Иммуносупрессия при трансплантации. Иммуносупрессия при трансплантации почки. Осложнения иммуносупрессивной терапии

Препараты-иммунодепрессанты, в некоторых медицинских справочниках называемые иммуносупрессивными средствами или иммуносупрессорами, назначаются для угнетения иммунной реакции организма (искусственной иммуносупрессии). Основные сферы применения лекарств этой фармакологической группы – трансплантология и лечение патологий аутоиммунного характера.

Иммуносупрессивные препараты подавляют иммунный ответ организма. В некоторых случаях иммунные механизмы, играющие огромную роль в защите организма от различных вредоносных факторов, могут вызывать нежелательные реакции. Такие проявления обычно наблюдаются при отторжении иммунологически несовместимых пересаженных органов и тканей. В данном случае возникает выработка антител к клеткам несовместимой (чужеродной) ткани и как следствие происходят ее повреждение, гибель и отторжение.

Еще один пример нежелательной иммунной реакции - аутоиммунные системные заболевания: системная красная волчанка, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, узелковый периартериит и пр. Для этой группы заболеваний характерны аутоиммунные процессы, происходящие в результате высвобождения специфических антигенов, содержащихся в организме, которые в нормальных условиях находятся в связанном состоянии и иммунопатологических реакций не вызывают. В итоге происходит иммунологическая реакция на клетки собственного организма.

На этой странице представлен краткий список препаратов-иммунодепрессантов и их описание.

Классификация иммунодепрессантов в фармакологии

При классификации иммунодепрессанты препараты данной группы подразделяют на следующие группы:

• Препараты, подавляющие иммунный ответ в целом (цитостатики и др.);
• Препараты, оказывающие специфическое иммунодепрессивное действие (антилимфоцитарная сыворотка и др.);
• Препараты, устраняющие реакции, сопровождающие иммунные процессы;
• Препараты, обладающие противовоспалительным и лишь частично - иммунодепрессивным действиями (глюкокортикостероиды).

Наиболее выражено иммунодепрессивное действие у цитостатиков. Они являются противоопухолевыми средствами, в современной фармакологии эти иммунодепрессанты подразделяются на: антиметаболиты (азатиоприн, хлорамбуцил, циклофосфамид, тиотепа и т. д.), алкилирующие препараты (фторурацил, меркаптопурин и др.) и некоторые антибиотики (дактиномицин и др.).

Все препараты из группы иммунодепрессантов при применении оказывают огромное количество побочных действий, часто тяжело переносятся пациентами. Применять их следует строго по назначению врача и под его тщательным наблюдением.

Иммунодепрессивные препараты Азатиоприн и Циклоспорин

Азатиоприн.

Фармакологическое действие: обладает иммунодепрессивным эффектом, нарушает биосинтез нуклеотидов и подавляет пролиферацию тканей.

Показания: отмирание и отторжение трансплантата почки, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Крона, гемолитические анемии, неспецифический язвенный колит, миастении, пузырчатка, болезнь Рейтера, лучевой дерматит, псориаз и пр.

Противопоказания: гиперчувствительность к препарату, гипопластическая и апластическая анемии, лейкопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения, заболевания печени с нарушениями ее функций. Этот иммунодепрессивный препарат не назначают при беременности, кормлении грудью, а также в детском возрасте.

Побочные действия: уменьшение числа лейкоцитов и тромбоцитов ниже нормы, вторичные инфекции (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), тошнота, рвота, диарея, боли в животе, нарушения функции печени (увеличение концентрации в крови билирубина, трансаминаз), артралгия, панувеит, лихорадка, алопеция (облысение), аллергические реакции.

Способ применения: при аутоиммунных заболеваниях - по 1,5-2 мг/кг внутрь в 2-4 приема. Длительность терапии устанавливается лечащим врачом индивидуально.

Для лечения ревматоидного артрита - по 1-2,5 мг/кг внутрь в 1-2 приема. Курс лечения - не менее 12 недель. Поддерживающая доза - 0,5 мг/кг внутрь 1 раз в сутки. При псориазе этот препарат из списка иммунодепрессантов назначают по 0,05 г 3-4 раза в сутки. Курс лечения 14-48 дней.

Форма выпуска: таблетки по 0,05 г.

Циклоспорин.

Фармакологическое действие: сильнодействующий иммунодепрессант, оказывающий избирательное действие на Т-лимфоциты.

Показания: в трансплантологии для профилактики отторжения трансплантата при пересадке почек, сердца, печени, легкого, костного мозга; аутоиммунные заболевания (псориаз, мембранозный гломерулонефрит, острый неинфекционный увеит, ревматоидный артрит). Также этот препарат иммуносупрессивного действия эффективен при тяжелых формах атопического дерматита.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость препарата, злокачественные новообразования, предраковые заболевания кожи, тяжелые инфекционные заболевания, ветряная оспа, герпес (возникает риск генерализации процесса), тяжелые нарушения функций почек и печени, почечная недостаточность; гиперкалиемия, неконтролируемая артериальная гипертензия, беременность, период кормления грудью.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, боли в животе, диарея, нарушение функции печени, гиперплазия десен, панкреатит, алопеция, дерматиты, миопатии, судороги, энцефалопатии, головные боли, тремор, нарушение сна, зрительные расстройства, артериальная гипертензия, обострение ишемической болезни сердца, обратимая дисменорея и аменорея, тромбоцитопения, лейкопения и многие другие.

Прием препарата: дозы и способ применения этого иммунодепрессанта назначаются лечащим врачом индивидуально.

Форма выпуска: капсулы по 25, 50 и 100 мг, раствор для приема внутрь по 100 мг в 1 мл, 5%-ный концентрат для инфузий по 1 и 5 мл, во флаконах.

Условия отпуска из аптек: по рецепту врача.

Иммунодепрессивные средства Хлорохин и Метотрексат

Хлорохин.

Фармакологическое действие: обладает иммунодепрессивным, амебицидным, противомалярийным, антиаритмическим действиями.

Показания: для лечения всех видов малярии, внекишечного амебиаза, системных коллагенозов (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия, фотодерматозы и пр.), экстрасистолий. Также это иммунодепрессивное средство эффективно при пароксизмальных формах мерцательной аритмии.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость препарата, выраженные поражения миокарда, болезни нервной системы и крови, заболевания сетчатки и роговицы глаза, нарушения функций печени, почек, беременность, период кормления грудью.

Побочные действия: головные боли, снижение слуха, тошнота, рвота, спастические боли в животе, диарея, снижение АД, алопеция, поседение, нарушения нервной системы и психики, нечеткость зрительного восприятия, помутнение роговицы, обратимые кератопатия и склеропатия; большие дозы препарата могут вызвать поражения печени; при передозировке возможен летальный исход в результате угнетения дыхания.

Способ применения: внутрь (после еды), внутримышечно, внутривенно (капельно). При лечении ревматоидного артрита назначают по 500 мг в сутки в 2 приема в течение 7 дней, а затем в качестве базисной терапии в течение 12 месяцев по 250 мг в сутки. Как антиаритмическое средство иногда назначают внутрь по 250 мг 2-3 раза в день, постепенно снижая дозу до 250 мг 1 раз в день. Внутривенно вводят для купирования аритмии в дозе 500 мг (с повторным введением 250 мг). Во всех случаях дозу и режим применения этого препарата-иммуносупрессора назначает и контролирует лечащий врач.

Форма выпуска: таблетки по 0,25 г, порошок в гранулах по 5 мл, 5%-ный раствор для инъекций.

Условия отпуска из аптек: по рецепту врача.

Метотрексат.

Фармакологическое действие: обладает иммунодепрзссивным, цитостатическим действиями; подавляет митоз клеток, пролиферацию тканей (в том числе костного мозга), тормозит рост опухолей злокачественного характера.

Показания: в составе комбинированной терапии, для лечения лейкозов; рака молочной железы, яичников, легких; остеогенной саркомы, опухоли Юинга и других онкологических заболеваний; в лечении ревматоидного артрита, псориаза; ангиоретикулеза Капоши, грибовидного микоза и некоторых других дерматозов.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость, беременность, поражения костного мозга, тяжелые патологии печени и почек.

Побочные действия: тошнота, стоматиты, диарея, алопеция, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта с кровоточивостью, анемия, тромбоцитопения, токсические поражения печени и почек, развитие вторичных инфекционных процессов и пр.

Способ применения: при лечении лейкозов и других злокачественных патологий доза препарата и схема лечения назначаются лечащим врачом. Соблюдается тщательный контроль за состоянием и лабораторными данными пациента. Для лечения ревматоидного артрита препарат используется внутрь (перорально) или парентерально в дозах по 5,0-15,0 мг, частота приема - 1 раз в неделю (или эта доза распределяется на 3 введения с интервалами 12-24 ч). Продолжительность лечения - до 18 месяцев.

При лечении псориаза назначают внутрь по 2,5-5,0 мг, Кратность приема - 2-3 раза в день 1 раз в неделю; в некоторых случаях назначают в дозе 2,5 мг 3-4 раза в день курсами по (5-7 дней с 3-дневными интервалами. Кроме того, этот препарат из списка иммуносупрессоров применяют в комплексной терапии псориаза в сочетании с пирогеналом.

Форма выпуска: таблетки по 0,0025 г; раствор в ампулах (для инъекций) по 0,005; 0,05 и 0,1 г.

Условия отпуска из аптек: по рецепту врача.

Иммунодепрессант Меркаптопурин: показания и способ приема

Фармакологическое действие: имеет иммунодепрессивный, цитостатический (антиметаболит) эффекты, нарушает биосинтез нуклеотидов. Также этот препарат из списка иммуносупрессоров подавляет пролиферацию тканей.

Показания: лечение острых и подострых лейкозов, хорионэпителиомы матки, псориаза, аутоиммунных заболеваний (хронического гепатита, ревматоидного артрита, нефрита при системной красной волчанке и др.).

Высокие дозы обычно назначают во время трансплантации, затем дозу постепенно снижают до поддерживающей, которая принимается бесконечно долго. Спустя несколько месяцев после трансплантации можно перейти на режим приема глюкокортикоидов через день; такой режим помогает предотвратить нарушения роста у детей. Если возникает угроза отторжения, пациенту вновь назначаются высокие дозы.

Ингибиторы кальциневрина

Эти препараты (циклоспорин, такролимус) блокируют в Т-лимфоцитах процесс транскрипции, ответственный за продукцию цитокинов, вследствие чего происходит селективное подавление пролиферации и активации Т-лимфоцитов.

Циклоспорин наиболее часто используется при трансплантации сердца и легких. Он может назначаться самостоятельно, но обычно используется вместе с другими препаратами (азатиоприн, преднизолон), что позволяет назначать его в более низких, менее токсичных дозах. Начальная доза снижается до поддерживающей вскоре после трансплантации. Этот препарат метаболизируется ферментом системы цитохрома Р-450 ЗА и на его уровень в крови влияют многие другие препараты. Нефротоксичность - наиболее серьезный побочный эффект; циклоспорин вызывает вазоконстрикцию приносящих (предклубочковых)артериол, приводя к поражению гломерулярного аппарата, не поддающейся коррекции гломерулярной гипоперфузии и фактически хронической почечной недостаточности. У пациентов, получающих высокие дозы циклоспорина или комбинации циклоспорина с другими иммунодепрессантами, действующими на Т-лимфоциты, обнаруживаются В-клеточные лимфомы и поликлональные В-клеточные лимфопролиферативные нарушения, возможно, связанные с вирусом Эпштейна-Барр. Другие нежелательные эффекты включают гепатотоксичность, рефрактерную гипертензию, повышение частоты возникновения других опухолей и менее серьезные побочные эффекты (гипертрофия десен, гирсутизм). Уровень сывороточного циклоспорина не коррелируете его эффективностью или токсичностью.

Такролимус наиболее часто используется при трансплантации почек, печени, поджелудочной железы, кишечника. Лечение такролимусом может быть начато во время трансплантации или в течение нескольких дней после нее. Дозировка должна корректироваться в зависимости от уровня препарата в крови, на который может оказывать влияние взаимодействие с другими препаратами, теми же, которые влияют на содержание в крови циклоспорина. Такролимус может быть полезен в том случае, если циклоспорин неэффективен или развиваются непереносимые побочные эффекты. Побочные эффекты такролимуса подобны таковым у циклоспорина, за исключением того, что такролимус в большей степени предрасполагает к развитию диабета; гипертрофия десен и гирсутизм встречаются реже. Лимфопролиферативные нарушения, видимо, чаще встречаются у пациентов, получающих такролимус, даже через несколько недель после трансплантации. Если такое происходит и требуется назначение ингибитора кальциневрина, то прием такролимуса прекращается и назначается циклоспорин.

Ингибиторы пуринового метаболизма

К этой группе препаратов относят азатиоприн и мофетила микофенолат. Лечение азатиоприном, антиметаболитом обычно начинается во время трансплантации. Большинство пациентов хорошо переносят его в течение сколь угодно длительного времени. Наиболее серьезными побочными эффектами являются подавление активности красного костного мозга и реже гепатит. Азатиоприн часто используется в комбинации с низкими дозами циклоспорина.

Мофетила микофенолат (MMF) - предшественник, метаболизирующийся до микофеноликовой кислоты, обратимо подавляет инозинмонофосфатдегидрогеназу - фермент гуаниннуклеотидного пути, который является веществом, ограничивающим скорость пролиферации лимфоцитов. MMF назначается в комбинации с циклоспорином и глюкокортикоидами при трансплантации почек, сердца и печени. Наиболее частыми побочными эффектами являются лейкопения, тошнота, рвота и диарея.

Рапамицины

Эти препараты (сиролимусус, эверолимус) блокируют ключевую регуляторную киназу у лимфоцитов, в результате чего происходит остановка клеточного цикла и подавление ответа лимфоцитов на стимуляцию цитокинами.

Сиролимусус обычно назначается пациентам вместе с циклоспорином и глюкокортикоидами и наиболее полезен у пациентов с почечной недостаточностью. Побочные эффекты включают гиперлипидемию, нарушение заживления ран, подавление активности красного костного мозга с лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Эверолимус обычно назначают для предупреждения отторжения трансплантата сердца; побочные эффекты у этого препарата такие же, как у сиролимусуса.

Иммуносупрессивные иммуноглобулины

К этой группе препаратов относятся антилимфоцитарный глобулин (АЛГ, ALG-antilymphocyte globulin) и антитимоцитарный глобулин (АТГ, ATG - antithymocyte globulin), которые являются фракцией антисыворотки животных, полученной при их иммунизации человеческими лимфоцитами или тимоцитами соответственно. АЛГ и АТГ подавляют клеточный иммунный ответ, хотя гуморальный иммунный ответ сохраняется. Эти препараты используются с другими иммуносупрессантами, что позволяет использовать эти препараты в более низких, менее токсичных дозах. Использование АЛГ и АТГ позволяет контролировать острое отторжение, увеличивая частоту выживания трансплантата; использование их во время трансплантации может снизить частоту отторжения и позволить позже назначить циклоспорин, что снижает токсическое воздействие на организм. Использование высокоочищенных сывороточных фракций позволило значительно снизить частоту побочных эффектов (таких как анафилаксия, сывороточная болезнь, гломерулонефрит, индуцированный комплексом антиген-антитело).

Моноклональные антитела (мАТ, mAds)

MAT против Т-лимфоцитов обеспечивают более высокую концентрацию анти-Т-лимфоцитарных антител и меньшее количество других сывороточных белков по сравнению с АЛГ и АТГ. В настоящее время в клинической практике используются только мышиные мАТ - ОКТЗ. ОКТЗ подавляет связывание Т-клеточного рецептора (ТКР) с антигеном, результатом чего является иммуносупрессия. ОКТЗ используется в основном для купирования эпизодов острого отторжения; он может быть также использован во время трансплантации для снижения частоты или подавления начала отторжения. Однако польза профилактического назначения должна быть сопоставима с возможными побочными эффектами, которые включают тяжелую цитомегаловирусную инфекцию и формирование нейтрализующих антител; эти эффекты устраняются при использовании ОКТЗ в период реальных эпизодов отторжения. Во время первого использования ОКТЗ связывается с комплексом TKP-CD3, активируя клетку и запуская высвобождение цитокинов, которые приводят к повышению температуры, ознобу, миалгии, артралгии, тошноте, рвоте, диарее. Предварительное назначение глюкокортикоидов, антипиретиков, антигистаминных препаратов может облегчить состояние. Реакция на первое введение реже включает боль в груди, одышку и свистящее дыхание, возможно, вследствие активации системы комплемента. Повторное применение приводит к увеличению частоты В-клеточных лимфопролиферативных нарушений, индуцированных вирусом Эпштейна-Барр. Реже встречаются менингиты и гемолитикоуремический синдром.

МАТ к рецептору IL-2 ингибируют Т-клеточную пролиферацию путем блокировки эффекта IL-2, который секретируется активированными Т-лимфоцитами. Базиликсимаб и дакризумаб, два гуманизированных анти-Т -(ГАТ, HAT - humanized anti-T) антитела все в большей степени начинают использовать для лечения острого отторжения трансплантата почек, печени, кишечника; они также используются как дополнение к иммуносупрессивной терапии во время трансплантации. Среди побочных эффектов есть сообщение об анафилаксии, и проведение отдельных проб позволяет предположить, что даклизумаб, который используется с циклоспорином, MMF и глюкокортикоидами, может увеличивать смертность. К тому же проведение исследований с антителами к рецептору IL-2 ограниченно, и нельзя исключить повышение риска лимфопролиферативных заболеваний.

Облучение

Облучение трансплантата, локального участка ткани реципиента или их обоих может быть использовано для лечения случаев отторжения трансплантата почек, когда другое лечение (глюкокортикоиды, АТГ) неэффективно. Тотальное облучение лимфатической системы находится на стадии экспериментальной разработки, но, видимо, безопасным образом подавляет клеточный иммунитет в первую очередь благодаря стимуляции супрессорных Т-лимфоцитов, а позже, возможно, благодаря клональному уничтожению специфических антиген-реактивных клеток.

Терапия будущего

В настоящее время разрабатываются методики и препараты, которые индуцируют антиген-специфическую толерантность трансплантата без подавления других видов иммунного ответа. Обещающими являются две стратегии: блокада Т-клеточного костимуляторного пути с использованием цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена 4(СТ1_А-4)-1д61 фузионного белка; и индукция химеризма (сосуществование иммунных клеток донора и реципиента, при котором трансплантированная ткань распознается как своя собственная) с использованием предтрансплантационного лечения без миелоабляции (например, циклофосфамид, облучение тимуса, АТГ, циклоспорин) для индукции кратковременного истощения пула Т-клеток, приживления донорских ГСК с последующей толерантностью по отношению к трансплантатам солидных органов от того же самого донора.

Иммуносупрессивные лекарственные средства (иммунодепрессанты ) - это препараты различных фармакологических и химических групп, которые подавляют иммунологические реакции организма. Назначают для лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний и угнетение реакции отторжения трансплантата, а также для ослабления воспалительных процессов неясной этиологии. Некоторые иммунодепрессанты входят в арсенал противоопухолевых лекарственных средств.

Классификация иммуносупрессивных лекарственных средств:

1. Антиметаболиты: меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат, бреквинар, микофе- нолат мофетила, аллопуринол и др.;

2. Алкилирующие соединения: циклофосфан, хлорбутин и др.

3. Антибиотики циклоспорин А, такролимус (FK 506), хлорамфеникол, противоопухолевые (актиномицин: дактиномицин) и др.;

4. Алкалоиды: винкристин, винбластин;

5. ГКС: гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др.;

6. Антитела: антилимфоцитарной глобулин (АЛГ), антитимоцитарный глобулин (АТГ), моноклональные антитела (ОКТ-3, Симулект, Зенапакс) и др.;

7. Производные различных групп НПВП (ацетилсалициловая кислота, парацетамол, диклофенак натрия, напроксен, кислота мефенаминовая и др.), Ферментные препараты (аспарагиназа), производные 4-аминохинолина (делагил), гепарин, кислота аминокапроновая, препараты золота, пеницилламин и др.

Среди современных методов подавления иммунитета (назначение специфических антигенов и антител, антилимфоцитарной и антимоноцитарнои сывороток, рентгеновское облучение, удаление лимфоидной ткани) предпочтение отдается назначению имуносупресантив как в виде мототерапии, так и в сочетании с другими ЛС.

Фармакодинамика. Действие имуносупресантив на клетки иммунокомпетентных системы является неспецифической. Влияние их направлен на фундаментальные механизмы клеточного деления и ключевые этапы биосинтеза белка в различных клетках, в том числе имунокомпе- тентных. Несмотря на универсальные цитостатические свойства, иммунодепрессанты различаются по направленности действия на определенные этапы иммуногенеза, что важно учитывать при выборе препарата, адекватного каждой конкретной ситуации (рис. 15.1). Фармакология отдельных групп приведена в разд. "Противоопухолевые средства".

Все известные ныне иммунодепрессанты проявляют разную активность. Мягкую имуносупре- сивного действием обладают НПВС, гепарин, препараты золота, пеницилламин, хлорохин и некоторые другие, в связи с чем их нередко называют "малыми" иммуносупрессантами. Умеренный иммуносупрессивным эффект проявляют средние дозы ГКС. Мощными есть цитостатики (препараты, применяемые как противоопухолевые), в частности антиметаболиты и алкилирующие соединения, антитела, антибиотики и др., Которые считают настоящими иммуносупрессоров, или «большими» иммуносупрессантами.

Рис. 15.1. Точки приложения имуносупресантив

Показания. Для выбора иммунодепрессанты общим ориентиром может служить классификация, в которой выделяются 3 основные группы:

I группа объединяет соединения, которые проявляют наиболее выраженный иммуносупрессивным эффект при введении перед антигенной стимуляцией или одновременно с ней. Возможными точками их влияния механизмы распознавания, переработки АГ и передачи информации. К этой группе относятся некоторые алкилирующие соединения, ГКС и др.

II группа препаратов осуществляет иммуносупрессивным эффект при введении через 1-2 суток после антигенной стимуляции, потому что в это время происходит торможение пролифера- тивной фазы иммунного ответа. При их введении в организм в АГ или более чем через неделю после него, иммуносупрессивным эффект не развивается. В эту группу входят антиметаболиты, алкалоиды, актиномицин и большинство алкилирующих соединений.

III группа содержит соединения, которые являются эффективными как до, так и после антигенного воздействия. Они, как правило, несколько точек приложения в цепи иммунного ответа. К этой группе относятся, например, АЛГ, АТГ, циклофосфамид, аспарагиназа.

Следуя этой классификации, препараты I группы следует назначать при трансплантации органов, когда необходимо достижение имунотолерантности с целью предотвращения развития реакции "трансплантат против хозяина". При аутоиммунных заболеваниях, когда необходимо затормозить пролиферативные процессы, в случае длительной сенсибилизации антигеном по типу "цепной реакции", целесообразно применять препараты II или ИН групп.

Спектр препаратов, которые необходимо использовать, и схемы дозирования зависят от специфики расстройств. В таблице 15.3 приведены некоторые аспекты клинического применения иммуносупрессивных средств.

Таблица 15.3

Показания к назначению имуносупресантив

Практический опыт показывает, что иммунодепрессанты легко подавляют первичный иммунный ответ, труднее - вторичную. В связи с этим иммунодепрессанты рекомендуют назначать в самом начале заболевания. Поскольку большинство истинных иммуно супрессоров имеют ограниченное влияние на эффекторные механизмы иммунного ответа, одновременно с ними применяют глюкокортикостероиды или НПВС, которые уменьшают интенсивность эффекторных реакций.

Необходимо отметить, что хотя некоторые препараты, применяемые при химиотерапии рака, используются и для иммуносупрессии, лечение этих категорий больных основано на различных принципах. Разница в характере и кинетике пролиферации опухолевых и иммунных клеток позволяет обеспечить большую избирательность токсического действия препарата в отношении нежелательного иммунного клона при аутоиммунных заболеваниях, чем при лечении опухоли. Для иммуносупрессии цитостатики используют ежедневно в низких дозах. Те же средства при химиотерапии рака назначают прерывисто в больших дозах, вызывает восстановлению иммунитета между "" ударными "курсами.

Назначая иммунодепрессанты, следует помнить, что ряд препаратов (например, азатиоприн, меркаптопурин, дактиномицин, циклофосфамид и т.д.) дозой, меньше лечебную, могут стимулировать отдельные звенья иммунной системы и, таким образом, вместо иммуносупрессорной действия производить иммуностимулирующее действие (эффект "маятника »). Поэтому иммунодепрессанты необходимо назначать такой дозой, которая обеспечивает выраженное торможение иммунитета (пролиферацию). Лечение, как правило, длится от нескольких недель до года и более. Из-за отмены препарата возможны рецидивы или ухудшение течения заболевания. При достижении терапевтического эффекта следует переходить на поддерживающую дозу, которая в 2-3 раза ниже.

Пока невозможно влиять на изолированные клеточные группы и проводить селективную иммунотерапию, поэтому чаще наибольший терапевтический эффект вызывает комбинированное применение иммуносупрессивных средств. Комбинированное лечение позволяет снизить дозы выбранных средств в 2-4 раза против привычных и не только достичь лучшего эффекта, но и лучшего переносимость препаратов.

Побочное действие. Иммуносупрессанты очень токсичны. Итак, если применение имуносу- пресорив при трансплантации органов является жизненно необходимым, то вопрос о целесообразности назначения их для лечения аутоиммунных заболеваний каждый раз должен решаться индивидуально. Назначение иммуносупрессоров следует делать только тогда, когда возможности другой терапии исчерпаны, а шансы на успех превышает риск иму- носупресии.

Осложнения, вызываемые иммуносупрессантами, чрезвычайно опасными и должны учитываться при каждом решении вопроса о целесообразности проведения иммуносупрессивной терапии. Побочные эффекты могут возникать на ранних и поздних сроках после назначения иммуносупрессивной терапии.

На ранних сроках чаще наблюдаются такие осложнения.

1. Нарушение функций костного мозга. Это осложнение вследствие малой селективности имуносупресантив, которые поражают все клетки с высокой митотической активностью. Костный мозг поражается практически у всех больных при длительной терапии с назначением высоких доз. Нарушения гемопоэза особенно часто возникают при лечении метотрексатом и алкилирующими соединениями. При применении средних доз азатиоприна и актиномицина они наблюдаются редко.

2. Нарушение функций желудочно-кишечного тракта. При применении иммуносупрессивных препаратов часто наблюдаются тошнота, рвота, понос. Иногда эти расстройства самостоятельно исчезают даже при длительном лечении. В некоторых случаях возникают желудочно-кишечные кровотечения, особенно это характерно для метотрексата. Для снятия или уменьшения этих побочных эффектов рекомендуют вводить препараты парентерально.

3. Склонность к инфекциям. Наибольшая опасность для возникновения инфекций наблюдается при комбинировании имуносупресантив с кортикостероидами. Следует отметить, что иногда даже на этом фоне могут возникать тяжело протекающего грибковые и бактериальные заболевания. При проведении профилактических прививок иммуносупрессивную терапию отменяют.

4. Аллергические реакции. Чаще всего они возникают при введении имуносупресантив из группы антител и проявляются в виде кожных поражений, медикаментозной лихорадки, эозинофилии.

Нарушения, проявляющиеся на поздних сроках, еще достаточно не изучены. их следует отличать как от проявлений самого заболевания, так и от расстройств, возникающих от приема имуносупресантив:

1. Канцерогенная действие. Цитостатические препараты могут иметь онкогенную действие, так как они приводят к изменениям ДНК и вместе с тем - генетического кода. Одновременно может блокироваться иммунологический контроль за индукцией и ростом опухолевых клеток. Злокачественные опухоли (лимфосаркомы) у больных, подлежащих иммуносупрессии с целью подавления реакции отторжения трансплантата, появляются в 100 раз чаще, чем у остального населения.

2. Влияние на репродуктивную функцию и тератогенный эффект. Иммуносупрессивная терапия может вызвать бесплодие у женщин и мужчин. Это осложнение отмечают от 10 до 70% случаев. Данные о тератогенным действием препаратов не являются однозначными. По крайней мере, рекомендуется избегать беременности в течение хотя бы 6 месяцев после окончания курса лечения.

3. Иммуносупрессанты вызывают задержку роста у детей.

4. Другие осложнения (фиброз легких, синдром гиперпигментации, геморрагические циститы, алопеция). При применении антиметаболитов наблюдаются нарушения функций печени. Алкалоиды барвинка имеют нейротоксическое действие.

Рациональная иммуносупрессивная терапия возможна лишь при условии иммунологического контроля и постоянного наблюдения врача.

Противопоказания. Поскольку иммунные заболевания очень часто имеют неблагоприятное прогнозирования, то противопоказания для проведения иммуносупрессивной терапии являются относительными. Особенно осторожными следует быть при таких ситуаций: наличие инфекции, недостаточная функция костного мозга, снижение функции почек (опасность по кумуляции), беременность, нарушение функции печени, почек, органические нарушения в иммунной системе, онкозаболевания. Следует подходить взвешенно к назначению имуносупресантив детям и подросткам.

• Ранее использовали термины "иммунодепрессия", "иммунодепрессанты" Однако на сегодня общепринятым является корректно определение "угнетение иммунитета" как "иммуносупрессия" ("иммунодепрессанты").
• Лекарственные средства, обозначенные в этой рубрике, не имеют самостоятельного клинического значения, их назначают в комплексной иммуносупрессивной терапии в сочетании с другими иммуносупрессантами, которые относятся к 1-5 й групп.

Иммунодепрессанты (ИД) – средства, которые тормозят организма в результате угнетения функций клеток лимфоидной системы.

К таким препаратам относится целый ряд статических средств, они оказывают ярко выраженное антипролиферативное действие на клетки, т.е препятствует их размножению. Иммунодепрессанты классифицируются по нескольким разновидностям:

• те, что полностью угнетают иммунную реакцию;
• оказывают специфическое воздействие;
• устраняют реакции, что сопровождаются иммунными процессами;
• с противовоспалительным воздействием.

Есть специальные иммунодепрессанты, нацеленные на уменьшение защитных сил организма, они могут вызывать угнетение кроветворения, активирование вторичной инфекции и прочие нежелательные эффекты.

Фото 1. Иммунодепрессанты всегда назначаются при пересадке органов или установке протеза. Источник: Flickr (Andrew Cunningham).

Когда назначают иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты применяются, чтобы подавлять реакции отторжения трансплантата, при терапии аутоиммунных и аллергических болезней, а также как противоопухолевые средства .

Медикаментозные средства помогут справиться с:

• ревматоидным артритом;
• красной волчанкой;
• склеродермией;
• васкулитом.

Иммунодепрессанты назначают при аутоиммунном гепатите, клеточном поражении тканей печени или щитовидки, щитовидки, склерозе рассеянной форме, сахарном диабете.

Препараты оказывают избирательный эффект и применяются исключительно после проведения трансплантации.

Это интересно! Практически во всех случаях до внедрения в практику иммунодепрессантов пациентам не удавалось пересадить органы другого человека, и только с использованием этих препаратов, стало возможно проводить трансплантацию.

Подбирать лекарственные средства из этой группы должен исключительно врач, поскольку у препаратов разный состав и принцип действия. Также многие из них могут вызывать побочные последствия.

Перечень иммунодепрессантов

Существует много ИД, они отличаются своим составом и характером воздействия на организм.

Азатиоприн

Медикаментозное средство приписывают для устранения:

• ревматоидного артрита;
• дерматомиозита, узелкового периартериита;
• гемолитической анемии;
• гангренозной пиодермии;
• псориаза;
• синдрома Рейтера;
• заболевания Крона.

Активное вещество иммунодефицитного средства – Azathioprine . Лекарство выпускается в таблетированной форме. Эффект препарата возникает, когда его активные вещества вступают в метаболические реакции, срывают синтез нуклеиновых кислот.

Обратите внимание! Проявление терапевтического эффекта Азатиоприна может не наблюдаться на протяжении нескольких дней или даже 2-3 недель после старта использования вещества. Но если в течение 90 суток состояние пациента не меняется к лучшему, то необходимо пересмотреть целесообразность использования средства.

Существуют противопоказания. Его нельзя применять людям, гиперчувствительным к активному компоненту, а также запрещается употребление препарата при печеночной недостаточности, беременности, грудном вскармливании, лейкопении. Не допускается прием детьми.

Дозировку лекарства должен определять врач в зависимости от индивидуальных показаний пациента.

Циклоспорин

Циклоспорин (Cyclosporin ) относится к полипептидной группе, состоит из аминокислотных веществ (11 компонентов). Выпускается в форме раствора для инъекций. Средство оказывает мощное иммунодепрессивное воздействие, угнетает защитные функции организма, увеличивает срок выживания разного рода трансплантатов.

Cyclosporin применяется в качестве профилактического средства для отторжения трансплантата при пересадке органов.

Обратите внимание! Циклоспорин оказывает высокую гепатотоксичность, что пагубно влияет на функционирование почек и печени.

Диклизума

Препарат используется для введения в центральную или периферическую вену. В сутки обычно используется 0,001 г в сутки, препарат смешивается с раствором хлорида натрия. Диклизума эффективно помогает при проведении пересадки органов, поскольку выполняет отторжение тканей чужеродного характера.

Правила приема иммунодепрессантов

Иммунодепрессанты применяются в зависимости от вида и формы препарата. Азатиоприн используется при трансплантации органов. Терапия стартует с внутреннего приема препарата по 0,005 г в сутки. Если у пациента хронический активный гепатит или ревматоидный артрит, то доза сокращается до 0,0012 г в день. При аутоиммунных недугах количество средства составляет 0,0015 г. Курс терапии подбирается индивидуально и длится по указаниям врача.

Циклоспорин чаще всего назначается для внутривенного введения. Но иногда может приниматься и перорально. При пересадке органов терапию начинают за 5 дней до оперативного вмешательства. При выполнении трансплантации костного мозга введение препарата осуществляется накануне операции.

Средняя доза Cyclosporin составляет 0,004 г в день. При внутреннем приеме количество препарата увеличивается до 0,015 г в сутки. Обязательное условие использования Циклоспорина без возникновения побочных реакций – выполнение процедуры введения препарата только квалифицированными врачами.

Побочные реакции и противопоказания

Иммунодепрессанты – лекарственные препараты, применение которых практикуется только при наличии определенных показаний на протяжении указанного периода времени и под наблюдением квалифицированного врача.

Серьезными противопоказаниями являются беременность, период грудного вскармливания, почечная недостаточность, аллергии на составляющие препарата.

Реакции на лекарства могут проявляться в виде угнетения костномозгового кроветворения. Также иммунодепрессанты могут вызывать:

• гемолитическую анемию;
• тошноту;
• отсутствие аппетита;
• рвота;
• расстройство стула;
• неприятное ощущение в области живота;
• холестаз;
• сбои в работе печени.

После использования иммунодепрессантов для проведения трансплантации органов может возникать панкреатит, язва желудка, кишечные кровотечения, перфорация и некроз кишечника , а при продолжительном употреблении – гепатит токсической формы .

Могут быть и другие последствия такие, как высыпания на коже, миалгия, а также лекарственная лихорадка.

При правильном приеме иммунодепрессантов, соблюдении всех рекомендаций , удастся избежать побочных реакций.