, dai polmoni, dalla superficie delle mucose.

L’assorbimento si basa sui seguenti meccanismi di base:

1. Diffusione passiva delle molecole, che avviene principalmente lungo il gradiente di concentrazione. Questo meccanismo è alla base dell’assorbimento della stragrande maggioranza dei farmaci le cui molecole sono elettricamente neutre. L'intensità e la completezza dell'assorbimento mediante questo meccanismo è direttamente proporzionale alla lipofilicità, cioè alla sostanza liposolubile: maggiore è la lipofilicità, maggiore è la capacità di assorbimento della sostanza (barbiturici, salicilati,
alcoli).

2. Filtrazione attraverso i pori delle membrane cellulari. Questo meccanismo può essere attivato solo durante l'assorbimento di composti a basso peso molecolare, la cui dimensione non supera la dimensione dei pori cellulari (acqua, molti cationi). Dipende dalla pressione idrostatica.

3. Il trasporto attivo viene solitamente effettuato con l'ausilio di trasportatori speciali, comporta un dispendio di energia, non dipende dal gradiente di concentrazione ed è caratterizzato da selettività e saturabilità (vitamine idrosolubili, aminoacidi).

4. La pinocitosi è caratteristica solo dei composti ad alto peso molecolare (polimeri, polipeptidi). Si verifica con la formazione e il passaggio di vescicole attraverso le membrane cellulari.

L'assorbimento dei farmaci può avvenire attraverso questi meccanismi attraverso varie vie di somministrazione (enterale e parenterale), tranne quella endovenosa, nella quale il farmaco entra immediatamente nel circolo sanguigno. Inoltre, i meccanismi elencati sono coinvolti nella distribuzione e nell'escrezione dei farmaci.

Fase 2 - distribuzione. Questo processo dipende dall'affinità del farmaco per vari organi e tessuti. Inoltre, il corpo ha alcune barriere che regolano la penetrazione delle sostanze negli organi e nei tessuti. Particolarmente importanti sono le barriere emato-encefalica (BBB) ​​e emato-placentare (BPB). Molte molecole cariche non hanno alcun effetto sul sistema nervoso centrale perché non possono oltrepassare la BEE. Durante la gravidanza, farmaci
assunto da una donna può penetrare nel GPB e avere un effetto dannoso o tossico sul feto, cioè si manifesta un effetto embriotossico o teratogeno. La tragedia con il farmaco talidomide è diventata ampiamente nota. È stato introdotto nella clinica come mezzo per eliminare la tensione nervosa nelle donne incinte. Aveva un eccellente effetto sedativo sulle donne, ma successivamente iniziarono ad avere bambini con deformità mostruose: arti a forma di pinna, gravi difetti del cranio facciale e cerebrale. La distribuzione dei farmaci è influenzata anche dalla loro capacità di legarsi alle proteine ​​del sangue, garantendo così un effetto ritardato (periodo di latenza) e una deposizione (cumulo).

Alcuni farmaci sono anche caratterizzati da ridistribuzione. Questi farmaci, inizialmente accumulandosi in un tessuto, si spostano successivamente in un altro organo che costituisce il loro bersaglio. Ad esempio, il farmaco per l'anestesia non inalatoria tiopentale sodico, a causa della sua elevata lipofilicità, si accumula nel tessuto adiposo e solo allora inizia a penetrare nel sistema nervoso centrale ed esercitare il suo effetto narcotico.

Fase 3: metabolismo (trasformazione). Questo è un processo in cui il principio attivo del farmaco subisce trasformazioni e diventa, di regola, biologicamente inattivo. Questo processo avviene in molti tessuti, ma in misura maggiore nel fegato. Esistono due vie principali per il metabolismo dei farmaci nel fegato:

ü biotrasformazione (reazioni metaboliche della 1a fase), avviene sotto l'azione di enzimi: ossidazione, riduzione, idrolisi.

ü coniugazione (reazioni metaboliche della 2a fase), in cui residui di altre molecole (glucuronico, acidi solforici, radicali alchilici) vengono aggiunti alla molecola di una sostanza, formando un complesso inattivo che viene facilmente escreto dall'organismo nelle urine o nelle feci .

Va ricordato che in alcuni casi un farmaco diventa attivo solo dopo reazioni metaboliche nell'organismo, cioè si tratta di un profarmaco che si trasforma in farmaco solo nell'organismo. Ad esempio, l'inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina enalapril acquisisce la sua attività solo dopo il metabolismo nel fegato e la formazione del composto attivo enalaprilato da esso.

Fase 4: eliminazione. Il principale organo di eliminazione sono i reni, ma i farmaci possono essere escreti anche attraverso l'intestino, i polmoni, le ghiandole sudoripare e le ghiandole mammarie. Il metodo di eliminazione deve essere noto per poter dosare correttamente il farmaco, ad esempio, in caso di malattie renali o epatiche, per il corretto trattamento dell'avvelenamento. Inoltre, la conoscenza del metodo di eliminazione può aumentare l’efficacia della terapia. Ad esempio, l'agente antimicrobico urosulfan viene escreto immodificato dai reni, quindi è prescritto per le infezioni delle vie urinarie; l'antibiotico tetraciclina viene escreto attraverso la bile, quindi è prescritto per le infezioni delle vie biliari; per la bronchite si prescrive la canfora, che, secreta dai polmoni, fluidifica il muco e facilita l'espettorazione.

L'eliminazione è la somma di tutti i processi associati al metabolismo e all'eliminazione di un farmaco, ovvero alla cessazione della sua azione. Il grado di eliminazione è caratterizzato dall'emivita della sostanza farmacologica: questo è l'intervallo di tempo durante il quale la concentrazione della sostanza farmaco attiva nel sangue diminuisce della metà. L'emivita può variare su un periodo di tempo molto lungo, ad esempio, per la penicillina è di 28 minuti e per la vitamina D è di 30 giorni.

Tipi di azione delle sostanze medicinali

A seconda delle finalità, delle modalità e delle circostanze di utilizzo dei farmaci si possono distinguere diverse tipologie di azione secondo diversi criteri.

1. A seconda della localizzazione dell'azione del farmaco, si distinguono:

a) effetto locale - si manifesta nel sito di applicazione del farmaco. Spesso usato per trattare malattie della pelle, dell'orofaringe e degli occhi. L'effetto locale può essere di diversa natura: antimicrobico per infezioni locali, anestetico locale, antinfiammatorio, astringente, ecc. È importante ricordare che la principale caratteristica terapeutica di un farmaco prescritto localmente è la concentrazione del principio attivo in esso contenuto. . Quando si utilizzano farmaci topici, è importante ridurre al minimo il loro assorbimento nel sangue. A questo scopo, ad esempio, alle soluzioni di anestetici locali viene aggiunta l'adrenalina cloridrato che, restringendo i vasi sanguigni e riducendo così l'assorbimento nei
sangue, riduce l'effetto negativo dell'anestetico sul corpo e aumenta la durata della sua azione.

b) effetto di riassorbimento - si manifesta dopo che il farmaco viene assorbito nel sangue e distribuito più o meno uniformemente nel corpo. La principale caratteristica terapeutica di un farmaco che agisce in modo riassorbitivo è la dose. Una dose è la quantità di sostanza medicinale introdotta nel corpo per esercitare un effetto di riassorbimento. Le dosi possono essere singole, giornaliere, cicliche, terapeutiche, tossiche, ecc. Ricordiamo che quando si scrive una prescrizione ci si concentra sempre sulle dosi terapeutiche medie del farmaco, che
può sempre essere trovato nei libri di consultazione.

2. Quando un farmaco entra nell'organismo, entra in contatto con un gran numero di cellule e tessuti che possono reagire in modo diverso al farmaco. A seconda dell'affinità per determinati tessuti e del grado di selettività, si distinguono i seguenti tipi di azione:

a) azione selettiva: una sostanza medicinale agisce selettivamente su un solo organo o sistema, senza intaccare affatto gli altri tessuti. Questo è un caso ideale di azione farmacologica, cosa molto rara nella pratica.

b) effetto preferenziale: colpisce diversi organi o sistemi, ma esiste una certa preferenza per uno degli organi o tessuti. Questa è la modalità d'azione più comune dei farmaci. La scarsa selettività dei farmaci è alla base dei loro effetti collaterali.

c) effetto cellulare generale: la sostanza medicinale agisce allo stesso modo su tutti gli organi e sistemi, su qualsiasi cellula vivente. I farmaci con effetti simili vengono solitamente prescritti a livello locale. Un esempio di tale effetto è l'effetto cauterizzante dei sali di metalli pesanti e acidi.

3. Sotto l'influenza di un farmaco, la funzione di un organo o tessuto può cambiare in diversi modi, pertanto, in base alla natura del cambiamento di funzione, si possono distinguere i seguenti tipi di azione:

a) tonico: l'effetto del farmaco inizia in un contesto di ridotta funzionalità e sotto l'influenza del farmaco aumenta, raggiungendo un livello normale. Un esempio di tale effetto è l'effetto stimolante dei colinomimetici nell'atonia intestinale, che molto spesso si verifica nel periodo postoperatorio durante le operazioni sugli organi addominali.

b) stimolante: l'effetto del farmaco inizia sullo sfondo della normale funzione e porta ad un aumento della funzione di questo organo o sistema. Un esempio è l'effetto dei lassativi salini, che vengono spesso utilizzati per pulire l'intestino prima di un intervento chirurgico agli organi addominali.

c) effetto sedativo (calmante): il farmaco riduce la funzione eccessivamente aumentata e porta alla sua normalizzazione. Spesso utilizzato nella pratica neurologica e psichiatrica, esiste un gruppo speciale di farmaci chiamati “sedativi”.

d) effetto inibitorio: il medicinale inizia ad agire sullo sfondo della normale funzione e porta ad una diminuzione della sua attività. Ad esempio, i sonniferi indeboliscono l'attività funzionale del sistema nervoso centrale e consentono al paziente di addormentarsi più velocemente.

e) effetto paralitico: il medicinale porta ad una profonda inibizione della funzione degli organi fino alla completa cessazione. Un esempio è l'effetto dell'anestesia, che porta alla paralisi temporanea di molte parti del sistema nervoso centrale, ad eccezione di alcuni centri vitali.

4. A seconda del metodo in cui si manifesta l'effetto farmacologico del farmaco, si distinguono:

a) effetto diretto - il risultato dell'influenza diretta del farmaco sull'organo di cui cambia la funzione. Un esempio è l'azione dei glicosidi cardiaci che, una volta fissati nelle cellule del miocardio, influenzano i processi metabolici nel cuore, il che porta ad un effetto terapeutico nell'insufficienza cardiaca.

b) effetto indiretto: una sostanza medicinale colpisce un organo specifico, a seguito del quale cambia indirettamente la funzione di un altro organo. Ad esempio, i glicosidi cardiaci, avendo un effetto diretto sul cuore, facilitano indirettamente la funzione respiratoria alleviando la congestione, aumentano la diuresi intensificando la circolazione renale, a seguito della quale scompaiono mancanza di respiro, edema e cianosi.

c) azione riflessa: un farmaco, agendo su determinati recettori, innesca un riflesso che modifica la funzione di un organo o sistema. Un esempio è l'effetto dell'ammoniaca, che durante gli stati di svenimento, irritando i recettori olfattivi, porta riflessivamente alla stimolazione dei centri respiratori e vasomotori nel sistema nervoso centrale e al ripristino della coscienza. Gli intonaci di senape accelerano la risoluzione del processo infiammatorio nei polmoni
a causa del fatto che gli oli essenziali di senape, irritanti i recettori della pelle, innescano un sistema di reazioni riflesse che portano ad un aumento della circolazione sanguigna nei polmoni.

5. A seconda della parte del processo patologico su cui agisce il medicinale, si distinguono i seguenti tipi di azione, chiamati anche tipi di terapia farmacologica:

a) terapia etiotropica: il farmaco agisce direttamente sulla causa che ha causato la malattia. Un tipico esempio è l’effetto degli agenti antimicrobici nelle malattie infettive. Questo sembrerebbe un caso ideale, ma non è del tutto vero. Molto spesso, la causa immediata della malattia, avendo avuto il suo effetto, ha perso la sua rilevanza, poiché sono iniziati processi il cui decorso non è più controllato dalla causa della malattia. Ad esempio, dopo una violazione acuta della circolazione coronarica, è necessario non solo eliminarne la causa (trombo o placca aterosclerotica),
quanto normalizzare i processi metabolici nel miocardio e ripristinare la funzione di pompaggio del cuore. Pertanto, è più spesso utilizzato nella medicina pratica.

b) terapia patogenetica: una sostanza medicinale influenza la patogenesi della malattia. Questa azione può essere molto profonda e portare alla guarigione del paziente. Un esempio è l'azione dei glicosidi cardiaci, che non influenzano la causa dell'insufficienza cardiaca (distrofia cardiaca), ma normalizzano i processi metabolici nel cuore in modo tale che i sintomi dell'insufficienza cardiaca scompaiono gradualmente. Un'opzione per la terapia patogenetica è la terapia sostitutiva, ad esempio nel diabete mellito viene prescritta l'insulina, che compensa la mancanza del proprio ormone.

c) terapia sintomatica: una sostanza medicinale influenza alcuni sintomi della malattia, spesso senza avere un effetto decisivo sul decorso della malattia. Un esempio è l'effetto antitosse e antipiretico, che allevia il mal di testa o il mal di denti. Tuttavia, la terapia sintomatica può anche diventare patogenetica. Ad esempio, alleviare il dolore intenso causato da gravi lesioni o ustioni previene lo sviluppo di shock doloroso, alleviare la pressione sanguigna estremamente elevata previene la possibilità di infarto miocardico o ictus.

6. Da un punto di vista clinico si distinguono:

a) effetto desiderato: il principale effetto terapeutico che il medico si aspetta quando prescrive un particolare farmaco. Sfortunatamente, allo stesso tempo, di regola, si verifica

b) un effetto collaterale è un effetto di un farmaco che si manifesta contemporaneamente all'effetto desiderato quando prescritto a dosi terapeutiche.
È una conseguenza della debole selettività dell'azione dei farmaci. Ad esempio, i farmaci antitumorali vengono creati in modo tale da influenzare più attivamente le cellule che si riproducono intensamente. Allo stesso tempo, agendo sulla crescita del tumore, influenzano anche le cellule germinali e le cellule del sangue che si riproducono intensamente, con conseguente inibizione dell'ematopoiesi e della maturazione delle cellule germinali.

7. In base alla profondità dell'effetto del farmaco su organi e tessuti, si distinguono:

a) effetto reversibile: la funzione di un organo sotto l'influenza di un farmaco cambia temporaneamente, ripristinandosi quando il farmaco viene sospeso. La maggior parte dei farmaci funziona in questo modo.

b) effetto irreversibile - una più forte interazione tra il farmaco e il substrato biologico. Un esempio è l'effetto inibitorio dei composti organofosforici sull'attività della colinesterasi, associato alla formazione di un complesso molto forte. Di conseguenza, l'attività dell'enzima viene ripristinata solo grazie alla sintesi di nuove molecole di colinesterasi nel fegato.

Metodi di introduzione di farmaci nel corpo

Tutti i metodi di somministrazione dei farmaci nel corpo sono generalmente divisi in due grandi gruppi: enterale, cioè attraverso il tratto gastrointestinale, e parenterale, cioè bypassandolo. Ciò sottolinea il ruolo fondamentale del tratto gastrointestinale come sistema principale per la penetrazione dei farmaci nel corpo.

1. Si distinguono i seguenti metodi enterali di somministrazione del farmaco:

a) somministrazione orale: assunzione del medicinale attraverso la bocca nello stomaco. Il metodo più comodo e semplice, quindi il più utilizzato. L'effetto del farmaco somministrato per via orale si sviluppa dopo 20-40 minuti, a seconda del contenuto dello stomaco, della lipofilicità del farmaco e della natura del solvente. L'effetto delle soluzioni alcoliche dei farmaci avviene circa due volte più velocemente di quelle acquose. Va ricordato che tutti i farmaci somministrati per via orale, prima di entrare nella circolazione sistemica, passano attraverso il fegato, dove una certa parte di essi viene megabolizzata e perde la sua attività (eliminazione presistemica). Una caratteristica di questo processo è la biodisponibilità, cioè il rapporto tra la quantità di farmaco nel sangue e la quantità totale di farmaco introdotto nell'organismo.

b) somministrazione sublinguale - applicazione del medicinale sotto la lingua. L'area sublinguale è estremamente irrorata di sangue, ha molti capillari localizzati superficialmente e quindi ha un'elevata capacità di assorbimento. Con questa modalità di somministrazione non si verifica l’eliminazione presistemica del farmaco. Questo metodo viene utilizzato per la terapia di emergenza: ad esempio, la nitroglicerina assunta sotto la lingua inizia ad avere effetto entro 1-2 minuti.

c) somministrazione rettale - somministrazione di farmaci attraverso il retto sotto forma di clisteri o supposte medicinali. Il vantaggio di questo metodo è che i farmaci assorbiti generalmente superano la barriera epatica ed entrano immediatamente nel flusso sanguigno. Cioè, la biodisponibilità dei farmaci con questa via di somministrazione è maggiore rispetto alla somministrazione orale.

2. Le vie parenterali più comuni di somministrazione dei farmaci sono le seguenti:

a) iniezioni: introduzione di farmaci sterili con violazione dell'integrità della pelle. Tipi di iniezioni:

Sottocutaneo: farmaci che non hanno un effetto irritante locale,
volume - 1-2 ml. L'effetto si verifica entro 10-20 minuti.

Intramuscolare - volume - 1-5 ml. L'effetto si verifica entro 5-10 minuti.

Endovenoso: utilizzato per le emergenze e la terapia intensiva. Volume: 10-20 ml, è possibile anche di più, quindi si chiama infusione. I medicinali devono essere isotonici con il sangue o diluiti con soluzioni isotoniche; non sono ammesse soluzioni oleose ed emulsioni. Questo metodo richiede una certa abilità; se è impossibile inserirlo con questo metodo, puoi inserirlo nel frenulo della lingua: l'effetto sarà lo stesso.

Intraarterioso: richiede una formazione speciale da parte di un medico. A volte utilizzato per il trattamento dei tumori locali: iniezione del medicinale nell'arteria che alimenta il tumore.

Altri: intracavitario, intraosseo, intraarticolare, nel canale spinale, ecc. Utilizzato per indicazioni speciali.

b) inalazione - somministrazione di farmaci attraverso le vie respiratorie. Vengono utilizzati gas, liquidi volatili, vapori e polveri sottili di aerosol. Tipicamente utilizzato per due scopi:

Forniscono un effetto terapeutico locale sulle vie respiratorie in caso di patologie (bronchite, tracheite, asma).

Ottenere un effetto farmacologico ben controllato (anestesia per inalazione).

c) applicazioni cutanee - possono essere utilizzate per effetti locali - unguenti, paste, linimenti, ecc. Negli ultimi decenni si è accumulata una vasta esperienza nell'uso di applicazioni cutanee per l'effetto di riassorbimento dei farmaci. Queste forme di dosaggio sono chiamate "sistemi terapeutici cutanei". Sono un cerotto multistrato con un serbatoio contenente una certa quantità di farmaco. Questo cerotto è attaccato alla superficie interna della spalla, dove la pelle è più sottile, garantendo un assorbimento graduale e una concentrazione stabile del farmaco nel sangue. Un esempio è il farmaco scopoderm, un farmaco contro il mal di mare contenente scopolamina. Un altro esempio ben noto è Nicoret, un farmaco che riduce il desiderio di fumare.

Il ruolo dei recettori nell'azione dei farmaci

L'effetto della maggior parte dei farmaci sull'organismo è il risultato della loro interazione con alcuni complessi macromolecolari, solitamente chiamati recettori. Nella maggior parte dei casi, i recettori dei farmaci sono formati da varie proteine, di particolare interesse sono quelle che normalmente sono recettori per composti endogeni. La sostanza che si lega specificamente al recettore è chiamata ligando. Un farmaco che si lega ad un recettore fisiologico e provoca effetti simili al ligando endogeno è chiamato agonista. Un farmaco che, legandosi ad un recettore, impedisce l'azione del ligando o provoca un effetto opposto a quello del ligando endogeno è detto antagonista. La moderna farmacologia teorica presta grande attenzione allo studio delle caratteristiche qualitative e quantitative dell'interazione dei farmaci con i recettori. Sulla base di queste conoscenze vengono attualmente creati farmaci con un meccanismo d'azione mirato che colpisce solo determinati recettori.

Fattori che influenzano l'effetto del farmaco

1. Metodo somministrazione del farmaco. Di norma, con la somministrazione parenterale del farmaco, il suo effetto nella maggior parte dei casi apparirà più rapidamente e sarà più pronunciato rispetto alla somministrazione enterale. Tuttavia le differenze possono riguardare non solo le caratteristiche quantitative dell’effetto, ma talvolta anche quelle qualitative. Ad esempio, il solfato di magnesio, se somministrato per via endovenosa, provoca un effetto ipotensivo pronunciato e, se somministrato per via orale, è un potente lassativo senza influire sulla pressione sanguigna.

2. Età del paziente. È noto che i farmaci hanno effetti specifici sull'organismo dei bambini piccoli e degli anziani. Ciò è dovuto principalmente al fatto che nei bambini molti sistemi corporei non sono ancora completamente sviluppati e negli anziani è iniziato un periodo naturale di declino funzionale. Ecco perché negli ultimi anni sono emerse due discipline correlate: la farmacologia pediatrica e la farmacologia geriatrica. Nel processo di studio della farmacologia, toccheremo alcuni dei loro aspetti.

3. Sesso del paziente. Nella maggior parte dei casi, a parità di condizioni, i farmaci hanno lo stesso effetto sul corpo di uomini e donne. Tuttavia, gli effetti degli ormoni sessuali e di alcuni composti correlati sul corpo degli uomini e delle donne sono fondamentalmente diversi. Quindi, ad esempio, quando una donna ha un tumore al seno, i suoi ormoni sessuali (femminili) stimolano la crescita del tumore e gli ormoni sessuali maschili inibiscono la crescita del tumore. Pertanto, per ridurre l'attività di crescita del tumore, a una donna in questi casi vengono spesso somministrati ormoni sessuali maschili e, al contrario, in caso di
In caso di tumore alla prostata negli uomini, vengono iniettati ormoni sessuali femminili per lo stesso scopo.

4. Sensibilità individuale. A causa di una serie di caratteristiche genetiche (innate) o acquisite nel corso della vita, alcune persone possono reagire in modo insolito a un determinato farmaco. Ciò potrebbe essere dovuto all'assenza di enzimi e recettori che svolgono un ruolo importante nell'azione di questo farmaco. Tuttavia, nella maggior parte dei casi si associa a manifestazioni allergiche in seguito alla somministrazione ripetuta di farmaci, che possono variare da lievi problemi cutanei
fenomeni fino al broncospasmo potenzialmente letale, al collasso e allo shock. Una variante della sensibilità individuale di una persona è l'idiosincrasia, in cui il corpo del paziente risponde alla prima somministrazione di un farmaco nella vita in un modo del tutto insolito, violento, fino allo shock anafilattico. Potrebbe essere impossibile prevedere una reazione del genere.

5. Condizioni speciali del corpo. La pubertà, la gravidanza, il parto e il declino sessuale sono condizioni particolari del corpo umano durante le quali l'effetto di alcuni farmaci può cambiare in modo significativo. Ad esempio, durante la gravidanza, l’effetto di alcuni farmaci sul corpo della donna può essere indebolito dal fatto che la distribuzione avviene anche nel corpo del feto, compreso il metabolismo nel fegato. In questo caso è necessario tenere conto dei possibili effetti collaterali del farmaco sul feto in via di sviluppo.

6. Disponibilità di determinate condizioni. Alcuni farmaci non funzionano a meno che non esistano determinate condizioni nel corpo. Ad esempio, i farmaci antipiretici (paracetamolo) hanno effetto solo a temperature elevate e non influenzano le temperature normali. I glicosidi cardiaci esplicano il loro effetto cardiotonico solo in presenza di insufficienza cardiaca.

7. Regime e dieta possono influenzare significativamente l’effetto del farmaco. Il cibo abbondante e ricco di proteine, di regola, complica l'assorbimento del farmaco, il che significa che riduce la velocità di insorgenza e la forza dell'effetto. I grassi vegetali e l’alcool invece accelerano notevolmente il processo di assorbimento nell’intestino. Un'alimentazione regolare, una corretta alternanza di lavoro e riposo, l'esercizio fisico, l'aria fresca portano il corpo umano ad uno stato ottimale per il miglior effetto del medicinale.

Fenomeni che si verificano quando il farmaco viene risomministrato

Molto spesso nella pratica medica i farmaci vengono prescritti ripetutamente per un certo periodo di tempo (trattamento del corso). In questo caso, sono possibili le seguenti opzioni per la risposta del corpo:

1. L'effetto farmacologico del farmaco non cambia con l'uso ripetuto. L'opzione più comune e la più desiderabile. Tutti i farmaci di nuova concezione non dovrebbero modificare il loro effetto in seguito a somministrazioni ripetute.

2. L'effetto del farmaco aumenta con l'uso ripetuto. Ciò può verificarsi come risultato dei seguenti processi;

a) accumulo di materiale - quando la stessa sostanza viene introdotta ripetutamente nell'organismo, a seguito di una diminuzione dei processi di eliminazione, il farmaco si accumula, ad es. substrato materiale. Come risultato dell'accumulo di materiale, l'effetto del farmaco in caso di somministrazioni ripetute diventa sempre maggiore e può trasformarsi da effetto terapeutico in effetto tossico. Esempi di farmaci che possono accumularsi materialmente sono i glicosidi cardiaci e gli anticoagulanti indiretti.

b) cumulo funzionale - quando la stessa sostanza viene somministrata ripetutamente, non è la sostanza stessa ad accumularsi, ma il suo effetto. Un esempio di tale effetto è l’uso a lungo termine di alcol etilico nell’alcolismo, che porta ad un effetto tossico sul sistema nervoso centrale sotto forma di psicosi acuta, chiamata “delirium tremens”.

3. L'indebolimento dell'effetto farmacologico con l'uso ripetuto è chiamato dipendenza o tolleranza. La dipendenza è caratterizzata da un graduale indebolimento dell'effetto con l'uso prolungato del farmaco, a seguito del quale è necessario aumentare la dose somministrata del farmaco per ottenere lo stesso effetto. La dipendenza può verificarsi a causa dell'intensificata eliminazione del farmaco (aumento dell'attività degli enzimi epatici - tipica dei barbiturici) o di una diminuzione della sensibilità dei recettori ad esso (diminuzione del numero di recettori beta-adrenergici con l'uso a lungo termine di beta-adrenergici agonisti). Una variante di questa azione è la tachifilassi, cioè la dipendenza rapida, in cui l'effetto farmacologico
può scomparire completamente dopo diverse somministrazioni consecutive. Un esempio di tachifilassi è l'effetto dell'agonista adrenergico indiretto efedrina. L'efedrina, somministrata per la prima volta, ha un buon effetto vasocostrittore, ma con più somministrazioni successive a brevi intervalli il suo effetto scompare. Il meccanismo di questa azione è dovuto al fatto che l'efedrina esercita il suo effetto grazie al rilascio del neurotrasmettitore norepinefrina dalle terminazioni nervose e quando le sue riserve sono esaurite, il suo effetto scompare.

4. Dipendenza dalla droga o dipendenza. Alcuni composti chimici, se reintrodotti nell'organismo in un certo modo, interferiscono con i processi metabolici e portano al fatto che una persona ha un forte desiderio di assumerli ripetutamente. Questo effetto è ottenuto da farmaci con un'azione di tipo narcotico (morfina, codeina, etanolo, ecc.), nonché da una serie di farmaci non medicinali (eroina, cocaina, marijuana). Quando un farmaco viene sospeso, una persona che ha sviluppato una dipendenza da esso sviluppa uno specifico complesso di sintomi: la sindrome da astinenza (astinenza, postumi di una sbornia), che causa alla persona un grave disagio, condizioni a volte dolorose, persino pericolose per la vita. La dipendenza dalla droga può essere mentale, manifestata principalmente nella sfera mentale, e fisica, manifestata da disturbi degli organi interni. I medicinali ad azione narcotica sono soggetti a contabilità, conservazione e dispensazione speciali. Il trattamento della tossicodipendenza è un compito estremamente difficile nella medicina moderna e, sfortunatamente, i risultati positivi di questo trattamento sono molto meno comuni di quelli negativi.

5. Sensibilizzazione. Quando un farmaco che è un antigene viene introdotto nel corpo, stimola la formazione di anticorpi e, in seguito a somministrazioni ripetute, si verifica una reazione antigene-anticorpo con tipiche manifestazioni allergiche. Questo è tipico soprattutto dei farmaci proteici (insulina) o dei composti molecolari di grandi dimensioni (ormoni). Tuttavia, una tale reazione può verificarsi anche con composti a basso peso molecolare che diventano antigeni a tutti gli effetti combinandosi con le proteine ​​(albumina) nel sangue.

Interazioni farmacologiche

Attualmente la monoterapia, cioè la terapia con un solo farmaco, è rara. Nella maggior parte dei casi, al paziente vengono prescritti due, tre o più farmaci contemporaneamente. Ciò è dovuto al fatto che stanno cercando di aumentare l'effetto di un farmaco con un altro o stanno cercando di ridurre gli effetti collaterali del farmaco con un'altra sostanza. In questo caso i farmaci potrebbero non avere alcun effetto l'uno sull'altro, ma potrebbero presentare varie interazioni. Queste interazioni possono essere farmacodinamiche (impatto sul meccanismo di sviluppo dell'effetto farmacologico) e farmacocinetiche (impatto sui vari stadi della farmacocinetica del farmaco). Con la farmacoterapia combinata sono possibili le seguenti opzioni di interazione farmacologica tra loro:

1. Il sinergismo è l'effetto unidirezionale dei farmaci, ovvero, se usati insieme, l'effetto dei farmaci aumenta. La sinergia può essere di due tipi:

a) sommatoria: l'effetto finale dell'uso combinato di farmaci è uguale alla somma degli effetti di ciascuno di essi separatamente. Di solito, i farmaci che hanno un meccanismo d'azione simile e un unico punto di applicazione agiscono secondo il principio della sommatoria. Questo metodo viene solitamente utilizzato per ridurre la dose di ciascun farmaco nella combinazione al fine di ridurre la probabilità di effetti collaterali.

b) potenziamento: l'effetto dell'uso combinato di farmaci è molto maggiore della semplice somma degli effetti di ciascuno di essi separatamente. Questo è il modo in cui agiscono solitamente i farmaci, provocando lo stesso effetto attraverso meccanismi diversi. Questa azione viene solitamente utilizzata per ottenere un effetto farmacologico più pronunciato.

2. L'antagonismo è l'effetto opposto dei farmaci; se usati insieme, l'effetto di qualsiasi farmaco nella combinazione viene ridotto. Viene molto spesso utilizzato per prevenire o eliminare gli effetti collaterali di un farmaco o per avvelenamenti da farmaci e non. Le possibili opzioni per l'antagonismo sono:

a) antagonismo fisico-chimico: l'interazione farmacologica avviene a livello di interazione fisica o chimica e può verificarsi indipendentemente da un organismo vivente. Un esempio dell'interazione fisica dei farmaci è il processo di adsorbimento di tossine di grandi dimensioni che entrano nello stomaco su molecole di carbone attivo, insieme alle quali vengono poi rimosse dal corpo. Un esempio di interazione chimica è il trattamento con soluzioni acide deboli per avvelenamento da alcali o, al contrario, con soluzioni alcaline deboli per avvelenamento da acido (reazione di neutralizzazione).

b) fisiologico: questa versione di antagonismo può verificarsi nel corpo solo a causa dell'effetto dei farmaci su determinate funzioni. Si distinguono le seguenti varianti di antagonismo fisiologico:

A seconda del punto di applicazione, si distinguono

ü antagonismo diretto: due sostanze agiscono in modo opposto sullo stesso sistema, sullo stesso recettore, luogo d'azione. Esempio: l'effetto della pilocarpina (M-colinomimetico) e dell'atropina (bloccante M-colinergico) sul tono della muscolatura liscia intestinale.

ü antagonismo indiretto: due sostanze hanno effetti opposti a causa del loro impatto su diversi punti di applicazione, diversi recettori, diversi sistemi corporei. Esempio: l'effetto dell'adrenalina (adrenomimetica) e dell'atropina (anticolinergica) sulla frequenza cardiaca. Secondo la direzione dell'azione si distinguono

ü antagonismo bilaterale (competitivo), basato sul rapporto competitivo di farmaci per lo stesso punto di applicazione. I farmaci si annullano a vicenda gli effetti quando la concentrazione di uno di essi aumenta vicino al punto di applicazione. Su questo principio funzionano i farmaci sulfamidici, che esercitano il loro effetto antibatterico grazie all'antagonismo competitivo con l'acido para-aminobenzoico, necessario affinché il microbo possa sintetizzare la parete cellulare.

ü antagonismo unilaterale: uno dei farmaci ha un effetto più forte, quindi è in grado di rimuovere e prevenire l'effetto del secondo, ma non viceversa. L'atropina è un antagonista della pilocarpina, ma la pilocarpina non è un antagonista dell'atropina.

In base alla loro gravità si distinguono:

ü antagonismo completo, quando tutti gli effetti di un farmaco vengono rimossi o
sono avvertiti da altri, e... .,

ü antagonismo parziale, quando un farmaco elimina o previene solo parte degli effetti di un altro farmaco. Ad esempio, la morfina analgesica narcotica, oltre al suo forte effetto analgesico, ha un effetto spasmogeno sulla muscolatura liscia, che può portare ad un forte restringimento della bile e delle vie urinarie. Per prevenire questo effetto, l'atropina viene somministrata insieme alla morfina, che non influisce sull'effetto analgesico della morfina, ma ne impedisce l'effetto spasmogeno.

3. Incompatibilità dei farmaci, cioè l'inappropriatezza dell'uso congiunto di questi farmaci, poiché di conseguenza le proprietà di uno o entrambi cambiano drasticamente. L'incompatibilità può derivare dall'interazione chimica di farmaci nella stessa forma di dosaggio (precipitazione, formazione di complessi non assorbibili, ecc.). L'incompatibilità può anche essere biologica, ad esempio, quando si utilizza un unguento oculare al mercurio contemporaneamente a preparati di iodio, quest'ultimo, secreto dalla mucosa congiuntivale, forma un composto tossico - dioduro di mercurio, che compromette la trasparenza della cornea dell'occhio.

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO

Il sistema nervoso periferico (SNP) è diviso in due grandi sezioni: quella afferente, o sensibile, che trasporta gli impulsi dalla periferia al sistema nervoso centrale, e quella efferente, o motoria, che trasporta gli impulsi dal sistema nervoso centrale alla periferia. Ognuna di queste sezioni del PNS ha una propria funzione speciale, che può essere così riassunta. Per innervazione afferente si tratta della fornitura al sistema nervoso centrale di informazioni provenienti da tutte le superfici e organi del corpo (pelle, mucose, intestino, cuore, muscoli scheletrici, ecc.) sul loro stato e funzionamento. Per innervazione efferente si intende il controllo di tutti gli organi e tessuti in base alle informazioni ricevute attraverso i nervi afferenti.

Nella maggior parte dei casi, la trasmissione di un impulso da una cellula nervosa a un'altra cellula nervosa o organo effettore avviene attraverso intermediari chimici: mediatori. I mediatori vengono rilasciati in una certa quantità nello spazio intercellulare e, raggiungendo la superficie di un'altra cellula, interagiscono con specifiche proteine ​​​​-recettori, eccitandoli, garantendo il contatto. Utilizzando farmaci che potenziano o indeboliscono l'effetto dei mediatori, attivano o bloccano i recettori, possiamo influenzare selettivamente il funzionamento di determinati organi o sistemi.

Storia dello sviluppo

I fondamenti della farmacocinetica sono stati creati da scienziati di diverse specialità in diversi paesi.

Nel 1913, i biochimici tedeschi L. Michaelis e M. Menten proposero un'equazione per la cinetica dei processi enzimatici, che è ampiamente utilizzata nella moderna farmacocinetica per descrivere il metabolismo dei farmaci.

Quando si ingeriscono sostanze medicinali di natura basica (ammine), vengono solitamente assorbite nell'intestino tenue (le forme di dosaggio sublinguali vengono assorbite dalla cavità orale, le forme di dosaggio rettali vengono assorbite dal retto), le sostanze medicinali di natura neutra o acida iniziano ad essere assorbiti già nello stomaco.

L'assorbimento è caratterizzato dalla velocità e dall'entità dell'assorbimento (chiamata biodisponibilità). Il grado di assorbimento è la quantità di una sostanza farmaceutica (in percentuale o frazione) che entra nel flusso sanguigno attraverso varie vie di somministrazione. La velocità e l'entità dell'assorbimento dipendono dalla forma di dosaggio e da altri fattori. Se assunte per via orale, molte sostanze medicinali durante l'assorbimento sotto l'azione degli enzimi epatici (o dell'acido gastrico) vengono biotrasformate in metaboliti, in conseguenza dei quali solo una parte delle sostanze medicinali raggiunge il flusso sanguigno. Il grado di assorbimento del farmaco dal tratto gastrointestinale, di regola, diminuisce quando si assume il farmaco dopo i pasti.

Distribuzione per organi e tessuti

Per quantificare la distribuzione, la dose del farmaco viene divisa per la sua concentrazione iniziale nel sangue (plasma, siero), estrapolata al momento della somministrazione, oppure viene utilizzato il metodo dei momenti statistici. Si ottiene il valore condizionale del volume di distribuzione (il volume di liquido in cui deve essere sciolta la dose per ottenere una concentrazione pari alla concentrazione iniziale apparente). Per alcuni farmaci idrosolubili il volume di distribuzione può assumere valori reali corrispondenti al volume del sangue, del liquido extracellulare o dell'intera fase acquosa dell'organismo. Per i farmaci liposolubili, queste stime possono superare il volume effettivo del corpo di 1-2 ordini di grandezza a causa del cumulo selettivo della sostanza farmacologica nel tessuto adiposo e in altri tessuti.

Metabolismo

I farmaci vengono escreti dal corpo invariati o sotto forma di prodotti delle loro trasformazioni biochimiche (metaboliti). Durante il metabolismo, i processi più comuni sono l'ossidazione, la riduzione, l'idrolisi, nonché i composti con residui di acido glucuronico, solforico, acetico e glutatione. I metaboliti tendono ad essere più polari e più solubili in acqua rispetto al farmaco originario e vengono quindi escreti più rapidamente nelle urine. Il metabolismo può avvenire spontaneamente, ma è più spesso catalizzato da enzimi (ad esempio citocromi) localizzati nelle membrane delle cellule e negli organelli cellulari del fegato, dei reni, dei polmoni, della pelle, del cervello e altri; alcuni enzimi sono localizzati nel citoplasma. Il significato biologico delle trasformazioni metaboliche è la preparazione di farmaci liposolubili per l'escrezione dal corpo.

Escrezione

Le sostanze medicinali vengono escrete dal corpo attraverso l'urina, le feci, il sudore, la saliva, il latte e l'aria espirata. L'escrezione dipende dalla velocità di rilascio del farmaco all'organo escretore con il sangue e dall'attività degli stessi sistemi escretori. I farmaci idrosolubili vengono solitamente escreti attraverso i reni. Questo processo è determinato dalla somma algebrica di tre processi principali: filtrazione glomerulare (glomerulare), secrezione tubulare e riassorbimento. La velocità di filtrazione è direttamente proporzionale alla concentrazione del farmaco libero nel plasma sanguigno; la secrezione tubulare è realizzata mediante sistemi di trasporto saturabili nel nefrone ed è caratteristica di alcuni anioni organici, cationi e composti anfoteri; Le forme neutre dei farmaci possono essere riassorbite. I farmaci polari con peso molecolare superiore a 300 vengono escreti principalmente nella bile e poi nelle feci: la velocità di escrezione è direttamente proporzionale al flusso della bile e al rapporto tra le concentrazioni del farmaco nel sangue e nella bile.

Le restanti vie di escrezione sono meno intense, ma possono essere studiate in studi di farmacocinetica. In particolare, viene spesso analizzato il contenuto di sostanze medicinali nella saliva, poiché la concentrazione nella saliva di molti farmaci è proporzionale alla loro concentrazione nel sangue; viene esaminata anche la concentrazione di sostanze medicinali nel latte materno, importante per valutare la sicurezza dell'allattamento al seno.

Letteratura

• Soloviev V.N., Firsov A.A., Filov V.A., Farmacocinetica, M., 1980.
• Lakin K.M., Krylov Yu. Farmacocinetica. Biotrasformazione delle sostanze medicinali, M., 1981.
• Kholodov L.E., Yakovlev V.P., Farmacocinetica clinica. M., 1985.
• Wagner J.G., Fondamenti di farmacocinetica clinica, Hamilton, 1975.

Guarda anche

Collegamenti

• Problemi generali di farmacologia clinica. Capitolo 6. Questioni fondamentali di farmacocinetica
• Distribuzione dei farmaci nell'organismo. Barriere biologiche. Depositare (Lezioni, in russo)
• Software per l'analisi dei dati di studi farmacocinetici/farmacodinamici
• Condurre studi qualitativi sulla bioequivalenza dei medicinali. // Linee guida del Ministero della sanità e dello sviluppo sociale della Federazione Russa del 10 agosto 2004.
• Laboratorio di farmacocinetica clinica (applicata): standardizzazione, accreditamento e licenza

Fondazione Wikimedia. 2010.

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Sostantivo, numero di sinonimi: 1 farmacia (5) Dizionario dei sinonimi ASIS. V.N. Trishin. 2013… Dizionario dei sinonimi

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farmacocinetica- Una branca della farmacologia correlata allo studio della concentrazione e della velocità di passaggio di un farmaco nell'organismo Argomenti di biotecnologia EN farmacocinetica ... Guida del traduttore tecnico

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Farmacocinetica dei farmaci.

La farmacocinetica è una branca della farmacologia che studia il destino dei farmaci nell'organismo, cioè l'assorbimento, la distribuzione agli organi e ai tessuti, il metabolismo e l'escrezione. Cioè, il percorso di una sostanza medicinale nel corpo dal momento della somministrazione fino alla rimozione dal corpo.

Esistono diversi modi per introdurre un farmaco nell'organismo. Possono essere divisi in 2 grandi gruppi: enterale (attraverso il tratto gastrointestinale), parenterale (bypassando il tratto gastrointestinale). Le vie di somministrazione enterale comprendono: orale (per via orale - attraverso la bocca), sublinguale (sotto la lingua), attraverso un tubo nello stomaco e nel duodeno, rettale (attraverso il retto). Le vie di somministrazione parenterale comprendono: cutanea, intradermica, sottocutanea, intramuscolare, endovenosa, intraarteriosa, intracardiaca, sotto le meningi, inalazione, intrasternale (nello sterno). Ogni via di somministrazione presenta vantaggi e svantaggi.

La via di somministrazione più comune è attraverso la bocca (orale). Questo metodo è conveniente, semplice e non richiede la sterilità dei preparati. L'assorbimento del farmaco avviene in parte nello stomaco, in parte nell'intestino. Tuttavia, alcune sostanze medicinali possono essere distrutte dal succo gastrico. In questo caso, la sostanza medicinale viene posta in capsule che non vengono distrutte dal succo gastrico. Sotto la lingua, il farmaco viene assorbito rapidamente, bypassa il fegato e non entra in contatto con il contenuto dello stomaco e dell'intestino (nitroglicerina). Con la via di somministrazione rettale (supposte, clisteri), il farmaco viene rapidamente assorbito, bypassando parzialmente il fegato. Tuttavia, non tutti i farmaci vengono assorbiti bene dalla mucosa rettale e alcuni farmaci possono irritare le mucose.

Le vie di somministrazione parenterale più comunemente utilizzate sono: sottocutanea, intramuscolare ed endovenosa. Un effetto rapido si verifica quando somministrato per via endovenosa. Tuttavia, le difficoltà dei metodi di somministrazione parenterale includono: iniezione dolorosa, sterilità di farmaci e siringhe e necessità che il personale medico esegua le iniezioni.

Una volta che il farmaco entra nel corpo, deve essere assorbito. L'assorbimento è il processo attraverso il quale un farmaco entra nel sistema circolatorio o linfatico dal sito di somministrazione. I principali meccanismi di assorbimento: diffusione passiva, diffusione facilitata, trasporto attivo, pinocitosi. Fattori che influenzano l'assorbimento di un farmaco assunto per via orale: solubilità, forma di dosaggio, pH dello stomaco e dell'intestino, attività degli enzimi gastrointestinali, motilità gastrointestinale, assunzione di cibo, malassorbimento, disbiosi.

Dopo che il farmaco è stato assorbito nel sangue, circolerà lì, in forma “libera” o “legata”. La forma “libera” (non legata alle proteine ​​del sangue) è solubile nella fase acquosa del plasma sanguigno. Questa forma penetra facilmente dalla parete capillare nel tessuto e ha un effetto farmacologico. La forma “legata” è la parte del farmaco che è legata alle proteine ​​del sangue (solitamente l’albumina) e non è in grado di penetrare nei tessuti. Questa forma è come un deposito del farmaco e, quando il farmaco viene rimosso dal corpo, viene separato dalla proteina e si trasforma in una forma “libera”. Pertanto: solo la forma “libera” del farmaco ha effetto farmacologico.

Dopo l'assorbimento nel sangue, la sostanza medicinale viene distribuita agli organi e ai tessuti. La distribuzione tra organi e tessuti è molto spesso non uniforme. Il grado di ingresso in un particolare tessuto dipende da vari fattori: dal peso molecolare, dalla solubilità in acqua e nei lipidi, dal grado di dissociazione; sull'età, sul sesso; dalla massa di depositi di grasso; sullo stato funzionale del fegato, dei reni, del cuore; sulla capacità di superare le barriere istoematiche.

Le barriere istoematiche comprendono: parete capillare, barriera ematoencefalica, barriera emato-oftalmica, barriera placentare. I capillari sono facilmente permeabili ai farmaci, poiché la parete capillare presenta ampi pori attraverso i quali passano facilmente sostanze idrosolubili con un peso molecolare non superiore all'insulina (5-6 kDa). E le sostanze liposolubili si diffondono attraverso la membrana cellulare.

La barriera ematoencefalica è una parete capillare, ovvero una membrana multistrato (endotelio, sostanza interstiziale e cellule gliali del cervello e del midollo spinale). Questa membrana non ha pori. Le sostanze lipofile penetrano facilmente nella barriera ematoencefalica per semplice diffusione (ad esempio, il tiopentale sodico, un anestetico). La barriera ematoencefalica non è permeabile ai composti polari (penicilline, miorilassanti). La barriera emato-encefalica dell'ipotalamo e dell'ipofisi è caratterizzata da una maggiore permeabilità ai farmaci. La permeabilità della barriera emato-encefalica aumenta in caso di meningite, aracnoidite, ipossia e lesioni cerebrali traumatiche. Alcuni farmaci (caffeina, aminofillina, lidasi) aumentano la permeabilità della barriera ematoencefalica.

La barriera emato-oftalmica separa il sangue dei capillari dal fluido intraoculare presente nelle camere dell'occhio. I farmaci lipofili passano bene nelle camere dell'occhio.

La barriera placentare separa la circolazione sanguigna della madre e del feto. Nelle prime fasi della gravidanza, questa barriera è altamente porosa e molti farmaci penetrano facilmente nel feto. Questa barriera viene poi “rafforzata” e acquisisce le proprietà di una membrana lipidica. Ma dalla 33a alla 35a settimana di gravidanza, la placenta diventa più sottile e la permeabilità della barriera placentare aumenta in modo significativo. Ciò crea una situazione pericolosa per il feto. Le grandi sostanze molecolari (insulina, poliglucina), così come le molecole ionizzate idrofile: miorilassanti, bloccanti gangliari, non penetrano nella barriera placentare.

La fase successiva della farmacocinetica è l'eliminazione della sostanza farmacologica. L'eliminazione (dal latino eliminatum - rimuovere) è la rimozione dei farmaci dall'organismo attraverso la biotrasformazione e l'escrezione.

La biotrasformazione è la trasformazione metabolica dei farmaci, a seguito della quale acquisiscono gruppi polari, cioè la solubilità nei lipidi diminuisce e la solubilità nell'acqua aumenta. I metaboliti polari sono adatti per la rimozione dal corpo. Ad esempio, voglio dire che se non ci fosse il metabolismo, una dose terapeutica del sonnifero etaminal potrebbe rimanere nel corpo per 100 anni. La biotrasformazione dei farmaci più spesso (90-95%) avviene nel fegato, meno spesso nella mucosa intestinale, nei reni, nei polmoni, nella pelle e nel sangue. Il metabolismo dei farmaci nel fegato è il più studiato. Il metabolismo nel fegato avviene nel reticolo endoplasmatico degli epatociti utilizzando ossidasi microsomiali a funzione mista o all'esterno del reticolo endoplasmatico (nei mitocondri) utilizzando enzimi non microsomiali.

Si possono distinguere due fasi della biotrasformazione. La prima fase prevede 3 reazioni:

ossidazione

recupero

idrolisi

Durante queste reazioni, le molecole del substrato acquisiscono gruppi polari (idrossile, ammina e altri), a seguito dei quali i metaboliti delle sostanze medicinali diventano solubili in acqua e adatti all'escrezione. Fornirò diversi esempi di biotrasformazione dei farmaci. Sono soggetti ad ossidazione: alcool, fenobarbital, morfina, efedrina, clorpromazina. Sono soggetti a riduzione: propranololo, cloramfenicolo, nitrofurani. I seguenti farmaci vengono idrolizzati: procaina, procainamide, glicosidi cardiaci.

La seconda fase della biotrasformazione prevede reazioni di coniugazione (cioè connessione, sintesi). La sostanza farmacologica o i metaboliti della prima fase si legano ad alcune sostanze endogene e formano vari coniugati (composti) con acido glucuronico (glucuronidazione), acido acetico (reazione di acetilazione), solfato, glicina, glutatione, reazione di metilazione all'ossigeno, azoto, zolfo. A volte capita che la stessa sostanza abbia più stadi di coniugazione: prima (ad esempio) con la glicina, poi con l'acido glucuronico e così via. Come risultato delle reazioni di coniugazione si formano sostanze idrosolubili che vengono rapidamente eliminate dal corpo. Esempi di tipiche reazioni di coniugazione: acetilazione (sulfamidici, ftivazide, anestesia, procaina), glucuronidazione (propranololo, morfina, cloramfenicolo), legame al solfato (metildopa, fenolo), legame agli aminoacidi, glicina (acido salicilico, acido nicotinico), metilazione : per l'ossigeno (dopamina), per l'azoto (nicotinamide), per lo zolfo (unitiolo).

Come risultato della biotrasformazione, le sostanze medicinali cambiano la loro attività biologica. Potrebbero esserci le seguenti opzioni per modificare la propria attività: la perdita di attività (inattivazione) è il tipo più comune, l'attivazione è un aumento dell'attività. Ad esempio: lo ftalazolo dopo l'idrolisi si trasforma nel principio attivo - norsulfazolo; la metenamina viene convertita nel corpo in formaldeide attiva, la vitamina D viene idrossilata in diossivitamina attiva “D”. Modifica dell'effetto principale quando compaiono altre proprietà durante il processo di biotrasformazione. Ad esempio, la codeina viene parzialmente demetilata nel corpo e convertita in morfina.

Durante il metabolismo, sotto l'influenza di farmaci, può verificarsi l'induzione (aumento) o l'inibizione (inibizione) dell'attività degli enzimi epatici microsomiali. I farmaci induttori includono: fenobarbital e altri barbiturici, zixorin, rifampicina, difenidramina, butadione, ormoni steroidei, veroshpiron e altri. Con un ciclo di prescrizione di questi farmaci induttori, il loro metabolismo viene accelerato di 3-4 volte.I farmaci inibitori del metabolismo includono: eritromicina, cloramfenicolo.

La fase successiva della farmacocinetica è la rimozione (escrezione) dei farmaci dal corpo. Questa è la fase finale della farmacocinetica. I farmaci e i loro metaboliti vengono escreti in diversi modi: dai reni (il più delle volte), attraverso il tratto gastrointestinale, i polmoni, la pelle, le ghiandole (salivare, sudoripare, lacrimali, mammarie).

Meccanismi di escrezione da parte dei reni: filtrazione glomerulare (processo passivo), secrezione tubulare (processo attivo), riassorbimento tubulare (processo passivo). Le sostanze idrosolubili con un peso molecolare fino a 5000 dalton vengono sottoposte a filtrazione glomerulare. Non dovrebbero legarsi alle proteine ​​del plasma sanguigno. Un esempio di filtrazione è la streptomicina. La secrezione tubulare di farmaci e metaboliti avviene contro un gradiente di concentrazione con dispendio energetico. Possono essere secrete sostanze legate alle proteine. Esempio di secrezione: benzilpenicillina (85%). Il riassorbimento tubulare avviene nei tubuli distali per diffusione passiva lungo un gradiente di concentrazione. Grazie al riassorbimento, l'effetto del farmaco (fenobarbital, difenidramina, diazepam) è prolungato (esteso).

Escrezione con la bile. Molti farmaci polari con peso molecolare pari o superiore a 300 possono essere escreti nella bile attraverso la membrana degli epatociti, nonché tramite trasporto attivo utilizzando l'enzima glutatione transferasi. Il grado di legame con le proteine ​​plasmatiche non ha importanza. I farmaci non polari non vengono escreti nella bile, ma i loro metaboliti polari entrano nella bile abbastanza rapidamente. Insieme alla bile, le sostanze medicinali entrano nell'intestino e vengono escrete nelle feci. Alcuni farmaci possono essere deconiugati nell'intestino dalla microflora intestinale. In questo caso, questi farmaci possono essere riassorbiti (p. es., digitossina). Questo fenomeno è chiamato circolazione enteroepatica (epatico-intestinale).

Escrezione dai polmoni. Alcuni farmaci possono essere escreti parzialmente o completamente attraverso i polmoni. Si tratta di sostanze volatili e gassose (ad esempio anestetici), alcol etilico, canfora e altre.

Escrezione da parte delle ghiandole mammarie. Alcuni farmaci possono facilmente penetrare nelle ghiandole mammarie ed essere escreti nel latte materno. I farmaci che si legano bene ai grassi penetrano facilmente nel latte: teofillina, cloramfenicolo, sulfamidici, acido acetilsalicilico, preparati al litio. Potrebbero esserci effetti tossici dei farmaci che passano nel latte materno su un lattante. Particolarmente pericolosi: farmaci antitumorali, farmaci al litio, isoniazide, cloramfenicolo; farmaci che causano allergie (benzilpenicillina).

Escrezione con la saliva. Alcuni farmaci possono penetrare nella saliva per diffusione passiva. Più il farmaco è lipofilo, più facilmente penetra nella saliva. Se la concentrazione del farmaco nella saliva è correlata alla sua concentrazione nel plasma sanguigno, in questi casi è facile determinare la concentrazione del farmaco nella saliva. Ad esempio, antipirina, parmidina. Parzialmente escreto nella saliva: paracetamolo, lidocaina, litio, fenacetina, chinidina, teofillina, parmidina, antipirina, clonidina.

Termini di farmacocinetica.

L'eliminazione è il valore totale della biotrasformazione + escrezione. Come risultato dell'eliminazione, la sostanza farmacologica perde attività (metabolizza) e viene escreta dal corpo.

La quota di eliminazione (o coefficiente di eliminazione) è la perdita giornaliera di un farmaco, espressa come percentuale del farmaco contenuto nell'organismo. Quota di eliminazione: strofantina 50%, digitossina 7%. Questo valore è importante per il regime posologico.

L'emivita (emivita, emieliminazione) è il tempo durante il quale la concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno diminuisce della metà (50%). Indicato da: T½ in ore e minuti. Più alto è il T½, più lentamente il farmaco viene eliminato e meno spesso deve essere somministrato nell'organismo per evitare effetti collaterali. Questo valore dipende da: via di somministrazione del farmaco, dose, età; funzioni epatiche e renali.

La clearance è una valutazione quantitativa del tasso di escrezione dei farmaci. La clearance renale è pari al volume di plasma sanguigno che viene completamente eliminato (rilasciato) dal farmaco per unità di tempo (l/min, ml/min).

La clearance totale è il volume di plasma sanguigno da cui un farmaco viene escreto per unità di tempo attraverso l'urina, la bile, i polmoni e altre vie. Questo è il valore totale.

Un parametro importante della farmacocinetica è la biodisponibilità della sostanza farmacologica: questa è la proporzione della dose della sostanza somministrata per via orale che entra nel flusso sanguigno generale in forma attiva (in percentuale). La biodisponibilità dipende: dalla completezza dell'assorbimento del farmaco, dal grado di inattivazione nel tratto gastrointestinale, dall'intensità del metabolismo durante il passaggio iniziale attraverso il fegato.

Devi conoscere 2 termini: passaggio primario di un farmaco attraverso il fegato, ingresso secondario nel fegato. Il “passaggio primario di un farmaco attraverso il fegato” (o “metabolismo di primo passaggio”) si applica ai farmaci che vengono assorbiti nello stomaco e nell’intestino tenue, poiché da questi organi il farmaco entra nella vena porta (venae portae), e poi il fegato e solo allora entra nel flusso sanguigno generale e viene distribuito agli organi e ai tessuti. E da lì la sostanza medicinale entra nuovamente nel fegato, dove avviene il metabolismo finale della sostanza medicinale, cioè l'ingresso secondario nel fegato.

Pertanto, solo quando si assume il farmaco per via orale, entra nel fegato due volte. Durante il primo passaggio attraverso il fegato può iniziare il metabolismo del farmaco. Inoltre, alcuni farmaci iniziano a essere metabolizzati già nello stomaco e nell'intestino. l’intero complesso dei processi che portano all’inattivazione di un farmaco prima che entri nel flusso sanguigno generale è chiamato “eliminazione presistemica”. La biodisponibilità è espressa in percentuale. Se il farmaco viene somministrato per via endovenosa, la biodisponibilità sarà quasi sempre del 100%. Il “volume di distribuzione” (Vd) è un parametro farmacocinetico che caratterizza il grado di assorbimento di una sostanza nei tessuti dal plasma sanguigno (l/kg). Questo valore può essere utilizzato per valutare la natura della distribuzione del farmaco nell'organismo, cioè dove la sostanza si accumula maggiormente: nella cellula o nel liquido intercellulare. Se il volume di distribuzione è basso (meno di 1 - 2 l/kg), la maggior parte del farmaco si trova nel liquido intercellulare e viceversa. Conoscere il valore Vd è utile per fornire assistenza in caso di overdose da farmaci.

Capitolo 4. FARMACOCINETICA CLINICA

Capitolo 4. FARMACOCINETICA CLINICA

È impossibile rispondere alla domanda su come agirà un farmaco sul corpo umano senza informazioni su come questo farmaco viene assorbito dall'organismo, distribuito negli organi e nei tessuti e successivamente distrutto ed escreto. Da ciascuno di questi processi dipende la gravità e la durata dell’effetto del farmaco; inoltre, un suo eccessivo accumulo può essere causa di ADR.

Esiste una chiara connessione tra la concentrazione del farmaco nel sangue e in altri tessuti del corpo e il suo effetto. Per la maggior parte dei farmaci, i cosiddetti concentrazione terapeutica, in cui il farmaco ha un effetto terapeutico ottimale. A metà del XX secolo. è diventato possibile misurare le concentrazioni di farmaci nel sangue del paziente. Ciò consente di scegliere la dose individuale ottimale ed evitare effetti indesiderati (tossici) associati ad un eccessivo accumulo del farmaco nel corpo.

Lo studio dei processi che si verificano con il farmaco nel corpo del paziente viene effettuato da farmacocinetica clinica(dal greco pharmakon- sostanza medicinale e kinin- movimento) è una sezione della farmacologia clinica che studia le vie di ingresso, la biotrasformazione, la comunicazione con le proteine ​​plasmatiche e gli altri tessuti corporei, la distribuzione e l'escrezione dei farmaci.

4.1. PRINCIPALI PARAMETRI FARMACOCINETICI

Di solito è impossibile misurare la concentrazione di un farmaco direttamente nel tessuto dell’organo (ad esempio, un farmaco antiaritmico nel muscolo cardiaco o un diuretico nel tessuto renale). Tuttavia, conoscendo la concentrazione del farmaco nel sangue, è possibile prevedere con elevata precisione la sua concentrazione direttamente nell'area del recettore. Questo è il motivo per cui la farmacocinetica clinica studia principalmente le concentrazioni dei farmaci nel plasma sanguigno, sebbene a volte la concentrazione dei farmaci venga determinata in altri fluidi corporei.

basso, ad esempio nelle urine o nell'espettorato. La concentrazione di farmaci nel plasma sanguigno può essere determinata mediante cromatografia liquida o gas-liquido, analisi radioimmunologica, enzimatica o spettrofotometrica. Dopo aver effettuato una serie di misurazioni della concentrazione dei farmaci nel plasma sanguigno a determinati intervalli, è possibile costruire un grafico “concentrazione - tempo”, chiamato curva farmacocinetica.

I medicinali che entrano nel corpo umano sono soggetti a assorbimento(penetrano dal lume del tratto gastrointestinale nel sangue), quindi si distribuiscono in tutto il corpo, entrando in vari organi e tessuti e vengono distrutti sotto l'influenza di enzimi specializzati (metabolismo) e vengono escreti immodificati o sotto forma di metaboliti (escrezione). Su questa base si distinguono le fasi di assorbimento, distribuzione ed escrezione, anche se solitamente questi tre processi avvengono quasi contemporaneamente: non appena entra nell'organismo, parte del farmaco viene immediatamente metabolizzata ed escreta.

Nella maggior parte dei casi, la velocità di tutti questi processi è proporzionale alla concentrazione del farmaco, ad esempio, maggiore è la dose del farmaco assunto, più velocemente aumenta la sua concentrazione nel plasma sanguigno (Fig. 4-1). La velocità del metabolismo e dell'escrezione dipende anche dalla concentrazione del farmaco. Sono soggetti ai processi di assorbimento, distribuzione ed escrezione legge dell’azione di massa, secondo il quale la velocità di una reazione o processo chimico è proporzionale alla massa delle sostanze reagenti.

Riso. 4-1. Forme delle curve farmacocinetiche durante l'assunzione del farmaco per via orale

FARMACOCINETICA CLINICA

Vengono chiamati processi la cui velocità è proporzionale alla concentrazione processi del primo ordine. In questo caso, la velocità di eliminazione del farmaco è proporzionale alla sua concentrazione e corrisponde a cinetica del primo ordine. La maggior parte dei farmaci obbedisce alle leggi della cinetica del primo ordine. La velocità dei processi (metabolismo o eliminazione) non è costante nel tempo, ma è proporzionale alla concentrazione del farmaco, ed il grafico “concentrazione - tempo” è una curva: maggiore è la concentrazione del farmaco, più veloce è il suo metabolismo e eliminazione dal corpo (Fig. 4-2).

Riso. 4-2. Curva farmacocinetica (cinetica del primo ordine)

Se un farmaco obbedisce alle leggi della cinetica del primo ordine, quando la sua dose viene aumentata (ad esempio di 2 volte), si verifica un aumento proporzionale della concentrazione del farmaco nel plasma e del periodo di tempo durante il quale la concentrazione del farmaco diminuisce della metà (emivita) è un valore costante.

Se la velocità di eliminazione non dipende dalla concentrazione del farmaco (ad esempio, la velocità del metabolismo del farmaco è limitata dalla quantità di enzima coinvolto in questo processo), l'eliminazione avviene secondo cinetica di ordine zero(cinetica di saturazione). In questo caso, la velocità di eliminazione del farmaco è costante e il grafico “concentrazione - tempo” è una linea retta. La cinetica di ordine zero è caratteristica dell'alcol, della fenitoina e dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) ad alte dosi. Sì, etanolo

(alcol) nel corpo umano viene trasformato in acetaldeide con la partecipazione delle deidrogenasi. Questo processo avviene secondo la cinetica del primo ordine. Tuttavia, se la concentrazione di etanolo nel sangue supera i 100 mg/l, si verifica la saturazione dell'enzima e la velocità del suo metabolismo non cambia più all'aumentare della concentrazione nel sangue. Pertanto, ad alte concentrazioni di alcol, la sua eliminazione è soggetta cinetica di ordine zero.

L'ordine della cinetica rappresenta la relazione tra la velocità di eliminazione e la concentrazione del farmaco. Con la cinetica di ordine zero, la stessa quantità di farmaco viene escreta dall'organismo in periodi di tempo uguali (ad esempio, 20 mg all'ora), mentre con la cinetica di primo ordine, la stessa proporzione del farmaco viene escreta dall'organismo ( ad esempio, il 20% ogni ora).

Dopo una singola iniezione endovenosa di un farmaco, la sua concentrazione nel sangue aumenta rapidamente (entro pochi secondi). Successivamente la concentrazione diminuisce rapidamente ridistribuendo il farmaco nei tessuti e nei liquidi corporei (fase di distribuzione), seguita da una diminuzione più lenta della concentrazione durante l'escrezione del farmaco (fase di eliminazione) (Fig. 4-3).

Riso. 4-3. Dinamica della concentrazione del farmaco nel sangue dopo somministrazione endovenosa

Per analizzare le caratteristiche della farmacocinetica, viene utilizzato un modello condizionale in cui l'organismo è rappresentato come una camera. In questa camera entra il farmaco (distribuito uniformemente in tutto il suo volume) e viene poi gradualmente eliminato secondo le leggi della cinetica

primo ordine. Il concetto di macchina fotografica è arbitrario, poiché dietro di essa non esiste uno spazio anatomicamente limitato. In alcuni casi, per i calcoli farmacocinetici vengono utilizzati modelli multicompartimentali. In questo caso, la camera centrale (solitamente più piccola) viene considerata plasma sanguigno e organi con un buon apporto di sangue (cuore, polmoni, fegato, reni, ghiandole endocrine), mentre la camera periferica viene considerata organi e tessuti (muscoli, pelle, tessuto adiposo) con un basso flusso sanguigno.

Nel modello monocamerale, dopo la somministrazione del farmaco, inizia la sua eliminazione secondo le leggi della cinetica del primo ordine. Una diminuzione della concentrazione del farmaco del 50% si verifica in periodi di tempo uguali, chiamati emivita dei farmaci nel plasma(T 1/2) (Fig. 4-4). L'emivita di un farmaco è il più importante dei parametri matematici utilizzati per descrivere la farmacocinetica e calcolare le concentrazioni del farmaco.

Riso. 4-4. Metà vita

Un quadro leggermente diverso è stato osservato con l'infusione endovenosa prolungata o dopo ripetute prescrizioni di farmaci (sia per via endovenosa che per via orale). In questo caso la concentrazione del farmaco aumenta linearmente con l'infusione prolungata (Fig. 4-5) o bruscamente con la somministrazione ripetuta (Fig. 4-6). La concentrazione del farmaco aumenta fino a raggiungere un equilibrio tra l'assunzione del farmaco e la velocità della sua eliminazione. Questo stato (l'assunzione del farmaco nell'organismo equivale alla sua eliminazione) è chiamato equilibrio. Quando si prescrive il farmaco sotto forma di separato

dosi, le fluttuazioni della concentrazione persistono anche allo stato stazionario, ma la concentrazione media rimane invariata.

Riso. 4-5. Concentrazione del farmaco nel plasma durante l'infusione a lungo termine

Riso. 4-6. Raggiungere l’equilibrio delle concentrazioni del farmaco con dosi ripetute

Per raggiungere la concentrazione di equilibrio è necessario un tempo pari a circa cinque periodi di emivita. Il tempo per raggiungere la concentrazione di equilibrio dipende solo dal valore T1/2 e non dipende né dalla dose del farmaco né dalla frequenza della sua somministrazione. Quando si utilizzano dosi diverse dello stesso farmaco, l'equilibrio

avviene contemporaneamente, anche se le concentrazioni di equilibrio differiscono.

La concentrazione di equilibrio di un farmaco è di grande importanza pratica poiché garantisce la costanza dell'effetto farmacologico del farmaco. Conoscendo il valore di T 1/2, è possibile non solo calcolare il tempo di inizio dello stato di equilibrio, ma anche prevedere la diminuzione della concentrazione del farmaco nel plasma dopo l'interruzione della sua somministrazione. I farmaci con un'emivita breve (alcuni minuti) sono altamente controllabili: già 10 minuti dopo la sospensione della dobutamina o della lidocaina, la loro concentrazione plasmatica diventa trascurabile e l'effetto cessa. Ovviamente questi farmaci possono essere prescritti solo sotto forma di infusioni endovenose continue. I farmaci con una lunga emivita (fenobarbital - 85 ore, digitossina - 150 ore, amiodarone - 700 ore) mantengono i loro effetti anche diversi giorni dopo la cessazione della somministrazione, di cui si deve tenere conto al momento della loro prescrizione. In particolare, dopo la sospensione dei barbiturici o delle benzodiazepine, per diversi giorni persistono diminuzione dell'attenzione e sonnolenza; pertanto, durante questo periodo, i pazienti devono astenersi dal guidare e svolgere lavori che richiedono maggiore attenzione.

Se, dopo aver raggiunto uno stato di equilibrio, è necessario aumentare o diminuire la dose del farmaco, l'equilibrio viene disturbato. La concentrazione plasmatica del farmaco cambia (diminuisce o aumenta) fino al raggiungimento dell'equilibrio, ma a un livello di concentrazione diverso. Anche il raggiungimento di un nuovo equilibrio richiede un tempo pari a cinque periodi di emivita del farmaco. Naturalmente, una rapida reazione del corpo del paziente ad un aumento o diminuzione della dose è possibile solo con una breve emivita del farmaco (farmaci ben controllati).

A volte la concentrazione di equilibrio può cambiare, anche se il regime posologico del farmaco non è stato modificato. In particolare, quando si utilizzano farmaci antibatterici aminoglicosidici, può svilupparsi insufficienza renale (un effetto collaterale dei farmaci di questo gruppo), mentre la velocità di eliminazione dei farmaci diminuisce e la loro concentrazione nel plasma aumenta (così come l'effetto tossico). Sono noti farmaci che causano l'induzione (aumento dell'attività) o l'inibizione (soppressione dell'attività) degli enzimi di ossidazione microsomiale nel fegato. Ad esempio, con l'uso di cimetidina o eritromicina (inibitori del citocromo P-450), la concentrazione di teofillina nel plasma può aumentare in modo significativo.

L'indicatore T1/2 è uno dei parametri farmacocinetici più importanti. In base al valore T 1/2 è possibile calcolare il tempo di inizio dello stato di equilibrio, il tempo di completa eliminazione del farmaco, oppure prevedere in qualsiasi momento la concentrazione del farmaco (se il farmaco ha proprietà di primo ordine) cinetica).

Tuttavia, esistono altri parametri farmacocinetici, che verranno discussi di seguito.

Concentrazione massima (Cmax). L'uso del farmaco è sicuro solo quando il valore di Cmax rientra nell'intervallo terapeutico del farmaco.

Il tempo di insorgenza della concentrazione massima (Tmax) spesso (ma non sempre) coincide con la massima azione farmacologica del farmaco con una singola dose.

L'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) è un valore proporzionale alla quantità totale del farmaco nella circolazione sistemica.

Tempo medio di ritenzione del farmaco nell'organismo (MRT).

La biodisponibilità (F) è la frazione del farmaco (percentuale della dose totale) che raggiunge la circolazione sistemica.

Quando somministrato per via endovenosa, l'intero farmaco raggiunge il flusso sanguigno sistemico; la biodisponibilità viene discussa solo quando il farmaco viene prescritto per altra via (orale, intramuscolare, rettale). Questo valore è definito come il rapporto tra l'AUC dopo somministrazione extravascolare e l'AUC dopo somministrazione endovenosa: F = (AUC per via orale/AUC per via endovenosa) ? 100%, dove F è la biodisponibilità, AUC è l'area sotto la curva farmacocinetica.

La clearance totale (C1) è il volume di plasma o sangue che viene completamente eliminato dal farmaco nell'unità di tempo. Questo parametro riflette l'eliminazione del farmaco dall'organismo ed è espresso in millilitri al minuto o litri all'ora.

La clearance può essere espressa come segue: C1 = D/AUC, dove D è la dose, AUC è l'area sotto la curva farmacocinetica.

I farmaci vengono eliminati principalmente attraverso i reni e il fegato e la clearance totale è principalmente la somma della clearance renale ed epatica (la clearance epatica si riferisce alla clearance metabolica nel fegato e all’escrezione del farmaco nella bile). Pertanto, la clearance renale della cimetidina è di circa 600 ml/min, quella metabolica - 200 ml/min, quella biliare - 10 ml/min, pertanto la clearance totale è 810 ml/min. Altre vie di eliminazione o metabolismo extraepatico

i lismi non hanno un significato pratico significativo e di solito non vengono presi in considerazione nel calcolo della distanza totale.

La quantità di clearance è determinata principalmente dallo stato funzionale di importanti sistemi corporei, nonché dal volume e dalla velocità del flusso sanguigno nell'organo. Ad esempio, la clearance della lidocaina, che è soggetta all'intensa azione degli enzimi epatici, dipende principalmente dalla velocità con cui viene somministrata al fegato (dal volume di sangue che scorre al fegato). Con una diminuzione del flusso sanguigno epatico dovuta a insufficienza cardiaca, la clearance della lidocaina diminuisce. Allo stesso tempo, la clearance di altri farmaci può dipendere principalmente dallo stato funzionale degli enzimi metabolizzanti. Con il danno epatico, la clearance di molti farmaci diminuisce drasticamente e la concentrazione nel sangue aumenta.

Il volume di distribuzione (Vd) è il volume ipotetico di liquidi corporei necessario per distribuire uniformemente l'intera dose somministrata di un farmaco in una concentrazione simile a quella del plasma sanguigno.

Così:

dove D è la dose, C o è la concentrazione iniziale.

Valori elevati del volume di distribuzione indicano che il farmaco penetra il più possibile nei fluidi e nei tessuti biologici. Se il farmaco è legato attivamente (ad esempio al tessuto adiposo), la sua concentrazione nel sangue può essere molto bassa e il volume di distribuzione raggiungerà diverse centinaia di litri, superando di gran lunga il volume effettivo del corpo umano. Per questo motivo Vd è anche chiamato volume di distribuzione apparente. In base al volume di distribuzione è possibile calcolare la dose di carico necessaria per creare una concentrazione efficace del farmaco nel sangue (maggiore è il Vd, maggiore dovrebbe essere la dose di carico: D = Vd-C).

Il volume di distribuzione dipende da molti fattori (peso molecolare del farmaco, sua ionizzazione e polarità, solubilità in acqua e grassi). Anche l'età, il sesso, la gravidanza e il grasso corporeo totale del paziente influiscono sul volume di distribuzione. Il volume di distribuzione cambia in alcune condizioni patologiche, soprattutto nelle malattie del fegato, dei reni e del sistema cardiovascolare.

Esiste una relazione tra l'emivita di eliminazione, il volume di distribuzione e la clearance totale, che è espressa dalla formula:

Livello di concentrazione di equilibrio(Css) può anche essere calcolato matematicamente. Questo valore è direttamente proporzionale alla dose del farmaco [o meglio, al prodotto della dose e della biodisponibilità (F) - la quantità effettiva del farmaco che entra nell'organismo], al valore di T 1 / 2 -Css e inversamente proporzionale a il volume di distribuzione:

dove t è l'intervallo di tempo.

4.2. CONTROLLO DELLE CONCENTRAZIONI DEI FARMACI NELLA PRATICA CLINICA

Comprendere i parametri farmacocinetici di un farmaco consente di prevederne la concentrazione nel plasma in qualsiasi momento, ma in alcuni casi i calcoli risultanti potrebbero essere imprecisi. Ad esempio, il paziente non ha assunto con attenzione il farmaco prescritto (dosi dimenticate, errori nel dosaggio) oppure ci sono fattori che influenzano la concentrazione del farmaco, il cui valore non può essere modellato matematicamente (uso simultaneo di più farmaci, varie malattie che possono modificare i parametri farmacocinetici). Per questo motivo è spesso necessario ricorrere a studi sperimentali sulla concentrazione dei farmaci nel sangue.

La necessità di ricerca sperimentale sorge anche quando si introducono nuovi farmaci o le loro forme nella pratica clinica, nonché quando si studia la bioequivalenza di farmaci di diversi produttori.

Nella pratica clinica, la misurazione delle concentrazioni dei farmaci viene utilizzata solo in alcuni casi.

Quando la concentrazione plasmatica è chiaramente correlata all'effetto clinico del farmaco, ma la sua efficacia è difficile da valutare clinicamente. Ad esempio, se il farmaco viene prescritto per prevenire manifestazioni rare della malattia (crisi epilettica o parossismo aritmico). In questo caso, è più consigliabile valutare una volta il livello di concentrazione del farmaco piuttosto che attendere indefinitamente un effetto clinico o un fallimento del trattamento.

per molto tempo. A volte la valutazione dell’effetto clinico può essere difficile a causa di un contatto inadeguato con il paziente.

Quando è difficile distinguere tra gli effetti clinici e quelli indesiderati dello stesso farmaco. Ad esempio, la digossina, prescritta per la prevenzione delle aritmie, se viene superata la concentrazione terapeutica, può essa stessa causare aritmia nel paziente. In questo caso, la tattica dell'ulteriore trattamento (sospensione della digossina o aumento della sua dose per ottenere un maggiore effetto antiaritmico) dipende completamente dalla concentrazione del farmaco nel sangue.

Se il farmaco ha effetti collaterali potenzialmente pericolosi (aminoglicosidi, citostatici).

In caso di avvelenamento e overdose (per valutare la gravità e scegliere le tattiche di trattamento).

Per disturbi associati al metabolismo o all'eliminazione dei farmaci [insufficienza epatica o renale cronica

(CRF)].

Non è necessario studiare le concentrazioni del farmaco nelle seguenti situazioni:

Nei casi in cui il farmaco sembra essere completamente sicuro e ha un ampio range terapeutico;

Se l'effetto del farmaco è facilmente valutabile clinicamente;

Se l'effetto del farmaco dipende poco dalla concentrazione e/o continua per un lungo periodo dopo che il farmaco è stato completamente eliminato dal plasma [farmaci ormonali, alcuni farmaci usati per trattare il cancro, inibitori delle monoaminossidasi (MAO) e dell'acetilcolinesterasi];

Se l'azione del farmaco avviene attraverso la formazione di metaboliti attivi;

Per i farmaci per i quali la loro concentrazione tissutale è più importante per la loro azione (alcuni farmaci antibatterici).

Attualmente è possibile valutare l'efficacia del trattamento in base alla concentrazione di farmaci nelle urine (farmaci antibatterici per infezioni urinarie), nell'espettorato e anche determinare la concentrazione di farmaci direttamente nei tessuti e negli organi umani utilizzando metodi con radionuclidi. Tuttavia, questi metodi per lo studio della farmacocinetica sono utilizzati solo nella ricerca scientifica e non sono ancora stati introdotti nella pratica clinica.

4.3. FATTORI CHE INFLUENZANO L'ASSORBIMENTO

DISTRIBUZIONE ED ELIMINAZIONE DEI FARMACI

SIGNIFICA

La velocità complessiva di assorbimento dipende dalla struttura morfologica dell'organo in cui viene somministrato il farmaco e principalmente dalle dimensioni della superficie assorbente. Il tratto gastrointestinale ha la superficie assorbente maggiore grazie ai villi (circa 120 m2), i polmoni hanno una superficie leggermente più piccola (70-100 m2). La pelle ha una piccola superficie assorbente (in media 1,73 m2), inoltre l'assorbimento dei farmaci attraverso la pelle è difficile a causa delle peculiarità della sua struttura anatomica.

Per la maggior parte dei farmaci, la penetrazione nell'area del recettore comporta il passaggio attraverso diverse barriere:

Mucosa intestinale (o cavità orale se assunto per via sublinguale), epitelio cutaneo (per uso esterno del farmaco), epitelio bronchiale (per inalazione);

Parete capillare 1;

Barriere capillari specifiche 2:

Tra il flusso sanguigno sistemico e l'afflusso di sangue al cervello (barriera ematoencefalica);

Tra il corpo della madre e il feto (placenta 3).

Alcuni farmaci interagiscono con i loro recettori sulla superficie delle cellule, altri devono attraversare la membrana cellulare (glucocorticoidi), la membrana nucleare (fluorochinoloni) o le membrane degli organelli cellulari (macrolidi).

Lo stato del sistema cardiovascolare è un fattore determinante nella distribuzione dei farmaci. Pertanto, in caso di shock o insufficienza cardiaca, l'afflusso di sangue alla maggior parte degli organi diminuisce, il che porta a

1 I capillari sono i vasi sanguigni più piccoli attraverso i quali avviene principalmente il metabolismo e l'ingresso dei farmaci nei tessuti e negli organi umani. I farmaci entrano nella circolazione sistemica attraverso la rete capillare dell'intestino, dei bronchi (via di somministrazione inalatoria), della cavità orale (con somministrazione sublinguale), della pelle (via di somministrazione transdermica) e del tessuto adiposo sottocutaneo (via di somministrazione intramuscolare). Per raggiungere l'organo bersaglio, il farmaco deve nuovamente superare la parete capillare.

2 Queste barriere sono formate da un doppio sistema di capillari, ad esempio il sangue che entra nel cervello viene distribuito attraverso i capillari, dai quali l'ossigeno e le sostanze nutritive non fluiscono direttamente alle cellule, ma vengono assorbiti in un altro sistema capillare (interno).

3 La capacità dei farmaci di penetrare nella placenta è solitamente associata ad effetti indesiderati dei farmaci sul feto.

ad una diminuzione della clearance renale ed epatica dei farmaci. Di conseguenza, la concentrazione dei farmaci nel plasma sanguigno, soprattutto dopo la somministrazione endovenosa, aumenterà.

I farmaci sono in grado di superare le membrane cellulari senza violarne l'integrità utilizzando una serie di meccanismi.

La diffusione è il trasporto passivo di farmaci nei tessuti sotto l'influenza di un gradiente di concentrazione. La velocità di diffusione è sempre proporzionale alla differenza tra le concentrazioni del farmaco all'esterno e all'interno della cellula e obbedisce alle leggi della cinetica del primo ordine. Il processo di diffusione non richiede apporto di energia. Tuttavia, solo i farmaci liposolubili possono superare le membrane cellulari costituite da lipidi idrofobici.

La filtrazione consente ai farmaci di entrare nel corpo attraverso speciali canali d'acqua nelle membrane epiteliali. Solo alcuni farmaci idrosolubili entrano nel corpo attraverso la filtrazione.

Il trasporto attivo è il movimento di alcuni farmaci nell'organismo indipendentemente dal gradiente di concentrazione (utilizza l'energia ATP). Il trasporto attivo può avvenire più velocemente della diffusione, ma è un meccanismo potenzialmente saturabile: molecole di struttura chimica simile competono tra loro per un numero limitato di molecole di trasporto. Usando questo meccanismo, solo quei farmaci che sono vicini nella struttura chimica alle sostanze naturali (preparati di ferro, fluorouracile) entrano nel corpo.

Per l'assorbimento e il trasporto dei farmaci nell'organismo sono importanti la solubilità, la struttura chimica e il peso molecolare del farmaco. Il passaggio di un farmaco attraverso la membrana cellulare è determinato principalmente dalla sua solubilità nei lipidi. La solubilità nei grassi è una proprietà dell'intera molecola, sebbene la ionizzazione della molecola del farmaco possa ridurne la lipofilicità. La solubilità in acqua aumenta in presenza di un gruppo alcolico (-OH), un gruppo ammidico (-CO-NH 2), un gruppo carbossilico (-COOH), coniugati con un radicale glucuronico e coniugati con un radicale solfato. La solubilità nei lipidi aumenta se la molecola del farmaco contiene un anello benzenico, un nucleo steroideo e gruppi alogeno (-Br, -C1, -F). La capacità di una molecola di ionizzare è caratterizzata dalla costante di ionizzazione (Ka), che è espressa come logaritmo negativo (pKa). A un pH della soluzione pari a pKa, il 50% della sostanza è allo stato ionizzato.

Peculiarità dell’escrezione del farmaco possono essere legate anche al grado di ionizzazione: il pH delle urine può variare entro limiti significativi

(da 4,6 a 8,2), il riassorbimento dei farmaci dall'urina primaria 1 dipende in gran parte dal suo pH. In particolare, l'acido acetilsalicilico diventa più ionizzato a pH urinario alcalino e in questo caso non viene quasi riassorbito. Questa circostanza viene utilizzata nel trattamento del sovradosaggio di salicilati: in questo caso vengono prescritti farmaci che aumentano il pH delle urine, che contribuisce ad un rilascio più rapido di salicilati.

Alcuni farmaci (ad esempio la digossina e il cloramfenicolo) non hanno affatto gruppi ionizzabili e il loro trasporto non dipende dal pH dell'ambiente; altri (l'eparina sodica) hanno una struttura chimica con una ionizzazione così pronunciata che rimangono ionizzati a quasi qualsiasi valore di pH. Alcune condizioni patologiche possono modificare l'ambiente interno del corpo, ad esempio l'ambiente nelle cavità degli ascessi è acido, il che può influenzare l'efficacia dei farmaci antibatterici con elevata idrofilicità.

4.4. VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI

Il desiderio di influenzare i parametri della cinetica dei farmaci si riflette nella varietà delle vie di somministrazione dei farmaci. Utilizzando diverse vie di somministrazione è possibile:

Fornire diverse velocità di sviluppo dell'effetto e la sua diversa durata per lo stesso farmaco;

Aumentare significativamente la concentrazione dei farmaci nell'organo bersaglio (ad esempio, quando si utilizzano broncodilatatori per inalazione);

Aumentare la concentrazione sistemica dei farmaci quando somministrati per via endovenosa o rettale rispetto alla somministrazione orale (per farmaci con effetto di primo passaggio attraverso il fegato);

Ridurre la gravità delle reazioni avverse (uso esterno di glucocorticoidi, somministrazione parenterale di farmaci che irritano la mucosa gastrica).

1 Nell'unità strutturale dei reni - il nefrone - si forma inizialmente una grande quantità della cosiddetta urina primaria (fino a 150 l/giorno), la cui composizione (ad eccezione delle proteine) è vicina a quella dell'urina plasma del sangue. La maggior parte di questo fluido con le sostanze disciolte in esso subisce un assorbimento inverso (riassorbimento) nei tubuli nefronali.

Somministrazione enterale di farmaci. La via enterale di somministrazione del farmaco comprende la somministrazione orale, la via di somministrazione buccale e quella rettale. Allo stesso tempo, il volume e la velocità di assorbimento dei farmaci dal tratto gastrointestinale dipendono, da un lato, dalle proprietà fisico-chimiche dei farmaci (solubilità in acqua e grasso, costante di dissociazione, peso molecolare), dalle caratteristiche della forma di dosaggio (farmaci a lento rilascio) e, dall'altro, sullo stato funzionale del tratto gastrointestinale (pH e presenza di enzimi digestivi nel lume intestinale, velocità di movimento del cibo, flusso sanguigno nella parete intestinale). Inoltre, alcuni farmaci sono caratterizzati dal metabolismo nella parete intestinale o sotto l'influenza della microflora intestinale. Alcuni farmaci, se somministrati contemporaneamente, possono interagire tra loro nel tratto gastrointestinale (inattivazione di un farmaco da parte di un altro o competizione per l’assorbimento).

Assunzione di farmaci per via orale. I vantaggi di questa via di somministrazione sono la semplicità e la comodità per il paziente. Di solito si consiglia di assumere farmaci antibatterici prima dei pasti (l'assorbimento di molti di essi dipende dal cibo), prima o durante i pasti vengono prescritti farmaci ipoglicemizzanti e dopo i pasti vengono prescritti farmaci che irritano la mucosa gastrica (FANS).

Svantaggi dell'assunzione di farmaci per via orale:

L'assorbimento di molti farmaci dipende dall'assunzione di cibo, dallo stato funzionale del tratto gastrointestinale e da molti altri fattori di cui è difficile tenere conto nella pratica;

Non tutti i farmaci riescono ad essere ben assorbiti dal tratto gastrointestinale;

Alcuni farmaci (preparati insulinici, farmaci antibatterici penicillinici) vengono distrutti nello stomaco;

Alcuni farmaci hanno effetti indesiderati sul tratto gastrointestinale - causano ulcerazioni (FANS, doxiciclina, cloruro di potassio) o influenzano negativamente la motilità dello stomaco e dell'intestino (alcuni antiacidi);

Infine, i farmaci non devono essere somministrati per via orale a pazienti incoscienti e a pazienti con disturbi della deglutizione.

SU assorbimento (assorbimento) dei farmaci se assunto per via orale, influenzano i seguenti fattori.

Motilità gastrointestinale, da cui dipende la durata della permanenza del farmaco nei suoi vari reparti. Pertanto, nei pazienti con emicrania, la motilità gastrica è rallentata e il suo svuotamento avviene più tardi del normale. Di conseguenza, quando si assumono FANS in questi pazienti, l’assorbimento è ridotto e gli effetti dei FANS vengono ritardati.

Questo problema può essere superato se, contemporaneamente ai FANS, viene prescritto un farmaco che aumenta la motilità gastrica, la metoclopramide.

Acidità nello stomaco può variare in un intervallo abbastanza ampio, influenzando l’assorbimento dei farmaci. Ad esempio, le basi organiche deboli (eritromicina, chinidina, teofillina) in un ambiente acido subiscono una ionizzazione, che ne impedisce l'assorbimento. È meglio assumere tali farmaci a stomaco vuoto e/o mandarli giù con soluzioni leggermente alcaline.

Nei pazienti con elevata acidità del succo gastrico, lo svuotamento gastrico rallenta, il che influisce anche sull'assorbimento dei farmaci. In questo caso, prima di assumere farmaci, si possono prescrivere sostanze che neutralizzano l'acidità in eccesso (latte, acque minerali). Nello stato antiacido (bassa acidità), lo svuotamento gastrico avviene rapidamente e i farmaci entrano più velocemente nell’intestino tenue.

Enzimi nel lume intestinale. L'intestino contiene un gran numero di enzimi con elevata attività lipolitica e proteolitica. In queste condizioni numerosi farmaci di natura proteica e polipeptidica, i farmaci ormonali (desmopressina, corticotropina, insulina, progesterone, testosterone) vengono quasi completamente disattivati. I componenti biliari promuovono la dissoluzione dei farmaci lipofili e dissolvono anche l'involucro delle compresse e delle capsule a rivestimento enterico.

Cibo. Con l'ingestione simultanea di cibo e farmaci, l'assorbimento dei farmaci può rallentare o accelerare. Ad esempio, le uova riducono l’assorbimento del ferro; il latte ricco di ioni calcio inattiva le tetracicline ed i fluorochinoloni formando complessi chelati con le loro molecole. L'assorbimento di isoniazide, levodopa ed eritromicina è ridotto indipendentemente dalla natura del cibo. Quando le penicilline sintetiche vengono assunte dopo i pasti, il loro assorbimento rallenta, mentre l'assorbimento di propranololo, metoprololo e idralazina, al contrario, accelera (ma assorbimento e biodisponibilità rimangono invariati). L'assorbimento della griseofulvina aumenta più volte quando si assumono cibi grassi.

Alcuni farmaci, soprattutto se usati a lungo termine, possono interferire con l'assorbimento di numerosi ingredienti alimentari e, infine, causare varie condizioni patologiche. Pertanto, i contraccettivi ormonali interferiscono con l'assorbimento degli acidi folico e ascorbico, la riboflavina, gli anticoagulanti indiretti sopprimono

assorbimento della vitamina K, lassativi - assorbimento delle vitamine liposolubili, ecc.

Forma di dosaggio. La velocità e la completezza dell'assorbimento del farmaco nel tratto gastrointestinale dipendono anche dalla forma di dosaggio. Le soluzioni vengono assorbite meglio, seguite da sospensioni, capsule, compresse semplici, compresse rivestite e infine forme di dosaggio a rilascio prolungato. La medicina di qualsiasi forma viene assorbita meglio se viene assunta 2-3 ore dopo un pasto e lavata con 200-250 ml di acqua.

A volte vengono prescritti farmaci per via orale che quasi non vengono assorbiti nel tratto gastrointestinale (antibiotici aminoglicosidici, farmaci antielmintici). Ciò consente di trattare alcune malattie intestinali evitando gli effetti sistemici indesiderati dei farmaci.

Somministrazione orale di farmaci. La mucosa orale viene attivamente irrorata di sangue e quando i farmaci vengono utilizzati per via buccale (o sublinguale), l'effetto del farmaco inizia rapidamente. Con questa via di somministrazione il farmaco non interagisce con il succo gastrico, la velocità di assorbimento non dipende dall'assunzione di cibo o dalla somministrazione contemporanea di altri farmaci, inoltre i farmaci assorbiti nel cavo orale non sono soggetti al metabolismo di primo passaggio 1 .

La gamma di farmaci utilizzati per via buccale è piccola e comprende nitroglicerina e isosorbide dinitrato (per l'angina), nifedipina, captopril e clonidina (per la crisi ipertensiva) ed ergotamina (per l'emicrania). L'effetto del farmaco può essere interrotto in qualsiasi momento.

Somministrazione rettale di farmaci. Anche il sangue proveniente dalle parti inferiori del retto entra nella circolazione sistemica, bypassando il fegato. Questa via di somministrazione viene utilizzata per i farmaci con un elevato metabolismo di primo passaggio. Inoltre, alcuni farmaci che irritano la mucosa gastrica (FANS) vengono prescritti per via rettale. La somministrazione rettale di farmaci viene utilizzata per il vomito, il mal di mare e nei neonati. Le dosi dei farmaci per uso rettale sono generalmente uguali (o leggermente superiori) alle dosi per la somministrazione orale. I farmaci vengono anche prescritti per via rettale per il trattamento locale (per le malattie del retto).

1 Il sangue che scorre dallo stomaco e dall'intestino (escluso il retto) viene raccolto nella vena porta, per cui l'intero volume dei farmaci assunti per via orale passa inizialmente attraverso il fegato, dove può subire un primo passaggio (prima di entrare nel circolo sistemico) circolazione) metabolismo. Per questo motivo i farmaci con metabolismo predominante nel fegato non devono essere somministrati per via orale. Dalla mucosa della bocca, il sangue, bypassando il fegato, entra direttamente nella circolazione sistemica (attraverso la vena cava superiore).

Gli svantaggi di questa via di somministrazione comprendono aspetti psicologici spiacevoli per il paziente, inoltre l'assorbimento può rallentare se il retto contiene feci.

Somministrazione parenterale di farmaci. La via parenterale di somministrazione del farmaco comprende la somministrazione intravascolare, intramuscolare, sottocutanea di farmaci, inoltre, l'inalazione, la somministrazione endotracheale, l'applicazione locale di farmaci e i sistemi transdermici.

Intravascolare(di solito per via endovenosa) somministrazione di farmaci garantisce un rapido ingresso dei farmaci nel sangue, la rapida creazione di un'elevata concentrazione sistemica e la capacità di controllarla. In questo modo è possibile prescrivere farmaci che vengono distrutti nel tratto gastrointestinale (penicilline, insuline), irritano il tratto gastrointestinale o non vengono assorbiti in esso (antibiotici aminoglicosidici). La maggior parte dei farmaci vengono somministrati per via intravascolare per trattare le condizioni di emergenza. Gli svantaggi di questa via di somministrazione comprendono difficoltà tecniche di accesso vascolare, rischio di infezione nel sito di iniezione, rapido aumento della concentrazione del farmaco, trombosi venosa nel sito di iniezione del farmaco (eritromicina) e dolore (cloruro di potassio).

I farmaci con un lungo periodo di eliminazione vengono somministrati in un flusso (bolo), con una breve emivita (lidocaina, ossitocina) - sotto forma di lunghe infusioni. Alcuni farmaci possono essere adsorbiti sulle pareti dei sistemi trasfusionali (insulina).

Somministrazione intramuscolare. Quando somministrato per via intramuscolare, l'assorbimento del farmaco nel sangue richiede circa 10-30 minuti. Questa via di somministrazione del farmaco non presenta vantaggi fondamentali. Dovresti ricordare il rischio di sviluppare complicazioni locali (ascessi), specialmente quando si utilizzano soluzioni concentrate di farmaci.

Per via sottocutanea Vengono somministrate insulina ed eparina sodica. Dopo un'adeguata formazione, il paziente può somministrare le iniezioni in modo indipendente. Iniezioni ripetute di insulina causano atrofia del tessuto adiposo nel sito di iniezione, che influisce sulla velocità di assorbimento del farmaco.

Inalazione Prescrivere farmaci per il trattamento delle malattie dei polmoni e dei bronchi. La via inalatoria garantisce la rapida insorgenza d'azione di questi farmaci e la loro elevata concentrazione nell'area recettoriale. La biodisponibilità della maggior parte dei farmaci con questo metodo di somministrazione non supera il 15-40% (a causa dell'assorbimento dei farmaci nella cavità orale e dalla mucosa dei grandi bronchi). Questa circostanza consente di indebolire gli effetti sistemici indesiderati dei broncodilatatori e dei glucocorticoidi.

Endotracheale I medicinali vengono prescritti nella pratica di terapia intensiva. Numerosi farmaci (epinefrina, atropina, naloxone) possono essere somministrati a un paziente critico attraverso un tubo endotracheale senza attendere la creazione di un accesso intravascolare. Questi farmaci vengono assorbiti bene e molto rapidamente nella trachea e la somministrazione endotracheale non è inferiore nella velocità di sviluppo dell'effetto alla somministrazione endovenosa.

Oltre ai metodi di somministrazione sopra indicati, a volte vengono prescritti farmaci localmente(nel trattamento di malattie della pelle, degli occhi, ginecologiche). Alcuni farmaci (nitrati, farmaci per la cura del mal di mare, ormoni sessuali) vengono prodotti sotto forma di cerotti a lento rilascio transdermico rilascio del principio attivo.

4.5. DISTRIBUZIONE DEI FARMACI

NELL'ORGANISMO

I farmaci circolano nel plasma sanguigno in parte in forma libera e in parte legati a proteine ​​di trasporto 1 . In questo caso solo la frazione non associata alle proteine ​​è farmacologicamente attiva. Le frazioni libere e legate sono in uno stato di equilibrio: le molecole del farmaco rapidamente (T 1/2 del legame di un farmaco con una molecola di albumina è di circa 20 ms) si spostano da una frazione all'altra.

La principale proteina del plasma sanguigno che lega i farmaci (principalmente con le proprietà degli acidi) è albume. Ha una carica negativa. C'è così tanta albumina nel plasma che la saturazione completa di tutte le molecole di albumina con qualsiasi farmaco avviene molto raramente. Ad esempio, per saturare tutti i legami proteici con la fenossimetilpenicillina, questo farmaco deve essere somministrato in dosi estremamente elevate: 50-100 milioni di unità / giorno 2. La saturazione del legame con l'albumina può essere rilevante quando si utilizzano clofibrato® e disopiramide®.

Oltre all'albumina, sono responsabili del collegamento con i farmaci lipoproteine E una glicoproteina 1-acida(i farmaci che hanno le proprietà delle basi si legano a questi trasportatori). La concentrazione della glicoproteina aumenta in caso di stress, infarto miocardico e alcune altre malattie. Alcuni farmaci si legano alla superficie dei globuli rossi e di altre cellule del sangue (chinidina, aminazina).

1 Le proteine ​​di trasporto plasmatiche trasportano cortisone, digossina, ferro, rame e molte altre sostanze.

2 La dose standard di fenossimetilpenicillina per il trattamento delle infezioni gravi non supera i 12 milioni di unità.

Quasi tutte le proteine, così come le cellule del sangue, possono svolgere la funzione di leganti. La gamma di componenti leganti nei tessuti è ancora maggiore. I farmaci possono legarsi a una o più proteine. Ad esempio, la tetraciclina si lega per il 14% all'albumina, per il 38% a varie lipoproteine ​​e per l'8% ad altre proteine ​​sieriche. Solitamente, quando si parla di legame di un farmaco alle proteine ​​plasmatiche, si intende il legame totale di una determinata sostanza alle proteine ​​e alle altre frazioni sieriche.

Numerose strutture tissutali legano attivamente anche alcune sostanze chimiche. Ad esempio, il tessuto tiroideo accumula iodio e composti di rame, il tessuto osseo accumula tetracicline, ecc.

Nella maggior parte dei casi, la proteina funziona come deposito ed è coinvolta nella regolazione dell'equilibrio tra il farmaco legato e la sua forma attiva. Ogni molecola del farmaco attivo rimossa dalla circolazione (connessione con il recettore, escrezione dall'organismo) viene sostituita dalla dissociazione del successivo complesso proteico. Tuttavia, se l'affinità del farmaco per le proteine ​​​​e i grassi dei tessuti è maggiore che per le proteine ​​plasmatiche, la sua concentrazione nel plasma è bassa e nei tessuti è elevata. In particolare, alcuni farmaci antibatterici si accumulano nei tessuti in concentrazioni più elevate (5-10 volte o più) rispetto a quelle plasmatiche (macrolidi, fluorochinoloni). Molti FANS (diclofenac, fenilbutazone) hanno un'elevata affinità per le proteine ​​​​del liquido sinoviale e già 12 ore dopo la somministrazione sono praticamente assenti nel plasma sanguigno e la loro concentrazione nel tessuto articolare rimane ad un livello elevato.

Il legame dei farmaci con le proteine ​​del sangue può modificarsi in caso di compromissione della funzionalità renale, insufficienza epatica, alcune forme di anemia e con una diminuzione della concentrazione di albumina plasmatica.

4.6. METABOLISMO DEI FARMACI

I medicinali, come altre sostanze estranee, indipendentemente dalla loro struttura, possono essere sottoposti a trattamento biotrasformazione. Lo scopo biologico di questo processo è creare un substrato conveniente per il successivo utilizzo (come energia o materiale plastico) o accelerare l'escrezione di queste sostanze dall'organismo.

La biotrasformazione avviene sotto l'influenza di diversi sistemi enzimatici localizzati sia nello spazio intercellulare che all'interno delle cellule. Questi processi sono i più attivi

nel fegato, nella parete intestinale, nel plasma sanguigno e nell'area dei recettori (ad esempio, rimuovendo il trasmettitore in eccesso dalla fessura sinaptica).

Tutti i processi metabolici nel corpo umano sono divisi in due fasi. Le reazioni di fase I della biotrasformazione dei farmaci sono generalmente non sintetiche, le reazioni di fase II sono sintetiche.

Metabolismo di fase I include la modifica della struttura di un farmaco attraverso la sua ossidazione, riduzione o idrolisi. L'etanolo (ossidato ad acetaldeide), la lidocaina (idrolizzata a monoetilglicilxilidide e glicilxilidide) e la maggior parte degli altri farmaci subiscono il metabolismo di fase I. Le reazioni di ossidazione durante il metabolismo di fase I si dividono in reazioni catalizzate da enzimi del reticolo endoplasmatico (enzimi microsomiali), e reazioni catalizzate da enzimi localizzati altrove (non microsomiali).

Metabolismo di fase II include il legame delle molecole del farmaco: solfatazione, glucuronidazione, metilazione o acetilazione. Alcuni farmaci subiscono immediatamente il metabolismo della fase II, mentre altri subiscono prima le reazioni della fase I. I prodotti finali delle reazioni di fase II sono meglio solubili in acqua e sono quindi più facili da eliminare dal corpo.

I prodotti delle reazioni di fase I hanno attività diverse: molto spesso i metaboliti dei farmaci non hanno attività farmacologica oppure la loro attività è ridotta rispetto alla sostanza madre. Tuttavia, in alcuni casi, i metaboliti possono rimanere attivi o addirittura superare l’attività del farmaco originario: ad esempio, la codeina nel corpo umano viene trasformata in morfina. I processi di biotrasformazione possono portare alla formazione di sostanze tossiche (metaboliti di isoniazide, lidocaina, metronidazolo e nitrofurani) o metaboliti con effetti farmacologici opposti, ad esempio, i metaboliti degli agonisti P2-adrenergici non selettivi hanno le proprietà di bloccanti degli stessi recettori. Al contrario, il metabolita paracetamolo della fenacetina® non presenta la tossicità renale intrinseca della fenacetina® e lo ha gradualmente sostituito nella pratica clinica.

Se un farmaco ha metaboliti più attivi, questi sostituiscono gradualmente i farmaci precedenti. Esempi di farmaci originariamente conosciuti come metaboliti di altri farmaci sono oxazepam, paracetamolo, ambroxolo. Esistono anche profarmaci che inizialmente non forniscono effetti farmacologici benefici, ma durante il processo di biotrasformazione si trasformano in farmaci attivi.

nessun metabolita. Ad esempio, la levodopa, penetrando la barriera ematoencefalica, viene convertita nel cervello umano nel metabolita attivo della dopamina. Grazie a ciò è possibile evitare gli effetti indesiderati della dopamina che si osservano con il suo uso sistemico. Alcuni profarmaci vengono assorbiti meglio dal tratto gastrointestinale (talampicillina*3).

La biotrasformazione dei farmaci nell’organismo è influenzata dall’età, dal sesso, dalla dieta, da malattie concomitanti e da fattori ambientali. Poiché il metabolismo dei farmaci avviene prevalentemente nel fegato, qualsiasi alterazione del suo stato funzionale influenza la farmacocinetica dei farmaci. Nelle malattie del fegato, la clearance del farmaco solitamente diminuisce e l’emivita aumenta.

Metabolismo presistemico (o metabolismo di primo passaggio). Con questo termine si intendono i processi di biotrasformazione prima che il farmaco entri nella circolazione sistemica. Le reazioni metaboliche presistemiche hanno luogo nel lume intestinale. Alcuni farmaci sono esposti agli enzimi non specifici del succo intestinale (fenossimetilpenicillina, clorpromazina). La biotrasformazione di metotrexato, levodopa e dopamina nell'intestino è causata da enzimi secreti dalla flora intestinale. Nella parete intestinale, le monoammine (tiramina ®) vengono parzialmente metabolizzate dalla monoaminossidasi e la clorpromazina viene solfatata nella parete intestinale. Queste reazioni si verificano anche nei polmoni (se somministrato per inalazione) e nel fegato (se somministrato per via orale).

Il fegato ha una bassa capacità di estrarre (metabolismo + escrezione nella bile) diazepam, digitossina, isoniazide, paracetamolo, fenobarbital, fenitoina, procainamide, teofillina, tolbutamide, warfarin, intermedio - acido acetilsalicilico, codeina, chinidina, alto - propranololo, morfina, lidocaina, labetalolo®, nitroglicerina, ergotamina. Se, a seguito del metabolismo attivo di primo passaggio, si formano sostanze con attività farmacologica inferiore rispetto al farmaco originale, è preferibile la somministrazione parenterale di tale farmaco. Un esempio di farmaco con elevato metabolismo di primo passaggio è la nitroglicerina, che è altamente attiva se somministrata per via sublinguale o endovenosa, ma perde completamente il suo effetto se assunta per via orale. Il propranololo ha lo stesso effetto farmacologico quando somministrato per via endovenosa alla dose di 5 mg o quando somministrato per via orale alla dose di circa 100 mg. Un elevato metabolismo di primo passaggio esclude completamente l'ingestione di eparina sodica o preparati di insulina.

Ossidazione microsomiale. Due enzimi microsomiali sono di grande importanza nelle reazioni di biotrasformazione di fase I: NADP-H-citocromo C reduttasi e citocromo P-450. Esistono più di 50 isoenzimi del citocromo P-450, simili nelle proprietà fisico-chimiche e catalitiche. La maggior parte del citocromo P-450 nel corpo umano si trova nelle cellule del fegato. Vari farmaci subiscono biotrasformazione con la partecipazione di vari isoenzimi del citocromo P-450 (per maggiori dettagli vedere il CD nella Tabella 4-1).

L'attività degli enzimi di ossidazione microsomiale può cambiare sotto l'influenza di alcuni farmaci - Induttori e inibitori dell'ossidazione microsomiale(vedi CD per i dettagli). Questa circostanza dovrebbe essere presa in considerazione quando si prescrivono più farmaci contemporaneamente. A volte si verifica la completa saturazione di un certo isoenzima del citocromo P-450, che influenza la farmacocinetica del farmaco.

Il citocromo P-450 è in grado di biotrasformare quasi tutti i composti chimici conosciuti dall'uomo e di legare l'ossigeno molecolare. Come risultato delle reazioni di biotrasformazione, di norma si formano metaboliti inattivi o poco attivi che vengono rapidamente eliminati dal corpo.

Il fumo favorisce l'induzione degli enzimi del sistema del citocromo P-450, a seguito della quale viene accelerato il metabolismo dei farmaci soggetti ad ossidazione con la partecipazione dell'isoenzima CYP1A2 (per maggiori dettagli, vedere il CD). L’effetto del fumo di tabacco sull’attività degli epatociti persiste fino a 12 mesi dopo la cessazione del fumo. Nei vegetariani la biotrasformazione dei farmaci è rallentata. Negli anziani e nei bambini di età inferiore a 6 mesi, anche l’attività degli enzimi microsomiali può risultare ridotta.

Con un alto contenuto proteico negli alimenti e un'intensa attività fisica, il metabolismo accelera.

4.7. RIMOZIONE DEI FARMACI

DALL'ORGANISMO

I farmaci vengono escreti dal corpo sia invariati che sotto forma di metaboliti. La maggior parte dei farmaci vengono escreti dal corpo attraverso i reni, in misura minore attraverso i polmoni, nonché attraverso il latte materno, le ghiandole sudoripare, il fegato (cloramfenicolo, morfina, rifampicina, tetraciclina vengono escreti nella bile) e le ghiandole salivari.

L'escrezione del farmaco da parte dei reni avviene attraverso i seguenti meccanismi.

Filtrazione glomerulare (nei glomeruli dei nefroni 1, ogni minuto vengono filtrati dal sangue circa 120 ml di liquido contenente ioni, prodotti metabolici e farmaci). La digossina, la gentamicina, la procainamide e il metotrexato vengono rimossi dall'organismo principalmente mediante filtrazione glomerulare. La velocità di filtrazione glomerulare (GFR) è determinata dalla clearance della creatinina. La clearance dei farmaci escreti dal corpo solo mediante filtrazione glomerulare è uguale al prodotto della GFR per la frazione del farmaco che si trova nel plasma in forma non legata (f): C 1 = f-GFR.

Riassorbimento passivo nei tubuli. Dai glomeruli, l'urina primaria entra nei tubuli nefronali, dove parte del liquido e delle sostanze in essa disciolte possono essere riassorbiti nel sangue. Allo stesso tempo, la clearance del farmaco è inferiore al GFR: C 1< f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).

Secrezione attiva nei tubuli renali (ad esempio, fenossimetilpenicillina). In questo caso la clearance del farmaco è sempre maggiore del GFR: C 1 >f? SCF.

Il nefrone è l'unità strutturale dei reni in cui si forma l'urina.

Farmacologia clinica e farmacoterapia: libro di testo. - 3a ed., riveduta. e aggiuntivi / ed. V. G. Kukesa, A. K. Starodubtseva. - 2012. - 840 p.: ill.